FI88505C - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara //4-/4-(4-fenyl-1-piperazinyl)fenoximetyl/-1,3-dioxolan-2-yl/metyl-1H-imidazol- och -1H-1,2,4-triazolderivat - Google Patents

Description

1 88505

Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten [[4-[4-(4-fenyyli-l-plperatsinyyli Jfenoksimetyyli]-1,3-diok-solan-2-yyli]metyyli-lH-imidatsoli- ja -1H-1,2,4-triatso-lijohdannaisten valmistamiseksi 5 EP-patenttijulkaisussa 0 118 138 kuvataan muutamia [[4-[4-(4-fenyyli-1-piperatsinyyl1)fenoksimetyy11]-1,3-dioksolan-2-yyli]metyyli]-lH-lmidatsoleja ja 1H-1,2,4-triätsoleja ja US-patentissa 4 267 179 kuvataan muutamia 10 (4-fenyyli-l-piperatsinyyli-aryylioksimetyyli-l,3-diokso- lan-2-yyli)metyyli-lH-imidatsolien ja lH-l,2,4-triatso-lien heterosyklislä johdannaisia, joiden yhdisteiden katsotaan omaavan sienien vastaisia ja bakteerien vastaisia ominaisuuksia.

15 Keksinnön mukaiset yhdisteet eroavat niistä siinä suhteessa, että niissä on poikkeuksetta 4-fenyyli-l-pi-peratslnyyli-osa, jonka fenyyliosassa on substltuenttina viisijäseninen heterosyklinen ryhmä, tämän ollessa subs-tituoitu täysin uudella tavalla, niillä on edulliset mik-20 robien vastaiset ominaisuudet ja erityisesti niiden liu koisuus on parempi.

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten, kaavan (I) mukaisten [[4-[4-(4-fenyyli-l-piperatsinyyliJfenoksimetyyli]-1,3-dioksolan-. 25 2-yyli]metyyli-lH-imidatsoli- ja -1H-1,2,4-triatsolijoh dannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien hap-poadditiosuolojen tai stereokemialllsesti isomeeristen muotojen valmistamiseksi, =:·? - jnf I Q (I) CH2"/C~Ar ? i::! : 35 jossa kaavassa • « 2 88505 O on N tai CH;

Ar on aryyli; R on vety tai C^-alkyyli; ja Y-R1 on radikaali, jonka kaava on 5

X

y—n-r1 -N. | (a) tai Έ-Α radikaali, jonka kaava on 10 .X“CH7 ... .

-nV I 1 (b); joissa nn-ch, 1 1 R1 15 R1 on tetrahydrofuranyyli-Cj.j-alkyyli; tai C^j-al-kyyli, C3.6-sykloalkyyli, aryyli-C^-alkyyli tai (C3_6-syk-loalkyyli JC^-alkyyli, joissa kaikissa on substituenttina C^g-alkyyli- ja/tai C3.6-sykloalkyyliosassa okso, tiokso 20 tai yksi tai kaksi radikaalia, joiden kaava on -Z-R1*·; mainitun Z:n ollessa 0 tai S; mainitun R1*“:n ollessa vety, Ci.g-alkyyli, aryyli, C3_6-sykloalkyyli tai tetrahydro-2H-pyran-2-yyli; tai kun R1:ssä on substituenttina kaksi -Z-R1"*-radikaalia, nuo kaksi -R1_*-radikaalia, yhdessä, 25 voivat muodostaa kaksivalenssisen radikaalin, jonka kaava on -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2- tai -CH2-CH2-CH2-; X on 0, S tai NR2; mainitun R2:n ollessa vety tai Cj.e-alkyyli; 30 A on >00, NR3 tai metyleeni, jossa on valinnai sesti substituenttina enintään kaksi radikaalia ryhmästä, jonka muodostavat C^-alkyyli ja aryyli; mainitun R3:n ollessa vety tai C^-alkyyli; B on >00 tai metyleeni, jossa on valinnaisesti : 35 substituenttina enintään kaksi radikaalia ryhmästä, jonka 3 88505 muodostavat C^-alkyyli ja Cj.j-alkyylioksi; tai A ja B, yhdessä, muodostavat kakslvalensslsen radikaalin, jonka kaava on 5 -N«CH- (c); jolloin kaksivalsenssisen radikaalin (c) typplatomi on liittynyt NR1:een ja radikaalin (c) vety voi olla korvattu Cx.6-alkyyliradikaalilla, 10 edellyttäen, että (i) kun Y-R1 on kaavan (a) mukainen radikaali, jossa -A-B- on muu kuin kaksivalenssinen kaavan (c) mukainen radikaali, silloin R1 on muu kuin C^-alkyyli, jossa on substituenttina C^-alkyylioksi; 15 (ii) kun Y-R1 on kaavan (b) mukainen radikaali, silloin R1 on muu kuin C^-alkyyli, jossa on substituenttina C^-alkyylioksi, jolloin aryyli on fenyyli tai substituoitu fenyy-li, jossa mainitussa substituoidussa fenyylissä on 1-3 20 substituenttia, kukin Itsenäisesti valittuna ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni, C^-alkyyli, C^-alkyyliok-si, nitro, amino ja trifluorimetyyli, edellyttäen, että trinitrofenyyli on poissuljettu.

Edellä esitetyissä määritelmissä termi "halogeeni" .25 on yleisnimitys tarkoittaen fluoria, klooria, bromia ja jodia; termin "C^-alkyyli" piiriin on tarkoitus sisällyttää suora- Ja sivuketjuiset hiilivety-radikaalit, joissa on 1-6 hiiliatomia kuten esimerkiksi metyyli, etyyli, 1-metyylietyyli, 1,l-dimetyylietyyli, propyyli, .'·! 30 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli, butyyli, pentyyli, heksyyli ja näiden kaltaiset radikaalit; termin "C3.6-syk-loalkyyli" piiriin sisältyvät syklopropyyli, syklobutyy-li, syklopentyyli ja sykloheksyyli.

Kaavan (I) yhdisteiden rakenteeseen voi sisältyä 35 tautomeerinen systeemi, ja niin muodoin näitä yhdisteitä voi olla läsnä molemmissa tautomeerisissa muodoissaan.

4 88505

Erityisen edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat ne ensisijaiset yhdisteet, joissa Y-R1 on kaavan (a) mukainen radikaali.

Muita erityisen edullisia keksinnön mukaisia yh-5 disteitä ovat ne erityisen ensisijaiset yhdisteet, joissa X on 0; A ja B ovat itsenäisesti OO tai metyleeni, joissa on valinnaisesti substituenttina enintään kaksi C^g-alkyyliradikaalia, tai A ja B, yhdessä, muodostavat kak-sivalenssisen kaavan (c) mukaisen radikaalin, jossa vety-10 atomi voi olla korvattu C^g-alkyyliradikaalilla; ja R1 on tetrahydrofuranyyli-C^g-alkyyli, tai C3.6-sykloalkyyli, jossa on substituenttina okso tai hydroksi, tai C^g-al-kyyli tai aryyli-C^-alkyyli, joissa kummassakin on substituenttina C^-alkyyliosassa okso tai yksi tai kaksi 15 kaavan -0-R1'* mukaista radikaalia, tai kun R1:ssä on substituenttina kaksi -0-R1'*-radikaalia, kaksi -R1_“-radi-kaalia, yhdessä, voivat muodostaa kaksivalenssisen radikaalin, jonka kaava on -C(CH3)2- tai -CH2-CH2-.

Erityisen edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä 20 ovat ne, joissa R1 on C3.6-sykloalkyyli, jossa on substituenttina okso tai hydroksi, tai Cl.6-alkyyli tai aryyli-C1.6-alkyyli, joiden kummankin Cj.g-alkyyliosassa on substituenttina okso tai yksi tai kaksi hydroksi- tai Cj.g-al-kyylioksiradikaalia.

25 Edullisimpia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa Ar on fenyyli, jossa on substituenttina kaksi halogeeni a torni a; R on vety; A on C(CH3)2 tai CH2, B on CH2 tai >C=0, tai A ja B yhdessä, muodostavat radikaalin (c), jossa vetyatomi voi olla korvattu metyyli-radikaalilla ja 30 R1 on C^g-alkyyli, jossa on substituenttina okso tai hydroksi .

Yhdisteiden (1) ja tiettyjen niiden valmistuksessa käytettyjen lähtöaineiden ja väliyhdisteiden rakenteellisten esitysten yksinkertaistamiseksi 2-Ar-2-(lH-imidat-35 soi-1-yylimetyyli- tai lH-l,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)- 5 88505

l,3-dioksolan-4-yyli-ryhmää, jossa Ar on aikaisemmin määritelty, esittää tämän jälkeen symboli D

Γ7 5 CH,—C — Ar

Δ o O = D

I_L

10

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) N-alkyloidaan väliyhdiste, jonka kaava on ™ (II) tai sen metallisuola-muoto, reagenssilla, jonka kaava on 20

Rx-W (III) jossa Vf merkitsee reaktiokykyistä esteritähdettä, tai kun N on liittynyt >C-0 -radikaaliin, se voi merkitä myös 25 O-CO-R1-ryhmää, reaktion suhteen inertissä väliaineessa; b) O-alkyloidaan fenoli, jonka kaava on

Y: R

, : 30 <V) tai sen metallisuola-muoto, reagenssilla, jonka kaava on D-CH2-W (IV) •*j*· 35 6 88505 jossa W merkitsee reaktiokykyistä esteritähdettä, reaktion suhteen inertissä liuottimessa; ja kaavan (I) mukaiset yhdisteet haluttaessa muutetaan toisikseen tunnetuilla menetelmillä; ja kaavan (I) mukai-5 set yhdisteet haluttaessa muutetaan terapeuttisesti aktiiviseksi ei-toksiseksi happoadditiosuolaksi käsittelemällä hapolla, tai päinvastoin, happosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi alkalilla; ja/tai valmistetaan niiden stereokemiallisesti isomeerisia muotoja. Keksintö koskee 10 myös välituotteita (V).

Menetelmävaihtoehdon a) mukaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan N-alkyloimalla kaavan (II) mukainen väliyhdiste sopivalla reaktiokykyisellä kaavan (III) mukaisella esterillä.

15

R

/Γ"Λ /ΫΛ yRr 1 N-alkylointi d-ch2~o^ _/W\ / + R ~w -^ i1) 20 i11»

Kaavassa (III) R^llä on aikaisemmin mainittu merkitys ja W on reaktiokykyinen esteritähde kuten, esimerkiksi, halogeeni, ensisijaisesti kloori, bromi tai jodi, tai sul-fonyylioksi-ryhmä, kuten esimerkiksi, metyylisulfonyyli-25 oksi, 2-naftaleenisulfonyylioksi tai 4-metyylifneyylisul- fonyylioksi ja näiden kaltainen ryhmä. Tietyssä tapauksessa kun W on sitoutunut >00 -radikaaliin, se voi esittää myös ryhmää O-CO-R1.

Mainittu N-alkylointi-reaktio suoritetaan tarkoi-30 tuksenmukaisesti sopivassa reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa tai sellaisten liuottimien seoksessa. Sopivia reaktion suhteen neutraaleja liuottimia ovat, esimerkiksi, aromaattinen hiilivety, esim. bentseeni, metyyli-bentseeni, dimetyylibentseeni, ja näiden kaltaiset liuot-35 timet; alempi alkanoli, esim. metanoli, etanoli, 1-buta- 7 88505 noli ja näiden kaltaiset alkoholit; ketoni, esim. 2-pro-panoni, 4-metyyli-2-pentanoni ja näiden kaltaiset keto-nit; eetteri, esim. 1,4-dioksaani, 1,1'-oksibisetaani, tetrahydrofuraani ja näiden kaltaiset eetterit; polaari-5 nen aproottinen liuotin, esim. N,N-dimetyyliformamidi • (DMF), Ν,Ν-dimetyyliasetamidi (DMA), dimetyylisulfoksidi- di (DMSO), nitrobentseeni, 1-metyyli-2-pyrrolidinoni, ja näiden kaltaiset liuottimet. Aromaattista hiilivetyä, esim. dikloorimetaania, trikloorimetaania ja näiden kallo täistä liuotinta voidaan käyttää edullisesti kun yhdiste (III) on reaktiokykyisen anhydridin muodossa. Sopivan emäksen, kuten esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetalli-karbonaatin, -vetykarbonaatin, -hydroksidin tai -hydri-din, esim. natriumhydroksidin, kaliumhydroksidin, kalium-15 karbonaatin, natriumhydridln ja näiden kaltaisen emäksen tai orgaanisen emäksen, kuten esimerkiksi, N,N-dimetyyli-4-pyridiiniamiinin, Ν,Ν-dietyyliamiinin tai N-(1-metyyli-etyyli)-2-propaaniamiinin lisääminen voi olla tarkoituksenmukaista sitomaan happoa, jota vapautuu reaktion aika-20 na. Voi olla edullista, että kaavan (II) mukainen väliyh-diste muutetaan ensin metallisuolakseen, ensisijaisesti natriumsuolaksi, tavalliseen tapaan, esim. antamalla yhdisteen (II) reagoida metalliemäksen, kuten natriumhydri-din, natriumhydroksidin ja näiden kaltaisen emäksen kans-.·. 25 sa, ja käyttää mainittua metallisuolaa reaktiossa yhdisteen (lii) kanssa. Eräissä tapauksissa on edullista lisätä jodidisuolaa, ensisijaisesti aikaiijodidla. Jonkin verran korkeammat lämpötilat ja sekoittaminen voivat lisätä reaktionopeutta.

30 Menetelmävaihtoehdossa b) kaavan (I) mukaisia yh disteitä valmistetaan O-alkyloimella sopivasti substi-tuoitua kaavan (V) mukaista fenolia reaktiokykylsellä kaavan (IV) mukaisella esterillä.

8 88505

R

/Ή /Γλ . O-alkyloin-D-CH2-W + HO—Γ Y-RA ~ ti_^ (I) (IV) (V) reaktio 5 (IV):ssä W:llä on aikaisemmin mainittu merkitys.

(IV):n reaktio (V):n kanssa suoritetaan alalla tunnetuissa olosuhteissa, joissa O-alkyloinnit reaktiokykyis-ten esterien kanssa suoritetaan. O-alkylointi-reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti sopivassa reaktion 10 suhteen neutraalissa liuottimessa tai sellaisten liuottimien seoksessa. Sopivia reaktion suhteen neutraaleja liuottimia ovat, esimerkiksi, aromaattiset hiilivedyt, esim. bentseeni, mfetyylibentseeni, dimetyylibentseeni ja näiden kaltaiset liuottimet; alempi alkanoli, esim. metanoli, 15 etanoli, 1-butanoli ja näiden kaltaiset alkoholit; ketoni, esim. 2-propanoni, 4-metyyli-2-pentanoni ja näiden kaltaiset ketonit; eetteri, esim. 1,4-dioksaani, 1,1*— oksibisetaani, tetrahydrofuraani ja näiden kaltaiset eetterit, polaarinen aproottinen liuotin, esim. N,N-dimetyy-20 liformamidi (DMF), N,N-dimetyyliasetamidi (DMA), heksame-tyylifosforitriamidi (HMPT), dimetyylisulfoksidi (DMDO), nitrobentseeni, 1-metyyli-2-pyrrolidinoni; ja näiden kaltaiset liuottimet. Sopivaa emästä kuten, esimerkiksi, alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaattia, -vetykarbonaat-25 tia, -hydroksidia, -alkoholaattia tai -hydridiä, esim.

natriumkarbonaattia, natriumvetykarbonaattia, kaliumkarbonaattia, natriumhydroksidia, natriummetylaattia, nat-riumhydridiä ja näiden kaltaista emästä, tai orgaanista emästä kuten, esimerkiksi, tertiääristä amiinia, esim.

30 Ν,Ν-dietyylietaaniamiinia, N-(1-metyylietyyli)-2-pro- paaniamiinia, 4-etyylimorfoliinia, pyridiiniä, kinoliinia, 1H-imidatsoliinia, 1H-1,2,4-triatsoliinia ja näiden ka-taista emästä voidaan käyttää sitomaan happoa, jota vapautuu reaktion aikana. Vesi, alkoholi tai happo, jota vapau-35 tuu reaktion aikana, voidaan poistaa reaktioseoksesta ensisijaisesti aseotrooppisen tislauksen avulla. Voi olla 9 88505 edullista, että substituoitu fenoli (V) muutetaan ensin metallisuolakseen, ensisijaisesti natriumsuolaksi, tavalliseen tapaan, esim. antamalla (V):n reagoida metalli-emäksen kuten natriumhydridin, natriumhydroksidin ja näi-5 den kaltaisen emäksen kanssa, ja käyttää sen jälkeen mainittua metallisuolaa reaktiossa (IV):n kanssa. Mainittu O-alkylointi voidaan vaihtoehtoisesti suorittaa noudattamalla alalla tunnettuja faasinsiirto-olosuhteita, joissa faasinsiinrto-katalyytti katalysoi orgaanisen faasin - ve-10 sifaasin reaktiota uuttamalla ionit vesifaasista orgaanisen faasin pääosaan, jossa reaktio voi tapahtua. Sopivia faasinsiirto-katalyyttejä ovat orgaanis-liukoiset, osittain vesiliukoiset katalyytit, esim. trialkyylifenyyli-metyyliammonium- tai tetra-alkyyliammoniumhaloidit, -hyd-15 roksidit ja -vetysulfaatit. Jonkin verran kotkeammat lämpötilat saattavat soveltua lisäämään mainitun O-alkyloinnin reaktionopeutta ja ensisijaisimmin mainittu reaktio suoritetaan lämpötilan ollessa rajoissa noin 80 - noin 130°C.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan yleisesti 20 valmistaa myös O-alkyloimalla ensin kaavan (V) mukainen substituoitu fenoli kaavan (VI) mukaisella dioksolaanilla, jossa W:llä ja W':llä itsenäisesti on sama merkitys : " kuin W:llä kaavassa (III), edellyttäen, että poistuvan : W-ryhmän kapasiteetti ylittää W :n kapasiteetin, valmista- 25 maila täten kaavan (VII) mukaista yhdistettä, ja antamalla : sen jälkeen mainitun kaavan (VII) mukaisen väliyhdisteen : reagoida kaavan (VIII) mukaisen atsolin kanssa.

R

... : 30 l ·- *: 1 ö-alkyiointi w'-CH2—>c<TAr + H \ /~M\ /\ Y~R _)

:*·.· ^-I-CH--W

; : (vi) * (v) • · 10 88505 W-CIL—?C^-Ar R (] m" 2 ? ° Λλ ^ * 8 ^ -> <n

-L CH-<*f\u N-/^^—γ-R1 H

(VI1) "W W w 5

Mainittu O-alkylointi suoritetaan tarkoituksenu-kaisesti menetelmien mukaisesti, joiia on selostettu edellä valmistettaessa yhdistettä (I) lähtemällä yhdisteistä (IV) ja (V).

10 (VII):n reaktio (VIII):n kanssa voidaan suorittaa sopivassa orgaanisessa liuottimessa kuten, esimerkiksi, N,N-dimetyyliformamidissa tai N,N-dimetyyliasetamidissa tai N,N-dimetyyliasetamidisaa ja näiden'kaltaisessa liuottimessa. Voi olla edullista, että käytetään ylimäärin at- 15 solia tai että reaktioseokseen lisätään sopivaa emästä kuten, esimerkiksi, alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaat-tia tai -vetykarbonaattia.

Erityisen edullista voi olla atsolin (VIII) muuttaminen ensin metallisuolakseen käsittelemällä sopivan 20 metallointiaineen kuten, esimerkiksi, metallialkoholaatin tai metallihydridin kanssa. Eräissä tapauksissa on edullista lisätä jodidisuolaa, ensisijaisesti alkalimetallijodidia.

1 Jonkin verran korkeammat lämpötilat voivat lisätä reaktion nopeutta.

25 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös antamalla kaavan (IX) mukaisen ketonin reagoida kaavan (X) mukaisen 1,2-diolin, tai sen vastaavan epoksidi-muodon kanssa, sopivassa ketalointi-väliaineessa.

30 t-N

Π |J R

o + OH OH _ _L _ cH2-c-Ar y-r1_^ <u (IX) (x> I 35 il 88505

Sopivia ketalointi-väliaineita ovat seokset, joissa on sopivamäärä yhtä tai useampaa happoa sopivassa liuottimessa kuten, esimerkiksi, alkoholissa tai alifaatti-sessa, alisyklisessä tai aromaattisessa hiilivedyssä 5 ja näiden kaltaisessa liuottimessa. Hapot, joita ensisi-, jaisesti käytetään mainituissa ketalointi-väliaineissa, ovat suhteellisen vahvoja, vedettömiä happoja, joiden pKa-arvo on alempi kuin 4. Voi olla edullista, että ketalointireaktio suoritetaan kohotetuissa lämpötiloissa 10 ja että poistetaan reaktiotuotteet, joita vapautuu reaktion aikana.

Lisäksi kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös syklisoimalla kaavan (XI) mukainen väli-yhdiste kaavan (XII) mukaisen amiinin kanssa; tai sykli-15 soimalla kaavan (XIII) mukainen amiini kaavan (XIV) mukaisen väliyhdisteen kanssa.

♦ h2h/V «l sykllso;n»i> 20 2 nCH2-CH2-V \=/ reaktio (XI) (XII)

R

f, Λ V-CHjcH \ /7-\ v_pI syklisointi-

VchL -NW -—*U) ;· ; '—' CT2 ^2 '' reaktio V ! 25 (XIII) (XIV)

Reaktio suoritetaan sekoittamalla reagensseja : sopivan polaarisen liuottimen, esim. veden läsnä ollessa, seoksena sopivan veden kanssa sekoittuvan orgaanisen 30 liuottimen kuten, esimerkiksi, 2-propanolin, 2-propano-nin ja näiden kaltaisen liuottimen kanssa, ensisijaisesti .· . kohotetussa lämpötilassa. Sopivan emäksen kuten, esimer- • *; kiksi, alkali- tai maa-alkalimetallikarbonaatin tai -vety- karbonaatin lisääminen voi olla edullista hapon sitomi-35 seksi, jota vapautuu reaktion aikana. Reaktionopeuden lisää- miseksi reaktion jouduttamiseksi voidaan lisätä pieni määrä sopivaa jodidisuolaa, esim. natrium- tai kaliumjodi- dia.

12 88505

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 5 myös N-alkyloimalla kaavan (XV) mukainen piperatsiini sopivasti substituoidulla kaavan (XVI) mukaisella bentsee-nillä tai N-alkyloimalla kaavan (XVIII) mukainen piperatsiini kaavan (XVII) mukaisella bentseenillä.

10 R

/ΓΛ /"Λ γ-R1 N" syklisointi- D-CH2-0-T_XV-N NH + W-\_7 _\ (I) '—' N—/ \—/ reaktio (XV) (XVI)

R

15 /} λ / l \ // \\ v_Rl ii"syklisointi- D-CH2-0-^ + HN^_ reaktio (XVII) (XVIII) 20 Mainittu N-alkylointi-reaktio voidaan suorittaa tavalliseen tapaan, esim. sekoittamalla reagensseja, ensisijaisesti jonkin verran kohotetuissa lämpötiloissa sopivassa orgaanisessa liuottimessa kuten, esimerkiksi, dimetyylisulfoksidissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa ja näi- 25 den kaltaisessa liuottimessa, sopivan emäksen kuten, esimerkiksi, alkalimetallihydridin tai -karbonaatin läsnä ollessa.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös syklisoimalla väliyhdiste, jonka kaava on 30 ,rv^/\ ϊ d-ch2-o-t N-r -h-nh-c-n-l

R

35 (XIX).

13 88505 mainitun L:n kaavassa (XIX) ollessa radikaali -A-B-L' tai -A'-B'-L', joissa L' on sopiva poistuva ryhmä.

Mainittu syklisointireaktio voidaan yleensä suorittaa sopivassa reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa 5 kuten, esimerkiksi, alkoholissa, esim. butanolissa ja näiden kaltaisissa alkoholeissa, eetterissä, esim. tetrahyd-rofuraanissa, 1,4-dioksaanissa ja näiden kaltaisissa eettereissä. Vaikkakin syklisointireaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa, jonkin verran korkeammat lämpötilat 10 soveltuvat lisäämään reaktionopeutta. Ensisijaisesti reaktio suoritetaan reaktioseoksen kiehumislämpötilassa. Sopivat katalyytit, esim. N,N-dimetyyli-4-pyridiiniamiini, voivat myöskin lisätä reaktionopeutta.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Y-R1 on kaa-15 van (b) mukainen radikaali, jossa X on NR , mainittujen yhdisteiden ollessa kaavan (I-b) mukaisia, voidaan valmistaa kaavan (XX) mukaisen väliyhdisteen syklodesulfurointi-reaktion avulla.

20 L _ s D-CH2~0-^ y-N N-P ^-NH-C-N-A'-B'-NR2H syklodeeulfuroin- '— ^^ / ^1 tireaktio : *·· (XX)

(1-M

i2

Mainittu syklodesulfurointi-reaktio voidaan suorit-; 30 taa antamalla (XX) :n reagoida sopivan alkyylihaloidin kans- sa, sopivassa reaktion suhteen neutraalissa orgaanisessa liuottimessa, esim. alemmassa alkanolissa. Toisaalta syklo-Vi desulfurointireaktio voidaan suorittaa antamalla (XX):n ·:**: reagoida sopivan metallioksidin tai -suolan kanssa sopivas- 35 sa liuottimessa alan tunnettujen menetelmien mukaisesti.

! . Tietyissä tapauksissa voi olla edullista lisätä reaktio- 14 88505 seokseen pieni määrä rikkiä. Tällöinkin syklodesulfurointi-aineina voidaan käyttää metaanidi-imiinejä, erityisesti N,N-metaanitetrayylibis^sykloheksaaniamiinia7.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan myös muut-5 taa toisikseen noudattamalla alalla tunnettuja toiminnallisen ryhmän muuntomenetelmiä. Seuraavassa esitetään muutamia esimerkkejä.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa on hydroksi-funktio, vastaavasti merkaptofunktio, voidaan C-alkyloida, 10 vastaavasti S-alkyloida, sopivalla reagenssilla noudattamalla alan tunnettuja alkylointimenetelmiä.

(Tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi-ryhmä voidaan muuttaa mukavasti hydroksiryhmäksi noudattamalla alalla tunnettuja menetelmiä, kuten, esimerkiksi, hydrolysoimalla 15 happamessa vesipitoisessa väliaineessa.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R :ssä on substituenttina okso-, tiokso- tai kaksi hydroksi- tai merkapto-radikaalia, voidaan asetalisoida tai ketalisoi- da, jolloin saadaan vastaavia yhdisteitä, joissa R^rssä 1 -a 20 on kaksoissubstituenttina kaksi -Z-R -radikaalia, tai joissa Rl:ssä on substituenttina kaksiarvoinen radikaali kuten, esimerkiksi, -Z-C(CH3)2-Z- tai -Z-CH2-CH2-Z-. Tai päinvastoin, jälkimmäiset yhdisteet voidaan deketalisoida tai deasetalisoida, jolloin saadaan vastaavia okso-, tiok- 25 so-, tai dihydroksi- tai dimerkapto-yhdisteitä.

Mainittu asetalisointi- tai ketalisointi-reaktio voidaan suorittaa mukavasti noudattamalla alalla tunnettuja menetelmiä kuten, esimerkiksi, antamalla lähtöaineen reagoida alkoholin, diolin, tiolin tai ditiolin kanssa 30 sopivan hapon läsnä ollessa, ensisijaisesti poistamalla reaktiotuotteita, joita on muodostunut reaktion aikana.

Mainittu deketalisointi tai deasetalisointi voidaan suorittaa myös noudattamalla alalla laajalti tunnettuja menetelmiä kuten, esimerkiksi, antamalla lähtöaineiden 35 reagoida happamessa vesipitoisessa väliaineessa.

is 88505

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa on ->C=0 -funktio, voidaan pelkistää vastaaviksi alkoholeiksi noudattamalla alalla tunnettuja karbonyylin alkoholiksi pel-kistämismenetelmiä.

5 Kaavan (I) mukaiset iH-imidatsoli- ja 1H-1,2,4-tri- atsoli-johdannaiset, joita on saatu edellä esitetyissä valmistuksissa emäksen muodossa, voidaan muuttaa terapeuttisesti aktiivisiksi toksittomiksi happoadditiomuodoikseen käsittelemällä sopivien happojen, kuten, esimerkiksi, epä-10 orgaanisten happojen kuten halogeenivetyhapon, esim. kloo-rivetyhapon, bromivetyhapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa, ja rikkihapon, typpihapon,fosforihapon ja näiden kaltaisen hapon kanssa; tai orgaanisten happojen kuten, esimerkiksi, etikkahapon, propionihapon, hydroksietikka-15 hapon, 2-hydroksipropionihapon, 2-oksopropionihapon, oksaalihapon, malonihapon, meripihkahapon, (Z)-2-maleiinihapon, (E)-2-maleiinihapon, 2-hydroksimeripihkahapon, 2,3-dihyd-roksimeripihkahapon, 2-hydroksi-1,2,3-propaanitrikarboksyy-lihapon, metaanisulfonihapon, etaanisulfonihapon, bent-20 seenisulfonihapon, 4-metyylibentseenisulfonihapon, syklo- heksaanisulfamiinihapon, 2-hydroksibentsoehapon, 4-amino-2-hydroksibentsoehapon ja näiden kaltaisten happojen kanssa.

Suolat muutetaan vuorostaan vastaaviksi vapaiksi I emäksisiksi tavalliseen tapaan, esim. antamalla niiden .·. : 25 reagoida alkalin kuten natrium- tai kaliumhydroksidin kanssa.

Kaavan (I) perusteella on ilmeisen selvää, että tämän keksinnön yhdisteissäon rakenteissaan ainakin kaksi asymmetristä hiiliatomia, nimittäin ne, jotka sijaitsevat 30 dioksolaani-ytimen 2- ja 4-asemassa, ja niin muodoin ne voivat esiintyä erilaisissa stereokemiallisesti isomeeri-: sissa muodoissa. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereoke- : mialliset isomeerimuodot ja niiden farmaseuttisesti hyväk- ____: syttävät happoadditiösuolat on tarkoitettu sisällytettä- 35 viksi tämän keksinnön piiriin.

16 88505 (I):n diastereomeerisia rasemaatteja, joita nimitetään vastaavasti cis- ja trans-muodoiksi, julkaisussa J. Org. Chem. 35 (9), 2849-2867 (1970) selostettujen sääntöjen mukaisesti, voidaan saada erillisinä tavanomai-5 sin menetelmin. Sopivia menetelmiä, joita voidaan käyttää edullisesti tähän tarkoitukseen, ovat, esimerkiksi, selektiivinen kiteytys ja krornatograaf inen erottaminen, esim. kromatografioimalla kolonnissa.

Koska stereokemiallinen konfiguraatio on jo kiinteä 10 useissa välituoteyhdisteissä, esim. kaavojen (II), (IV), (VI), (VII),(XI), (XIII), (XV), (XVII), (XIX) ja (XX) mukaisissa väliyhdisteissä, cis- ja trans-muodot voidaan erottaa tässä tai jopa aikaisemmassakin vaiheessa, minkä jälkeen vastaavia kaavan (I) mukaisia muotoja voidaan 15 saada niistä aikaisemmin mainitulla tavalla.

Sellaisten väliyhdisteiden cis- ja trans-muotojen erottaminen voidaan suorittaa tavanomaisin menetelmin kuten edellä on selostettu yhdisteiden (I) cis- ja trans-muoto jen erottamisen osalta.

20 On ilmeistä, että cis- ja trans-diastereomeriset rasemaatit voidaan edelleen erottaa optisiksi isomeereik-seen, cis (+), cis(-), trans(+) ja trans(-), soveltamalla alan asiantuntijain tuntemia menetelmiä.

• Useat väliyhdisteet ja lähtöaineet, joita on käytet- 25 ty edellä mainituissa valmistuksissa, ovat tunnettuja yhdisteitä, toisia voidaan valmistaa alalla tunnettujen menetelmien mukaisesti, joilla valmistetaan samanalaisia yhdisteitä, ja toiset ovat uusia. Useita sellaisia valmistusmenetelmiä selostetaan seuraavassa yksityiskohtaisemmin.

30 Kaavojen (II), (V) , (XIX) ja (XX) mukaisia väliyhdis- teitä voidaan valmistaa mukavasti noudattamalla menetelmiä, joita on selostettu US-patentissa nro 4 267 179 ja/tai EP-patenttijulkaisussa nro 0 118 138.

Kaavan(IV) mukaisia lähtöaineita, jossa Q on CH, 35 ja menetelmiä niiden valmistamiseksi on selostettu BE-patentissa nro 837 831.

17 38505

Yleensä kaavan (IV) mukaisia reaktiokykyisiä este-reitä voidaan valmistaa reaktiosarjän avulla, jota on selostettu US-patentissa nro 4 267 179 ja julkaisussa J. Med. Chem. 22 (8), 1003-5 (1979).

5 Kaavan (VI), jossa W on halogeeni, mukaisia lähtö aineita voidaan saada helposti 1-Ar-2-halogeenietanonista antamalla viimeksi mainitun reagoida 1,2,3-propaanitriolin kanssa menetelmien mukaisesti, joita on selostettu edellä (I):n valmistuksen osalta lähtemällä yhdisteistä (IX) ja 10 (X) ja muuttamalla näin saadun väliyhdisteen vapaa hyd- roksiryhmä reaktiokykyiseksi esterikseen alalla yleisesti tunnettujen menetelmien mukaisesti.

Kaavan (IX) mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa mukavasti antamalla 1-Ar-2-halogeenietanonin reagoida atso-15 Iin, (VIII), kanssa neutraalissa liuottimessa, sopivassa tapauksessa emäksen läsnä ollessa.

Kaavan (X) mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa mukavasti O-alkyloimalla kaavan (V) mukaisia yhdisteitä 3-halogeeni-1,2-propaanitiolilla menetelmien mukaisesti, 20 joita on selostettu edellä (I):n valmistuksen osalta lähtemällä yhdisteistä (IV) ja (V).

Aikaisemmin selostetut väliyhdisteet ja lähtöaineet - " voidaan myös muuttaa toisikseen noudattamalla alan tunnet- : tuja toiminnallisen ryhmän muuttamismenetelmiä.

25 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, niiden farmaseutti- : : : sesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja stereokemialli- * sesti isomeeriset muodot ovat käyttökelpoisia aineita joh tuen niiden edullisista mikrobien vastaisista ominaisuuksista ja erityisesti niiden parantuneesta liukoisuudesta.

- - 30 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden voimakas mikrobien vas tainen vaikutus on osoitettavissa esimerkiksi "Oral treatment of vaginal candidosis in rats"-kokeen tai "Topical treatment of vaginal candidosis in rats"-kokeen ·:·*: avulla, jotka kuvaavat tämän keksinnön yhdisteiden edul- 35 lista mikrobien vastaista vaikutusta.

is 88505

Huomioon ottaen edullisen mikrobien vastaisen vaikutuksensa, kohdeyhdisteistä voidaan formuloida antotarkoi-tuksiin soveltuvia erilaisia farmaseuttisia muotoja.

Tämän keksinnön farmaseuttisten yhdistelmien val-5 miatamiseksi tehoava määrä tiettyä yhdistettä, emäksen tai happoadditiosuolan muodossa, yhdistetään aktiivisena aineosana yhtenäiseksi seokseksi farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa, joka kantaja voi olla hyvin erilaisina muotoina riippuen valmistemuodosta, jona sitä halutaan 10 antaa. Nämä farmaseuttiset yhdistelmät ovat halutussa annos-yksikkömuodosaa, joka soveltuu, ensisijaisesti, annettavaksi suun kautta, peräaukkoon tai injektoitavaksi parente-raalisesti. Esimerkiksi, valmistettaessa suun kautta annettavia yhdistelmämuotoja, voidaan käyttää mitä tahansa taval-15 lisiä farmaseuttisia väliaineita, kuten, esimerkiksi, vettä, glykoleja, öljyjä, alkoholeja ja näiden kaltaisia aineita kun kyseessä ovat suun kautta annettavat nestemäiset valmisteet kuten suspensiot, siirapit, eliksiirit ja liuokset; tai kiinteitä kantajia kuten tärkkelyksiä, so-20 kereita, kaoliinia, luistoaineita, sideaineita, hajaantumista edistäviä aineita ja näiden kaltaisia aineita kun kyseessä ovat jauheet, pillerit, kapselit ja tabletit. Antonsa helppoudesta johtuen tabletit ja kapselit edustavat edullisinta suun kautta annettavaa muotoa, jossa ta-25 pauksessa luonnollisesti käytetään kiinteitä farmaseuttisia kantajia. Parenteraalisissa yhdistelmissä kantaja sisältää tavallisesti steriiliä vettä, ainakin suureksi osaksi, joskin niissä voi olla muita aineosia, esimerkiksi liukoisuuden parantamiseksi. Injektoitavia liuoksia, esi-30 merkiksi, voidaan valmistaa, joissa on kantajana suolaliuosta, glukoosiliusota tai suola- ja glukoosiliuoksen seosta. Voidaan valmistaa myös injektoitavia suspensioita, jossa tapauksessa voidaan käyttää sopivia nestemäisiä kantajia, suspendointiaineita ja näiden kaltaisia aineita. Yhdistelmis-35 sä, jotka soveltuvat annettaviksi ihon kautta, kantaja sisältää valinnaisesti penetraatiota lisäävää ainetta ja/tai 19 88505 sopivaa kostutusainetta, valinnaisesti yhdistettynä sopivien, luonteeltaan erilaisten pienehköin osuuksien käytettävien lisäaineiden kanssa, joilla lisäaineilla ei ole merkittävän haitallista vaikutusta ihoon. Mainitut li-5 säaineet voivat helpottaa antoa iholle ja/tai voivat olla avuksi haluttujen yhdistelmien valmistuksessa. Näitä yhdistelmiä voidaan antaa eri teitä, esim. ihon läpäisevänä laastarina, täplänä, voiteena. Yhdisteen (I) happoadditio-suolat, johtuen niiden paremmasta vesiliukoisuudesta vas-10 taavaan emäsmuotoon verrattuna, soveltuvat ilmeisesti paremmin vesipitoisten yhdistelmien valmistamiseen.

Edellä mainittujen farmaseuttisten yhdistelmien formulointi annosyksikön muotoon on erityisen edullista annon helppouden ja annoksen tasaisuuden vuoksi. Tällöin 15 selityksessä ja patenttivaatimuksissa käytetty annosyksikkö-muoto viittaa fysikaalisesti erillisiin yksiköihin, jotka soveltuvat yksityisiksi annoksiksi, kunkin yksikön sisältäessä edeltä käsin määrätyn määrän aktiivista aineosaa, jonka on laskettu aiheuttavan halutun terapeuttisen vaiku-20 tuksen, tarvittavan farmaseuttisen kantajan yhteydessä.

Esimerkkejä sellaisista annosyksikkömuodoista ovat tabletit (uuttetut ja pinnoitetut tabletit mukaan lukien), kap-selit, pillerit, jauhepakkaukset, tärkkelyskapselit, injektioliuokset tai -suspensiot, teelusikalliset, ruokalusikal-: 25 liset ja näiden kaltaiset annokset, ja niiden erilliset mon inker ra t.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja stereokemialli-• · sesti isomeeriset muodot ovat hyödyllisiä aineita sienien 30 ja bakteerien torjunnassa. Esimerkiksi, mainittujen yhdisteiden on todettu olevan hyvin aktiivisia erilaisia sieniä : kuten, esimerkiksi, lajeja Microsporum canis, Pityrospo- : rum ovale, Ctenomyces mentagrophytes, Trichophyton rubrum,

Phialophora verrucosa, Cryptococcus neoformans, Candida 35 tropicalis, Candida albicans, Mucor species, Aspergillus fumigatus, Sporotricum schenckii ja Saproleginia species 20 88505 vastaan, ja bakteereja vastaan kuten, esimerkiksi, lajeja Erysipelotrix insidiosa, stafylokokkeja kuten Staphylocos-sus hemolyticus ja sterptokokkeja kuten Streptococcus pyogenes vastaan. Huomioon ottaen tehokkuutensa, sekä 5 paikallisen että systeemisen mikrobien vastaisen aktiivi suuden, tämän keksinnön yhdisteet ovat käyttökelpoisia aineita sienien ja bakteerien kasvun hävittämiseksi tai estämiseksi ja erityisesti niitä voidaan käyttää tehokkaasti sellaisista mikro-organismeista kärsivien potilaiden 10 hoitamiseen.

Sienien ja/tai bakteerien aiheuttamista sairauksista kärsivien lämminveristen eläinten hoitoasiantuntijäin on helppo päätellä tehoava määrä tässä esitettyjen koetulosten perusteella. Yleensä katsotaan, että tehoava määrä 15 on välillä 0,01 mg - 50 mg kehon painon kiloa kohden, ja ensisijaisemmin 0,05 - 20 mg kehon painon kiloa kohden.

Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista eikä rajoittaa tämän keksinnön piiriä. Ellei toisin ole mainittu, kaikki niissä esitetyt osat ovat paino-osia.

20 Kokeellinen osa A. Väliyhdisteiden valmistus

Esimerkki 1 a) Seosta, jossa oli 200 osaa 1,2,3-propaanitriolia, 90 osaa 1-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-25 yyli)etanonia, 600 osaa metaanisulfonihappo ja 190 osaa bentseeniä, sekoitettiin ensin kiehuttaen 3 tuntia veden-erottajaa käyttäen ja edelleen yön ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos lisättiin tiputtamalla natriumvetykarbonaatti-liuokseen. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute pes-30 tiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä trituroitiin 4-metyyli-2-pentanonin kanssa. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 80 osaa (67,2 %) (cis+trans)-2-(2,4-difluorifenyyli)- 2-(1 H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-4-35 metanolia (väliyhdiste 1).

2i 88505 b) Seosta, jossa oli 69 osaa 3,5-dihittobentsoyyli-kloridia, 80 osaa (cis:trans)-2-(2,4-difluorifenyyli)-2- (1 H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-4-meta-nolia, 400 osaa pyridiiniä ja 520 osaa dikloorimetaania, 5 sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin veteen. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla. Uute kuivatti-in, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatogra-fioimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluentti-10 na trikloorimetaanin ja metanolin seosta (til. suhde 99:1). Puhtaat fraktiot koottiin talteen ja eluentti haihdutettiin pois, jolloin saatiin 90 osaa (70,4 %) (cis)-2-(2,4-difluorifenyyli) -2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-diokso-laani-4-metanoli -3,5-dinitrobentsoaattia(esteriä) jään-15 nöksenä (väliyhdiste 2).

c) Seosta, jossa oli 90 osaa (cis)-2-(2,4-difluorifenyyli) -2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaa-ni-4-metanoli-3,5-dinitrobentsoaattia(esteriä), 16 osaa 50-%:tista natriumhydroksidiliusota, 800 osaa 1,4-dioksaa- 20 nia ja 400 osaa vettä, sekoitettiin yön ajan huoneenlämpö-tilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suo-: '*· datettiin ja haihdutettiin kuiviin.Jäännöstä trituroitiin | | 4-metyyli-2-pentanonissa. Tuote suodatettiin erilleen ja : ·.: 25 kuivattiin, jolloin jäännöksenä saatiin 30 osaa (56,0 %) cis-2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yyli-. metyyli)-1,3-dioksolaani-4-metanolia (väliyhdiste 3).

d) Seosta, jossa oli 11,4 osaa metaanisulfonyyli-kloridia, 25 osaa cis-2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4- . . 30 triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-4-metanolia, 300 osaa pyridiiniä ja 390 osaa dikloorimetaania, sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutet-: tiin kuiviin. Jäännös liuotettiin trikloorimetaaniin. Orgaa- ninen faasi kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kui-35 viin. Jäännöstä trituroitiin 2,2'-oksibispropaanin kanssa.

[ Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin 22 88505 jäännöksenä saatiin 29,4 osaa (93,2 %) cis-2-(2,4-difluori-fenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-diokso-laani-4-metanolimetaanisulfonaattia(esteriä) (väliyhdis-te 4) .

5 Samalla tavalla valmistettiin myös: cis-2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-1-yylimetyyli)- 1.3- dioksolaani-4-metanoli-metaanisulfonaatti(esteri)-etaanidioaattia (1:1) (väliyhdiste 5).

Esimerkki 2 10 a) 270 osaa bentseeniä ja 1332 osaa metaanisulfoni- happoa liuotettiin aseotrooppisesti ja sitten lisättiin seos, jossa oli 108,4 osaa 1-(4-fluorifenyyli)-2-(1H-1 ,2,4-triatsol-1-yyli)etanonia ja 243 osaa 1,2,4-propaanitriolia. Sen jälkeen kun oli sekoitettu kiehumislämpötilassa 2 tun-15 tia, vedenerottajaa käyttäen, reaktioseos lisättiin tiputtamalla 1000 osaan seosta, jossa oli ammoniumhydroksidia, murskattuja jäitä ja dikloorimetaania. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin.Jäännöstä sekoitettiin 20 2,2'-oksibispropaanissa. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 151 osaa (96,5 %) (cis+trans)- 2-(4-fluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)- 1.3- dioksolaani-4-metanolia (välityhdiste 6).

b) Seosta, jossa oli 6,8 osaa 2-naftaleenisulfo-25 nyylikloridia, 5,5 osaa (cis+trans)-2-(4-fluorifenyyli)- 2-(1 H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-4-metaiolia, 14 osaa N,N-dimetyylietaaniamiinia, 1 osa etyyliasetaattia ja 150 osaa N,N-dimetyyli-4-pyridiiniamiinia, sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos 30 suodatettiin. Suodos pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös suodatettiin silika-geelin läpi käyttämällä eluenttina trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot koottiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännöstä puhdistettiin edelleen kromatografioimalla 35 kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloori-metaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 98:2). Puhtaat 23 8 8 505 fraktiot koottiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,7 osaa (7,4 %) cis-//2-(4-fluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-5 1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metyyli-2-naftaleeni- sulfononaattia; sp. 125,4°C (väliyhdiste 7).

Samalla tavalla valmistettiin myös: ois-/Z2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1 -yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metyyli7~2-naftaleeni-10 sulfonaattia; sp. 139,5°C (väliyhdiste 8).

Esimerkki 3 a) Seosta, jossa oli 91,7 osaa 4-(1-piperatsinyyli) -fenolia, 71,0 osaa 1-fluori-4-nitrobentseeniä, 60,0 osaa kaliumkarbonaattia ja 450 osaa N,N-dimetyyliasetamidia, 15 sekoitettiin viikonlopun yli huoneen lämpötilassa. Lisät tiin vettä ja 5 tunnin paikoillaan olon jälkeen tuote suodatettiin erilleen. Se puhdistettiin kromatografroimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloo-rimetaania. Puhtaat fraktiot koottiin yhteen ja eluentti 20 haihdutettiin pois, jolloin saatiin 114,4 osaa (76 %) 4-/4-(4-nitrofenyyli)-1-piperatsinyyli7fenolia; sp. 260,0°C (väliyhdiste 9).

b) Seosta, jossa oli 9,0 osaa 4-/4-(4-nitrofenyyli)-1 -piperatsinyyli7“f enolia, 13,6 osaa cis-2-(2,4-difluori- 25 fenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1, 3-dioksolaa- ni-4-metanoli-metaanisulfonaattia (esteriä), 6,0 osaa ka-V liumhydroksidia ja 90 osaa N,N-diraetyyliformamidia, sekoi tettiin yön ajan 70°C:ssa typpiatmosfäärin suojaamana. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin vedellä.

30 Saostunut tuote suodatettiin erilleen ja puhdistettiin kromatografroimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina seosta trikloorimetaani, etyyliasetaatti, hek-: saani ja metanoli (tilavuussuhteessa 500:300:200:0,5).

____Puhtaat fraktiot koottiin yhteen ja eluentti haihdutettiin 35 pois. Jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 24 8 8 5 0 5 6,69 osaa (38,5 %) cis-1-/4-/72-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7-metoksi7fenyyli7-4-(4-nitrofenyyli)piperatsiiniä; sp.

169,8°C (väliyhdiste 10).

5 c) Seosta, jossa oli 38,3 osaa cis-1-/4-//2-(2,4- difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7fenyyli7~4-(4-nitrofenyyli)pipe-ratsiinia, 2 osaa tiofeenia 4-%:tista metanoliliosta ja 600 osaa 2-metoksietanolia, hydrattiin normaalipaineessa 10 ja 50°C:ssa 2 osan kanssa 5-%:tista platina-puuhiili-ka-talyyttiä. Lasketun vetymäärän sitoutumisen jälkeen katalyytti suodatettiin pois kuumana ja suodos kyllästettiin vedellä. Jäähtymisen jälkeen saostunut tuote suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja 2-propanolilla ja kiteytet-15 tiin 1,4-dioksaanista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 22,7 osaa (62,6 %) cis-4-/4-/4-//2-(2,4-difluorifenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli) -1 ,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7fenyyli7-1-piperatsinyyli7-bentseeniamiinia; sp. 193,0°C (väliyhdiste 11).

20 d) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 81,9 osaa cis-4-/4-/4-//2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triat-sol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7fenyyli7- 1- piperatsinyyli7bentseeniamiinia ja 2,0 osaa N,N-dimetyyli- 4-pyridiiniamiinia 200 osassa pyridiiniä, lisättiin tiput- 25 tamalla 37,7 osaa fenyylikarbonokloridaattia 15 minuutin aikana. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin yön ajan huoneen lämpötilassa. 700 vesiosan lisäämisen jälkeen kiteytynyt tuote eristettiin, Destiin npräkkäin vpdp.llä, 2- propanolilla ja 2,2'-oksibispropaanilla ja kromatografioi-30 tiin silikageeli-kolonnissa trikloorimetaanin ja metanolin seoksen (98,5:1,5; tilavuussuhde) ollessa eluenttina. 4-metyyli-2-pentanonin kanssa trituroinnin jälkeen tuote suodatettiin erilleen, jolloin saatiin 4,7 osaa (5 %) fenyyli-cis-^4-/4-/4-/22-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-35 1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7_ fenyyli7~1-piperatsinyyli7fenyyli7karbamaattia; sp. 178,1°C (väliyhdiste 12).

25 88505 e) Seosta, jossa oli 27,7 osaa metyyli-2-metyyliala-niini-hydrokloridia, 98,5 osaa fenyyli-cis-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)- 1.3- dioksolan-4-yyli7metoksi?fenyyli/-1-piperatsinyy1x7- 5 fenyyli7karbamaattia, 20,0 osaa natriumvetykarbotoaattia ja 300 osaa 1,4-dioksaania, sekoitettiin yön ajan kiehu-mislämpötilassa. Lisättiin vettä kunnes kiteytyminen tapah-tyi ja koko seosta kiehutettiin 2 tuntia. Jäähtymisen jälkeen saostunut tuote suodatettiin erilleen ja puhdistettiin 10 kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin ja metanoli seosta (tilavuus-suhde 98:2). Puhtaat fraktiot koottiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, 15 jolloin saatiin 35,3 osaa (36,4 %) cis-3-/4-/4-/4-/72- (2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triätsoi-1-yylimetyyli)- 1.3- dioksolan-4-yyli7metoksi7fenyyli/-1-piperatsinyyli7-fenyyli7~5,5-dimetyyli-2,4-imidatsolidiinidionia; sp. 211,8°C (väliyhdiste 13).

20 Esimerkki 4

Seosta, jossa oli 25 osaa etyyli-/7dimetyyliamino)-metyleeni7~hydratsiinikarboksylaattia, 58 osaa cis-4-/4-; /4-/22- (2,4-dif luorif enyyli) -2- (1H-1,2,4-triatsol-1-yyli- ' metyyli)-1, 3-dioksolan-4-yyli7metoksi7fenyyli7-1 -piperatsi- 25 nyyli7bentseeniamiinia ja 75,6 osaa tetrahydrotiofeeni-1,1-dioksidia, sekoitettiin 3 tuntia 160°C:ssa (öljyhaude). Lisättiin 80 osaa 4-metyyli-2-pentanonia. Jäähtymisen jäl-- keen saostunut tuote suodatettiin erilleen, pestiin 4-me- tyyli-2-pentanonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin jäännök-30 senä 46,2 osaa (70 %) cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluori- fenyyli)-2-{1 H—1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan- 4-yyli7metoksi7fenyyli7~1-piperatsinyyli7fenyyli7-2,4-di-hydro-3H-1,2,4-triatsol-3-onia (väliyhdiste 14).

26 88505

Esimerkki 5 a) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 75,6 osaa rikki-hiiltä, 30 osaa N,N'-metaanitetrayylibis/sykloheksaani-amiini§7ja 200 osaa pyridiiniä, lisättiin annoksittain 5 70 osaa cis-4-£4-^4-/2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-, 1 ,2,4- triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yylimetoksi7fenyyli7-1-piperatsinyyli7bentseeniamiinia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättiin 210 osaa 2,21-oksibispropaania, jolloin tuote 10 saostui. Se suodatettiin erilleen, pestiin 2-propanolilla ja trituroitiin kahdesti 2-propanolin kanssa. Tuote suodatettiin erilleen ja liuotettiin trikloorimetaaniin. Liuos suodatettiin silikageelin läpi käyttämällä eluenttina tri-kloorimetaanin ja metanoli seosta (tilavuussuhde 99:1).

15 Puhtaat fraktiot koottiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 3,2 osaa cis-1-/4-^22-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7~ metoksi7fenyyli7~4-(4-isotiosyanaattofenyyli)piperatsiinia; 20 sp. 149,1 (väliyhdiste 15).

b) Seosta, jossa oli 1,5 osaa 2-aminoetanolia, 11,5 osaa cis-1-/4-//2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7~ : fenyyli7-4-(4-isotiosyanaattofenyyli)piperatsiinia ja 25 130 osaa dikloorimetaania, sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Kuivattiin haihduttamisen jälkeen jäännöstä kiehutettiin 2-propanonissa. Jäähdyttämisen jälkeen tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 11,9 osaa (96,5 %) cis-N-/4-/4-/4-/22_(2,4-dikloorifenyyli)-30 2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7- metoksi7fenyy1i7~1-piperats inyy1i7 f enyy1i7~N'-(2-hydroks i-etyyli)tioureaa; sp. 181,0°C (väliyhdiste 16).

27 88 505 c) Liuosta, jossa oli 7,2 osaa tionyylikloridia 75 osassa trikloorimetaania, sekoitettiin jääkylmässä hauteessa. Seokseen lisättiin 0°C:ssa tiputtamalla suspen-so, jossa oli 10,9 osaa cis-N-/4-/4-/4-//2-(2, 4-dikloori-5 fenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-diokso- lan-4-yyli/metoksi7fenyyli7_1-piperatsinyyli7fenyyli7-N'-(2-hydroksietyyli)tioureaa 375 osassa trikloorimetaania. Reaktioseoksen annettiin palautua huoneen lämpötilaan ja koko seosta sekoitettiin tunnin ajan kiehumislämpötilassa.

10 Jäähdyttämisen jälkeen seoe neutraloitiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja lisättiin 80 osaa metanolia. Koko seosta sekoitettiin kunnes kaikki kiinteä aine oli liuennut. Erottunut orgaaninen kerros haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin kahdesti kromoatografioimalla 15 kolonnissa silikageelillä: käyttämällä eluentteina ensin trikloorimetaanin ja metanolin seosta (til. suhde 99:1) ja sitten trikloorimetaanin, metanolin, etyyliasetaatin ja heksaanin seosta (tilavuussuhde 49:1:30:20). Puhtaat fraktiot koottiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois.

20 Jäännös kiteytettiin 2r-jropanonista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 3, 5osaa (33,0 %) cis-4-/4-/4-//2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triat-sol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7fenyyli7-: 1-piperatsinyyli7~N- (2-tiatsolidinylideeni) bentseeniamii- 25 nia; sp. 179,6°C (väliyhdiste 17).

: : Esimerkki 6 a) Seosta, jossa oli 6 osaa 4-/4-(4-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli7bentseeniamiinia, 3,6 osaa fenyylikarbo-nokloridaattia, 75 osaa pyridiiniä ja 98 osaa dikloori-: 30 metaania, sekoitettiin ja lämmitettLin kunnes kaikki kiinteä aine oli liuennut. Sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin 500 :.'-i osaan vettä ja lisättiin 210 osaa 2,2'-oksibispropaania.

Koko seosta sekoitettiin jonkin aikaa. Saostunut tuote .1. 35 suodatettiin erilleen ja kiteytettiin 1-butanolista, jolloin . saatiin 5,2 osaa (61 %)-enyyli/4-/-(4-metoksifenyyli)-1- ‘ ‘ piperatsinyyli7fenyyli7karbmaattia, sp. 204,5 (väliyhdis te 18) .

28 88505 t>) Seosta, jossa oli 23 osaa metyyli-2-metyyliala-niini-hydrokloridia, 55 osaa fenyyli^4-/4-{4-metoksife-nyyli)-1-piperatsinyyli7fenyyli7~karbamaattia, 12,45 osaa natriumvetykarbonaattia, 10 osaa N,N-dimetyyli-4-pyridii-5 niamiinia ja 3U0 osaa 1,4-dioksaania, sekoitettiin yön ajan kiehumislämpötilassa. Lisättiin vettä kyllästymiseen asti. Sen jälkeen kun oli sekoitettu vielä toisen tunnin ajan kiehumislämpötilassa, seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Tuote suodatettiin erilleen, pestiin vedellä 10 ja 2,2'-oksibispropaanilla ja puhdistettiin kromatografloi-malla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (til. suhde 9ö:2). Puhtaat fraktiot koottiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin 4-metyvli-2-pentanonista. Tuo-1b te suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 45,33 osaa (84,4 %) 3-/4-/Ϊ-(4-metoksifenyyli)-1-pipe-ratsinyyli7 fenyyli/-5,5-dimetyyli-2,4-imidatsolidiinidio-nia; sp. 255,0°C (väliyhdiste 19).

c) Seosta, jossa oli 21,3 osaa 3—/'4-/4-[4-metok-20 sifenyyli)-1-piperatsinyyli7 fenyyli7-5,5-dimetyyli-2,4- imidatsolidiinidionia, 7,5 osaa 3-kloori-2-putanonia, 6,0 osaa kaliumkarbonaattia ja 180 osaa Ν,Ν-dimetyylifor-mamldia, sekoitettiin yön ajan 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin 700 osalla vettä. Ki-25 teytynyt tuote suodatettiin erilleen ja puhdistettiin kromatograf ioimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (til. suhde 98,5:1,5). Puhtaat fraktiot koottiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois. Sen jälkeen kun jäännöstä oli 3U trituroitu metanolin kanssa, tuote suodatettiin erilleen ja kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saatiin 7,77 osaa (30,9 %) 3-^4-^4-(4-metoksifenyyli)-1-piperat-sinyyli7 fenyyli7-5,b-dimetyyli-1-(1-metyyli-2-oksopropyy-li)-2,4-imidatsolidiinidionia; sp. 225,9°C iväliyhdiste 20).

29 88505 d) seosta, jossa oli 2i>,6 osaa 3-/4-/4-(4-metok-sifenyyli)-1-piperatsinyyli?fenyyli7-b,5-dimetyyli-1-(1-metyyli-2-oksopropyyli)-2,4-iiiiidatsolidiinidionia, 3 osaa natriumdisulfiittia ja j75 osaa bromivetyhapon 4ö-%:tista 5 vesiliuosta, sekoitettiin 6 tuntia kiehumislämpötilässa.

Jäähdyttämisen jälkeen kiteytynyt tuote suodatettiin erilleen, pestiin 2-propanolilla ja suspendoitiin veden, tnkloorimetaanin ja 1-butanolin seokseen. Koko seosta käsiteltiin kaliumkarbonaatin kanssa (pH 8~9). Erotettu orgaa-10 ninen kerros pantiin syrjään ja vesiafaasi uutettiin kahdesti samalla seoksella . Yhdistetyt uutteet (katso yllä) haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin 1- outanolista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin jolloin saatiin 21,3 osaa (86 %).

15 3-/4-/4-(4-hydroksilenyyli)-1-piperatsinyyli7fenyyli7~ 5,5-dimetyyli-1-(1-metyyii-2-oksopropyyli)-2,4-imidatsoli-diinidionia, sp. 225,y°C (väliyhdiste 21).

Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttimäärin sopivia lähtöaineita, valmistettiin myös: 2.0 2,4-dihydro-4-/4-/4- (4-hydroksifenyyli)-1-pipeatsinyyli7 * fenyyli7~2- (1 -metyyii-2-oksopropyyli) -3H-1 ,2,4-tnatsol- 3-onia; sp. 192,2°C (väliyndiste 22); - 2-{2-(4-fluorifenyyli)-1-metyyli-2-oksoetyyli7~2,4-dihydro- :.: : 4-/4-/4- (-hydroksifenyyli)-1 -piperatsinyyIi7fenyyli7-3H- :/··; 25 1 ,2,4-triatsol-3-onia; sp. 215,1°C (väliyhdiste 23); : 2,4-dihydro-4-/4-/4-(4-hydroksifenyyli)-1-piperatsinyyli7- : fenyyli7-2-(1-metyyli-2-okso-2-fenyylietyyli)-3H-1,2,4- triatsol-3-onia; sp. 249,3°C (väliyhdiste 24); 2- /2-(4-bromifenyyli)-1-metyyli-2-oksoetyyli7~2,4-dihyd- - . 3u ro-4-/4-/-(4-hydroksifenyyli)-1-piperatsinyyli7fenyyli7- 3H, 1 ,2,4-triatsol-3-onia; sp. 211,1°C (väliyhdiste 25). Samalla tavalla valmistetaan myös: : 2,4-dihydro-4-/4-/4- (4-hydro ks if enyy li) -1 -piperatsinyy li7~ fenyyli7-2- (2-oksosyklopentyyli)-3H-1 ,2,4-triatsol-3-onia (väliyhdiste 26); ja 30 88505 2,4-dihydro-4-/4-/4-(4-hydroksifenyyli) - l-piperatsinyyl^-fenyyl^^- (2-oksosykloheksyyli) -3H-1 ,2,4-triatsol-3-onia (väliyhdiste 27).

Esimerkki 7 5 Seosta# jossa oli 9,7 osaa 1-/2-(1-metyylietoksi)- etyyli7-3-/4-/4-/4-(fenyylimetoksi)fenyyli7-1-piperatsi-nyyli7fenyyli7~2-imidatsolidinonia ja 250 osaa etikkahappoa, hydrattiin normaalipaineessa ja 50°C:ssa 2 osan kanssa 10-%:tista palladium-puuhiili-katalyyttiä. Kun vetyä 10 oli sitoutunut laskettu määrä, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin meta-nolin ja veden seokseen ja koko seos neutraloitiin nat-riumvetykarbonaatti-liuoksella. Saostunut tuote suodatettiin erilleen ja kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista.

15 Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin 100°C:ssa, jolloin saatiin 6,3 osaa (76,8 %) 1-/4-/4-(4-hydroksifenyyli)-1-piperatsinyyli7 fenyyli7-3-/2-(1-metyylietoksi)etyyli7“2-imidatsolidinoni-hemihydraattia; sp. 178,3°C )väliyhdis-te 28).

20 Samalla tavalla valmistettiin myös: 1- /4-/4-(4-hydroksifenyyli)-1-piparatsinyyli7fenyyli7-3-(1-metyyli-2-oksopropyyli)-2-imidats0lidinonia; sp. 196,6°C (väliyhdiste 29).

B. Lopullisten yhdisteiden valmistus ; 25 Esimerkki 1

Seosta, jossa oli 2,8 osaa 1-bromi-4-(2-bromietoksi)-bentseeniä, 5 osaa cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-dikloorifenyyli)- 2- (1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7~ metoksi7fenyyli7_1-piperatsinyyli7fenyyli7_2,4-dihydro- 30 3H-1,2,4-triatsol-3-onia, 0,7 osaa kaliumhydroksidia ja 100 osaa dimetyylisulfoksidia, sekoitettiin 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veteen. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin sen jälkeen vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin.

35 Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa 31 88505 silikageelillä käyttämällä eluenettLna trikloorimetaanin ja metanolin seosta (til.suhde 99:1). Puhtaat fraktiot koottiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin 2-propanonin ja 2,21-oksibispropaanin seoksesta.

5 Tuote suodatettiin erilleen ja kiteytettiin uudelleen metyy-libentseenistä, jolloin saatiin 5,2 osaa (79 %) cis-2- 12-(4-bromifenoksi)etyyli7-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-dikloori-fenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan- 4-yyli7metoksi7fenyyli7“1-piperatsinyyli7fenyyli7-2,4-di-10 hydro-3H-1,2, 4-triatsol-3-onia; sp. 143,3°C (yhdiste 1).

Samalla tavalla valmistettiin myös yhdistettä

n—N

v_ _, '—L cis _v

No. R R Q emäs f sp.(°C) suola : ’·· 2 C,H -0~C,H. H CH emäs 151,1 . . 2 5 2 4 ' : 3 C,H -0-C.H, CH. CH emäs 123,3 1 . 25 2524 3 ' V·: 4 C2H5_S_C2H4 H emäs 205/9 5 C2H5-0-C2H4 H n emäs 165 6 CH3-0~C2H4 h n emäs 164 7 C6H5~°*C2H4 H N H2° 158,1 8 C6H5~0_C2H4 ^3 CH emäs 160»8 30 9 C6H5-0_C2H4 CH3 N en,äs 145 »3 10 C6H5-0-C2H4 h ch emäs 150,6 . 11 4-Br-C6H4-0-C2H4 CH3 CH emäs 149,8 ** *; 12 4_Br'c6H4"°"C2H4 H CH emäs 151,0 13 4_Br~C H -O-C H CH, N emäs 116,5 0 4^4 3 i : 35 I4 2-Cl-c^-O-C^ H CH emäs 153,7 15 2~C1-C6H4"°-C2H4 ^3 CH emäs 150,5 16 1,3-dioksolan-2-yyli-CH2 h CH emäs 194,1 32 88505 17 2-Cl-C6H4-0-C2H4 H N emäs 141,3 18 2-Cl-C6H4-0-C2H4 CH3 N emäs 147,4 19 C2H5~°”C2H4 CH3 N emäs 122/4 5 Esimerkki 2

Seosta, jossa oli 1,6 osaa (2-kloorietoksi)syklo-heksaania, 5 osaa cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-2-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metok-si7fenyyli7-1-piperatsinyyli7fenyyli7-2,4-dihydro-5-metyy-10 li-3H-1,2,4-triatsol-3-onia, 0,4 osaa 50-%:tista natrium- hydridi-dispersiota ja 100 osaa dimetyylisulfoksidia, sekoitettiin 5 tuntia 80°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Tuote uutettiin dikloorimetaanin kanssa. Uute pestiin sen jälkeen vedellä, kuivattiin, 15 suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin suodattamalla silikageelin läpi käyttämällä eluent-tina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (til. suhde 99,5:0,5). Suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saatiin 4,1 osaa 20 (69 %) cis-2-^2-(sykloheksyylioksi)etyyli7-4-/4-/4-/4- i(2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)- 1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7 fenyyli/-1-piperatsinyyli7-fenyyli7~2,4-dihydro-5-metyyli-3H-1,2,4-triatsol-3-onia; : sp. 160,2°C (yhdiste 20).

25 Samalla tavalla valmistettiin myös yhdisteitä: 33 88505 Π-Ν

*' JJ R

• 1—"L νΟΟθΐΓ _R* NO. R1 R4 Q R' R'' emäs / sp. (°C) suola 10 _ 21 C„H_-0-CH- H CH Cl Cl emäs 140.4 2 3 2 22 CH3-0-CH2 CH3 CH Cl Cl emäs 180,9 23 C-H -Ο-CH- CH. CH Cl Cl emäs 136-0 2 3 2 o * 24 CH3“0-CH2 H CH Cl cl emäs 165 15 25 CH3~0-CH2 CH3 N Cl Cl H20 148 26 C2H5-0-CH2 CH3 N Cl Cl emäs 133,2 27 C2H5-S-C2H4 H N Cl Cl emäs 177,9 28 C-H_-0-CH_ H N Cl Cl emäs 137,7 2 D 2 29 CH3-0-CH2 H N Cl Cl emäs 171,3 20 30 C_H_“S~C_H CH- N Cl Cl H,0 111,4 2 5 2 4 3 2 31 CH3-0-C2H4 CH3 CH Cl Cl emäs 156,1 32 CH -O-C H CH- N Cl Cl H-0 107,5 3 2 4 3 2 ' 33 CH3~0-C2H4 H CH Cl Cl emäs 142,3 : 34 (C-H -0)-C-H, H CH Cl Cl emäs 141,9 : 25 35 1,3-dioksolan—2-yyli-CH2 H N Cl Cl emäs 194,8 : 36 1,3-dioksolan-2-yyli-CH2 ch3 N Cl Cl emäs 169,5 [‘V 37 (CH3~0)2C2H3 CH3 CH Cl Cl emäs 157,3 38 l,3-dioksolan-2-yyli-CH2 CH3 CH Cl Cl emäs 195,6 39 (C-H--0) C-H- CH- N Cl Cl emäs 162,0 2 5 2 2 3 3 30 40 (C2H5-0)2C2H3 H N Cl Cl emäs 150,5 : 41 <C2H5~0)2C2H3 CH3 011 Cl Cl emäs 173^2 V : 42 (CH3-0)2C2H3 H CH Cl Cl emäs 153,5 34 88505 43 <ch3>2CH-0-C2H4 H CH C1 C1 emäS 182,5 44 (CH3)2CH-0-C2H4 H N Cl Cl emäs 152jo 45 (CH.).CH-O-C.H. CH, N Cl Cl eraäs 146,1 3 2 2 4 3 r 46 (CH.).CH-O-C.H. CH, CH Cl Cl emäs 142,8 3 2 2 4 3 » 5 47 tetrahydrofuran-3-yyli-CH2 H N Cl Cl emäs 176,6 48 tetrahydrofuran-3-yyli-CH2 h ch Cl Cl emäs 185-200 49 n.C3H7-0-C2H4 H CH Cl Cl emäs 171,2 50 n.C3H7-0-C2H4 CH3 CH Cl Cl emäs 148,3 51 n.Cjilj-O-Cj^ CH3 N Ci Cl emäs 145,5 10 52 tetrahydrofuran-3-yyli-CH2 CH3 ch Cl Cl emäs 157,7 53 n.C3H7-0-C2H4 H N Cl Cl emäs 141,7 54 tetrahydrofuran-3-yyli-CH2 ch3 N Cl Cl emäs 144,9 55 sykLoheksyyli-0-C2H4 H CH Cl Cl emäs 165,2 56 sykloheksyyli-OC2H4 H N Cl Cl emäs 168,8 15 57 syktoheksyyli-0-C2H4 CH3 N cl Cl emäs 145,8 58 ch3-o-(ch3)ch h n f f emäs 141,2

Esimerkki 3 20 Seosta, jossa oli 5 osaa cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4- difluorifenyyli)-2 - (1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)- 1,3-dioksolan-4-yyli7nietoksi7fenyyli7-1-piperatsinyyli7-fenyyli7~2,4-dihydro-3H-1,2,4-triatsol-3-onia, 0,42 osaa 50-%:tista natriumhydridi-dispersiota, 100 osaa dimetyyli-25 sulfoksidia ja 18 osaa metyylibentseeniä, sekoitettiin tunnin ajan 50°C:ssa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen lisättiin 0,62 osaa kloorimetoksimetaania ja sekoittamista jatkettiin tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin dikloorimetaanilla.

30 Uute pestiin vedellä, kuivattiin ja suodatettiin silika- geelin läpi käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (til. suhde 99:1). Puhtaat fraktiot koottiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatet-35 tiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,9 osaa 35 88505 (54 %) cis-4-Z4-/4-/4-//5-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H- 1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7- metoksi7fenyyli7-1“Piperatsinyyli7fenyyli7-2,4-dihydro- 2-(metoksimetyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia, o 5 sp. 154,9 C (yhdiste 59).

Esimerkki 4

Seosta, jossa oli 5 osaa cis-4-/4-/4-/4-/772,4-dikloorifenyy li) —2 — (1 H— 1 ,2,4-triatsol-t 1 -yy lime tyyli) - 1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7fenyyli7-1-piperatsinyyli7~ 10 fenyyli7~2,4-dihydro-5-metyyli-3H-1,2,4-triatsol-3- onia, 0,4 osaa 50-%:tista natriumhydridi-dispersiota ja 100 osaa dimetyylisulfoksidia, sekoitettiin 80°C:ssa kunnes vaahtoaminen lakkasi. Sitten siihen lisättiin 5 osaa 2-kloori-1,1-dimetoksietaania ja 0,1 osaa kalium-15 jodidia, ja koko seosta sekoitettin 4 tuntia 120°C:ssa.

Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa silikagee-20 Iillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin ja meta- nolin seosta (til. suhde 99:1). Puhtaat fraktiot koottiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatettiin eril-• 7 leen ja kuivattiin 140°C:ssa, jolloin saatiin 2,9 osaa - 25 (55 %) cis-4-/4-/4-/4-//2- (2,4-dikloorifenyyli)-2- (1H- :.**i 1 ,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7~ ·.: ; metoksi7fenyyli7-1-piperatsinyyli7fenyyli/-2-(2,2-di- : : metoksietyyli)-2,4-dihydro-5-metyyli-3H-1,2,4-triatsol- : 3-onia; sp. 155,2°C (yhdiste 60).

30 Samalla tavalla valmistettiin myös: : cis-4-/4-£4-/4-//2- (2,4-dikloorifenyyli) -2- (1H, 1,2,4- triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7-fenyyli7”1-piperatsinyyli/fenyyli/-2-(2,2-dimetoksietyy-li)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triatsol-3-onia; sp. 167,1°C 35 (yhdiste 61) .

36 88505

Esimerkki 5

Seosta, jossa oli 2,0 osaa 2-(3-bromipropoksi)-tetrahydro-2H-pyraania, 5,0 osaa cis-4--/4-/4-/4-//2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1 H—1,2,4-triatsol-1-yylimetyy-5 li)-1,3-dioksolan-4-yyli7ntetoksi7fenyyli7_1-piperatsi- nyyli7fenyyli7-2,4-dihydro-5-metyyli-3H-1,2,4-triatsol- 3-onia, 2,0 osaa kaliumhydroksidia ja 45 osaa N,N-dime-tyyliformamidia, sekoitettiin 6 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättiin vettä. Tuote uutettiin kahdesti dikloo-10 rimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kui vattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin metyylibentseeniin ja koko seos haihdutettiin uudelleen kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä käyttä-15 mällä eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (til. suhde 98:2). Puhtaat fraktiot koottiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännöstä trituroitiin metanolissa. Tuote suodatettiin erilleen ja kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 14 osaa (85 %) 20 cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1 H-1 ,2,4- triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7-fenyyli7~1-piperatsinyyli7fenyyli7_2,4-dihydro-5-me-tyyli-2-/3-/(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi7propyyli7_ 3H-1,2,4-triatsol-3-onia; sp. 94,5°C (yhdiste 62).

25 Samalla tavalla valmistettiin myös: cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidat-sol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli/metoksi7fenyyli7-2-/72,2-dimetyli-1,3-dioksolan-4-yyli)metyyli7-2,4-di-hydro-3H-1,2,4-triatsol-3-onia; sp. 194,8°C (yhdiste 63); 30 cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol- 1 -yylimetyyli) -1 , 3-dioksolan-4-yyli7nietoksi7fenyy 1±7~ 1 -piperatsinyyli7 fenyyli7~2,4-dihydro-2-/3-/7tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi7propyyli7-3H-1,2,4-triatsol-3-onia, sp. 120,1°C (yhdiste 64); 37 88505 cis-4-/4-/4-/4-//2-(2 ,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidat- sol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7fenyyli7~ 1-piperatsinyyli7fenyyli7-2,4-dihydro-5-metyyli-2-/2-/Ttetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi7etyyli7~ 3H-1,2,4-tri-5 atsol-3-onia; sp. 125f6°C (yhdiste 65); cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidat- sol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7 fenyyli7~ 1-piperatsinyyli7fenyyli7-2,4-dihydro-5-metyyli-2-/3-/ (tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi7propyyli7-3H-1 ,2,4-10 triatsol-3-onia; sp. 144,8°C (yhdiste 66); ja cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1 H—1,2,4— triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7- fenyyli7-1-piperatsinyyli7fenyyli7-2-(2-etoksietyyli)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triatsol-3-onia; sp. 169,1°C 15 (yhdiste 67).

Esimerkki 6

Seosta, jossa oli 7,6 osaa cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1 H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)- 1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7 fenyyli7~1-piperatsinyyli7~ 20 fenyyli7~2,4-dihydro-5-metyyli-3H-1,2,4-triatsol-3-onia, 0,7 osaa 50-%:tista natriumhydridi-dispersiota ja 67,5 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin tunnin ajan : " 50°C:ssa. Lisättiin 3,1 osaa 2,2-dimetyyli-1,3-dioksolaa- : ni-4-metanoli-metaanisulfonaattia (esteri) ja koko seos- 25 ta sekoitettiin yön ajan 50°C:ssa. Jäähdyttämisen jäl- : keen reaktioseos laimennettiin vedellä. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä käyttä- . . 30 mällä eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seos- ta (til. suhde 98,5:1,5). Puhtaat fraktiot koottiin ' yhteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännöstä tri- turoitiin metanolissa. Tuote suodatettiin erilleen ja ki- teytettiin 2-propanolista, jolloin saatiin 5,7 osaa 35 (64,2 %) cis-4-/4-/4-/4-/Z2-(2,4-dikloorifenyyli)-2- Y | (1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7~ > « * 38 88505 metoksi? fenyyli?-1-piperatsinyyli7 fenyyli7-2-/72,2-di-metyyli-1,3-dioksolan-4-yyli)metyyli7-2,4-dihydro-5-metyyli-3H-1,2-triatsol-3-onia, sp. 109,2°C (yhdiste 68).

Samalla tavalla valmistettiin myös: 5 ci s-3-(/4-/4-/4-/2- (2,4-dikloori fenyy li )-2-(1 H-1 ,2,4-triat- sol-1-yylimetyyli)-1 ,3-dioksolan-4-yyli7ntetoksi7fenyyli7“ 1-piperatsinyyli7fenyyli7-5,5-dimetyyli-1-/2-/2-/7tet-rahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi7etyyli7~2,4-imidatsolidiini-dionia; sp. 168,9°C (yhdiste 69); 10 cis-4-/4-/4-/4-// 2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidat- sol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7 fenyyli7“ 1-piperatsinyyli7 fenyyli7~2,4-dihydro-5-metyyli-2-(1-metyyli-2-oksopropyy li )-3H-1,2,4-triatsol-3-onia; sp. 160,9°C (yhdiste 70); 15 cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidat- sol-1 -yylimetyyli) -1,3-dioksolan-4-yyli7n»etoksi7fenyyli7~ 1-piperatsinyyIi7fenyyli7~2,4-dihydro-2-(1-metyyli-2-oksopropyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia; sp. 155,4°C (yhdiste 71); 20 cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol- 1 -yylimetyyli) -1,3-dioksolan-4-yyli7nietoksi7fenyyli7-1-piperatsinyyli7 fenyyli7-2,4-dihydro-2-(2-oksopropyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia; sp. 184,8°C (yhdiste 72); ja cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1 H-1,2,4- 25 triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7- fenyyli7-1-piperatsinyyli7fenyyli7~2,4-dihydro-2-(1-me-toksietyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia; sp. 178,5°C (yhdiste 73).

Esimerkki 7 30 Seosta, jossa oli 6,9 osaa cis-3-/4-/4-/4-//2- (2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylime-tyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7fenyyli7-1-piperatsinyy li7 fenyyli7-5,5-dimetyyli-2,4-imidatsolidiini-dionia, 0,7 osaa 50-%:tista natriumhydridi-dispersiota, 35 90 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja 27 osaa bentseeniä, sekoitettiin tunnin ajan 40°C:ssa Sitten siihen lisättiin 39 88505 3,0 osaa 2-(3-bromipropoksi)-tetrahydro-2H-pyraania ja sekoittamista jatkettiin yön ajan 50°C:ssa. Lisättiin vettä. Tuote uutettiin kahdesti dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatet-5 tiinja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (til. suhde 98,5:1,5). Puhtaat fraktiot koottiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännöstä tritu-10 roitiin metanolissa. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,2 osaa (62 %) cis-3-/4-/4-/4-//2— (2,4-dikloorifenyyli)-2-(1 H—1,2,4-triatsol-1-yyli-metyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi? fenyyli7-1-pipe-ratsinyyli7fenyyli7_5,5-dimetyyli-1-/3-/ltetrahydro-2H-15 pyran-2-yyli)oksi7propyyli7~2,4-imidatsolidiinidionia; sp. 150,4°C (yhdiste 74).

Samalla tavalla valmistettiin myös: cis-3-/4-/4-/4-//2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7-20 fenyyli7-1-piperatsinyyli7fenyyli7~1-/72,2-dimetyyli- 1.3- dioksolan-4-yyli)metyyli7-5,5-dimetyyli-2,4-imidatsolidiinidionia; sp. 110,8°C (yhdiste 75).

. ·.. Esimerkki 8 : Seosta, jossa oli 1,6 osaa 3-kloori-2-butanonia, 25 6,9 osaa cis-3-/4-/4-/4-//2-(2,4-dikloorifenyyli)-2- (1 H-1,2,4-triateol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7-metoksi7fenyyli7-1-piperatsinyyli7fenyyli7-5,5-dimetyyli- 2.4- imidatsolidiinidionia, 2,0 osaa kaliumkarbonaattia ja 90 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin yön 30 ajan 90°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin vettä.

“ Tuote uutettiin kolme kertaa dikloorimetaanilla. Yhdis- V- " tetyt orgaaniset kerrokset haihdutettiin kuiviin vakuu- missä. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolon-: nissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloori- 35 metaanin ja metanolin seosta (til. suhde 98,5:1,5).

if 88505

Puhtaat fraktiot koottiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös muuttui kiinteäksi 4-metyyli-2-penta-nonin ja 2,21-oksibispropaanin seoksessa. Tuotetta trituroitiin metanolin kanssa, jolloin saatiin, suodat-5 tamisen ja kuivauksen jälkeen, 3,5 osaa (46 %) cis-3- /4-/4-/4-//2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1 H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi? fenyyli?-1-piperatsinyyli? fenyyli7-5,5-dimetyyli-1-(1-metyyli-2-oksopropyyli)-2,4-imidatsolidiinidionia; sp. 120,5°C 10 (yhdiste 76).

Esimerkki 9

Seosta, jossa oli 2,4 osaa 3-kloori-2-butanonia, 4 osaa cis-4-/4-/4-//2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli?metoksi?-15 fenyyli?-1-piperatsinyyli?-N-(2-tiatsolidinylideeni)- bentseeniamiinia, 5 osaa kaliumkarbonaattia, 135 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja 90 osaa bentseeniä, sekoitettiin 8 tuntia kiehumislämpötilassa käyttämällä veden erottajaa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin 20 veteen ja kerrokset erotettiin (orgaaninen kerros pantiin sivuun). Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla. Uute yhdistettiin orgaanisen kerroksen kanssa, joka oli pantu sivuun. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös 25 puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa silikagee- lillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (til. suhde 99:1). Puhtaat fraktiot yhdistettiin ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin etanolista. Tuote suodatettiin erilleen ja 30 kuivattiin, jolloin saatiin 1,3 osaa (29 %) cis-3-/2-/ZW4-/4-/Z2- (2,4-dikloorif enyy li) -2- (1 H— 1 ,2,4-tri-atsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli?metoksi7fenyyli?-1-piperatsinyyli?fenyyli?imino7-3-tiätsolidinyyli?-2-buta-nonia; sp. 146,3°C (yhdiste 77).

4i 88505

Samalla tavalla valmistettiin myös: cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4- triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7- fenyyli7~1-piperatsinyyli/fenyyli7-2,4-dihydro-2-(2-5 metoksietyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia, sp. 169,5°C (yhdiste 78); cis-3-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorifenyyli)—2—(1 H—1,2,4-triatsol-1 -yy limetyy li) -1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7“ fenyyli7-1-piperatsinyyli7 fenyyli7-5,5-dimetyyli-1-(1 -10 metyyli-2-oksopropyyli)-2,4-imidatsolidiinidionia; sp. 154,5°C (yhdiste 79); cis-4-/4-/4-/3-/72-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1 H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7~ fenyyli7-1-piperatsinyyli7 fenyyli7-2,4-dihydro-2-(1-metyy-15 li-2-oksopropyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia; sp. 170,3°C (yhdiste 80); cis-3-/4-/4-/4-//2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(iH-imidat- sol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7 fenyyli7~

1-piperatsinyyli7 fenyyli7~5,5-dimetyyli-1-(1-metyyli-2-20 oksopropyyli)-2,4-imidatsolidiinidionia; sp. 117,4°C

(yhdiste 81); cis-4-/4-/4-/4-//5-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-: " triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7~ : fenyyli7~1-piperatsinyyli7fenyyli7-2,4-dihydro-2-/2-(1- 25 metyylietoksi)etyyli7~3H-1 ,2,4-triatsol-3-onia; : · : sp. 169,9°C (yhdiste 82); ja

cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-dif luorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyy li)-1,3-dioksolan-4-yyli/metoksi/-fenyyli7~1-piperatsinyyli7fenyyli7-2,4-dihydro-2-(2-: 30 propoksietyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-o<nia; sp. 147,8°C

(yhdiste 83).

Esimerkki 10 V-; Seosta, jossa oli 4,25 osaa 3-kloori-2-butanonia, : 6/5 osaa cis-4-/4-/4-/4-//2- (2,4-dikloorif enyy li) -2- 35 (1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyy li)-1 ,3-dioksolan-4-yyli/- * . metoksi7fenyyli7-1-piperatsinyyli7fenyyli7-2,4-dihydro- « 88505 3H,1,2,4-triatsol-3-onia, 1,6 osaa natriumhydroksidia ja 18 osaa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia sekoitettiin 18 tuntia öljyhauteessa 80°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin toinen erä 2,13 osaa 3-kloori-2-butanonia ja 5 0,8 osaa natriumhydroksidia. Koko seosta sekoitettiin 24 tuntia öljyhauteessa 80°CiSsa. Lisättiin 40 osaa vettä. Tuote uutettiin 375 osalla trikloorimetaania.

Uute pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatogra-10 fioimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluent-tina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (til. suhde 99:1). Puhtaat fraktiot koottiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännöstä kiehutettiin 2-propano-lissa ja sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa.

15 Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin vakuumissa 60°C:ssa, jolloin saatiin ensimmäisenä fraktiona 2,7 osaa (37,5 %) cis-4-/4-/4-/4-/^2-(2,4-dikloorifenyyli)-2 —(1 H—1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-d±oksolan-4-yyli7inetoksi7fenyyli7-1 -piperatsinyyli? fenyyli7~2,4-20 dihydro-2-(1-metyyli-2-oksopropyyli)-3H-1,2,4-triatsol- 3-onia (yhdiste 84). Epäpuhtaammat fraktiot koottiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännöstä sekoitettiin kahdesti veden kanssa ja jälkimmäinen dekantoi-tiin kummallakin kerralla pois. öljymäiseen jäännökseen 25 lisättiin 450 osaa metyylibentseeniä. Koko seos pestiin kahdesti vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä kiehutettiin 2-propanolissa. Jäähdyttämisen jälkeen tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin toisena 30 fraktiona 1 osa (14 %) cis-4-/4-/4-/4-/72-(2,4-dikloori-fenyyli)-2-(1H,1,2,4-triatsoi-1-yylimetyyli)-1,3-diokso-lan-4-yyli7metoksi7fenyyli 7-1-piperatsinyyli7fenyyli7~ 2,4-dihydro-2-(1-metyyli-2-oksopropyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia (yhdiste 84).

43 88505

Esimerkki 11

Seosta, jossa oli 3 osaa voihappoanhydridiä, 4 osaa cis-3-/4-/4-/4-//2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7 fenyyli7-1- 5 piperatsinyyli7fenyyli7~5,5-dimetyyli-2,4-imidatsolidiini- dionia, 2 osaa N,N-dimetyyli-4-pyridiiniamiinia ja 130 osaa dikloorimetaania, sekoitettiin yön ajan kiehu-mislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen koko seosta sekoitettiin natriumeetykarbonaattiliuoksen kanssa. Orgaa-10 ninen kerros puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (til. suhde 99:1). Puhtaat fraktiot koottiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista. Tuote suodatettiin erilleen 15 ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,0 osaa (90 %) cis-3-/4-/4-/4-//2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7 fenyyli7~1-piperatsinyyli7 fenyyli7~5,5-dimetyyli-1-(1-oksobutyyli)- 2,4-imidatsolidiinidionia; sp. 166,3°C (yhdiste 85).

20 Samalla tavalla valmistettiin myös yhdisteitä: 44 88505 π-Ν Π \\ Cl \_ “2“ c<—v3~cl Ο. 1 °\ °\ ^ _/~ν )—Γ" 5 —— o ch3 Λο. Q sp. CC) 10 86 <CH3)2CH-CO CH 174,2 87 CH3-CO CH 124,3 88 C^H -CO CH 146,4

O D

89 C2H5~CO CH 110,7 90 C_H -CO N 206,0 2 5 15 91 n-C3H7-CO N 195,8 92 C£H.-CO N 152,7

Ό D

93 4-Cl-C6H4-CO CH 138,8 94 4-Cl-C6H4-CO N 139,2 20

Esimerkki 12

Seosta, jossa oli 4 osaa 2-metyylipropanoyyliklori-dia, 4 osaa cis-3-/4-/4-/4-/22- (2,4-dikloorifenyyli(-2-(1 H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-. 25 yyli7metoksi7fenyyli7-1-piperatsinyyli7fenyyli7-5,5- dimetyyli-2,4-imidatsolidiinidionia, 4 osaa N,N-dimet-tyyli-4-pyridiiniamiinia ja 130 osaa dikloorimetaania, sekoitettiin 2 tuntia kiehumislämpötilassa. Lisättiin 7 osaa Ν,Ν-dietyylietaaniamiinia ja koko seosta sekoitet-30 tiin kiehuttaen tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen seos ta sekoitettiin nätriumvetykarbonaatti-liuoksen kanssa. Kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros suodatettiin silikageeli-kerroksen läpi käyttämällä trikloorimetaanin ja metanolin seosta (til. suhde 99:1). Puhtaat fraktiot 35 koottiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännöstä 45 88505 puhdistettiin edelleen kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaa-nin, metanolin, etyyliasetaatin ja heksaanin seosta (til. suhde 49,5:0,5:30:20). Toinen fraktio otettiin 5 talteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin etanolista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,3 osaa (29 %), cis-3-/4-/4-/4-/72 —(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylime-tyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7 fenyyli7~1-piperat-10 sinyyli7fenyyli7-5,5-dimetyyli-1-(2-metyyli-1-oksopropyy- li)-2,4-imidatsolidiinidionia; sp. 110,2°C (yhdiste 95).

Samalla tavalla valmistettiin myös: cis-1-asetyy11-3-/4-/4-/4-//2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7~ 15 metoksi7fenyyli7-1-piperatsinyyli7fenyyli7-5,5-dimetyy- li-2,4-imidatsolidiinidionia; sp. 213,2°C (yhdiste 96).

Esimerkki 13

Seosta, jossa oli 7,2 osaa 2,4-dihydro-4-/4-/4-A-hydroksifenyy li) -1 -piperatsinyy 1x7fenyy 1x7-2- (1 -20 metyyli-2-okso-2-fenyylietyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3- onia, 8,9 osaa cis-^Z^-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metyy1x7-2-naftaleenisulfonaattia, 1,0 osaa natriumhydroksidirakei-; .·. ta ja 135 osaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin yön . 25 ajan 55°C:ssa typpiatmosfäärin suojaamana. Jäähdyttämi- sen jälkeen reaktioseos laimennettiin vedellä ja lisät-: " tiin 2 osaa etikkahappoa. Kiteytynyt tuote suodatettiin erilleen ja liuotettiin trikloorimetaaniin. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin erilleen ja haihdutet-30 tiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloori-metaanin ja metanolin seosta (til. suhde 98,5:1,5). Puh-.* . taat fraktiot yhdistettiin ja eluentti haihdutettiin pois.

Jäännöstä trituroitiin 4-metyyli-2-pentanonin ja 2,2’-35 oksibispropaanin seoksen kanssa. Saostunut tuote suoda- : tettiin erilleen ja kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista.

46 88 505

Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,4 osaa (67 %) cis-4-/4-/4-/4-//2-(2-(2,4-difluo-rifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7fenyyli7-1”Piperatsinyyli7-5 fenyyli7~2,4-dihydro-2-(1-metyyli-2-okso-2-fenyylietyy- li)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia; sp. 129,1°C (yhdiste 97).

Samalla tavalla valmistettiin myös: cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorifenyyli)— 2 —(1 H—1,2,4-tri-atsol-1-yylimetyyli)-1, 3-dioksolan-4-yyli7metoksi7_fe-10 nyyli7-1-piperatsinyyli7fenyyli7-2-/2-(4-fluorifenyyli)- 1-metyyli-2-oksoetyyli7-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triatsol-3-onia, sp. 143,6°C (yhdiste 98); cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1 H,1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7~ 15 fenyyli7-1-piperatsinyyli7fenyyli7~2,4-dihydro-2-(1- metyyli-2-okso-2-fenyylietyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-oni-etaanidioaattia (1:2)? sp. 110,9°C (yhdiste 99); cis-1-/4-/4-/4-//4-fluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol- 1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7fenyyli7~1-20 piperatsinyyli7fenyyli7-3-(1-metyyli-2-oksopropyyli)-2- imidatsolidinonia; sp. 162,9°C (yhdiste 100); ja cis-2-/2-(4-bromifenyyli)-1-metyyli-2-oksoetyyli7-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1 H—1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7fenyyli/-1-25 piperatsinyyli7fenyyli7-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triatsol- 3-onia, sp. 171,9°C (yhdiste 101).

Samalla tavalla valmistetaan myös? cis-1-/4-/4-/4-//2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1 H,1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7~ 30 fenyyli7-1-piperatsinyyli7fenyyli7~ 3-/2-(1-metyylietoksi)- etyyli/-2-imidatsolidinonia (yhdiste 102); cis-4-/4-/4-/4-/72-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7fenyyli7-1-piperatsinyyli7fenyyli7-2,4-dihydro-2-(2-oksosyklopen-35 tyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia (yhdiste 103); 47 8 8 505 cis-4-/4-^4-/4-//2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-imidat-sol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7fenyyli7-1-piperatsinyyli7fenyyli7~2,4-dihydro-2-(2-oksosyklohek-syyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia, (yhdiste 104).

5 Esimerkki 14

Seosta, jossa oli 5,7 osaa 1-/4-/4-(4-hydroksife-nyyli)-1-piperatsinyyli7fenyyli7~3-(1-metyyli-2-oksopro-pyyli)-2-imidatsolidioninia, 6,8 osaa cis-2-(2,4-difluorifenyyli) -2- (1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-diokso-10 laani-4-metanoli-metaanisulfonaattia(esteri), 180 osaa N,N-dimetyyliformamidia ja 135 osaa bentseeniä, sekoitettiin muutamia minuutteja 165°C:ssa. Sen jälkeen kun oli lisätty 1,2 osaa natriumhydroksidia, sekoittamista jatkettiin 5 tuntia huoneenlämpötilassa ja vesi tislat-15 tiin pois aseotrooppisesti. Jäähdyttämisen jälkeen reak-tioseos laimennettiin vedellä ja tuote uutettiin kahdesti dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös puhdistettiin kromatografioimal-la kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina tri-20 kloorimetaanin ja metanolin seosta (til. suhde 98,5:1,5). Puhtaat fraktiot koottiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännöstä trituroitiin metanolin kanssa.

Tuote suodatettiin erilleen ja kiteytettiin 4-metyyli-2-; pentanonista, jolloin saatiin 4,9 osaa (50,8 %) cis-1- .·. : 25 Z4-/4-/4-//2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol- 1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7fenyyli7~1-- ’ piperatsinyyli7fenyyli7-3-(1-metyyli-2-okso-propyyli)-2- imidatsolidin-onia; sp. 163,6°C (yhdiste 105).

Samalla tavalla valmistettiin myös 30 cis-3-/4-/4-/4-/72-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-imidatsol- 1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7fenyyli7~1-piperatsinyyli7fenyyli7~5,5-dimetyyli-1-(1-metyyli-2-: oksopropyyli)-2,4-imidatsolidiinidionia; ____ sp. 115,5°C (yhdiste 106).

48 88505

Esimerkki 15

Seosta, jossa oli 4,1 osaa 1-/4-/4-(4-hydroksife-nyyli)-1-piperatsinyyli7fenyyli7-3-(1-metyyli-2-oksopro-pyyli)-2-imidatsolidinonia, 5,0 osaa cis-2-(2,4-dikloori-5 fenyyli)-2- (1H-1,2,4-triätsoi-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolaa-ni-4-metanoli-metaanisulfonaattia (esteri), 3,0 osaa kaliumkarbonaattia, 135 osaa N,N-dimetyyliformamidia ja 90 osaa bentseeniä, sekoitettiin yön ajan 110°C:ssa poistamalla vettä aseotrooppisesti. Jäähdyttämisen jälkeen reaktio-10 seos laimennettiin vedellä ja tuote uutettiin kolme kertaa dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin kahdesti vedellä ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla kolonnissa silikageelil-lä käyttämällä eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin 15 seosta (til. suhde 98,5:1,5). Puhtaat fraktiot koottiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois. Jäännöstä tritu-roitiin metanolin kanssa. Tuote suodatettiin erilleen ja kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,3 osaa (45,7 %) 20 cis-1-/4-/4-/4-^72-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1 H-1,2,4,triat-sol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7fenyyli7--1-piperatsinyyli7fenyyli7_3-(1-metyyli-2-oksopropyyli)-2-imidatslidinonia; sp. 167,4° (yhdiste 107).

Samalla tavalla valmistettiin myös: 25 cis-4-/4-/4-/4-//2-(2-kloori-4-fluorifenyyli)-2-(1H- imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7- fenyyli7-1-piperatsinyyli7fenyyli7-2 f4-dihydro-2-(1-me- tyyli-2-oksopropyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia; sp. 143,3°C (yhdiste 108); 30 cis-4-/4-/4-/4-//2-(4— fluorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-1- yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7 fenyyli7~1- piperatsinyyli7-2,4-dihydro-2-(1-metyyli-2-oksopropyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia; sp. 162,2°C (yhdiste 109).

49 88505

Esimerkki 16

Seosta, jossa oli 2,4 osaa cis-3-/4-/4-/4-//2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H—1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7fenyyli7-1-piperatsinyyli7fenyyli7-5 5,5-dimetyyli-1-/2-/7tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi7~ etyyli7-2,4-imidatsolidiinidionia, 3,6 osaa väkevää kloori-vetyhappoa, 40 osaa metanolia ja 50 osaa vettä, sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa. Lisättiin vettä.

Liuoksen pH säädettiin kaliumkarbonaatilla arvoon 9'>-'10.

10 Tuote kiteytettiin, suodatettiin erilleen ja liuotettiin dikloorimetaaniin. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännöstä tri-turoitiin metanolin kanssa. Tuote suodatettiin erilleen ja kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saatiin 15 1,4 osaa (60 %) cis-3-/4-/4-^4-/22“(2,4-dikloorifenyyli)- 2- (1H-1,2,4-triatsol-1-yylimefeyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7fenyyli7-1-piperatsinyyli7fenyyli7-1-(2-hyd-roksietyyli)-5,5-dimetyyli-2,4-imidatsolidiinidionia; sp. 173,8°C (yhdiste 110).

20 Samalla tavalla valmistettiin myös: c is-A-/_ 4-/4-/4-/2 2- (2,4-dikloorifenyyli) -2- (1 H-imi dat so 1- 1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7 fenyyli7-1 - piperatsinyyli7fenyyli7-2,4-dihydro-2- (3-hydroksipropyy-:; li)-3H-1 , 2,4-triatsol-3-onia; sp. 238,1°C (yhdiste 111); : 25 cis-4-^4-^4-/4-/22-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H,1,2,4- triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7“ fenyyli7-1_piperatsinyyli7fenyyli7-2-(2,3-dihydroksipro-pyyli)-2,4-dihydro-5-metyyli-3H- 1,2,4-triatsol-3-onia; sp. 174,8°C (yhdiste 112); ja 30 cis-4-24-/4-/4-/22-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol- 1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7-1-piperatsi-nyyli7 fenyyli7~2,4-dihydro-2-(2-hydroksietyyli)-5-metyyli-.: 3H-1,2,4-triatsol-3-onia; sp. 175,1°C (yhdiste 113).

50 88505

Esimerkki 17

Seosta, jossa oli 3,5 osaa cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-diok-solan-4-yyli7metoksi7fenyyli7-1-piperatsinyyli7fenyyli7-2-5 /72,2-dimetyyli-1,3-dioksolan-4-yyli)-metyyli7-2,4-di- hydro-3H-1,2,4-triatsol-3-onia, 22,5 osaa tetrahydrofuraa-nia, 100 osaa vettä ja 6 osaa väkevää kloorivetyhappoa, sekoitettin yön ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos neutraloitiin kaliumkarbonaatilla (pH 9 10). Lisättiin 10 150 osaa vettä. Tuote suodatettiin erilleen, pestiin ve dellä ja kiteytettiin 1-butanolista, jolloin saatiin 1,8 osaa (52 %) cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-dikloorifenyyli)- 2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7-metoksi/fenyyli7-1-piperatsinyyli7 fenyyli7-2-(2,3-dihyd-1 5 roksipropyyli)- 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triatsol-3-onia; sp. 233,5°C (yhdiste 114).

Samalla tavalla valmistettiin myös: cis-4-/4-/4-/4-/72-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7-20 fenyyli7~1-piperatsinyyli7fenyyli/-2,4-dihydro-2-(3-hyd- roksipropyyli)-5-metyyli-3H-1,2,4-triatsol-3-onia; sp. 103,3°C (yhdiste 115); cis-3-/4-/4-/4-//2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H,1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7-25 fenyyli7-1-piperatsinyyli7fenyyli7~1-(3-hydroksipropyyli)- 5,5-dimetyyli-2,4-imidatsolidiinidionia; sp. 185,9°C (yhdiste 116).

Esimerkki 18

Seosta, jossa oli 2,8 osaa cis-3-/4-/4-/4-//2- (2,4 — 30 dikloorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3- dioksolan-4-yyli/metoksi7fenyyli7“1-piperatsinyyli7fenyy-li7-1-/7 2,2-dimetyyli-1,3-dioksolan-4-yyli)metyyli7-5,5-dimetyyli-2,4-imidatsolidiinidionia, 25 osaa 1,4-diok-saania-75 osaa vettä ja 6 osaa väkevää kloorivetyhappoa, 35 sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa. Lisättiin si 88505 vettä ja kaliumkarbonaattia. Tuote suodatettiin erilleen ja kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,6 osaa (59 %) cis-3-/4-/4-/4-/75-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-5 1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7-me- toksi7fenyyli7-1-piperatsinyyli7fenyyli7-1-(2,3-dihyd-roksipropyyli)-5,5-dimetyyli-2,4-imidatsolidiinidionia; sp. 170,8°C (yhdiste 117).

Esimerkki 19 10 Seosta, jossa oli 5,5 osaa ci s-4-./4-/4-/4-//2- (2,4- difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7fenyyli7-1~piperatsinyyli7fenyy-li7~2,4-dihydro-2-(1-metyyli-2-okso-2-fenyylietyyli)-3H- 1,2,4-triatsol-3-onia, 2,0 osaa natriumtetrahydroboraattia 15 ja 120 osaa metanolia, sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos tehtiin happameksi väkevällä kloorivetyhapolla pH-arvoon 2 ja koko seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa.Reaktioseos laimennettiin vedellä ja käsiteltiin kaliumkarbonaatin kanssa kunnes 20 pH oli 9 - 10. Kiteytynyt tuote suodatettiin erilleen ja liuotettiin dikloorimetaaniin. Orgaaninen kerros kuivattiin (aktiivi-puuhiilen läsnä ollessa), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännöstä sekoitettiin metanolissa. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivat-25 tiin, jolloin saatiin 4,2 osaa (80 %) cis-4-/4-/4-/4- i(2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-1-yylime-tyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli/metoksi7fenyyli7-1-piperatsi-nyyli7fenyyli7~2,4-dihydro-2-(2-hydroksi-1-metyyli- 2-fenyylietyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia; sp. 192,5°C 30 (yhdiste 118).

Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvi-valenttimäärinsopivia lähtöaineita, valmistettiin myös: -- · c is-3-/4-/4-/4-/75- (2,4-dikloorifenyy li) -2- (1H-1 ,2,4- triatsol-1-yylimetyyli)-1 ,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7-35 fenyyli7~1~piperatsinyyli7fenyyli7“1-(2-hydroksi-1-metyyli- propyyli)-5,5-dimetyyli-2,4-imidatoslidiinidionia; sp.

135,6°C (yhdiste 119)? 52 88505 cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol- 1- yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7fenyyli7“1-piperatsinyyli7 fenyyli7-2,4-dihydro-2-(2-hydroks i-1-me-tyylipropyyli)-5-metyyli-3H-1,2,4-triatsol-3-onia; 5 sp. 124,2°C (yhdiste 120).

Esimerkki 20

Seosta, jossa oli 2,5 osaa cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7fenyyli7-1-piperatsinyyli7fe-10 nyyli7-2,4-dihydro-2-(2-oksopropyyli)-3H-1,2,4-triatsol- 3-onia, 2,0 osaa natriumtetrahydroboraattia, 40 osaa metanolia ja 40 osaa aeetonitriilä, sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa. Liuoksen pH säädettiin arvoon 2 väkevällä kloorivetyhapolla ja reaktioseosta sekoitet-15 tiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa.Sen jälkeen kun oli lisätty 300 osaa vettä ja kaliumkarbonaattia, tuotteen annettiin kiteytyä. Tuote suodatettiin erilleen ja kiteytettiin 2-propanolista, jolloin saatiin 2,1 osaa (84 %) cis-4-/4-/4-/4-/72-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-20 imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7~ metoksi7fenyyli7“1-piperatsinyyIi7fenyyli7~2,4-dihydro- 2- (2-hydroksipropyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia; sp.

207,4°C (yhdiste 121).

53 88505 ΓΊ“ )—\ ch2—^.c -—μ y—r" h3c oh

Ui^<XKj,Ul

No. R' R" Q A-B sp. (ec) 10 122 Cl Cl CH N*CH 196,0 123 F P N N*CH 196,5 124 Cl Cl CH (CH3)2C-CO 143,6 125 Cl Cl N CH2~CH2 145,2 126 F F N Ca2~CH2 194'1 15 127 Cl F CH N=CH 185,9 128 H F CH N=CH 192,8 129 H F N CH2-CH2 163/5 20 Esimerkki 21

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 2,7 osaa cis- 4-/4-/4-/4-//2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-{1 H—1,2,4-triatsol- • “ 1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7fenyvli7-1- : : : piperatsinyyli7fenyyli7-2,4-dihydro-2-(l-metyyli-2- 25 oksopropyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia, 80 osaa metanolia : ja 10 osaa 5-norm. natriumhydroksidiliuosta, lisättiin :‘r 0,160 osaa natriumtetrahydroboraattia. Koko seosta sekoi tettiin ensin 24 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten 24 tuntia öljyhauteessa 40°C:ssa. Lisättiin 27 osaa tet-. . 30 rahydrofuraania ja 0,080 osaa natriumtetrahydroboraattia.

24 tunnin ajan öljyhauteessa 40°C:ssa sekoittamisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jään-nöstä sekoitettiin vedessä ja tehtiin happameksi etikka- · ·; hapolla. 15 minuutin sekoittamisen jälkeen koko seosta 35 käsiteltiin 10-%:sen kaliumkarbonaatti liuoksen kanssa ja 54 38505 sekoitettiin 45 minuuttia. Tuote suodatettiin erilleen ja kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin, sen jälkeen kun oli kuivattu vakuumissa 20 tuntia 90°C:ssa, 1,9 osaa (70 %) cis-4-/4-/4-/4-//2- (2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-5 1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7metoksi7- fenyyli7-1~piperatsinyyli7fenyy1x7-2,4-dihydro-2-(2-hyd-roksi-1-metyylipropyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia; sp. 163,7°C (yhdiste 130).

Esimerkki 22 10 Sekoitettuun seokseen, jossa oli 2,2 osaa 1,2-etaani- ditiolia, 3 osaa cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli7me-toksi7fenyyli7-1-piperatsinyyli7fenyy1x7-2-(2,2-dietoksi-etyyli)-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triatsol-3-onia ja 26 osaa 15 dikloorimetaania, lisättiin 30 osaa metaanisulfonihappoa ja koko seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin seokseen, jossa oli kaliumkarbonaattia ja murskattuja jäitä. Tuote uutettiin dikloorime-taanilla. Uute pestiin laimealla natriumhydroksidiliuoksel-20 la, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin.

Jäännös puhdistettiin kahdesti kromatografioimalla kolonnissa silikageelillä käyttämällä eluenttina trikloorimetaa-nin ja metanolin seosta (til.suhde 99,5:0,5). Puhtaat fraktiot kerättiin yhteen ja eluentti haihdutettiin pois.

25 Jäännöstä trituroitiin etyyliasetaatissa. Tuote suodatet tiin erilleen ja kiteytettiin metyylibentseenistä, jolloin saatiin 1,05 osaa cis-4-/4-/4-/4-//2-(2,4-dikloorifenyyli )-2-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,3-dioksolan- 4-yyli7metoksi7 fenyy1x7-1-piperatsinyy1x7fenyy1x7-2-30 /11,3-ditiolan-2-yyli)metyyli7-2,4-dihydro-3H-1,2,4-tri- atsol-3-onia; sp. 186,8°C; (yhdiste 131).

C. Farmakologiset kokeet yhdisteiden (I) voimakas mikrobien vastainen vaikutus ilmenee selvästi arvoista, jotka on saatu seuraa-35 vissa kokeissa, jotka arvot on esitetty ainoastaan kuvaamaan kaikkien yhdisteiden (I) hyödyllisiä mikrobien 55 88505 vastaisia ominaisuuksia, ei rajoittamaan keksintöä herkkien mikro-organismien piiriä koskevaksi, eikä kaavan (I) piiriä.

Suun kautta ja paikallisesti tapahtuva emättimen 5 kandidoosin hoito rotilla Käytettiin naaras-Wistar-rottia, joiden kehon paino oli ± 100 g. Niiltä poistettiin munasarjat ja kohdut ja kolmen viikon kuluttua toipumisesta ihonalaisesti annettiin kerran viikossa kolmena peräkkäisenä viikkona 10 100 pg estradioli-undekylaattia seesamiöljyssä. Näin ai heutettua pseudo-kilmaa tarkkailtiin tutkimalla mikro-skooppisesti eraätinnäytteitä. Ravintoa ja vettä jätettiin saataville vapaasti. Rottiin infektoitiln emättimensisäi-sesti 8·105 Candida albicans-solua, joita oli kasvatettu 15 Sabouraud-liemessä 48 tuntia 37°C:ssa ja laimennettu suolaliuoksella. Infektio-päivä valhtelee päivästä -»-25 päivään +32 kirurgisen toimenpiteen jälkeen, riippuen aiheutetun pseudo-estruksen merkkien ilmaantumisesta.

Tutkittavia lääkkeitä annettiin suun kautta kerran 20 päivässä tai paikallisesti kaksi kertaa päivässä kolmena peräkkäisenä päivänä kolmannesta infektoinnin jälkeisestä päivästä alkaen. Kuhunkin kokeeseen sisältyi kontrolli-käsitellyt tehottomalla lääkkeellä. Tulokset määritettiin ottamalla emätinnäytteitä steriileillä vanutupoilla usei-25 na päivinä Infektoinnin jälkeen. Vanutupot pantiin petri-maljoissa olevaan Sabouraud-liemeen ja inkuboltiln 48 tuntia 37°C:ssa. Ellei mitään Candida albicans-kasvua ilmaannu, so. eläimet ovat negatiivisia kokeen päätyttyä, tämä johtuu lääkkeen antamisesta, koska sitä ei koskaan 30 tapahdu tehottomalla lääkkeellä käsitellyissä kontrol- leissa.

Taulukon I ensimmäinen sarake ilmoittaa tutkittavan lääkkeen alhaisimman suun kautta annettavan annoksen mg/kg, jonka on todettu olevan aktiivinen 14 päivänä in-;'· 35 fektoinnin jälkeen.

5« 88505

Taulukon I toinen sarake ilmoittaa tutkittavan lääkkeen alhaisimman konsentraation, jonka on todettu olevan aktiivinen seitsemäntenä päivänä lääkkeen viimeisen paikallisesti tapahtuneen annon jälkeen.

^ Taulukko I

t “ _

Emätin-kandidoosi Emätin-kandidoosi ro-10 Y^diste rotilla.Pienin tiliä. Alhaisin konsent- nro suun kautta an- raatio paikalliseti an nettu annos mg/kg nettaessa (%) 23 1^25 ‘ 0,125 24 1,25 0,031 25 0,63 0,063 15 28 0,63 0,063 29 0,63 0,031 32 - 0,031 6 1,25 0,063 35 - 0,031 20 37 0,63 0,125 36 - 0,031 60 1,25 0,031 130 1,25 0,031 89 - 0,063 25 68 1,25 0,25 71 - 0,063 78 0,63 0,031 79 0,63 0,125 123 1,25 0,016 30 105 - <0,031 125 - 0,063 126 1,25 0,031 77 - 0,125 106 - 0,063 35 L_____ 57 88505

Taulukossa II on esitetty tulokset kokeista, joissa tutkittiin emättimen kandidoosin paikallista hoitoa rotilla käyttäen keksinnön mukaisia yhdisteitä sekä vertailukohteina eräitä julkaisusta EP-A-6 711 ja EP-A 5 118 138 tunnettuja yhdisteitä. Tuloksista voidaan päätel lä, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat paikallisesti käytettynä aktiivisempia emättimen kandidoosia vastaan kuin tutkitut rakenteeltaan läheisimmät tunnetut yhdisteet (vertailuyhdisteiden tyypillinen piirre heterosykli-10 radikaalin -Y-R1 alkyylisubstituutio R1).

Taulukossa II keksinnön mukaiset yhdisteet on esitetty taulukon vasemmalla puolella (esimerkkien 24, 28, 32, 6, 71, 123 ja 125 mukaiset yhdisteet). Tunnetut yhdisteet on esitetty taulukon oikealla puolella. Vertailu-15 yhdisteet 1-6 kuuluvat julkaisun EP-A 6 711 piiriin. Ensimmäinen vertailuyhdiste on kyseisen julkaisun esimerkin XX yhdeksäs yhdiste. Vertailuyhdisteet 1-5 on kuvattu myös julkaisussa Journal of Medical Chemistry 27 (1984) 894-900, nämä vastaavat kyseisen julkaisun yhdisteitä n:o 20 43, 48, 44, 48 ja 53. Vertalluyhdiste n:o 7 kuuluu jul kaisun EP-A 118 138 piiriin.

58 88 505 ι I ·Η I ® O I « Cq M· g * *§

M * 2 xg Ö S S S

OC-Ptno o o o Ο ·Η Id ¢1 B j-j" q" -j- Ό m Kmc ° ° ° °

H (0 -H M-H3 OrllJ (J H-P CrIX β H-P

(0 ·η h a) <e <u t* -P < «j<C__ x a o a o

O' g Z Z Z

° i Yb i sY\ y 1 i~z y y Γζ * 2“"2 U 2—2 5 v £ £ £ £ 1 9 o 9 u η £ £ :& £ H I 1 u ο υ a o £ £ £ £ £ u u u u 3 2 I o h / \ I -Him

3 f I O I <0 CQ

IÖ P C Qi (0W

H k / 0 2 -m .y c -H I *“H oo Φ(/> ·η ·ρ" n en en o

O C 4-1 VJ O O O O

O -H (0 <D <0 o" o" o" cT

O to 10 W C

H (0 -H M -H 3

OH <0 -P H V

C H Λ C H +J

(Ö -H H (1) (0 Q) q i*i -P < CO .¾ C____ *x 1, X O O O ö O’ 0J O' g z z z z " X----- Z-<Ä O, 2 O 2 2 1=0 * , YlYY Yl

n, Z. 2-2 2-2 2-Z

* T 1 i i i

^ 4·_4 EC S X

: -f 9 9 9 r» O e* e» x V x x 9 £ u u ö υ ό ό < · I · en f*> π

XXX X

u u o u 59 38 505 «n oo v,

2 S S

o' o' ° O ^ Ö u 2 I ° Z ° 2 ° 2 s Y) Y1 Y Ί * •i-i Z-Z Z-Z Z-ί"υ w <*> · tn I r» 1 m XX X a 32 X £ H 0-0 0-0 0-0 o

|_l III

π M M «S

„ K 52 K

o o o o X lii u tn tn tn

•3 32 X X

h o a o 3 ---

fO

E-« • <*> vo co . . Ό «—1 Ό

OOO

• o" o' o' 0^0 g z z ; vS Y 1 Y Ί :··; X l z-z z-1 X» ft% I «n *

«Γ · XX XX

-·:·. S_S υ-U U-U

-· · Λ ' X 32 X X

o=u ο-U o-u • · - li· * n n n

XXX

000 60 88505

Taulukoissa lila ja Illb on lisäksi esitetty tulokset samasta kokeesta käyttäen vertailuyhdisteinä sellaisia julkaisun EP 118 138 mukaisia yhdisteitä, jotka sisältävät alkoksisubstituution heterosykliradikaalissa 5 (kohta -Y-R1). Tuloksista havaitaan, että keksinnön mukaisilla yhdisteillä on ylivoimaisesti parempi anti-fungaalinen aktiivisuus myös näihin tunnettuihin vertai-luyhdisteisiin nähden.

10 Taulukko lila. Julkaisun EP 118 138 mukaiset yhdisteet

Yhdiste n:o Emättimen kandidoosi rotilla, alhaisin konsentraatio paikallisesti annettuna (%) 15 79 0,5 80 0,5 81 0,5 85 SO,5 94 SO,5 20 I---- 61 38505

Taulukko Illb. Keksinnön mukaiset yhdisteet

Yhdiste n:o Emättimen kandidoosi rotilla, alhaisin 5 konsentraatio paikallisesti annettuna (%) 69 0,25 74 0,25 75 0,125 10 76 0,125 79 0,125 85 0,125 86 0,125 87 0,25 15 88 0,25 89 0,063 90 0,5 91 0,5 92 0,063 20 93 0,5 94 0,063 95 0,063 105 50,031 106 0,063 V·: 25 110 0,5 : 117 0,5

Claims (5)

62 8 8 505

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten, kaavan (I) mukaisten [[4-[4-(4-fenyyli-l-piperatsi-5 nyyli)fenoksimetyyli]-l,3-dioksolan-2-yyli]metyyli-lH- imidatsoli- ja -1H-1,2,4-triatsoliJohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen tai stereokemiallisesti isomeeristen muotojen valmistamiseksi,

10 I-N Il II O'V I O (!) <=H2-^c-Ar R 0—^ c«2-oHG>-"w,,-ör y'r1 jossa kaavassa Q on N tai CH; Ar on aryyli; R on vety tai Ct.6-alkyyli; ja 20 Y-R1 on radikaali, jonka kaava on N-R1 -N I (a) tai XB— A ' 25 radikaali, jonka kaava on /X- ch2 -N-/ I (b); joissa xn-ch9 tl 2 30 R1 on tetrahydrofuranyyli-C^j-alkyyli; tai Cj_6-al-kyyli, C3.6-sykloalkyyli, aryyli-^.j-alkyyli tai (C3.6-syk-loalkyyli)C1.6-alkyyli, joissa kaikissa on substituenttina 35 C^-alkyyli- ja/tai C3.6-sykloalkyyliosassa okso, tiokso 63 3 3 5 0 5 tai yksi tai kaksi radikaalia, joiden kaava on -Z-R1'*; mainitun Z:n ollessa 0 tai S; mainitun R^rn ollessa vety, C^g-alkyyli, aryyli, C3.6-sykloalkyyli tai tetrahydro-2H-pyran-2-yyli; tai kun R1:ssä on substituenttina kaksi 5 -Z-R1_“-radikaalia, nuo kaksi ^'“-radikaalia, yhdessä, voivat muodostaa kaksivalenssisen radikaalin, jonka kaava on -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2- tai -CH2-CH2-CH2-; X on 0, S tai NR2; mainitun R2;n ollessa vety tai 10 Cj_6-alkyyli; A on >00, NR3 tai metyleeni, jossa on valinnaisesti substituenttina enintään kaksi radikaalia ryhmästä, jonka muodostavat C^-alkyyli ja aryyli; mainitun R3:n ollessa vety tai C1.6-alkyyli; 15. on >C=0 tai metyleeni, jossa on valinnaisesti substituenttina enintään kaksi radikaalia ryhmästä, jonka muodostavat C^j-alkyyli Ja C^-alkyylioksi; tai A ja B, yhdessä, muodostavat kaksivalenssisen radikaalin, jonka kaava on 20 -N-CH- (c); : '' jolloin kaksivalsenssisen radikaalin (c) typpiatomi on liittynyt NR1 reen ja radikaalin (c) vety voi olla korvat-25 tu Ci.g-alkyyliradikaalilla, edellyttäen, että (i) kun Y-R1 on kaavan (a) mukainen radikaali, jossa -A-B- on muu kuin kaksivalenssinen kaavan (c) mukainen radikaali, silloin R1 on muu kuin C^g-alkyyli, : 30 jossa on substituenttina C^-alkyylioksi; (ii) kun Y-R1 on kaavan (b) mukainen radikaali, silloin R1 on muu kuin C^-alkyyli, jossa on substituenttina C^-alkyylioksi, jolloin aryyli on fenyyli tai substituoitu fenyy-35 li, jossa mainitussa substituoidussa fenyyllssä on 1-3 64 8 8 505 substituenttia, kukin itsenäisesti valittuna ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni, C^-alkyyli, C^-alkyyliok-si, nitro, amino ja trifluorimetyyli, edellyttäen, että trinitrofenyyli on poissuljettu; tunnettu siitä, 5 että a) N-alkyloidaan väliyhdiste, jonka kaava on ™ (ii) tai sen metallisuola-muoto, reagenssilla, jonka kaava on R*-W (III) 15 jossa W merkitsee reaktiokykyistä esteritähdettä, tai kun W on liittynyt >00 -radikaaliin, se voi merkitä myös 0 - CO-R1-ryhmää, reaktion suhteen inertissä väliaineessa; b) O-alkyloidaan fenoli, jonka kaava on 20 R (v) 25 tai sen metallisuola-muoto, reagenssilla, jonka kaava on D-CH2-W (IV) jossa W merkitsee reaktiokykyistä esteritähdettä, reak- 30 tion suhteen inertissä liuottimessa; ja kaavan (I) mukaiset yhdisteet haluttaessa muutetaan toisikseen tunnetuilla menetelmillä; ja kaavan (I) mukaiset yhdisteet haluttaessa muutetaan terapeuttisesti aktiiviseksi ei-toksiseksi happoadditiosuolaksi käsittele-35 mällä hapolla, tai päinvastoin, happosuola muutetaan va- 65 33505 paaksi emäkseksi alkalilla; ja/tai valmistetaan niiden stereokemiallisesti isomeerisia muotoja.

2. 1,4-difenyylipiperatsinojohdannaiset, joiden kaava on (V)

5 R I Y_R1 HO-OOO^ (V) 10 sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio-suolat ja stereoisomeerit, jossa kaavassa R on vety tai Cj.j-alkyyli; Y-R1 on radikaali, jonka kaava on 15 'X—N-R1 f”2 < | <a) tai < ' (b) b_a <1 1 R joissa kaavoissa

20 R1 on tetrahydrofuranyyli-C^-alkyyli; tai Cj.g-alkyyli, C3_6-sykloalkyyli, aryyli-C^-alkyyli tai (C3.6-sykloalkyy-li J-Cj^-alkyyli, jotka on substituoitu C1.6-alkyyli- ja/-tai C3.6-sykloalkyyliosassa oksolla, tioksolla tai yhdellä tai kahdella ryhmällä -Z-R1'*; jolloin Z on 0 tai S; R1_‘ " i 25 on vety, C^j-alkyyli, aryyli, C3_6-sykloalkyyli tai tetra-hydro-2H-pyran-2-yyli; tai R1 on substituoitu kahdella ryhmällä -Z-Rx'“, jotka voivat muodostaa yhdessä kaksiarvoisen radikaalin, jonka kaava on -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2- tai -CH2-CH2-CH2-; X on : 30 0, S tai NR2; jolloin R2 on vety tai C^-alkyyli; A on >O0 tai NR3- tai metyleeniryhmä, joka voi olla substituoitu enintään kahdella Cx_6-alkyyli- tai aryyliryhmällä; jolloin R3 on vety tai C^j-alkyyli; B on >00 tai mety-leeni, joka voi olla substituoitu enintään kahdella C3.6-. 35 alkyyli- tai C1.6-alkoksiryhmällä; tai A ja B muodostavat yhdessä kaksiarvoisen radikaalin, jonka kaava on 66 8 8 505 -N«CH- (C) jolloin kaksivalsenssisen radikaalin (c) typpiatomi on 5 liittynyt NR^een ja radikaalin (c) vety voi olla korvattu Ci.g-alkyyliradikaalilla, silla edellytyksellä, että (i) kun Y-R1 on kaavan (a) mukainen radikaali, jossa -A-B- on muu radikaali kuin kaavan (c) mukainen 10 kaksiarvoinen radikaali, niin R1 ei ole Cj^-alkyyliryhmä, joka on substituoitu C1_6-alkoksiryhmailä; (li) kun Y-R1 on kaavan (b) mukainen radikaali, niin R1 ei ole C^-alkyyliryhmä, joka on substituoitu C^-alkoksiryhmällä; 15 jolloin aryyli tarkoittaa substituoimatonta fenyy- liä tai fenyyliä, joka on substituoitu 1-3 radikaalilla, jotka toisistaan riippumatta tarkoittavat halogeenia, C^-alkyyliä, C1.6-alkoksia, nitroa, aminoa tai trifluori-metyyliä, sillä edellytyksellä, että aryyli ei voi tar-20 koittaa trinitrofenyyliä.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen johdannainen, tunnettu siitä, että se on 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksifenyyli)-l-piperatsinyyli]fenyyli]-2-(2-okso-sykloheksyyli)-3H-l,2,4-triatsol-3-oni.

4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen johdannainen, tunnettu siitä, että se on 2-[2-(4-bromifenyyli)-1 metyyli-2-oksoetyyli]-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksifenyyli )-1-piperatsinyyli]fenyyli]-3H-1,2,4-triatsol-3-oni. 30 67 88505