FI96031C - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-/4-/4-/4-/2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-atsolyylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli/metoksi/fenyyli/-1-piperatsinyyli/fenyylisubstituoitujen triatsolonien ja imidatsolonien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-/4-/4-/4-/2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-atsolyylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli/metoksi/fenyyli/-1-piperatsinyyli/fenyylisubstituoitujen triatsolonien ja imidatsolonien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI96031C
FI96031C FI902882A FI902882A FI96031C FI 96031 C FI96031 C FI 96031C FI 902882 A FI902882 A FI 902882A FI 902882 A FI902882 A FI 902882A FI 96031 C FI96031 C FI 96031C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
parts
formula
phenyl
compounds
piperazinyl
Prior art date
Application number
FI902882A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI902882A0 (fi
FI96031B (fi
Inventor
Jan Heeres
Leo Jacobus Jozef Backx
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of FI902882A0 publication Critical patent/FI902882A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI96031B publication Critical patent/FI96031B/fi
Publication of FI96031C publication Critical patent/FI96031C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

• 96031
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-[4-[4-[4[2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(lH-atsolyylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli]metoksi]fenyyli]-1-piperatsinyyli]fenyylisubstituoi-tujen triatsolonien ja imidatsolonien valmistamiseksi 5 US-patenteissa 4 267 179, 4 335 125, 4 735 942, 4 791 111 ja 4 916 134 kuvataan joukko (4-fenyyli-l-pipe-ratsinyyliaryloksimetyyli-1,3-dioksolan-2-yyli )metyyli-lH-imidatsolien ja -1H-1,2,4-triatsolien heterosyklisiä joh-10 dannaisia, joilla yhdisteillä esitetään olevan sienen vastaisia ja bakteerinvastaisia ominaisuuksia.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet osoittavat parantunutta sientenvastaista aktiivisuutta, erityisesti Microsporum-laiela ja Candida-lajeja vastaan. 15 Tämä keksintö koskee menetelmää seuraavan kaavan (I) mukaisten sientenvastaisia yhdisteiden valmistamiseksi S-f
V YY
20 1-LcH2_0 \_^NV_yN_\_y"Y ®· ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-25 lojen ja stereoisomeeristen muotojen, jossa kaavassa Q on CH tai N; Y on radikaali, jolla on kaava V-N-R1 °y—N-R2
30 N\=n tai _N\=J
Γ » (b) R1 on C5.7-sykloalkyyli tai mono-, di-, tri-, tetra-tai pentahalogeeni-Cl.4-alkyyli; ja 35 R2 on C^-alkyyli, C5.7-sykloalkyyli tai mono-, di-, tri-, tetra- tai pentahalogeeni-C1.4-alkyyli.
• · 96031 2
Edellä olevissa määritelmissä termi "halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia ja jodia; termi "C^e-alkyyli" tarkoittaa suoraketjuisia ja haarautuneita hiili-vetyryhmiä, joissa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi 5 metyyliä, etyyliä, propyyliä, 1-metyylietyyliä, 1,1-dime-tyylietyyliä, 1-metyylipropyyliä, 2-metyylipropyyliä, bu-tyyliä, pentyyliä, heksyyliä ja vastaavia; termi "C5_7-syk-loalkyyli" tarkoittaa syklopentyyliä, sykloheksyyliä ja sykloheptyyliä; ja termi "mono-, di-, tri-, tetra- tai 10 pentahalogeeni-C^-alkyyli" tarkoittaa suoraketjuisia ja haarautuneita hiilivetyryhmiä, joissa on 1 - 4 hiiliatomia ja joissa yksi, kaksi, kolme, neljä tai viisi vetyatomia on korvattu halogeenilla, kuten esimerkiksi trifluorime-tyyliä, 2-fluorietyyliä, 2,2,2-trifluorietyyliä, 2-fluori-15 1-metyylietyyliä, 2-fluori-l-(fluorimetyyli)etyyliä, 2,2,2-trifluori-l-metyylietyyliä, 2,2,3,3-tetrafluoripro-pyyliä, 2,2,3,3,3-pentafluori-l-metyylipropyyliä ja vastaavia.
Kaavasta (I) käy ilmi, että tämän keksinnön mukai-20 sesti valmistetuilla yhdisteillä on rakenteissaan vähintään kaksi asymmetristä hiiliatomia, nimittäin ne, jotka sijaitsevat dioksolaaniytimen 2- ja 4-asemassa. R*:n ja R2:n rakenteesta riippuen voi läsnä olla muita asymmetrisiä keskuksia. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat siis ’ ' 25 esiintyä erilaisissa stereoisomeerisissä muodoissa. Ellei toisin ole mainittu tai osoitettu, yhdisteiden kemiallinen nimitys ilmaisee kaikkien mahdollisten stereoisomeeristen muotojen seosta, jotka mainitut seokset sisältävät perus-molekyylirakenteen kaikkia diastereomeereja ja enatiomee-. 30 reja. Kunkin kiraalikeskuksen absoluuttinen konfiguraatio * voidaan osoittaa stereokemiallisilla symboleilla R ja S, jolloin tämä merkitsemistapa R ja S vastaa sääntöjä, jotka on kuvattu julkaisussa Pure Appi. Chem. 1976, 45, 11-30. Asymmetristen keskusten suhteellinen konfiguraatio kaavan 35 (I) diastereomeerisissa rasemaateissa on merkitty ilmauk- li - 96031 3 silla cis ja trans niiden sääntöjen mukaisesti, jotka on kuvattu julkaisussa J. Org. Chem. 1970, 35 (9), 2849-2867. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereoisomeeristen muotojen valmistuksen tarkoitetaan itsestään selvästi kuuluvan 5 keksinnön piiriin.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on emäksisiä ominaisuuksia ja ne voidaan siten muuttaa niiden terapeuttisesti aktiivisiksi ei-myrkyllisiksi happoadditiosuolamuo-doiksi käsittelemällä sopivilla hapoilla, kuten esimerkik-10 si sellaisilla epäorgaanisilla hapoilla kuin esim. kloori- vety-, bromivety- ja vastaavat hapot, rikkihappo, typpihappo, fosforihappo ja vastaavat; tai sellaisilla orgaanisilla hapoilla kuin esimerkiksi etikka-, propaani-, hyd-roksietikka-, 2-hydroksipropaani-, 2-oksopropaani-, oksaa-15 li-, propaanidikarboksyyli-, butaanidikarboksyyli-, (Z)-2- buteenidikarboksyyli-, (E)-2-buteenidikarboksyyli, 2-hyd-roksibutaanidikarboksyyli-,2,3-dihydroksibutaanidikarbok-syyli-, 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksyyli-, metaani-sulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, 4-metyyli-20 bentseenisulfoni-, sykloheksaanisulfamidi-, 2-hydroksi- bentsoe-, 4-amino-2-hydroksibentsoe- ja vastaavat hapot. Päinvastoin voidaan suolamuoto muuttaa alkalilla käsittelemällä vapaaksi emäsmuodoksi.
Ilmaus farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio- » ' ’ 25 suolat käsittää myös solvaatit, joita kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat muodostaa, ja mainittujen solvaattien valmistuksen tarkoitetaan sisältyvän tämän keksinnön piiriin. Esimerkkejä sellaisista soivaateista ovat esim. hyd-raatit, alkoholaatit ja vastaavat.
30 Kiinnostavia yhdisteitä ovat sellaiset kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Q on N; ja/tai dioksolaaniyti-messä olevilla substituenteilla on cis-konfiguraatio.
Erityisen kiinnostavia yhdisteitä ovat sellaiset edellä mainitut kiinnostavat yhdisteet, joissa R1 ja R2 35 ovat mono-, di-, tri-, tetra- tai pentafluori-C^-alkyyli, . sykloheksyyli tai syklopentyyli tai R2 on C^-alkyyli.
- 96031 4
Edullisia yhdisteitä ovat sellaiset erityisen kiinnostavat yhdisteet, joissa R1 ja R2 ovat 2,2,2-trifluori-etyyli, 2,2,3,3-tetrafluoripropyyli, syklopentyyli tai R2 on propyyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli tai bu-5 tyyli.
Edullisimpia yhdisteitä ovat cis-2-syklopentyyli-4-[4-[4-[4-[ [2-( 2,4-difluorifenyyli )-2-( 1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli )-l,3-dioksolan-4-yyli]metoksi] fenyyli] -1-pi-peratsinyyli]fenyyli]2,4-dihydro-3H-l,2,4-triatsol-3-oni; 10 cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-tri- atsol-l-yyli-metyyli)-l,3-dioksolan-4-yyli]metoksi]fenyy-li]-l-piperatsinyyli] fenyyli] 2,4-dihydro-2-( 2,2,2-trifluo-rietyyli)-3H-l,2,4-triatsol-3-oni; ja cis-l-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorifenyyli )2-2( 1H-1,2,4-triatsol-l-yyli-metyy-15 li)-1,3-dioksolan-4-yyli]metoksi]fenyyli]-1-piperatsinyy- li] fenyyli] -1,3-dihydro-3- (1-metyylipropyyli )-2H-imidat-sol-2-oni, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja niiden stereoisomeeriset muodot.
Jotta yksinkertaistettaisiin kaavan (I) mukaisten 20 yhdisteiden ja eräiden niiden valmistuksessa käytettävien lähtöaineiden ja välituotteiden rakenteen esittämistä, 2-( 2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-atsol-l-yylimetyyli)- 1,3-dioksolan-4-yyliryhmä esitetään jäljempänä symbolin D avulla, eli ·' 25 V w D °" WsykJ1
30 I I
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että
II
. 96031 5 a) O-alkyloidaan kaavan _/N~~^ ^—Y (111) 5 mukainen fenoli alkylointireagenssilla, jolla on kaava D-CH2-W (II), jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä, reaktion suhteen inertissä liuottimessa emäksen läsnäollessa; tai 10 b) syklisoidaan kaavan D-CH2-OhQ^-N^N-QknH-C-L* (XXD) 15 mukainen välituote kaavan (L2)2-CH-CH2NHR2 (XXIII) mukaisen reagenssin kanssa, joissa kaavoissa L1 ja L2 ovat reaktiivisia poistuvia ryhmiä, reaktion suhteen inertissä liuottimessa hapon läsnäollessa; jolloin
20 *~iN
• - tyy :· 25 ja haluttaessa lisäksi muutetaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet suolan muotoon käsittelemällä niitä farmaseuttisesti hyväksyttävällä hapolla; tai päinvastoin muutetaan suola vapaaksi emäkseksi alkalin avulla; ja/tai valmiste-30 taan niiden stereoisomeerisiä muotoja.
- .* Kaavassa (II) ja muutamissa seuraavista välituot teista W on reaktiivinen poistuva ryhmä kuten esimerkiksi halogeeni, edullisesti kloori, bromi tai jodi, tai sul-fonyylioksiryhmä, kuten esimerkiksi metaanisulfonyylioksi, 35 2-naftaleenisulfonyylioksi tai 4-metyylibentseenisulfonyy-lioksi tai vastaavat.
- 96031 6
Kaavojen (II) ja (III) mukaisten yhdisteiden välinen alkylointireaktio voidaan suorittaa alalla tunnetuissa O-alkylointien suorittamisen olosuhteissa. Mainittu O-al-kylointireaktio voidaan helposti suorittaa sopivassa reak-5 tion suhteen inertissä liuottimessa sopivan emäksen läsnä ollessa. Sopiva reaktion suhteen inertti liuotin on esimerkiksi aromaattinen hiilivety, esim. bentseeni, metyyli-bentseeni, dimetyylibentseeni ja vastaavat; halogenoitu hiilivety, esim. dikloorimetaani, trikloorimetaani ja vas-10 taavat; alempi alkanoli, esim. metanoli, etanoli, 1-bu-tanoli ja vastaavat; ketoni, esim 2-propanoni, 4-metyyli-2-pentanoni ja vastaavat; eetteri, esim. 1,4-dioksaani, 1,1'-oksibisetaani, tetrahydrofuraani ja vastaavat; dipo-laarinen aproottinen liuotin, esim. N,N-dimetyyliformami-15 di, Ν,Ν-dimetyyliasetamidi, heksametyylifosforitriamidi, dimetyylisulfoksidi, nitrobentseeni, l-metyyli-2-pyrroli-dinoni ja vastaavat, tai mainittujen liuotinten seos. Reaktion aikana vapautuva happo voidaan sitoa sellaisen sopivan emäksen avulla kuin esimerkiksi alkali- tai maa-al-20 kalimetallikarbonaatti, -vetykarbonaatti, -hydroksidi, -alkoksidi, -hydridi tai -amidi, esim. natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumhydroksidi, natriummetoksidi, natriumhydridi, natriumamidi tai vastaavat tai orgaaninen emäs kuten esimerkiksi amiini, esim. N,N-dietyylietaani-25 amiini, N-(1-metyylietyyli)-2-propaaniamiini, 4-etyylimor- foliini ja vastaavat. Joissakin tapauksissa voi olla edullista muuttaa substituoitu fenoli (III) ensin sen metalli-suolaksi, edullisesti natriumsuolaksi, esim. antamalla fenolin (III) reagoida sellaisen metalliemäksen kanssa 30 kuin esimerkiksi natriumhydridi, natriumhydroksidi ja vas- - ; taavat, ja käyttää mainittua metallisuolaa sen jälkeen reaktiossa kaavan (II) mukaisen yhdisteen kanssa. Sekoittaminen ja jonkin verran kohotetut lämpötilat voivat suurentaa reaktionopeutta; erityisesti reaktio voidaan suo-35 rittaa lämpötilassa, joka on väliltä noin 50 eC - noin
II
• 96031 7 60 °C. Lisäksi voi olla edullista suorittaa mainittu 0-alkylointi inertissä ilmakehässä, kuten esimerkiksi hapettomassa typpi- tai argonkaasussa.
Keksinnön mukaisella menetelmävaihtoehdolla b saa-5 daan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Y on kaavan (b) mukainen radikaali.
Menetelmävaihtoehdon b voidaan suorittaa sekoittamalla ja kuumentamalla reagoivia yhdisteitä sellaisessa reaktion suhteen inertissä liuottimessa kuin esimerkiksi 10 eetteri, esim. tetrahydrofuraani, 1,4-dioksaani ja vastaavat, sellaisen sopivan hapon kuin esimerkiksi muurahais-, etikka-, propaani-, bentsoehappo ja vastaavat hapot läsnäollessa.
Edellä kuvatuissa menetelmissä käytetyt välituot-15 teet ja lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä mainittujen tai samankaltaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Muutamia sellaisia valmistusmenetelmiä kuvataan jäljempänä yksityiskohtaisemmin.
20 Kaavan (III) mukaiset välituotteet voidaan sopivas ti valmistaa noudattaen vastaavia menetelmiä kuin on kuvattu US-patenteissa 4 267 179, 4 335 125, 4 735 942 ja 4 791 111 ja julkaisussa EP 0 331 232:ssa.
Kaavan (II) mukaisia lähtöaineita voidaan saada 25 l-(2,4-difluorifenyyli)-2-halogeenietanonista antamalla viimeksi mainitun reagoida kaavan (VI) r—f
H
30 (VI) mukaisen atsolin kanssa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, mikäli tarkoituksenmukaista, sopivan emäksen läsnäollessa, ja antamalla sen jälkeen täten saadun 1-(2,4-35 difluorifenyyli)-2-(atsol-l-yyli)etanonin, jolla on kaava (IV) 96031 8
O' 0 F
U-έ-^Ρ 5 (IV) reagoida 1,2,3-propaanitriolin kanssa sopivassa asetaalin-muodostusväliaineessa. Voi olla erityisen toivottavaa erottaa cis- ja trans-muodot tässä varhaisessa vaiheessa. Menetelmiä, jotka sopivat käytettäviksi, ovat esimerkiksi 10 selektiivinen kiteyttäminen, kromatografiset erottamiset, kuten esimerkiksi pylväskromatografia ja vastaavat menetelmät. Kaavan (II) mukaiset halutut alkylointireagenssit voidaan helposti valmistaa muuttamalla saadun välituotteen jäljellä oleva hydroksiryhmä reaktiiviseksi poistuvaksi 15 ryhmäksi alalla yleisesti tunnettujen menetelmien mukaan.
Mainitut kaavan (II) mukaiset reaktiiviset johdannaiset voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa käyttäen samankaltaista reaktiosarjaa kuin US-patentissa 4 267 179 kuvatut menetelmät.
20 Edellä kuvattuja välituotteita ja lähtöaineita voi daan myös muuttaa toisikseen noudattaen alalla tunnettuja funktionaalisten ryhmien muuttamismenetelmiä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja jotkut tämän keksinnön välituotteet voivat sisältää asymmetrisen hiiliato-• 25 min. Mainittujen yhdisteiden ja mainittujen välituotteiden puhtaita stereoisomeerisiä muotoja voidaan saada käyttämällä alalla tunnettuja menetelmiä. Esimerkiksi diastereo-isomeerit voidaan erottaa sellaisten fysikaalisten menetelmien avulla kuin esimerkiksi selektiivinen kiteyttämi-30 nen tai kromatografiset tekniikat, esim. vastavirtajakaan-·' tuminen, nestekromatografia ja vastaavat menetelmät. Enan- tiomeerit voidaan saada raseemisista seoksista muuttamalla ensin mainitut raseemiset seokset sopivien erotusaineiden, kuten esimerkiksi kiraalien happojen, avulla diastereomee-35 risten suolojen tai yhdisteiden seoksiksi; erottamalla
II
96031 9 sitten fysikaalisesti mainitut diastereomeeristen suolojen tai yhdisteiden seokset käyttämällä esimerkiksi selektiivistä kiteyttämistä tai kromatografisia tekniikkoja, esim. nestekromatografiaa ja vastaavia menetelmiä; ja muuttamal-5 la lopuksi mainitut erotetut diastereomeeriset suolat tai yhdisteet vastaaviksi enantiomeereiksi. Enantiomeerit voidaan myös erottaa rasemaatin kromatografiän avulla käyttäen kiraalia stationäärifaasia.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaita stereo-10 isomeerimuotoja voidaan myös saada sopivien välituotteiden ja lähtöaineiden puhtaista stereoisomeerimuodoista, edellyttäen että välissä olevat reaktiot tapahtuvat stereospe-sifisesti. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaiden ja sekoitettujen stereoisomeeristen muotojen valmistuksen 15 tarkoitetaan sisältyvän tämän keksinnön piiriin.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja stereoisomeeri-set muodot osoittavat sientenvastaista aktiivisuutta. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden viimeksi mainittu aktiivi-20 suus voidaan osoittaa kokeilla "rottien emätinkandidoosin paikallinen ja oraalinen hoito"; "marsujen mikrosporosik-sen paikallinen ja oraalinen hoito"; "marsujen ihokandi-doosin paikallinen ja oraalinen hoito" ja "marsujen syvän (systeemisen) kandidoosin oraalinen hoito".
25 Farmakologiset kokeet
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden sientenvastaisen aktiivisuuden osoittavat selvästi tulokset, jotka on saatu seuraavissa kokeissa. Kokeissa käytetyt yhdisteet on ilmoitettu numeroin, jotka on mainittu jäljempänä esitetyis-30 sä esimerkeissä.
* a) Rottien emätinkandidoosin paikallinen ja oraali nen hoito Käytettiin naaraspuolisia Wistar-rottia, jotka olivat ruumiinpainoltaan ± 100 g. Niiltä poistettiin muna-35 sarjat ja kohtu ja kolmen viikon toipumisen jälkeen niille xo 96°31 annettiin 100 mg estradioliundesylaattia seesamiöljyssä subkutaanisesti kerran viikossa 3 peräkkäisen viikon ajan. Täten aiheutettua näennäiskiimaa tarkkailtiin tutkimalla mikroskoopin avulla emättimen sivelynäytteitä. Ruokaa ja 5 vettä jätettiin saataville mielin määrin. Rotille annettiin tartuntana emättimen sisään 8 x 105 solua lajia Candida albicans, jota oli kasvatettu Sabouraud-liemessä 48 tunnin ajan 37 °C:ssa ja laimennettu suolaliuoksella. Tartunnan antamisen ajankohta vaihteli päivästä +25 päi-10 vään +32 kirurgisen menettelyn jälkeen, riippuen näennäis-kiiman aiheutumisen merkkien ilmaantumisesta. Tutkittavia lääkkeitä annettiin paikallisesti 0,2 ml:ssa PEG 200:a kaksi kertaa päivässä tai suun kautta PEG 200:ssa kerran päivässä kolmen peräkkäisen päivän ajan aloittaen kolman-15 nesta päivästä tartunnan antamisen jälkeen. Kutakin koetta varten oli tehottomalla näennäislääkkeellä hoidettuja kontrolleja. Tuloksia tutkittiin ottamalla emättimestä sivelynäytteitä steriilien vanupuikkojen avulla useina päivinä tartunnan antamisen jälkeen. Vanupuikot pantiin 20 Sabouraud-liemeen petrimaljoille ja inkuboitiin 48 tunnin ajan 37 °C:ssa. Kun eläimet olivat negatiivisia kokeen lopussa, toisin sanoen jos Candida albicansin kasvua ei esiintynyt, tämän täytyi johtua lääkkeen antamisesta, koska tehottomalla näennäislääkkeellä hoidetut kontrollit 25 olivat aina positiivisia. Taulukossa 3 on esitetty tutkittujen lääkkeiden pienin tehokas suun kautta annettu annos (LED) (mg/kg ruumiinpainoa) ja pienin tehokas paikallinen konsentraatio (LEC) (%), joiden todettiin olevan aktiivisia ajankohtaan 7 päivää lääkkeen viimeisen paikallisen 30 antamisen jälkeen saakka.
.
Il 96031 11
Taulukko 1
Emätinkandidoosi
Yhdiste - nro LED (mg/kg) LEC (%) __suun kautta paikallisesti 5 1 2,5 0,063 2 0,63 0,016 3 2,5 0,125 5 2,5 <0,125 6 2,5 <0,031 10 8 2,5 0,125 9 1,25 <0,125 10 2,5 0,125 12 1,25 SO,125 14 1,25 <0,125 15 16__2j_5__<0,125 b) Marsujen mikrosporosiksen paikallinen ja oraalinen hoito Täysikasvuisia Albino-marsuja valmistettiin leik-20 kaarnalla niiltä selästä karva ja niille annettiin Micro-sporum canis (kanta RV 14314) -tartunta naarmutetulle iholle raapaisemalla viisi 3 cm:n pituista poikittaisnaar-mua. Eläimet sijoitettiin yksitellen rautalankaverkkohäk- t « keihin ja ruokaa ja vettä oli saatavissa mielin määrin.
25 Tutkittavia lääkkeitä annettiin paikallisesti kerran päivässä 14 peräkkäisen päivän ajan aloittaen kolmantena päivänä tartunnan antamisen jälkeen. Suun kautta tapahtuva hoito alkoi tartunnanantamispäivänä ja jatkui kerran päivässä 14 peräkkäisen päivän ajan. Kutakin koetta varten 30 oli tehottomalla näennäislääkkeellä hoidettuja kontrolleja. Eläimet arvioitiin 21 päivää tartunnan antamisen jälkeen tutkimalla ihoa mikroskoopin avulla ja tekemällä viljelmiä Sabouraud-agarille, joka sisälsi sopivaa bakteeri-antibioottia ja sopivaa ainetta saasteena olevien sienten •.
96031 12 eliminoimiseksi. Taulukko 4 sisältää tutkittujen lääkkeiden pienimmän tehokkaan suun kautta annetun annoksen (LED) (mg/kg ruumiinpainoa) ja pienimmän tehokkaan paikallisen konsentraation (LEC) (%), joilla annoksilla ei havaittu 5 vaurioita ja joilla ei esiintynyt kasvua viljelmässä.
Taulukko 2
Microsporum Canis
Yhdiste 10 nro LED (mg/kg) LEC (%) __suun kautta paikallisesti 1 1,25 0,063 2 1,25 0,063 3 __1,25 0,063 15 FI-patenttijulkaisussa 89798 on kuvattu yhdisteitä, jotka rakenteeltaan muistuttavat keksinnön mukaisesti valmistettuja kaavan (I) mukaisia yhdisteitä. Sen vuoksi on suoritettu vertailukokeita, joissa on tutkittu kaavan (I) mukaisten yhdisteiden nro 1, 2 ja 3 ja FI-patenttijui- 20 kaisusta 89798 tunnetun yhdisteen, saperkonatsolin, ominaisuuksia. Saperkonatsolilla on seuraava kaava: n—S'
Y F^yF
• 25
c/ό /==\ ,—v /=v II
I-1— CH2—0—{ N N—l Y-N^N-CH—CH2—CH3 \_y W UN' m,
Yhdisteiden nro 1, 2 ja 3 sekä saperkonatsolin ominaisuuk-30 siä tutkittiin rinnakkain suoritetuissa kokeissa.
Vertailu suoritettiin seuraavilla kokeilla:
Koe A: Rottien emätinkandidaasin paikallinen ja oraalinen hoito; kuvattu edellä.
Koe B: Marsujen mikrosporian paikallinen ja oraali-35 nen hoito; kuvattu edellä.
li 13
Koe C: Kokeelliset Ihon Candida albicans -infektiot marsuilla; kuvanneet van Cutsem, J. ja Thienpont, D., Sabouraudia 9 (1971) s. 17-20.
5 Koe D: Marsujen systeemisen kandidaasin oraalinen hoito; kuvanneet van Cutsem et ai., Sabouraudia, J. Med. Vet. Myc., 23 (1985) s. 189-198.
Seuraavassa taulukossa 3 on esitetty tutkittujen 10 yhdisteiden pienin tehokas oraalinen annos (LED; mg kehon painon kilogrammaa kohti) ja paikallisen annostuksen pienin tehokas pitoisuus (LEC; %).
Taulukko 3
15 Koe A Koe E Koe C__Koe D
Yhdiste
oraali- palkal- oraall- paikal- oraali- paikal- oraalinen LED linen nen LED linen nen LED linen nan LED
^ng/kg)_ _lec_(*)__ _0«g/k2^__ _lec_(*)__ _(i»2/k2)__ _o«2/J22_ 1 2.5 0.063 1.25 0.063 1.25 0.25 0.31 2 2.5 0.063 1.25 0.25 1.25 0.125 0.63 __ 3 2,5 0.125 1.25 0.125 2.5 0.5 0.63 20
Vertailu- yhdiste:
Saperko- 2.5 0.125 1.25 0.125 2.5 0.5 1,25 natsoll__ Näistä tuloksista voidaan päätellä, että keksinnön 25 mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on parempi in vivo -aktiivisuus Candida- ja Mikrosporum-infektioita vastaan, varsinkin silloin, kun niitä annetaan oraalisesti. Erityisesti on huomattava ylivoimaisesti parempi aktiivisuus syvän (systeemisen) kandidaasin hoidossa marsuilla (Koe D). 30 Kysymyksessä olevien yhdisteiden hyödyllisen sien- * tenvastaisen aktiivisuuden vuoksi yhdisteitä voidaan for muloida erilaisiksi farmaseuttisiksi muodoiksi antamista varten.
Farmaseuttisten valmisteiden aikaansaamiseksi sien-35 tenvastaisena tehokas määrä käytettävää yhdistettä, valin- • 96031 14 nalsestl happoadditiosuolan muodossa, yhdistetään aktiivisena aineosana perinpohjaisesti sekoitetuksi seokseksi farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa, joka kantaja-aine voi olla monenlaista eri muotoa riippuen ha-5 lutusta antamistavasta. Nämä farmaseuttiset valmisteet ovat edullisesti annostusyksikkömuodossa, joka sopii annettavaksi suun kautta, peräsuolen kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti ruiskeena. Esimerkiksi valmistettaessa suun kautta annettavassa annostusmuodossa olevia 10 valmisteita voidaan käyttää mitä tahansa tavallisista farmaseuttisista väliaineista, kuten esimerkiksi vettä, glykoleja, öljyjä, alkoholeja ja vastaavia sellaisten suun kautta annettavien nestevalmisteiden tapauksessa kuin esimerkiksi suspensiot, siirapit, eliksiirit, ja liuokset; 15 tai sellaisia kiinteitä kantaja-aineita kuin esimerkiksi tärkkelyksiä, sokereita, kaoliinia, liukastavia aineita, sideaineita, hajottavia aineita ja vastaavia jauheiden, pillereiden, kapselien ja tablettien tapauksessa. Tablettien ja kapselien antamisen helppouden vuoksi ne edustavat 20 edullisinta suun kautta annettavaa annostusyksikkömuotoa, jossa tapauksessa luonnollisesti käytetään kiinteitä farmaseuttisia kantaja-aineita. Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavien valmisteiden tapauksessa kantaja-aineen muodostaa tavallisesti steriili vesi, ainakin suurek-25 si osaksi, vaikka se voi sisältää muita aineosia, esimerkiksi liukenemisen avustamiseksi. Voidaan esimerkiksi valmistaa ruiskutettavia liuoksia, joissa kantaja-aine on suolaliuos, glukoosiliuos tai suolaliuoksen ja glukoosi-liuoksen seos. Voidaan myös valmistaa ruiskutettavia sus-30 pensioita, jossa tapauksessa voidaan käyttää sopivia nestemäisiä kantaja-aineita, suspendoimisaineita ja vastaavia. Perkutaanisesti annettaviksi sopivissa valmisteissa kantaja-aine valinnaisesti käsittää tunkeutumista edistävän aineen ja/tai sopivan kostutusaineen, valinnaisesti 35 yhdistettynä pienten osuuksien kanssa sopivia lisäaineita, li 96031 15 jotka ovat luonteeltaan millaisia tahansa ja jotka eivät aiheuta merkittävää haitallista vaikutusta ihoon. Mainitut lisäaineet voivat helpottaa antamista iholle ja/tai niistä voi olla apua haluttujen valmisteiden valmistuksessa. Näi-5 tä valmisteita voidaan antaa eri tavoin, esim. transder-maalisena laastarina, pilkuttamalla (spot-on), voiteena.
Koska kaavan (I) mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat ovat vastaavaa emäsmuotoa paremmin veteen liukenevia, ne ovat selvästi sopivampia valmistettaessa vesipitoisia valio misteita.
On erityisen edullista formuloida yllä mainitut farmaseuttiset valmisteet annostusyksikkömuotoon antamisen helppouden ja annostuksen yhdenmukaisuuden vuoksi. Annos-tusyksikkömuoto tarkoittaa tässä käytettynä fysikaalisesti 15 erillisiä yksikköjä, jotka sopivat jakamattomiksi annoksiksi, jolloin kukin yksikkö sisältää sellaisen ennalta määrätyn määrän aktiivista aineosaa, jonka on laskettu tuottavan halutun terapeuttisen vaikutuksen, yhdessä vaaditun farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa. Esimerkkejä 20 sellaisista annostusyksikkömuodoista ovat tabletit (mukaanlukien uurretut tai päällystetyt tabletit), kapselit, pillerit, jauhepaketit, vohvelikeksit, ruiskutettavat liuokset tai suspensiot, teelusikalliset, ruokalusikalliset ja vastaavat ja niiden erilliset monikerrat.
25 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, niiden farmaseutti sesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja stereoisomeeri-set muodot ovat käyttökelpoisia sienien vastaisia aineita. Esimerkiksi mainittujen yhdisteiden on todettu olevan erittäin aktiivisia sellaisten sienten laajaa joukkoa vas-30 taan kuin esimerkiksi Microsporum canis. Pitvrosporum ova-i le, Ctenomvces mentaqrophvtes. Trichophyton rubrum. Phia- lophora verrucosa. Crvptococcus neoformans. Candida tropi-calis. Candida albicans. Mucor species. Aspergillus fumi-aatus. Sporotrichum schenckii ja Saproleania species. Kek-35 sinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden tehokkaan - 96031 16 paikallisen samoin kuin myös koko elimistöön vaikuttavan sientenvastaisen aktiivisuuden vuoksi ne ovat käyttökelpoisia sienten tuhoamiseksi tai sienten kasvun tai kehityksen estämiseksi tai ehkäisemiseksi. Aivan erityisesti 5 niitä voidaan käyttää tehokkaasti sellaisten lämminveristen eläinten hoidossa, jotka kärsivät sellaisista sairauksista, kuin esimerkiksi tinea corporis, tinea cruris, tinea manus, tinea pedis, kandidoosi, savipuoli, kynsien sienitauti, kynnen vierustulehdus, parakokkidioidomykoosi, 10 histoplasmoosi, kokkidioidomykoosi, kryptokokkoosi, kromo-mykosis, mukormykosis, sporotrichosis, hilseilevä derma-tiitti ja vastaavat.
Muutamat keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä ovat erityisen kiinnostavia johtuen niiden parantu-15 neesta paikallisesta vaikutuksesta Microsporum-lalela vastaan, ja ne ovat sen vuoksi erityisen hyödyllisiä sellaisten lämminveristen eläinten hoidossa, jotka kärsivät mik-rosporosiksesta, toisin sanoen Microsporum-infektiosta. Erityisiä esimerkkejä mainituista lämminverisistä eläimis-20 tä ovat kotieläimet, esimerkiksi koirat, kissat ja hevoset, ja ihmiset, jotka ovat saaneet Microsporum-tartunnan.
Lisäksi keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet osoittavat myös parantunutta aktiivisuutta Candida-infektioita vastaan. Nämä yhdisteet näyttävät sen vuoksi olevan - 25 erityisen hyödyllisiä emätinkandidoosin ja ihokandidoosin paikallisessa hoidossa ja ihokandidoosin ja erityisesti syvän (tai systeemisen) kandidoosin systeemisessä hoidossa.
Sienten aiheuttamista sairauksista kärsivien läm-30 minveristen eläinten hoidon asiantuntijat osaisivat hel-• posti johtaa tehokkaan määrän tässä esitetyistä koetulok sista. Yleensä odotetaan tehokkaan määrän olevan 0,01 mg/kg - 50 mg/kg ruumiinpainoa ja edullisemmin 0,5 mg/kg -20 mg/kg ruumiinpainoa. Paikallista käyttöä varten odote-35 taan tehokkaan määrän olevan 0,001 % - 5 % (painon mukaan)
II
96031 17
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu valaisemaan tätä keksintöä. Ellei toisin ole mainittu, kaikki niissä mainitut osat ovat paino-osia.
A. Välituotteiden valmistus 5 Esimerkki 1 a) Palautusjäähdyttäen kuumennettuun ja sekoitettuun liuokseen, jossa oli 457,6 osaa lH-imidatsolia 2400 osassa trikloorimetaania, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 320 osaa 2-kloori-l-(2,4-difluorifenyyli)etano- 10 nia 1440 osassa trikloorimetaania. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 1/2 tunnin ajan jäähdytyspalautuslämpötilassa, reaktioseos kaadettiin veteen. Orgaaninen kerros pestiin vedellä (2x), kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propanolista, jolloin saatiin 244 15 osaa (69 %) 1-(2,4-difluorifenyyli)-2-(lH-imidatsol-1- yyli)etanonia; s.p. 125 °C (välituote 1).
b) Seosta, jossa oli 100 osaa 1,2,3-propaanitriolla, 70 osaa välituotetta (la), 450 osaa metaanisulfoni-happoa ja 108 osaa bentseeniä, sekoitettiin 2 tunnin ajan 20 jäähdytyspalautuslämpötilassa käyttäen vedenerotinta.
Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos lisättiin tipoittain sekoitettuun natriumvetykarbonaattiliuokseen. Tuote uutettiin trikloorimetaanilla ja uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 80 25 osaa (100 %) (cis+trans)-2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-imidatsol-l-yylimetyyli)-1,3-dioksolaani-4-metanolia (välituote 2).
c) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 266,5 osaa välituotetta (2), 234 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia, 8 osaa 30 N,N-dimetyyli-4-pyridiiniamiinia ja 1 950 osaa dikloorime-• taania, lisättiin annoksittain 227 osaa 2-naftaleenisulfo- nyylikloridia. Sekoittamista jatkettiin yön ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja uutettiin dikloorimetaanilla (3x). yhdistetyt uutteet pestiin 35 vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jään- 96031 18 nös puhdistettiin kaksi kertaa pylväskromatograflan avulla (silikageeli; CHC13/CH30H 99:1; HPLC; silikageeli; CH2C12/CH30H 99:1). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote 5 suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 100 osaa (22,8 %) cis-[[2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(lH-imidat-sol-l-yylimetyyli)-l,3-dioksolan-4-yyli]metyyli]-2-nafta-leenisulfonaattia; s.p. 125,0 eC (välituote 3).
Esimerkki 2 10 Seosta, jossa oli 44,6 osaa l-(2,4-difluorifenyy- li)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)etanonia (kuvattu GB 2 099 818:ssa), 56,0 osaa (2S)-l,2,3-propaanitriolin l-(4-metyylibentseenisulfonaattia) (esteri), 296 osaa metaani-sulfonihappoa ja 200 osaa dikloorimetaania, sekoitettiin 15 jäähdytyspalautuslämpötilassa käyttäen vedenerotinta.
Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos lisättiin tipoittain seokseen, jossa oli jäävettä, laimennettua kaliumkarbonaattia ja dikloorimetaania. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesifaasia uutettiin uudelleen dikloorimetaanilla. 20 Yhdistetyt dikloorimetaanikerrokset kuivattiin, suodatet tiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskroma-tografian avulla (silikageeli; CHC13). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös muutettiin 4-metyyli-bentseenisulfonaattisuolaksi 4-metyyli-2-pentanonissa. 25 Suola uudelleenkiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saatiin 20,5 osaa (16,4 %) (-)-(2S,cis)-2-(2,4-di- fluorifenyyli )-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-l, 3-dioksolaani-4-metanolin 4-metyylibentseenisulfonaatti (suolaa) (1:1); s.p. 182,5 °C; [af° = -13,79° (c = 1 % 30 CH30H:ssa) (välituote 4).
• Esimerkki 3
Seosta, jossa oli 40,0 osaa l-(2,4-difluorifenyy-li )-2-(1H-1,2,4-triatsol-4-yyli)etanonia (kuvattu GB 2 099 818:ssa), 56,0 osaa (2R)-l,2,3-propaanitriolin l-(4-35 metyylibentseenisulfonaattia) (esteri), 370 osaa metaani-
II
96031 19 sulfonihappoa ja 133 osaa dikloorimetaania, sekoitettiin 24 tunnin ajan jäähdytyspalautuslämpötilassa käyttäen ve-denerotinta. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos lisättiin tipoittain seokseen, jossa oli kaliumkarbonaattia, jäävet-5 tä ja dikloorimetaania. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla (silika-geeli; CHC13). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös muutettiin 4-metyylibentseenisulfonaattisuolaksi 10 4-metyyli-2-pentanonissa. Suola uudelleenkiteytettiin ase-tonitriilistä, jolloin saatiin 23,1 osaa (20,6 %) (+ )-(2R,cis)-2-( 2,4-difluorifenyyli )-2-( 1H-1,2,4-triatsol-1-yylimetyyli)-l,3-dioksolaani-4-metanolin 4-metyylibent-seenisulfonaatti(esteri)-4-metyylibentseelisulfonaatti-15 (suola, 1:1); s.p. 183,5 °C; [a]2® = +14,43° (c - 1 % CH30H:ssa) (välituote 5).
Esimerkki 4 a) 40 osaa 2,2-(dimetoksi)etaaniamiinia alkyloitiin pelkistävästi 35 osan avulla 3-pentanonia seoksessa, jossa 20 oli 4 osaa palladioitu hiili -katalyyttiä (10 %), 2 osaa tiofeenin liuosta metanolissa (4 %) ja 395 osaa metanolia. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös tislattiin (vesisuihkupumppu; 76 °C), jolloin saatiin 55,7 osaa (83,6 %) N-(2,2-dimetoksietyyli)-l-etyylipropaani- 25 amiinia (välituote 6).
b) Seosta, jossa oli 36 osaa fenyyli-[4-[4-(4-me-toksifenyyli )-l-piperatsinyyli] fenyyli]karbamaattimonohyd-rokloridia (kuvattu US 4 267 179:n esimerkissä XVII), 19,2 osaa välituotetta (6), 4 osaa N,N-dimetyyli-4-pyridiini- 30 amiinia, 14,6 osaa N,N-dietyylietaaniamiinia ja 412 osaa : 1,4-dioksaania, sekoitettiin 3 tunnin ajan jäähdytyspalau- tuslämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin vedellä ja koko seos jätettiin kiteytymään. Tuote suodatettiin erilleen, pestiin vedellä, kuivattiin 35 ja sitä sekoitettiin 122 osassa muurahaishappoa 3 tunnin 20 96031 ajan 70 °C:ssa. Seos haihdutettiin ja jäännöstä keitettiin 2-propanolissa ja se puhdistettiin lisäksi pylväskromato-grafian avulla (silikageeli; CH2C12/CH30H 99:1). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännöstä hierrettiin 5 2-propanolissa. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 29,3 osaa (85,0 %) l-(1-etyylipropyyli)- 1.3- dihydro-3-[4-[4-(4-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli]-fenyyli]-2H-imidatsol-2-onia; s.p. 195,8 °C (välituote 7).
Esimerkki 5 10 a) Seosta, jossa oli 10 osaa fenyyli-[4-[4-(4-me- toksif enyyli)-1-piperatsinyyli] f enyyli ]karbamaattimonohyd-rokloridia (kuvattu US 4 267 179:n esimerkissä XVII), 3 osaa 2,2-dietoksietaaniamiinia ja 100 osaa 1,4-dioksaania, sekoitettiin 6 tunnin ajan jäähdytyspalautuslämpötilassa. 15 Jäähdyttämisen jälkeen saostuma suodatettiin erilleen, pestiin 1,4-dioksaanilla ja puhdistettiin pylväskromato-grafian avulla (silikageeli; CHC13/CH30H 99:1). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin 1.4- dioksaanista, jolloin saatiin 3,9 osaa N-(2,2-dimetok- 20 sietyyli)-N' -[4-[4-(4-metoksif enyyli)-1-piperatsinyyli] fe- nyyli]ureaa; s.p. 225 eC (välituote 8).
b) Seosta, jossa oli 70 osaa välituotetta (8), 84 osaa kloorivetyhappoa, 300 osaa vettä ja 280 osaa metano-lia, sekoitettiin 1/2 tunnin ajan 80 eC:ssa. Jäähdyttämi-25 sen jälkeen reaktioseos jätettiin kiteytymään. Tuote suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 24,5 osaa (37 %) l,3-dihydro-l-[4-[4-(4-metoksife-nyyli)-l-piperatsinyyli] fenyyli] -2H-imidatsol-2-onimono-hydrokloridimonohydraattia; s.p. 256,2 "C (välituote 9). 30 c) Sekoitettuun seokseen, jossa oli 12 osaa väli- . : tuotetta (9), 6,75 osaa 1-bromipropaania ja 250 osaa dime- tyylisulfoksidia, lisättiin 3 osaa natriumhydridln dispersiota mineraaliöljyssä (50 %). Sen jälkeen kun oli sekoitettu 2 tunnin ajan 60 eC:ssa ja sitten jäähdytetty, reak-35 tioseos kaadettiin veteen. Saostuma suodatettiin erilleen li 96031 21 ja puhdistettiin pylväskromatografiän avulla (silikageeli; CHC13). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin 1-butanolista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,2 osaa (61 %) 1,3-dihydro-l-5 [4-[4-(4-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli]fenyyli]-3-pro- pyyli-2H-imidatsol-2-onia; s.p. 214,1 eC (välituote 10). Samalla tavoin välituote (9) muutettiin l,3-dihydro-l-[4-[4-( 4-metoksifenyyli )-l-piperatsinyyli] fenyyli] -3-( 1-me-tyylipropyyli)-2H-imidatsol-2-oniksi; s.p. 184,0 °C (väli-10 tuote 11).
Esimerkki 6 a) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 25,0 osaa 2,2,2-trifluorietanolia 175 osassa N,N-dietyylietaaniami-nia, lisättiin annoksittain 62,2 osaa 2-naftaleenisulfo- 15 nyylikloridia ja sitten seos, jossa oli 1,5 osaa N,N-dime-tyyli-4-pyridiiniamiinia ja 25 osaa etyyliasetaattia. Sen jälkeen kun oli sekoitettu yön ajan huoneen lämpötilassa, reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännöstä sekoitettiin vedessä. Kiinteä aine suodatettiin eril-20 leen ja liuotettiin dikloorimetaaniin. Tämä liuos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännökselle suoritettiin peräkkäin hiertäminen petrolieetterin kanssa ja kiteyttäminen 2-propanolista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 65,3 osaa (89 %) 2,2,2-tri-• 25 fluorietyyli-2-naftaleenisulfonaattia; s.p. 72,7 °C (väli tuote 12).
b) Seosta, jossa oli 17,5 osaa välituotetta (9), 16,1 osaa välituotetta (12), 10,6 osaa natriumkarbonaattia, 261 osaa 1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinonia ja 130,5 30 osaa metyylibentseeniä, sekoitettiin 48 tunnin ajan jääh-dytyspalautuslämpötilassa käyttäen vedenerotinta. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin vedellä. Sen jälkeen kun oli lisätty jonkin verran petrolieetteriä ja 4,2 osaa etikkahappoa, tuote kiteytyi. Se kuivattiin ja 35 puhdistettiin pylväskromatografiän avulla (silikageeli; I · 22 96031 CH2C12/CH30H 99,5:0,5). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 9,0 osaa (41,6 %) l,3-dihydro-l-[4-[4-(4-metoksifenyyli)-5 1-piperatsinyyli]fenyyli]-3-(2,2,2-trifluorietyyli)-2H- imidatsol-2-onia; s.p. 224,1 °C (välituote 13).
Esimerkki 7
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (jäähaude) 200 ml:n määrään 1 M booritribromidin liuosta dikloorimetaanissa 10 lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 14,6 osaa 1,3-dihyd-ro-l-[4-[4-(4-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli] fenyyli] -3-metyyli-2H-imidatsol-2-onia 665 osassa dikloorimetaania. Sekoittamista jatkettiin 5 päivän ajan huoneen lämpötilassa ja sitten reaktioseos kaadettiin seokseen, jossa oli 15 200 osaa vettä, 158 osaa metanolia ja 180 osaa ammonium- hydroksidia. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 1 tunnin ajan, saostuma suodatettiin erilleen, pestiin dikloorimetaanilla ja vedellä ja kuivattiin (= ensimmäinen tuotteen fraktio). Suodoksen orgaaninen kerros erotettiin ja haihdutettiin. 20 Jäännöstä hierrettiin dikloorimetaanissa. Kiinteä aine sudoatettiin erilleen ja kuivattiin (= toinen fraktio). Kaksi fraktiota yhdistettiin ja kiteytettiin N,N-dimetyy-liformamidista, jolloin saatiin 9,6 osaa (68,5 %) 1,3-di-hydro-1-[4-[4-(4-hydroksifenyyli)-1-piperatsinyyli]fenyy-·’ 25 li]-3-metyyli-2H-imidatsol-2-onia; s.p. 283,1 eC (välituo te 14).
Samaa menetelmää noudattaen valmistettiin myös taulukon 4 välituotteet. 1
II
· 96031 23
Taulukko 4
_j7~\ N /=\ V-n-rI
h‘kW-wr~V^_nnJ
5 Välituote 2 Fysikaalisia nro____tietoja (s.p.)
14 CH3 283,1°C
15 C2H5 241,2°C
10 16 11.C3H7 246,1 eC
17 1.C3H7 249,5°C
18 n.C4H9 195,0°C
19 CH(CH3)C2H5 219,6°C
20 CH2ai(CH3)2 224,5°C
15 21 CH(CH3)C3H7 184,9°C
22 CH(C2H5)2 219,5°C
23 CH(CH3)CH(CH3)2 238^°C
24 C.C5H9 230,8°C
25 c.CöHn 261y8°C
20 26__CI12CF3 227,7eC
Esimerkki 8
Seosta, jossa oli 52,8 osaa 2,2,3,3-tetrafluori-l-propanolia, 117,8 osaa 2-naftaleenisulfonyylikloridia, 294 25 osaa pyridiiniä ja 2,0 osaa N,N-dimetyyli-4-pyridiiniamii-nia, sekoitettiin 48 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja koko seos jätettiin kiteytymään. Tuote suodatettiin erilleen, pestiin vedellä ja uudelleenkiteytettiin 2-propanolista, jolloin saatiin 30 98,2 osaa (76,2 %) 2,2,3,3-tetrafluoripropyyli-2-naftalee- : nisulfonaattia; s.p. 89,6 1C (välituote 27).
Esimerkki 9 a) Jäähdytettyyn (jäähaude) suspensioon, jossa oli 41,7 osaa 2-naftaleenisulfonyylikloridia 174 osassa metyy-35 libentseeniä, lisättiin tipoittain 20,0 osaa 1,1,1-tri- 96031 24 fluori-2-propanolia. Sen jälkeen kun oli sekoitettu 1 tunnin ajan, lisättiin tipoittain seos, jossa oli 9,6 osaa natriumhydridin dispersiota mineraaliöljyssä (50 %) ja jonkin verran metyylibentseeniä, jäähdyttäen jään päällä.
5 Sen jälkeen koko seos laimennettiin vedellä tipoittain. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 53,2 osaa (99,9 %) (2,2,2-trifluori-1-metyylietyyli)-2-naftaleenisulfonaattia(välituote 28).
10 b) Seosta, jossa oli 17,5 osaa 2,4-dihydro-4-[4-(4- metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli]fenyyli]-3H-1,2,4-tri-atsol-3-onia (kuvattu US 4 267 179:n esimerkissä XVII), 22.0 osaa välituotetta (28), 5,0 osaa litiumkarbonaattia, 10.0 osaa natriumkarbonaattia, 261 osaa 1,3-dimetyyli-2-15 imidatsolidinonia ja 130,5 osaa metyylibentseeniä, sekoitettiin 4 päivän ajan jäähdytyspalautuslämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin 1 500 osalla vettä. Sen jälkeen kun oli lisätty 218 osaa 2,2'-oksibis-propaania, tuote kiteytyi. Emäliuos suodatettiin pois ja 20 tuote liuotettiin dikloorimetaaniin. Viimeksi mainittu liuos suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin ensimmäinen tuotteen fraktio. Emäliuosta uutettiin seoksella, jossa oli 2,21-oksibispropaania ja metyylibentseeniä (1:1). Uute kuivattiin, suodatettiin ja haihdutet-25 tiin, jolloin saatiin toinen tuotteen fraktio. Yhdistetyt fraktiot puhdistettiin pylväskromatografian avulla (sili-kageeli; CHC13). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saatiin 6 osaa (26,8 %) 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoksife-30 nyyli)-l-piperatsinyyli]fenyyli]-2-(2,2,2-trifluori-l-me- • tyylietyyli)-3H-l,2,4-triatsol-3-onia; s.p. 198,7 eC (välituote 29).
c) Seosta, jossa oli 11,5 osaa välituotetta (29), 522 osaa 48 % bromivetyhappoa ja 3,0 osaa natriumsulfiit-35 tia, sekoitettiin yön ajan jäähdytyspalautuslämpötilassa.
• ·
II
25 96031 Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin 1 000 osalla vettä ja neutraloitiin sen jälkeen ammoniakilla. Saostuma suodatettiin erilleen, kuivattiin ja puhdistettiin pylväskromatografian avulla (silikageeli; 5 CHCl3/CH3COOC2H5/heksaani/CH3OH 498,5:300:200:1,5). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin 1- butanolista. Tuote suodatettiin erilleen ja kuivattiin, jolloin saatiin 8,4 osaa (74,5 %) 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksifenyyli )-l-piperatsinyyli] fenyyli] -2-( 2,2,2-tri- 10 fluori-l-metyylietyyli)-3H-l,2,4-triatsol-3-onia; s.p.
230,4 °C (välituote 30).
Samalla tavoin välituote (27) muutettiin 2,4-dihyd-ro-4-[4-[4—(4-hydroksifenyyli)-l-piperatsinyyli]fenyyli]- 2- (2,2,3,3-tetrafluoripropyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-15 oniksi; s.p. 214,7 °C (välituote 31).
B. Lopputuoteyhdisteiden valmistus Esimerkki 10
Seosta, jossa oli 4,2 osaa 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksifenyyli )-l-piperatsinyyli] fenyyli] -2-( 2,2,2-tri-20 fluorietyyli)-3H-l,2,4-triatsol-3-onia (valmistettu kuten on kuvattu EP 0 331 232:n esimerkissä 15), 6,4 osaa cis-[ [2-( 2,4-difluorifenyyli )-2-( 1H-1,2,4-triatsol-l-yylime-tyyli)—1,3-dioksolan-4-yyli]metyyli]-2-naftaleenisulfo-naattia (valmistettu kuten on kuvattu US-pantentin nro « 25 4 791 111 esimerkissä 2), 1,0 osaa natriumhydroksidia ja 135 osaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin 50 °C:ssa typpi-ilmakehässä. Sen jälkeen kun oli lisätty vettä ja 1,6 osaa etikkahappoa, saostuma suodatettiin erilleen ja otettiin trikloorimetaaniin. Orgaaninen kerros kuivattiin, 30 suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografian avulla (silikageeli; CHC13/CH30H 98,5:1,5). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saatiin 4,3 osaa (62 %) cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluori-35 fenyyli )-2-( 1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli )-l, 3-diokso- » t 26 96031 lan-4-yyli]metoksi] fenyyli] -piperatsinyyli]fenyyli]-2,4-dihydro-1-(2,2,2-trifluorietyyli)-3H-1,2,4-triatsol-3-onia; s.p. 177,6 *C (yhdiste 2).
Samalla tavoin, käyttäen ekvivalenttista määrää 2-5 syklopentyyli-2,4-dihydro-4- [4- [4-( 4-hydroksifenyyli ) -1-piperatsinyyli]fenyyli]-3H-1,2,4-triatsol-3-onia (valmistettu kuten on kuvattu EP 0 331 232:n esimerkissä 14) valmistettiin myös cis-2-syklopentyyli-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli)-l, 3-10 dioksolan-4-yyli]metoksi]fenyyli]-1-piperatsinyyli]fenyy li] -2, 4-dihydro-3H-l, 2, 4-triatsol-3-oni; 218,8 °C (yhdiste 1).
Esimerkki 11
Seosta, jossa oli 5 osaa fenyyli-cis-[4-[4-[4-[[2-15 (2,4-difluorifenyyli )-2-( 1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli )- 1,3-dioksolan-4-yyli]metoksi] fenyyli] -1-piperatsinyyli] fenyyli] karbamaattia (valmistettu kuten on kuvattu US-paten-tin nro 4 791 111 esimerkissä 3), 1,8 osaa N-(2,2-dimetok-sietyyli)-2-butaaniamiinia, 1 osa N,N-dimetyyli-4-pyridii-20 niamiinia ja 100 osaa 1,4-dioksaania, sekoitettiin yön ajan jäähdytyspalautuslämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännöstä sekoitettiin 2 tunnin ajan 120 osassa muurahaishappoa 60 eC:ssa. Haihduttamisen jälkeen jäännös ( liuotettiin dikloorimetaaniin ja seos neutraloitiin nat- 25 riumvetykarbonaattiliuoksen avulla. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiän avulla (silikagee-li; CHCI3/CH3OH 99:1). Halutun fraktion eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin kaksi kertaa 4-metyyli-2-pen-30 tanonista, jolloin saatiin 2,8 osaa (55,5 %) cis-l-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli-metyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli)metoksi]fenyyli]-1-piperat-sinyyli]fenyyli]-1,3-dihydro-3-(1-metyylipropyyli)-2H-imidatsol-2-onia; s.p. 159,0 eC (yhdiste 3).
• 96031 27
Kaikki muut taulukossa 5 olevat yhdisteet valmistettiin noudattaen esimerkissä 10 kuvattua menetelmää.
Taulukko 5 5 yy * r.....NV"
O^S) T \i=N
'_^o^O_nO'hQ>' ^ K'r! 15 Yte1S" Q r1 tai r2 Fysikaalisia nro tietoja
1 N R1 = C.C5H9 218,8°C
2 N R1=CH2CF3 177,6°C
3 N R2 = CH(CH3)C2H5 159,0°C
20 4 CH R2 = CH(CH3)C2H5 169,1°C
5 N R2 = CH3 229,2°C
6 CH R2 = CH3 251,leC
7 N R2 = CH2CF3 197,6°C
8 N R2 = C2H5 222,1°C
: 25 9 CH R2 = C2H5 243,4°C
10 N R2 = CH(CH3)2 204,5°C
11 CH R2 = CH(CH3)2 200,5°C
12 N R2 = C3H7 188,9°C
13 CH R2 = C3H7 202,3°C
. 30 14 N R2 = C4H9 165,9°C
15 CH R2 = C4H9 172,1°C
16 N R2 = CH2CH(CH3)2 173,7°C
17 CH R2 = CH2CH(CH3)2 231,7°C
96031 28 ^hdis- q R* r2 Fysikaalisia nro tietoja__ 18 N R1 = CH2CF3 183.9°C; [al^ = -9.32» * 5 (-M2S, £lfi) 19 N Rl=CH2CF3 183.3°C;[a]p =+10.03°* (+)-(2R, ck)
20 N R2 = c.C6Hn 180/7°C
21 CH R2 = c.C6Hn 189,5°C
10 22 CH R1 = CH2CF3 178,6°C
23 N R^ = CHCH3CF3 187,7°C
24 N R2 = C.C5H9 180,1°C
25 CH R2 = C.C5H9 202,8°C
26 N R2 = CH(CH3)C(CH3)2 154,0°C
15 27 CH R2 = CH(CH3)C(CH3)2 185,1°C
28 N Rl = CH2-CF2'CHF2 184,5°C
29 N R2 = CH(C2H5)2 150,1°C
30 CH R2 = CH(C2H5)2 152,6°C
31 N R2 = CH(CH3)-n-C3H7 160}2oC
20 32 CH R2 = CH(CH3)-n-C3H7 141 Vc 33 N R1 = CH2CH2F }
34 N R1 = CH(CH3)CH2F
35 N R1 = CH(CH2F)2 36 N Rl = CH(CH3)C2F5 V 25 ----— *: konsentraatio » 1 % CH2Cl2:ssa
Valmiste-esimerkkejä Esimerkki 12 ,· 30 Suun kautta annettavia tippoja 500 osaa aktiivista aineosaa liuotettiin seokseen, jossa oli 0,5 1 2-hydroksipropaanihappoa ja 1,5 1 poly-eteeniglykolia, 60 - 80 °C:ssa. Sen jälkeen kun oli jäähdytetty 30 - 40 °C:een, lisättiin 35 1 polyeteeniglykolia 35 ja seos sekoitettiin hyvin. Sitten lisättiin liuos, jossa 96031 29 oli 1 750 osaa natriumsakkariinia 2,5 litrassa puhdistettua vettä, ja sekoittaen lisättiin 2,5 1 kaakaomaustetta ja polyeteeniglykolia riittävä määrä tilavuuteen 50 1 saakka, jolloin saatiin suun kautta annettavien tippojen 5 liuos, joka sisälsi aktiivista aineosaa 10 mg/ml. Tulokseksi saatu liuos lisättiin sopiviin säilytysastioihin.
Esimerkki 13
Suun kautta annettava liuos 9 osaa metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 1 osa pro-10 pyyli-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin 4 litraan kiehuvaa puhdistettua vettä. 3 litraan tätä liuosta liuotettiin ensin 10 osaa 2,3-dihydroksibutaanidikarboksyylihappoa ja sen jälkeen 20 osaa aktiivista aineosaa. Viimeksi mainittu liuos yhdistettiin aikaisemman liuoksen jäljellä olevan 15 osan kanssa ja 12 1 1,2,3-propaanitriolia ja 3 1 70 % sorbi toliliuosta lisättiin siihen. 40 osaa natriumsakkariinia liuotetiin 0,5 litraan vettä ja 2 ml vadelma- ja 2 ml kar-viaismarjaesanssia lisättiin riittävä määrä tilavuuteen 20 1 saakka, jolloin saatiin suun kautta annettava liuos, 20 joka sisälsi 5 mg aktiivista aineosaa teelusikallista (5 ml) kohden. Tulokseksi saatu liuos sijoitettiin sopiviin säilytysastioihin.
Esimerkki 14
Kapseleita 25 20 osaa aktiivista aineosaa, 6 osaa natriumlauryy- lisulfaattia, 56 osaa tärkkelystä, 56 osaa laktoosia, 0,8 osaa kolloidista piidioksidia ja 1,2 osaa magnesiumstea-raattia sekoitettiin voimakkaasti keskenään. Tulokseksi saadulla seoksella täytettiin sen jälkeen 1 000 sopivaa 30 kovetettua gelatiinikapselia, jolloin kukin sisälsi 20 mg * aktiivista aineosaa.
Esimerkki 15
Kalvolla päällystettyjä tabletteja
Tabletin sisuksen valmistus 35 Seos, jossa oli 100 osaa aktiivista aineosaa, 570 .. osaa laktoosia ja 200 osaa tärkkelystä, sekoitettiin hyvin 96031 30 ja kostutettiin sen jälkeen liuoksella, jossa oli 5 osaa natriumdodesyylisulfaattia ja 10 osaa polyvinyylipyrroli-donia (Kollidon-K 90*) ja 15 osaa hydrattua kasviöljyä (Sterotex ). Koko seos sekoitettiin hyvin ja puristettiin 5 tableteiksi, saaden 10 000 tablettia, joista kukin sisälsi 10 mg aktiivista aineosaa.
Päällystys
Liuokseen, jossa oli 10 osaa metyyliselluloosaa (Methocel 60 HG ) 75 ml:ssa denaturoitua etanolia, lisät- 10 tiin liuos, jossa oli 5 osaa etyyliselluloosaa (Ethocel 22 e cps ) 150 ml:ssa dikloorimetaania. Sitten lisättiin 75 ml dikloorimetaania ja 2,5 ml 1,2,3-propaanitriolia. 10 osaa polyeteeniglykolia sulatettiin ja liuotettiin 75 ml:aan dikloorimetaania. Viimeksi mainittu liuos lisättiin edel-15 liseen ja sitten lisättiin 2,5 osaa magnesiumoktadeka-noaattia, 5 osaa polyvinyylipyrrolidonia ja 30 ml väkevöi-tyä värisuspensiota (Opaspray K-l-2109 ) ja koko seos homogenoitiin. Tabletinsisukset päällystettiin täten saadulla seoksella päällystyslaitteessa.
20 Esimerkki 16
Ruiskutettava liuos 1,8 osaa metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 0,2 osaa propyyli-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin noin 0,5 litraan kiehuvaan ruiskeeseen soveltuvaa vettä. Sen jälkeen 25 kun oli jäähdytetty noin 50 °C:een, lisättiin sekoittaen 4 osaa maitohappoa, 0,05 osaa propeeniglykolia ja 4 osaa aktiivista aineosaa. Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja siihen lisättiin ruiskeeseen tarkoitettua vettä riittävä määrä 1 litran tilavuuteen saakka, jolloin saa-30 tiin liuos, joka sisälsi aktiivista aineosaa 4 mg/ml.
*· Liuos steriloitiin suodattamalla (U.S.P. XVII s. 811) ja lisättiin steriileihin säilytysastioihin.
Esimerkki 17 Lääkepuikkoj a 35 3 osaa aktiivista aineosaa liuotettiin liuokseen, jossa oli 3 osaa 2,3-dihydroksibutaanidikarboksyylihappoa 96031 31 25 ml:ssa polyeteeniglykoli 400:a. 12 osaa pinta-aktiivis-ta ainetta (SPAN*) riittävä määrä 300 osaksi saakka sulatettiin yhdessä. Viimeksi mainittu seos sekoitettiin hyvin aikaisemman liuoksen kanssa. Täten saatu seos kaadettiin 5 muotteihin lämpötilassa 37 - 38 °C, niin että muodostui 100 lääkepuikkoa, joista kukin sisälsi aktiivista aineosaa 30 mg/ml.
Esimerkki 18 Ruiskutettava liuos 10 60 osaa aktiivista aineosaa ja 12 osaa bentsyyli- alkoholia sekoitettiin hyvin ja seesamiöljyä lisättiin riittävä määrä 1 litraksi saakka, jolloin saatiin liuos, joka sisälsi aktiivista aineosaa 60 mg/ml. Liuos steriloitiin ja lisättiin steriileihin sälilytysastioihin.
15 Esimerkki 19 2 % voide 75 mg stearyylialkoholia, 20 mg setyylialkoholia, 20 mg sorbitaanimonostearaattia ja 10 mg isopropyylimyri-staattia pannaan vaipalla varustettuun astiaan ja kuumen-20 netaan, kunnes seos on sulanut täysin. Tämä seos lisätään erikseen valmistettuun seokseen, jossa on puhdistettua vettä, 200 mg propeeniglykolia ja 15 mg polysorbaatti 60:ta ja jonka lämpötila on 70 - 75 °C, käyttäen nesteiden homogenoijaa. Tulokseksi saadun emulsion annetaan jäähtyä * 25 25 °C:n alapuolelle sekoittaen jatkuvasti. Liuos, jossa on 20 mg kaavan (I) mukaista aktiivista aineosaa, 1 mg polysorbaatti 80:a ja 637 mg puhdistettua vettä, ja liuos, jossa on 2 mg vedetöntä natriumsulfiittia puhdistetussa vedessä, lisätään seuraavaksi emulsioon sekoittaen jatku- 30 vasti. Voide homogenoidaan ja sijoitetaan sopiviin putki- * loihin.

Claims (5)

  1. 96031
  2. 1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 li-N <KNJ F F io i/n~^ y~Y (i>· tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan tai stereoisomeerisen muodon valmistamiseksi, jossa kaavassa 15 Q on CH tai N; Y on radikaali, jolla on kaava O O V-N-R1 y—N-R2 ~NU -NJ 20 (a) (b) R1 on C5_7-sykloalkyyli tai mono-, di-, tri-, tetra-tai pentahalogeeni-C1.4-alkyyli; ja R2 on C^-alkyyli, C5.7-sykloalkyyli tai mono-, di-, 25 tri-, tetra- tai pentahalogeeni-C1.4-alkyyli; tunnettu siitä, että a) O-alkyloidaan kaavan 30 βΌ-ΟΌ-' « mukainen fenoli alkylointireagenssilla, jolla on kaava D-CH2-W (II), jossa W on reaktiivinen poistuva ryhmä, reaktion suhteen inertissä liuottimessa emäksen läsnäollessa; 35 tai II 96031 b) syklisoidaan kaavan _ O D-CH2-OhQ—t/ ^N—^^^-NH-C-L1 (ΧΧΠ) 5 mukainen välituote kaavan (L2)2-CH-CH2NHR2 (XXIII) mukaisen reagenssin kanssa, joissa kaavoissa L1 ja L2 ovat reaktiivisia poistuvia ryhmiä, reaktion suhteen inertissä liuot-timessa hapon läsnäollessa; jolloin 10 i-f Q_J f f J VJ , 15 ? ί ja haluttaessa lisäksi muutetaan kaavan (I) mukaiset yhdisteet suolan muotoon käsittelemällä niitä farmaseuttisesti hyväksyttävällä hapolla; tai päinvastoin muutetaan 20 suola vapaaksi emäkseksi alkalin avulla; ja/tai valmistetaan niiden stereoisomeerisiä muotoja.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Q on N; ja dioksolaaniryhmään liittyneillä substituenteilla on cis-konfiguraatio. • 25 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 ja R2 ovat mono-, di-, tri-, tetra- tai pentafluori-C^-alkyyli, sykloheksyyli tai syklopentyyli tai R2 on C1.4-alkyyli.
  4. 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että R1 ja R2 ovat 2,2,2-trifluori-etyyli, 2,2,3,3-tetrafluoripropyyli tai syklopentyyli tai R2 on propyyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli tai butyyli.
  5. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan cis-2-syklopen- » · 96031 tyyli-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli )-l, 3-dioksolan-4-yyli]metoksi]fe-nyyli]-1-piperatsinyyli] fenyyli] -2,4-dihydro-3H-l, 2,4-tri-atsol-3-oni; cis-4-[4-[4-[4-[[2—(2,4-difluorifenyyli)-2-5 (1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli )-l, 3-dioksolan-4-yyli] - metoksi]fenyyli]-1-piperatsinyyli]fenyyli]-2,4-dihydro-2-(2,2,2-trifluorietyyli)-3H-l,2,4-triatsol-3-oni; tai cis-1- [4- [4- [4- [ [2-(2,4-dif luorifenyyli )-2-( 1H-1,2,4-triatsol-l-yylimetyyli )-l,3-dioksolan-4-yyli]metoksi]fenyyli]-Ι-ΙΟ piperatsinyyli] fenyyli] -l,3-dihydro-3-( 1-metyylipropyyli )-2H-imidatsol-2-oni. • · 96031
FI902882A 1989-06-09 1990-06-08 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-/4-/4-/4-/2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-atsolyylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli/metoksi/fenyyli/-1-piperatsinyyli/fenyylisubstituoitujen triatsolonien ja imidatsolonien valmistamiseksi FI96031C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36379589A 1989-06-09 1989-06-09
US36379589 1989-06-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI902882A0 FI902882A0 (fi) 1990-06-08
FI96031B FI96031B (fi) 1996-01-15
FI96031C true FI96031C (fi) 1996-04-25

Family

ID=23431765

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI902882A FI96031C (fi) 1989-06-09 1990-06-08 Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-/4-/4-/4-/2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-atsolyylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli/metoksi/fenyyli/-1-piperatsinyyli/fenyylisubstituoitujen triatsolonien ja imidatsolonien valmistamiseksi

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0402989B1 (fi)
JP (1) JP2988689B2 (fi)
KR (1) KR0163034B1 (fi)
CN (1) CN1025193C (fi)
AT (1) ATE136305T1 (fi)
AU (1) AU624515B2 (fi)
CA (1) CA2018442C (fi)
DE (1) DE69026311T2 (fi)
DK (1) DK0402989T3 (fi)
ES (1) ES2087886T3 (fi)
FI (1) FI96031C (fi)
GR (1) GR3019686T3 (fi)
HU (1) HU215602B (fi)
IE (1) IE71196B1 (fi)
IL (1) IL94660A (fi)
NO (1) NO175477C (fi)
NZ (1) NZ233502A (fi)
PT (1) PT94320B (fi)
RU (1) RU2056421C1 (fi)
ZA (1) ZA904458B (fi)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL103558A0 (en) * 1991-10-30 1993-03-15 Schering Corp Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals
SK94393A3 (en) * 1992-09-11 1994-08-10 Thomae Gmbh Dr K Cyclic derivatives of urea, process for their production and their pharmaceutical agents with the content of those
US5464610A (en) * 1992-10-15 1995-11-07 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Method for treating onychomycosis
US5486625A (en) * 1994-07-08 1996-01-23 Schering Corporation Process for the preparation of chiral intermediates useful for the synthesis of antifungal agents
US5521186A (en) * 1994-10-27 1996-05-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Apolipoprotein-β synthesis inhibitors
HU227744B1 (en) * 1997-02-11 2012-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv Amino acid ester containing azole antifungals, process for their preparation, pharmaceuticals containing the same and intermediates
TW593312B (en) 1997-07-11 2004-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4,4-trisubstituted-1,3-dioxolane antifungals
KR100342383B1 (ko) * 1999-06-17 2002-12-06 한국화학연구원 이소옥사졸리딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 살균제 조성물
PT1205559E (pt) * 1999-07-28 2009-08-04 Kaken Pharma Co Ltd Método para detectar microrganismos patogénicos e agentes antimicrobianos, método para avaliar o efeito medicamentoso de agentes antimicrobianos e agentes antimicrobianos
RU2173994C1 (ru) * 2000-12-18 2001-09-27 Д-Р Редди'С Лабораторис Лтд. Лекарственное средство, содержащее флуконазол и способ получения флуконазола
RU2265844C1 (ru) * 2004-05-26 2005-12-10 Волгоградский научно-исследовательский противочумный институт Способ обнаружения возбудителя кокцидиоидомикоза
CN1706834B (zh) * 2004-06-11 2010-04-28 横店集团成都分子实验室有限公司 具抗真菌活性的三唑醇类新衍生物及制备方法和医药用途
CN102234267A (zh) * 2010-04-21 2011-11-09 中国科学院上海药物研究所 新型三氮唑类抗真菌化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN106146480B (zh) * 2016-07-18 2019-08-06 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种伊曲康唑的制备方法
CN107455342B (zh) * 2017-08-22 2020-03-10 沧州市农林科学院 三唑酮在提高资源昆虫成活率和/或体重中的应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4267179A (en) * 1978-06-23 1981-05-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
NZ223799A (en) * 1987-03-25 1989-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Azolylmethyl-dioxolanylmethoxyphenyl-piperazinyl-phenyl-triazolones and antimicrobial compositions

Also Published As

Publication number Publication date
IL94660A0 (en) 1991-04-15
IE902072L (en) 1990-12-09
DK0402989T3 (da) 1996-05-06
FI902882A0 (fi) 1990-06-08
ES2087886T3 (es) 1996-08-01
IE71196B1 (en) 1997-02-12
NZ233502A (en) 1991-11-26
NO175477B (no) 1994-07-11
ATE136305T1 (de) 1996-04-15
EP0402989B1 (en) 1996-04-03
DE69026311D1 (de) 1996-05-09
CN1025193C (zh) 1994-06-29
KR0163034B1 (ko) 1998-12-01
IL94660A (en) 1995-07-31
EP0402989A3 (en) 1992-01-02
CA2018442A1 (en) 1990-12-09
GR3019686T3 (en) 1996-07-31
CN1047865A (zh) 1990-12-19
CA2018442C (en) 2002-02-12
RU2056421C1 (ru) 1996-03-20
FI96031B (fi) 1996-01-15
AU624515B2 (en) 1992-06-11
HU903767D0 (en) 1990-11-28
PT94320A (pt) 1991-02-08
PT94320B (pt) 1996-12-31
ZA904458B (en) 1992-02-26
NO902553D0 (no) 1990-06-08
HUT58325A (en) 1992-02-28
JPH03163077A (ja) 1991-07-15
DE69026311T2 (de) 1996-09-05
HU215602B (hu) 1999-01-28
KR910000714A (ko) 1991-01-30
JP2988689B2 (ja) 1999-12-13
NO902553L (no) 1990-12-10
NO175477C (no) 1994-10-19
AU5689490A (en) 1990-12-13
EP0402989A2 (en) 1990-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4916134A (en) 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones
FI96031C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-/4-/4-/4-/2-(2,4-difluorifenyyli)-2-(1H-atsolyylimetyyli)-1,3-dioksolan-4-yyli/metoksi/fenyyli/-1-piperatsinyyli/fenyylisubstituoitujen triatsolonien ja imidatsolonien valmistamiseksi
US4791111A (en) [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties
JP2574656B2 (ja) 置換（４−フエニル−１−ピペラジニル）フエノール誘導体及びその製造方法
KR960012370B1 (ko) 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1h-아졸릴메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]트리아졸론
US4160841A (en) Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
US5075309A (en) Antifungal 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones and imidazolones
US4229460A (en) Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazoles having antifungal and antibacterial properties
US4244964A (en) Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazoles
KR810000676B1 (ko) 디옥소란의 헤테로 고리치환체 제조방법
KR820001889B1 (ko) (4-페닐피페라진-1-일-아릴옥시메틸-1, 3-디옥소란-2-일)-메틸-1h-이미다졸 및 1h-1, 2, 4-트리아졸의 새로운 헤테로싸이클 유도체의 제조방법
US4232034A (en) Heterocyclic derivatives of 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
BG60430B2 (bg) Хетероциклични производни на (4-фенилпиперазин-1-ил-арилокси- метил-1,3-диоксолан-2-ил)-метил-1н-имидазоли и 1н-1,2,4-триа- золи,методи за тяхното получаване и състави,които ги съдържат

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.