JPH03163077A - 抗真菌性の４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（１ｈ−アゾリルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル］トリアゾロン類およびイミダゾロン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

米国特許第４．２６７，１７９、４，３３５，１２５、
４，７３５，９４２、４，７９１．ｌｌｌおよび４，９
１６．１３４号中には、多数の（４−７ェニル−ｌ−ピ
ペラジニルアリールーオキシメチル−１．３−ジオキソ
ラン−２−イル）メチル−ｌＨ−イミダゾール類および
ｌ　Ｈ−　１．２．４　−　トリアゾール類の複素環式
誘導体類が記載されており、該化合物類は、杭カビ剤性
および抗菌性を有すると教示されている。 本発明の化合物は、特にミクロスボルム（Ｍｉｃｒｏｓ
ｐｏｒｕｍ）種およびカンジダ（　Ｃａｎｄ　ｉｄａ）
種に対して、改良された抗真菌・カビ剤活性を示す。 本発明は、式 ［式中、 Ｑは、 ＣＨまたはＮであり、 Ｙは、 式 （ａ） （ｂ） ？基であり、 Ｒ１は、ｃｓ−ｒシクロアルキルまたは七ノージー　ト
リー、テトラーもしくはベンタハロＣ１■アルキルであ
り、そして Ｒ２は、Ｃ，一．アルキル、Ｃ，一，シクロアルキノレ
まｔ二は七ノー、ジー　トリー、テトラーもしくはペン
タハロＣ，−４アルキルである］を有する化合物類、そ
れらの薬学的に許容可能な酸付加塩類または立体化学的
異性体形に関するものである。 本発明は、要約すれば、改良された抗カビ性を有する４
−［４−［４−［４−［　Ｅ２　−　（２．４−ジフル
オロ７エニル）−２−　（ＩＨ−アゾリルメチル）−１
．３−ジオキソラン−４−イル】メトキシ］フェニル］
−１−ピペラジニル］７エニル］トリアゾロン類および
イミダゾロン類、それらの薬学的に許容可能な酸付加塩
類および立体化学的異性体形、それらを含有している組
或物、並びにカビ類により引き起こされる疾病に罹って
いる温血動物においてカビ類の戊長もしくは発達を抑制
もしくは予防するかまたはカビ類を殺滅する方法に関す
る。 上記の定義中、「ハロ』という語は、フルオロ、クロロ
、プロモおよびヨードを総称し、；’ＣＩ−＠アルキル
」という語は、炭素数が１〜６の直鎖および分枝鎖状の
炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メ
チルエチル、ｌ，ｌ−ジメチルエチル、１−メチルプロ
ビル、２−メチノレプロピノレ、ブチル、ぺンチノレ、
ヘキシノレなどを定義しており；　　ｒｃｓ−７シクロ
アルキル」という語は、シクロベンチル、シクロヘキシ
ルおよびシクロへプチルを定義しており：そして「モノ
、ジー　トリー、テトラーもしくはペンタハロＣ　＋−
４アルキル」という語は、１，２、３、４または５個の
水素原子がハロにより置換されている炭素数が１〜４の
直鎖および分枝鎖状の炭化水素基、例えばトリ７ルオロ
メチル、２−フルオロエチル、２，２．２−｝リフルオ
口エチル、２−７ルオΩ一■−メチルエチル、２−７ル
オロ−１−（７ルオロメチル）エチル、２．２．２−ト
リフルオロ−１−メチルエチル、２．２．３．３−テト
ラ７ルオ口プロピル、２．２．３．３．３−ペンタ７ル
オ口−１−メチルプロピルなどを定義している。 式（ｒ）から、本発明の化合物はそれらの構造中に少な
くとも２個の非対称性炭素原子、すなわちジオキソラン
核の２−および４一位置に配置されているもの、を有す
ることが明白である。従って、式（Ｉ）の化合物は、異
なる立体化学的異性体形で存在できる。断らない限り、
化合物の化学的表示は、全ての可能な立体化学的異性体
の混合物を示しており、該混合物は、基礎となる分子構
造の全てのジアステレオマー類およびエナンチオマー類
を含有している。各偏光中心の絶対的配置は、立体化学
的記号ＲおよびＳにより示されており、このＲおよびＳ
記号はＰｕｒｅ　Ａｐｐｌ、Ｃｈｅｍ　．、ｌ９７６、
４５、１１−３０に記されている原則に対応している。 式（Ｉ）のジアステレオマー性ラセミ体中の非対称性中
心の相対的な配置は、Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈａｍ．　、
１　９　７　０、３５（９）、２８４９−２８６７中に
記されている原則に従い、記号シスおよびトランスによ
り示されている。式（１）の化合物の立体化学的異性体
形は、もちろん本発明の範囲内に包括されるものである
。 式（１）の化合物は、塩基性を有しており、従ってそれ
らは適当な酸類、例えば無機酸類、例えば塩酸、臭化水
素酸など、Ｎ酸、硝酸、燐酸など、または有機酸類、例
えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキ
シプロパン酸、２−オキソグロバン酸、エタンジオン酸
、プロパンジオン酸、ブタンシオン酸、（Ｚ）−２−ブ
テンジオン酸、（Ｅ）−２−プテンジオン酸、２−ヒド
ロキシブタンジオン酸、２，３−ジヒドロキシブタンジ
オン酸、２−ヒドロキシ−１．２．３−プロパントリカ
ルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、４−メチルーベンゼンスルホン酸、シ
クロヘキサンスルフアミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸
、４−アミノー２−ヒドロキシ安息香酸などを用いる処
理により、それらの治療的に活性な非毒性酸付加塩に転
化させることができる。反対に、塩をアルカリを用いる
処理により、遊離塩基に転化させることもできる。 薬学的に許容可能な酸付加塩という語は、式（Ｉ）の化
合物が生威可能な溶媒和物も包括しており、そして該溶
媒和物も本発明の範囲内に含まれる。そのような溶媒和
物の例は、例えば水和物、アルコレートなどである。 興味ある化合物は、ＱがＮであり、および／またはジオ
キソラン核上の置換基がシス構造を有する式（Ｉ）の化
合物である。 特に興味ある化合物は、ＲｌおよびＲ１がモノージー　
トリー、テトラーもしくはペンタフルオロＣ，一，アル
キル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルであるか、
或いはＲ！がｃ　＋−４アルキルである上記の興味ある
化合物である。 好適な化合物は、Ｒ１およびＲ２が２．２．２−トリ７
ルオロエチル、２．２．３．３−テトラフルオロプ口ピ
ル、シクロペンチルであるか、或いはＲ２がプロピル、
１−メチルグロビル、２−メチルプロピルまたはブチル
である、上記の特に興味ある化合物である。 最も好適な化合物は、シスー２−シクロペンチルー４−
［４−［４−［４−［［２−（２．４−ジフルオロフェ
ニル）−２−　（ＩＨ−１．２．４−トリアゾールーｌ
−イルメチル）−１．３−ジオキソラン−４−イル］メ
トキシ］フェニル］−１−ピベラジニル１フェニル］−
２．４−ジヒドロ−３Ｈ−１．２．４−１リアゾールー
３−オン、 ヱｘ−４−［４−［４−［４−［［２−（２．４−ジ７
ルオロフェニル）−２−（ＩＨ−１．２．４−トリアゾ
ールーｌ−イルメチル）−１．３−ジオキソラン−４−
イル１メトキシ１フェニル］−１−ピペラジニル１フェ
ニル］−２．４−ジヒドロ−２−（２．２．２−トリフ
ル才ロエチル）−３Ｈ−１．２．４−１リアゾールー３
一オン、および −ｚＸ−１−［４−［４−［４−［［２−（２．４−ジ
フルオ口フェニル）−２−（ＩＨ−１．２．４−トリア
ゾールーｌ−イルメチル）−１．３−ジオキソラン−４
−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］７
エニル］−１．３−ジヒドロ−３−（ｌ−メチルグロピ
ル）一２Ｈ−イミダゾールー２−オン、それらの薬学的
に許容可能な塩類およびそれらの立体化学的異性体であ
る。 式（Ｉ）の化合物並びにそれの製造で使用されるある種
の出発物質および中間生成物の構造表示を簡単にするた
めに、２−（２．４−ジフルオ口フェニル）−２−（ｌ
　Ｈ−　１．２．４−アゾールーｌ−イルメチル）−　
１　．３−ジオキソラン−４−イル基は、以下の記載で
は記号Ｄにより表わされる：式（１）の化合物は、式（
ＩＩＩ）の適当に置換されたフェノールを式（ｎ）のア
ルキル化試薬を用いてＯ−アルキル化することにより製
造できる：（Ｉ［ｒ） 式（ＩＩ）および多数の下記の中間生成物において、Ｗ
は反応性遊離基、例えばハロ、好適にはクロロ、ブロモ
もしくはヨード、またはスルホニルオキシ基、例えばメ
タンスルホニルオキシ、２一ナ７タレンスノレホニノレ
オキシもしくは４−メチノレベンゼンスルホニルオキシ
などを表わす。 （ＩＩ）とＣＩＩＩ）とのアルキル化反応は当技術で公
知の０−アルキル化実施条件下で実施することができる
。該Ｏ−アルキル化反応は、簡便には適当な反応一不活
性溶媒中で、適当な塩基の存在下で実施することができ
る。適当な反応一不活性溶媒は、例えば芳香族炭化水素
、例えばベンゼン、メチノレベンゼン、ジメチルベンゼ
ンなど：ハロゲン化された炭化水素、例えばジクロロメ
タン、トリクロロメタンなど；低級アルカノール、例え
ばメタノール、エタノール、ｌ−ブタノールなど；ケト
ン、例えば２−プロパノン、４−メチルー２−べンタノ
ンなど：エーテノレ、例えば１．４−ジオキサン、ｔ．
ｔ’−オキシビスエタン、テトラヒドロフランなど：双
極性の非プロトン性溶媒、例えば旦．旦−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ル燐酸トリアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロベン
ゼン、ｌ−メチル−２−ビロリジノンなど：または該溶
媒類の混合物である。反応工程中に遊離する酸は、適当
な塩基、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸
塩、炭酸不素塩、水酸化物、アルコキシド、水素化物ま
たはアミド、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水
酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリ
ウム、ナトリウムアミドなど；または有機塩基、例えば
アミン、例えば旦，Ｎ−ジエチルエタナミン、Ｎ−（１
−メチルエチル）−２−プロパンアミン、４−エチルモ
ルホリンなどにより吸収させることができる。ある場合
には、置換された７エノール（ＩＩＩ）を最初に例えば
水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの如き金属塩
基との反応によりそれの金属塩、好適にはナトリウム塩
、に転化させ、そして該金属塩を次に（ＩＩ）との反応
で使用することが有利である。 撹拌および幾らかの高温が反応速度を高め、特に反応は
約５０℃〜約６０℃の温度において実施することができ
る。さらに、該Ｏ−アルキル化を例えば酸素を含まない
窒素またはアルゴン気体の如き不活性雰囲気下で実施す
ることも有利である。 また、ここでは参照用に記しておく米国特許第４，１０
１．６６６号中に記載されている工程に従い例えばベン
ゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸などの如き酸の存在下における式ＣＮ’）
のケトンと式（Ｖ）の２，３−ジヒドロキシプロピルエ
ーテル誘導体とのアセタール化反応により、式（Ｉ）の
化合物を製造することもできる。 該アセタール化反応は、簡便には反応一不活性溶媒、例
えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、メチルベンゼン
、ハロゲン化された炭化水素、例えばトリクロロメタン
；アルカノール、例えばエタノール、プロバノール、プ
タノールなど、または該溶媒類の混合物、中で実施する
ことができる。 好適には、反応工程中に遊離する水を共沸蒸留により除
去する。同様な方法で、上記の如き酸および反応一不活
性溶媒の存在下における（Ｖ）のアセトンアセタールを
用いる（ｒＶ）のアセタール交換により、または（Ｖ）
に対応する２．３−エボキシグロビルエーテル誘導体を
用いる（■）のアセタール化によっても式（Ｉ）の化合
物が得られる。 或いは、アゾール（Ｖｌ）を式（■）の中間生戒物を用
いてＮ−アルキル化することにより、式（１）の化合物
を合成することもできる。 Ｈ （ＶＩ） Ｆ （■） 該Ｎ−アルキル化反応は、簡便には適当な反応一不活性
溶媒中でまたは該溶媒の混合物中で、適当な塩基の存在
下で実施することができる。適当な反応一不活性溶媒は
、例えば、芳香族炭化水素、例エばベンゼン、メチルベ
ンゼン、ジメチルベンゼンなど；低級アルカノール、例
えばメタノール、エタノール、ｌ−ブタノールなど；ケ
トン、例えば２−プロパノン、４−メチノレ−２−ぺン
タノンなど；エーテル、例えば１．４−ジオキサン％ｌ
＋ｌ′−オキシビスエタン、テトラヒドロフランなど；
双極性の非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシド、ニトロベンゼン、１−メチル−２−ピロ
リジノンなト；ハロゲン化された炭化水素、例えばジク
ロロメタン、トリクロロメタンなどである，反応工程中
に遊離した酸を吸収するために、適当な塩基、例えばア
ルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩、
水酸化物、アミドまたは水素化物、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウ
ムなど、或いは有機塩基、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−４
−ピリジンアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタナミンまたは
Ｎ−（１−メチルーエチノレ）−２−プロパンアミンを
使用することができる。ある場合には、過剰量のアゾー
ル（ＶＩ）を使用することまたはそれを当技術で公知の
工程に従い、例えばアルカリ金属水酸化物、アルコキシ
ド、アミドもしくは水素化物を用いるアゾール（Ｖｌ）
の処理によりその金属塩形、特にそのアルカリ金属塩、
に転化させることが有利である。 式（■）の中間生成物を式（ＩＩ）の適当に置換された
ベンゼンアミンと環化させることにより、まＩ；は式（
Ｘ）のベンゼンアミンを式（ＸＩ）の試薬と環化させる
ことによっても、式（Ｉ）の化合物は得られる。 （ｃｕｔ）ｚ　　ｗ 環化 （Ｉ） 該環化反応は、反応物類を、例えば２−グロバノール、
２−プロパノンなどの如き適当な水一混和性有機溶媒と
混合されている例えば水の如き適当な極性溶媒の存在下
で、好適には高温においてそして最も好適には例えばヨ
ウ化カリウムの如きアルカリもしくはアルカリ土類金属
ヨウ化物の存在下で撹拌することにより、実施すること
ができる。 さらに、標準的なＮ−アルキル化工程に従い式（Ｘ］［
）のビベラジンを式（ＸＩＩ［）のベンゼンを用いてＮ
−アルキル化することによりまたは式（Ｖ）のピペラジ
ンを式（Ｘ■）のベンゼンを用いてΣ−アルキル化する
ことにより式（１）の化合物を製造することもできる。 式（ｘｍ）および（ＸＩＶ）において、Ｗ１は適当な反
応性遊離基、例えば／％ロ、例えばクロロもしくはブロ
モ、そして特に７ルオロ、またはスルホニルオキシ基、
例えばトリフルオロメタンスルホニルオキシ、を表わす
。 （Ｘ　ｎ） （Ｘ■） Ｎ−アルキル化 ＣＩ） （ＸＩＶ）　　　　　　　　　　（ＸＶ）該Ｎ−アルキ
ル化は、反応物類を好適には幾らかの高温において、例
えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの如き適当な
有機溶媒中で、例えばアルカリ金属水素化物または炭酸
塩などの如き適当な塩基の存在下で撹拌することにより
、実施することができる。 Ｙが式（ａ）の基である式（Ｉ）の化合物すなわち式（
Ｉ−ａ）により表わされる化合物は、般的には式（ＸＶ
Ｉ）の中間生成物を式（Ｘ■）の適当な試薬と環化させ
ることにより製造でき、そしてＹが式（ｂ）の基である
化合物すなわち式（１−ｂ）により表わされる化合物は
式（ＸＶＴ）の中間生成物を式（Ｘ■）の適当な試薬で
環化させることにより製造することができる。 （ＸＶＩ） （Ｘ■） （Ｉ−ａ） （ＸＶＩ） Ｏ （ＸＶＩ） 式（Ｘ■）および（Ｘ■）並びに以下の記載において　
Ｌ１およびＬ！の両者は、適当な遊離基、例えばＣ，１
アルキルオキシ、アリールオキシ、ジ（ＣＩ−４アルキ
ル）アミノなどを表わし、モしてＲ１およびＲ２は、前
記で定義されている意味を有する。該環化反応は、一般
的には適当な反応一不活性溶媒、例えばアルコール、例
えばブタノールなど；エーテル、例えばテトラヒドロフ
ラン、１．４−ジオキサン、１．１’一才キシビス（２
ーメトキシエタン）；テトラヒド口チオフェンｌ，１−
オキシドなど、の中で実施できる。環化反応は、室温に
おいて実施することができるが、幾らかの高温が反応速
度を高めるのに適している。好適には反応は反応混合物
の還流温度で実施される。 式（ＸＩＩ）の中間生成物を式（Ｘ　Ｘ）のアミジンま
たはそれの酸付加塩と環化させ、そしてこのようにして
得られた中間生成物を式（０Ｉ）の試薬を用いてＮ−ア
ルキル化することにより、式（Ｉａ）の化合物を製造す
ることができる。 Ｏ ＮＨ １．ＨＣ−ＮＨ， （Ｘ　Ｘ） （１−ａ） ２． Ｒ’−Ｗ （ＸＸＩ） 該環化は、反応物類を、好適には例えばｌ，１′−オキ
シビス（２−メトキシエタン）の如き比較的高沸点を有
する適当な反応一不活性有機溶媒の存在下で混合し、そ
して加熱することにより実施することができる。 該Ｎ−アルキル化反応は、（■）および（■）からの式
（Ｉ）の化合物の製造に関して記載されているのと同じ
工程に従い容易に実施することができる。しかしながら
、中間生成物を最初に、例えば水素化ナトリウム、水酸
化ナトリウムの−如き金属塩基との反応によりその金属
塩形、好適にはナトリウム塩に転化させ、そして次に該
金属塩を（ｘｎ）との反応で使用することが有利である
。 ヨウ化物塩、好適にはアルカリョウ化物の添加が適して
いる。幾らかの高温および撹拌が反応速度を高める。 式（ＸＸ］［）の中間生成物を式（ＸＸＩＩＩ）の試薬
と環化させることにより、式（Ｉ−ｂ）の化合物を製造
することができる。 （Ｌ　Ｑｚ　　Ｃ　Ｈ−Ｃ　Ｈ　！　　Ｎ　Ｈ　Ｒ　”
　　→　（Ｉ−ｂ）（ｘｘｍ） 該環化反応は、反応物類を好適には例えばエーテノレ、
例えばテトラヒドロフラン、１．４−ジオキサンなどの
如き反応一不活性有機溶媒中で、例えば蟻酸、酢酸、プ
ロパン酸、安息香酸の如き適当な酸の存在下で撹拌しそ
して加熱することにより、実施することができる。 前記の製造において使用される多数の中間生成物および
出発物質は、公知の化合物であり、他のものは該化合物
または同様な化合物用の当技術で公知の製造方法に従い
製造することができ、その他のものは新規である。多く
のそのような製造方法を以下でさらに詳細に述べる。 式（Ｉ［［）、（ＸＶＩ）および（ＸＩ）の中間生成物
は、ここでは参照用に記しておく米国特許番号４，２６
７，１７９、４，３３５．ｌ２５、４，７３５．９４２
および４，７９１．１１１中に記載されている工程並び
にヨーロッパ特許０．３３１．２３２中に記載されてい
る工程と同様な工程に従い簡単に製造することができる
。 式（Ｉｆ）の出発物質は、１−（２．４−ジ７ルオロフ
エニル）−２−ハロエタノンかラ、ソレヲ反応不活性溶
媒中で、適宜塩基の存在下で、アゾール（Ｖｌ）と反応
させ、そして次にこのようにして得られたｌ−（２．４
−ジ７ルオロ７エニル）２−（アゾールーｌ−イル）エ
タノン（ＩＶ）を、適当なアセタール化媒体中で１　．
２　．３−プロパントリオールと反応させることにより
誘導することができる。シスおよびトランス形をその初
期段階で分離することが特に望ましい。使用できる適切
な方法には、例えば、選択的結晶化、例えばガスクロマ
トグラフィーの如きクロマトグラ７イー分離などが包含
される。得られた中間生成物の残存ヒドロキシ基を、当
技術で一般的に公知である方法に従い反応性遊離基に転
化させることにより、希望する式（ＩＩ）のアルキル化
試薬を容易に製造することができる。式（ｎ）の該反応
性誘導体類は、米国特許第４．２６７．１７９号中に記
載されている工程と同様な反応順序に従って製造するこ
とができる。式（■）の中間生成物は、ここでは参照用
に記しておく米国特許第４．１０１．６６６号中に記載
されている工程に従い、例えば式（Ｖ）のジオールと１
−（２．４−ジフルオロフエニル）−２−ハロエタノン
と・のアセタール化反応により製造される。また、式（
Ｖ）の中間生成物は、（クロロメチル）オキシランを用
いる式（ＩＩＩ）の中間生成物のＯ−アルキル化、およ
びその後のユポキシドの加水分解により製造される。 上記の希望する中間生成物および出発物質を当技術の官
能基交換工程に従い互いに転化させることもできる。 本発明における式（Ｉ）の化合物および一部の中間生成
物は、非対称性炭素原子を含有することがある。該化合
物および該中間生成物の純粋な立体化学的異性体形は、
当技術で公知の工程の適用により得られる。例えば、ジ
アステレオマー類は物理的方法、例えば選択的結晶化ま
たはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体ク
ロマトグラ７イーなどにより分離することができる。最
初にラセミ体混合物を、例えば偏光酸類の如き適当な分
解剤を用いてジアステレオマー塩類または化合物類に転
化させ、次に該ジアステレオマー塩類または化合物類を
例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例
えば液体クロマトグラ７イーなどにより物理的に分離し
、そして最後に分離されたジアステレオマー塩類または
化合物類を最終的に対応するエナンチオマー類に転化さ
せることにより、エナンチオマー類がラセミ体混合物か
ら得られる。キラル固定相を用いるラセミ体のクロマト
グラ７イーより、エナンチオマー類を分離することもで
きる。 式（１）の化合物の純粋に立体化学的異性体形は、介在
する反応が立体特異的で場合には、適当な立体異性形中
間生成物および出発物質からも得られる。式（Ｉ）の化
合物の純粋なおよび混合された立体化学的異性体形も本
発明の範囲内に包含される。 式（１）の化合物、それらの薬学的に許容可能な酸付加
塩類および立体化学的異性体は、杭カビ活性を示す。式
（１）の化合物のかかる活性は「鼠の腟カンジダ症の局
所的および経口的治療」試験、「モルモットの小胞子菌
症の局所的３よび経口的治療」試験、「モルモットの皮
膚力ンジダ症の局所的および経口的治療」および「モル
モットのおける全身的カンジダ症の経口的治療」で示す
ことができる。 それらの有用な抗カピ剤活性に関しては、当該化合物を
投与目的の種々の剤形に調合することができる。 本発明の薬学的組戊物を製造するためには、活性戊分と
しての杭カビ剤的有効量の、任意に酸付加塩形であって
もよい、特定化合物を、希望する投与形態によって多種
の形状であってよい薬学的に許容可能な担体と一緒にす
る。これらの薬学的組或物は、好適には、経口的、直腸
内または非経口的注射による投与に適している単位投与
形である。例えば、経口的投与形の組或物の製造におい
ては、一般的な薬学的媒体、例えば懸濁液、シロップ、
エリキシルおよび溶液の如き経口的液体調合物の場合に
は例えば水、グリコール類、油類、アルコール類など、
或いは粉剤、丸薬、カプセルおよび錠剤の場合には、例
えば澱粉、砂糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤な
どの如き固体担体を使用できる。投与の容易さの理由で
錠剤およびカプセルが最も有利な経口的投与単位形であ
り、この場合には、当然固体の薬学的担体が使用される
。非経口的組戊物用の担体は、一般的には少なくとも大
部分が滅菌水であるが、例えば溶解を助けるための他の
戒分を含有することもできる。例えば、担体が食塩水溶
液、グルコース溶液まｔ；は食塩水とグルコース溶液の
混合物であるような注射溶液を製造することができる。 注射懸濁液も製造でき、そこでは適当な液体担体や懸濁
剤などを使用できる。経皮的投与に適している組或物で
は、担体は任意に浸透強化剤および／または適当な湿潤
剤を少量のいろいろな性質の適当な添加物と共に含むこ
ともでき、該添加物としては皮膚にあまり悪影響を与え
ないものでを用いる。該添加物は、皮膚への投与を容易
にしおよび／または希望する組或物の調製を助ける。こ
れらの組或物は、種々の方法で、例えば皮膚浸透膏状で
、滴下物状で、軟膏状で、投与できる。（Ｉ）の酸付加
塩類の水溶性が対応する塩基のものより大きいために、
該塩類は水性組成物め製造に明らかに適している。 投与の容易さおよび投与量の均一性のためには、上記の
薬学的組成物を投与量単位形に調製することが特に有利
である。この明細書で使用されている投与量単位とは、
各単位が希望する治療効果を生じるように計算されたあ
らかじめ決められた量の活性戊分を必要な薬学的担体と
共に含有しているような単位投与に適している物理的に
分離した単位を称する。該投与量単位の例は、錠剤（刻
線付きもしくはコーティング錠剤も含む）、カブセル、
丸薬、包装粉剤、ウエファ−、注射液または懸濁液、茶
匙ｌ杯分、大匙ｌ杯分など、並びにそれらの分離されて
いる複数分である。 式（Ｉ）の化合物類、それらの薬学的に許容可能な酸付
加塩類および立体化学的異性体は、カビ類の有用な防除
剤である。例えば、該化合物は、多種のカビ類、例えば
ミクロスボルム・カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ　ｃ
ａｎｉｓ）、ビチロスポルム・オヴアル（Ｐｉｔｙｒｏ
ｓｐｏｒｕｍ　ｏｖａｌｅ）　、チノミセス・メンタグ
ロフイテス（Ｃｔｅｎｏｍｙｃｅｓ　ｍｅｎｔａｇｒｏ
ｐｈｙｔｅｓ）、トリコフィトン・ルブルム（Ｔｒｉｃ
ｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｒｕｂｒｕｍ）、フィアロフオラ・
ヴエルコサ（Ｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａｖｅｒｒｕｃｏｓ
ａ）　，クリプトコツカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙ
ｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）　、カン
ジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ　ｔｒｏｐｉｃａ
ｌｉｓ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　
ａｌｂｉｃａｎｓ）　　ムコール種（Ｍｕｃｏｒ　ｓｐ
ｅｃｉｅｓ）　、アスペルギルス・フミガッス（Ａｓｐ
ｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｆｕｍｊｇａＬｕｓ）　、スポロシ
エンキイ（Ｓｐｏｒｏｔｒｉｃｈｕｍ　ｓｃｈｅｎｃｋ
ｉｉ）およびサプロレグニア種（Ｓａ　ｒｏｌｅｇｎｉ
ａｓｐｅｃｉｅｓ）、に対して非常に活性であることが
見いだされた。それらの見込まれる局所的並びに全身的
な杭カビ剤活性に関して述べると、本発明の化合物は、
カビ類の減殺用またはカビ類の戊長もしくは発育の抑制
もしくは予防用の有用な手段となる。特に、それらは、
例えば体部白鮮、股部白廖、手部白磨、足指白廖、カン
ジダ症、癲風、爪糸状菌症、爪床周囲炎、パラコクシジ
オミコーゼ、ヒストプラズマ症、コクシジオイデス症、
酵母菖症、色素酵母菌症、毛菌症、スポロトリコーシス
、脂漏性皮膚炎などの疾病に罹っている温血動物の治療
において効果的に使用することができる。 多数の本発明の化合物がミクロスポルム種に対するそれ
らの改良された局所的活性により特に興味があり、従っ
てそれらは小胞子曹症すなわちミクロスポルムに感染し
ている温血動物の治療において特に有用である。そのよ
うな温血動物の特定例は、ミクロスポルムにより感染さ
れている家畜類、例えば犬、猫および馬、並びに人間で
ある。 さらに本発明の化合物は、カンジダ感染に対しても改良
された活性を示す。従って、本発明の化合物は腟カンジ
ダ症および皮膚カンジダ症の局所的治療において並びに
皮膚カンジダ症、特に全身的力ンジダ症の全身的治療に
おいて有用である。 カビ類により引き起こされる疾病に罹っている温血動物
の治療においては、ここに表わされている試験結果から
、専門家は有効量を容易に決めることができる。一般的
には、有効量は、０．１ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ　〜５　０
　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ体重、そしてより好適には０．０
５ｍｇ／ｋｇ−２０ｍｇ／ｋｇ体重、である。局所的適
用では、有効量は０．００１％〜５％（重量）、そして
特に好適には０．１％〜２％（重量）、であるとされる
。 下記の実施例は、本発明の範囲を説明するためのもので
ある。断らない限り、全ての部数は重量によるものであ
る。 実験部分 Ａ．中間体の製造 実施例ｌ ａ）　　４５７．６部のｌＨ−イミダゾールの２　４　
０　０部のトリクａ口メタン中の還流されそして撹拌さ
れている溶液に、３２０部の２−クロロ−１−（２，４
−ジフルオ口フエニル）エタノンの１　４　４　０Ｎの
トリクロロメタン中の溶液を滴々添加した。還流温度に
おいてｌ／２時間撹拌した後に、反応混合物を水中に注
いだ。有機層を水（２ｘ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、
そして蒸発させた。残留物を２−プロパノールから結晶
化させると、２４４部（６９％）の１−（２．４−ジフ
ルオロフエニル’）−２−　（ＩＩ｛−イミタソールー
！−イル）エタノン、融点１２５℃（中間生成物ｌ）、
を生或した。 ｂ）　　　１００部の１．２．３−ブロバントリオール
、７０部の中間体（１）、４５０部のメタンスルホン酸
および１０８部のベンゼンの混合物を還流温度において
水分離器を用いて２時間撹拌した。 冷却後に、反応混合物を撹拌されている炭酸水素ナトリ
ウム溶液に満々添加した。生虞物をトリクロロメタンで
抽出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして
蒸発させて、８０部（１００％）の（シス＋トランス）
−　２　−（２　．４−ジフノレオロ７エニル）−２−
　（ＩＨ−イミダゾール−１−イノレメチル）−１．３
−ジオキソラン−４−メタノール（中間体２）を生成し
た。 ｃ）　　２６６．５部の中間生成物（２）、２３４部の
Σ，旦一ジエチルーエタンアミン、８部のＮ，Ｎ−ジメ
チル−４−ビリジンアミンおよびｌ９５０部のジクロロ
メタンの撹拌されている混合物ニ、２　２　７部の２−
ナ７タレンスルホニルクロライドを一部分ずつ加えた。 反応混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタン（３ｘ
）で抽出した。一緒にした抽出物を水で洗浄し、乾燥し
、濾過し、そして蒸発させた。残渣をカラムクａマトグ
ラ７イー（シリカゲル；　ＣＨＣｌ２３／ＣＨ３０Ｈ９
９：ｌ；ＨＰＬＣ；シリカゲル；ＣＨ２（１，／ＣＨｓ
ＯＨ　　９　９　：　ｌ）により２回精製した。希望す
る留分の分割液を蒸発させ、そして残留物を４−メチル
−２−ベンタノンから結晶化させた。 生成物を濾別しそして乾燥すると、１００部（２２．８
％）のシスー［［２−（２．４−ジフルオロフェニル）
−２−（ＩＨ−イミダゾールーｌ一イルメチル）−１．
３−ジオキソラン−４−イル１メチル】２−ナ７タレン
スルホネート、融点１２５．０’Ｏ（中間体３）、を生
成した。 実施例２ ４４．６部の１−（２．４−ジフルオロ７エニル）−２
−（ＩＨ−　１．２．４−　トリアゾールーｌ−イル）
エタノン（英国特許２，０９９．８１８中に記載）、５
６．０部の（２Ｓ）−１．２．３−プロパントリオーノ
レ１−（４−メチノレーぺンゼンスノレホネート）（エ
ステル）、２９６部のメタンスルホン酸および２００部
のジクロロメタンの混合物を還流温度において水分離器
を用いながら撹拌した。 冷却後に、反応混合物を氷一水、希炭酸カリウムおよび
ジクロロメタンの混合物に嫡々添加した。 有機層を分離し、モして水相をジクロロメタンで再抽出
した。一緒にしたジクロロメタン層を乾燥し、濾過し、
そして蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラ７イー
（シリカゲル；ＣＨＣＬ）により精製した。希望する留
分の溶離液を蒸発させ、そして残留物を４−メチル−２
−ペンタノン中で４〜メチルベンゼンスルホネート塩に
転化させＩ；。 塩を４−メチル−２−ぺンタノンから再結晶化させて、
２０．５部（１６．４％）の（−）−（２Ｓ，シス）−
２−　（２．４−ジフル才口フェニル）−２−　（ＩＨ
−　１．２．４−　トリアゾールーｌ−イルメチル）−
１．３−ジオキソラン−４−メタノール４−メチルベン
ゼンスルホネート（エステル）４−メチルベンゼンスル
ホネート（塩）（１：ｌ）、融点１８２．５℃、 ［ａ］２°−−１３．７９°（ｃ−１％、ＣＨ．ＯＨ中
）Ｄ （中間体４）、を生成した。 実施例３ ４０．０部の１−（２．４−ジフルオロ７エニル）−２
−　（ＩＨ−１．２．４−１−リアゾールー１−イル）
エタノン（英国特許２，０９９．８１ｇ中に記載），５
６．０部の（２５）−１．２．３−プロパントリオール
１−（４−メチルーベンゼンスルホネート）（エステル
）、３７０部のメタンスルホン酸および１３３部のジク
ａ口メタンの混合物を還流温度において水分離器を用い
ながら２４時間撹拌した。冷却後に、反応混合物を炭酸
カリウム、氷一水およびジクロ口メタンの混合物に滴々
添加した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフ
ィ−（シリカゲル；ＣＨＣ（２ｓ）により精製した。希
望する留分の溶離液を蒸発させ、そして残留物を４−メ
チル−２−ペンタノン中で４−メチルベンゼンスルホネ
ート塩に転化させた。塩をアセトニトリルから再結晶化
させて、２３．１部（２０．６％）の（＋）−　（２Ｒ
．シス）−２−（２．４−ジ７ルオ口フェニル）−２−
（ｌ　Ｈ−　１．２．４−トリアゾールーｌ−イルメチ
ル）−１．３一ジオキソラン−４−メタノール４−メチ
ルベンゼンスノレホネート（エステノレ）４−メチノレ
ベンゼンスルホネート（塩’）　（１　：　ｌ）、融点
１８３．５℃、［，］”−−　１　３．７　９’Ｄ （ｃ−１％、ＣＨ，ＯＨ中）（中間体５）、を生或しｔ
二。 実施例４ ａ）　４０部の２．２−（ジメトキシ）エタナミンを、
４部の木炭上のパラジウム触！（１０％）、２部のチオ
７エンのメタノール中（４％）ＷＩ液および３９５部の
メタノールの混合物中で、３５部の３−ペンタノンを用
いて還元的にアルキル化した。反応混合物を濾過し、モ
して濾液を蒸発させた。残留物を蒸留すると（水ジェッ
トポンプ、７６℃）、５５．７部（８３．６％）のＮ−
（２．２−ジメトキシエチル）−！−エチルプロパンア
ミン（中間体６）を生戒した。 ｂ）　３６部のフエニル［４−［４−（４−メトキシフ
ェニル）−１−ピペラジニル］７エニル］カルバメート
ー塩酸塩（米国特許４，２６７．１７９の実施例ｌ７中
に記載）、１９．２部の中間体（６）、４部のＮ，Ｎ−
ジメチル−４−ピリジンアミン、１４．６部のＮ，Ｎ−
ジエチルエタナミンおよび４１２部の１．４−ジオキサ
ンの混合物を還流温度において３時間撹拌した。冷却後
に、反応混合物を水で希釈し、そして全体を放置して結
晶化させた。生成物を濾別し、水で洗浄し、乾燥し、そ
して１２２部の蟻酸中で７０℃において３時間撹拌した
。全体を蒸発させ、残留物を２−グロパノール中で煮沸
し、そしてざらにカラムクロマトグラ７イー（シリカゲ
ル；　Ｃ　Ｈ　＊Ｃ　Ｑ２／Ｃ　Ｈ　ｓｏ　Ｈ９９：１
）により２回精製した。希望する留分の溶離液を蒸発さ
せ、そして残留物を２−プロパノール中で粉砕しＩ；。 生成物を濾別し、そして乾燥すると、２９．３部（８５
．０％）の１−　（１−エチルプロピル）−１．３−ジ
ヒドロ−３−［４　−　［４一（４−メトキシフェニル
）−１−ピペラジニルｌフェニル］−２Ｈ−イミダゾー
ルー２−オン、融点１９５．８℃（中間体７）、を生或
した。 実施例５ ａ）　　１０部のフェニル［４−［４−（４−メトキシ
７エニル）−１−ピペラジニル］７エニル】カルバメー
トー塩酸塩（米国特許４，２６７．１７９の実施例ｌ７
中に記載）、３部の２．２−ジエトキシーエタナミンお
よび１００部の１．４−ジオキサンの混合物を還流温度
において６時間撹拌した。冷却後に、沈澱を濾別し、１
．４−ジオキサンで洗浄し、モしてカラムクロマトグラ
フイー（シリカゲル；ＣＨＣｆ２ｓ／ＣＨｘＯＨ　　９
９　：　ｌ）により精製した。希望する留分の溶離液を
蒸発させ、そして残留物を１．４−ジオキサンから結晶
化させると、３．９部のＮ−（２．２−ジメトキシエチ
ル）−Ｎ’−［４−　［４−（４−メトキシフエニル）
−１−ピペラジニル１７エニル］尿素、融点２２５゜Ｃ
（中間体８）、を生威した。 ｂ）　　７０部の中間生成物（８）、８４部の塩酸、３
００部の水および２８０部のメタノールの混合物を８０
℃で１／２時間撹拌した。冷却後に、反応混合物を放置
して結晶化させた。生成物を濾別し、水で洗浄し、そし
て乾燥すると、２４．５部（３７％）の１．３−ジヒド
ロー１　−　［４　−　［４一（４−メトキシ７エニル
）−１−ピペラジニル］７エニル１−２Ｈ−イミダゾー
ルー２−オンー塩酸塩一水塩、融点２５６．２℃（中間
体９）、を生成した。 ｃ）　　１２部の中間体（９）、６．７５部のｌ−プロ
モプロパンおよび２５０部のジメチルスＪＬホキシドの
撹拌されている混合物に、３部の水奔化ナトリウムの鉱
油（５０％）中分散液を加えた６０℃で２時間撹拌しそ
して次に冷却した後に、反応混合物を水中に注いだ。沈
澱を濾別し、モしてカラムクロマトグラフィ−（シリカ
ゲル；ＣＨＣＬ）により精製した。希望する留分の溶頗
液を蒸発させ、そして残留物を！−プタノールから結晶
化させた。生成物を濾別しそして乾燥すると、７．２部
（６１％）の１，３−ジヒドロー１−［４−　［４−　
（４−メトキシフェニル）−１−ビペラジニル］フエニ
ル］−３−プロピル−２Ｈ−イミダゾールー２−オン、
融点２１４．１”Ｃ！（中間体１０）、を生成した。同
様な方法で、中間体（９）を１．３−ジヒドロー１−　
［４−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル１フェニル１　−３−　（１−メチルプロピル）−
２Ｈ−イミダゾールー２−オン、融点１８４．０゜Ｏ（
中間体１１）、７１：転化させた。 実施例６ ａ）　　２５．０部の２．２．２−トリプルオ０エタノ
ールの１７５部のＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン中の撹
拌されている溶液に６２．２部の２−ナフタレンスルホ
ニルクロライドを一部分ずつ加え、そして次に１．５部
のＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミンおよび２５部
の酢酸エチルの混合物を加えた。室温で一夜撹拌した後
に、反応混合物を濾過し、モして濾液を蒸発させた。残
留物を水中で撹拌した。固体を濾別し、そしてジクロロ
メタン中に溶解させた。この溶液を乾燥し、濾過し、そ
して蒸発させた。残留物を連続的に石油エーテルと共に
粉砕し、モして２−プロパノールから結晶化させた。生
成物を濾別しそして乾燥すると、６５．３部（８９％）
の２．２．２−トリフル才口エチル２−ナフタレンスル
ホネート、融点７２．７゜Ｃ（中間体１２）、を生成し
た。 ｂ）　１７．５部の中間体（９）、１６．１部の中間体
（１２）、１０．６部の炭酸ナトリウム、２６１部の１
．３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよび１３０．
５部のメチルベンゼンの混合物を還流温度において水分
離器を用いながら４８時間撹拌した。冷却後に、反応混
合物を水で希釈した。５、６部の石油エーテルおよび４
．２部の酢酸を添加すると、生成物が結晶化した。それ
を乾燥しモしてカラムクロマトグラ７イー（シリカゲル
；　ＣＨｘＣ（１２／ｃＨｓＯＨ　　９　９−５　：　
０．５）により精製した。希望する留分の溶離液を蒸発
させ、そして残留物を４−メチル−２−ペンタノンから
結晶化させた。生成物を濾別しそして乾燥すると、９．
０部（４１．６％）の１，３−ジヒドロー１　−　［４
−［４−（４−メトキシフェニル）一ｌーピペラジニル
］フェニル］−３−　（２．２．２−トリフルオロエチ
ル）−２Ｈ−イミタソールー２ーオン、融点２２４．１
’Ｏ（中間体ｌ３）、を生成した。 実施例７ ２００＋＊１２の三臭化ホウ素のジクロロメタン中の撹
拌および冷却（氷一浴）されているＩＭ溶液に、１４．
６部の１．３−ジヒドロ−１−［４−［４一（４−メト
キシフェニル）−１−ピペラジニル〕フェニル］−３−
メチル−２Ｈ−イミタソールー２−オンの６６５部のジ
クロロメタン中溶液を滴々添加した。撹拌を室温で５日
間続け、そして次に反応混合物を２００部の水、１５８
部のメタノールおよび１８０部の水酸化アンモニウムの
混合物中に注いだ。１時間撹拌した後に、沈澱を濾別し
、ジクロロメタンおよび水で洗浄し、そして乾燥しＩ；
（−生成物の第一留分）。濾液を有機層を分離しそして
蒸発させた。残留物をジクロロメタン中で粉砕した。固
体を濾別しそして乾燥した（一生成物の第二留分）。二
留分を一緒にしそして旦，旦−ジメチルホルムアミドか
ら結晶化させると、９．６部（６８．５％）の１．３−
ジヒドロー１　−　［４−［４−（４−ヒドロキシ７エ
ニル）−１−ピペラジニル］一フエニル］−３−メチル
−２旦一イミダゾールー２−オン、融点２　８　３．１
℃（中間体）、を生戒した。 同じ工程に従い、表１の中間体も得られた。 表１ 実施例８ ５２．８部の２．２．３．３−テトラ７ルオローｌ−ク
ロパノール、１１７．８部の２−ナフタレンスルホニル
クロライド、２９４ｍのピリジンおよび２．０部のＮ，
Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミンの混合物を室温で４
８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして全体
を放置して結晶化させた。生成物を濾別し、水で洗浄し
、そして２一プロバノールから再結晶化させると、９８
．２部（７６．２％）の２．２，３．３−テトラ７ルオ
ロプロピル２−ナフタレンスルホネート、融点８９．６
℃（中間体２７）、を生或した。 衷凰亘１ ａ）　　４１．７Ｍの２−ナ７タレンスルホニルクロラ
イドの１７４部のメチルベンゼン中の冷却された（氷一
浴）懸濁液に２０．Ｏｉａ６の１．１．１−トリフルオ
ロー２−プロパノールを滴々添加した。１時間撹拌した
後に、９．６部の水素化ナトリウムの鉱油中分散液（５
０％）および数部のメチルベンゼンの混合物を氷上で冷
却しなから滴々添加した。次に、全体を水で滴々希釈し
た。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして蒸発させる
と、５３．２部（９９．９％）の（２．２．２−｝リフ
ルオローｌ−メチルエチル）２−ナフタレンスルホネー
ト（中間体２８）を生或した。 ｂ）　　　１７．５部の２．４−ジヒドロー４−〔４−
（４−メトキシフェニル）−１−ビベラジニルＪ一７エ
ニル］　−３Ｈ−１．２．４−トリアゾールー３−オン
（米国特許４，２６７．１７９の実施例ｌ７中に記載）
、２２．０部の中間生成物（２８）５．０部の炭酸リチ
ウム、１０．０部の炭酸ナトリウム、２６１部の１．３
−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよび１３０．５ｇ
のメチルベンゼンの混合物を還流温度において４日間撹
拌した。 冷却後に、反応混合物を１　５００部の水で希釈した。 ２　１　８部の２．２′−オキシビスープロパンを添加
すると、生成物が結晶化した。母液を濾別しモして生成
物をジクロロメタン中に溶解させた。 後者の溶液を濾過し、モして濾液を蒸発させると、生成
物の第二留分が生或した。母液を２．２′−オキシビス
ープロパンおよびメチノレベンゼンの（１：ｌ）混合物
で抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
ると、生成物の第二留分が生或した。一緒にした留分を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣ１２ｓ
）により精製した。 希望する留分の溶離液を蒸発させ、そして残留物を４−
メチル−２−ペンタノンから結晶化させると、６部（２
６．８％）の２．４−ジヒドロ−４−［４−［４−（４
−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル】７エニル１
　−２−　（２．２．２−トリフルオロー１−メチルエ
チル）−３｝１−１．２．４−｝リアゾールー３一オン
、融点１９８．７℃（中間体２９）、を生成した。 ｃ）　　１１．５部の中間体（２９）、５２２部の４８
％臭化水素酸および３．０部の亜硫酸ナトリウムの混合
物を還流温度において一夜撹拌した．冷却後６；、反応
混合物を１　０００部の水で希釈し、そして次にアンモ
ニアで中和した。沈澱を濾別し、乾燥し、モしてカラム
クロマトグラ７イー（シリカゲル；　Ｃ　Ｈ　Ｃ　Ｑ１
／Ｃ　Ｈ　ｓ　Ｃ　Ｏ　Ｏ　Ｃ　ｘ　Ｈ　ｓ／ヘキサン
／ＣＨ，ＯＨ　　４９８．５　：　３００　：　２００
　：ｌ．５）により精製した。希望する留分の溶離液を
蒸発させ、そして残留物を１−プタノールから結晶化さ
せた。生成物を濾別しそして乾燥すると８．４部（７４
．５％）の２．４−ジヒドロ−４一［４−［４−（４−
ヒドロキシフェニル）−１−ビペラジニル］フェニル］
−２−　（２．２．２−　トリアルオローｌ−メチルエ
チル）−３Ｈ−１．２．４−トリアゾールー３−オン、
融点２３０．４℃（中間体３０）、を生成した。 同様な方法で、中間体（２７）を２．４−ジヒドロー４
−　［４−　［４−　（４−ヒドロキシフェニル）−１
−ピペラジニルコフェニル］　−２−　（２２．３．３
−テトラ７ルオロブロビル）−３Ｈ−１２．４−トリア
ゾールー３−オン、融点２１４．７℃（中間体３１）、
に転化させた。 ４．２部の２．４−ジヒドロー４−［４−［４−（４−
ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニルフェニル］　
−２−　（２．２．２−　トリフルオロエチノレ）−３
Ｈ−１．２．４−トリアゾーノレー３−オン（ヨーロッ
パ特許０，３３１．２３２の実施例ｌ５中に記載されて
いる如くして製造された）、６．４部のシスー［［２−
（２．４−ジ７ルオロ７エニル）−２−（ＩＨ−１．２
．４−トリアゾール−１−イノレメチノレ）−１．３−
ジオキソラン−４一イル】メチル］−２−ナ７タレンス
ルホネート（米国特許４，７９１．ｌｌｌの実施例２中
に記載されている如くして製造された），１．０部の水
酸化ナフタレンおよび１３５部のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドの混合物を５０゜Ｃにおいて窒素雰囲気下で撹
拌した。水および１．６部の酢酸の添加後に、沈澱を濾
別しそしてトリクロロメタン中に加えた。有機層を乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残留物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル；　ＣＨ（１３／ＣＨ３０Ｈ
　　９　８．５　：　１．５）により精製した。希望す
る留分の溶離液を蒸発させ、そして残留物を４−メチル
−２−ベンタノンから結晶化させると、４．３部（６２
％）のシス−４−［４−［４−［４−［［２−　（２．
４−ジ７ル才口フェニル）−２−（ＩＨ−１．２．４−
｝リアゾールー１−イルメチル）−１．３−ジオキソラ
ン−４−イル］メトキシ］−フェニル］−１−ピペラジ
ニル１フェニル］−２．４−ジヒドロ−２一（２．２．
２−トリ７ルオロエチル）−３８−１．２．４−１−リ
アゾールー３一オン、融点１７７．５℃（化合物２）、
を生成した。 同様な方法で、１当量の２−シクロペンチルー２，４−
ジヒドロ−４−［４−　［４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−１．−ピペラジニル］７エニル］−３Ｈ−１．２
．４−１−リアゾールー３一オン（ヨーロッパ特許０，
３３１．２３２の実施例ｌ４中に記されている如くして
製造された）を使用すると、シスー２−シクロペンチル
ー２．４−ジヒドロ−４−　［４−　［４−　（４−［
［２−　（２．４−ジフルオ口７エニル）−２−　（Ｉ
Ｈ−１．２．４−｝リアゾールーｌ−イルメチル）−１
．３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ１一７エニル
］−１−ビペラジニル１フエニル１−２．４−ジヒドロ
ー３Ｈ−１．２．４−｝リアゾール−３−オン、融点２
１８．８℃（化合物ｌ）、も製造された。 実施例１１ ５部の７ｌニルシス−［４−［４−　［４−［［２−（
２，４−ジフルオロ７エニル）−２−（ｌ旦−１．２．
４−トリアゾールーｌ−イルメチル）一１．３−ジオキ
ソラン−４−イル】メトキシ１フエニル］−１−ピペラ
ジニル］フエニル］カルバメート（米国特許番号４，７
９１，１１１の実施例３中に記載されている如くして製
造された）、１．８部のＮ−（２．２−ジメトキシエチ
ル）−２−ブタンアミン、１部のＮ，Ｎ−ジメチル−４
−ビリジンアミンおよび１００部の１．４−ジオキサン
の混合物を還流温度において一夜撹拌した。反応混合物
を蒸発させ、そして残留物を１２０部の蟻酸中で６０℃
において２時間撹拌した。蒸発後に、残渣ヲジクロロメ
タン中に溶解させ、そして全体を炭酸水素ナトリウム溶
液で中和した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そし
て蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル；ＣＨＣＱｓ／ＣＨｓＯＨ　　９　９　：　ｌ
）により精製した。 希望する留分の溶離液を蒸発させ、そして残留物を４−
メチル−２−ペンタノンから結晶化させると、２．８部
（５５．５％）のシスー１−［４−［４−　［４−［［
２−　（２．４−ジ７ルオ口７エニル）−２−　（ＩＨ
−１．２．４−｝リアゾール−１−イルメチル）−１．
３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］−フエニル］
−１−ピペラジニル】７工二ル］−１．３−ジヒドロ−
３−（ｌ−メチルプロピル）−２Ｈ−イミダゾールー２
−オン、融点１５９．０°Ｃ（化合物３）、を生成した
。 実施例ｌＯに記されている工程に従い、表２中の全ての
別の化合物が製造された。 田 田 ネ： ｃｏｎｃ．＝ １％、 ＣＨ１ＣＱ．中 薬学的実施例 式ＣＩ）の化合物の抗カビ活性は、下記の実験で得られ
たデータにより明白に証明された。該データは、全ての
化合物（Ｉ）の有用な抗カビ性の説明を補助するもので
あり、感受性の微生物の範囲や式（Ｉ）の範囲に関して
本発明を限定するものではない。 艷厘 体重が±ｌｏｏｇの雌のウィスター鼠を使用した。それ
らの卵巣および子宮を除去し、そして３週間の回復期後
にゴマ油中のｌｏｏｍｇのウンデシル酸エステラジオー
ルを遮！３週間にわたり１週間に１回皮下投与した。こ
のようにして誘発された偽発情は、腟内容塗布の顕微鏡
試験により調節された。飼料および水は随時与得られる
ようにした。サブロー（　Ｓ　ａｂｏｕｒａｕｄ）　　
・プロス上で３７℃において４８時間にわたり増殖され
そして食塩水で希釈された８．１０’個のカンジダ・ア
ルビカンス細胞を、鼠に腟内感染させた。手術実施後＋
２５日〜＋３５日にわたる感染データは、偽発情の誘発
兆候外観に関して変化した。１日に２回０．２寵ａのＰ
ＥＧ２００を局所的にまたは１日に１回ＰＥＧ２００を
経口的に感染後３日目から連続３日間投与して、当該薬
品を与えた。各実験毎に、偽薬で治療される対照用も加
えた。感染後数日間にわたり腟内容塗布を滅Ｍ性スワプ
で採取することにより、結果を評価した。スワブをペト
リ皿中のサブローブロス中に加え、そして３７℃で４８
時間培餐した。動物は実験の終了時に陰性であり、すな
わちカンジダ・アルビカンスの増殖は起こらず、偽薬で
治療された対照用が常に陽性であったため、これは薬品
投与の効果であった。表３は、薬品の最後の局所的投与
から７日目までに活性であることが見いだされた当該薬
品の最低有効経口投与量（ＬＥＤ）（ｍｇ／ｋｇの体重
）および最低有効局部的濃度（ＬＥＣ）（％）を示して
いる。 表３ ｂ）　モルモットにおける小胞子菌症の局所おアルビノ
モルモット成体の背中を挟子で挟むことにより準備し、
そしてミクロスポルム・カニス（菌株ＲＶｌ４３１４）
を乱切皮膚の上に長さ３ｃｍの５個の切り口を横方向に
引っ掻くことにより感染させた。動物を金網かごの中で
個別飼育しモして飼料および水は随時得られるようにし
た。 当該薬品を感染後３日目から連続して１４日間にわたり
１日１回局所的に投与した。経口的治療は感染当日から
開始され、そして連統してｌ４日間にわたりｌ日１回続
けられた。動物を感染後２１日目に、皮膚の顕微鏡試験
、並びに適当なバクテリア抗生物質および菌・カビ類の
汚染除去に適する試薬を含むサブロー寒天上での培養に
より評価しｔ；。 表４は、病変が観察されなかった最低有効経口投与量（
ＬＥＤ）（ｍｇ／ｋｇの体重）および培養増殖なかった
最低有効局所的濃度（ＬＥＣＸ％）を示している。 表４ ５００部の活性戊分を０．５リットルの２−ヒドロキシ
プロパン酸および１．５リットルのポリエチレングリコ
ール中に６０〜８０℃において溶解させた。３０〜４０
℃に冷却した後に、３５リットノレのポリエチレングリ
コーノレをカロえ、そして混合物をよく撹拌した。次に
１７５０部のナトリウムサッカリンの２．５リットルの
精製水中溶液を加え、そして撹拌しながら２．５リット
ルのココア香料および５０リットルの量にするのに充分
なポリエチレングリフールを加えて、１　０　ｒｎ　ｇ
／ｒｎ’Ｑの活性成分を含む経口ドロップ溶液を与えた
。 生じた溶液を適当な容器中に充填した。 実施例ｌ４：経口溶液 ９部の４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび１部の４−
ヒドロキシ安息香酸を４リットルの沸騰している精製水
中に溶解させた。３リットルのこの溶液中に最初に１０
部の２．３−ジヒドロキシブタンシオン酸をそしてその
後２０部の活性或分を溶解させた。後者の溶液を前者の
溶液の残りの部分と一緒にし、そして１２リットルの１
　．２　．３一プロパントリオールおよび３リットルの
７０％ソルビトール溶液をそれに加えた。４０部のナト
リウムサッカリンを０．５リットルの水中に溶解させ、
そして２ｌＩＱのラズベリイおよび２−のグースベリイ
エッセンスを加えた。後者の溶液を前者と一緒にし、２
０リットルの量にするのに充分な水を加えて、茶匙１杯
（　５　ｔｎ（２）当たり５ｇの活性戊分を含んでいる
溶液を与えた。生じた溶液を適当な容器中に充填した。 実施例ｌ５：カプセル ２０部の活性成分、６部のラウリル硫酸ナ｝　ＩＪウム
、５６部の澱粉、５６部のラクトース、０．８部のコロ
イド状二酸化ケイ素、および１．２部のステアリン酸マ
グネシウムを一緒に激しく撹拌した。生じた混合物を次
に！０００子の適当な硬質ゼラチンカプセル中に充填し
、それぞれは２０ｍｇの活性或分を含んでいた。 ！００部の活性戊分、５７０部のラクトースおよび２０
０部の澱粉の混合物をよく混合しそしてその後５′ｆ４
のドデシル硫酸ナトリウムおよび１０部のポリビニルビ
ロリドン（フリドンーＫ９０■）の約２００１ＩＩＣの
水中溶液で湿らせた。湿っている粉末混合物をふるいに
かけ、乾燥し、そして再びふるいにかけた。次に１００
部の微結晶性セルロース（アヴイセル■）および１５部
の水素化された植物油（ステロテックス■）を加えた。 全体をよく混合しそして錠剤状に圧縮して１０．０００
個の錠剤を与え、それぞれはｌ　Ｏｍｇの活性戊分を含
有していた。 コーティング ｌＯ部のメチルセルロース（メトセル６０ＨＧ■）の７
５ｍＱの変性エタノール中溶液に５部のエチルセルロー
ス（エトセル２２ｃｃｐＯ）の１５０＋ｎＩ２のジクロ
ロメタン中溶液を加えた。次ｌこ７５ｍｌ２のジクロロ
メタンおよび２．５＋ｍｆｆの１，２，３−プロパント
リオールを加えた。１０部のポリエチレングリコールを
溶融させそして７５−のジクロロメタン中に溶解させた
。後者の溶液を前者に加え、次に２．５部のオクタデカ
ン酸マグネシウム、５部のポリビニルビロリドンおよび
３Ｑ＋＋＋ｌ２の濃色懸濁液（オパスプレイＫ−１−２
１０９０）を加え、そして全体を均質化した。コーティ
ング装置中でこのようにして得られた混合物で錠剤芯を
コーティングした。 実施例ｌ７：注射溶液 １．８部の４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび０．２
部の４−ヒドロキシ安息香酸プロビノレを約０．５リッ
トルの注射用沸騰水の中に溶解させた。約５０°Ｃに冷
却した後に、撹拌しながら４部の乳酸、０．０５部のプ
ロピレングリコールおよび４部の活性或分を加えた。溶
液を室温に冷却し、そして１リットルにするのに充分な
注射用の水を補充して、４ｍｇ／ｙａ（ｌの活性或分を
含む溶液を与えた。溶液を濾過により滅菌し（Ｕ．Ｓ．
Ｐ．Ｘ■、８１１頁）、そして滅菌容器中に充填した。 実施例ｌ８：坐薬 ３部の活性戒分を３部の２，３−ジヒドロキシブタンジ
オン酸の２５ｍ（ｌのポリエチレングリコール４００中
溶液に溶解させた。１２部の表面活性剤（スパン■）お
よび３００部にするのに充分なトリグリセリド類（ウィ
テプゾル５５５■）を一緒に溶融させた。後者の混合物
を前者の溶液とよく混合した。このようにして得られた
混合物を３７−３８°Ｃの型中に注いで、それぞれが３
０ｍｇ／ｍＱの活性成分を含有しているｌＯＯ個の坐薬
を形成した。 実施例ｌ９：注射液 ６０部の活性成分および１２部のペンジルアルコールを
よく混合し、そして１リットルにするのに充分なゴマ油
を加えて、６０ｍｇ／ｍ（２の活性戊分を含む溶液を与
えた。溶液を滅菌し、そして滅菌容器中に充填した。 実施例２０：２％クリーム ７５ｍｇのステアリルアルコール、２０ｍｇのセチルア
ルコール、２０ｍｇのモノステアリン酸ソルビタンおよ
びｌ　Ｏｍｇのミリスチン酸イソプロビルを二重壁被覆
容器中に加え、そして混合物が完全に溶融するまで加熱
した。この混合物を、７０〜７５℃の温度を有する精製
水、２００ｍｇのブロビレングリコールおよび１　５ｍ
ｇのポリソルペート６０の別個に製造された混合物に、
液体用の均質器を用いて加えた。生じた乳化液を連続的
に混合しながら自然に２５°Ｃ以下に冷却した。 次に２　０ｍｇの式（Ｉ）の活性戊分、ｌｍｇのポリン
ルベート８０および６３　７ｍｇの精製氷からなる溶液
並びに２ｍｇの無水亜硫酸ナトリウムの精製水中溶液を
連続的に混合しながら加えた。クリームを均質化し、そ
して適当な管に充填した。 本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。 ｌ．式

【式中、 Ｑは、 ＣＨまたはＮであり、 Ｙは、 式 （ａ） （ｂ） の基であり、 Ｒ１は、Ｃ，，シクロアルキルま・たはモノージー　ト
リー、テトラーもしくはペンタハロＣ，−４アルキルで
あり、そして Ｒｚは、Ｃ　ｒ−，７　ルキＪＬ−、Ｃｓ−ｔ＞クロ７
ルキルまたは七ノー、ジー　トリー、テトラーもしくは
ペンタハロＣ　Ｉ−４アルキルである〕を有する化合物
、その薬学的に許容可能な酸付加塩または立体化学的異
性体形。 ２．ＱがＮであり、ジオキソラン核上の置換基がシス構
造を有する、上記ｌの化合物。 ３．ＲｌおよびＲｚがモノー、ジー　トリー、テトラー
もしくはペンタフルオロＣ，−．アルキル、シクロヘキ
シルまたはシクロベンチルであるか、或いはＲ２がＣＩ
−４アルキルである、上記２の化合物。 ４．ＲｌおよびＲ！が２．２．２−トリフルオ口エチル
、２．２．３．３−テトラフルオロブロビル、シクロペ
ンチノレであるか、或いはＲ２がプロピノレ、ｌ−メチ
ルグロビル、２−メチルグロビルまたはブチルである、
上記３の化合物。 ５．化合物がシスー２−シクロペンチルー４−［４　−
　［４　−　［４　−　［［２　−（２　．４−ジフル
才口フエニル）−２−　（ＩＨ−１．２．４−トリアゾ
ールーエーイルメチル）−１．３−ジオキソラン−４一
イル］メトキシ］７エニル］一１−ピペラジニル］７エ
ニル］−２．４−ジヒドロ−３Ｈ−１．２．４−トリア
ゾールー３−オン、 シスー４−［４−［４−［４−　［［２−（２．４−ジ
フルオロフェニル）−２−（ＩＨ−１．２．４−トリア
ゾールーｌ−イルメチル）−１．３−ジオキンラン−４
−イル］メトキシ］７エニル］−１−ピペラジニル］７
エニル］−２．４−ジヒドロ−２−（２．２．２−トリ
フルオロエチル）−３Ｈ−１．２．４−トリアゾーノレ
ー３−オン、および シスー１　−［４−［４−［４　−　［［２−（２．４
−ジフルオ口フェニル）−２−（ＩＨ−１．２．４−ト
リアゾールーｌ−イルメチル）−１．３−ジオキソラン
−４−イル］メトキシ］７エニル］−ｌ−ピペラジニル
］フェニル］−１．３−ジヒドロ−３−（ｌ一メチルプ
ロピル）−　２　Ｈ−イミダゾールー２オンである、上
記ｌの化合物。 ６．不活性担体と活性成分としての杭カビ有効量の上記
ｌ〜５の化合物とからなる、抗カビ組成物。 ７．温血動物に抗真菌剤有効量の上記１〜５の化合物を
全身的または局部的に投与することにより、真菌類によ
り引き起こされる疾病に罹っている温血動物において真
菌類の増殖もしくは発達を抑制もしくは予防するかまた
は真菌類を殺滅する方法。 ８．ａ）式 のフェノールを、反応一不活性溶媒中で塩基の存在下で
、式 Ｄ−ＣＨ＊　　Ｗ　　　　　　　　　　　（ＩＩ）［式
中、 Ｗは、反応性遊離基である】 のアルキル化試薬を用いて旦−アルキル化するか、ｂ）
式 のケトンを、 酸の存在下で反応一不活性溶媒中で、 式 の２，３−ジヒドロキシグロピルエーテル誘導体とアセ
タール化反応させるか、 Ｃ）式 のアゾールまたはそれの金属塩を、 反応一不活性 溶媒中で塩基の存在下で、 式 Ｆ ［式中、 Ｗは反応性遊離基である］ の中間体を用いてΣ−アルキル化するか、ｄ）式 （ＸＩ） ［式中、 Ｗは独立して反応性遊離基を表わす１ の中間体を、 極性の反応一不活性溶媒中で、 式 のべンゼンアミンで環化させるか、 ｅ）式 のピペラジンを、 反応一不活性溶媒中で塩基の存 在下で、 式 ＜ｘｍ＞ （ＸＩＶ） ［式中、 Ｗｌは反応性遊離基を表わす］ のベンゼン誘導体を用いてＮ−アルキル化するか、ｆ）
式 （ＸＶＩ） のベンゼンアミンを、 反応一不活性溶媒中で、 式 Ｏ 置 Ｌ”−ＣＨ−Ｎ−ＮＲ’−Ｃ−Ｌ’ （Ｘ■） ［式中、 Ｌ１およびＬ２の両者は反応性遊離基を表わす］の試薬
と環化させて、式 （Ｉ−ａ） の化合物を生或するか、 または ｇ） 式 （ＸＶＩ） のベンゼンアミンを、 反応一不活性溶媒中で、 式 ［式中、 ＬｌおよびＬ２の両者は反応性遊離基を表わす］の試薬
と環化させて、 式 （１−ｂ） の化合物を生成するか、 または ｈ）式 Ｏ （ｘＴＸ） の中間体を弐ＨＣ（＝Ｎ’Ｈ）ＮＨｔ　（ＸＸ）のアミ
ジンまたはそれの酸付加塩と環化させ、そしてこのよう
にして得られた中間生成物を反応一不活性溶媒中で式Ｒ
’−Ｗ（ＸＵ）［式中、Ｗは反応性遊離基である〕の試
薬を用いてＮ−アルキル化して、式 （Ｉ−ａ） の化合物を生成するか、 または ｉ）式 （Ｘ　Ｘ　ｎ） の中間生戒物を、反応一不活性溶媒中で酸の存在下で、
式 （Ｌり＊−ＣＨ−ＣＨ！−ＮＨＲＺ　　　（ＸＸＴ［Ｉ
）Ｅ式中、 Ｌ１およびＬ２は反応性遊離基である１の試薬と環化さ
せ、 ここでＤは であり、そして さらに希望するなら、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容
可能な酸を用いる処理により塩形に転化させるか、また
は逆に塩をアルカリを用いて遊離塩基に転化させ、およ
び／或いはそれの立体化学的異性体形を製造する ことを特徴とする、上記ｌ〜５の化合物の製造方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 Ｑは、ＣＨまたはＮであり、 Ｙは、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）または▲数式
   、化学式、表等があります▼（ｂ） の基であり、 Ｒ＾１は、Ｃ＿５＿−＿７シクロアルキルまたはモノ−
   、ジ−、トリ−、テトラ−もしくはペンタハロＣ＿１＿
   −＿４アルキルであり、そして Ｒ＾２は、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿５＿−＿７シ
   クロアルキルまたはモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−も
   しくはペンタハロＣ＿１＿−＿４アルキルである］を有
   する化合物、それの薬学的に許容可能な酸付加塩または
   立体化学的異性体形。 ２、不活性担体と活性成分としての抗真菌剤有効量の特
   許請求の範囲第１項記載の化合物とからなる、抗真菌剤
   組成物。 ３、温血動物に抗真菌・剤有効量の特許請求の範囲第１
   項記載の化合物を全身的または局所的に投与することに
   より、真菌類により引き起こされる疾病に罹っている温
   血動物において真菌類の増殖もしくは発達を抑制もしく
   は予防するかまたは真菌類を殺滅する方法。 ４、ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） のフェノールを、反応−不活性溶媒中で塩基の存在下で
   、式 Ｄ−ＣＨ＿２−Ｗ（II） ［式中、 Ｗは反応性遊離基である］ のアルキル化試薬を用いて￥Ｏ￥−アルキル化するか、
   ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） のケトンを、酸の存在下で反応−不活性溶媒中で、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） の２，３−ジヒドロキシプロピルエーテル誘導体とアセ
   タール化反応させるか、 ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） のアゾールまたはそれの金属塩を、反応−不活性溶媒中
   で塩基の存在下で、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ［式中、 Ｗは反応性遊離基である］ の中間体を用いて￥Ｎ￥−アルキル化するか、ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） または▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） ［式中、 Ｗは独立して反応性遊離基を表わす］ の中間体を、極性の反応−不活性溶媒中で、式▲数式、
   化学式、表等があります▼（IX）または ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） のベンゼンアミンで環化させるか、 ｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） または▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） のピペラジンを、反応−不活性溶媒中で塩基の存在下で
   、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII）または▲
   数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） ［式中、 Ｗ＾１は反応性遊離基を表わす］ のベンゼン誘導体を用いて￥Ｎ￥−アルキル化するか、
   ｆ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） のベンゼンアミンを、反応−不活性溶媒中で、式▲数式
   、化学式、表等があります▼（ＸVII） ［式中、 Ｌ＾１およびＬ＾２の両者は反応性遊離基を表わす］の
   試薬と環化させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ） の化合物を生成するか、または ｇ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） のベンゼンアミンを、反応−不活性溶媒中で、式▲数式
   、化学式、表等があります▼（ＸVIII） ［式中、 Ｌ＾１およびＬ＾２の両者は反応性遊離基を表わす］の
   試薬と環化させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ） の化合物を生成するか、または ｈ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIX） の中間生成物を式ＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ＿２（ＸＸ）のア
   ミジンまたはそれの酸付加塩と環化させ、そしてこのよ
   うにして得られた中間生成物を反応−不活性溶媒中で式
   Ｒ＾１−Ｗ（ＸＸ I ）［式中、Ｗは反応性遊離基であ
   る］の試薬を用いて￥Ｎ￥−アルキル化して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ） の化合物を生成するか、または ｉ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸII） の中間生成物を、反応−不活性溶媒中で酸の存在下で、
   式 （Ｌ＾２）＿２−ＣＨ−ＣＨ＿２−ＮＨＲ＾２（ＸＸI
   II）［式中、 Ｌ＾１およびＬ＾２は反応性遊離基である］の試薬と環
   化させ、 ここでＤは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、そして さらに希望するなら、式（ I ）の化合物を薬学的に許
   容可能な酸を用いる処理により塩形に転化させるか、ま
   たは逆に塩をアルカリを用いて遊離塩基に転化させ、お
   よび／或いはそれの立体化学的異性体形を製造する ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の化合物
   の製造方法。