CN102234267A - 新型三氮唑类抗真菌化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物学领域。本发明提供了由通式(I)所表示的新型三氮唑类抗真菌化合物、其各种光学异构体、可药用的无机盐或有机盐及其制备方法；提供一种药物组合物，其包含上述通式(I)化合物、其各种光学异构体、可药用的无机盐或有机盐作为活性成分；本发明还提供了上述通式(I)化合物、其各种光学异构体、可药用的无机盐或有机盐在制备治疗真菌感染性疾病(特别是真菌引起的深部感染性疾病)的药物中的用途。本发明提供的新型三氮唑类抗真菌化合物比现有药物具有更强的抗真菌活性以及更好的理化性质、药物代谢性质。
Description
技术领域
本发明属于药物学领域，涉及药物合成和药理学领域。更具体而言，涉及含有氮杂环的三氮唑类抗真菌化合物、其药物组合物及其制备方法和在制备抗真菌药物中的用途。
背景技术
近十年以来，由于肿瘤发病率的持续增加，骨髓和器官移植手术的广泛开展以及免疫抑制剂和广谱抗生素使用的大幅度增加，深部真菌感染在临床上成为越来越普遍的问题[J Clin Microbiol 2006，44，1782-1787.]。深部真菌感染发病率愈来愈高的另一个原因是庞大的艾滋病患者群体，晚期艾滋病患者的自身免疫系统功能被病毒破坏，真菌感染的发病率非常高，而且是主要的直接致死病因。系统性深部真菌感染严重危及患者生命，死亡率高达50％以上，而且真菌的耐药性问题也日趋严重，所以寻找新的、更理想的抗真菌药物一直是药物化学家关注的热点和难点课题。
目前临床使用的抗深部真菌感染药物包括多烯类、三氮唑类和新近发展起来的棘白菌素类。多烯类的代表药物是两性霉素B及其脂质体，该药虽然有时依然是唯一有效的救命药物，但因其严重的副作用而极大限制了其临床使用范围。三氮唑类和棘白菌素类是临床使用的主力品种。老品种如氟康唑、伊曲康唑等以及近几年上市的伏立康唑、泊沙康唑(Posaconazole)[ExpertOpin.Pharmacother.2007，8(8)，1167-1178]。康唑类药物通过抑制真菌麦角甾醇生物合成过程中的羊毛甾醇14去甲基化酶而发挥作用，但这类药物中氟康唑抗菌谱窄且耐药性愈来愈严重。而伊曲康唑、伏立康唑和刚上市的泊沙康唑虽然抗菌谱扩大，但代谢性质和理化特性很不理想，特别是它们的水溶性极低。水溶性低导致它们口服生物利用度很低，疗效受食物影响巨大，且病人个体差异很大，使其疗效稳定性大为降低[Expert Opin.Investig.Drugs.2009，18(9)，1279-1295]。泊沙康唑由于水溶性差，目前只有口服混悬剂唯一一种剂型，而且其口服生物利用度受食物的影响很大，为了提高泊沙康唑的口服生物利用度，患者必须同时采用高脂饮食[International Journal ofAntimicrobial Agents.30，487-495]。水溶性差带来的另一个严重问题是这些药物必须制成特殊制剂才能口服有效，大大增加了病人治病成本。伊曲康唑用于抢救重危病人的注射剂为增加水溶性必须加入环糊精，而环糊精会产生额外的副作用，尤其对肾功能不全者危害更大[中国新药杂志2003，38(8)，630-632]。因此，目前临床上还没有令人满意的抗深部真菌药物，急需寻找一种生物利用度高且水溶性好、既能口服、又能注射给药的新型抗真菌药物[Bioorg.Med.Chem.Lett.2009，19，3559-3563]。
发明内容
针对前述现有技术的不足，本发明的一个目的是提供以下通式(I)所表示的新型三氮唑类抗真菌化合物、其各种光学异构体、可药用的无机盐或有机盐。
通式(I)中，Ar1和Ar2分别独立地表示苯环或含有一个或两个氮原子的六元芳香杂环，优选苯环、吡啶环和嘧啶环，且Ar1和Ar2不同时为苯环。
D-E是-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-。
A是氧原子或-CH2-。
*标记的碳原子表示该碳为不对称碳原子，当A为O时，*标记的碳原子优选为(2R，4S)构型，当A为-CH2-时，*标记的碳原子优选为(3R，5R)构型。
R表示C2-C6支链烷基或C3-C5环烷基，上述烷基可独立地被1-2个羟基任意取代。R优选为乙基、己基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、戊基、2，2-二甲基-3-羟基丙基、环丙基或环戊基；最优选地，R为异丙基，异丁基或2，2-二甲基-3-羟基丙基。
本发明的另一个目的是提供上述通式(I)化合物、其各种光学异构体、可药用的无机盐或有机盐的制备方法。
本发明的再一个目的是提供一种药物组合物，其包含上述通式(I)化合物、其各种光学异构体、可药用的无机盐或有机盐作为活性成分。
本发明的还一目的是提供上述通式(I)化合物、其各种光学异构体、可药用的无机盐或有机盐在制备治疗真菌感染性疾病(特别是真菌引起的深部感染性疾病)的药物中的用途。
本发明的又一目的是提供制备上述通式(I)化合物的中间体。
本发明的还一目的是提供上述中间体的制备方法。
本发明提供的新型三氮唑类抗真菌化合物在比现有药物具有更强的抗真菌活性的同时，其水溶性和口服生物利用度也得到了很大提高。因此，和现有药物相比，本发明的化合物有更好的理化性质、药物代谢性质和更好的治疗效果。
具体实施方式
本发明人经过广泛的研究，合成了一系列的化合物，并通过抗真菌活性筛选、代谢研究以及理化性质研究，首次发现以下通式(I)化合物具有很强的抗真菌活性、很好的药物代谢性质以及理化性质，特别适合作为抗真菌感染治疗的药物。本发明人在此基础上完成了本发明。
本发明通式(I)化合物中具有代表性的化合物结构式及其化学名如表1所示。
表1.本发明具有代表性的化合物
本发明的通式(I)化合物中至少含有2个手性中心，其存在对映异构体和非对映异构体。对于对映异构体，采用一般的手性拆分方法或不对称合成方法可以得到两个对映体。对于非对映异构体，可以通过分步重结晶或者色谱分离等方法分离。本发明的三氮唑类化合物(I)包括上述异构体中的任何一种或者它们的混合物。
本发明的通式(I)化合物，可将其直接或以可药用盐的形式来制备抗真菌药物。通式(I)化合物的可药用盐优选为其与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐，其中优选与盐酸、硝酸、硫酸、对甲苯磺酸或甲磺酸形成的盐。
将本发明的通式(I)化合物或其可药用盐用来制备抗真菌药物时，可以单独使用，或者将其与可药用的赋形剂、稀释剂等混合，制成口服给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂或糖浆剂，或者制成非口服方式给药的搽剂或注射剂等。
下面具体地描述本发明化合物的制备方法，但这些具体方法并不限定本发明的范围。
本发明化合物可通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、酸、碱、所用化合物的量、反应温度、反应时间等不限于以下的描述。还可以将在本说明书中描述的或本领域技术人员已知的各种合成方法任选地组合来方便地制得本发明的化合物，本发明所属领域的技术人员可以容易地进行上述组合。
在一优选实施方式中，本发明的通式(I)化合物可以按照反应式(1)的方法制备。
反应式(1)：
反应式(1)中Ar1、Ar2、A、D-E和R的定义如上所述。
当R上有羟基取代时，R上的羟基可以被现有技术中应用于羟基的保护基保护，随后可脱掉保护基，得到R上有羟基取代的通式(I)化合物。
通式(I)化合物由通式(II)化合物[J.Med.Chem.2005，48，2184-93；Tetrahedron Letters，1994，35，6047-50，WO9517407]与通式(III)化合物在碱性条件下，于DMF或DMSO溶剂中反应即可生成。通式(III)化合物制备见后。
在另一优选实施方式中，本发明的通式(I)化合物可以按照反应式(2)的方法制备。
反应式(2)：
反应式(2)中Ar1、Ar2、D-E、A和R的定义如上所述。当R上有羟基取代时，R上的羟基可以被现有技术中应用于羟基的保护基保护，随后可脱掉保护基，得到R上有羟基取代的通式(I)化合物。
在氩气的保护下，通式(IV)化合物[J.Med.Chem.1984，27，894-900]与通式(V)化合物在甲苯中进行Buchwald-Hartwig耦连反应生成通式(I)化合物。通式(V)化合物的制备见后。
在另一优选实施方式中，当D-E为-CH＝N-时，R为(2S，3R)-2-羟戊基-3-基时，可以按照反应式(3)的方法制备。
反应式(3)：
通式(VI)化合物[WO9517407]与化合物60[Tetrahedron Letters，45，8249-8251，2004]在甲苯中，以催化量的1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)作为碱，于合适的温度下反应过夜，即可生成通式(VII)化合物，再以10％Pd/C作为催化剂脱除通式(VII)化合物的苄基，生成通式(VIII)化合物。
通式(III)化合物具有代表性的结构式如表2所示。
表2：通式(III)具有代表性的化合物
在优选的实施方式中，上述化合物61a-e，可以按照反应式(4)的方法制备。
反应式(4)：
R定义如前，X为离去基团，包括但不限于氯、溴或对溴苯磺酸酯。
化合物66[US5023258]与RX在DMF中，碱性条件下反应生成相应的通式67a-e所代表的化合物。当X为氯或溴时以氢氧化钾作为碱，当X为对溴苯磺酸酯时以碳酸铯作为碱。通式67a-e所代表的化合物在40％氢溴酸中回流脱去甲基，生成通式61a-e所代表的化合物。
在优选的实施方式中，上述化合物62a-f可以按照反应式(5)的方法制备。
反应式(5)：
R’表示C2-C6的烷基，X定义如上所述。PG(Protective Group)为羟基保护基，包括但不限于苄基、对甲氧基苄基、硅醚类保护基(如叔丁基二甲基硅基(TBDMS))或三苯甲基(Tr)。
化合物66与X-R’-OPG在DMF中，在合适的碱存在下反应生成相应的通式68a-f所代表的化合物。当X为卤素时以氢氧化钾作为碱，当X为对溴苯磺酸酯时以碳酸铯作为碱。通式68a-f所代表的化合物在40％氢溴酸回流的条件下脱去甲基和醇羟基的保护基，生成通式62a-f所代表的化合物。
在优选的实施方式中，上述化合物63a-e可以按照反应式(6)的方法制备。
反应式(6)：
R’，X和PG的定义如上所述。
化合物69[WO2001094342]与HO-R’-X于DMF中，在合适的碱存在下反应生成相应的通式70a-e所代表的化合物。当X为卤素时以氢氧化钾作为碱，当X为对溴苯磺酸酯时以碳酸铯作为碱。
通式70a-e所代表的化合物的羟基保护后，得到通式71a-e所代表的化合物。优选的保护基，对于伯羟基为三苯甲基，对于仲羟基为叔丁基二甲基硅基(TBDMS)。
氩气的保护下，通式71a-e所代表的化合物与对甲氧基苯基哌嗪在甲苯中进行Buchwald-Hartwig耦连反应生成通式72a-e所代表的化合物。
通式72a-e所代表的化合物在适量三溴化硼二氯甲烷溶液中反应一定时间，可同时脱去酚甲基和醇羟基上的保护基，生成通式63a-e所代表的化合物，三溴化硼二氯甲烷溶液的量优选为4摩尔当量。
在优选的实施方式中，上述化合物64a-c可以按照反应式(7)的方法制备。
反应式(7)：
R’，X和PG定义如上所述。
化合物73[J.Org.Chem.73，9326-9333，2008]与氯甲酸苯酯在吡啶中，于室温反应一定时间即可生成化合物74。化合物74与水合肼在1，4二氧六环中回流反应，即可生成化合物75。化合物75与醋酸甲脒在DMF中回流过夜即可生成化合物76。
化合物76与相应的PGO-R’-X于DMF中，在合适的碱性条件下，于一定温度反应合适的时间即可生成相应的通式77a-c所表示的化合物。当X为卤素时以氢氧化钾作为碱，当X为对溴苯磺酸酯时以碳酸铯作为碱。
通式77a-c所表示的化合物与对甲氧基苯基哌嗪在甲苯中进行Buchwald-Hartwig耦连反应生成通式78a-c所表示的化合物。通式78a-c所表示的化合物在适量的三溴化硼二氯甲烷溶液中反应一定时间可同时脱去酚甲基和醇羟基上的保护基，生成通式64a-c所表示的化合物，其中三溴化硼二氯甲烷溶液的量优选为4摩尔当量。
在优选的实施方式中，上述化合物65a-c可以按照反应式(8)的方法制备。
反应式(8)：
R，X定义如上所述。
化合物79[WO9418978]与2-氯-5-硝基吡啶在合适的条件下反应生成化合物80。再将化合物80催化氢化还原即可生成化合物81。化合物81与氯甲酸苯酯在吡啶中，在合适的温度下反应一定时间即可生成化合物82。化合物82与水合肼在1，4二氧六环中回流反应生成化合物83。化合物83与醋酸甲脒在DMF中反应生成化合物84。
化合物84与RX在DMF中在合适的温度下反应一定时间生成相应的通式85a-c所表示的化合物。当X为卤素时以氢氧化钾作为碱，当X为对溴苯磺酸酯时以碳酸铯作为碱。将通式85a-c所表示的化合物在40％的HBr中回流反应，脱去酚甲基，生成游离羟基通式65a-c所表示的化合物。
在优选的实施方式中，上述化合物65d-e可以按照反应式(9)的方法制备。
反应式(9)
R’，X，PG定义如上所述。
化合物84与X-R’-OPG于DMF中，在合适的碱存在下反应生成相应的通式86d-e所表示的化合物。当X为卤素时以氢氧化钾作为碱，当X为对溴苯磺酸酯时以碳酸铯作为碱。通式86d-e所表示的化合物在40％氢溴酸回流的条件下脱去甲基和醇羟基的保护基，生成通式65d-e所表示的化合物。
本发明的通式(V)化合物中具有代表性的结构式如表3中所示。
表3.通式(V)中具有代表性的化合物
在优选的实施方式中，上述化合物87a-e所表示的化合物可以按照反应式(10)的方法制备。
反应式(10)：
式中Alk表示C1-C4的烷基，R定义如前。
化合物91(IL61941A)与通式90a-e所表示的化合物在合适的条件下反应即可生成通式92a-e所表示的化合物。通式92a-e所表示的化合物在甲酸中于一定温度下反应即可生成通式87a-e所表示的化合物。
在优选的实施方式中，上述化合物88a-c可以按照反应式(11)的方法制备。
反应式(11)：
R，X定义如上所述。
化合物93[WO2001094342]与RX在DMF中以氢化钠作为碱，于一定温度反应合适的时间，即可生成通式88a-c所表示的化合物。
在优选的实施方式中，上述化合物89a-d可以按照反应式(12)的方法制备。
反应式(12)：
R，X定义如上所述。
化合物69与RX在DMF中，在合适的碱存在下，于80℃反应12小时即可生成相应的通式89a-d所表示的化合物。当X为卤素时以氢氧化钾作为碱，当X为对溴苯磺酸酯时以碳酸铯作为碱。
本发明的通式(VII)中具有代表性化合物的结构式如表4所示。
表4.通式(VII)中有代表性的化合物
在优选的实施方式中，表4中的化合物可以按照反应式(13)的方法制备。
反应式(13)：
其中，Ar1，Ar2，X定义如上所述。
通式化合物II与IX[J.Med.Chem.2005，48，2184-93]以DMF作为溶剂，在合适的碱如氢氧化钾存在下，于合适的温度下反应一定时间生成X。X脱去乙酰基后生成XI，然后再与硝基取代的卤代杂环发生亲核或Pd(0)催化的偶联反应，生成XII。XII常压催化氢化将硝基还原后，生成XIII。XIII与氯甲酸苯酯在吡啶中于室温反应4小时生成VI。VI和60在甲苯中，以催化量的1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)作为碱，在合适的温度下反应过夜，即可生成通式(VII)化合物。
附图说明
图1为显示化合物35和伊曲康唑在深部白色念珠菌感染豚鼠模型中实验结果的图表。
具体实施方式
在下述实施例中更具体地解释本发明。然而，应当理解，这些实施例是为了举例说明本发明，而并不是以任何方式限制本发明的范围。所有实施例中1H-NMR用Varian Mercury 300核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；除非另外指定，分离用硅胶均为200-300目，洗脱液的配比均为体积比。
实施例14-(6-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-仲丁基-1H-1，2，4-三氮唑-5(4H)-酮的制备(化合物1)
将60％NaH(0.09g，2.16mmol)搅拌下加入到化合物100(0.65g，1.44mmol)[J.Med.Chem.2005，48，2184-93]和61a(0.57g，1.44mmol)的DMF(10mL)溶液中，反应混合物加热至50℃，反应7小时后，冷却至室温。反应液减压浓缩至干，残余物用CH2Cl2溶解，有机相用饱和NaCl溶液洗涤3次，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干后残留物柱层析分离(CH2Cl2∶MeOH＝50∶1)，得到白色粉末状固体(化合物1)0.26g，收率26.4％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.25(d，J＝2.7Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.88(s，1H)，7.75-7.71(dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.53-7.45(m，1H)，6.98-6.75(m，7H)，4.70(m，2H)，4.42-4.38(m，1H)，4.29-4.26(m，J＝8.4Hz，1H)，4.00-3.95(m，1H)，3.83-3.81(m，2H)，3.78-3.76(m，4H)，3.51-3.46(m，1H)，3.21-3.18(t，J＝4.4Hz，4H)，1.87-1.69(m，2H)，1.39(d，J＝6.9Hz，3H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H).ESI-MS：674.7(M+1).
实施例24-(6-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三氮唑-5(4H)-酮的制备(化合物2)
将60％NaH(0.09g，2.34mmol)搅拌下加入到化合物100(0.70g，1.56mmol)和61b(0.59g，1.56mmol)的DMF(10mL)溶液中，反应混合物加热至50℃，反应6小时后，冷却至室温。反应混合物减压浓缩至干，残余物用CH2Cl2溶解，有机相用饱和NaCl溶液洗涤3次，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干后残余物柱层析分离(CH2Cl2∶MeOH＝50∶1)，得到0.47g白色固体化合物2，收率45.3％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.25(d，J＝2.7Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.88(s，1H)，7.71(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.57(d，J＝0.6Hz，1H)，7.53-7.45(m，1H)，6.96-6.75(m，7H)，4.70(m，2H)，4.54(m，J＝6.9Hz，1H)，4.41(m，J＝4.8Hz，1H)，4.00-3.95(m，1H)，3.82-3.75(m，6H)，3.52-3.46(m，1H)，3.22-3.17(m，4H)，1.41(d，J＝6.6Hz，6H).ESI-MS：660.7(M+1)
实施例34-(6-(4-(4-(((3R，5R)-5-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮的制备(化合物3)
将化合物101(0.65g，1.44mmol)、61b(0.55g，1.44mmol)和60％NaH(86.0mg，2.16mmol)按照实施例1类似的方法制备，得到0.40g白色固体化合物3，收率42.7％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.25(d，J＝2.7Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.88(s，1H)，7.71(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.57(d，J＝0.6Hz，1H)，7.53-7.45(m，1H)，6.96-6.75(m，7H)，4.89-4.70(m，4H)，4.54(m，J＝6.9Hz，1H)，4.41(m，J＝4.8Hz，1H)，4.00-3.95(m，1H)，3.82-3.75(m，6H)，3.52-3.46(m，1H)，3.22-3.17(m，4H)，1.41(d，J＝6.6Hz，6H).ESI-MS：658.7(M+1)
实施例44-(6-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-(戊基-3-基)-1H-1，2，4-三氮唑-5(4H)-酮的制备(化合物4)
将化合物100(0.74g，1.64mmol)、61c(0.67g，1.64mmol)和60％NaH(98.0mg，2.46mmol)按照实施例1类似的方法制备，得到0.27g白色固体化合物4，收率23.5％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.27(d，J＝2.7Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.88(s，1H)，7.72(dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.57-7.45(m，2H)，6.96-6.75(m，7H)，4.70(m，2H)，4.41(m，J＝4.8Hz，1H)，4.10-3.95(m，1H)，3.72-3.75(m，6H)，3.58(m，1H)，3.53-3.46(m，1H)，3.22-3.17(m，4H)，1.55(m，4H)，0.96(t，J＝8.9Hz，6H).ESI-MS：688.7(M+1).
实施例54-(6-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-环丙基-1H-1，2，4-三氮唑-5(4H)-酮的制备(化合物5)
将化合物100(0.78g，1.72mmol)、61d(0.65g，1.72mmol)和60％NaH(0.10g，2.58mmol)按照实施例1类似的方法制备，得到0.34g白色固体化合物5，收率30.2％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.26(d，J＝3.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.86(s，1H)，7.71(dd，J1＝9.0Hz，J2＝3.0Hz，1H)，7.47(d，J＝0.6Hz，1H)，7.53-7.45(m，1H)，6.96-6.75(m，7H)，4.70(m，2H)，4.41(m，J＝4.7Hz，1H)，4.10-3.95(m，1H)，3.92-3.75(m，6H)，3.52-3.46(m，1H)，3.22-3.07(m，4H)，2.32(m，1H)，0.56(m，2H)，0.31(m，2H).ESI-MS：658.7(M+1).
实施例64-(6-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑7-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-异丁基-1H-1，2，4-三氮唑-5(4H)-酮的制备(化合物6)
将化合物100(0.69g，1.52mmol)、61e(0.60g，1.52mmol)和60％NaH(91.0mg，2.28mmol)按照实施例1类似的方法制备，得到0.52g白色固体化合物6，收率50.3％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.25(d，J＝2.7Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.88(s，1H)，7.71(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.57(d，J＝0.6Hz，1H)，7.53-7.45(m，1H)，6.96-6.75(m，7H)，4.70(m，2H)，4.41(m，J＝4.8Hz，1H)，4.00-3.95(m，1H)，3.82-3.75(m，6H)，3.52-3.46(m，1H)，3.22-3.17(m，4H)，3.12(d，J＝7.8Hz，2H)，2.46(m，1H)，1.01(d，J＝7.8Hz，6H).ESI-MS：674.3(M+1)
实施例74-(6-(4-(4-(((3R，5R)-5-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-异丁基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮的制备(化合物7)
将化合物101(0.72g，1.60mmol)、61e(0.63g，1.60mmol)和60％NaH(96mg，2.40mmol)按照实施例1类似的方法制备，得到0.45g白色固体化合物7，收率42.3％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.25(d，J＝2.7Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.88(s，1H)，7.71(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.57(d，J＝0.6Hz，1H)，7.53-7.45(m，1H)，6.96-6.75(m，7H)，4.70(m，4H)，4.41(m，J＝4.8Hz，1H)，4.00-3.95(m，1H)，3.82-3.75(m，6H)，3.52-3.46(m，1H)，3.22-3.17(m，4H)，3.12(d，J＝7.8Hz，2H)，2.46(m，1H)，1.01(d，J＝7.8Hz，6H).ESI-MS：672.7(M+1).
实施例84-(6-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-羟乙基-1H-1，2，4-三氮唑-5(4H)-酮的制备(化合物8)
第一步：室温下将化合物102(13.09g，25mmol)加入到化合物66(5g，14.2mmol)和碳酸铯(9.25g，28.4mmol)的DMF(50mL)溶液，该混合物加热至100℃，搅拌3小时后，冷却至室温，减压将DMF蒸出，残留物柱层析分离纯化得到7.71g(12.07mmol)化合物103，收率85％。
第二步：将6.39g(10.00mmol)化合物103悬浮在25mL40％HBr中回流2小时，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液将pH调节至7-8，将析出的固体过滤，得到化合物62a，共3.60g(9.4mmol)，收率94％。
第三步：将KOH(0.88g，15.7mmol)加入到化合物100(3.54g，7.85mmol)和62a(3g，7.85mmol)的DMF(50mL)溶液中，加热至50℃反应3小时后，冷却至室温，将DMF蒸出，残余物用硅胶柱层析分离(CH2Cl2∶MeOH＝25∶1)，得到化合物8，共2.33g，收率44.8％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.27(d，J＝3.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，778(s，1H)，7.71(dd，J1＝9.0Hz，J2＝3.0Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.54-7.30(m，1H)，6.96-6.65(m，7H)，4.70(m，2H)，4.41(m，J＝4.8Hz，1H)，4.00-3.95(m，1H)，3.82-3.75(m，8H)，3.52-3.46(m，1H)，3.35(t，J＝7.2Hz，2H)，3.22-3.08(m，4H).ESI-MS：m/z662.3(M+1).
实施例94-(6-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-(1-羟丙基-2-基)-1H-1，2，4-三氮唑-5(4H)-酮的制备(化合物9)
将化合物66(5g，14.2mmol)、4-溴苯磺酸-3’-三苯甲氧基-2’-丙酯(11.45g，21.3mmol)和碳酸铯(9.25g，28.4mmol)，按照实施例8中第一步类似的制备方法以75％的收率得到产物6.95g。将6.53g(10mmol)的第一步产物按照实施例8第二步类似的方法以90％的产率得到3.57g(9mmol)化合物62b。将化合物62b(3g，7.6mmol)、化合物100(3.43g，7.6mmol)和KOH(0.85g，15.2mmol)按照实施例8第三步类似的制备方法得到化合物9，共2.89g，收率56.3％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.25(d，J＝2.7Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.88(s，1H)，7.71(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.57(d，J＝0.6Hz，1H)，7.53-7.45(m，1H)，6.96-6.75(m，7H)，4.70(m，2H)，4.41(m，J＝4.8Hz，1H)，4.00-3.95(m，1H)，3.82-3.75(m，6H)，3.52-3.46(m，1H)，3.22-3.17(m，4H)，3.22-3.15(m，3H)，1.30(d，J＝7.8Hz，3H).ESI-MS：676.3(M+1).
实施例104-(6-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-(3-羟基-2-甲基丙基)-1H-1，2，4-三氮唑-5(4H)-酮的制备(化合物10)
将化合物66(5g，14.2mmol)、4-溴苯磺酸-(2’-甲基-3’-三苯甲氧基)-丙酯(11.75g，21.3mmol)和碳酸铯(9.25g，28.4mmol)，按照实施例8中第一步类似的制备方法以80％的收率得到产物7.57g。将6.67g(10mmol)的第一步产物按照实施例8第二步类似的方法以85％的产率得到化合物62c(3.49g)。将化合物62c(3g，7.3mmol)、化合物100(3.43g，7.3mmol)和KOH(0.85g，14.6mmol)按照实施例8第三步类似的制备方法得到化合物10共2.83g，收率56.2％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.30(d，J＝2.4Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.65(s，1H)，7.63(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.52(d，J＝0.6Hz，1H)，7.50-7.44(m，1H)，6.93-6.72(m，7H)，4.56(m，2H)，4.41(m，J＝4.5Hz，1H)，4.00-3.95(m，1H)，3.82-3.75(m，6H)，3.62(d，J＝7.2Hz，1H)，3.52-3.24(m，3H)，3.22-3.17(m，4H)，2.99(m，1H)，2.37(m，1H)，1.06(d，J＝7.2Hz，3H).ESI-MS：690.3(M+1).
实施例114-(6-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-1H-1，2，4-三氮唑-5(4H)-酮的制备(化合物11)
将化合物66(5g，14.2mmol)、4-溴苯磺酸-(2’，2’-二甲基-3’-三苯甲氧基)-丙酯(12.04g，21.3mmol)和碳酸铯(9.25g，28.4mmol)，按照实施例8中第一步类似的制备方法以75％的收率得到产物7.25g。将6.80g(10mmol)的第一步产物按照实施例8第二步类似的方法以90％的产率得到化合物62d(3.82g)。将化合物62d(3g，7.1mmol)、化合物100(3.19g，7.1mmol)和KOH(0.80g，14.2mmol)按照实施例8第三步类似的制备方法得到化合物11共2.28g，收率45.6％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.25(d，J＝2.7Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.88(s，1H)，7.71(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.57(d，J＝0.6Hz，1H)，7.53-7.45(m，1H)，6.96-6.75(m，7H)，4.70(m，2H)，4.41(m，J＝4.8Hz，1H)，4.00-3.95(m，1H)，3.82-3.75(m，6H)，3.52-3.46(m，1H)，3.38(s，2H)，3.22-3.17(m，4H)，3.08(s，2H)，1.11(s，6H).ESI-MS：704.7(M+1).
实施例124-(6-(4-(4-(((3R，5R)-5-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮的制备(化合物12)
将化合物66(6g，17.02mmol)、104(14.44g，25.5mmol)和碳酸铯(11.09g，34.04mmol)，按照实施例8中第一步类似的制备方法以76％的收率得到化合物105(8.80g，12.94mmol)。将6.80g(10mmol)的化合物105按照实施例8第二步类似的方法以92％的产率得到化合物62d(3.91g)。将化合物62d(3g，7.1mmol)、化合物101(3.19g，7.1mmol)和KOH(0.80g，14.2mmol)按照实施例8第三步类似的制备方法得到化合物12共2.6g，收率52.3％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.25(d，J＝2.7Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.88(s，1H)，7.71(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.57(d，J＝0.6Hz，1H)，7.53-7.45(m，1H)，6.96-6.75(m，7H)，4.83-4.70(m，4H)，4.41(m，J＝4.8Hz，1H)，4.00-3.95(m，1H)，3.82-3.75(m，6H)，3.52-3.46(m，1H)，3.38(s，2H)，3.22-3.17(m，4H)，3.08(s，2H)，1.11(s，6H).ESI-MS：702.8(M+1).
实施例134-(6-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-(4-羟丁基-2-基)-1H-1，2，4-三氮唑-5(4H)-酮的制备(化合物13)
将化合物66(4.5g，12.8mmol)、4-溴苯磺酸-(3’-三苯甲氧基)-2’-丁酯(10.56g，19.2mmol)和碳酸铯(8.34g，20mmol)，按照实施例8中第一步类似的制备方法以70％的收率得到产物5.97g。将5g(7.5mmol)的第一步产物按照实施例8第二步类似的方法以90％的产率得到化合物62e(2.77g)。将化合物62e(2g，4.9mmol)、化合物100(3.30g，4.9mmol)和KOH(0.82g，14.6mmol)按照实施例8第三步类似的制备方法得到化合物13共0.57g，收率25.8％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.30(d，J＝3.0Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.92(s，1H)，7.81(dd，J1＝9.0Hz，J2＝3.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.53-7.35(m，1H)，6.96-6.75(m，7H)，4.60(m，2H)，4.521(m，J＝4.8Hz，1H)，4.00-3.95(m，1H)，3.82-3.75(m，7H)，3.60(t，J＝9.0Hz，2H)，3.52-3.46(m，1H)，3.22-3.17(m，4H)，1.70(m，2H)，1.40(d，J＝8.7Hz，3H).ESI-MS：690.4(M+1).
实施例144-(6-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-羟戊基-3-基)-1H-1，2，4-三氮唑-5(4H)-酮的制备(化合物14)
将化合物66(5.6g，15.9mmol)、4-溴苯磺酸-(2’-三苯甲氧基)-3’-丁酯(13.15g，23.8mmol)和碳酸铯(10.36g，20mmol)，按照实施例8中第一步类似的制备方法以75％的收率得到产物7.95g。将6.67g(10mmol)的第一步产物按照实施例8第二步类似的方法以90％的产率得到化合物62f(3.69g)。将化合物62f(3g，7.3mmol)、化合物100(3.30g，7.3mmol)和KOH(0.82g，14.6mmol)按照实施例8第三步类似的制备方法得到化合物14共1.67g，收率32.5％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.27(d，J＝3.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，778(s，1H)，7.71(dd，J1＝9.0Hz，J2＝3.0Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.54-7.30(m，1H)，6.96-6.65(m，7H)，4.70(m，2H)，4.41(m，J＝4.8Hz，1H)，4.00-3.95(m，2H)，3.82-3.75(m，8H)，3.64(m，1H)，3.52-3.46(m，1H)，3.35(t，J＝7.2Hz，2H)，1.55(m，2H)，1.21(d，J＝7.9Hz，3H)，0.96(t，J＝8.2Hz，3H).ESI-MS：704.3(M+1)
实施例154-(6-(4-(4-(((3R，5R)-5-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-羟基戊基-3-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮的制备(化合物15)
将化合物66(5.4g，15.3mmol)、4-溴苯磺酸-(2’-三苯甲氧基)-3’-丁酯(12.68g，23.0mmol)和碳酸铯(9.97g，30.6mmol)，按照实施例8中第一步类似的制备方法以76％的收率得到产物7.75g。将6.80g(10mmol)的第一步产物按照实施例8第二步类似的方法以92％的产率得到化合物62f(3.69g)。将化合物62f(3g，7.3mmol)、化合物101(3.29g，7.3mmol)和KOH(0.82g，14.6mmol)按照实施例8第三步类似的制备方法得到化合物15共1.80g，收率35.2％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.27(d，J＝3.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，778(s，1H)，7.71(dd，J1＝9.0Hz，J2＝3.0Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.54-7.30(m，1H)，6.96-6.65(m，7H)，4.70(m，2H)，4.41(m，J＝4.8Hz，1H)，4.00-3.95(m，4H)，3.82-3.75(m，8H)，3.64(m，1H)，3.52-3.46(m，1H)，3.35(t，J＝7.2Hz，2H)，1.55(m，2H)，1.21(d，J＝7.9Hz，3H)，0.96(t，J＝8.2Hz，3H).ESI-MS：702.3(M+1)
实施例16制备4-(6-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-((2S，3R)-2-羟戊基-3-基)-1H-1，2，4-三氮唑-5(4H)-酮(化合物16)
第一步：将60％NaH(2.74g，68.5mmol)加入到化合物100(14.2g，31.4mmol)和106(6.92g，31.4mmol)的DMF(400mL)溶液中，反应混合物在搅拌下加热至50℃，4小时后，冷却至室温，用油泵将反应液减压浓缩至干，残余物加入CH2Cl2和H2O，分离出有机相，水相用CH2Cl2萃取2次，合并有机相，用饱和NaCl溶液洗涤3次，加入MgSO4干燥。将干燥剂滤除，蒸干后残留物柱层析分离，洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚∶三乙胺＝10∶2∶1至10∶1∶1，收集目标点，浓缩，得到略带黄色的粉末状固体107，共9.00g，收率57.4％。
第二步：将KOH(22.8g，0.41mol)加入到化合物107(9.0g，18.02mmol)的异丙醇(70mL)和水(15mL)的混合溶剂中，反应混合物在搅拌下加热至回流。24小时后，停止加热，减压将异丙醇蒸出，残余物加入H2O和CH2Cl2，震荡，分出有机相，水相用CH2Cl2萃取一次，合并有机相，用饱和NaCl洗涤，加入MgSO4干燥。将干燥剂滤除，蒸干溶剂后残留物柱层析分离，洗脱剂为CH2Cl2∶MeOH∶Et3N＝500∶5∶20至500∶10∶30，收集目标点，浓缩得到类白色固体化合物108，共8.08g，收率98％。
第三步：将三乙胺(70mL)加入到2-氯-5-硝基吡啶(2.91g，18.36mmol)和化合物108(7g，15.3mmol)的乙腈(100mL)和甲醇(100mL)混合溶剂中，室温下搅拌约30分钟后，渐渐有淡黄色固体析出，继续在室温下搅拌24小时后有大量固体析出，过滤，滤饼用乙醚洗涤，红外灯下干燥，得到化合物109，共8.50g，收率95.8％。
第四步：将10％Pd/C(1.2g)加入到化合物109(8g，13.8mmol)的THF(250mL)溶液中，室温下催化氢化，约24小时后，反应完毕。反应液过滤后蒸干，得到褐色固体110，未经纯化，直接进行下一步反应。
第五步：将化合物110(5g，8.6mmol)溶于CH2Cl2(160mL)中，加入MgSO4干燥。滤除干燥剂，往滤液中加入吡啶(150mL)，冰水浴冷却至5℃，将氯甲酸苯酯(1.7mL，13.8mmol)滴加进入，控制滴加速度，反应液温度不高于10℃，滴加完毕，撤去冰水浴，室温下搅拌8小时，将反应液倾入水中，加入石油醚震荡，有紫红色固体析出，过滤，得到化合物111，红外灯下干燥，共2.85g，反应收率49.5％。
第六步：将化合物60(0.116g，0.49mmol)和DBU((0.126g，0.9mmol)加入到化合物111(0.30g，0.45mmol)的甲苯溶液(15mL)中，反应液在80℃搅拌6h，然后升温至100-110℃搅拌过夜。减压蒸出溶剂，残留物柱层析分离(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)，得到白色粉末0.2g，即化合物94，收率56％。将化合物94(0.20g，0.25mmol)溶于10ml甲醇，加入10％Pd/C(40mg)和4ml甲酸，反应体系用气球封闭，60℃反应4h。滤掉Pd/C后蒸干溶剂，柱层析分离(CH2Cl2∶MeOH＝30∶1)，得到化合物16，为白色粉末0.10g，收率57％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.27(d，J＝3.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，778(s，1H)，7.71(dd，J1＝9.0Hz，J2＝3.0Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.54-7.30(m，1H)，6.96-6.65(m，7H)，4.70(m，2H)，4.41(m，J＝4.8Hz，1H)，4.00-3.95(m，2H)，3.82-3.75(m，8H)，3.64(m，1H)，3.52-3.46(m，1H)，3.35(t，J＝7.2Hz，2H)，1.55(m，2H)，1.21(d，J＝7.9Hz，3H)，0.96(t，J＝8.2Hz，3H).
ESI-MS：m/z 704.3(M+1).
实施例174-(6-(4-(4-(((3R，5R)-5-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-((2S，3R)-2-羟基戊基-3-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮的制备(化合物17)
第一步：将化合物101(14.1g，32.0mmol)、106(7.06g，32.0mmol)和60％NaH(2.56g，64mmol)，按照实施例16第一步类似的制备方法得到略带黄色的粉末状固体化合物112，共9.23g，收率58.0％。
第二步：将化合物112(8.0g，16.08mmol)按照实施例16第二步类似的制备方法得到类白色固体化合物113，共6.96g，收率95％。
第三步：将化合物113(6.0g，13.17mmol)、2-氯-5-硝基吡啶(2.51g，15.80mmol)按照实施例16第三步类似的制备方法得到黄色粉末化合物114，共6.85g，收率90.0％。
第四步：将化合物114(6.0g，13.39mmol)按照实施例16第四步类似的制备方法得到褐色固体化合物115，未经纯化，直接进行下一步反应。
第五步：将化合物115(5g，9.13mmol)和氯甲酸苯酯(1.8mL，14.61mmol)按照实施例16第五步类似的制备方法得到化合物116，红外灯下干燥，共3.05g，反应收率50.0％。
第六步：将化合物60(0.115g，0.49mmol)、DBU((0.126g，0.90mmol)和116(0.3g，0.45mmol)按照实施例16第六步类似的制备方法得到白色粉末0.21g，即化合物95，收率60％。将化合物118(0.2g，0.25mmol)按照实施例16中类似的条件催化氢化得到化合物17，为白色粉末0.15g，收率85％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.27(d，J＝3.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，778(s，1H)，7.71(dd，J1＝9.0Hz，J2＝3.0Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.54-7.30(m，1H)，6.96-6.65(m，7H)，4.70(m，2H)，4.41(m，J＝4.8Hz，1H)，4.00-3.95(m，4H)，3.82-3.75(m，8H)，3.64(m，1H)，3.52-3.46(m，1H)，3.35(t，J＝7.2Hz，2H)，1.55(m，2H)，1.21(d，J＝7.9Hz，3H)，0.96(t，J＝8.2Hz，3H).ESI-MS：702.8(M+1)
实施例184-(5-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S，3R)-2-羟戊基-3-基)-1H-1，2，4-三氮唑-5(4H)-酮的制备(化合物39)
第一步：将叔丁醇钠(3.36g，36.98mmol)、rac-BINAP(3.27g，5.25mmol)、Pd2(dba)3(1.60g，1.75mmol)、化合物108(10.6g，17.49mmol)和2-硝基-5-溴吡啶(4.71g，23.39mmol)加入到一个干燥的三颈瓶，氩气置换后，加入甲苯(250mL)，搅拌下加热至80℃，12小时后停止加热，加水后CH2Cl2萃取3次，有机相饱和NaCl溶液洗涤依稀，无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂后残余物，柱层析分离(CH2Cl2∶MeOH＝50∶1)，得到6.08g白色固体(化合物117)，收率：60％。
第二步：将化合物117(5.0g，8.63mmol)按照实施例16第四步类似的制备方法得到褐色固体化合物118，未经纯化，直接进行下一步反应。
第三步：将化合物118(4g，6.90mmol)和氯甲酸苯酯(1.39mL，11.0mmol)按照实施例16第五步的制备方法得到119，红外灯下干燥，共2.29g，两步反应收率49.5％。
第四步：将化合物60(94.5mg，0.40mmol)，DBU(0.116g，0.76mmol)，119(0.3g，0.38mmol)按照实施例16第六步类似的制备方法得到白色粉末0.17g，即化合物96，收率56％。将化合物96(0.17g，0.21mmol)溶于10ml甲醇，加入10％Pd/C(40mg)和4ml甲酸，反应体系用气球封闭，60℃反应4h。滤掉Pd/C后蒸干溶剂，柱层析分离(CH2Cl2∶MeOH＝30∶1)，得到化合物39，为白色粉末86mg，收率57％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.30(s，1H)，8.21(s，1H)，8.13(d，J＝9.3Hz，1H)，8.10(d，J＝2.4Hz，1H)，7.78(d，J＝2.4Hz，1H)，7.50-7.36(m，2H)，6.94-6.62(m，6H)，4.70(s，2H)，4.42-4.38(m，1H)，4.04-3.94(m，2H)，3.83-3.75(m，2H)，3.66(m，1H)，3.50-3.43(m，1H)，3.37-3.35(d，J＝5.4Hz，4H)，3.25-3.23(d，J＝4.5Hz，4H)，1.55(m，2H)，1.21(d，J＝6.9Hz，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).ESI-MS：704.3(M+1)
实施例194-(5-(4-(4-(((3R，5R)-5-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-((2S，3R)-2-羟戊基-3-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮的制备(化合物40)
第一步：将叔丁醇钠(3.52g，32.3mmol)、rac-BINAP(2.15g，3.44mmol)、Pd2(dba)3(1.08g，1.16mmol)、化合物113(10.6g，23.2mmol)和2-硝基-5-溴吡啶(4.71g，23.2mmol)按照实施例18第一步类似的制备方法得到8.07g白色固体化合物120，收率：60％。
第二步：将化合物120(8.0g，13.92mmol)按照实施例16第四步类似的制备方法得到褐色固体化合物121，未经纯化，直接进行下一步反应。
第三步：将化合物121(5g，9mmol)和氯甲酸苯酯(1.7mL，13.6mmol)按照实施例16第五步类似的制备方法得到化合物122，红外灯下干燥，共3g，两步反应收率49.5％。
第四步：将化合物60(0.115g，0.49mmol)，DBU((0.126g，0.9mmol)和122(0.3g，0.45mmol)按照实施例16第六步类似的制备方法得到白色粉末0.2g，即化合物97，收率60％。将化合物97(0.2g，0.25mmol)溶于10ml甲醇，加入10％Pd/C(40mg)和4ml甲酸，反应体系用气球封闭，60℃反应4h。滤掉Pd/C后蒸干溶剂，柱层析分离(CH2Cl2∶MeOH＝30∶1)，得到化合物40，为白色粉末0.1g，收率59％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.30(s，1H)，8.21(s，1H)，8.13(d，J＝9.3Hz，1H)，8.10(d，J＝2.4Hz，1H)，7.78(d，J＝2.4Hz，1H)，7.50-7.36(m，2H)，6.94-6.62(m，6H)，4.70(s，2H)，4.42-4.38(m，3H)，4.04-3.94(m，2H)，3.83-3.75(m，2H)，3.66(m，1H)，3.50-3.43(m，1H)，3.37-3.35(d，J＝5.4Hz，4H)，3.25-3.23(d，J＝4.5Hz，4H)，1.55(m，2H)，1.21(d，J＝6.9Hz，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).ESI-MS：702.3(M+1).
实施例204-(5-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-1-((2S，3R)-2-羟戊基-3-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮的制备(化合物45)
第一步：将叔丁醇钠(5.24g，54.6mmol)、rac-BINAP(5.10g，8.19mmol)、Pd2(dba)3(2.5g，2.73mmol)、化合物108(12.5g，27.3mmol)和2-硝基5-溴嘧啶(6.69g，32.8mmol)，按照实施例18第一步类似的制备方法得到12.68g白色固体化合物123，收率：80％。
第二步：将化合物123(8.0g，13.78mmol)按照实施例18第四步类似的制备方法得到褐色固体化合物124，未经纯化，直接进行下一步反应。
第三步：将化合物124(5g，9.08mmol)和氯甲酸苯酯(1.83mL，14.5mmol)按照实施例18第五步类似的制备方法得到125，红外灯下干燥，共3.65g，反应收率60％。
第四步：将化合物60(0.115g，0.49mmol)，DBU((0.136g，0.9mmol)和125(0.3g，0.45mmol)按照实施例18第六步类似的制备方法得到白色粉末0.25g，即化合物98，收率70％。将化合物98(0.2g，0.25mmol)溶于10ml甲醇，加入10％Pd/C(40mg)和4ml甲酸，反应体系用气球封闭，60℃反应4h。滤掉Pd/C后蒸干溶剂，柱层析分离(CH2Cl2∶MeOH＝30∶1)，得到化合物45，为白色粉末0.12g，收率65％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.30(s，1H)，8.21(s，1H)，8.13(d，J＝9.3Hz，1H)，8.10(d，J＝2.4Hz，1H)，7.78(d，J＝2.4Hz，1H)，6.94-6.62(m，6H)，4.70(s，2H)，4.42-4.38(m，1H)，4.04-3.94(m，2H)，3.83-3.75(m，2H)，3.66(m，1H)，3.50-3.43(m，1H)，3.37-3.35(d，J＝5.4Hz，4H)，3.25-3.23(d，J＝4.5Hz，4H)，1.55(m，2H)，1.21(d，J＝6.9Hz，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).ESI-MS：705.3(M+1).
实施例214-(6-(4-(5-(((3R，5R)-5-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-((2S，3R)-2-羟戊基-3-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮的制备(化合物54)
第一步：将化合物100(15g，33.23mmol)，126(7.35g，33.23mmol)和60％NaH(2.66g，66.46mmol)，按照实施例16第一步类似的制备方法得到略带黄色的粉末状固体化合物127，共10.36g，收率62.3％。
第二步：将化合物127(7.0g，14.0mmol)按照实施例16第二步类似的制备方法得到类白色固体化合物128，共6.28g，收率98％。
第三步：将化合物128(5g，10.9mmol)和2-氯-5-硝基吡啶(2.07g，13.1mmol)按照实施例16第三步类似的制备方法得到化合物129，共6.07g，收率96％。
第四步：将化合物129(6g，10.34mmol)按照实施例18第四步类似的制备方法得到褐色固体化合物130，未经纯化，直接进行下一步反应。
第五步：将化合物130(5g，9.08mmol)和氯甲酸苯酯(1.83mL，15.53mmol)按照实施例18第五步类似的制备方法得到紫红色粉末化合物131，共3.04g，两步反应收率50％。
第六步：将化合物60(0.19g，0.80mmol)、DBU((0.23g，1.5mmol)和131(0.5g，0.75mmol)按照实施例18第六步类似的制备方法得到白色粉末0.33g，即化合物99，收率56％。将化合物99(0.3g，0.38mmol)溶于10ml甲醇，加入10％Pd/C(40mg)和4ml甲酸，反应体系用气球封闭，60℃反应4h。滤掉Pd/C后蒸干溶剂，柱层析分离(CH2Cl2∶MeOH＝30∶1)，得到化合物54，为白色粉末0.15g，收率57％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.30(s，1H)，8.21(s，1H)，8.13(d，J＝9.3Hz，1H)，8.10(d，J＝2.4Hz，1H)，7.78(d，J＝2.4Hz，1H)，6.94-6.62(m，6H)，4.70(s，2H)，4.42-4.38(m，1H)，4.04-3.94(m，2H)，3.83-3.75(m，2H)，3.66(m，1H)，3.50-3.43(m，1H)，3.37-3.35(d，J＝5.4Hz，4H)，3.25-3.23(d，J＝4.5Hz，4H)，1.55(m，2H)，1.21(d，J＝6.9Hz，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)。ESI-MS：705.3(M+1)
实施例221-(5-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3-异丙基-1H-咪唑-2(3H)-酮的制备(化合物18)
第一步：将化合物132(13.3g，67.5mmol)加入到异丙胺(20g，0.34mol)和K2CO3(18.5g，0.135mol)的乙腈(500mL)溶液中，加热至80℃反应20小时后，冷却至室温，将反应液过滤，滤饼用CH2Cl2洗涤，浓缩，得到淡黄色液体90a，共58.4g，收率98％。
第二步：将化合物90a(2.1g，12mmol)、DMAP(0.93g，7.53mmol)、三乙胺(3.48mL)和91(3.48g，12mmol)加入到1，4-二氧六环(60mL)中，混合溶液在搅拌下回流3小时，减压浓缩，残留物柱层析分离，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯(5∶1)，得到化合物92a，为无色油状物，共4.15g，收率89.1％。
第三步：将化合物92a(4g，10.7mmol)溶于甲酸(60mL)中，加热至70℃，3小时后将反应液减压浓缩至干，残余物柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到白色固体化合物87a，共1.55g，收率51.4％。
第四步：将叔丁醇钠(1.06g，11mmol)、rac-BINAP(1.03g，1.65mmol)、Pd2(dba)3(0.5g，0.55mmol)、108(2.56g，5.5mmol)和87a(1.55g，5.5mmol)加入到一个干燥的三颈瓶，用氮气置换后，加入甲苯(100mL)溶解，搅拌下加热至80℃后12小时后，冷却至室温，加水后用CH2Cl2萃取3次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂，残余物柱层析分离(CH2Cl2∶MeOH＝50∶1)，得到白色固体化合物18，共0.78g，收率21.7％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.25(d，J＝6.9Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.01(d，J＝2.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.32(dd，J1＝6.9Hz，J2＝2.1Hz，1H)，7.18(d，J＝2.4Hz，1H)，6.88-6.72(m，6H)，6.31(d，J＝2.4Hz，1H)，4.68-4.59(m，2H)，4.42-4.32(m，2H)，3.93-3.89(m，1H)，3.76-3.70(m，2H)，3.45-3.41(m，1H)，3.28-3.25(m，4H)，3.18-3.16(m，4H)，1.28(d，J＝5.1Hz，6H).ESI-MS：m/z659.4(M+1)，681.3(M+Na).
实施例231-(5-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3-异丁基-1H-咪唑-2(3H)-酮的制备(化合物19)
第一步：将异丁胺(27.8g，0.38mol)、K2CO3(21.16g，0.152mol)和132(15g，76.1mmol)按照实施例22第一步类似的制备方法，得到淡黄色液体化合物90b，共14.12g，收率99％。
第二步：将化合物91(4.0g，13.7mmol)、90b(2.57g，13.7mmol)、DMAP(1.04g，8.56mmol)和三乙胺(3.97mL)，按照实施例22第二步类似的制备方法得到无色油状物化合物92b，共4.79g，收率90.0％。
第三步：将化合物92b(4g，10.3mmol)按照实施例22第三步类似的制备方法得到白色固体化合物87b，共1.59g，收率52.0％。
第四步：将叔丁醇钠(0.78g，8.1mmol)、rac-BINAP(0.77g，1.23mmol)、Pd2(dba)3(0.92mg，0.41mmol)、108(1.85g，4.05mmol)和87b(1.2g，4.05mmol)按照实施例22第四步类似的制备方法得到白色固体化合物19，共0.60g，收率22.0％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.27(d，J＝6.9Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.98(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.44-7.29(m，1H)，7.22(dd，J1＝6.9Hz，J2＝2.1Hz，1H)，7.18(d，J＝2.4Hz，1H)，6.88-6.72(m，6H)，6.24(d，J＝2.4Hz，1H)，4.68-4.59(m，2H)，4.37-4.32(m，2H)，3.83-3.72(m，1H)，3.76-3.70(m，2H)，3.45-3.41(m，1H)，3.26-3.25(m，4H)，3.18-3.16(m，4H)，3.12(d，J＝7.8Hz，2H)，2.46(m，2H)，1.01(d，J＝8.4Hz，6H).ESI-MS：673.3(M+1)
实施例241-(5-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3-环丙基-1H-咪唑-2(3H)-酮的制备(化合物20)
第一步：将环丙胺(17.36g，0.30mol)、K2CO3(16.93g，0.122mol)和132(12g，60.9mmol)按照实施例22第一步类似的制备方法，得到淡黄色液体化合物化合物90c，共10.17g，收率97％。
第二步：将化合物91(6g，20.47mmol)、90c(3.53g，20.47mmol)、DMAP(1.56g，12.8mmol)和三乙胺(6mL)，按照实施例22第二步类似的制备方法得到化合物92c，为无色油状物，共7g，收率92.0％。
第三步：将化合物92c(4.5g，12.1mmol)按照实施例22第三步类似的制备方法得到白色固体化合物87c，共1.86g，收率55.0％。
第四步：将叔丁醇钠(1.08g，11.2mmol)、rac-BINAP(1.05g，1.68mmol)、Pd2(dba)3(0.51g，0.56mmol)、108(2.56g，5.6mmol)和87c(1.58g，5.6mmol)按照实施例22第四步类似的制备方法得到白色固体化合物20，共0.92g，收率25.0％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.32(d，J＝9.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.07(d，J＝2.4，1H)，7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.53-7.45(m，1H)，7.38(dd，J1＝9.0Hz，J2＝3.0Hz，1H)，7.19(d，J＝3.3Hz，1H)，6.95-6.62(m，6H)，6.26(d，J＝3.0Hz，1H)，4.73-4.71(m，2H)，4.49(m，J＝5.1Hz，1H)，4.00-3.95(m，1H)，3.83-3.73(m，2H)，3.50-3.38(m，1H)，3.32(d，J＝3.9Hz，4H)，3.24(d，J＝3.9Hz，4H)，3.00(m，J＝3.6Hz，1H)，1.00-0.85(m，4H).ESI-MS：657.7(M+1).
实施例251-(5-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3-仲丁基-1H-咪唑-2(3H)-酮的制备(化合物21)
第一步：将2-丁胺(27.79g，0.38mol)、K2CO3(21.16g，0.15mol)和化合物132(15g，76.10mmol)按照实施例22第一步类似的制备方法，得到淡黄色液体化合物90d，共14.04g，收率98％。
第二步：将化合物91(3.27g，11.15mmol)、90d(2.1g，11.15mmol)、DMAP(0.85g，6.97mmol)和三乙胺(3.23mL)，按照实施例22第二步类似的制备方法得到化合物92d，为无色油状物，共2.40g，收率92.0％。
第三步：将化合物92d(2.0g，5.34mmol)按照实施例22第三步类似的制备方法得到白色固体化合物87d，共0.87g，收率55.0％。
第四步：将叔丁醇钠(0.32g，7.8mmol)、rac-BINAP(0.32g，0.51mmol)、Pd2(dba)3(0.16g，0.17mmol)、108(0.77g，1.69mmol)和87d(0.50g，1.69mmol)按照实施例22第四步类似的制备方法得到白色固体化合物21，共0.29g，收率25.6％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.27(d，J＝7.2Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.00(d，J＝2.4Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.32(dd，J1＝7.2Hz，J2＝2.4Hz，1H)，7.14(d，J＝2.4Hz，1H)，6.88-6.72(m，6H)，6.25(d，J＝2.4Hz，1H)，4.68-4.59(m，2H)，4.37-4.32(m，2H)，3.95-3.89(m，1H)，3.76-3.70(m，3H)，3.45-3.41(m，1H)，3.28-3.25(m，4H)，3.18-3.16(m，4H)，1.55(m，2H)，1.30(d，J＝8.4Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).ESI-MS：673.7(M+1).
实施例261-(5-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-1H-咪唑-2(3H)-酮的制备(化合物22)
氮气保护下将叔丁醇钠(1.08g，11.2mmol)、rac-BINAP(1.05g，1.68mmol)、Pd2(dba)3(0.51g，0.56mmol)、108(2.56g，5.6mmol)和87e(3.18g，5.6mmol)加入甲苯(45mL)溶解，搅拌下加热至80℃，12小时后停止加热，加水后用CH2Cl2萃取3次，有机相用无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂后，残余物层析分离(CH2Cl2∶MeOH＝50∶1)，得到白色固体(化合物136)，共1.72g，收率32.5％。将化合物136(1.60g，1.69mmol)溶于2N稀盐酸(10mL)，室温下搅拌30分钟后，饱和碳酸氢钠溶液中和，然后用二氯甲烷萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂后，残余物柱柱层析分离(CH2Cl2∶MeOH＝25∶1)，得到化合物22，共0.49g，收率41.2％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.25(d，J＝6.9Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.01(d，J＝2.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.32(dd，J1＝6.9Hz，J2＝2.1Hz，1H)，7.18(d，J＝2.4Hz，1H)，6.88-6.72(m，6H)，6.31(d，J＝2.4Hz，1H)，4.68-4.59(m，2H)，4.37-4.32(m，2H)，3.93-3.89(m，1H)，3.76-3.70(m，2H)，3.62(s，2H)，3.45-3.41(m，1H)，3.28-3.25(m，4H)，3.18-3.16(m，4H)，3.08(s，2H)，1.11(s，6H).ESI-MS：m/z703.3(M+1).
实施例271-(5-(4-(4-(((3R，5R)-5-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-1H-咪唑-2(3H)-酮的制备(化合物23)
氩气保护下，将叔丁醇钠(1.24g，12.94mmol)、rac-BINAP(1.21g，1.95mmol)、Pd2(dba)3(0.60g，0.65mmol)、113(2.95g，6.47mmol)和87e(2.0g，6.47mmol)按照实施例26的制备方法得到化合物137，共2.44g，收率：40％。再将2g(2.12mmol)化合物137按照实施例26类似的水解方法脱去保护基，得到化合物23，共0.69g，收率46.3％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.25(d，J＝2.7Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.88(s，1H)，7.71(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.57(d，J＝0.6Hz，1H)，7.53-7.45(m，1H)，6.96-6.75(m，7H)，4.83-4.70(m，6H)，4.41(m，J＝4.8Hz，1H)，4.00-3.95(m，1H)，3.82-3.75(m，6H)，3.52-3.46(m，1H)，3.38(s，2H)，3.22-3.17(m，4H)，3.08(s，2H)，1.11(s，6H).ESI-MS：701.7(M+1)
实施例281-(5-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3-仲丁基咪唑烷-2-酮的制备(化合物24)
第一步：将60％NaH(5.40g，135mmol)加入到化合物93(21.75g，90mmol)的DMF(100mL)溶液中，室温下搅拌30分钟后，滴加溴代仲丁烷(22.15g，180mmol)，混合物在50℃搅拌6小时，将反应液减压浓缩至干，残余物用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体88a，共18.10g，收率：67.4％。
第二步：在氩气保护下，rac-BINAP(6.43g，10.32mmol)、Pd2dba3(3.15g，3.44mmol)、叔丁醇钠(6.60g，68.74mmol)、108(15.73g，34.37mmol)和88a(10.25g，34.37mmol)加入甲苯(500mL)中，80℃搅拌3小时，加入水和CH2Cl2，分出有机相，水相用CH2Cl2萃取三次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂后，残余物硅胶柱层析分离(CH2Cl2∶MeOH＝30∶1)，得到化合物24，共8.28g，收率35.7％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.25(d，J＝6.9Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.01(d，J＝2.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.32(dd，J1＝6.9Hz，J2＝2.1Hz，1H)，6.88-6.72(m，6H)，4.68-4.59(m，2H)，4.42-4.32(m，2H)，3.93-3.89(m，1H)，3.76-3.70(m，2H)，3.42(t，J＝6.8Hz，2H)，3.33(t，J＝6.8Hz，2H)，3.28-3.25(m，4H)，3.18-3.16(m，4H)，1.55(m，2H)，1.36(d，J＝9.3Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).ESI-MS：m/z675.3(M+1).
实施例291-(5-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3-异丙基咪唑烷-2-酮的制备(化合物25)
第一步：将化合物93(8.7g，36.0mmol)、60％NaH(2.16g，54mmol)和溴代异丙烷(8.86g，72mmol)按照实施例28第一步类似的制备方法得到白色固体化合物88b，共6.68g，收率：65.3％。
第二步：在氩气保护下，将rac-BINAP(4.18g，6.72mmol)、Pd2dba3(2.05g，2.24mmol)、叔丁醇钠(4.30g，44.8mmol)、108(10.24g，22.4mmol)和88b(6.36g，22.4mmol)加入到甲苯(400mL)中，按照实施例28第二步类似的制备方法得到化合物25，共7.55g，收率51％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.15(d，J＝7.2Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.01(d，J＝2.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.32(dd，J1＝7.2Hz，J2＝2.1Hz，1H)，6.88-6.72(m，6H)，4.68-4.59(m，2H)，4.42-4.32(m，2H)，3.95(m，J＝6.9Hz，1H)，3.92-3.89(m，1H)，3.75-3.70(m，2H)，3.28-3.25(m，4H)，3.18-3.16(m，4H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H).ESI-MS：661.3(M+1)
实施例301-(5-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-3-异丁基咪唑烷-2-酮的制备(化合物26)
第一步：将化合物93(9.0g，37.19mmol)、60％NaH(2.23g，55.79mmol)和溴代仲丁烷(8.92g，74.38mmol)按照实施例28第一步类似的制备方法得到白色固体化合物88c，共7.50g，收率：67.6％。
第二步：氩气保护下，将rac-BINAP(3.14g，5.04mmol)、Pd2dba3(1.54g，1.68mmol)、叔丁醇钠(3.22g，33.54mmol)、108(7.67g，16.77mmol)和88c(5.0g，16.77mmol)加入到甲苯(1000mL)中，按照实施例28第二步类似的制备方法得到化合物26，共5.84g，收率51.6％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.36(d，J＝7.2Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.01(d，J＝2.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.32(dd，J1＝7.2Hz，J2＝2.1Hz，1H)，6.79-6.71(m，6H)，4.58-4.53(m，2H)，4.42-4.32(m，2H)，3.92-3.89(m，1H)，3.75-3.70(m，2H)，3.28-3.25(m，4H)，3.18-3.16(m，4H)，3.12(d，J＝7.2Hz，2H)，2.46(m，1H)，1.07(d，J＝7.2Hz，6H).ESI-MS：675.3(M+1).
实施例314-(5-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-仲丁基-1H-1，2，4-三氮唑-5(4H)-酮的制备(化合物27)
第一步：将化合物69(2.50g，93.36mmol)、KOH(10.46g，0.19mol)和溴代仲丁烷(26.0g，0.19mol)于室温下在DMF(100mL)中搅拌24小时后，滤除反应液中的固体，反应液蒸干，得到略带黄色的油状物，乙酸乙酯重结晶得到化合物89a，共9.49g，收率：34.2％。
第二步：氩气保护下，将叔丁醇钠(0.12g，1.28mmol)、rac-BINAP(0.12g，0.19mmol)、Pd2(dba)3(59mg，0.064mmol)、108(0.29g，0.64mmol)和89a(0.19g，0.64mmol)加入到甲苯(10mL)中，搅拌下加热至80℃，6小时后加入水、CH2Cl2，分出有机相，水相用CH2Cl2萃取三次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂，残余物柱层析分离(CH2Cl2∶MeOH＝50∶1)，得到40mg白色固体(化合物27)，收率9.2％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.31(s，1H)，8.20(s，1H)，8.17(s，1H)，8.09(d，J＝2.7Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.53-7.45(m，1H)，7.41-7.37(dd，J1＝9.0Hz，J2＝3.0Hz，1H)，6.98-6.79(m，6H)，4.75-4.70(m，2H)，4.55(m，J＝6.8Hz，1H)，4.41(m，J＝5.3Hz，1H)，4.00-3.95(m，1H)，3.83-3.75(m，3H)，3.38-3.37(m，4H)，3.27-3.25(m，4H)，1.55(m，2H)，1.30(d，J＝7.2Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).ESI-MS：m/z674.3(M+1)，696.4(M+Na).
实施例324-(5-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-异丁基-1H-1，2，4-三氮唑-5(4H)-酮的制备(化合物28)
第一步：将化合物69(3.0g，12.45mmol)、KOH(1.39g，24.90mmol)和溴代异丁烷(3.41g，24.90mmol)按照实施例31第一步类似的制备方法得到化合物89b，共1.67g，收率：45％。
第二步：氩气保护下，将叔丁醇钠(0.16g，1.68mmol)、rac-BINAP(0.16g，0.25mmol)、Pd2(dba)3(77mg，0.084mmol)、108(0.38g，0.84mmol)和89b(0.25g，0.84mmol)加入甲苯(10mL)中，按照实施例31第二步类似的制备方法得到70mg白色固体(化合物28)，收率12.3％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.34(s，1H)，8.22(s，1H)，8.19(s，1H)，8.10(d，J＝3.0Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.54-7.46(m，1H)，7.40(dd，J1＝9.0Hz，J2＝3.0Hz，1H)，6.93-6.81(m，6H)，4.71(m，2H)，4.41(m，J＝5.4Hz，1H)，4.00-3.95(m，1H)，3.84-3.75(m，2H)，3.66(d，J＝7.2Hz，2H)，3.51-3.45(m，5H)，3.39(s，4H)，2.20(m，J＝6.9Hz，1H)，0.98(d，J＝6.9Hz，6H).ESI-MS：674.3(M+1).
实施例334-(5-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三氮唑-5(4H)-酮的制备(化合物29)
第一步：将化合物69(3.5g，14.52mmol)、KOH(1.63g，29.04mmol)和溴代异丙烷(3.57g，29.04mmol)按照实施例31第一步类似的制备方法得到化合物89c，共1.79g，收率：43.5％。
第二步：氩气保护下，将叔丁醇钠(0.17g，1.76mmol)、rac-BINAP(0.16g，0.26mmol)、Pd2(dba)3(81mg，0.088mmol)、108(0.40g，0.88mmol)和89c(0.25g，0.88mmol)按照实施例31第二步类似的制备方法得到得到82.4mg白色固体(化合物29)，收率14.2％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.31(s，1H)，8.20(s，1H)，8.17(s，1H)，8.09(d，J＝2.7Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.53-7.45(m，1H)，7.41-7.37(dd，J1＝9.0Hz，J2＝3.0Hz，1H)，6.98-6.79(m，6H)，4.75-4.70(m，2H)，4.55(m，J＝6.8Hz，1H)，4.41(m，J＝5.3Hz，1H)，4.00-3.95(m，1H)，3.83-3.75(m，2H)，3.50-3.45(m，1H)，3.38-3.37(m，4H)，3.27-3.25(m，4H)，1.40(d，J＝6.9Hz，6H).ESI-MS：660.3(M+1).
实施例344-(5-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-(戊基-3-基)-1H-1，2，4-三氮唑-5(4H)-酮的制备(化合物30)
第一步：将化合物69(2.8g，11.62mmol)、KOH(1.30g，23.24mmol)和3-溴戊烷(3.51g，23.24mmol)按照实施例31第一步类似的制备方法得到化合物89d，共1.87g，收率：51.6％。
第二步：氩气保护下，将叔丁醇钠(0.15g，1.60mmol)、rac-BINAP(0.15g，0.24mmol)、Pd2(dba)3(73mg，0.08mmol)、108(0.37g，0.80mmol)和89d(0.25g，0.80mmol)按照实施例31第二步类似的制备方法得到得到63mg白色固体(化合物30)，收率11.4％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.36(s，1H)，8.24(s，1H)，8.21(d，J＝2.7Hz，1H)，8.10(d，J＝3.0Hz，1H)，7.89(d，J＝2.4Hz，1H)，7.58-7.43(m，1H)，7.40(dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.7Hz，1H)，6.96-6.77(m，6H)，4.71-4.69(m，2H)，4.40(m，1H)，4.05-3.98(m，2H)，3.84-3.76(m，2H)，3.39-3.37(m，1H)，3.36-3.35(m，4H)，3.26-3.23(m，4H)，1.84-1.72(m，1H)，0.88(t，J＝7.5Hz，6H).ESI-MS：688.3(M+1)
实施例354-(5-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-羟乙基-1H-1，2，4-三氮唑-5(4H)-酮的制备(化合物31)
第一步：将化合物69(15.0g，62.24mmol)溶于DMF(250mL)中，加入化合物141(17.49g，62.24mmol)和碳酸铯(30.42g，93.36mmol)，混合物加热至100℃，2小时后浓缩至干，加入CH2Cl2和石油醚，有固体析出，过滤得到白色固体化合物142，共10.0g，收率：56.4％。
第二步：将化合物142(5.0g，17.5mmol)溶于吡啶(30mL)中，加入DMAP(0.22g，17.5mmol)和三苯基氯甲烷(14.6g，52.5mmol)，混合物加热至回流过夜，将反应液减压浓缩至干，硅胶薄层层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到5.50g类白色固体化合物143，收率：59.6％。
第三步：在一个干燥的三颈瓶中加入对甲氧苯基哌嗪(0.44g，2.28mmol)、143(1.2g，2.28mmol)、rac-BINAP(0.43g，0.69mmol)、Pd2dba3(0.21g，0.23mmol)和叔丁醇钠(0.44g，4.56mmol)，置换Ar后，加入甲苯(35mL)，混合物在80℃下搅拌2.5小时后，滤除反应液中的固体，减压蒸干溶剂，残余物柱层析分离(CH2Cl2∶MeOH＝100∶1)，得到棕黄色泡沫状固体化合物144，共1.36g，收率：93.4％。
第四步：将化合物144(1.36g，2.13mmol)悬浮于40％HBr(30mL)中，在120℃下搅拌1.5小时，将反应液减压浓缩至干，柱层析分离(CH2Cl2∶MeOH＝30∶1)，得到化合物63a，为0.18g，收率：22.1％。
第五步：将63a(0.18g，0.47mmol)溶于DMF(15mL)中，加入KOH(0.12g，2.2mmol)和100(0.22g，0.47mmol)在85℃下加热1小时后，溶剂蒸干，残留物硅胶薄层分离(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)，得到0.23g略带红色的固体(化合物31)，收率73.7％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.34(s，1H)，8.21(s，1H)，8.13(d，J＝9.3Hz，1H)，8.08(d，J＝2.1Hz，1H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.50-7.36(m，2H)，6.94-6.62(m，6H)，4.70(s，2H)，4.42-4.38(m，1H)，4.04-3.94(m，5H)，3.83-3.75(m，2H)，3.50-3.43(m，1H)，3.37-3.35(d，J＝5.4Hz，4H)，3.25-3.23(d，J＝4.5Hz，4H).ESI-MS：m/z 662.3(M+1).
实施例364-(5-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-(1-羟丙基-2-基)-1H-1，2，4-三氮唑-5(4H)-酮的制备(化合物32)
第一步：将化合物69(12.0g，49.79mmol)、145(14.69g，49.79mmol)和碳酸铯(24.33g，74.69mmol)，按照实施例35第一步类似的制备方法得到化合物146，共9.6g，收率：64.5％。
第二步：将化合物146(5.20g，17.39mmol)，DMAP(21.22g，17.39mmol)和三苯基氯甲烷(9.70g，34.78mmol)按照实施例35第二步类似的制备方法可得到5.39g类白色固体化合物147，收率：47.5％。
第三步：将对甲氧苯基哌嗪(0.44g，2.30mmol)、147(1.5g，2.30mmol)、rac-BINAP(0.43g，0.69mmol)、Pd2dba3(0.21g，0.23mmol)和叔丁醇钠(0.44g，4.60mmol)，按照实施例35第三步类似的制备方法可得到棕黄色泡沫状固体化合物148，共1.65g，收率：84.0％。
第四步：将化合物148(1.39g，2.13mmol)按照实施例35第四步类似的制备方法得到化合物63b，为0.20g，收率：24.9％。
第五步：将化合物63b(0.18g，0.47mmol)溶于DMF(15mL)中，加入KOH(0.12g，2.2mmol)和100(0.22g，0.47mmol)并在85℃下加热1小时后，减压蒸干溶剂，残余物硅胶薄层分离(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)，得到0.18g略带红色的固体(化合物32)，收率56.7％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.32(s，1H)，8.24(s，1H)，8.13(d，J＝9.0Hz，1H)，8.12(d，J＝2.4Hz，1H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.50-7.26(m，2H)，6.74-6.62(m，6H)，4.70(s，2H)，4.52-4.38(m，1H)，4.04-3.94(m，1H)，3.88-3.75(m，4H)，3.63(m，1H)，3.50-3.43(m，1H)，3.37-3.35(d，J＝5.4Hz，C4H)，3.25-3.23(d，J＝4.5Hz，4H)，1.30(d，J＝7.2Hz，3H).ESI-MS：676.3(M+1).
实施例374-(5-(4-(4-(((3R，5R)-5-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-(1-羟基丙基-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮的制备(化合物33)
将化合物63b(0.18g，0.47mmol)溶于DMF(15mL)中，加入KOH(0.12g，2.2mmol)和101(0.21g，0.47mmol)并在85℃下加热1小时后，减压蒸干溶剂，残留物硅胶薄层分离(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)，得到0.19g白色固体(化合物33)，收率60.2％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.32(s，1H)，8.24(s，1H)，8.13(d，J＝9.0Hz，1H)，8.12(d，J＝2.4Hz，1H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.50-7.26(m，2H)，6.74-6.62(m，6H)，4.70(s，2H)，4.52-4.38(m，1H)，4.04-3.94(m，3H)，3.88-3.75(m，4H)，3.63(m，1H)，3.50-3.43(m，1H)，3.37-3.35(d，J＝5.4Hz，C4H)，3.25-3.23(d，J＝4.5Hz，4H)，1.30(d，J＝7.2Hz，3H).ESI-MS：672.3(M+1).
实施例384-(5-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-(3-羟基-2-甲基丙基)-1H-1，2，4-三氮唑-5(4H)-酮的制备(化合物34)
第一步：将化合物69(13.5g，55.98mmol)、149(17.31g，55.98mmol)和碳酸铯(35.84g，0.11mol)，按照实施例35第一步类似的制备方法得到化合物150，共11.62g，收率：66.3％。
第二步：将化合物150(5.20g，17.50mmol)、DMAP(2.20g，17.50mmol)和三苯基氯甲烷(9.76g，35.0mmol)按照实施例35第二步类似的制备方法可得到4.49g类白色固体化合物151，收率：46.2％。
第三步：将对甲氧苯基哌嗪(0.55g，2.88mmol)、151(1.6g，2.88mmol)、rac-BINAP(0.54g，0.87mmol)、Pd2dba3(0.27g，0.29mmol)和叔丁醇钠(0.55g，5.76mmol)，按照实施例35第三步类似的制备方法可得到棕黄色泡沫状固体化合物152，共1.65g，收率：86.0％。
第四步：将化合物152(1.39g，2.13mmol)按照实施例35第四步类似的制备方法得到化合物63c，为0.30g，收率：35.0％。
第五步：将化合物63c(0.20g，0.50mmol)溶于DMF(15mL)中，加入KOH(56mg，1.0mmol)和100(0.23g，0.50mmol)并在85℃下加热1小时后，减压蒸干溶剂，残余物硅胶薄层分离(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)，得到0.20g白色固体(化合物34)，收率58.6％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.34(s，1H)，8.24(s，1H)，8.23(d，J＝9.3Hz，1H)，8.12(d，J＝2.4Hz，1H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.50-7.26(m，2H)，6.75-6.62(m，6H)，4.70(s，2H)，4.56-4.38(m，1H)，4.08-3.94(m，1H)，3.84-3.75(m，2H)，3.62(m，1H)，3.50-3.43(m，1H)，3.39(m，1H)，3.37-3.35(d，J＝5.1Hz，4H)，3.25-3.23(m，5H)，2.99(m，1H)，2.37(m，1H)，1.06(d，J＝7.2Hz，3H).ESI-MS：690.3(M+1).
实施例394-(5-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-1H-1，2，4-三氮唑-5(4H)-酮的制备(化合物35)
第一步：将化合物69(15.0g，62.5mmol)溶于DMF(500mL)中，加入153(20.2g，62.5mmol)和碳酸铯(30.54g，93.75mmol)，混合物加热至100℃，2小时后浓缩至干，加入CH2Cl2和石油醚，有固体析出，过滤得到白色固体154，共12.68g，收率：62.0％。
第二步：将化合物154(5.70g，17.42mmol)溶于吡啶(30mL)中，加入DMAP(2.13g，17.42mmol)和三苯基氯甲烷(7.29g，26.13mmol)，混合物加热至回流过夜，将反应液减压浓缩至干，残余物柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到6.38g类白色固体化合物155，收率：64.3％。
第三步：将对甲氧苯基哌嗪(0.17g，0.88mmol)、155(0.50g，0.88mmol)、rac-BINAP(0.17g，0.27mmol)、Pd2dba3(82mg，0.09mmol)和叔丁醇钠(0.17g，1.76mmol)置于一个干燥的三颈瓶中，置换Ar后，加入甲苯(20mL)，混合物在80℃下搅拌2.5小时后，滤除反应液中的固体，蒸干溶剂，残留物柱层析分离(CH2Cl2∶MeOH＝100∶1)，得到棕黄色泡沫状固体化合物156，共0.49g，收率：82.5％。
第四步：将化合物156(0.4g，0.59mmol)悬浮于40％HBr(30mL)中，在120℃下搅拌1.5小时，将反应液减压浓缩至干，残留物柱层析分离(CH2Cl2∶MeOH＝30∶1)，得到化合物63d，为0.20g，收率：79.8％。
第五步：将化合物63d(0.20g，0.47mmol)溶于DMF(15mL)中，加入KOH(90mg，0.94mmol)和100(0.21g，0.47mmol)并在85℃下加热1小时后，滤除反应液中的固体，减压蒸干溶剂，残留物硅胶薄层分离(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)，得到0.24g白色固体(化合物35)，收率72.6％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.34(s，1H)，8.21(s，1H)，8.13(d，J＝9.3Hz，1H)，8.08(d，J＝2.1Hz，1H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.50-7.36(m，2H)，6.94-6.62(m，6H)，4.70(s，2H)，4.42-4.38(m，1H)，4.04-3.94(m，1H)，3.83-3.75(m，2H)，3.60(s，2H)，3.50-3.43(m，1H)，3.37-3.35(d，J＝5.4Hz，4H)，3.25-3.23(d，J＝4.5Hz，4H)，3.08(s，2H)，1.11(s，6H).ESI-MS：704.3(M+1).
实施例404-(5-(4-(4-(((3R，5R)-5-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮的制备(化合物36)
将化合物63d(0.18g，0.42mmol)溶于DMF(15mL)中，加入KOH(81mg，0.84mmol)和101(0.19g，0.42mmol)并在85℃下加热1小时后，蒸干溶剂，残留物硅胶薄层分离(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)，得到0.16g白色固体(化合物36)，收率55.4％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.34(s，1H)，8.21(s，1H)，8.13(d，J＝9.3Hz，1H)，8.08(d，J＝2.1Hz，1H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.50-7.36(m，2H)，6.94-6.62(m，6H)，4.70(s，2H)，4.42-4.38(m，1H)，4.04-3.94(m，3H)，3.83-3.75(m，2H)，3.60(s，2H)，3.50-3.43(m，1H)，3.37-3.35(d，J＝5.4Hz，4H)，3.25-3.23(d，J＝4.5Hz，4H)，3.08(s，2H)，1.11(s，6H).ESI-MS：702.3(M+1).
实施例414-(5-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-(2-羟戊基-3-基)-1H-1，2，4-三氮唑-5(4H)-酮的制备(化合物37)
第一步：将化合物69(16.0g，66.39mmol)、157(21.46g，66.39mmol)和碳酸铯(32.44g，99.59mmol)，按照实施例35第一步类似的制备方法得到化合物158，共13.88g，收率：63.9％。
第二步：将化合物158(5.20g，15.89mmol)、DMAP(1.94g，15.89mmol)和三苯基氯甲烷(6.68g，23.97mmol)按照实施例35第二步类似的制备方法可得到5.0g类白色固体化合物159，收率：46.2％。
第三步：将对甲氧苯基哌嗪(0.81g，4.21mmol)、159(2.40g，4.21mmol)、rac-BINAP(0.78g，1.26mmol)、Pd2dba3(0.38g，0.42mmol)和叔丁醇钠(0.81g，8.42mmol)按照实施例35第三步类似的制备方法可得到棕黄色泡沫状固体化合物160，共2.41g，收率：84.1％。
第四步：将化合物160(1.39g，2.04mmol)按照实施例35第四步类似的制备方法得到化合物63e，为0.23g，收率：26.3％。
第五步：将化合物63e(0.18g，0.42mmol)溶于DMF(15mL)中，加入KOH(47mg，0.84mmol)和100(0.19g，0.42mmol)并在85℃下加热1小时后，蒸干溶剂，残留物硅胶薄层分离(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)，得到0.16g白色固体(化合物37)，收率55.4％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.30(s，1H)，8.21(s，1H)，8.13(d，J＝9.3Hz，1H)，8.10(d，J＝2.4Hz，1H)，7.78(d，J＝2.4Hz，1H)，7.50-7.36(m，2H)，6.94-6.62(m，6H)，4.70(s，2H)，4.42-4.38(m，1H)，4.04-3.94(m，2H)，3.83-3.75(m，2H)，3.66(m，1H)，3.50-3.43(m，1H)，3.37-3.35(d，J＝5.4Hz，4H)，3.25-3.23(d，J＝4.5Hz，4H)，1.55(m，2H)，1.21(d，J＝6.9Hz，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).ESI-MS：704.3(M+1).
实施例424-(5-(4-(4-(((3R，5R)-5-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-(2-羟戊基-3-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮的制备(化合物38)
将化合物63e(0.18g，0.42mmol)溶于DMF(15mL)中，加入KOH(47mg，0.84mmol)和化合物101(0.19g，0.42mmol)，在85℃下加热1小时后，蒸干溶剂，残留物硅胶薄层分离(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)，得到0.16g略带红色的固体(化合物38)，收率53.0％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.30(s，1H)，8.21(s，1H)，8.13(d，J＝9.3Hz，1H)，8.10(d，J＝2.4Hz，1H)，7.78(d，J＝2.4Hz，1H)，7.50-7.36(m，2H)，6.94-6.62(m，6H)，4.70(s，2H)，4.42-4.38(m，3H)，4.04-3.94(m，2H)，3.83-3.75(m，2H)，3.66(m，1H)，3.50-3.43(m，1H)，3.37-3.35(d，J＝5.4Hz，4H)，3.25-3.23(d，J＝4.5Hz，4H)，1.55(m，2H)，1.21(d，J＝6.9Hz，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).ESI-MS：702.7(M+1).
实施例434-(5-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-1-(1-羟丙基-2-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮的制备(化合物41)
第一步：将73(20.0g，0.115mol)溶于二氯甲烷(200mL)，加入吡啶(100mL)，在冰水浴下滴加氯甲酸苯酯(18.0g，0.115mol)，滴加完毕后，室温下搅拌过夜，第二天倾入水中，加入石油醚震荡，有大量紫红色固体析出，将固体滤出得到化合物74，共29.99g，收率：88.7％。
第二步：将85％水合肼(20mL)加入到化合物74(25.0g，85.03mmol)的1，4-二氧六环(200mL)溶液，加热至回流，3小时后停止加热，冷却至室温，有大量固体析出，将反应液过滤，得到化合物75，共17.02g，收率：86.3％。
第三步：将醋酸甲脒(20.82g，0.20mol)加入到化合物75(17.0g，73.28mmol)的DMF(100mL)溶液中，在120℃反应12小时后，冷却至室温，有大量固体析出，过滤，得到化合物76，共12.70g，收率：71.6％。
第四步：往化合物76(1.53g，6.32mmol)的DMF溶液中加入1-(三苯甲氧基)-2-丙醇对溴苯磺酸酯(6.77g，12.6mmol)和碳酸铯(4.12g，12.64mol)，混合物在100℃反应12小时后，减压浓缩至干，残留物柱层析分离(CH2Cl2∶MeOH＝50∶1)，得到化合物77a，共1.53g，收率：44.5％。
第五步：在一个干燥的三颈瓶中加入对甲氧苯基哌嗪(0.52g，2.28mmol)、77a(1.2g，2.28mmol)、rac-BINAP(0.082g，0.152mmol)、Pd2dba3(0.041g，0.057mmol)和叔丁醇钠(0.615g，5.92mmol)，置换Ar后，加入甲苯(35mL)，混合物在80℃下搅拌2.5小时后，冷却至室温，减压蒸干溶剂，残留物柱层析分离(CH2Cl2∶MeOH＝100∶1)，得到棕黄色泡沫状固体化合物78a，共1.36g，收率：91.2％。
第六步：将化合物78a(1.36g，2.10mmol)悬浮于40％HBr(30mL)中，在120℃下搅拌1.5小时，停止加热，冷却至室温，将反应液减压浓缩至干，残留物柱层析分离(CH2Cl2∶MeOH＝30∶1)，得到化合物64a，为0.18g，21.6％。
第七步：将化合物100(0.20g，0.45mmol)和KOH(50mg，0.90mmol)加入到化合物64a(0.18，0.45mmol)的DMF溶液(15mL)，85℃下加热1小时后，冷却至室温，蒸干溶剂，残留物薄层层析分离(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)，得到0.23g白色固体(化合物41)，收率75.7％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.32(s，1H)，8.24(s，1H)，8.13(d，J＝9.0Hz，1H)，8.12(d，J＝2.4Hz，1H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，6.74-6.62(m，6H)，4.70(s，2H)，4.52-4.38(m，1H)，4.04-3.94(m，1H)，3.88-3.75(m，4H)，3.63(m，1H)，3.50-3.43(m，1H)，3.37-3.35(d，J＝5.4Hz，4H)，3.25-3.23(d，J＝4.5Hz，4H)，1.30(d，J＝7.2Hz，3H).ESI-MS：m/z 677.3(M+1).
实施例444-(5-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮的制备(化合物42)
第一步：将化合物76(15.25g，63mmol)、2，2-二甲基-3-三苯甲基丙醇对溴苯磺酸酯(71.25g，0.126mol)和碳酸铯(81.45g，0.25mol)按照实施例43第四步类似的方法制备得到化合物162，共16.07g，收率：44.7％。
第二步：将对甲氧苯基哌嗪(19.23g，10mmol)、化合物162(5.71g，10mmol)、rac-BINAP(1.87g，3mmol)、Pd2dba3(0.92g，1mmol)和叔丁醇钠(1.92g，20mmol)按照实施例43第五步类似的方法制备得到得到棕黄色泡沫状固体化合物163，共6.27g，收率：92.0％。
第三步：将化合物163(5.0g，7.33mmol)按照实施例43第六步类似的方法得到化合物64b，为0.69g，22.0％。
第四步：将化合物100(0.32g，0.71mmol)、KOH(0.80g，14.2mmol)和64b(0.30，0.71mmol)按照实施例43第七步类似的方法制备得到0.38g白色固体(化合物42)，收率76.1％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.32(s，1H)，8.24(s，1H)，8.13(d，J＝9.0Hz，1H)，8.12(d，J＝2.4Hz，1H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，6.74-6.62(m，6H)，4.70(s，2H)，4.52-4.38(m，1H)，3.88-3.75(m，2H)，3.63(m，1H)，3.50-3.43(m，3H)，3.37-3.35(d，J＝5.4Hz，4H)，3.25-3.23(d，J＝4.5Hz，4H)，3.08(s，2H)，1.11(s，6H).ESI-MS：705.3(M+1).
实施例454-(5-(4-(4-(((3R，5R)-5-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮的制备(化合物43)
将化合物101(0.32g，0.71mmol)、KOH(0.80g，1.42mmol)和64b(0.30，0.71mmol)按照实施例43第七步类似的方法制备得到0.39g略带红色的固体(化合物49)，收率78.2％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.32(s，1H)，8.24(s，1H)，8.13(d，J＝9.0Hz，1H)，8.12(d，J＝2.4Hz，1H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，6.74-6.62(m，8H)，4.70(s，2H)，4.52-4.38(m，1H)，3.88-3.75(m，2H)，3.63(m，1H)，3.50-3.43(m，3H)，3.37-3.35(d，J＝5.4Hz，4H)，3.25-3.23(d，J＝4.5Hz，4H)，3.08(s，2H)，1.11(s，6H).ESI-MS：703.3(M+1).
实施例464-(5-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-1-(2-羟戊基-3-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮的制备(化合物44)
第一步：将化合物76(10.0g，41.32mmol)、2，2-二甲基-3-三苯甲基丙醇对溴苯磺酸酯(48.07g，82.64mol)和碳酸铯(53.85g，0.17mol)按照实施例43第四步类似的方法制备得到化合物165，共10.61g，收率：45.0％。
第二步：将对甲氧苯基哌嗪(0.51g，2.63mmol)、165(1.5g，2.63mmol)、rac-BINAP(0.49g，0.78mmol)、Pd2dba3(0.24g，0.26mmol)和叔丁醇钠(0.50g，5.26mmol)按照实施例43第五步类似的方法制备得到得到棕黄色泡沫状固体化合物166，共1.67g，收率：93.1％。
第三步：将化合物166(1.50g，2.20mmol)按照实施例43第六步类似的方法得到化合物64c，共0.24g，26.1％。
第四步：将化合物100(0.21g，0.47mmol)、KOH(53mg，0.94mmol)和64c(0.20g，0.47mmol)按照实施例43第七步类似的方法制备得到0.25g白色的固体(化合物44)，收率76.2％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.30(s，1H)，8.21(s，1H)，8.13(d，J＝9.3Hz，1H)，8.10(d，J＝2.4Hz，1H)，7.78(d，J＝2.4Hz，1H)，6.94-6.62(m，6H)，4.70(s，2H)，4.42-4.38(m，1H)，4.04-3.94(m，2H)，3.83-3.75(m，2H)，3.66(m，1H)，3.50-3.43(m，1H)，3.37-3.35(d，J＝5.4Hz，4H)，3.25-3.23(d，J＝4.5Hz，4H)，1.55(m，2H)，1.21(d，J＝6.9Hz，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).ESI-MS：705.3(M+1).
实施例474-(6-(4-(5-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-仲丁基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮的制备(化合物46)
第一步：往化合物79(18.5g，95.8mmol)和2-氯-5-硝基吡啶(15.2g，95.8mmol)的甲醇(100mL)和乙腈(100mL)的混合溶剂中，加入三乙胺(50mL)，室温搅拌3小时后，有大量固体析出，将反应液过滤，得到化合物80，共27.2g，90.1％。
第二步：将化合物80(27.2g，86.3mmol)用甲醇溶解，加入10％Pd/C(2g)，室温下催化氢化，得到化合物81，共19.60g，收率：79.6％。
第三步：将化合物81(13.77g，48.3mmol)溶于吡啶(100mL)中，在冰水浴下滴加氯甲酸苯酯(18.0g，0.115mol)，室温下搅拌过夜，第二天将反应液倾入水中，加入石油醚震荡，有大量固体析出，过滤得到化合物82，共19.58g。
第四步：将水合肼(30mL)加入到化合物82(19.58g，48.29mmol)的1，4-二氧六环(500mL)中，加热回流2h，冷却至室温，有大量固体析出，过滤即得到化合物83，共15.66g，收率：94.42％。
第五步：将化合物83(14.1g，41.05mmol)溶于110mL DMF中，加入醋酸甲脒(12.78g，123.15mmol)，加热至130℃，3个小时后，停止加热，将反应液倾入水中，有大量固体析出，将析出的固体滤出，得到化合物84，共12.48g，收率86％。
第六步：将化合物84(1.5g，4.24mmol)悬浮于DMSO(25mL)中，加入KOH(0.47g，8.48mmol)，再加入溴代仲丁烷(0.87g，6.36mmol)，在室温下搅拌24小时后，将反应液倾入水中，有固体析出，将析出的固体滤出，得到化合物85a，共1.25g，收率：85.0％。
第七步：将化合物85a(0.51g，1.25mmol)悬浮于40％HBr(5.1mL)，混合物加热至回流，2个小时以后，冷却至室温。用碱液将反应液调至pH7-8后用CH2Cl2萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩，得到化合物65a，共0.44g，收率90％。
第八步：将60％NaH(0.11g，2.28mmol)加入到化合物100(0.46g，1.01mmol)和65a(0.40g，1.01mmol)的DMF(10mL)溶液中，反应混合物搅拌下加热至50℃，7小时后，冷却至室温。将反应液减压浓缩至干，将残余物用CH2Cl2溶解，用饱和NaCl溶液洗涤3次，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干溶剂，残留物柱层析分离(CH2Cl2∶MeOH＝50∶1)，得到白色粉末状固体0.18g(化合物46)，收率26.4％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.25(d，J＝2.7Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.88(s，1H)，7.75-7.71(dd，J1＝9.3Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.53-7.35(m，7H)，4.70(m，2H)，4.42-4.38(m，1H)，4.29-4.26(m，J＝8.4Hz，1H)，4.00-3.95(m，1H)，3.83-3.81(m，2H)，3.78-3.76(m，4H)，3.51-3.46(m，1H)，3.21-3.18(t，J＝4.4Hz，4H)，1.87-1.69(m，2H)，1.39(d，J＝6.9Hz，3H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H).ESI-MS：675(M+1).
实施例484-(6-(4-(5-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮的制备(化合物47)
第一步：将化合物84(2.5g，7.07mmol)、KOH(0.79g，14.14mmol)和溴代异丙烷(1.74，14.14mmol)按照实施例47第六步类似的制备方法得到化合物85b，共2.43g，收率：87％。
第二步：将化合物85b(0.75g，1.90mmol)按照实施例47第七步类似的制备方法得到化合物65b，共0.67g，收率92％。
第三步：将化合物100(0.71g，1.57mmol)、65b(0.60g，1.57mmol)和60％NaH(0.13g，3.14mmol)按照实施例47第八步类似的制备方法得到白色粉末状固体(化合物47)0.30g，收率28.5％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.25(d，J＝2.7Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.88(s，1H)，7.71(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.57(d，J＝0.6Hz，1H)，7.53-7.45(m，1H)，6.96-6.75(m，6H)，4.70(m，2H)，4.54(m，J＝6.9Hz，1H)，4.41(m，J＝4.8Hz，1H)，4.00-3.95(m，1H)，3.82-3.75(m，6H)，3.52-3.46(m，1H)，3.22-3.17(m，4H)，1.41(d，J＝6.6Hz，6H).ESI-MS：661.3(M+1).
实施例494-(6-(4-(5-(((3R，5R)-5-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮的制备(化合物48)
将化合物101(0.53g，1.18mmol)、65b(0.45g，1.18mmol)和60％NaH(94mg，2.36mmol)按照实施例47第八步类似的制备方法得到白色粉末状固体0.26g(化合物48)，收率30.6％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.25(d，J＝2.7Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.88(s，1H)，7.71(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.57(d，J＝0.6Hz，1H)，7.53-7.45(m，1H)，6.96-6.75(m，6H)，4.70(m，2H)，4.54(m，J＝6.9Hz，1H)，4.41(m，J＝4.8Hz，1H)，4.00-3.95(m，3H)，3.82-3.75(m，6H)，3.52-3.46(m，1H)，3.22-3.17(m，4H)，1.41(d，J＝6.6Hz，6H).ESI-MS：657.3(M+1).
实施例504-(6-(4-(5-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-异丁基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮的制备(化合物49)
第一步：将化合物84(1.5g，4.24mmol)、KOH(0.47g，8.48mmol)和溴代异丁烷(0.87g，6.36mmol)按照实施例47第六步类似的制备方法得到85c，共1.48g，收率：85.3％。
第二步：将化合物85a(0.60g，1.47mmol)按照实施例47第七步类似的制备方法得到化合物65c，共0.52g，收率90.2％。
第三步：将化合物100(0.51g，1.14mmol)、65c(0.45g，1.14mmol)和60％NaH(0.11g，2.28mmol)按照实施例47第八步类似的制备方法得到白色粉末状固体(化合物49)0.24g，收率31.2％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.25(d，J＝2.7Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.88(s，1H)，7.71(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.57(d，J＝0.6Hz，1H)，7.53-7.45(m，1H)，6.96-6.75(m，6H)，4.70(m，2H)，4.41(m，J＝4.8Hz，1H)，4.00-3.95(m，1H)，3.82-3.75(m，6H)，3.52-3.46(m，1H)，3.22-3.17(m，4H)，3.12(d，J＝7.8Hz，2H)，2.46(m，1H)，1.01(d，J＝7.8Hz，6H).ESI-MS：674.3(M+1).
实施例514-(6-(4-(5-(((3R，5R)-5-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-异丁基-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮(化合物50)
将化合物101(0.51g，1.14mmol)、65c(0.45g，1.14mmol)和60％NaH(0.11g，2.28mmol)按照实施例47第八步类似的制备方法得到白色粉末状固体(化合物50)0.25g，收率32.3％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.25(d，J＝2.7Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.88(s，1H)，7.71(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.57(d，J＝0.6Hz，1H)，7.53-7.45(m，1H)，6.96-6.75(m，6H)，4.70(m，4H)，4.41(m，J＝4.8Hz，1H)，4.00-3.95(m，1H)，3.82-3.75(m，6H)，3.52-3.46(m，1H)，3.22-3.17(m，4H)，3.12(d，J＝7.8Hz，2H)，2.46(m，1H)，1.01(d，J＝7.8Hz，6H).ESI-MS：670.3(M+1).
实施例524-(6-(4-(5-(((3R，5R)-5-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-羟戊基-3-基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮的制备(化合物51)
第一步：将化合物84(1.5g，4.3mmol)、KOH(0.29g，5.2mmol)和化合物164(0.67g，6.16mmol)按照实施例47第六步类似的制备方法得到86d，共2.49g，收率：84.9％。
第二步：将化合物86d(0.75g，1.10mmol)按照实施例47第七步类似的制备方法得到化合物65d，共0.43g，收率91.5％。
第三步：将101(0.48g，1.06mmol)、75a(0.45g，1.06mmol)和60％NaH(85mg，2.12mmol)按照实施例47第八步类似的制备方法得到白色粉末状固体(化合物51)0.24g，收率32.8％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.30(s，1H)，8.21(s，1H)，8.13(d，J＝9.3Hz，1H)，8.10(d，J＝2.4Hz，1H)，7.78(d，J＝2.4Hz，1H)，6.94-6.62(m，5H)，4.70(s，2H)，4.42-4.38(m，1H)，4.04-3.94(m，2H)，3.83-3.75(m，2H)，3.66(m，1H)，3.50-3.43(m，1H)，3.37-3.35(d，J＝5.4Hz，4H)，3.25-3.23(d，J＝4.5Hz，4H)，1.55(m，2H)，1.21(d，J＝6.9Hz，2H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H).ESI-MS：703.3(M+1).
实施例534-(6-(4-(5-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮的制备(化合物52)
第一步：将化合物84(2.5g，7.07mmol)、KOH(0.79g，14.15mmol)和化合物161(8.0g，14.15mmol)按照实施例47第六步类似的制备方法得到化合物86e，共4.01g，收率：83.2％。
第二步：将化合物86e(1.50g，2.20mmol)按照实施例47第七步类似的制备方法得到65e，共0.43g，收率92.3％。
第三步：将化合物100(0.51g，1.14mmol)、65e(0.45g，1.14mmol)和60％NaH(0.11g，2.28mmol)按照实施例47第八步类似的制备方法得到白色粉末状固体(化合物52)0.27g，收率33.5％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.25(d，J＝2.7Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.88(s，1H)，7.71(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.57(d，J＝0.6Hz，1H)，7.53-7.45(m，1H)，6.96-6.75(m，6H)，4.70(m，2H)，4.54(m，J＝6.9Hz，1H)，4.41(m，J＝4.8Hz，1H)，3.82-3.75(m，6H)，3.52-3.43(m，3H)，3.22-3.17(m，4H)，3.08(s，2H)，1.11(s，6H).ESI-MS：707.3(M+1).
实施例544-(6-(4-(5-(((3R，5R)-5-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-5-(2，4-二氟苯基)四氢呋喃-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-酮的制备(化合物53)
将化合物101(0.51g，1.14mmol)、65e(0.45g，1.14mmol)和60％NaH(0.11g，2.28mmol)按照实施例47第八步类似的制备方法得到白色粉末状固体(化合物53)0.32g，收率40.2％。
1H NMR(CDCl3)：δ8.25(d，J＝2.7Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.88(s，1H)，7.71(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.57(d，J＝0.6Hz，1H)，7.53-7.45(m，1H)，6.96-6.75(m，8H)，4.70(m，2H)，4.54(m，J＝6.9Hz，1H)，4.41(m，J＝4.8Hz，1H)，3.82-3.75(m，6H)，3.52-3.43(m，3H)，3.22-3.17(m，4H)，3.08(s，2H)，1.11(s，6H).ESI-MS：703.3(M+1).
实施例55制备4-(5-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-1H-1，2，4-三氮唑-5(4H)-酮盐酸盐(化合物55)
将化合物35(0.2g，0.28mmo1)溶于甲醇(5mL)，滴加加入氯化氢甲醇溶液，渐渐有白色固体析出，过滤，干燥得到化合物55，共0.15g，收率73.2％，ESI-MS：m/z 704.7(M+1)。元素分析C35H40ClF2N9O5，计算值(％)：C，56.79；H，5.45；Cl，4.79；F，5.13；N，17.03；实测值(％)：C，57.02；H，5.50；Cl，4.81；F，5.02；N，17.15。
实施例56制备4-(5-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-1H-1，2，4-三氮唑-5(4H)-酮硝酸盐(化合物56)
将化合物35(0.2g，0.28mmol)溶于甲醇(5mL)，然后向其中滴加稀硝酸(1N)，将溶液浓缩，渐渐有固体析出，过滤，甲醇洗涤，干燥得到化合物56，共0.17g，收率79.2％，ESI-MS：m/z 704.7(M+1)。元素分析C35H40F2N10O8，计算值(％)：C54.83；H5.26；F 4.96；N18.27；实测值(％)：C54.80；H5.32；F5.01；N18.03。
实施例57制备4-(5-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-1H-1，2，4-三氮唑-5(4H)-酮半硫酸盐(化合物57)
将化合物35(0.2g，0.28mmol)溶于甲醇(5mL)，然后向其中滴加稀硫酸(1N)，将溶液浓缩，渐渐有固体析出，过滤，甲醇洗涤，干燥得到化合物57，共0.12g，收率56.9％，ESI-MS：m/z 704.7(M+1)。元素分析C35H39F2N9O5，计算值(％)：C 59.73；H5.59；F5.40；N17.91；实测值(％)：C 60.01；H6.50；F5.42；N17.8
实施例58制备4-(5-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-1H-1，2，4-三氮唑-5(4H)-酮对甲苯磺酸盐(化合物58)
将对甲苯磺酸(0.06g，0.336mmol)的乙酸乙酯(1mL)溶液滴加到化合物35(0.2g，0.28mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中，室温搅拌30min，渐渐有白色固体析出，过滤出生成的固体，得到化合物58，共1.8g，收率73.4％，ESI-MS：m/z 704.7(M+1)。元素分析C42H47F2N9O8S，计算值(％)：C57.59；H5.41；F4.34；N14.39；S3.66；实测值(％)：C57.60；H5.38；F4.34；N14.50；S3.60。
实施例59制备4-(5-(4-(4-(((2R，4S)-2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1-(3-羟基-2，2-二甲基丙基)-1H-1，2，4-三氮唑-5(4H)-酮甲磺酸盐(化合物59)
将甲烷磺酸(0.03g，0.336mmol)的乙酸乙酯(1mL)溶液滴加到化合物35(0.2g，0.28mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中，室温搅拌30min，渐渐有白色固体析出，将生成的固体过滤，得到化合物59，共1.3g，收率58.0％，ESI-MS：m/z 704.7(M+1)。元素分析C36H43F2N9O8S，计算值(％)：C54.06；H5.42；F4.75；N15.76；S4.01；实测值(％)：C54.12；H5.55；F4.60；N15.70；S3.95。
实施例60优选化合物的体外抗真菌活性实验
(一)试验标准：按照美国国家临床试验室标准化委员会(NCCLs)微量稀释法对酵母菌(M27-A方案)、丝状菌(M38-P方案)进行药物敏感性试验。
(二)测试菌株：
| 菌种 | Species | JLCNo. |
| 白假丝酵母菌 | Candida albicans | JLC31374 |
| 近平滑假丝酵母菌 | Candida parapsilosis | JLC30365(ATCC22019) |
| 克柔假丝酵母 | Candida kefyr | JLC30366(ATCC6258) |
| 新型隐球菌 | Cryptococcus neoformans | JLC50123 |
| 烟曲霉 | Aspergillus fumigatus | JLC30506 |
| 黄曲霉 | Aspergillus flavus | JLC30784 |
(三)测试方法
RPMI-1640液体培养基：向10.4g RPMI-1640粉末和34.53g MOPS中，加入900ml无菌蒸馏水，轻轻搅拌至溶解，用1M NaOH调节pH值至7.0(25℃)，定容至1000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，无菌瓶分装，-20℃保存备用。
以含0.5％Tween-80的0.9％无菌生理盐水制备受试菌悬液，用血细胞计数板将其浓度调至菌悬液浓度为1～3×106CFU/ml(0.5麦氏单位)，作为原液-20℃保存备用。药敏试验时，用RPMI1640液基稀释1000倍，至菌悬液浓度为1～3×103CFU/ml。
用无菌去离子水将FCZ粉末配成终浓度为3200μg/ml，用100％二甲基亚砜(DMSO)将待测化合物及ICZ粉末配成终浓度为1600μg/ml。分装1.5ml无菌离心管，置-20℃储藏备用。
用RPMI 1640液作稀释液将待测化合物贮存液作10级倍比稀释。起始浓度定为64μg/ml，终止浓度定为0.125μg/ml。以上各药浓度均为2倍应试药物浓度。对应加在无菌的96孔微量培养板中，从第1孔至第10孔浓度由高到低，每孔100μl。第11孔加不含药物RPMI1640液100μl，第12孔加200μl。
用微量移液器从第1孔至第11孔，每孔分别加入100μl菌悬液，第12孔不加。第1孔至第10孔药物终浓度为32μg/ml至0.0625μg/ml，第11孔作为生长对照孔，第12孔作为空白对照孔。
接种后的药敏板置微量振荡板上振荡5min，均匀混合后，假丝酵母培养24h，丝状菌培养48h后，观察受试菌生长情况，并读取结果。在不搅动的情况下与对照孔按下列标准比较进行结果判读：0为肉眼清晰；1为略模糊；2为浊度显著减低(50％受抑制)；3为浊度轻度减低；4为浊度未减低。待测化合物、FCZ、ICZ取2(浊度显著减低)为最低抑菌浓度(MIC)判定终点。
(四)抗真菌测试结果：MIC(μg/ml)(表16)
表16部分优选化合物的体外抗真菌活性结果
上述实验结果表明，本发明化合物具有很好的体外抗真菌活性，明显优于现有药物氟康唑与伊曲康唑。特别是实施例化合物2、19和35的体外抗真菌活性比ICZ提高了30-500倍。
实施例61优选化合物35的体内抗真菌实验
制备致病菌悬液
实验用致病菌株(白色念珠菌)用改良SDA平面培养基转种活化后，用沙氏液体培养基(SDB)扩增并调节菌液至致死浓度(1×1010CFU/mL)，感染豚鼠致死，解剖后分离出恢复毒力和活力的菌株。分离出的菌株在SDB培养基中，37℃，250r/min振荡培养18小时，用无菌生理盐水稀释至1×108CFU/mL备用。
1、建立免疫抑制豚鼠模型
在白色念珠菌感染前的第四天，给每只豚鼠腹腔注射环膦酰胺(300mg/kg)一次，同时给每只豚鼠皮下注射醋酸曲安奈德(20mg/kg)2次/d，连续4天，诱导免疫抑制。停药后12小时，从豚鼠后肢小隐静脉抽血，白细胞计数＜1000/mm3，认为免疫抑制诱导成功。
2、建立深部白色念珠菌感染豚鼠模型
将新鲜配制的浓度为1×108CFU/mL的致病菌悬液0.5mL经后肢小隐静脉注入豚鼠体内，感染动物。
30只实验动物随机分3组，在感染1小时后，分别口服给予待测化合物(实施例39/化合物35)和伊曲康唑进行治疗，剩余一组作为安慰剂对照组。观察死亡率，实验结果如附图1所示。
体内试验结果显示，本发明合成的化合物能显著提高豚鼠的存活数，具有很好的体内抗白色念珠菌感染活性，其治疗效果优于伊曲康唑。
实施例62优选化合物2和35的药物代谢动力学实验
(一)实验方法
大鼠分别灌胃给予被试化合物后，采集不同时间点全血样品，分离血浆，以液相色谱-串联质谱法测定血浆中的药物浓度。
给药方案：健康SD大鼠，雄性，体重200-220g，每种待测化合物的组为4只动物；分别灌胃给予待测化合物，给药剂量均为10mg/kg，给药体积均为10ml/kg。药物均以0.5％CMC-Na配制成混悬液。试验前禁食12h，自由饮水。给药后2h统一进食。
给药后0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、7.0、9.0、24、48和72h经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.3ml，置肝素化试管中，3000rpm离心10min，分离血浆，于-20℃冰箱中冷冻。
(二)测试结果
| 化合物/实施例 | 2 | 35 | ICZ |
| Tmax(h) | 1.38±0.75 | 3.0±0.8 | 3.00±1.41 |
| Cmax(ng/mL) | 555±264 | 600±70 | 6.28±4.90 |
| AUC0→t(ng.h/mL) | 2273±1153 | 1897±422 | 27.5±21.9 |
| t1/2(h) | 1.49±0.5 | 3.14±1.43 | 2.57±0.86 |
| F(％) | 35 | 42.2 | 8 |
(注：Cmax血浆达峰浓度，Tmax达峰时间，AUC0→t药时曲线下面积，t1/2半衰期，F灌胃给药后的绝对生物利用度。)
上述实验结果表明，本发明化合物具有优于现有药物伊曲康唑的特点，实验中，测试的化合物在大鼠中的吸收速度要快于伊曲康唑，达到最大血药浓度的时间比伊曲康唑快一倍以上。最大血药浓度是伊曲康唑的约100倍。口服生物利用度比现有药物伊曲康唑提高4-5倍。
实施例63化合物2和35的溶解度实验
对照品溶液的配制：精密称取1.41mg化合物2或化合物35于25ml容量瓶中，加少量甲醇溶解后，用pH＝1.2的盐酸水溶液稀释并定容至刻度，摇匀，即得；
样品溶液的配制：精密移取饱和溶液1ml于5ml容量瓶中，用pH＝1.2的盐酸水溶液稀释并定容至刻度，摇匀，即得。
将样品溶液和对照品溶液各进样20μl，HPLC色谱条件如下：
液相条件：
流速：1.0ml/min 检测波长：261nm
色谱柱：GeminiC185um 250*4.6mm
柱温：30.0℃
进样体积：20ul
缓冲盐：0.05％的醋酸铵水溶液
洗脱剂：0.2％的二乙胺甲醇溶液
流动相：缓冲盐∶洗脱剂＝25∶75
计算公式：C饱和＝稀释倍数＊C对＊A样/A对
(注：C饱和为饱和溶液的浓度，C对为对照品溶液的浓度，A样为饱和溶液稀释后样品溶液的峰面积，A对为对照品溶液的峰面积)
测试结果(pH＝1.2)：
| 化合物 | 2 | 35 | ITZ |
| C饱和(mg/mL) | 1.68 | 2.33 | 0.0018 |
实验结果表明，本发明的化合物在胃酸条件下，溶解度是现有药物伊曲康唑的1000倍左右，其中化合物35成盐酸盐后，溶解度更是达到了4.3mg/mL可以方便的制备成用于治疗抗真菌感染的制剂，尤其是更方便做成用于危重病人的注射剂。
总之，本发明的化合物的体外抗真菌活性，药物的代谢动力学特性、体内抗真菌活性、水溶解度均优于现有药物。因此，本发明化合物能用于制备治疗真菌感染性疾病，特别是真菌引起的深部感染性疾病的药物。
Claims (10)
1.一种由以下通式(I)所表示的三氮唑类抗真菌化合物、其各种光学异构体、可药用的无机盐或有机盐，
通式(I)中，Ar1和Ar2分别独立地表示苯环或含有一个或两个氮原子的六元芳香杂环，且Ar1和Ar2不同时为苯环，其中Ar1和Ar2分别优选为苯环、吡啶环或嘧啶环，
D-E是-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-，
A是氧原子或-CH2-，
*标记的碳原子表示该碳为不对称碳原子，当A为-O-时，*标记的碳原子优选为(2R，4S)构型，当A为-CH2-时，*标记的碳原子优选为(3R，5R)构型，
R表示C2-C6支链烷基或C3-C5环烷基，上述烷基可独立地被1-2个羟基任意取代，其中R优选为乙基、己基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、戊基、2，2-二甲基-3-羟基丙基、环丙基或环戊基，R更优选为异丙基、异丁基或2，2-二甲基-3-羟基丙基。
2.根据权利要求1所述的三氮唑类抗真菌化合物、其各种光学异构体、可药用的无机盐或有机盐，其中所述的可药用的无机盐或有机盐为与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、谷氨酸或天冬氨酸形成的盐，其中优选为与盐酸、硝酸、硫酸、对甲苯磺酸或甲磺酸形成的盐。
3.根据权利要求1或2所述的三氮唑类抗真菌化合物、其各种光学异构体、可药用的无机盐或有机盐，其中所述三氮唑类抗真菌化合物选自以下化合物中：
4.一种如权利要求1所述的通式(I)化合物的制备方法，所述方法选自以下反应式所表示的方法中的一种：
反应式(1)：
反应式(1)中Ar1、Ar2、A、D-E和R的定义如权利要求1中所述，
当R上有羟基取代时，R上的羟基可以被羟基保护基保护，随后可脱掉保护基，得到R上有羟基取代的通式(I)化合物，
通式(I)化合物由通式(II)化合物与通式(III)化合物在碱性条件下，于DMF或DMSO溶剂中反应生成；
反应式(2)：
反应式(2)中Ar1、Ar2、D-E、A和R的定义如权利要求1中所述，当R上有羟基取代时，R上的羟基可以被羟基的保护基保护，随后可脱掉保护基，得到R上有羟基取代的通式(I)化合物，
在氩气的保护下，通式(IV)化合物与通式(V)化合物在甲苯中进行Buchwald-Hartwig耦连反应生成通式(I)化合物；
当D-E为-CH＝N-时，R为(2S，3R)-2-羟戊基-3-基时，按照反应式(3)的方法制备，
反应式(3)：
通式(VI)化合物与化合物60在甲苯中，以催化量的1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯作为碱，反应过夜，生成通式(VII)化合物，再以Pd/C作为催化剂脱除通式(VII)化合物的苄基，生成通式(VIII)化合物。
5.如权利要求4中所述的制备方法，其中通式(III)化合物由选自以下反应式所表示的方法之一制备：
反应式(4)：
R定义如权利要求1中所述，X为离去基团，包括氯、溴或对溴苯磺酸酯，
化合物66与RX在DMF中，碱性条件下反应生成相应的通式67a-e所代表的化合物，当X为氯或溴时以氢氧化钾作为碱，当X为对溴苯磺酸酯时以碳酸铯作为碱，通式67a-e所代表的化合物在氢溴酸中回流脱去甲基，生成通式61a-e所代表的化合物；
反应式(5)：
其中R’表示C2-C6的烷基，X定义如上所述，PG为羟基保护基，包括苄基、对甲氧基苄基、硅醚类保护基或三苯甲基，
化合物66与X-R’-OPG在DMF中，在合适的碱存在下反应生成相应的通式68a-f所代表的化合物，当X为卤素时以氢氧化钾作为碱，当X为对溴苯磺酸酯时以碳酸铯作为碱，通式68a-f所代表的化合物在氢溴酸回流的条件下脱去甲基和醇羟基的保护基，生成通式62a-f所代表的化合物；
反应式(6)：
R’，X和PG的定义如上所述，
化合物69与HO-R’-X于DMF中，在合适的碱存在下反应生成相应的通式70a-e所代表的化合物，当X为卤素时以氢氧化钾作为碱，当X为对溴苯磺酸酯时以碳酸铯作为碱，
通式70a-e所代表的化合物的羟基保护后，得到通式71a-e所代表的化合物，优选的保护基，对于伯羟基为三苯甲基，对于仲羟基为叔丁基二甲基硅基，
氩气的保护下，通式71a-e所代表的化合物与对甲氧基苯基哌嗪在甲苯中进行Buchwald-Hartwig耦连反应生成通式72a-e所代表的化合物，
通式72a-e所代表的化合物在适量三溴化硼二氯甲烷溶液中反应，同时脱去酚甲基和醇羟基上的保护基，生成通式63a-e所代表的化合物；
反应式(7)：
R’，X和PG定义如上所述，
化合物73与氯甲酸苯酯在吡啶中，于室温反应生成化合物74，化合物74与水合肼在1，4二氧六环中回流反应生成化合物75，化合物75与醋酸甲脒在DMF中回流过夜生成化合物76，
化合物76与相应的PGO-R’-X于DMF中，在合适的碱性条件下反应生成相应的通式77a-c所表示的化合物，其中当X为卤素时以氢氧化钾作为碱，当X为对溴苯磺酸酯时以碳酸铯作为碱，
通式77a-c所表示的化合物与对甲氧基苯基哌嗪在甲苯中进行Buchwald-Hartwig耦连反应生成通式78a-c所表示的化合物，通式78a-c所表示的化合物在三溴化硼二氯甲烷溶液中反应同时脱去酚甲基和醇羟基上的保护基，生成通式64a-c所表示的化合物；
反应式(8)：
R，X定义如上所述，
化合物79与2-氯-5-硝基吡啶在合适的条件下反应生成化合物80，再将化合物80催化氢化还原即可生成化合物81，化合物81与氯甲酸苯酯在吡啶中反应生成化合物82，化合物82与水合肼在1，4二氧六环中回流反应生成化合物83，化合物83与醋酸甲脒在DMF中反应生成化合物84，
化合物84与RX在DMF中在合适的温度下反应一定时间生成相应的通式85a-c所表示的化合物，其中当X为卤素时以氢氧化钾作为碱，当X为对溴苯磺酸酯时以碳酸铯作为碱，将通式85a-c所表示的化合物在HBr中回流反应，脱去酚甲基，生成游离羟基通式65a-c所表示的化合物；
反应式(9)
R’，X，PG定义如上所述，
化合物84与X-R’-OPG于DMF中，在合适的碱存在下反应生成相应的通式86d-e所表示的化合物，当X为卤素时以氢氧化钾作为碱，当X为对溴苯磺酸酯时以碳酸铯作为碱，通式86d-e所表示的化合物在氢溴酸回流的条件下脱去甲基和醇羟基的保护基，生成通式65d-e所表示的化合物。
6.如权利要求4中所述的制备方法，其中通式(V)化合物由选自以下反应式所表示的方法之一制备：
反应式(10)：
其中Alk表示C1-C4的烷基，R定义如权利要求1中所述，
化合物91与通式90a-e所表示的化合物反应生成通式92a-e所表示的化合物，通式92a-e所表示的化合物在甲酸中反应生成通式87a-e所表示的化合物；
反应式(11)：
R定义如上所述，X定义如权利要求5中所述
化合物93与RX在DMF中以氢化钠作为碱反应生成通式88a-c所表示的化合物；
反应式(12)：
R，X定义如上所述，
化合物69与RX在DMF中，在碱存在下反应生成相应的通式89a-d所表示的化合物，
当X为卤素时以氢氧化钾作为碱，当X为对溴苯磺酸酯时以碳酸铯作为碱。
7.如权利要求4中所述的制备方法，其中通式(VII)化合物由以下反应式所表示的方法制备：
反应式(13)：
其中，Ar1、Ar2和A定义如权利要求1中所述，X定义如权利要求5中所述，
通式化合物II与IX以DMF作为溶剂，在碱存在下反应生成X，X脱去乙酰基后生成XI，然后再与硝基取代的卤代杂环发生亲核或Pd(0)催化的偶联反应，生成XII，XII常压催化氢化将硝基还原后，生成XIII，XIII与氯甲酸苯酯在吡啶中反应生成VI，VI和60在甲苯中，以催化量的1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯作为碱反应过夜，生成通式(VII)化合物。
8.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物、其各种光学异构体、可药用的无机盐或有机盐作为活性成分。
9.如权利要求1所述的化合物、其各种光学异构体、可药用的无机盐或有机盐在制备治疗真菌感染性疾病的药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其中，所述真菌感染性疾病为真菌引起的深部感染性疾病。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20111109 |