RU2131417C1 - Производные азола, способы их получения и антигрибковое средство - Google Patents
Производные азола, способы их получения и антигрибковое средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2131417C1 RU2131417C1 RU94034117/04A RU94034117A RU2131417C1 RU 2131417 C1 RU2131417 C1 RU 2131417C1 RU 94034117/04 A RU94034117/04 A RU 94034117/04A RU 94034117 A RU94034117 A RU 94034117A RU 2131417 C1 RU2131417 C1 RU 2131417C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- compound
- substituted
- phenyl
- halogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 69
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 title claims abstract description 10
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 135
- 150000003950 cyclic amides Chemical group 0.000 claims abstract description 51
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- -1 3-substituted phenyl-2-oxo-1-imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 124
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 57
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 26
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 69
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 56
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 36
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 32
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 31
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 28
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 20
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- UPVFJBRAVMFXMI-OIBJUYFYSA-N (1s)-1-[(2r)-2-(2-fluorophenyl)oxiran-2-yl]ethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1[C@]1([C@@H](O)C)CO1 UPVFJBRAVMFXMI-OIBJUYFYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIDYSXPMZBBACE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]-1h-imidazol-2-one Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)C(F)F)=CC=C1N1C(=O)NC=C1 NIDYSXPMZBBACE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- PEUPUKDBCPLDIH-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazole Chemical group C1=NC=N[N]1 PEUPUKDBCPLDIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNWLWYSBWIJMII-LRTDBIEQSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-3-[(2r,3r)-3-(2,4-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]imidazol-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)C=CN1C1=CC=C(F)C=C1F GNWLWYSBWIJMII-LRTDBIEQSA-N 0.000 description 2
- ZRQWGWHBDFLIDH-CWTRNNRKSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-[(1r)-1-[(2s)-2-(2,4-difluorophenyl)oxiran-2-yl]ethyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@@]2(OC2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CCN1C1=CC=C(Cl)C=C1 ZRQWGWHBDFLIDH-CWTRNNRKSA-N 0.000 description 2
- BUUFLNISVADMPK-ZUOKHONESA-N 1-[(1r)-1-[(2s)-2-(2,4-difluorophenyl)oxiran-2-yl]ethyl]-3-[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@@]2(OC2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CCN1C1=CC=C(OCC(F)(F)F)C=C1 BUUFLNISVADMPK-ZUOKHONESA-N 0.000 description 2
- SOOTZWNOUPKIGQ-ZUOKHONESA-N 1-[(1r)-1-[(2s)-2-(2,4-difluorophenyl)oxiran-2-yl]ethyl]-3-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@@]2(OC2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CCN1C1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)(F)F)C=C1 SOOTZWNOUPKIGQ-ZUOKHONESA-N 0.000 description 2
- ODJHOXDGQSZWKO-MCMMXHMISA-N 1-[(1r)-1-[(2s)-2-(2,4-difluorophenyl)oxiran-2-yl]ethyl]-4-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenyl]piperazine-2,5-dione Chemical compound C1C(=O)N([C@H](C)[C@@]2(OC2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CC(=O)N1C1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)F)C=C1 ODJHOXDGQSZWKO-MCMMXHMISA-N 0.000 description 2
- KMCLYLDVELAZBS-SPLOXXLWSA-N 1-[(2r,3r)-3-(2,4-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-3-(4-fluorophenyl)imidazol-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)C=CN1C1=CC=C(F)C=C1 KMCLYLDVELAZBS-SPLOXXLWSA-N 0.000 description 2
- WGFMZZCXUHCQPF-IVZQSRNASA-N 1-[(2r,3r)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-3-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]imidazol-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)C=CN1C1=CC=C(OC(F)(F)C(F)F)C=C1 WGFMZZCXUHCQPF-IVZQSRNASA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 229940077476 2,5-piperazinedione Drugs 0.000 description 2
- YXEQAYOXWMBHSO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)anilino]ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC(OCC(F)(F)C(F)F)=CC=C1NCCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O YXEQAYOXWMBHSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one Chemical compound O=C1CNC=N1 CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOPSVXPMXBRANP-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-difluorophenyl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1C(=O)NCC1=O VOPSVXPMXBRANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQQSVTYLRGGCEI-UHFFFAOYSA-N 4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=C(OC(F)(F)C(F)F)C=C1 ZQQSVTYLRGGCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKCMSTXDCCRVAH-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)F)C=C1 KKCMSTXDCCRVAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- KRHSKRAGWIHULE-MCMMXHMISA-N FC1=C(C=CC(=C1)F)[C@]1([C@@H](C)N2C(C(N(CC2)C2=CC=C(C=C2)OCC(C(F)F)(F)F)=O)=O)CO1 Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)F)[C@]1([C@@H](C)N2C(C(N(CC2)C2=CC=C(C=C2)OCC(C(F)F)(F)F)=O)=O)CO1 KRHSKRAGWIHULE-MCMMXHMISA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAALRVSUFOWBNX-BMLIUANNSA-N [(1r)-1-[(2r)-2-(2-fluorophenyl)oxiran-2-yl]ethyl] 3,5-dinitrobenzoate Chemical compound O([C@H](C)[C@@]1(OC1)C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 CAALRVSUFOWBNX-BMLIUANNSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 150000007980 azole derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- PTXQQYOPHRBBJW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)anilino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)F)C=C1 PTXQQYOPHRBBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSPVTIVAXXHNQX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[n-(2-chloroacetyl)-4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)anilino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN(C(=O)CCl)C1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)F)C=C1 HSPVTIVAXXHNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXMBLRDMVNKMEU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[n-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethyl]-4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)anilino]-2-oxoacetate Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCN(C(=O)C(=O)OCC)C1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)F)C=C1 QXMBLRDMVNKMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- PWOHALINKDREHF-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(2,4-difluorophenyl)carbamate Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 PWOHALINKDREHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- UPVFJBRAVMFXMI-GMSGAONNSA-N (1r)-1-[(2r)-2-(2-fluorophenyl)oxiran-2-yl]ethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1[C@]1([C@H](O)C)CO1 UPVFJBRAVMFXMI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- UPVFJBRAVMFXMI-PVSHWOEXSA-N (1r)-1-[2-(2-fluorophenyl)oxiran-2-yl]ethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C1([C@H](O)C)CO1 UPVFJBRAVMFXMI-PVSHWOEXSA-N 0.000 description 1
- HUEOYXUALXBOSZ-QUBYGPBYSA-N (1s)-1-[(2r)-2-(2,4-difluorophenyl)oxiran-2-yl]ethanol Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1[C@]1([C@@H](O)C)CO1 HUEOYXUALXBOSZ-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGRWGRIXPDAOLW-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-diethoxyethyl)-3-(2,4-difluorophenyl)urea Chemical compound CCOC(OCC)CNC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F NGRWGRIXPDAOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XONJDBWDHVQLNR-SPLOXXLWSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-[(2r,3r)-3-(2,4-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CCN1C1=CC=C(Cl)C=C1 XONJDBWDHVQLNR-SPLOXXLWSA-N 0.000 description 1
- PRHSQDGRFZVMIZ-MPBGBICISA-N 1-[(1r)-1-[(2s)-2-(2,4-difluorophenyl)oxiran-2-yl]ethyl]-3-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@@]2(OC2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CCN1C1=CC=C(OC(F)(F)C(F)F)C=C1 PRHSQDGRFZVMIZ-MPBGBICISA-N 0.000 description 1
- LUHSLDFHLMMHFN-LRTDBIEQSA-N 1-[(1r)-1-[(2s)-2-(2,4-difluorophenyl)oxiran-2-yl]ethyl]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@@]2(OC2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CCN1C1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)F)C=C1 LUHSLDFHLMMHFN-LRTDBIEQSA-N 0.000 description 1
- SZVHECSBTKGNIJ-CWTRNNRKSA-N 1-[(1r)-1-[(2s)-2-(2,4-difluorophenyl)oxiran-2-yl]ethyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]imidazol-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@@]2(OC2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)C=CN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 SZVHECSBTKGNIJ-CWTRNNRKSA-N 0.000 description 1
- PJCOJWVDBPJPAW-CWTRNNRKSA-N 1-[(1r)-1-[(2s)-2-(2,4-difluorophenyl)oxiran-2-yl]ethyl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@@]2(OC2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CCN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PJCOJWVDBPJPAW-CWTRNNRKSA-N 0.000 description 1
- GABNNWDBSNUZCM-ZUOKHONESA-N 1-[(1r)-1-[(2s)-2-(2-fluorophenyl)oxiran-2-yl]ethyl]-3-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@@]2(OC2)C=2C(=CC=CC=2)F)CCN1C1=CC=C(OC(F)(F)C(F)F)C=C1 GABNNWDBSNUZCM-ZUOKHONESA-N 0.000 description 1
- RSEMKODMYKNZHD-SPLOXXLWSA-N 1-[(1r)-1-[(2s)-2-(2-fluorophenyl)oxiran-2-yl]ethyl]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenyl]imidazol-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@@]2(OC2)C=2C(=CC=CC=2)F)C=CN1C1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)F)C=C1 RSEMKODMYKNZHD-SPLOXXLWSA-N 0.000 description 1
- ZTSOUJKKCJBZLP-SPLOXXLWSA-N 1-[(1r)-1-[(2s)-2-(2-fluorophenyl)oxiran-2-yl]ethyl]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@@]2(OC2)C=2C(=CC=CC=2)F)CCN1C1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)F)C=C1 ZTSOUJKKCJBZLP-SPLOXXLWSA-N 0.000 description 1
- BPAXJLGEUJPBEF-SPLOXXLWSA-N 1-[(2r,3r)-3-(2,4-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-3-(4-fluorophenyl)imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CCN1C1=CC=C(F)C=C1 BPAXJLGEUJPBEF-SPLOXXLWSA-N 0.000 description 1
- YJJODQFJRBQQDG-JLCFBVMHSA-N 1-[(2r,3r)-3-(2,4-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-3-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]imidazol-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)C=CN1C1=CC=C(OC(F)(F)C(F)F)C=C1 YJJODQFJRBQQDG-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- HBNCKQIJJYQECT-IVZQSRNASA-N 1-[(2r,3r)-3-(2,4-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-3-[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CCN1C1=CC=C(OCC(F)(F)F)C=C1 HBNCKQIJJYQECT-IVZQSRNASA-N 0.000 description 1
- ZGWUJXIZPPZOHJ-IVZQSRNASA-N 1-[(2r,3r)-3-(2,4-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-3-[4-(2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CCN1C1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)(F)F)C=C1 ZGWUJXIZPPZOHJ-IVZQSRNASA-N 0.000 description 1
- WAASYEUXWAQZJP-IQMFZBJNSA-N 1-[(2r,3r)-3-(2,4-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenyl]imidazol-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)C=CN1C1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)F)C=C1 WAASYEUXWAQZJP-IQMFZBJNSA-N 0.000 description 1
- MSGIBEYZNFFBOG-IQMFZBJNSA-N 1-[(2r,3r)-3-(2,4-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CCN1C1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)F)C=C1 MSGIBEYZNFFBOG-IQMFZBJNSA-N 0.000 description 1
- XZUICXRLZBEPOB-SPLOXXLWSA-N 1-[(2r,3r)-3-(2,4-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]imidazol-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)C=CN1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XZUICXRLZBEPOB-SPLOXXLWSA-N 0.000 description 1
- ZCGXVXVVPGKKKL-SPLOXXLWSA-N 1-[(2r,3r)-3-(2,4-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CCN1C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 ZCGXVXVVPGKKKL-SPLOXXLWSA-N 0.000 description 1
- MZROSYMFJBDGRR-SPLOXXLWSA-N 1-[(2r,3r)-3-(2,4-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]imidazol-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)C=CN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MZROSYMFJBDGRR-SPLOXXLWSA-N 0.000 description 1
- JPKWESMLTLRUAO-SPLOXXLWSA-N 1-[(2r,3r)-3-(2,4-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CCN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 JPKWESMLTLRUAO-SPLOXXLWSA-N 0.000 description 1
- AGSGADHXNCWJOZ-IVZQSRNASA-N 1-[(2r,3r)-3-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-3-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]imidazol-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC=CC=2)F)C=CN1C1=CC=C(OC(F)(F)C(F)F)C=C1 AGSGADHXNCWJOZ-IVZQSRNASA-N 0.000 description 1
- XMXIHOFSJTUGKE-IVZQSRNASA-N 1-[(2r,3r)-3-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-3-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC=CC=2)F)CCN1C1=CC=C(OC(F)(F)C(F)F)C=C1 XMXIHOFSJTUGKE-IVZQSRNASA-N 0.000 description 1
- WHUWFZQVGFCWKQ-WAIKUNEKSA-N 1-[(2r,3r)-3-(2-fluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenyl]imidazol-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC=CC=2)F)C=CN1C1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)F)C=C1 WHUWFZQVGFCWKQ-WAIKUNEKSA-N 0.000 description 1
- YDGMIIMJPSVNHP-IVZQSRNASA-N 1-[(2r,3r)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-3-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)CCN1C1=CC=C(OC(F)(F)C(F)F)C=C1 YDGMIIMJPSVNHP-IVZQSRNASA-N 0.000 description 1
- XDBYPFYEQMODDI-WAIKUNEKSA-N 1-[(2r,3r)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenyl]imidazol-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)C=CN1C1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)F)C=C1 XDBYPFYEQMODDI-WAIKUNEKSA-N 0.000 description 1
- SURPCEKBJDWNSD-WAIKUNEKSA-N 1-[(2r,3r)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-3-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)CCN1C1=CC=C(OCC(F)(F)C(F)F)C=C1 SURPCEKBJDWNSD-WAIKUNEKSA-N 0.000 description 1
- MZROSYMFJBDGRR-SZNDQCEHSA-N 1-[(2r,3s)-3-(2,4-difluorophenyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-yl]-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]imidazol-2-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)[C@@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)C=CN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MZROSYMFJBDGRR-SZNDQCEHSA-N 0.000 description 1
- HDCCVMORMBUBMQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenyl]piperazine-2,3-dione Chemical compound C1=CC(OCC(F)(F)C(F)F)=CC=C1N1C(=O)C(=O)NCC1 HDCCVMORMBUBMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOUSHDMLTMIJIS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxy)phenyl]piperazine-2,5-dione Chemical compound C1=CC(OCC(F)(F)C(F)F)=CC=C1N1C(=O)CNC(=O)C1 BOUSHDMLTMIJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFKQMYFUUPKMV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]imidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1C(=O)NCC1 USFKQMYFUUPKMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPYRFXQDUFQOM-UHFFFAOYSA-N 1-ethylimidazolidin-2-one Chemical compound CCN1CCNC1=O NSPYRFXQDUFQOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1F CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCBr)C(=O)C2=C1 CHZXTOCAICMPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004791 2-fluoroethoxy group Chemical group FCCO* 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NNOHXABAQAGKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQZPRUOFDNSBKM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-imidazol-2-one Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1C(=O)NC=C1 FQZPRUOFDNSBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000269350 Anura Species 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDOKVOZQMWLJAR-XUSGNXJCSA-N C1C(=O)N([C@H](C)[C@@]2(OC2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CC(=O)N1C1=CC=C(OC(F)(F)C(F)F)C=C1 Chemical compound C1C(=O)N([C@H](C)[C@@]2(OC2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)CC(=O)N1C1=CC=C(OC(F)(F)C(F)F)C=C1 JDOKVOZQMWLJAR-XUSGNXJCSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 241000235646 Cyberlindnera jadinii Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N Imidazol-2-one Chemical class O=C1N=CC=N1 WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000893976 Nannizzia gypsea Species 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APQHKWPGGHMYKJ-UHFFFAOYSA-N Tributyltin oxide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)O[Sn](CCCC)(CCCC)CCCC APQHKWPGGHMYKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000893966 Trichophyton verrucosum Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- CAALRVSUFOWBNX-DYZYQPBXSA-N [(1s)-1-[(2r)-2-(2-fluorophenyl)oxiran-2-yl]ethyl] 3,5-dinitrobenzoate Chemical compound O([C@@H](C)[C@@]1(OC1)C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 CAALRVSUFOWBNX-DYZYQPBXSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJGPYRHWODDPSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2,4-difluorophenyl)carbamoylamino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F DJGPYRHWODDPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008624 imidazolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 231100000668 minimum lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Abstract
Производные азола формулы 1, где Аr - галогензамещенный фенил; R1, R2 - атом водорода или низший алкил или R1 и R2 вместе образуют низший алкилен; R3 - водород или ацил; Y - атом азота; А - возможно замещенная циклическая амидная группа, связанная посредством первого атома азота, или их соли полезны в качестве антигрибковых средств. 4 c. и 14 з.п. ф-лы, 9 табл., 8 ил.
Description
Изобретение относится к производным азола, которые полезны в качестве антигрибковых терапевтических средств, и способу их получения, а также их использованию.
Имеются сообщения о большом количестве производных азола, которые обладают антигрибковой активностью (см., например, EP 0122056 A1, EP 0332387 A1 и EP 0122693 A1).
Однако указанные производные азола не являются удовлетворительными при использовании их в качестве фармацевтических средств с точки зрения их антигрибковой активности, спектра антигрибкового действия, побочных эффектов и фармакинетике.
Для использования в качестве антигрибкового терапевтического средства требуются соединения, которые обладают большей безопасностью, лучшим поглощением в условиях in vivo и большей антигрибковой активностью.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к:
(1) соединениям, представленным формулой (I):
где Ar обозначает необязательно замещенную фенильную группу, R1 и R2, которые могут совпадать или различаться, обозначают атом водорода или низшую алкильную группу или R1 и R2 могут быть объединены и образуют низшую алкиленовую группу, R3 обозначает атом водорода или ацильную группу, V обозначает атом азота или метиновую группу, а A является необязательно замещенной насыщенной циклической амидной группой, присоединенной посредством первого атома азота, или его соль,
(2) соединение, представленное выше в (1), в котором один из R1 и R2 обозначает атом водорода, а другой обозначает низшую алкильную группу.
Настоящее изобретение относится к:
(1) соединениям, представленным формулой (I):
где Ar обозначает необязательно замещенную фенильную группу, R1 и R2, которые могут совпадать или различаться, обозначают атом водорода или низшую алкильную группу или R1 и R2 могут быть объединены и образуют низшую алкиленовую группу, R3 обозначает атом водорода или ацильную группу, V обозначает атом азота или метиновую группу, а A является необязательно замещенной насыщенной циклической амидной группой, присоединенной посредством первого атома азота, или его соль,
(2) соединение, представленное выше в (1), в котором один из R1 и R2 обозначает атом водорода, а другой обозначает низшую алкильную группу.
(3) соединение, представленное выше в (1), в котором Y обозначает атом азота,
(4) соединение, представленное выше в (4), в котором Ar является галогензамещенной фенильной группой,
(5) соединение, представленное выше в (1), в котором Ar является фенильной группой, замещенной одним или двумя атомами фтора,
(6) соединение, представленное выше в (1), в котором A обозначает пяти- или шестичленную насыщенную циклическую амидную группу,
(7) соединение, представленное выше в (1), в котором A обозначает насыщенную циклическую амидную группу, содержащую в кольце второй атом азота,
(8) соединение, представленное выше в (7), в котором второй атом азота насыщенной циклической амидной группы присоединен к заместителю,
(9) соединение, представленное выше в (1), в котором A обозначает 3-замещенную фенил-2-оксо-1-имидазолидинильную группу формулы:
где R4 обозначает замещенную фенильную группу,
(10) соединение, представленное выше в (1), в котором A обозначает 4-замещенную фенил-2,5-диоксо-1-пиперазинильную группу формулы:
где R5 имеет то же значение, что и R4,
(11) соединение, представленное выше в (1), в котором A обозначает насыщенную циклическую амидную группу, содержащую замещенную фенильную группу, имеющую 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, включающей атом галогена, галогензамещенную (1-6C)алкильную группу и галогензамещенную (1-6С)алкокси-группу,
(12) соединение, представленное выше в (11), в котором заместителем в замещенной фенильной группе является атом фтора, фторзамещенная низшая алкильная группа или фторзамещенная низшая алкокси-группа,
(13) способ получения соединения формулы (I), представленного выше в (1), или его соли, который включает взаимодействие соединения формулы (II):
где Ar обозначает необязательно замещенную фенильную группу, R1 и R2, которые могут совпадать или различаться, обозначают атом водорода или низшую алкильную группу или R1 и R2 могут быть объединены и образуют низшую алкиленовую группу, A является необязательно замещенной насыщенной циклической амидной группой, связанной посредством первого атома азота, с соединением, представленным формулой (III):
где Y обозначает атом азота или метиленовую группу, или его соль с образованием соединения формулы (I), в котором R3 является атомом водорода, и в случае необходимости - обработку ацилирующим агентом, с целью получения соединения формулы (I), в котором R3 обозначает ацильную группу,
(14) способ получения соединения представленного выше в (9), или его соли, который включает восстановление соединения формулы (I'):
где Ar обозначает необязательно замещенную фенильную группу, R1 и R 2, которые могут совпадать или различаться, обозначают атом водорода или низшую алкильную группу или R1 и R2 могут быть объединены и образуют низшую алкиленовую группу, R3 обозначает атом водорода или ацильную группу, Y обозначает атом азота или метиновую группу, а A'' является 3-замещенной фенил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-1-ильной группой, или его соли, и
(15) антигрибковое терапевтическое средство, которое включает соединение формулы (I), представленное в (1), или его фармацевтически приемлемую соль, наполнитель и носитель.
(4) соединение, представленное выше в (4), в котором Ar является галогензамещенной фенильной группой,
(5) соединение, представленное выше в (1), в котором Ar является фенильной группой, замещенной одним или двумя атомами фтора,
(6) соединение, представленное выше в (1), в котором A обозначает пяти- или шестичленную насыщенную циклическую амидную группу,
(7) соединение, представленное выше в (1), в котором A обозначает насыщенную циклическую амидную группу, содержащую в кольце второй атом азота,
(8) соединение, представленное выше в (7), в котором второй атом азота насыщенной циклической амидной группы присоединен к заместителю,
(9) соединение, представленное выше в (1), в котором A обозначает 3-замещенную фенил-2-оксо-1-имидазолидинильную группу формулы:
где R4 обозначает замещенную фенильную группу,
(10) соединение, представленное выше в (1), в котором A обозначает 4-замещенную фенил-2,5-диоксо-1-пиперазинильную группу формулы:
где R5 имеет то же значение, что и R4,
(11) соединение, представленное выше в (1), в котором A обозначает насыщенную циклическую амидную группу, содержащую замещенную фенильную группу, имеющую 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, включающей атом галогена, галогензамещенную (1-6C)алкильную группу и галогензамещенную (1-6С)алкокси-группу,
(12) соединение, представленное выше в (11), в котором заместителем в замещенной фенильной группе является атом фтора, фторзамещенная низшая алкильная группа или фторзамещенная низшая алкокси-группа,
(13) способ получения соединения формулы (I), представленного выше в (1), или его соли, который включает взаимодействие соединения формулы (II):
где Ar обозначает необязательно замещенную фенильную группу, R1 и R2, которые могут совпадать или различаться, обозначают атом водорода или низшую алкильную группу или R1 и R2 могут быть объединены и образуют низшую алкиленовую группу, A является необязательно замещенной насыщенной циклической амидной группой, связанной посредством первого атома азота, с соединением, представленным формулой (III):
где Y обозначает атом азота или метиленовую группу, или его соль с образованием соединения формулы (I), в котором R3 является атомом водорода, и в случае необходимости - обработку ацилирующим агентом, с целью получения соединения формулы (I), в котором R3 обозначает ацильную группу,
(14) способ получения соединения представленного выше в (9), или его соли, который включает восстановление соединения формулы (I'):
где Ar обозначает необязательно замещенную фенильную группу, R1 и R 2, которые могут совпадать или различаться, обозначают атом водорода или низшую алкильную группу или R1 и R2 могут быть объединены и образуют низшую алкиленовую группу, R3 обозначает атом водорода или ацильную группу, Y обозначает атом азота или метиновую группу, а A'' является 3-замещенной фенил-2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-1-ильной группой, или его соли, и
(15) антигрибковое терапевтическое средство, которое включает соединение формулы (I), представленное в (1), или его фармацевтически приемлемую соль, наполнитель и носитель.
Примерами заместителей для необязательно замещенной фенильной группы, обозначенной через Ar в формулах (I), (II) и (I'), являются атом галогена (например, фтора, хлора, брома или йода), галогензамещенная низшая (1-4C)алкильная группа, галогензамещенная низшая (1-4C)алкокси-группа, низшая (1-4C)алкилсульфонильная группа и галогензамещенная низшая (1-4C)алкилсульфонильная группа. Заместитель предпочтительно является атомом галогена (например, фтора, хлора, брома или йода) и особенно предпочтительно - фтора. Количество заместителей предпочтительно составляет от 1 до 3, наиболее преимущественно от 1 до 2.
Примерами Ar являются галогензамещенная фенильная группа, галогензамещенная низшая (1-4C)алкилфенильная группа, галогензамещенная низшая (1-4C)алкоксифенильная группа, низшая (1-4C)алкилсульфонилфенильная группа и галогензамещенная низшая (1-4C)алкилсульфонилфенильная группа.
Примерами указанных выше галогензамещенных фенильных групп являются 2,4-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 2-фторфенил, 2-фтор-4-хлорфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2,4,6-трифторфенил и 4-бромфенил.
Примерами галогензамещенных низших (1-4C)алкилфенильных групп являются 4-трифторметилфенильная и аналогичные группы.
Примерами галогензамещенных низших (1-4C)алкоксифенильных групп являются 4-трифторметоксифенил, 4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил, 4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил, 4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил и 4-(2,2,3,3-пентафторпропокси)-фенил.
Примерами низших (1-4C)алкилсульфонилфенильных групп являются 4-метансульфонилфенильная и аналогичная группы.
Примерами галогензамещенных низших (1-4C)алкилсульфонилфенильных групп являются 4-(2,2,2-трифторэтансульфонил)фенил, 4-(2,2,3,3-тетрафторпропансульфонил)фенил и 4-(2,2,3,3-пентафторпропансульфонил)фенил.
Предпочтительной Ar является фенильная группа, которая, в частности, замещена одним или двумя атомами галогена, такая как 2,4-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 2-фторфенил, 2-фтор-4-хлорфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2,4,6-трифторфенил и 4-бромфенил, при этом наиболее предпочтительными являются 4-фторфенил, 2-фторфенил и 2,4-дифторфенил.
Примерами низших алкильных групп, обозначенных через R1 или R2 в формулах (I), (II) и (I'), являются алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изо-пропил, бутил, изо-бутил, втор-бутил и трет-бутил, при этом метил является предпочтительным. Предпочтительной комбинацией групп R1 и R2 является атом водорода и атом водорода, атом водорода и метил, или метил и метил. Примерами низших алкиленовых групп, образуемых объединением групп R1 и R2, являются низшие (2-4C)алкиленовые группы с прямой цепью, такие как этилен, пропилен и бутилен, при этом предпочтительным является этилен.
Наиболее предпочтительным является случай, когда одна из групп R1 и R2 является атомом водорода, а другая обозначает метильную группу.
Примерами алкильных групп, представленных группой R3 в формулах (I) и (I'), являются ацильные группы, получаемые из органических карбоновых кислот, такие как алканоильная группа, преимущественно содержащая 1-7 атомов (в частности, формил, ацетил, пропионил, бутирил, изо-бутирил, валерил, изо-валерил, пивалоил, гексаноил или гептаноил), при этом наиболее предпочтительной является группа, содержащая 1-3 атома углерода, арилкарбонильная группа, преимущественно содержащая 7-15 атомов углерода (в частности, бензоил или нафталинкарбонил), при этом наиболее предпочтительной является группа, содержащая 7-11 атомов углерода, алкоксикарбонильная группа, преимущественно содержащая 2-7 атомов углерода (в частности, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изо-пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изо-бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил, при этом наиболее предпочтительной является группа, содержащая 2-4 атома углерода, арилоксикарбонильная группа, преимущественно содержащая 7-15 атомов углерода (в частности, феноксикарбонил), при этом наиболее предпочтительной является группа, содержащая 7-11 атомов углерода, аралкилкарбонильная группа, преимущественно содержащая 8-20 атомов углерода (в частности, бензилкарбонил, фенэтилкарбонил, фенпропилкарбонил или нафтилэтилкарбонил), при этом наиболее предпочтительной является группа, содержащая 8-14 атомов углерода. Указанные группы могут содержать от одного до трех подходящих заместителей. Примерами подходящих заместителей являются необязательно галогензамещенная низшая алкильная группа, арильная группа или атом галогена.
Указанными выше ацильными группами являются такие, которые способны гидролизоваться в условиях in vivo. Конкретными их примерами являются формил, ацетил, бензоил или бензилкарбонил.
Насыщенной циклической амидной группой в необязательно замещенной насыщенной циклической амидной группе, связанной посредством атома азота, которая обозначается символом A в формулах (I) и (II), преимущественно является насыщенная гетероциклическая группа, содержащая от одного до трех атомов азота, которая может также содержать один атом кислорода или серы в кольце, обозначенной формулой:
Вышеуказанные насыщенные циклические амидные группы являются от четырех до восьмичленными циклическими группами и преимущественно пяти- или шестичленными циклическими группами. Примерами таких насыщенных циклических амидных групп являются 2-оксо-1-имидазолидинил, 5-оксо-1-имидазолидинил, 2-оксо-1-пирролидинил, 3-оксо-2-пиразолидинил, 2-оксо-1-пиперазинил, 2-оксо-1-пиперидинил, 3-оксоморфолиногруппа и 2-оксо-1-пергидропиримидинил.
Вышеуказанные насыщенные циклические амидные группы являются от четырех до восьмичленными циклическими группами и преимущественно пяти- или шестичленными циклическими группами. Примерами таких насыщенных циклических амидных групп являются 2-оксо-1-имидазолидинил, 5-оксо-1-имидазолидинил, 2-оксо-1-пирролидинил, 3-оксо-2-пиразолидинил, 2-оксо-1-пиперазинил, 2-оксо-1-пиперидинил, 3-оксоморфолиногруппа и 2-оксо-1-пергидропиримидинил.
Насыщенная циклическая амидная группа наиболее предпочтительно имеет два атома азота в кольце. Примерами таких насыщенных циклических амидных групп являются 2-оксо-1-имидазолидинил, 2-оксо-1-пиперазинил и 2-оксо-1-пергидропиримидинил.
Примерами заместителей в насыщенной циклической амидной группе, обозначенной символом A, являются оксо-группа, атом галогена (например, фтора, хлора, брома и йода), алифатическая углеводородная группа, которая может иметь заместители, ароматическая углеводородная группа, которая может иметь заместители, и ароматическая гетероциклическая группа, которая может иметь заместители. Количество заместителей в циклической амидной группе составляет от 1 до 3, преимущественно 1 или 2.
В том случае, если заместителями в насыщенной циклической амидной группе, которая обозначается символом A, является необязательно замещенная алифатическая углеводородная группа, примерами алифатических углеводородных групп могут служить алкил, циклоалкил, алкенил или алкинил.
Примерами таких алкильных групп являются алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 12 атомов углерода, такие как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, гептил, октил, нонил, децил или додецил, предпочтительными из которых являются низшие алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода (в частности, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил).
Примерами циклоалкильных групп являются циклоалкильные группы, содержащие от 1 до 8 атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентил и циклооктил, из которых предпочтительными являются циклоалкильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода (в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил).
Примерами алкенильных групп являются алкенильные группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода, такие как винил, пропенил или бутенил, из которых предпочтительными являются алкенильные группы, содержащие от 2 до 3 атомов углерода (в частности, винил или пропенил).
Примерами алкенильных групп являются алкинильные группы, содержащие от 2 до 4 атомов углерода, такие как этинил, пропинил и бутинил, из которых предпочтительными являются алкинильные группы, содержащие от 2 до 3 атомов углерода (в частности, этинил или пропинил).
В том случае, если заместителями в насыщенной циклической амидной группе, которая обозначается символом А, является необязательно замещенная ароматическая углеводородная группа, примерами ароматических углеводородистых групп могут служить арильные группы, содержащие от 6 до 14 атомов углерода. Примерами арильных групп являются фенил, нафтил, бифенилил, антрил или инденил, из которых предпочтительными являются арильные группы, содержащие от 6 до 10 атомов углерода (в частности, фенил или нафтил).
В том случае, если заместителями в насыщенной циклической амидной группе, которая обозначается символом A, является необязательно замещенная ароматическая гетероциклическая группа, примерами ароматических гетероциклических групп могут служить ароматические гетероциклические группы, содержащие по крайней мере один гетероатом, выбранный из атома азота, атома серы или атома кислорода, ароматические гетероциклические группы могут быть конденсированы с бензольным кольцом, пятичленным гетероциклом или шестичленным гетероциклом. Примерами ароматических гетероциклических групп являются такие ароматические гетероциклические группы, как имидазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, фурил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, оксазолил и изоксазолил, и конденсированные ароматические гетероциклические группы, такие как бензимидазолил, индазопиримидинил, имидазопиридинил, имидазопиразинил, имидазопиридазинил, бензотиазолил, хинолил, изохинолил, ханазолинил и индолил, среди которых предпочтительными являются пяти- и шестичленные ароматические гетероциклические группы, содержащие от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы или атома кислорода (в частности, имидазолил, тиазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, фурил, пиридил или пиримидинил).
Примерами заместителей в необязательно замещенной алифатической или ароматической углеводородной группе или необязательно замещенной ароматической гетероциклической группе являются гидроксильная группа, необязательно замещенная карбоксильная группа (в частности, алкоксикарбонильные группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как карбокси-группа, метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа и бутоксикарбонильная группа), нитро-группа, аминогруппа, ациламино-группа (в частности, алканоильные амино-группы, содержащие от 1 до 10 атомов углерода, такие как ацетиламино-группа, пропиониламино-группа и бутириламино-группа), алкиламино-группа, которая содержит в качестве заместителя одну, две или три алкильные группы, имеющие от 1 до 10 атомов углерода (в частности, метиламино-группа, диметиламино-группа, диэтиламино-группа или дибутиламино-группа), необязательно замещенная пяти- или шестичленная гетероциклическая группа (в частности, пирролидинил, морфолино-группа, пиперидино-группа, пиразолидинил, пергидроазепинил, пиперазинил, 4-бензилпиперазинил, 4-ацетилпиперазинил, 4-(4-трифторметоксифенил)-1-пиперазинил, 4-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]-1-пиперазинил, 4-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил] -1-пиперазинил, 4-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил] -1-пиперазинил, 4-[4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)фенил] -1-пиперазинил или 4-(4-фторметилфенил)-1-пиперазинил), алкокси-группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода (в частности, метокси-группа, этокси-группа или бутокси-группа), атом галогена (в частности, фтора, хлора или брома), галоген(1-6C)алкильная группа ( в частности, трифторметил, дихлорметил или трифторэтил), галогено(1-6C)алкокси-группа (в частности, трифторметокси-группа, 1,1,2,2-тетрафторэтокси-группа, 2,2,2-трифторэтоксигруппа, 2,2,3,3-тетрафторпропокси-группа, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси-группа, 2,2,3,3,4,4,5,5-октафторпентокси-группа или 2-фторэтоксигруппа), оксо-группа, тиоксо-группа, меркапто-группа, алкилтио-группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода (в частности, метилтио-группа, этилтио-группа или бутилтио-группа), алкилсульфонильная группа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода (в частности, метансульфонил, этансульфонил или бутансульфонил) и алканоильная группа, содержащая от 1 до 10 атомов углерода (в частности, ацетил, формил, пропионил или бутирил).
Среди возможных заместителей в насыщенной циклической амидной группе, обозначенной символом A, необязательно замещенная алифатическая углеводородная группа, необязательно замещенная ароматическая углеводородная группа и необязательно замещенная ароматическая гетероциклическая группа преимущественно присоединены к атому азота, который входит в обозначенную прерывистой линией часть кольца указанной выше насыщенной циклической амидной группы.
Предпочтительными примерами A являются незамещенная насыщенная циклическая амидная группа, насыщенная циклическая амидная группа, замещенная оксо-группой, насыщенная циклическая амидная группа, замещенная галогенфенильной группой, насыщенная циклическая амидная группа, замещенная галогенфенильной группой и оксо-группой, насыщенная циклическая амидная группа, замещенная галогенсодержащей (1-6C)алкилфенильной группой, насыщенная циклическая амидная группа, замещенная галогенсодержащей (1-6C)алкилфенильной группой и оксогруппой, насыщенная циклическая амидная группа, замещенная галогенсодержащей (1-6C) алкоксифенильной группой, насыщенная циклическая амидная группа, замещенная галогенсодержащей (1-6C)алкоксифенильной группой и оксо-группой.
Примерами вышеуказанных незамещенных насыщенных циклических амидных групп являются 2-оксо-1-имидазолидинил, 5-оксо-1-имидазолидинил, 2-оксо-1-пирролидинил, 3-оксо-2-пиразолидинил, 2-оксо-1-пиперазинил, 2-оксо-1-пиперидинил, 3-оксо-морфолино-группа и 2-оксо-1-пергидропиримидинил.
Примерами насыщенных циклических амидных групп, замещенных оксо-группой, являются 2,4-диоксо-1-имидазолидинил, 2,5-диоксо-1-имидазолидинил, 2,4-диоксо-1-пирролидинил, 3,5-диоксо-1-имидазолидинил, 2,4-диоксо-1-пирролидинил, 3,5-диоксо-2-пиразолидинил, 2,3-диоксо-1-пиперазинил, 2,5-диоксо-1-пиперазинил, 2,3-диоксо-1-пиперидинил.
Вышеуказанные незамещенная насыщенная циклическая амидная группа и насыщенная циклическая амидная группа, замещенная оксо-группой, преимущественно содержат в кольце еще один атом азота, помимо атома азота, связанного с атомом углерода, несущего заместители R1 и R2. Дополнительный атом азота преимущественно связывается с заместителем, таким как галогенфенильная группа, галогензамещенная (1-6C)алкилфенильная группа и галогензамещенная (1-6C)алкоксифенильная группа, как это поясняется далее.
Примерами насыщенных циклических амидных групп, замещенных галогенфенильной группой, являются 3-галогенфенил-2-оксо-1-имидазолидинил, 3-галогенфенил-2-оксо-1-пирролидинил, 4-галогенфенил-2-оксо-1-пиперазинил и 4-галогенфенил-2-оксо-1-пиперидинил, при этом 3-галогенфенил-2-оксо-1-имидазолидинил является предпочтительным.
Примерами насыщенных циклических амидных групп, замещенных галогенфенильной группой и оксо-группой, являются 3-галогенфенил-2,4-диоксо-1-имидазолидинил, 3-галогенфенил-2,4-диоксо-1-пирролидинил, 4-галогенфенил-2,5-диоксо-1-пиперазинил, 4-галогенфенил-2,3-диоксо-1-пиперазинил и 4-галогенфенил-2,3-диоксо-1-пиперидинил, при этом 3-галогенфенил-2,4-диоксо-1-имидазолидинил, 4-галогенфенил-2,5-диоксо-1-пиперазинил и 4-галогенфенил-2,3-диоксо-1-пиперазинил являются предпочтительными.
Примерами насыщенных циклических амидных групп, замещенных галогенсодержащей (1-6C)алкилфенильной группой, являются 3-галогензамещенный (1-6C)алкилфенил-2-оксо-1-имидазолидинил, 3-галогензамещенный (1-6C)алкилфенил-2-оксо-1-пирролидинил, 4-галогензамещенный (1-6C)алкилфенил-2-оксо-1-пиперазинил и 4-галогензамещенный (1-6C)алкилфенил-2-оксо-1-пиперидинил, при этом 3-галогензамещенный (1-6C)алкилфенил-2-оксо-1-имидазолидинил является предпочтительным.
Примерами насыщенных циклических амидных групп, замещенных галогенсодержащей (1-6C)алкилфенильной группой и оксо-группой, являются 3-галогензамещенный (1-6C)алкилфенил-2,4-диоксо-1-имидазолидинил, 3-галогензамещенный (1-6C)алкилфенил-2,4-диоксо-1-пирролидинил, 4-галогензамещенный (1-6C)алкилфенил-2,5-диоксо-1-пиперазинил, 4-галогензамещенный (1-6C)алкилфенил-2,4-диоксо-1-пиперазинил и 4-галогензамещенный (1-6C)алкилфенил-2,4-диоксо-1-пиперидинил, при этом 3-галогензамещенный (1-6C)алкилфенил-2,4-диоксо-1-имидазолидинил, 4-галогензамещенный (1-6C)алкилфенил-2,5-диоксо-1-пиперазинил и 4-галогензамещенный (1-6C)алкилфенил-2,4-диоксо-1-пиперазинил являются предпочтительными.
Примерами насыщенных циклических амидных групп, замещенных галогенсодержащей (1-6C)алкоксифенильной группой, являются 3-галогензамещенный (1-6C)алкоксифенил-2-оксо-1-имидазолидинил, 3-галогензамещенный (1-6C)алкоксифенил-2-оксо-1-пирролидинил, 4-галогензамещенный (1-6C)алкоксифенил-2-оксо-1-пиперазинил и 4-галогензамещенный (1-6C)алкоксифенил-2-оксо-1-пиперидинил, при этом 3-галогензамещенный (1-6C)алкоксифенил-2-оксо-1-имидазолидинил является предпочтительным.
Примерами насыщенных циклических амидных групп, замещенных галогенсодержащей (1-6C)алкоксифенильной группой и оксо-группой, являются 3-галогензамещенный (1-6C)алкоксифенил-2,4-диоксо-1-имидазолидинил, 3-галогензамещенный (1-6C)алкоксифенил-2,4-диоксо-1-пирролидинил, 4-галогензамещенный (1-6C)алкоксифенил-2,5-диоксо-1-пиперазинил, 4-галогензамещенный (1-6C)алкоксифенил-2,3-диоксо-1-пиперазинил и 4-галогензамещенный (1-6C)алкоксифенил-2,3-диоксо-1-пиперидинил, при этом 3-галогензамещенный (1-6C)алкоксифенил-2,4-диоксо-1-имидазолидинил, 4-галогензамещенный (1-6C)алкоксифенил-2,5-диоксо-1-пиперазинил и 4-галогензамещенный (1-6C)алкоксифенил-2,3-диоксо-1-пиперазинил являются предпочтительными.
Более предпочтительными примерами A являются насыщенная циклическая амидная группа, замещенная галогенфенильной группой, насыщенная циклическая амидная группа, замещенная галогенфенильной группой и оксо-группой, насыщенная циклическая амидная группа, замещенная галогенсодержащей (1-6C) алкилфенильной группой, насыщенная циклическая амидная группа, замещенная галогенсодержащей (1-6C)алкилфенильной группой и оксо-группой, насыщенная циклическая амидная группа, замещенная галогенсодержащей (1-6C)алкоксифенильной группой, насыщенная циклическая амидная группа, замещенная галогенсодержащей (1-6C)алкоксифенильной группой и оксо-группой.
Наиболее предпочтительными примерами A являются 3-галогенфенил-2-оксо-1-имидазолидинил (в частности, 3-(2,4-дифторфенил)-2-оксо-1-имидазолидинил или 3-(4-фторфенил)-2-оксо-1-имидазолидинил), 3-галогензамещенный низший (1-4C)алкилфенил-2-оксо-1-имидазолидинил (в частности, 3-(4-фторметилфенил)-2-оксо-1-имидазолидинил), 3-галогензамещенный низший (1-4C)алкоксифенил-2-оксо-1- имидазолидинил (в частности, 3-(4-фторметоксифенил)-2-оксо-1-имидазолидинил, 3-[4-(2,2,3,3,-тетрафторпропокси)фенил]-2-оксо-1-имидазолидинил, 3-/4-(1,1,2,2-тетрафторэтоксифенил/-2-оксо-1-имидазолидинил, 3-/4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)фенил/-2-оксо-1-имидазолидинил или -3-/4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил/2-оксо-1-имидазолидинил).
Особенно предпочтительными примерами произвольно замещенных насыщенных циклических амидных групп, связанных посредством атома азота, являются 3-замещенный фенил-2-оксо-1-имидазолидинил формулы:
где R4 обозначает замещенную фенильную группу, или 4-замещенный фенил-2,5-диоксо-1-пиперазинил формулы:
где R5 имеет то же значение, что и R4.
где R4 обозначает замещенную фенильную группу, или 4-замещенный фенил-2,5-диоксо-1-пиперазинил формулы:
где R5 имеет то же значение, что и R4.
Примерами замещенных фенильных групп, обозначенных через R4 и R5, являются галогенфенильная группа, галогензамещенная (1-6C)алкилфенильная группа, галогензамещенная (1-6C)алкоксифенильная группа, которые уже рассматривались в качестве заместителей в замещенной циклической амидной группе.
Соединение (I) может также использоваться в виде его соли, и примерами указанных солей являются фармакологически приемлемые соли такие как соль с неорганической кислотой (в частности, хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, или фосфорной кислотой) и соль с органической кислотой (в частности, уксусной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, толуолсульфоновой кислотой и метансульфоновой кислотой).
Соединение, представленное формулой (I) или его соль (далее обозначается как "соединение по настоящему изобретению") содержит в своей молекуле один или несколько асимметрических атомов углерода, а потому существуют в виде двух или большего количества стереоизомеров. Любые такие стереоизомеры, а также их смеси, входят в объем притязаний по настоящему изобретению. Среди них особенно предпочтительными являются оптически активные соединения, у которых, если R1 обозначает атом водорода, а R2 является метильной группой, как атом углерода, к которому присоединена необязательно замещенная фенильная группа, обозначенная символом Ar, так и другой атом углерода, к которому присоединена группа R2, находятся в (R)-конфигурациях.
Соединения по настоящему изобретению можно получить, например, взаимодействием соединения формулы (II):
где символы имеют вышеуказанное значение, с соединением формулы (III):
где символы имеют вышеуказанное значение, или его солью с последующей, в случае необходимости, обработкой ацилирующим агентом.
где символы имеют вышеуказанное значение, с соединением формулы (III):
где символы имеют вышеуказанное значение, или его солью с последующей, в случае необходимости, обработкой ацилирующим агентом.
Реакцию обычно проводят в растворителе, который не препятствует ее протеканию. Примерами растворителей, которые не препятствуют протеканию реакции, являются вода, кетоны, такие как ацетон, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксаны, нитрилы, такие как ацетонитрил, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, галогензамещенные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорметан, сложные эфиры, такие как этилацетат, амиды, такие как диметилформамид, ацетамид и диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон, уреилены, такие как 1,3-диметил-2-имидазолидинон, и т.п. Они могут использоваться как индивидуально, так и в смеси друг с другом в подходящей пропорции.
Далее, вышеуказанную реакцию преимущественно проводят в присутствии основания, такого как гидроксиды щелочных металлов (в частности, гидроксид лития, едкое кали и едкий натр), гидриды щелочных металлов (в частности, гидрид калия или гидрид натрия), карбонаты щелочных металлов (в частности, карбонат лития, бикарбонат натрия, карбонат цезия, карбонат калия или карбонат натрия), соли органических кислот (в частности, ацетат натрия), алкоголяты щелочных металлов (в частности, метилат натрия или трет-бутилат калия), тетрабутиламмонийфторид и бис(три-н-бутилстаннил)оксид.
По альтернативному способу целевое соединение можно получить реакцией в указанном выше растворителе, используя вместо соединения (III) соли соединения (III) с металлом (например, щелочным металлом, таким как натрий или калий).
Количество основания обычно составляет приблизительно от 0,001 до 100 эквивалентов, преимущественно приблизительно от 0,01 до 50 эквивалентов по отношению к соединению (I).
Количество соединения (III) или его соли составляет приблизительно от 1 до 100 эквивалентов, преимущественно приблизительно от 1 до 50 эквивалентов по отношению к соединению (I).
Температура проведения реакции специально не ограничивается и обычно составляет приблизительно от 0 до 150oC, преимущественно приблизительно от 10 до 120oC.
Время проведения реакции обычно составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов (например, от пяти минут до пятидесяти часов).
Соединения по настоящему изобретению можно синтезировать, например, взаимодействием соединения формулы (IV):
где символы имеют вышеуказанное значение, или его соли с соединением формулы (V):
H__A
где символы имеют вышеуказанное значение, или его солью и получить соединение формулы (I), в котором R3 обозначает атом водорода.
где символы имеют вышеуказанное значение, или его соли с соединением формулы (V):
H__A
где символы имеют вышеуказанное значение, или его солью и получить соединение формулы (I), в котором R3 обозначает атом водорода.
Вышеуказанную реакцию обычно проводят в растворителе, который не препятствует ее протеканию. Примерами растворителей, которые не препятствуют протеканию реакции, являются вода, кетоны, такие как ацетон, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, нитрилы, такие как ацетонитрил, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, галогензамещенные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан, сложные эфиры, такие как этилацетат, амиды, такие как диметилформамид, ацетамид и диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон, уреилены, такие как 1,3-диметил-2-имидазолидинон и т. п. Они могут использоваться как индивидуально, так и в смеси друг с другом в подходящей пропорции.
Далее, вышеуказанную реакцию преимущественно проводят в присутствии основания, такого как гидроксиды щелочных металлов (в частности, гидроксид лития, едкое кали или едкий натр), гидриды щелочных металлов (в частности, гидрид калия или гидрид натрия), карбонаты щелочных металлов (в частности, карбонат лития, бикарбонат натрия, карбонат цезия, карбонат калия или карбонат натрия), соли органических кислот (в частности, ацетат натрия), алкоголяты щелочных металлов (в частности, метилат натрия или трет-бутилат калия), тетрабутиламмонийфторид и бис(три-н-бутилстаннил)оксид и т.п., при этом предпочтительным является тетрабутиламмонийфторид.
По альтернативному способу целевое соединение можно получить реакцией в указанном выше растворителе, используя вместо соединения (V) соль соединения (V) с металлом (например, щелочным металлом, таким как натрий или калий).
Количество основания обычно составляет приблизительно от 0,001 до 100 эквивалентов, преимущественно приблизительно от 0,01 до 50 эквивалентов по отношению к соединению (V).
Количество соединения (V) или его соли составляет приблизительно от 1 до 100 эквивалентов, преимущественно приблизительно от 1 до 50 эквивалентов по отношению к соединению (IV).
Температура проведения реакции специально не ограничивается и обычно составляет приблизительно от 0 до 150oC, преимущественно приблизительно от 10 до 120oC.
Время проведения реакции обычно составляет от нескольких минут до нескольких десятков часов (например, от пяти минут до пятидесяти часов).
Соединение формулы (I), в котором A обозначает необязательно замещенный 2-оксо-1-имидазолидинил, или его соль можно получить, например, подвергая соединение формулы (VI):
где A' обозначает необязательно замещенную 2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-1-ильную группу, а другие символы имеют вышеуказанное значение, или его соль каталитической реакции восстановления.
где A' обозначает необязательно замещенную 2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-1-ильную группу, а другие символы имеют вышеуказанное значение, или его соль каталитической реакции восстановления.
Вышеуказанную реакцию обычно проводят в присутствии воды или органических растворителей, которые не препятствуют ее протеканию, такие как кетоны (в частности, ацетон или метилэтилкетон), спирты (в частности, метанол, этанол, пропанол, изо-пропиловый спирт или бутанол), сложные эфиры (в частности, этилацетат), углеводороды (в частности, бензол, толуол, гексан и ксилол), органические карбоновые кислоты (в частности, уксусная кислота или пропионовая кислота) и т.п., которые могут использоваться как индивидуально, так и в смеси друг с другом. Эту реакцию обычно проводят в присутствии катализатора. Что касается катализатора, то используют подходящий металлический катализатор, такой как палладий на угле. Указанную реакцию проводят под давлением, начиная от атмосферного давления до приблизительно 150 кг/см2 при температуре от комнатной до температуры более 100oC.
Примерами солей вышеуказанных исходных соединений (III), (IV) и (VI) являются те же, что указанные для соединения (I).
Когда соединение формулы (I), в котором R3 обозначает атом водорода, получают по указанным выше реакциям, то это соединение или его соль можно ацилировать, получая другое соединение формулы (I), в котором R3 обозначает ацильную группу, обработкой соответствующим ацилирующим агентом R3X (R3 является алифатическим или ароматическим остатком, такие как ацетил, пропионил, бутирил, этоксикарбонил, бензоил и замещенный бензоил, а X обозначает уходящую группу, такую как атом галогена, в частности, хлора или брома, или активированную сложноэфирную группу).
Вышеуказанную реакцию обычно проводят в присутствии или в отсутствие растворителя, который не препятствует ее протеканию. Примерами таких растворителей являются кетоны, такие как ацетон, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, нитрилы, такие как ацетонитрил, ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, галогензамещенные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан, сложные эфиры, такие как этилацетат, амиды, такие как диметилформамид, ацетамид и диметилацетамид и 1-метил-2-пирролидон, уреилены, такие как 1,3-диметил-2-имидазолидинон, и т.п. Для увеличения скорости реакции в реакционную систему можно добавлять основание (в частности, диметиламинопиридин, пиридин, пиколин или триэтиламин).
Соединение по настоящему изобретению можно выделять из реакционной смеси и очищать известными способами, такими как экстракция, концентрирование, нейтрализация, фильтрация, перекристаллизация, колоночная хроматография и тонкослойная хроматография.
Соединения по настоящему изобретению могут иметь по крайней мере два стереоизомера. Каждый из таких изомеров и каждая из их смесей включается в концепцию настоящего изобретения и, если необходимо, такой изомер можно получить отдельно. Например, индивидуальный изомер соединения по настоящему изобретению может быть получен по указанным выше реакциям, исходя из индивидуальных изомеров исходных соединений (II), (IV) и (VI). Если получаемый продукт является смесью двух или большего количества изомеров, то их можно разделить на отдельные изомеры обычными методами разделения, такими как метод получения соли с оптически активной кислотой (в частности, камфорсульфоновой кислотой или винной кислотой), применяя различные хроматографические способы или дробную перекристаллизацию и т.д.
Соль соединения (I) можно получить известными способами, например, добавлением вышеуказанной неорганической или органической кислоты к соединению (I).
Исходное соединение (VI) по настоящему изобретению, в котором R1 является атомом водорода, R2 обозначает метильную группу, атом углерода, к которому присоединена группа Ar, имеет (S)-конфигурацию, а атом углерода, к которому присоединена группа R2, имеет (R)-конфигурацию (т.е. соединение (VII)), может быть получено по способу, представленному на схеме фиг. 1,
где Me обозначает метильную группу, Et обозначает этильную группу, Pr обозначает пропильную группу, Ph является фенильной группой, DMF обозначает диметилформамид, а остальные символы имеют вышеуказанное значение.
где Me обозначает метильную группу, Et обозначает этильную группу, Pr обозначает пропильную группу, Ph является фенильной группой, DMF обозначает диметилформамид, а остальные символы имеют вышеуказанное значение.
Исходное вещество (VIII), представленное на схеме, можно получить по методу, представленному на схеме фиг. 2,
где THP обозначает тетрагидропиранильную группу, DMSO обозначает диметилсульфоксид, а остальные символы имеют вышеуказанное значение.
где THP обозначает тетрагидропиранильную группу, DMSO обозначает диметилсульфоксид, а остальные символы имеют вышеуказанное значение.
Исходное соединение (VI) по настоящему изобретению, в котором R1 является атомом водорода, R2 обозначает метильную группу, R3 является атомом водорода, а как атом углерода, к которому присоединена группа Ar, так и атом углерода, к которому присоединена группа Ar, так и атом углерода, к которому присоединена группа R2, имеют (R)-конфигурации (т.е. соединение (XVII)), может быть получено, например по способу, представленному на схеме фиг. 3,
где символы имеют вышеуказанное значение.
где символы имеют вышеуказанное значение.
Представленное на схеме исходное соединение (XX) можно синтезировать по методикам, приведенным в EP 0548533 A или EP 0421210 A.
Исходное соединение (XX) по настоящему изобретению, в котором A' обозначает 3-замещенную 2-оксо-2,3-дигидро-1H-имидазол-1-ильную группу (т.е. соединение (XXI)), можно получить, например, по способу, представленному на схеме фиг. 4,
где R4' является заместителем в вышеупомянутой группе, A, а остальные символы имеют вышеуказанное значение.
где R4' является заместителем в вышеупомянутой группе, A, а остальные символы имеют вышеуказанное значение.
Соединение (V), в котором A обозначает 3-замещенный 2-оксо-1-имидазолидинил (т. е. соединение (XXIV)), можно получить, например, по способу, представленному на схеме фиг. 5,
где символы имеют вышеуказанное значение.
где символы имеют вышеуказанное значение.
Соединение (V), в котором A обозначает 4-замещенный 2,5-диоксо-1-пиперазинил (т.е. соединение (XXV)), можно получить, например, по способу, представленному на схеме фиг. 6
где R5' является заместителем в вышеупомянутой группе A, а остальные символы имеют вышеуказанное значение.
где R5' является заместителем в вышеупомянутой группе A, а остальные символы имеют вышеуказанное значение.
Соединение (V), в котором A обозначает 4-замещенный 2,3-диоксо-1-пиперазинил (т. е. соединение (XXVIII)), можно получить, например, по способу, представленному на схеме фиг. 7,
где символы имеют вышеуказанное значение.
где символы имеют вышеуказанное значение.
Далее, промежуточное соединение (IX) по настоящему изобретению можно получить, например, по способу, представленному на схеме фиг. 8,
где символы имеют вышеуказанное значение.
где символы имеют вышеуказанное значение.
Вышеуказанные исходные соединения могут быть выделены из реакционной смеси и очищены известными способами, такими как экстракция, концентрирование, нейтрализация, фильтрация, перекристаллизация, колоночная хроматография и тонкослойная хроматография и т.п.
Соединение по настоящему изобретению имеет низкую токсичность и проявляет высокую антигрибковую активность по отношению к широкому спектру микроорганизмов, например, вида Сапо оа (в частности, Candida albicans, Candida utilis, Candida grabrata и т.п.), вида Aspergillus (в частности, Aspergillus niger, Aspergillus fumigatus и т. п. ), вида Cryptococcus (в частности, Cryptococcus neoformansu и т.п.), вида Tricophyton (в частности, Tricophyton rubrum, Tricophyton mantagrophytes и т.п.), вида Microsporum (в частности, Microsporum gypseum и т.п.) и т.д., а потому оно может использоваться для предотвращения или терапии грибковых инфекций (в частности, кандидоза, ретикулоэндотелиарного цитомикоза, криптококкоза, стригущего лишая, микроспорумоза и т. п.) у млекопитающих (например, у человека, домашних животных, домашних птиц и т.д.). Далее, соединения по настоящему изобретению могут также использоваться в сельском хозяйстве в качестве антигрибковых препаратов.
Исходное соединение (VI) для получения соединения (I) по настоящему изобретению, в котором R3 является атомом водорода, также обладает антигрибковой активностью по отношению к вышеуказанным организмам.
При назначении соединения по настоящему изобретению человеку, его безопасно вводить как орально, так и парентерально в виде фармацевтических композиций, таких как препараты для орального назначения (в частности, порошки, гранулы, таблетки, капсулы и т.п.), препараты для парентерального назначения (в частности, инъекции, препараты для наружного назначения (например, для введения через нос или нанесения на кожу), суппозитории (в частности, ректальные или вагинальные) и т.п. в виде смеси с подходящими фармакологически приемлемыми носителями, наполнителями, разбавителями и т.п.
Указанные препараты могут быть приготовлены по способам, которые являются известными и обычно используются в производстве фармацевтических препаратов.
Например, соединение по настоящему изобретению можно вводить в состав инъекций, таких как водные инъекции, вместе с диспергирующими агентами (в частности, Tween 80 (Atlas Powder, США), HC060 (Nikko Chemicals, Япония), карбоксиметилцеллюлозой, альгинатом натрия и т.п.), консервантами (в частности, метилпарабеном, пропилпарабеном, бензиловым спиртом, хлорбутанолом и т. п.), изотоническими средствами (в частности, хлоридом натрия, глицерином, сорбитом, глюкозой и т. п. ), и т.д., или в масляные инъекции, растворяя, суспендируя или эмульгируя его в растительном масле (в частности, оливковом масле, кунжутовом масле, арахисовом масле, хлопковом масле, кукурузном масле и т.д.), пропиленгликоле и т.п.
При приготовлении препаратов для орального назначения соединение по настоящему изобретению формуют под давлением совместно, например, с наполнителями (в частности, лактозой, сахаром, крахмалом и т.п.), разрыхляющими агентами (в частности, крахмалом, карбонатом кальция и т.п.), связующими (в частности, крахмалом, гуммиарабиком, карбоксиметилцеллюлозой, поливинилпирролидоном, гидроксипропилцеллюлозой и т.п.), смазывающими средствами (в частности, тальком, стеаратом магния, полиэтиленгликолем 6000 и т.п.) и т.д. с последующим, если необходимо, нанесением покрытия по известным методам, с целью придания вкуса или для придания препаратам способности выделяться в желудочно-кишечном тракте или же по прошествии некоторого количества времени после приема. Примерами используемых для этих целей соединений являются, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, полиоксиэтиленгликоль, Tween 80, Pluronic F68, фталат ацетата целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат ацетата гидроксиметилцеллюлозы Eudragit (Rohm, Германия, сополимер метакриловой и акриловой кислот) и пигменты, такие как оксид титана и красный оксид железа.
При приготовлении препаратов для наружного применения соединение по настоящему изобретению можно также приготовить в виде твердого, полутвердого и жидкого препарата. Например, в случае твердых препаратов соединение по настоящему изобретению используют индивидуально или в смеси с наполнителями (в частности, глюкозой, маннитом, крахмалом, микрокристаллической целлюлозой и т.п.), загустителями (в частности, природными смолами, производными целлюлозы, полимерами акриловой кислоты и т.п.) и т.д. с образованием порошкообразных композиций. В случае полутвердого препарата, предпочтительными являются водные или масляные гели или мази. В случае жидких препаратов продукты представляют собой то же, что и инъекции в виде масляных или водных суспензий. В указанные выше твердые, полутвердые и жидкие препараты можно вводить агенты, корректирующие величину pH (в частности, карбоновую кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту, соляную кислоту, едкий натр и т.п.), антисептики (в частности, п-гидроксибензоаты, хлорбутанол, хлорид бензалкония и т. п.) и т.п. Более конкретно они могут использоваться для стерилизации и дезинфекции кожи или слизистых оболочек в виде мази, содержащей, например, приблизительно от 0,1 до 100 мг соединения по настоящему изобретению на грамм с использованием в качестве основного компонента вазелина или ланолина.
В случае суппозиторий соединение по настоящему изобретению можно ввести в масляные или водные основы для получения твердых, полутвердых или жидких суппозиторий. Примерами масляных основ, используемых для этих целей, являются глицериды жирных кислот (в частности, масло какао, Witpsols (Dynamite - Nobel) и т. п.), средние жирные кислоты (в частности, Migriols (Dynamite - Nobel) и т. п.), растительные масла (в частности, кунжутовое масло, соевое масло, хлопковое масло и т.д.) и т.п. Примерами жидких основ являются полиэтиленгликоли, пропиленгликоли и т.д., а в качестве основ водных гелей используют натуральные смолы, производные целлюлозы, виниловые полимеры, полимеры акриловой кислоты и т.д.
Хотя доза соединения по настоящему изобретению может меняться в зависимости от состояния инфекции, пути назначения и т.д., она может составлять для взрослого пациента (с весом тела 50 кг) для терапии candidiasis, например, для орального назначения приблизительно от 0,1 до 100 мг/кг в день, предпочтительно приблизительно от 0,1 до 50 мг/кг и более, предпочтительно приблизительно от 0,1 до 20 мг/кг в день.
Если соединение по настоящему изобретению используют в сельском хозяйстве, в качестве антигрибкового средства, его растворяют или диспергируют в жидком носителе (в частности, растворителе), или смешивают, или наносят на подходящий твердый носитель (в частности, разбавитель или наполнитель) с последующим, если необходимо, добавлением эмульгатора, диспергатора, распределителя, агента, улучшающего проникающую способность, увлажнителя, загустителя, стабилизатора и т.п. с образованием препарата, такого как эмульсия, способного гидратироваться средства, порошка, гранул и т.п. Указанные препараты могут быть получены известными способами. Количество соединения по настоящему изобретению составляет, например, при действии на заболевания риса, приблизительно от 25 до 150 г, преимущественно приблизительно от 40 до 80 г на один акр орошаемого рисового поля.
Примерами жидких носителей являются вода, спирты (в частности, метиловый спирт, этиловый спирт, н-пропиловый спирт, изо-пропиловый спирт, этиленгликоль и т.д.), простые эфиры (в частности, диоксан, тетрагидрофуран т.д.), алифатические углеводороды (в частности, керосин, ламповое масло, топочный мазут и т.д.), ароматические углеводороды (в частности, бензол, толуол и т. д. ), галогензамещенные углеводороды (в частности, хлористый метилен, хлороформ и т.п.), амиды кислот (в частности, диметилформамид, диметилацетамид и т. п.), сложные эфиры (в частности, этилацетат, бутилацетат и т.п.), нитрилы (в частности, ацетонитрил, пропионитрил и т.д.), и т.п. Они могут использоваться как индивидуально, так и в смеси между собой в подходящей пропорции.
Примерами твердых носителей являются растительные порошки (в частности, соевый порошок, табачный порошок, пыльца кукурузы и т.д.), минеральные порошки (в частности, каолин, бентонит и т.д.), глинозем, порошок серы, активированный уголь и т. п. Они могут использоваться как индивидуально, так и в смеси между собой в подходящей пропорции.
Примеры
Настоящее изобретение поясняется далее следующими справочными примерами, рабочими примерами и примерами препаратов. Однако настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.
Настоящее изобретение поясняется далее следующими справочными примерами, рабочими примерами и примерами препаратов. Однако настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.
Спектры 1H-ЯМР (ПМР) измерены на спектрометре Varian Cemini тип 200 (200 МГц) с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта. Все значения по шкале дельта приведены в миллионных долях (м.д.). При использовании смесей растворителей цифры, приведенные в круглых скобках, обозначают относительные содержания каждого растворителя в смеси. Если специально не оговаривается, символ % означает весовой процент. При проведении хроматографии на силикагеле отношение растворителей обозначает смеси растворителей по объему.
Символы, приведенные в примерах, имеют следующее значение:
с: синглет, д: дублет, т: триплет, кв: квартет, дд: дублет дублетов, тт: триплет триплетов, м: мультиплет, квинтет: квинтет, септет: септет, шир: широкий; J: константа взаимодействия.
с: синглет, д: дублет, т: триплет, кв: квартет, дд: дублет дублетов, тт: триплет триплетов, м: мультиплет, квинтет: квинтет, септет: септет, шир: широкий; J: константа взаимодействия.
Справочный пример 1
2-(2,4-Дифторфенил)-2-/(1R)-1-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран-2- ил)оксиэтил/оксиран (82 г) (получают по способу, приведенному в выложенной заявке Японии Hei-04/74168) и 6,3 г п-толуолсульфоната пиридиния растворяют в этаноле и полученный раствор перемешивают в течение часа при температуре 55oC. Смесь упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 1 л этилацетата и полученный раствор промывают водой (2 х 200 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Органические вытяжки объединяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат = от 10/1 к 8/1 и далее к 3/1), получая 31,5 г (1R)-1-/2-(2,4-дифиорфенил)-2-оксиранил/этанола в виде масла бледно-желтого цвета.
2-(2,4-Дифторфенил)-2-/(1R)-1-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран-2- ил)оксиэтил/оксиран (82 г) (получают по способу, приведенному в выложенной заявке Японии Hei-04/74168) и 6,3 г п-толуолсульфоната пиридиния растворяют в этаноле и полученный раствор перемешивают в течение часа при температуре 55oC. Смесь упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 1 л этилацетата и полученный раствор промывают водой (2 х 200 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Органические вытяжки объединяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат = от 10/1 к 8/1 и далее к 3/1), получая 31,5 г (1R)-1-/2-(2,4-дифиорфенил)-2-оксиранил/этанола в виде масла бледно-желтого цвета.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,14 - 1,23 (3H, м), 1,77, 2,22 (1H), 2,80, 2,92 (1H), 3,27 - 3,32 (1H), 4,00 - 4,20 (1H, м), 6,75 - 6,94 (2H, м), 7,36 - 7,48 (1H, м).
Справочный пример 2
(1R)-1-/2-(2,4-Дифторфенил)-2-оксиранил/этанол (31,5 г) и 40 г 3,5-динитробензоилхлорида растворяют в 500 мл хлористого метилена и при охлаждении в бане со льдом по каплям добавляют к полученной смеси 24,1 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 час, промывают 150 мл воды, а затем 150 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают хлористым метиленом. Маточник и промывной раствор объединяют и растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку приливают 25 мл этилацетата и 300 мл метанола и полученную смесь охлаждают в бане со льдом. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси 25 мл этилацетата и 250 мл метанола, получая 27,7 г /(1R)-1-/(2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-оксиранил/этил/-3,5- динитробензоата в виде бесцветных игл с т.п. 104 - 1,7oC (после перекристаллизации из смеси этилацетатгексан).
(1R)-1-/2-(2,4-Дифторфенил)-2-оксиранил/этанол (31,5 г) и 40 г 3,5-динитробензоилхлорида растворяют в 500 мл хлористого метилена и при охлаждении в бане со льдом по каплям добавляют к полученной смеси 24,1 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 час, промывают 150 мл воды, а затем 150 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают хлористым метиленом. Маточник и промывной раствор объединяют и растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку приливают 25 мл этилацетата и 300 мл метанола и полученную смесь охлаждают в бане со льдом. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси 25 мл этилацетата и 250 мл метанола, получая 27,7 г /(1R)-1-/(2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-оксиранил/этил/-3,5- динитробензоата в виде бесцветных игл с т.п. 104 - 1,7oC (после перекристаллизации из смеси этилацетатгексан).
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,46 (3H, дд, J = 6,6 Гц, J = 1,2 Гц), 3,01 (1H, д, J = 4,6 Гц), 3,23 (1H, д, J = 4,6 Гц), 5,33 (1H, кв, J = 6,6 Гц), 6,85 - 7,07 (2H, м), 7,54 (1H, м), 9,13 (2H, д, J = 2,2 Гц), 9,25 (1H, т, J = 2,2 Гц).
Справочный пример 3
(1R)-1-/(2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-оксиранил/этил/-3,5- динитробензоат (50 г) растворяют в двух литрах метанолах и при комнатной температуре, добавляют к полученному раствору по каплям 255 мл 1 N раствора едкого натра. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа и нейтрализуют, добавляя 127 мл 1 N раствора соляной кислоты. Метанол отгоняют при пониженном давлении, а затем к полученному остатку добавляют один литр этилацетата и 200 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органические вытяжки объединяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан = 1/3) и получают 25 г (1R)-1-/(2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-оксиранил/этанола в виде масла бледно-желтого цвета.
(1R)-1-/(2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-оксиранил/этил/-3,5- динитробензоат (50 г) растворяют в двух литрах метанолах и при комнатной температуре, добавляют к полученному раствору по каплям 255 мл 1 N раствора едкого натра. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа и нейтрализуют, добавляя 127 мл 1 N раствора соляной кислоты. Метанол отгоняют при пониженном давлении, а затем к полученному остатку добавляют один литр этилацетата и 200 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органические вытяжки объединяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан = 1/3) и получают 25 г (1R)-1-/(2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-оксиранил/этанола в виде масла бледно-желтого цвета.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,17 (3H, дд, J = 6,6 Гц, J = 1,2 Гц), 2,05 (1H, шир), 2,80 (1H, д, J = 5,2 Гц), 3,30 (1H, д, J = 5,2 Гц), 4,01 - 4,17 (1H, м), 6,75 - 6,93 (2H, м), 7,36 - 7,48 (1H, м).
Справочный пример 4
К раствору 16,1 г (1R)-1-/(2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-оксиранил/этанола в 320 мл тетрагидрофурана добавляют при охлаждении в бане со льдом 63,3 г трифенилфосфина, 29,5 г бензойной кислоты и 42,0 г диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты и перемешивают смесь при комнатной температуры в атмосфере аргона в течение 6 час. Приливают в смеси 800 мл этилацетата и 500 мл воды и водный слой дополнительно экстрагируют 200 мл этилацетата. Органические вытяжки объединяют, последовательно промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и растворитель упаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат = от 15/1 до 7/1), получая 19,2 г /(1S)-1-/(2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-оксиранил/этил/бензоата в виде бесцветного масла.
К раствору 16,1 г (1R)-1-/(2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-оксиранил/этанола в 320 мл тетрагидрофурана добавляют при охлаждении в бане со льдом 63,3 г трифенилфосфина, 29,5 г бензойной кислоты и 42,0 г диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты и перемешивают смесь при комнатной температуры в атмосфере аргона в течение 6 час. Приливают в смеси 800 мл этилацетата и 500 мл воды и водный слой дополнительно экстрагируют 200 мл этилацетата. Органические вытяжки объединяют, последовательно промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и растворитель упаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат = от 15/1 до 7/1), получая 19,2 г /(1S)-1-/(2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-оксиранил/этил/бензоата в виде бесцветного масла.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,37 (3H, д, J = 6,6 Гц), 2,90 (1H, д, J = 5,2 Гц), 3,28 (1H, д, J = 5,2 Гц), 5,36 (1H, кв, J = 6,6 Гц), 6,74 - 6,94 (2H, м), 7,38 - 7,60 (4H, м), 7,94 - 7,01 (2H, м).
ИК-спектр (пленка) νmaxсм-1 : 1725, 1615, 1600, 1505, 1450, 1425.
/(1S)-1-/(2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-оксиранил/этил/бензоат (15,9 г) растворяют в 800 мл метанола и при охлаждении льдом приливают к полученной смеси 12,9 мл 28%-ного раствора метилата натрия в метаноле. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение шести часов. Добавляют к реакционной смеси 63,2 мл 1N раствора соляной кислоты и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат = от 6/1 до 2/1) и получают 9,7 г (1S)-1-/(2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-оксиранил/этанола в виде бесцветного масла.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,20 (3H, дд, J = 6,4 Гц, J = 2,2 Гц), 2,24 (1H, д, J = 1 Гц), 2,92 (1H, д, J = 5 Гц), 3,28 (1H, д, J = 5 Гц), 4,12 (1H, кв, J = 6,4 Гц), 6,77 - 6,95 (2H, м), 7,34 (1H, м).
ИК-спектр (пленка) νmaxсм-1 : 3420, 2980, 1615, 1600, 1500, 1425.
Справочный пример 5
2,4-Дифторанилин (25 г) и 25,2 пиридина растворяют в 200 мл дихлорметана и при охлаждении в бане со льдом добавляют к полученной смеси по каплям 33,3 г фенилхлорформиата. Реакционную смесь перемешивают при охлаждении в бане со льдом в течение 30 минут, промывают водой и сушат. Растворитель отгоняют, получая смесь фенил-2,4-дифторфенилкарбамата и пиридина. Добавляют 30,7 г 2-(диэтокси)этиламина и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием и промывают петролейным эфиром, получая 37,8 г N-(2,2-диэтоксиэтил)-N'-(2,4-дифторфенил)мочевины в виде бесцветных кристаллов.
2,4-Дифторанилин (25 г) и 25,2 пиридина растворяют в 200 мл дихлорметана и при охлаждении в бане со льдом добавляют к полученной смеси по каплям 33,3 г фенилхлорформиата. Реакционную смесь перемешивают при охлаждении в бане со льдом в течение 30 минут, промывают водой и сушат. Растворитель отгоняют, получая смесь фенил-2,4-дифторфенилкарбамата и пиридина. Добавляют 30,7 г 2-(диэтокси)этиламина и перемешивают полученную смесь при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием и промывают петролейным эфиром, получая 37,8 г N-(2,2-диэтоксиэтил)-N'-(2,4-дифторфенил)мочевины в виде бесцветных кристаллов.
Полученное производное мочевины (37,5 г) растворяют в смеси 560 мл метанола и 280 мл воды, к полученной смеси добавляют 300 мл 0,48 М раствора соляной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение трех дней. Упаривают смесь при пониженном давлении и выпавшие кристаллы отделяют и промывают смесью воды и метанола (5:1), получая 22,8 г 1-(2,4-дифторфенил)-2-(1H, 3H)-имидазолана в виде бесцветного порошка с т.пл. 192-194oC.
Элементный анализ для C9H6F2N2O:
вычислено (%): C 55,11, H 3,08, N 14,28
найдено (%): C 55,14, H 3,29, N 14,18.
вычислено (%): C 55,11, H 3,08, N 14,28
найдено (%): C 55,14, H 3,29, N 14,18.
Справочные примеры 6-13
Аналогично методике, приведенной в справочном примере 5, получают производные имидазолона, приведенные в таблице 1 (табл. 1-9 см. в конце описания).
Аналогично методике, приведенной в справочном примере 5, получают производные имидазолона, приведенные в таблице 1 (табл. 1-9 см. в конце описания).
Справочный пример 14
Фенил-2,4-дифторфенилкарбамат (5,0 г) и 4,2 г гидрохлорида этилового эфира глицина растворяют в 30 мл пиридина и нагревают раствор при температуре 80oC в течение 1 часа. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют 80 мл этилацетата и 20 мл воды. Слой этилацетата промывают 10 мл водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. К остатку приливают гексан (50 мл) и выделившееся твердое вещество отфильтровывают, получая 4,58 г N-(2,4-дифторфенил)-N'-этоксикарбонилметилмочевины в виде бесцветного порошка.
Фенил-2,4-дифторфенилкарбамат (5,0 г) и 4,2 г гидрохлорида этилового эфира глицина растворяют в 30 мл пиридина и нагревают раствор при температуре 80oC в течение 1 часа. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют 80 мл этилацетата и 20 мл воды. Слой этилацетата промывают 10 мл водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. К остатку приливают гексан (50 мл) и выделившееся твердое вещество отфильтровывают, получая 4,58 г N-(2,4-дифторфенил)-N'-этоксикарбонилметилмочевины в виде бесцветного порошка.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,29 (3H, т, J = 7 Гц), 4,07 (2H, д, J = 5,4 Гц), 4,24 (2H, кв. , J = 7 Гц), 5,57 (1H, шир), 6,75-6,90 (3H, м), 7,84 - 7,98 (1H, м).
Полученный продукт (4,1 г) растворяют в 80 мл метанола, добавляют 3,0 г 28%-ного раствора метоксида натрия в метаноле и перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 час. К реакционной смеси приливают 15 мг 1 N раствора соляной кислоты и полученную смесь упаривают при пониженном давлении, а затем добавляют 20 мл воды. Смесь экстрагируют 80 мл этилацетата. Экстракт последовательно промывают 20 мл воды и 20 мл насыщенного водного раствора соли и сушат над сульфатом магния, а затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из диэтилового эфира и получают 1,0 г 3-(2,4-дифторфенил)2,4-имидазолидиндиона в виде бесцветного порошка с т.пл. 161-170oC.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 4,20 (2H, с), 5,90 (1H, шир), 6,95 - 7,10 (2H, м), 7,25 - 7,40 (1H, м).
Справочный пример 15
1-/(4-(2,2,3,3-Тетрафторпропокси)фенил/-2-(1H, 3H)-2-имидазола (2,0 г) растворяют в 10 мл уксусной кислоты, добавляют 0,5 г 10%-ного палладия на угле и полученную смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 7,5 час. Катализатор отфильтровывают и промывают уксусной кислотой. Фильтрат и промывочный раствор объединяют и упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют 40 мл воды и этилацетат, органический слой отделяют, сушат (над сульфатом магния) и упаривают при пониженном давлении. Полученные бесцветные кристаллы промывают ди-изо-пропиловым эфиром и получают 1,86 г 1-/(4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил/-2-имидазолидинона в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 180-181oC.
1-/(4-(2,2,3,3-Тетрафторпропокси)фенил/-2-(1H, 3H)-2-имидазола (2,0 г) растворяют в 10 мл уксусной кислоты, добавляют 0,5 г 10%-ного палладия на угле и полученную смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 7,5 час. Катализатор отфильтровывают и промывают уксусной кислотой. Фильтрат и промывочный раствор объединяют и упаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют 40 мл воды и этилацетат, органический слой отделяют, сушат (над сульфатом магния) и упаривают при пониженном давлении. Полученные бесцветные кристаллы промывают ди-изо-пропиловым эфиром и получают 1,86 г 1-/(4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил/-2-имидазолидинона в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 180-181oC.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: : 3,53 - 3,61 (2H, м), 3,87 - 3,95 (2H, м), 4,32 (2H, тт, J = 11,8 Гц, J = 1,6 Гц), 4,97 (1H, шир), 6,06 (1H, тт, J = 53, J = 5,0 Гц), 6,91 (2H, J = 9,2 Гц), 7,47 (2H, д, J = 9,2 Гц).
ИК-спектр (KBr) νmax : 3250, 1705, 1680, 1515, 1485 см-1.
Элементный анализ для C12H12F4N2O2:
вычислено (%): C 49,32, H 4,14, N 9,59
найдено (%): C 49,24, H 3,96, N 9,59.
вычислено (%): C 49,32, H 4,14, N 9,59
найдено (%): C 49,24, H 3,96, N 9,59.
Справочные примеры 16-19
Аналогично методике, приведенной в справочном примере 15, получают имидазолидиноны, приведенные в таблице 2.
Аналогично методике, приведенной в справочном примере 15, получают имидазолидиноны, приведенные в таблице 2.
Справочный пример 20
Ди-изо-пропилэтиламин (0,51 мл) добавляют к раствору 535 мг (1S)-1-/(2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-оксиранил/этанола в 15 мл дихлорметана при температуре минус 78oC в атмосфере азота, а затем по каплям 0,49 мл ангидрида трифторметансульфоновой кислоты в течение трех минут. Полученную смесь перемешивают при температуре минус 78oC в течение 20 минут, а затем в течение 20 минут при температуре минус 20oC, и реакционную смесь при температуре минус 10oC упаривают приблизительно до объема 9 мл. Концентрированный раствор подвергают испарительной колоночной хроматографии на силикагеле (3,2 х 4 см), элюируя смесью дихлорметан-гексан (1:1). Фракции, содержащие продукт, упаривают до объема приблизительно 3 мл. Полученный остаток добавляют при температуре минус 10oC к раствору натриевой соли 1-(4-фторфторметилфенил)-2(1H, 3H)-имидазолона, полученного из 606 мг 1-(4-трифторметилфенил)-2 (1H, 3H)-имидазолона, 3 мл диметилформамида и 85 мг 60%-ной суспензии гидрида натрия в масле, и перемешивают смесь в течение десяти минут. Перемешивают в течение 20 минут при температуре 0oC. К смеси добавляют воду (30 мл) и экстрагируют четыре раза по 30 мл этилацетатом. Органические вытяжки последовательно промывают дважды по 20 мл водой и один раз насыщенным водным раствором соли, сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают маслянистый продукт. Его очищают хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат = от 3/1 к 2/1 и далее до 1/1) и получают 362 мг 1-/(1R, 2S)-2-(2,4-дифторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил/-3-(4- трифторметилфенил)-2 (1H, 3H)- имидазолона и 209 мг (2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-/(1R)-1-/(1-(4-трифторметилфенил)-2-имидазоилокси /этил/оксирана.
Ди-изо-пропилэтиламин (0,51 мл) добавляют к раствору 535 мг (1S)-1-/(2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-оксиранил/этанола в 15 мл дихлорметана при температуре минус 78oC в атмосфере азота, а затем по каплям 0,49 мл ангидрида трифторметансульфоновой кислоты в течение трех минут. Полученную смесь перемешивают при температуре минус 78oC в течение 20 минут, а затем в течение 20 минут при температуре минус 20oC, и реакционную смесь при температуре минус 10oC упаривают приблизительно до объема 9 мл. Концентрированный раствор подвергают испарительной колоночной хроматографии на силикагеле (3,2 х 4 см), элюируя смесью дихлорметан-гексан (1:1). Фракции, содержащие продукт, упаривают до объема приблизительно 3 мл. Полученный остаток добавляют при температуре минус 10oC к раствору натриевой соли 1-(4-фторфторметилфенил)-2(1H, 3H)-имидазолона, полученного из 606 мг 1-(4-трифторметилфенил)-2 (1H, 3H)-имидазолона, 3 мл диметилформамида и 85 мг 60%-ной суспензии гидрида натрия в масле, и перемешивают смесь в течение десяти минут. Перемешивают в течение 20 минут при температуре 0oC. К смеси добавляют воду (30 мл) и экстрагируют четыре раза по 30 мл этилацетатом. Органические вытяжки последовательно промывают дважды по 20 мл водой и один раз насыщенным водным раствором соли, сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают маслянистый продукт. Его очищают хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат = от 3/1 к 2/1 и далее до 1/1) и получают 362 мг 1-/(1R, 2S)-2-(2,4-дифторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил/-3-(4- трифторметилфенил)-2 (1H, 3H)- имидазолона и 209 мг (2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-/(1R)-1-/(1-(4-трифторметилфенил)-2-имидазоилокси /этил/оксирана.
1-/(1R, 2S)-2-(2,4-Дифторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил/-3-(4-трифторметилфенил)-2(1H; 3H)-имидазолон: бесцветные призмы с т.пл. 135-136oC.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,37 (3H, д, J = 7,2 Гц), 2,72 (1H, д, J = 4,4 Гц), 2,82 (1H, д, J = 4,4 Гц), 5,09 (1H, кв, J = 7,2 Гц), 6,50 (1H, д, J = 3,2 Гц), 6,64 (1H, д, J = 3,2 Гц), 6,80 - 6,97 (2H, м), 7,35 - 7,50 (1H, м), 7,69 (2H, д, J = 8,4 Гц), 7,82 (2H, д, J = 8,4 Гц). 60%-ный гидрид натрия в масле (65 мг) диспергируют в 4 мл диметилформамида и при охлаждении на бане со льдом добавляют 118 мг 1,2,4-триазола. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение десяти минут и добавляют к ней раствор 362 мг 1-[(1R, 2S)-2-(2,4-дифторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил]-3-(4-трифторметилфенил) -2(1H, 3H)-имидазолона, полученного ранее в 2 мл диметилформамида и полученную смесь нагревают в течение пяти часов при температуре 50oC. После охлаждения к реакционной смеси добавляют 8 мл холодной воды и 40 мл этилацетата, а затем водный слой дополнительно дважды экстрагируют этилацетатом. Органические вытяжки объединяют, последовательно промывают дважды водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан = от 1/1 до 2/1 и далее чистым этилацетатом), получая 350 мг 1-[(1R, 2S)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил] -3- (4-трифторметилфенил)-2(1H, 3H)-имидазолона в виде бесцветного порошка.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,21 (3H, д, J = 7,2 Гц), 4,19 (1H, д, J = 14,2 Гц), 5,00 (1H, д, J = 14,2 Гц), 5,11 (1H, д, J = 14,2 Гц), 5,46 (1H, с), 6,71 (1H, д, J = 3,2 Гц), 6,83 (1H, д, J = 3,2 Гц), 6,72 - 6,90 (2H, м), 7,40 - 7,56 (1H, м), 7,72 (2H, д, J = 8,4 Гц), 7,75 (1H, с), 7,83 (2H, д, J = 8,4 Гц), 7,84 (1H, с).
ИК-спектр (пленка) νmax см-1: 3404, 3383, 3000, 1693, 1618, 1599, 1524, 1500, 1429, 1327.
Элементный анализ для C22H18F5N5O2:
вычислено (%): C 55,12, H 3,78, N 14,61
найдено (%): C 54,81, H 3,97, N 14,39.
вычислено (%): C 55,12, H 3,78, N 14,61
найдено (%): C 54,81, H 3,97, N 14,39.
Справочные примеры 21 - 23
Следующие соединения получают аналогично методике, приведенной в справочном примере 20.
Следующие соединения получают аналогично методике, приведенной в справочном примере 20.
Справочный пример 21
1-[(1R, 2R)-2-(2,4-Дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4- триазол-1-ил)пропил]-3-(2,4-дифторфенил)-2(1H,3H)-имидазолон
Бесцветный кристаллический порошок: выход 416 мг (66%), т.пл. 134 - 136oC.
1-[(1R, 2R)-2-(2,4-Дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4- триазол-1-ил)пропил]-3-(2,4-дифторфенил)-2(1H,3H)-имидазолон
Бесцветный кристаллический порошок: выход 416 мг (66%), т.пл. 134 - 136oC.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,21 (3H, д, J=7 Гц), 4,19 (1H, д, J=14,4 Гц), 4,95 (1H, кв, J=7 Гц), 5,11 (1H, д, J=14,4 Гц), 5,52 (1H, шир.), 6,52 (1H, т, J= 2,6 Гц), 6,70 - 6,86 (3H, м), 6,92 - 7,06 (2H, м), 7,40 - 7,68 (2H, м), 7,74 (1H, с), 7,85 (1H, с).
Справочный пример 22
1[(1R, 2R)-2-(2,4-Дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3(1H-1,2,4- триазол-1-ил)пропил]-3-(4-трифторметоксифенил)-2(1H,3H)-имидазолон
Бесцветный кристаллический порошок, выход 500 мг (71%).
1[(1R, 2R)-2-(2,4-Дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3(1H-1,2,4- триазол-1-ил)пропил]-3-(4-трифторметоксифенил)-2(1H,3H)-имидазолон
Бесцветный кристаллический порошок, выход 500 мг (71%).
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,20 (3H, д, J=7 Гц), 4,19 (1H, д, J=14,4 Гц), 4,97 (1H, кв, J=7 Гц), 5,10 (1H, д, J=14,4 Гц), 5,51 (1H, шир), 6,39 (1H, д, J=3,2 Гц), 6,64 (1H, д, J=3,2 Гц), 6,70 - 6,86 (2H, м), 7,31 (2H, д, J= 9 Гц), 7,38 - 7,54 (1H, м), 7,69 (2H, д, J=9 Гц), 7,74 (1H, с), 7,84 (1H, с).
Справочный пример 23
1-[(1R, 2R)-2-(2,4-Дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-3-(4-фторфенил)-2-(1H,3H)-имидазолон
Бесцветный кристаллический порошок, выход 971 мг (74%).
1-[(1R, 2R)-2-(2,4-Дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-3-(4-фторфенил)-2-(1H,3H)-имидазолон
Бесцветный кристаллический порошок, выход 971 мг (74%).
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,20 (3H, д, J=7 Гц), 4,20 (1H, д, J=14,2 Гц), 4,95 (1H, кв, J=7 Гц), 5,10 (1H, д, J=14,2 Гц), 5,58 (1H, шир), 6,60 (1H, д, J=3,2 Гц), 6,74 (1H, д, J=3,2 Гц), 6,70 - 6,88 (2H, м), 7,05 - 7,20 (2H, м), 7,40 - 7,65 (2H, м), 7,73 (1H, с), 7,85 (1H, с).
Справочный пример 24
К раствору (1S)-1-[(2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-оксиранил]этанола в 30 мл дихлорметана при температуре минус 60oC в атмосфере азота добавляют 1,31 мл ди-изо-пропиламина, а затем по каплям 1,26 мл ангидрида трифторметансульфоновой кислоты в течение трех минут. Полученную смесь перемешивают при температуре минус 60oC в течение 20 минут, а затем в течение 20 минут при температуре минут 20oC. Реакционную смесь подвергают испарительной колоночной хроматографии на силикагеле, взяв 27 г силикагеля, и элюируют смесью дихлорметангексан (1: 1). Фракции, содержащие продукт, упаривают до объема приблизительно 9 мл, и полученный остаток добавляют при температуре минус 10oC к смеси 1,15 г 3-(2,4-дифторфенил)-2,4- имидазолидиндиона, 18 мл диметилформамида и 0,20 г 60%-ной суспензии гидрида натрия в масле. Полученную смесь перемешивают в течение двадцати минут при температуре 0oC. К смеси добавляют воду (20 мл) и экстрагируют 100 мл этилацетата. Органические вытяжки промывают 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент; гексан/этилацетат = 2/1) и получают 1,25 г 1-[(1R,2R)-2-(2,4- дифторфенил)2,3-эпокси-1-метилпропил]-3-(2,4-дифторфенил)-2,4- имидазолидиндион в виде твердого вещества белого цвета с т.пл. 124 - 125oC (перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан).
К раствору (1S)-1-[(2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-оксиранил]этанола в 30 мл дихлорметана при температуре минус 60oC в атмосфере азота добавляют 1,31 мл ди-изо-пропиламина, а затем по каплям 1,26 мл ангидрида трифторметансульфоновой кислоты в течение трех минут. Полученную смесь перемешивают при температуре минус 60oC в течение 20 минут, а затем в течение 20 минут при температуре минут 20oC. Реакционную смесь подвергают испарительной колоночной хроматографии на силикагеле, взяв 27 г силикагеля, и элюируют смесью дихлорметангексан (1: 1). Фракции, содержащие продукт, упаривают до объема приблизительно 9 мл, и полученный остаток добавляют при температуре минус 10oC к смеси 1,15 г 3-(2,4-дифторфенил)-2,4- имидазолидиндиона, 18 мл диметилформамида и 0,20 г 60%-ной суспензии гидрида натрия в масле. Полученную смесь перемешивают в течение двадцати минут при температуре 0oC. К смеси добавляют воду (20 мл) и экстрагируют 100 мл этилацетата. Органические вытяжки промывают 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент; гексан/этилацетат = 2/1) и получают 1,25 г 1-[(1R,2R)-2-(2,4- дифторфенил)2,3-эпокси-1-метилпропил]-3-(2,4-дифторфенил)-2,4- имидазолидиндион в виде твердого вещества белого цвета с т.пл. 124 - 125oC (перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан).
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,30 (3H, д, J=7,2 Гц), 2,81 (1H, д, J=4,6 Гц), 3,08 (1H, д, J=4,6 Гц), 4,06 (1H, д, J=17,8 Гц), 4,22 (1H, д, J=17,8 Гц), 4,97 (1H, кв, J=7,2 Гц), 6,78 - 7,04 (4H, м), 7,20 - 7,45 (2H, м).
Справочные примеры 25 - 29
Следующие соединения получают аналогично методике, приведенной в справочном примере 24.
Следующие соединения получают аналогично методике, приведенной в справочном примере 24.
Справочный пример 25
1-[(1H,2S)-2-(2,4-Дифторфенил)2,3-эпокси-1-метилпропил)-3-[4,- (2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил]-2-имидазолидинон
Бесцветный кристаллический порошок.
1-[(1H,2S)-2-(2,4-Дифторфенил)2,3-эпокси-1-метилпропил)-3-[4,- (2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил]-2-имидазолидинон
Бесцветный кристаллический порошок.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,21 (3H, д, J=7,2 Гц) 2,75 (1H, д, J=7,0 Гц), 3,15 (1H, д, J=7,0 Гц), 3,42 - 3,64 (2H, м), 3,71 - 3,81 (2H м), 4,32 (2H, тт, J=12 Гц, J=1,4 Гц), 4,80 (1H, кв, J=7,2 Гц), 6,06 (1H, тт, J=53 Гц, J= 5 Гц), 6,76 - 6,9 (2H, м), 6,91 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,35 - 7,5 (1H, м), 7,48 (2H, д, J=9,2 Гц).
Справочный пример 26
1-[(1R, 2S)-2-(2,4-Дифторфенил)2,3-эпокси-1-метилпропил] -3- [4-(1,1,2,2-тетрафторпропокси)фенил]-2-имидазолидинон
Бесцветный кристаллический порошок.
1-[(1R, 2S)-2-(2,4-Дифторфенил)2,3-эпокси-1-метилпропил] -3- [4-(1,1,2,2-тетрафторпропокси)фенил]-2-имидазолидинон
Бесцветный кристаллический порошок.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,22 (3H, д, J=7,4 Гц), 2,75 (1H, д, J=5 Гц), 3,14 (1H, д, J=5 Гц), 3,44 - 3,65 (2H, м), 3,73 - 3,84 (2H, м), 4,80 (1H, кв, J=7,4 Гц), 5,89 (1H, тт, J=53 Гц, J=2,8 Гц), 6,77 - 6,93 (2H, м), 7,17 (2H, д, J=9 Гц), 7,46 - 7,34 (1H, м), 7,55 (2Н, д, J=9 Гц).
ИК-спектр (KBr) νmax: 1680, 1615, 1510, 1485, 1425 см-1
Справочный пример 27
1-[(1R, 2S)-2-(2,4-Дифторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] -3- [4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)фенил]-2-имидазолидинон.
Справочный пример 27
1-[(1R, 2S)-2-(2,4-Дифторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] -3- [4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)фенил]-2-имидазолидинон.
Бесцветный призмы, т. пл. 142 - 144oC (перекристаллизовывают из смеси этилацетат - гексан).
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,22 (3H, д, J=7 Гц), 2,75 (1H, д, J=5,0 Гц), 3,15 (1H, д, J=5,0 Гц), 3,42 - 3,61 (2H, м), 3,73 - 3,82 (2H, м), 4,39 (2H, дт, J=12,4 Гц, J=1,2 Гц), 4,80 (1H, кв, J=7 Гц), 6,77 - 6,90 (2H, м), 6,92 (2H, д, J=9,2 Гц), 7,34 - 7,42 (1H, м), 7,48 (2H, д, J=9,2 Гц).
Элементный анализ для C22H19N2O3:
вычислено (%): C 53,66, H 3,89, N 5,69
найдено (%): C 53,37, H 3,74, N 5,62,
ИК-спектр (KBr) νmax : 1700, 1520, 1485, 1430, 1265 см-1.
вычислено (%): C 53,66, H 3,89, N 5,69
найдено (%): C 53,37, H 3,74, N 5,62,
ИК-спектр (KBr) νmax : 1700, 1520, 1485, 1430, 1265 см-1.
Справочный пример 28
1-[(1R, 2S)-2-(2,4-Дифторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] -3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-имидазолидинон
Бесцветный иглы, т.пл. 131 - 132oC (перекристаллизовывают из эфира).
1-[(1R, 2S)-2-(2,4-Дифторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] -3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-имидазолидинон
Бесцветный иглы, т.пл. 131 - 132oC (перекристаллизовывают из эфира).
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,21 (3H, д, J=7,2 Гц), 2,75 (1H, д, J=5 Гц), 3,15 (1H, д, J=5 Гц), 3,42 - 3,64 (2H, м), 3,73 - 3,82 (2H, м), 4,32 (2H, кв. J=8,2 Гц), 4,80 (1H, кв, J=7,2 Гц), 6,77 - 6,88 (2H, м), 6,92 (2H, м, J=9 Гц), 7,34 - 7,44 (1H, м), 7,48 (2H, д, J=9 Гц).
Элементный анализ для C21H19F5N2O3:
вычислено (%): C 57,02, H 4,33, N 6,33
найдено (%): C 57,33, H 4,06, N 6,39
ИК-спектр (KBr) νmax : 1695, 1515, 1485, 1425, 1265, 1240 см-1.
вычислено (%): C 57,02, H 4,33, N 6,33
найдено (%): C 57,33, H 4,06, N 6,39
ИК-спектр (KBr) νmax : 1695, 1515, 1485, 1425, 1265, 1240 см-1.
Справочный пример 29
1-(4-Хлорфенил)-3-[(1R, 2S)-2-(2,4-дифторфенил)-2,3-эпокси- 1-метилпропил]-2-имидазолидинон
Бесцветный иглы, т.пл. 130 - 131oC (перекристаллизовывают из смеси этилацетат - гексан).
1-(4-Хлорфенил)-3-[(1R, 2S)-2-(2,4-дифторфенил)-2,3-эпокси- 1-метилпропил]-2-имидазолидинон
Бесцветный иглы, т.пл. 130 - 131oC (перекристаллизовывают из смеси этилацетат - гексан).
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,22 (3H, д, J=7 Гц), 2,75 (1H, д, J=5 Гц), 3,14 (1H, д, J=5 Гц), 3,43 - 3,65 (2H, м), 3,73 - 3,82 (2H, м), 4,80 (1H, кв, J=7 Гц) 6,77 - 6,93 (2H, м), 7,28 (2H, д, J=9 Гц), 7,34 - 7,54 (1H, м), 7,49 (2H, д, J=9 Гц).
Элементный анализ для C19H17ClF2N2O2:
вычислено (%): C 60,24, H 4,52, N 7,40
найдено (%): C 60,45, H 4,38, N 7,45
ИК-спектр (KBr) νmax : 1700, 1615, 1600, 1500, 1425, 1270 см-1.
вычислено (%): C 60,24, H 4,52, N 7,40
найдено (%): C 60,45, H 4,38, N 7,45
ИК-спектр (KBr) νmax : 1700, 1615, 1600, 1500, 1425, 1270 см-1.
Справочный пример 30
Смесь 8,6 г 4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)анилина, 4,8 г этилового эфира хлоруксусной кислоты, 4,8 г бикарбоната натрия, 3,0 г йодида натрия и 300 мл ацетона кипятят с обратным холодильником в течение 21 час. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку приливают 200 мл ледяной воды и 200 дихлорметана. Дихлорметановый слой отделяют, промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (элюируют смесь этилацетат:гексан 1: 3 об/об) и получают 9,4 г N-этоксикарбонилметил-4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)анилин в виде кристаллов бледно-желтого цвета.
Смесь 8,6 г 4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)анилина, 4,8 г этилового эфира хлоруксусной кислоты, 4,8 г бикарбоната натрия, 3,0 г йодида натрия и 300 мл ацетона кипятят с обратным холодильником в течение 21 час. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку приливают 200 мл ледяной воды и 200 дихлорметана. Дихлорметановый слой отделяют, промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (элюируют смесь этилацетат:гексан 1: 3 об/об) и получают 9,4 г N-этоксикарбонилметил-4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)анилин в виде кристаллов бледно-желтого цвета.
К смеси 2,1 г полученного N-этоксикарбонилметил-4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)анилина, 1,1 мл триэтиламина и 50 мл дихлорметана при охлаждении в бане со льдом добавляют по каплям раствор 0,6 мл хлорацетилхлорида в 6 мл дихлорметана и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение пяти часов. К полученному раствору приливают 50 мл дихлорметана и 100 мл ледяной воды. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (элюируют смесь этилацетат:гексан [1: 2 об/об] ) и получают 2,4 г N-хлорацетил-N-этоксикарбонилметил-4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)анилин в виде кристаллов бледно-желтого цвета.
Полученный N-хлорацетил-N-этоксикарбонилметил-4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси) анилин (1,9 г) растворяют в 20 мл 10,5%-ного раствора аммиака в этаноле и перемешивают раствор в течение четырех часов при температуре 60oC. Охлаждают, выпавшие из раствора кристаллы отфильтровывают и промывают охлажденным этанолом, получая 1,5 г 1-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил]-2,5-пиперазиндиона в виде бесцветных кристаллов.
Спектр ПМР (ДМСО-d6) δ: 3,95 (2H, с), 4,20 (2H, с), 4,60 (2H, т, J = 14 Гц), 6,67 (1H, тт, J = 52 Гц, 5,4 Гц), 7,08 (2H, д, J = 9 Гц), 7,30 (2H, д, J = 9 Гц), 8,27 (1H, шир).
Элементный анализ для C13H12F4N2O3:
вычислено (%): C 48,76, H 3,78, N 8,75
найдено (%): C 48,99, H 3,65, N 8,88
ВИМС (МН+): 321
ИК-спектр (KBr) νmax: 3440, 3250, 1670, 1650, 1510, 1330 см-1.
вычислено (%): C 48,76, H 3,78, N 8,75
найдено (%): C 48,99, H 3,65, N 8,88
ВИМС (МН+): 321
ИК-спектр (KBr) νmax: 3440, 3250, 1670, 1650, 1510, 1330 см-1.
Справочный пример 31
1-[(1R, 2S)-2-(2,4-Дифторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] -4- [4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил] -2,5-пиперазиндион получают аналогично методике, приведенной в справочном примере 24.
1-[(1R, 2S)-2-(2,4-Дифторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] -4- [4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил] -2,5-пиперазиндион получают аналогично методике, приведенной в справочном примере 24.
Бесцветное кристаллическое вещество, т.пл. 155-156oC. Из смеси этилацетат-гексан.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,25 (3H, д, J = 7,2 Гц), 2,85 (1H, д, J = 5 Гц), 3,10 (1H, д, J = 5 Гц), 4,07 (1H, д, J = 17 Гц), 4,21 (1H, д, J=17 Гц), 4,23 (1H, д, J = 16 Гц), 4,34 (2H, д, J = 16 Гц), 4,36 (1H, т., J = 12 Гц), 5,37 (1H, кв, J = 7,2 Гц), 6,06 (1H, тт, J = 53 Гц, J = 4,8 Гц), 6,78 - 6,95 (2H, м), 6,98 (2H, д, J = 9 Гц), 7,23 (2H, д, J = 9 Гц), 7,35 = 7,47 (1H, м).
Элементный анализ для C23H20F6N2O4:
вычислено (%): C 54,99, H 4,01, N 5,58
найдено (%): C 54,77, H 4,03, N 5,36.
вычислено (%): C 54,99, H 4,01, N 5,58
найдено (%): C 54,77, H 4,03, N 5,36.
Справочный пример 32
1-(4-Трифторметилфенил)-2(1,3H)-имидазолон (1,15 г) растворяют в 20 мл уксусной кислоты. К полученной смеси добавляют 10%-ный палладий на угле (0,3 г) и перемешивают смесь в токе водорода в течение шести часов. Катализатор отфильтровывают, растворитель отгоняют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат - ди-изо-пропиловый эфир и получают 0,95 г (1-(4-трифторметилфенил)-2-имидазолидинона в виде бесцветных призм с т.пл. 169-171oC (из смеси этилацетат-ди-изо-пропиловый эфир).
1-(4-Трифторметилфенил)-2(1,3H)-имидазолон (1,15 г) растворяют в 20 мл уксусной кислоты. К полученной смеси добавляют 10%-ный палладий на угле (0,3 г) и перемешивают смесь в токе водорода в течение шести часов. Катализатор отфильтровывают, растворитель отгоняют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат - ди-изо-пропиловый эфир и получают 0,95 г (1-(4-трифторметилфенил)-2-имидазолидинона в виде бесцветных призм с т.пл. 169-171oC (из смеси этилацетат-ди-изо-пропиловый эфир).
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 3,63 (3H, т, J = 8 Гц), 3,99 (2H, т, J = 8 Гц), 4,95 (1H, шир), 7,59 (2H, д, J = 9 Гц), 7,68 (2H, д, J = 9 Гц).
Элементный анализ для C10H9F3N2O:
вычислено (%): C 52,18, H 3,94, N 12,17
найдено (%): С 51,94, H 3,89, N 12,23.
вычислено (%): C 52,18, H 3,94, N 12,17
найдено (%): С 51,94, H 3,89, N 12,23.
Справочный пример 33
1-[(1R, 2S)-2-(2,4-Дифторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] -3- (4-трифторметилфенил)-2-имидазолидинон получают аналогично методике, приведенной в справочном примере 24.
1-[(1R, 2S)-2-(2,4-Дифторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] -3- (4-трифторметилфенил)-2-имидазолидинон получают аналогично методике, приведенной в справочном примере 24.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,24 (3H, д, J = 7,2 Гц), 2,76 (1H, д, J = 4,8 Гц), 3,14 (1H, д, J = 4,8 Гц), 3,48 -3,70 (2H, м), 3,78 - 3,90 (2H, м), 4,83 (1H, кв, J = 7,2 Гц), 6,78 - 6,95 (2H, м), 7,35 - 7,48 (1H, м), 7,57 (2H, д, J = 8,8 Гц), 7,67 (2H, д, J = 8,8 Гц).
Справочный пример 34
Аналогично методике, приведенной в справочном примере 30, взяв в качестве исходного соединения 4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)анилин получают 1-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил] -2,5-пиперазиндион в виде бесцветных кристаллов.
Аналогично методике, приведенной в справочном примере 30, взяв в качестве исходного соединения 4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)анилин получают 1-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил] -2,5-пиперазиндион в виде бесцветных кристаллов.
Спектр ПМР (ДМСО-d6) δ: 3,97 (2H, с), 4,27 (2H, с), 6,81 (1H, тт, J = 52 Гц, 3 Гц), 7,32 (2H, д, J = 9 Гц), 7,46 (2H, д, J = 9 Гц), 8,31 (1H, шир).
Т.пл. > 250oC.
Элементный анализ для C12H10F4N2O3:
вычислено (%): C 47,07, H 3,29, N 9,15
найдено (%): C 46,89, H 3,26, N 9,08
Справочный пример 35
1-[(1R, 2S)-2-(2,4-Дифторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] -4- [4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил] -2,5-пиперазиндион получают аналогично методике, приведенной в справочном примере 24.
вычислено (%): C 47,07, H 3,29, N 9,15
найдено (%): C 46,89, H 3,26, N 9,08
Справочный пример 35
1-[(1R, 2S)-2-(2,4-Дифторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] -4- [4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил] -2,5-пиперазиндион получают аналогично методике, приведенной в справочном примере 24.
Бесцветное кристаллическое вещество, т.пл. 168-170oC
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,25 (3H, д, J = 7 Гц), 2,85 (1H, д, J = 5 Гц), 3,09 (1H, д, J = 5 Гц), 4,08 (1H, д, J = 17 Гц), 4,22 (1H, д, J = 17 Гц), 4,26 (1H, д, J = 16 Гц), 4,37 (2H, д, J = 16 Гц), 5,36 (1H, кв. J = 7 Гц), 5,92 (1H, тт, J = 53 Гц, J = 3 Гц), 6,76 - 6,95 (2H, м), 7,29 (4H, с), 7,30 - 7,47 (1H, м).
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,25 (3H, д, J = 7 Гц), 2,85 (1H, д, J = 5 Гц), 3,09 (1H, д, J = 5 Гц), 4,08 (1H, д, J = 17 Гц), 4,22 (1H, д, J = 17 Гц), 4,26 (1H, д, J = 16 Гц), 4,37 (2H, д, J = 16 Гц), 5,36 (1H, кв. J = 7 Гц), 5,92 (1H, тт, J = 53 Гц, J = 3 Гц), 6,76 - 6,95 (2H, м), 7,29 (4H, с), 7,30 - 7,47 (1H, м).
Элементный анализ для C22H18F6N2O4:
вычислено (%): C 54,11, H 3,71, N 5,74
найдено (%): С 54,08, H 3,75, N 5,64
Справочный пример 36
Смесь 4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)анилина (7,4 г), N-(2-бромэтил)фталимида (9,0 г), бикарбоната калия (6,9 г), йодида натрия (5,5 г) и N, N-диметилформамида (80 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 22 час. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку приливают 200 мл ледяной воды и 200 мл этилацетата. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюируют смесью этилацетат: гексан = 1:2 об/об) и перекристаллизовывают из смеси этилацетат-ди-изо-пропиловый эфир, получая N-(2-фталимидо)этил-4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)анилин (5,4 г) в виде бесцветных кристаллов.
вычислено (%): C 54,11, H 3,71, N 5,74
найдено (%): С 54,08, H 3,75, N 5,64
Справочный пример 36
Смесь 4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)анилина (7,4 г), N-(2-бромэтил)фталимида (9,0 г), бикарбоната калия (6,9 г), йодида натрия (5,5 г) и N, N-диметилформамида (80 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 22 час. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку приливают 200 мл ледяной воды и 200 мл этилацетата. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюируют смесью этилацетат: гексан = 1:2 об/об) и перекристаллизовывают из смеси этилацетат-ди-изо-пропиловый эфир, получая N-(2-фталимидо)этил-4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)анилин (5,4 г) в виде бесцветных кристаллов.
К смеси полученного N-(2-фталимидо)этил-4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)анилина (3,2 г), 1,2 мл триэтиламина и 60 мл дихлорметана при температуре минус 65oC добавляют по каплям раствор 0,9 мл этилхлорглиоксилата в 10 мл дихлорметана. Полученный раствор перемешивают при температуре минус 40oC в течение 1 часа, а затем приливают 50 мл дихлорметана и 100 мл ледяной воды. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат - гексан и получают N-этоксалил-N-(2-фталимидо)этил-4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)анилин (3,1 г) в виде бесцветного кристаллического порошка.
Смесь полученного N-этоксалил-N-(2-фталимидо)этил-4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)анилина (3,4 г), гидразин-гидрата (0,7 мл) и этанола (80 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 9 час. Выпавшие кристаллы отфильтровывают из горячего раствора и растворитель из фильтрата упаривают при пониженном давлении. К остатку приливают 150 мл воды и 300 мл этилацетата. Органический слой отделяют, промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически на силикагеле (элюируют смесью этилацетат: дихлорметан: метанол = 7:7:1 об/об) и получают 1-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил]-2,3-пиперазиндион (0,8 г) в виде бесцветного порошка.
Спектр ПМР (ДМСО-d6) δ: 3,44 - 3,55 (2H, м), 3,83 - 3,89 (2H, м), 4,61 (2H, т, J = 13 Гц), 6,68 (1H, тт, J = 52 Гц, 6 Гц), 7,09 (2H, д, J = 9 Гц), 7,34 (2H, д, J = 9 Гц), 8,73 (1H, шир).
Элементный анализ для C13H12F4N2O3:
вычислено (%): C 48,76, H 3,78, N 8,75
найдено (%): C 48,44, H 3,62, N 8,73.
вычислено (%): C 48,76, H 3,78, N 8,75
найдено (%): C 48,44, H 3,62, N 8,73.
ВИМС (MH+): 321
Справочный пример 37
1-[(1R, 2S)-2-(2,4-Дифторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] - 4-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил] -2,3-пиперазиндион получают аналогично методике, приведенной в справочном примере 24.
Справочный пример 37
1-[(1R, 2S)-2-(2,4-Дифторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] - 4-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил] -2,3-пиперазиндион получают аналогично методике, приведенной в справочном примере 24.
Бесцветное кристаллическое вещество: т.пл. 197-201oC.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,26 (3H, д, J = 7 Гц), 2,81 (1H, д, J = 5 Гц), 3,13 (1H, д, J = 5 Гц), 3,61 - 4,04 (1H, м), 4,36 (1H, т, J = 12 Гц), 5,40 (1H, кв, J = 7 Гц), 6,06 (1H, тт, J = 53 Гц, J = 5 Гц), 6,80 - 6,95 (2H, м), 6,97 (2H, д, J = 9 Гц), 7,32 (2H, д, J = 9 Гц), 7,35 - 7,47 (1H, м).
Элементный анализ для C23H20F6N2O6:
вычислено (%): C 54,99, H 4,01, N 5,58
найдено (%): C 54,61, H 4,01, N 5,65
Справочный пример 38
Аналогично методике, приведенной в справочном примере 36, взяв в качестве исходного соединения 4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)анилин, получают 1-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]-2,3-пиперазиндион.
вычислено (%): C 54,99, H 4,01, N 5,58
найдено (%): C 54,61, H 4,01, N 5,65
Справочный пример 38
Аналогично методике, приведенной в справочном примере 36, взяв в качестве исходного соединения 4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)анилин, получают 1-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]-2,3-пиперазиндион.
Бесцветный кристаллический порошок с т.пл. 240 - 242oC
Спектр ПМР (ДМСО-d6) δ: 3,46 - 3,53 (2H, м), 3,90 - 3,96 (2H, м), 6,81 (1H, тт, J = 52 Гц, 3 Гц), 7,33 (2H, д, J = 9 Гц), 7,50 (2H, д, J = 9 Гц), 8,78 (1H, шир)
Т.пл. 240 - 242oC
Элементный анализ для C12H10F4N2O3:
вычислено (%): C 47,07, H 3,29, N 9,15
найдено (%): C 46,86, H 3,24, N 9,11
Справочный пример 39
1-[(1R, 2S)-2-(2,4-Дифторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] - 4-[4-(1,1,2,2-тетрафторпропокси)фенил] -2,3-пиперазиндион получают аналогично методике, приведенной в справочном примере 24.
Спектр ПМР (ДМСО-d6) δ: 3,46 - 3,53 (2H, м), 3,90 - 3,96 (2H, м), 6,81 (1H, тт, J = 52 Гц, 3 Гц), 7,33 (2H, д, J = 9 Гц), 7,50 (2H, д, J = 9 Гц), 8,78 (1H, шир)
Т.пл. 240 - 242oC
Элементный анализ для C12H10F4N2O3:
вычислено (%): C 47,07, H 3,29, N 9,15
найдено (%): C 46,86, H 3,24, N 9,11
Справочный пример 39
1-[(1R, 2S)-2-(2,4-Дифторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] - 4-[4-(1,1,2,2-тетрафторпропокси)фенил] -2,3-пиперазиндион получают аналогично методике, приведенной в справочном примере 24.
Бесцветное кристаллическое вещество: т.пл. 214-215oC
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,25 (3H, д, J = 7 Гц), 2,80 (1H, д, J = 5 Гц), 3,13 (1H, д, J = 5 Гц), 3,60 - 3,85 (3H, м), 3,95 - 4,08 (3H, м), 5,37 (1H, кв, J = 7 Гц), 5,92 (1H, тт, J = 53 Гц, J = 3 Гц), 6,81 - 6,93 (2H, м), 7,25 (2H, д, J = 8 Гц), 7,34 - 7,45 (3H, м).
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,25 (3H, д, J = 7 Гц), 2,80 (1H, д, J = 5 Гц), 3,13 (1H, д, J = 5 Гц), 3,60 - 3,85 (3H, м), 3,95 - 4,08 (3H, м), 5,37 (1H, кв, J = 7 Гц), 5,92 (1H, тт, J = 53 Гц, J = 3 Гц), 6,81 - 6,93 (2H, м), 7,25 (2H, д, J = 8 Гц), 7,34 - 7,45 (3H, м).
Элементный анализ для C22H18F6N2O4:
вычислено (%): C 54,11, H 3,71, N 5,74
найдено (%): C 53,88, H 3,68, N 5,72
Справочный пример 40
Аналогично методике, приведенной в справочном примере 1, взяв в качестве исходного соединения 2-(2-фторфенил)- 2-[(1R)-1-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран-2-ил)оксиэтил)оксиран (получают по методике, описанной в EP 0548553 A), получают [(1R)-1-[(2R)-2-(2-фторфенил)-2-оксиранил]этил]-3,5-динитробензоат.
вычислено (%): C 54,11, H 3,71, N 5,74
найдено (%): C 53,88, H 3,68, N 5,72
Справочный пример 40
Аналогично методике, приведенной в справочном примере 1, взяв в качестве исходного соединения 2-(2-фторфенил)- 2-[(1R)-1-(3,4,5,6-тетрагидро-2H-пиран-2-ил)оксиэтил)оксиран (получают по методике, описанной в EP 0548553 A), получают [(1R)-1-[(2R)-2-(2-фторфенил)-2-оксиранил]этил]-3,5-динитробензоат.
Бесцветные призмы (перекристаллизовывают из этилацетата) с т.пл. 183-184oC
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,47 (3H, дд, J = 6,6 Гц, 1,6 Гц), 3,03 (1H, д, J = 4,7 Гц), 3,23 (1H, д, J = 4,7 Гц), 5,35 (1H, кв, J = 6,6 Гц), 7,9 - 7,59 (4H, м), 9,13 (2H, д, J = 2,2 Гц), 9,23 (1H, т, J = 2,2 Гц)
[α] -24,7o (c = 1,0, хлороформ)
Элементный анализ для C17H13F N2O7:
вычислено (%): C 54,26, H 3,48, N 7,44
найдено (%): C 54,23 H 3,25, N 7,41
Справочный пример 41
Аналогично методике, приведенной в справочном примере 3, взяв в качестве исходного соединения [(1R)-1-[(2R)-2-(2-фторфенил)-2-оксиранил]этил]-3,5-динитробензоат, получают [(1R)-1-[(2R)-2-(2-фторфенил)-2-оксиранил]этанол.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,47 (3H, дд, J = 6,6 Гц, 1,6 Гц), 3,03 (1H, д, J = 4,7 Гц), 3,23 (1H, д, J = 4,7 Гц), 5,35 (1H, кв, J = 6,6 Гц), 7,9 - 7,59 (4H, м), 9,13 (2H, д, J = 2,2 Гц), 9,23 (1H, т, J = 2,2 Гц)
[α]
Элементный анализ для C17H13F N2O7:
вычислено (%): C 54,26, H 3,48, N 7,44
найдено (%): C 54,23 H 3,25, N 7,41
Справочный пример 41
Аналогично методике, приведенной в справочном примере 3, взяв в качестве исходного соединения [(1R)-1-[(2R)-2-(2-фторфенил)-2-оксиранил]этил]-3,5-динитробензоат, получают [(1R)-1-[(2R)-2-(2-фторфенил)-2-оксиранил]этанол.
Бесцветное маслянистое вещество.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,17 (3H, дд, J = 6,6 Гц, J = 1,0 Гц), 1,78 (1H, д, J = 8,2 Гц), 2,81 (1H, д, J = 5,3 Гц), 3,32 (1H, д, J = 5,3 Гц), 4,15 (1H, м), 6,99 - 7,47 (4H, м).
Справочный пример 42
Аналогично методике, приведенной в справочном примере 34, взяв в качестве исходного (1R)-1-[(2R)-2-(2-фторфенил)-2-оксиранил] этанол, получают (1S)-1-[(2R)-2-(2-фторфенил)-2-оксиранил]этанол.
Аналогично методике, приведенной в справочном примере 34, взяв в качестве исходного (1R)-1-[(2R)-2-(2-фторфенил)-2-оксиранил] этанол, получают (1S)-1-[(2R)-2-(2-фторфенил)-2-оксиранил]этанол.
Бесцветное маслянистое вещество.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,21 (3H, д, J = 7 Гц), 2,27 (1H, д, J = 2 Гц), 2,96 (1H, д, J = 5 Гц), 3,30 (1H, д, J = 5 Гц), 4,16 (1H, Гц, J = 7 Гц, J = 2 Гц), 7,03 - 7,44 (4H, м).
Справочный пример 43
1-/(1R, 2S)-2-(2-фторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] -3-[4- (1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил] -2-имидазолидинон получают аналогично методике, приведенной в справочном примере 24.
1-/(1R, 2S)-2-(2-фторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] -3-[4- (1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил] -2-имидазолидинон получают аналогично методике, приведенной в справочном примере 24.
Бесцветное кристаллическое вещество (перекристаллизовывают из ди-изо-пропилового эфира) с т.пл. 148-149oC.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,24 (3H, д, J = 7,2 Гц), 2,78 (1H, д, J = 5,0 Гц), 3,15 (1H, д, J = 5,0 Гц), 3,45-3,84 (4H, м), 4,85 (1H, кв, J = 7,2 Гц), 5,90 (1H, тт, J = 53,2 Гц, J = 2,8 Гц), 7,02-7,06 (8H, м).
Элементный анализ для C21H19F5N2O3:
вычислено (%): C 57,02, H 4,33, N 6,33
найдено (%): C 56,90, H 4,36, N 6,31
Справочный пример 44
1-[(1R, 2S)-2-(2-фторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] -3-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил] -2-имидазолидион получают аналогично методике, приведенной в справочном примере 24.
вычислено (%): C 57,02, H 4,33, N 6,33
найдено (%): C 56,90, H 4,36, N 6,31
Справочный пример 44
1-[(1R, 2S)-2-(2-фторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] -3-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил] -2-имидазолидион получают аналогично методике, приведенной в справочном примере 24.
Бесцветный кристаллический порошок (перекристаллизовывают из ди-изо-пропилового эфира) с т.пл. 144-145oC.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,22 (3H, д, J = 7,4 Гц), 2,77 (1H, д, J = 5,0 Гц), 3,16 (1H, д, J = 5,0 Гц), 3,47-3,77 (4H, м), 4,32 (2H, тт, J = 52 Гц, J= 5 Гц), 4,85 (1H, кв, J = 4,7 Гц), 6,07 (1H, тт, J = 53 Гц, J = 5 Гц), 6,89-7,52 (8H, м).
Элементный анализ для C22H21F5N2O3:
вычислено (%): C 57,90, H 4,64, N 6,14
найдено (%): C 57,94, H 4,60, N 6,19
Справочный пример 45
(2R, 3S)-2-(4-Фторфенил)-3-метил-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)- метилоксиран (1,5 г), 2,66 г 1-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил]-2-(1H, 3H)-имидазолона и 6,3 г карбоната цезия добавляют к 25 мл N,N-диметилформамида. Полученную смесь перемешивают при нагревании до 80oC в течение пяти часов. После охлаждения смесь разбавляют 100 мл этилацетата и последовательно промывают водой (110 мл х 2) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан = 2/3), получая 1,21 г 1-[(1R, 2R)-2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил] -3-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил] -2-(1H, 3H)-имидазолона в виде бесцветного кристаллического порошка.
вычислено (%): C 57,90, H 4,64, N 6,14
найдено (%): C 57,94, H 4,60, N 6,19
Справочный пример 45
(2R, 3S)-2-(4-Фторфенил)-3-метил-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)- метилоксиран (1,5 г), 2,66 г 1-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил]-2-(1H, 3H)-имидазолона и 6,3 г карбоната цезия добавляют к 25 мл N,N-диметилформамида. Полученную смесь перемешивают при нагревании до 80oC в течение пяти часов. После охлаждения смесь разбавляют 100 мл этилацетата и последовательно промывают водой (110 мл х 2) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан = 2/3), получая 1,21 г 1-[(1R, 2R)-2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил] -3-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил] -2-(1H, 3H)-имидазолона в виде бесцветного кристаллического порошка.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,20 (3H, д, J = 7,2 Гц), 4,19 (1H, д, J = 14 Гц), 4,70 (1H, д, J = 14 Гц), 4,79 (1H, кв, J = 7,2 Гц), 5,92 (1H, тт, J = 2,8 Гц, J = 53 Гц), 6,63 (1H, д, J = 3 Гц), 6,78 (1H, д, J = 3 Гц), 6,94-7,03 (2H, м), 7,28-7,39 (4H, м), 7,66 (2H, д, J = 9 Гц), 7,69 (1H, с), 7,78 (1H, с).
Справочный пример 46
1-[(1R, 2R)-2-(4-Фторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил] -3-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси) фенил] -2-(1H, 3H)-имидазолон получают аналогично методике, приведенной в справочном примере 45.
1-[(1R, 2R)-2-(4-Фторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил] -3-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси) фенил] -2-(1H, 3H)-имидазолон получают аналогично методике, приведенной в справочном примере 45.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,20 (3H, д, J = 7 Гц), 4,20 (1H, д, J = 14 Гц), 4,41 (2H, т, J = 12 Гц), 4,68-4,80 (2H, м), 5,42-5,48 (1H, шир), 6,07 (1H, тт, J = 5 Гц, J = 53 Гц), 6,59 (1H, д, J = 3 Гц), 6,76 (1H, д, J = 3 Гц), 6,92-7,04 (2H, м), 7,30-7,39 (4H, м), 7,58 (2H, д, J = 9 Гц), 7,66 (1H, с), 7,78 (1H, с).
Справочный пример 47
1-[(1R, 2R)-2-(2,4-Дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-3-[4-(1,1,2,2-тетрафторпропокси)- фенил]-2(1H, 3H)-имидазолон получают аналогично методике, приведенной в справочном примере 45.
1-[(1R, 2R)-2-(2,4-Дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-3-[4-(1,1,2,2-тетрафторпропокси)- фенил]-2(1H, 3H)-имидазолон получают аналогично методике, приведенной в справочном примере 45.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,20 (3H, д, J = 7 Гц), 4,19 (1H, д, J = 14 Гц), 4,97 (1H, кв, J = 7 Гц), 5,10 (1H, кв, J = 14 Гц), 5,41-5,59 (1H, шир), 5,93 (1H, тт, J = 53 Гц, J = 2,8 Гц), 6,64 (1H, д, J = 3 Гц), 6,77 (1H, д, J = 3 Гц), 6,74-6,87 (2H, м), 7,30 (2H, д, J = 9 Гц), 7,40-7,56 (1H, м), 7,66 (2H, д, J = 9 Гц), 7,74 (1H, с), 7,85 (1H, с).
Справочный пример 48
1-[(1R, 2R)-2-(2,4-Дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-3-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)- фенил]-2(1H, 3H)-имидазолон получают аналогично методике, приведенной в справочном примере 45.
1-[(1R, 2R)-2-(2,4-Дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-3-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)- фенил]-2(1H, 3H)-имидазолон получают аналогично методике, приведенной в справочном примере 45.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,20 (3H, д, J = 7 Гц), 4,20 (1H, д, J = 14 Гц), 4,37 (2H, т, J = 12 Гц), 4,94 (1H, кв, J = 7 Гц), 5,09 (1H, д, J = 14 Гц), 5,54-5,75 (1H, шир), 6,06 (1H, тт, J = 53 Гц, J = 5 Гц), 6,59 (1H, д, J = 3 Гц), 6,72 (1H, д, J = 3 Гц), 6,74-6,86 (2H, м), 7,00 (2H, д, J = 9 Гц), 7,42-7,55 (1H, м), 7,57 (2H, д, J = 9 Гц), 7,72 (1H, с), 7,85 (1H, с).
Справочный пример 49
(2R, 3S)-2-(2-Фторфенил)-3-метил-2-(1H-1,2,4-триазол-1- ил)метилоксиран (1,5 г), 2,66 г (1-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил]-2-(1H, 3H)-имидазолона и 0,386 г гидрида натрия в виде 60%-ной суспензии в масле добавляют к 25 мл N, N-диметилформамида. Полученную смесь перемешивают при нагревании до 80oC в течение 20 час. После охлаждения смесь выливают в 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом (50 мл х 2). Экстракт промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния, а затем растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан = 2/3), получая 0,27 г 1-[1R, 2R)-2-(2-фторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил) пропил] -3-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси-фенил] -2(1H, 3H)-имидазолона в виде бесцветного кристаллического порошка.
(2R, 3S)-2-(2-Фторфенил)-3-метил-2-(1H-1,2,4-триазол-1- ил)метилоксиран (1,5 г), 2,66 г (1-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил]-2-(1H, 3H)-имидазолона и 0,386 г гидрида натрия в виде 60%-ной суспензии в масле добавляют к 25 мл N, N-диметилформамида. Полученную смесь перемешивают при нагревании до 80oC в течение 20 час. После охлаждения смесь выливают в 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом (50 мл х 2). Экстракт промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния, а затем растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан = 2/3), получая 0,27 г 1-[1R, 2R)-2-(2-фторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил) пропил] -3-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси-фенил] -2(1H, 3H)-имидазолона в виде бесцветного кристаллического порошка.
Элементный анализ для C23H20F5N5O3:
вычислено (%): C 54,23, H 3,96, N 13,75
найдено (%): C 53,83, H 3,99, N 13,56
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,20 (3H, д, J = 7 Гц), 4,20 (1H, д, J = 14 Гц), 5,05 (1H, кв, J = 7 Гц), 5,16 (1H, д, J = 14 Гц), 5,30-5,41 (1H, шир), 5,93 (1H, тт, J = 53 Гц, J = 2,8 Гц), 6,65 (1H, д, J = 3 Гц), 6,81 (1H, д, J = 3 Гц), 6,98-7,08 (2H, м), 7,18-7,51 (2H, м), 7,30 (2H, д, J = 9 Гц), 7,70 (1H, д, J = 9 Гц), 7,73 (1H, с), 7,81 (1H, с).
вычислено (%): C 54,23, H 3,96, N 13,75
найдено (%): C 53,83, H 3,99, N 13,56
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,20 (3H, д, J = 7 Гц), 4,20 (1H, д, J = 14 Гц), 5,05 (1H, кв, J = 7 Гц), 5,16 (1H, д, J = 14 Гц), 5,30-5,41 (1H, шир), 5,93 (1H, тт, J = 53 Гц, J = 2,8 Гц), 6,65 (1H, д, J = 3 Гц), 6,81 (1H, д, J = 3 Гц), 6,98-7,08 (2H, м), 7,18-7,51 (2H, м), 7,30 (2H, д, J = 9 Гц), 7,70 (1H, д, J = 9 Гц), 7,73 (1H, с), 7,81 (1H, с).
Справочный пример 50
Аналогично методике, приведенной в справочном примере 20, исходя из (1S)-1-[(2R)-2-(2-фторфенил)-2-оксиранил] этанола, получают следующее соединение.
Аналогично методике, приведенной в справочном примере 20, исходя из (1S)-1-[(2R)-2-(2-фторфенил)-2-оксиранил] этанола, получают следующее соединение.
1-[(1R, 2S)-2-(2-фторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] -3-[4-(2,2,3,3- тетрафторпропокси)фенил]-2(1H, 3H)-имидазолон
Бесцветный кристаллический порошок (перекристаллизовывают из ди-изо-пропилового эфира), т.пл. 118-119oC.
Бесцветный кристаллический порошок (перекристаллизовывают из ди-изо-пропилового эфира), т.пл. 118-119oC.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,37 (3H, д, J = 7 Гц), 2,72 (1H, д, J = 5 Гц), 2,81 (1H, д, J = 6 Гц), 4,36 (2H, тт, J = 12 Гц, J = 2 Гц), 5,12 (1H, кв, J = 7 Гц), 6,07 (1H, тт, J = 53 Гц, J = 5 Гц), 6,45 (1H, д, J = 3 Гц), 6,51 (1H, д, J = 3 Гц), 6,98 (2H, д, J = 9 Гц), 7,04-7,19 (1H, м), 7,28-7,47 (2H, м), 7,57 (2H, д, J = 9 Гц).
1-[(1R, 2R)-2-(2-фторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4- триазол-1-ил)пропил]-3-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил]- 2(1H,3H)-имидазолон
Бесцветный кристаллический порошок.
Бесцветный кристаллический порошок.
Элементный анализ для C24H22F5N5O3:
вычислено (%): C 55,07, H 4,24, N 13,38
найдено (%): C 54,98, H 4,18, N 13,35
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,20 (3H, д, J = 7 Гц), 4,21 (1H, д, J = 14 Гц), 4,37 (2H, т, J = 12 Гц), 4,95-5,11 (1H, м), 5,15 (1H, д, J = 14 Гц), 5,34-5,56 (1H, шир), 6,07 (1H, тт, J = 53 Гц, J = 5 Гц), 6,59 (1H, д, J = 3 Гц), 6,76 (1H, д, J = 3 Гц), 6,97-7,07 (2H, м), 7,01 (2H, д, J = 9 Гц), 7,17-7,29 (1H, м), 7,44-7,52 (1H, м), 7,79 (1H, м), 7,79 (2H, д, J = 9 Гц), 7,72 (1H, с), 7,82 (1H, с).
вычислено (%): C 55,07, H 4,24, N 13,38
найдено (%): C 54,98, H 4,18, N 13,35
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,20 (3H, д, J = 7 Гц), 4,21 (1H, д, J = 14 Гц), 4,37 (2H, т, J = 12 Гц), 4,95-5,11 (1H, м), 5,15 (1H, д, J = 14 Гц), 5,34-5,56 (1H, шир), 6,07 (1H, тт, J = 53 Гц, J = 5 Гц), 6,59 (1H, д, J = 3 Гц), 6,76 (1H, д, J = 3 Гц), 6,97-7,07 (2H, м), 7,01 (2H, д, J = 9 Гц), 7,17-7,29 (1H, м), 7,44-7,52 (1H, м), 7,79 (1H, м), 7,79 (2H, д, J = 9 Гц), 7,72 (1H, с), 7,82 (1H, с).
Справочный пример 51
Аналогично методике, приведенной в справочном примере 1, взяв в качестве исходного 2-(2-фторфенил)-2-[(1R)-1-(3,4,5,6-тетрагидро-2H- пиран-2-ил)оксиэтил] оксиран (получают по способу, приведенному в EP 0548553 A), получают (1R)-1[2-(2-фторфенил)-2-оксиранил] этанол. К раствору полученного продукта (34,77 г) в тетрагидрофуране (600 мл) добавляют при охлаждении в бане со льдом 127,21 г трифенилфосфина, 102,88 г 3,5-динитробензойной кислоты и 84,47 г диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 7 часов. К реакционной смеси приливают 600 мл этилацетата, 100 мл диизо-пропилового эфира и 800 мл воды, а затем водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом (600 мл, 400 мл). Органические вытяжки объединяют, последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, а затем растворитель упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат = 5/1), получая 23,15 г [(1S)-1-[(2R)-2-(2- фторфенил)-2-оксиранил]этил]-3,5-динитробензоата в виде бесцветных игл.
Аналогично методике, приведенной в справочном примере 1, взяв в качестве исходного 2-(2-фторфенил)-2-[(1R)-1-(3,4,5,6-тетрагидро-2H- пиран-2-ил)оксиэтил] оксиран (получают по способу, приведенному в EP 0548553 A), получают (1R)-1[2-(2-фторфенил)-2-оксиранил] этанол. К раствору полученного продукта (34,77 г) в тетрагидрофуране (600 мл) добавляют при охлаждении в бане со льдом 127,21 г трифенилфосфина, 102,88 г 3,5-динитробензойной кислоты и 84,47 г диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 7 часов. К реакционной смеси приливают 600 мл этилацетата, 100 мл диизо-пропилового эфира и 800 мл воды, а затем водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом (600 мл, 400 мл). Органические вытяжки объединяют, последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, а затем растворитель упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат = 5/1), получая 23,15 г [(1S)-1-[(2R)-2-(2- фторфенил)-2-оксиранил]этил]-3,5-динитробензоата в виде бесцветных игл.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,47 (3H, д, J = 7 Гц), 2,97 (1H, д, J = 5 Гц), 3,29 (1H, д, J = 5 Гц), 5,43 (1H, кв, J = 7 Гц), 7,02-7,56 (4H, м), 9,06 (2H, д, J = 2 Гц), 9,21 (1H, т, J = 2 Гц).
Полученный продукт растворяют в 700 мл метанола и при охлаждении в бане со льдом добавляют 146,5 мл 1 N раствора едкого натра.
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час. Добавляют 85,5 мл 1 N раствора соляной кислоты и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку приливают 500 мл этилацетата и 500 мл воды. Органический слой отделяют, последовательно промывают водой и насыщенным водным раствором натрия, сушат над безводным сульфатом магния, а затем растворитель упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат = 3/1), получая 10,76 г (1S)-1- [(2R)-2-(2-фторфенил)-2-оксиранил] этанола в виде бесцветного маслянистого вещества. Этот продукт идентичен соединению, полученному в справочном примере 42.
Справочный пример 52
Гидрид натрия в виде 60%-ной суспензии в масле (2,4 г) добавляют порциями к перемешиваемому раствору 1-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]-2(1H, 3H)-имидазолона (16,6 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляют (2R,2S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-метил-2-(1H-1,2,4- триазол-1-ил)метилоксиран (10 г) и перемешивают при температуре 80oC в течение 20 час. Охлаждают, концентрируют при пониженном давлении до объема приблизительно 50 мл и разбавляют ледяной водой (400 мл) и этилацетатом (500 мл). Слой этилацетата отделяют, последовательно промывают 10%-ным водным раствором фосфорной кислоты (400 мл) и водным раствором хлорида натрия (400 мл х 2) и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают, а остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат = от 1/1 до 2/1), получая 1-[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1- метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил] -3-[4-(1,1,2,2- тетрафторпропокси)фенил] -2(1H, 3H)-имидазолон (7,56 г) в виде маслянистого вещества, которое идентично соединению, полученному в справочном примере 47.
Гидрид натрия в виде 60%-ной суспензии в масле (2,4 г) добавляют порциями к перемешиваемому раствору 1-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]-2(1H, 3H)-имидазолона (16,6 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляют (2R,2S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-метил-2-(1H-1,2,4- триазол-1-ил)метилоксиран (10 г) и перемешивают при температуре 80oC в течение 20 час. Охлаждают, концентрируют при пониженном давлении до объема приблизительно 50 мл и разбавляют ледяной водой (400 мл) и этилацетатом (500 мл). Слой этилацетата отделяют, последовательно промывают 10%-ным водным раствором фосфорной кислоты (400 мл) и водным раствором хлорида натрия (400 мл х 2) и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают, а остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат = от 1/1 до 2/1), получая 1-[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1- метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил] -3-[4-(1,1,2,2- тетрафторпропокси)фенил] -2(1H, 3H)-имидазолон (7,56 г) в виде маслянистого вещества, которое идентично соединению, полученному в справочном примере 47.
Рабочий пример 1
1-[(1R, 2R)-2-(2,4-Дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4- триазол-1-ил)пропил] -3-(4-трифторметоксифенил)-2(1H,3H)-имидазолон (100 г), полученный в справочном примере 22, растворяют в 10 мл уксусной кислоты, добавляют 50 мг 10%-ного палладия на угле и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение восьми часов. Катализатор отфильтровывают, а фильтрат упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат = от 1/5 до 2/1), получая 66 мо 1-[(1R, 2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол- 1-ил)пропил] -3-(4-трифторметоксифенил)-2-имидазолидинона (соединение 1), бесц. порошок.
1-[(1R, 2R)-2-(2,4-Дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4- триазол-1-ил)пропил] -3-(4-трифторметоксифенил)-2(1H,3H)-имидазолон (100 г), полученный в справочном примере 22, растворяют в 10 мл уксусной кислоты, добавляют 50 мг 10%-ного палладия на угле и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение восьми часов. Катализатор отфильтровывают, а фильтрат упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат = от 1/5 до 2/1), получая 66 мо 1-[(1R, 2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол- 1-ил)пропил] -3-(4-трифторметоксифенил)-2-имидазолидинона (соединение 1), бесц. порошок.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1.08 (3H, d, J = 7 Hz), 3.65-4.05 (4H, m), 4,53 (1H, д, J = 14,2 Гц), 4,60-4,80 (1H, м), 5,10 (1H, д, J = 14,2 Гц), 5.40 (1H, шир), 6.68-6.85 (2H, м), 7,31 (2H, д, J = 9 Гц), 7,32-7,48 (1H, м), 7,69 (2H, д, J = 9 Гц), 7,76 (1H, с), 7,88 (1H, с).
Рабочий пример 2
Используя методику, аналогичную приведенной в рабочем примере 1, взяв в качестве исходного 1-[(1R, 2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1- метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил] -3-(2,4-дифторфенил)-2-(1H, 3H)- имидазолон, получают 1-[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил- 3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-3-(2,4-дифторфенил)-2-имидазолидинон (соединение 2).
Используя методику, аналогичную приведенной в рабочем примере 1, взяв в качестве исходного 1-[(1R, 2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1- метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил] -3-(2,4-дифторфенил)-2-(1H, 3H)- имидазолон, получают 1-[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил- 3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-3-(2,4-дифторфенил)-2-имидазолидинон (соединение 2).
Бесцветный порошок.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,07 (3H, д, J = 7 Гц), 3,65-4,05 (4H, м), 4,55 (1H, д, J = 14,2 Гц) 4,55-4,65 (1H, м), 5,10 (1H, д, J = 14,2 Гц), 5,60 (1H, шир), 6,68-7,02 (4H, м), 7,36-7,68 (2H, м), 7,76 (1H, с), 7,93 (1H, с).
Рабочий пример 3
Смесь 0,41 г 1H-1,2,4-триазола, 0,19 г гидрида натрия в виде 60%-ной суспензии в масле и 12 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут, к полученной смеси добавляют 0,85 г 1-[(1R2)-2-(2,4-дифторфенил)-2,4-эпокси-1- метилпропил] -3-(2,4-дифторфенил)-2,4-имидазолидиндиона, полученного в справочном примере 24, и полученную смесь перемешивают при нагревании до 60oC в течение четырех часов. Охлаждают, добавляют 20 мл воды и смесь экстрагируют 80 мл этилацетата. Экстракт промывают 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат = от 1/2 до 1/5) и получают 0,12 г 1-[(1R,2S)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1- метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил] -3-(2,4-дифторфенил)-2- имидазолидиндиона (соединение 3) в виде твердого вещества белого цвета.
Смесь 0,41 г 1H-1,2,4-триазола, 0,19 г гидрида натрия в виде 60%-ной суспензии в масле и 12 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут, к полученной смеси добавляют 0,85 г 1-[(1R2)-2-(2,4-дифторфенил)-2,4-эпокси-1- метилпропил] -3-(2,4-дифторфенил)-2,4-имидазолидиндиона, полученного в справочном примере 24, и полученную смесь перемешивают при нагревании до 60oC в течение четырех часов. Охлаждают, добавляют 20 мл воды и смесь экстрагируют 80 мл этилацетата. Экстракт промывают 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат = от 1/2 до 1/5) и получают 0,12 г 1-[(1R,2S)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1- метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил] -3-(2,4-дифторфенил)-2- имидазолидиндиона (соединение 3) в виде твердого вещества белого цвета.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,10 (3H, д, J = 7 Гц), 4,25 (1H, д, J = 18 Гц), 4,41 (1H, д, J = 14,2 Гц), 4,67 (1H, д, J = 18 Гц), 4,94 (1H, дублет кв. , J = 1,6 Гц, J = 7 Гц), 5,10 (1H, д, J = 14,2 Гц), 5,35 (1H, д, J = 1,6 Гц), 6,70-6,84 (2H, м), 6,94-7,06 (2H, м), 7,27-7,44 (2H, м), 7,80 (1H, с), 7,82 (1H, с).
Рабочий пример 4.
(Метод A)
Используя методику, аналогичную приведенной в рабочем примере 1, взяв в качестве исходного 1[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил) пропил] -3-(4-трифторметилфенил)-2-(1H, 3H)-имидазолон, получают 1-[(1R, 2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил) пропил] -3-(4-трифторметилфенил)-2-имидазолидинон (соединение 4).
Используя методику, аналогичную приведенной в рабочем примере 1, взяв в качестве исходного 1[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил) пропил] -3-(4-трифторметилфенил)-2-(1H, 3H)-имидазолон, получают 1-[(1R, 2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил) пропил] -3-(4-трифторметилфенил)-2-имидазолидинон (соединение 4).
(Метод Б)
Проводят ту же реакцию, что и в рабочем примере 4, взяв в качестве исходного 1-[1R, 2S)-2-(2,4-дифторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] -3- (4-трифторметилфенил)-2-имидазолидинон, полученный по справочному примеру 33, и получают 1-[(1R, 2R)-2-(2.4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1.2,4-триазол- 1-ил)пропил] -3-(4-трифторметилфенил)-2-имидазолидинон (соединение 4) в виде бесцветного порошка.
Проводят ту же реакцию, что и в рабочем примере 4, взяв в качестве исходного 1-[1R, 2S)-2-(2,4-дифторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] -3- (4-трифторметилфенил)-2-имидазолидинон, полученный по справочному примеру 33, и получают 1-[(1R, 2R)-2-(2.4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1.2,4-триазол- 1-ил)пропил] -3-(4-трифторметилфенил)-2-имидазолидинон (соединение 4) в виде бесцветного порошка.
Элементный анализ для C22H20F5N5O2;
вычислено (%): C 54,89, H 4,19, N 14,55
найдено (%): C 54,72, H 4,19, N 14,29
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1.07 (3H, д, J = 7 Гц), 3,60 - 4,12 (4H, м), 4,49 (1H, д, J = 14,2 Гц), 4,60 - 4,80 (1H, м), 5,11 (1H, д, J = 14,2 Гц), 5,36 (1H, шир), 6,70 - 6,85 (2H, м), 7,32 - 7,48 (1H, м), 7,60 (2H, д, J = 8,8 Гц), 7,70 (1H, д, J = 8,8 Гц), 7,76 (1H, c), 7,85 (1H, с).
вычислено (%): C 54,89, H 4,19, N 14,55
найдено (%): C 54,72, H 4,19, N 14,29
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1.07 (3H, д, J = 7 Гц), 3,60 - 4,12 (4H, м), 4,49 (1H, д, J = 14,2 Гц), 4,60 - 4,80 (1H, м), 5,11 (1H, д, J = 14,2 Гц), 5,36 (1H, шир), 6,70 - 6,85 (2H, м), 7,32 - 7,48 (1H, м), 7,60 (2H, д, J = 8,8 Гц), 7,70 (1H, д, J = 8,8 Гц), 7,76 (1H, c), 7,85 (1H, с).
Рабочий пример 5
Используя методику, аналогичную приведенной в рабочем примере 1, взяв в качестве исходного 1[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил) пропил] -3-(4-фторфенил)-2(1H, 3H)-имидазолон, получают 1-[(1R, 2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил) пропил]-3-(4-фторфенил)-2-имидазолидинон (соединение 5).
Используя методику, аналогичную приведенной в рабочем примере 1, взяв в качестве исходного 1[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил) пропил] -3-(4-фторфенил)-2(1H, 3H)-имидазолон, получают 1-[(1R, 2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил) пропил]-3-(4-фторфенил)-2-имидазолидинон (соединение 5).
Бесцветное кристаллическое вещество с т.пл. 74-78oC (из смеси этилацетат - гексан).
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,06 (3H, д, J = 7,0 Гц), 3,65 - 3,73 (1H, м), 3,79 - 4,00 (3H, м), 4,51 (1H, д, J = 14 Гц), 4,60 (1H, м), 5,07 (1H, д, J = 14 Гц), 5,3 - 5,7 (1H, шир), 6,71 - 6,82 (2H, м), 6,99 - 7,11 (2H, м), 7,36 - 7,56 (3H, м), 7,74 (1H, c), 7,87 (1H, c).
ИК-спектр (KBr) νmax : 3420, 1690, 1615, 1510, 1480, 1420 см-1.
Рабочий пример 6
(Метод A)
Используя методику, аналогичную приведенной в рабочем примере 1, взяв в качестве исходного 1-[(1R, 2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил) пропил]-3-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил]-2(1H, 3H)-имидазолон, получают 1-[(1R, 2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол)-1-ил) пропил] -3-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил]-2-имидазолидинон (соединение 6).
(Метод A)
Используя методику, аналогичную приведенной в рабочем примере 1, взяв в качестве исходного 1-[(1R, 2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил) пропил]-3-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил]-2(1H, 3H)-имидазолон, получают 1-[(1R, 2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол)-1-ил) пропил] -3-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил]-2-имидазолидинон (соединение 6).
(Метод Б)
Проводят ту же реакцию, что и в рабочем примере 3, взяв в качестве исходного 1-[(1R, 2S)-2-(2,4-дифторфенил)-2,3-эпокси-1- метилпропил] -3-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил] -2-имидазолидинон, и получают 1-[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил) пропил] -3-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил]-2-имидазолидинон (соединение 6).
Проводят ту же реакцию, что и в рабочем примере 3, взяв в качестве исходного 1-[(1R, 2S)-2-(2,4-дифторфенил)-2,3-эпокси-1- метилпропил] -3-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил] -2-имидазолидинон, и получают 1-[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил) пропил] -3-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил]-2-имидазолидинон (соединение 6).
Бесцветный кристаллический порошок
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,07 (3H, д, J = 7 Гц), 3,67 - 3,75 (1H, м), 3,82 - 4,01 (3H, м), 4,50 (2H, тт, J = 12 Гц, J = 1,6 Гц), 4,52 (1H, д, J = 14,4 Гц), 4,5 - 4,65 (1H, м), 5,08 (1H, д, J = 14,4 Гц), 5,45 - 5,65 (1H, шир), 6,06 (1H, тт, J = 53 Гц, J = 4,8 Гц), 6,70 - 6,83 (2H, м), 6,94 (2H, д, J = 9,2 Гц), 7,39 - 7,54 (1H, м), 7,50 (2H, д, J = 9.2 Гц), 7,74 (1H, c), 7,88 (1H, c).
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,07 (3H, д, J = 7 Гц), 3,67 - 3,75 (1H, м), 3,82 - 4,01 (3H, м), 4,50 (2H, тт, J = 12 Гц, J = 1,6 Гц), 4,52 (1H, д, J = 14,4 Гц), 4,5 - 4,65 (1H, м), 5,08 (1H, д, J = 14,4 Гц), 5,45 - 5,65 (1H, шир), 6,06 (1H, тт, J = 53 Гц, J = 4,8 Гц), 6,70 - 6,83 (2H, м), 6,94 (2H, д, J = 9,2 Гц), 7,39 - 7,54 (1H, м), 7,50 (2H, д, J = 9.2 Гц), 7,74 (1H, c), 7,88 (1H, c).
Элементный анализ для C24H23F6N5O3:
вычислено (%): C 53,04, H 4,27, N 12,89
найдено (%): C 53,04, H 4,50, N 12,82
ИК-спектр (KBr) νmax: 3380, 1690, 1665, 1510, 1485 см-1
Рабочий пример 7
(Метод A)
Используя методику, аналогичную приведенной в рабочем примере 1, взяв в качестве исходного 1-[(1R, 2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил) пропил]-3-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]-2-(1H, 3H)-имидазолон, получают 1-[(1R, 2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-пропил]-3-[4-(1,2,2,2-тетрафторэтокси)фенил] -2- имидазолидинон (соединение 7).
вычислено (%): C 53,04, H 4,27, N 12,89
найдено (%): C 53,04, H 4,50, N 12,82
ИК-спектр (KBr) νmax: 3380, 1690, 1665, 1510, 1485 см-1
Рабочий пример 7
(Метод A)
Используя методику, аналогичную приведенной в рабочем примере 1, взяв в качестве исходного 1-[(1R, 2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил) пропил]-3-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]-2-(1H, 3H)-имидазолон, получают 1-[(1R, 2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-пропил]-3-[4-(1,2,2,2-тетрафторэтокси)фенил] -2- имидазолидинон (соединение 7).
(Метод Б)
Проводят ту же реакцию, что и в рабочем примере 3, взяв в качестве исходного 1-[(1R, 2S)-2-(2,4-дифторфенил)-2,3-эпокси-1- метилпропил] -3-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил] -2-имидазолидинон, и получают 1-[(1R,2R)-2-(2,4-трифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил) пропил]-3-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]-2-имидазолидинон (соединение 7).
Проводят ту же реакцию, что и в рабочем примере 3, взяв в качестве исходного 1-[(1R, 2S)-2-(2,4-дифторфенил)-2,3-эпокси-1- метилпропил] -3-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил] -2-имидазолидинон, и получают 1-[(1R,2R)-2-(2,4-трифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил) пропил]-3-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]-2-имидазолидинон (соединение 7).
Бесцветный кристаллический порошок.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,06 (3H, д, J = 7,0 Гц), 3,66 - 3,73 (1H, м), 3,80 - 3,95 (3H, м), 4,50 (1H, д, J = 15 Гц), 4,65 (1H, м), 5,10 (1H, д, J = 15 Гц), 5,3 - 5,6 (1H, шир), 5,91 (1H, тт, J = 53 Гц, J = 3,0 Гц), 6,72 - 6,83 (2H, м), 7,21 (2H, д, J = 9,2 Гц), 7,36 - 7,49 (1H, м), 7,58 (2H, д, J = 9,2 Гц), 7,75 (1H, с), 7.86 (1H, c).
Элементный анализ для C23H21F6N5O3:
вычислено (%): C 52,18, H 4,00, N 13,23
найдено (%): C 52,30, H 3,95, N 13,28
ИК-спектр (KBr) νmax: 3380, 1680, 1615, 1510, 1480, 1425 см-1
Рабочие примеры 8-14
Используя методику, аналогичную приведенной в рабочем примере 3, получают следующие соединения.
вычислено (%): C 52,18, H 4,00, N 13,23
найдено (%): C 52,30, H 3,95, N 13,28
ИК-спектр (KBr) νmax: 3380, 1680, 1615, 1510, 1480, 1425 см-1
Рабочие примеры 8-14
Используя методику, аналогичную приведенной в рабочем примере 3, получают следующие соединения.
Рабочий пример 8.
Взяв в качестве исходного 1-[(1R,2S)-2-(2,4-дифторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] -3-[4-(2,2,3,3,3- пентафторпропокси)фенил] -2-имидазолидинон, получают 1-[(1R, 2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил) пропил] -3-[4-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)фенил] -2-имидазолидинон (соединение 8).
Бесцветный порошок.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,06 (3H, д, J = 7,2 Гц), 3,66 - 3,73 (1H, м), 3,79 - 4,01 (3H, м), 4,41 (2H, т, J = 12,4 Гц), 4,52 (1H, д, J = 14 Гц), 4,51 - 4,68 (1H, м), 5,08 (1H, д, J = 14 Гц), 5,3 - 5,8 (1H, шир), 6,71 - 6,82 (2H, м), 6,96 (2H, д, J = 9.2 Гц), 7,37 - 7,5 (1H, м), 7,51 (2H, д, J = 9,2 Гц), 7,74 (1H, с), 7,88 (1H, с).
Элементный анализ для C24H22F7N5O3:
вычислено (%): C 51,34, H 3,95, N 12,47
найдено (%): C 51,14, H 3,95, N 13,32
ИК-спектр (KBr) νmax: 3420, 1690, 1610, 1510, 1480, 1425 см-1.
вычислено (%): C 51,34, H 3,95, N 12,47
найдено (%): C 51,14, H 3,95, N 13,32
ИК-спектр (KBr) νmax: 3420, 1690, 1610, 1510, 1480, 1425 см-1.
Рабочий пример 9
Взяв в качестве исходного 1-[(1R,2S)-2-(2,4-дифторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] -3-[4-(2,2,2- трифторэтокси)фенил] -2-имидазолидинон, получают 1-[(1R, 2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил) пропил]-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-имидазолидинон (соединение 9).
Взяв в качестве исходного 1-[(1R,2S)-2-(2,4-дифторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] -3-[4-(2,2,2- трифторэтокси)фенил] -2-имидазолидинон, получают 1-[(1R, 2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил) пропил]-3-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-2-имидазолидинон (соединение 9).
Бесцветный кристаллический порошок.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,06 (3H, д, J = 7,2 Гц), 3,66 - 3,74 (1H, м), 3,79 - 3,95 (3H, м), 4,34 (2H, кв, J = 8 Гц), 4,52 (1H, д, J = 14 Гц), 4,5 - 4,65 (1H, м), 5,08 (1H, д, J = 14 Гц), 5,4 - 5,7 (1H, шир), 6,71 - 6,81 (2H, м), 6,96 (1H, д, J = 9,2 Гц), 7,38 - 7,5 (1H, м), 7,50 (2H, д, J = 9,2 Гц), 7,74 (1H, с), 7,88 (1H, с).
Элементный анализ для C23H22F5N5O3:
вычислено (%): C 54,01, H 4,34, N 13,69
найдено (%): C 53,67, H 4,27, N 13,79
ИК-спектр (KBr) νmax: 3410, 1690, 1610, 1510, 1480, 1420 см-1.
вычислено (%): C 54,01, H 4,34, N 13,69
найдено (%): C 53,67, H 4,27, N 13,79
ИК-спектр (KBr) νmax: 3410, 1690, 1610, 1510, 1480, 1420 см-1.
Рабочий пример 10
Взяв в качестве исходного 1-(4-хлорфенил)-3-[(1R,2S)-2- (2,4-дифторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] -2-имидазолидинон, получают 1-(4-хлорфенил)-3-[(1R, 2R)-2- (2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил) пропил]-2-имидазолидинон (соединение 10).
Взяв в качестве исходного 1-(4-хлорфенил)-3-[(1R,2S)-2- (2,4-дифторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] -2-имидазолидинон, получают 1-(4-хлорфенил)-3-[(1R, 2R)-2- (2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил) пропил]-2-имидазолидинон (соединение 10).
Бесцветный кристаллический порошок , т.пл. 138 - 139oC (из смеси диэтиловый эфир - гексан).
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,06 (3H, д, J = 7,0 Гц), 3,64 - 3,75 (1H, м), 3,80 - 4,03 (3H, м), 4,50 (1H, д, J = 15 Гц), 4,54 - 4,72 (1H, м), 5,09 (1H, д, J = 15 Гц), 5,3 - 5,6 (1H, шир), 6,73 - 6,83 (2H, м), 7,31 (2H, д, J = 9 Гц), 7,35 - 7,45 (1H, м), 7,52 (2H, д, J = 9 Гц), 7,75 (1H, с), 7,86 (1H, с).
Элементный анализ для C21H20ClF2N5O2:
вычислено (%): C 56,32, H 4,50, N 15,64
найдено (%): C 56,35, H 4,36, N 15,93
ИК-спектр (KBr) νmax: 3400, 1695, 1660, 1618, 1500, 1420, 1270 см-1.
вычислено (%): C 56,32, H 4,50, N 15,64
найдено (%): C 56,35, H 4,36, N 15,93
ИК-спектр (KBr) νmax: 3400, 1695, 1660, 1618, 1500, 1420, 1270 см-1.
Рабочий пример 11
Взяв в качестве исходного 1-[(1R,2S)-2-(2,4-дифторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] -4- [4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил] -2,5-пиперазиндион, получают 1-[(1R, 2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-пропил]-3-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси) фенил]-2,5-пиперазиндион (соединение 11).
Взяв в качестве исходного 1-[(1R,2S)-2-(2,4-дифторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] -4- [4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил] -2,5-пиперазиндион, получают 1-[(1R, 2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-пропил]-3-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси) фенил]-2,5-пиперазиндион (соединение 11).
Бесцветный порошок.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,07 (3H, д, J = 7 Гц), 4,24 - 4,52 (6H, м), 4,74 (1H, д, J = 18 Гц), 5,16 (1H, д, J = 14 Гц), 5,29 (1H, с), 5,36 (1H, кв, J = 7 Гц), 6,06 (1H, тт, J = 53 Гц, J = 5 Гц), 6,74 - 6,83 (2H, м), 7,00 (2H, д, J = 9 Гц), 7,29 (2H, д, J = 9 Гц), 7,31 - 7,47 (1H, м), 7,80 (1H, с), 7,82 (1H, с).
ИК-спектр (KBr) νmax: 3410, 1660, 1610, 1505, 1450, 1315 см-1.
Рабочий пример 12
Взяв в качестве исходного 1-[(1R,2S)-2-(2,4-дифторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] -4- [4-(1,1,2,2-тетрафторпропокси)фенил] -2,5-пиперазиндион, получают 1-[(1R, 2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-пропил]-3-(1,1,2,2-тетрафторпропокси) фенил]-2,5-пиперазиндион (соединение 12).
Взяв в качестве исходного 1-[(1R,2S)-2-(2,4-дифторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] -4- [4-(1,1,2,2-тетрафторпропокси)фенил] -2,5-пиперазиндион, получают 1-[(1R, 2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-пропил]-3-(1,1,2,2-тетрафторпропокси) фенил]-2,5-пиперазиндион (соединение 12).
Белый порошок.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,07 (3H, д, J = 7 Гц), 4,25 - 4,38 (2H, м), 4,45 (2H, с), 4,74 (1H, д, J = 17 Гц), 5,15 (1H, д, J = 14 Гц), 5,30 - 5,41 (2H, м), 5,92 (1H, тт, J = 53 Гц, J = 3 Гц), 6,73 - 6,82 (2H, м), 7,28 (2H, д, J = 9 Гц), 7,30 - 7,45 (3H, м), 7,79 (1H, с), 7,82 (1H, с).
Элементный анализ для C24H21F6N5O4:
вычислено (%): C 51,71, H 3,80, N 12,56
найдено (%): C 51,54, H 3,79, N 12,56
Рабочий пример 13
Взяв в качестве исходного 1-[(1R,2S)-2-(2,4-дифторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] -4- [4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил] -2,3-пиперазиндион, получают 1-[(1R, 2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-пропил] -3-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси) фенил] -2,5-пиперазиндион (соединение 14).
вычислено (%): C 51,71, H 3,80, N 12,56
найдено (%): C 51,54, H 3,79, N 12,56
Рабочий пример 13
Взяв в качестве исходного 1-[(1R,2S)-2-(2,4-дифторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] -4- [4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил] -2,3-пиперазиндион, получают 1-[(1R, 2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-пропил] -3-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси) фенил] -2,5-пиперазиндион (соединение 14).
Белый порошок.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,07 (3H, д, J = 7 Гц), 3,79 - 3,90 (2H, м), 4,04 - 4,27 (2H, м), 4,36 (2H, т, J = 12 Гц), 4,39 (1H, д, J = 13 Гц), 5,24 (1H, д, J = 13 Гц), 5,27 - 5,40 (2H, м), 6,06 (1H, тт, J = 53 Гц, J = 5 Гц), 6,72 - 6,83 (2H, м), 6,98 (2H, д, J = 9 Гц), 7,31 - 7,44 (3H, м), 7,78 (1H, с), 7,82 (1H, с).
Элементный анализ для C25H23F6N5O4:
вычислено (%): C 52,54, H 4,06, N 12,25
найдено (%): C 52,34, H 4,12, N 12,10
Рабочий пример 14
Взяв в качестве исходного 1-[(1R,2S)-2-(2,4-дифторфенил)-2,5-эпокси-1-метилпропил] -4- [4-(1,1,2,2-тетрафторпропокси)фенил] -2,3-пиперазиндион, получают 1-[(1R, 2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-пропил]-3-[4-(1,1,2,2-тетрафторпропокси) фенил]-2,3-пиперазиндион (соединение 15).
вычислено (%): C 52,54, H 4,06, N 12,25
найдено (%): C 52,34, H 4,12, N 12,10
Рабочий пример 14
Взяв в качестве исходного 1-[(1R,2S)-2-(2,4-дифторфенил)-2,5-эпокси-1-метилпропил] -4- [4-(1,1,2,2-тетрафторпропокси)фенил] -2,3-пиперазиндион, получают 1-[(1R, 2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3- (1H-1,2,4-триазол-1-ил)-пропил]-3-[4-(1,1,2,2-тетрафторпропокси) фенил]-2,3-пиперазиндион (соединение 15).
Бесцветный кристаллический порошок, т.пл. 174 - 175oC.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,07 (3H, д, J = 7 Гц), 3,89 - 3,98 (2H, м), 4,10 - 4,29 (2H, м), 4,40 (2H, т, J = 15 Гц), 5,25 (2H, д, J = 15 Гц), 5,25 - 5,40 (2H, м), 5,93 (1H, тт, J = 53 Гц, J = 3 Гц), 6,73 - 6,84 (2H, м), 7,28 (2H, д, J = 9 Гц), 7,30 - 7,42 (1H, м), 7,44 (2H, д, J = 9 Гц), 7,79 (1H, с), 7,82 (1H, с).
Элементный анализ для C24H21F6N5O4 • 0,5 H2O:
вычислено (%): C 50,89, H 3,91, N 12,36
найдено (%): C 51,13, H 4,07, N 12,45
Рабочий пример 15
(Метод A)
Используя методику, аналогичную приведенной в рабочем примере 1, взяв в качестве исходного 1-[(1R, 2R)-2-(2-фторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил) пропил]-3-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]-2(1H,3H)-имидазолон, получают 1-[(1R, 2R)-2-(2-фторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н, 1,2,4-триазол-1-ил)пропил] -3-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил] -2-имидазолидинон (соединение 16).
вычислено (%): C 50,89, H 3,91, N 12,36
найдено (%): C 51,13, H 4,07, N 12,45
Рабочий пример 15
(Метод A)
Используя методику, аналогичную приведенной в рабочем примере 1, взяв в качестве исходного 1-[(1R, 2R)-2-(2-фторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил) пропил]-3-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]-2(1H,3H)-имидазолон, получают 1-[(1R, 2R)-2-(2-фторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н, 1,2,4-триазол-1-ил)пропил] -3-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил] -2-имидазолидинон (соединение 16).
(Метод Б)
Проводят ту же реакцию, что в рабочем примере 3, взяв в качестве исходного 1-[(1R, 2S)-2-(2-фторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] -3-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил] -2-имидазолидинон, и получают 1-[(1R, 2R)-2-(2-фторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил] -3-[4- (1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]-2-имидазолидинон (соединение 16).
Проводят ту же реакцию, что в рабочем примере 3, взяв в качестве исходного 1-[(1R, 2S)-2-(2-фторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] -3-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси) фенил] -2-имидазолидинон, и получают 1-[(1R, 2R)-2-(2-фторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил] -3-[4- (1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]-2-имидазолидинон (соединение 16).
Бесцветные иглы.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ: 1,06 (3H, д, J = 7,0 Гц), 3,68 - 4,05 (4H, м), 4,51 (1H, д, J = 14,4 Гц), 4,65 - 4,80 (1H, м), 5,15 (1H, д, J = 14,4 Гц), 5,25 (1H, шир), 5,91 (1H, тт, J = 53,2 Гц, J = 3 Гц), 6,95 - 7,63 (3H, м), 7,74 (1H, с), 7,82 (1H, с).
Элементный анализ для C23H22F6N5O3:
вычислено (%): C 54,01, H 4,34, N 13,69
найдено (%): C 53,96, H 4,48, N 13,69
Рабочий пример 16
(Метод A)
Используя методику, аналогичную приведенной в рабочем примере 1, взяв в качестве исходного 1-[(1R, 2R)-2-(2-фторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил] -3- [4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил] -2-(1H, 3H), имидазолон, получают 1-[(1R, 2R)-2-(2-фторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H, 1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-3-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил] -2-имидазолидинон (соединение 17)
(Метод Б)
Проводят ту же реакцию, что и в рабочем примере 3, взяв в качестве исходного 1-[(1R, 2S)-2-(2-фторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] -3-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил] -2-имидазолидинон, и получают 1-[(1R, 2R)-2-(2-фторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил] -3-[4- (2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил]-2-имидазолидинон (соединение 17).
вычислено (%): C 54,01, H 4,34, N 13,69
найдено (%): C 53,96, H 4,48, N 13,69
Рабочий пример 16
(Метод A)
Используя методику, аналогичную приведенной в рабочем примере 1, взяв в качестве исходного 1-[(1R, 2R)-2-(2-фторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил] -3- [4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил] -2-(1H, 3H), имидазолон, получают 1-[(1R, 2R)-2-(2-фторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H, 1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-3-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил] -2-имидазолидинон (соединение 17)
(Метод Б)
Проводят ту же реакцию, что и в рабочем примере 3, взяв в качестве исходного 1-[(1R, 2S)-2-(2-фторфенил)-2,3-эпокси-1-метилпропил] -3-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил] -2-имидазолидинон, и получают 1-[(1R, 2R)-2-(2-фторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил] -3-[4- (2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил]-2-имидазолидинон (соединение 17).
Бесцветный кристаллический порошок.
Спектр ПМР (хлороформ-d): δ: 1,06 (3H, д, J = 7,0 Гц), 3,66 - 4,05 (4H, м), 4,33 (2H, тт, J = 12 Гц, J = 1,6 Гц ), 4,52 (1H, д, J = 14 Гц), 4,60 - 4,77 (1H, м), 5,13 (1H, д, J = 14 Гц), 5,35 (1H, шир), 6,07 (1H, тт, J = 53 Гц, J = 5 Гц), 6,91 - 7,53 (8H, м), 7,73 (1H, с), 7,83 (1H, с).
Элементный анализ для C24H24F5N5O3:
вычислено (%): C 54,86, H 4,60, N 13,33
найдено (%): C 54,66, H 4,57, N 13,26
Рабочий пример 17
Используя методику, аналогичную приведенной в рабочем примере 1, взяв в качестве исходного 1-[(1R, 2R)-2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил] -3- [4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил] -2-(1H, 3H)-имидазолон, получают 1-[(1R, 2R)-2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил] -3-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил] -2-имидазолидинон (соединение 18).
вычислено (%): C 54,86, H 4,60, N 13,33
найдено (%): C 54,66, H 4,57, N 13,26
Рабочий пример 17
Используя методику, аналогичную приведенной в рабочем примере 1, взяв в качестве исходного 1-[(1R, 2R)-2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил] -3- [4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил] -2-(1H, 3H)-имидазолон, получают 1-[(1R, 2R)-2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил] -3-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил] -2-имидазолидинон (соединение 18).
Бесцветный кристаллический порошок.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,06 (3H, д, J = 7,2 Гц), 3,69 - 4,02 (4H, м), 4,42 (1H, кв, J = 12 Гц), 4,48 (1H, д, J = 14 Гц), 4,72 (1H, д, J = 14 Гц), 4,72 (1H, д, J = 14 Гц), 5,22 - 5,39 (1H, шир), 5,91 (1H, тт, J = 2,4 Гц, J = 53 Гц), 6,93 - 7,01 (2H, м), 7,20 - 7,34 (4H, м), 7,58 (2H, д, J = 9 Гц), 7,65 (1H, с). 7,80 (1H, с).
Элементный анализ для C23H22F5N5O3:
вычислено (%): C 54,01, H 4,34, N 13,69
найдено (%): C 53,82, H 4,32, N 13,68.
вычислено (%): C 54,01, H 4,34, N 13,69
найдено (%): C 53,82, H 4,32, N 13,68.
Рабочий пример 18
Используя методику, аналогичную приведенной в рабочем примере 1, взяв в качестве исходного 1-[(1R, 2R)-2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил] -3- [4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил] -2(1H, 3H), имидазолон, получают 1-[(1R, 2R)-2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил] -3-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил] -2-имидазолидинон (соединение 19).
Используя методику, аналогичную приведенной в рабочем примере 1, взяв в качестве исходного 1-[(1R, 2R)-2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил] -3- [4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил] -2(1H, 3H), имидазолон, получают 1-[(1R, 2R)-2-(4-фторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил] -3-[4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил] -2-имидазолидинон (соединение 19).
Бесцветный кристаллический порошок.
Спектр ПМР (хлороформ-d) δ: 1,06 (3H, д, J = 7,2 Гц), 3,70 - 3,93 (4H, м), 4,28 - 4,45 (3H, м), 4,49 (1H, д, J = 14 Гц), 4,72 (1H, д, J = 14 Гц), 5,32 - 5,48 (1H, шир), 6,07 (1H, тт, J = 5 Гц, J = 53 Гц), 6,93 - 7,00 (4H, м), 7,30 - 7,34 (2H, м), 7,50 (2H, д, J = 9 Гц), 7,66 (1H, с), 7,80 (1H, с).
Элементный анализ для C24H25F5N5O3:
вычислено (%): C 54,86, H 4,60, N 13,33
найдено (%): C 54,86, H 4,68, N 12,94
Предпочтительная группа соединений, относящихся к соединению (1) по настоящему изобретению, представлена в таблице 3 и в таблице 4, однако настоящее изобретение ими не лимитируется.
вычислено (%): C 54,86, H 4,60, N 13,33
найдено (%): C 54,86, H 4,68, N 12,94
Предпочтительная группа соединений, относящихся к соединению (1) по настоящему изобретению, представлена в таблице 3 и в таблице 4, однако настоящее изобретение ими не лимитируется.
Препарат 1
Используя соединение 7, полученное по рабочему примеру 7, смешивают указанные ниже компоненты. Смеси упаковывают в капсулы из желатина и получают капсулы, каждая из которых содержит соединение 7 в количестве 50 мг.
Используя соединение 7, полученное по рабочему примеру 7, смешивают указанные ниже компоненты. Смеси упаковывают в капсулы из желатина и получают капсулы, каждая из которых содержит соединение 7 в количестве 50 мг.
Соединение 7 (получено по рабочему примеру 7) - 50 мг
Лактоза - 100 мг
Кукурузный крахмал - 10 мг
Стеарат магния - 10 мг
Всего - 200 мг
Препарат 2
Соединение 4, полученное по рабочему примеру 4, и стеарат магния гранулируют из водного раствора растворимого крахмала. Полученный продукт сушат, а затем смешивают с лактозой и кукурузным крахмалом, смесь подвергают формовке прессованием и получают таблетку, содержащую указанные ниже компоненты.
Лактоза - 100 мг
Кукурузный крахмал - 10 мг
Стеарат магния - 10 мг
Всего - 200 мг
Препарат 2
Соединение 4, полученное по рабочему примеру 4, и стеарат магния гранулируют из водного раствора растворимого крахмала. Полученный продукт сушат, а затем смешивают с лактозой и кукурузным крахмалом, смесь подвергают формовке прессованием и получают таблетку, содержащую указанные ниже компоненты.
Соединение 4 (получено по рабочему примеру 4) - 50 мг
Лактоза - 65 мг
Кукурузный крахмал - 30 мг
Растворимый крахмал - 35 мг
Стеарат магния - 20 мг
Всего - 200 мг
Оценку антигрибковой активности соединения по настоящему изобретению проводят следующим методом: кусочек диска из фильтровальной бумаги (фирма изготовитель - Toyo Seisakusho, 8 мм в диаметре) окунают в раствор соединения по настоящему изобретению в метаноле с концентрацией 1000 мкг/мл и помещают на агаровую пластину, содержащую различные грибки, и выдерживают в термостате при температуре 28oC в течение двух дней, а затем измеряют величину зоны ингибирования роста вокруг диска фильтровальной бумаги. Используют следующие среды для роста культур.
Лактоза - 65 мг
Кукурузный крахмал - 30 мг
Растворимый крахмал - 35 мг
Стеарат магния - 20 мг
Всего - 200 мг
Оценку антигрибковой активности соединения по настоящему изобретению проводят следующим методом: кусочек диска из фильтровальной бумаги (фирма изготовитель - Toyo Seisakusho, 8 мм в диаметре) окунают в раствор соединения по настоящему изобретению в метаноле с концентрацией 1000 мкг/мл и помещают на агаровую пластину, содержащую различные грибки, и выдерживают в термостате при температуре 28oC в течение двух дней, а затем измеряют величину зоны ингибирования роста вокруг диска фильтровальной бумаги. Используют следующие среды для роста культур.
A: Агаровая среда на основе системы дрожжи-азотистое основание (pH 7,0)
B: агаровая среда на основе системы пептон - дрожжевой экстракт - глюкоза (pH 7,0).
B: агаровая среда на основе системы пептон - дрожжевой экстракт - глюкоза (pH 7,0).
Спектр антигрибковой активности соединений по настоящему изобретению иллюстрируется данными, приведенными в таблице 5.
Антигрибковая активность соединения по настоящему изобретению по отношению к Candida albicans иллюстрируется данными, приведенными в таблице 6.
Данные о защитном действии соединения по настоящему изобретению в экспериментах по инфицированию мышей приведены в таблицах 7 и 8.
Метод испытаний: мышам Crj: CDF1 в возрасте пять недель внутривенно вводят минимальную детальную дозу Candida albicans AT. Испытуемое соединение суспендируют в 0,2%-ном или 0,5%-ном растворе натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (СМС). Суспензию вводят орально в один прием сразу же после инфицирования. Активность выражают в терминах величины ED50, которые оценивают по методу Рида и Мюнха на основе коэффициента выживаемости, определяемого через 7 дней после инфекции.
Данные о защитном действии соединения формулы (IV), которое является исходным соединением по настоящему изобретению, в экспериментах по инфицированию мышей приведены в таблице 9.
Метод испытаний. Мышам Crj: CDF1 в возрасте пять недель внутривенно вводят минимальную летальную дозу Candida albicans AT. Испытуемое соединение суспендируют в 0,5%-ном растворе натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (CMC). Суспензию вводят орально в один прием сразу же после инфицирования. Активность выражают в терминах величин ED50, которые оценивают по методу Рида и Мюнха на основе коэффициента выживаемости, определяемого через 7 дней после инфекции.
Соединение по настоящему изобретению или его соль проявляет превосходную антигрибковую активность. Соединение по настоящему изобретению или его соль полезно в качестве антигрибкового средства для подавления или терапии инфекций у млекопитающих. Далее, соединение по настоящему изобретению может использоваться также в качестве антигрибкового средства в сельском хозяйстве.
Claims (18)
1. Производные азола формулы I:
где Ar представляет галогензамещенную фенильную группу;
R1 и R2, одинаковые или различные, представляют атом водорода или низшую алкильную группу или R1 и R2 могут объединяться с образованием низшей алкиленовой группы;
R3 представляет атом водорода или ацильную группу;
Y представляет атом азота;
А представляет необязательно замещенную насыщенную циклическую амидную группу, связанную посредством первого атома азота,
или их соли.
где Ar представляет галогензамещенную фенильную группу;
R1 и R2, одинаковые или различные, представляют атом водорода или низшую алкильную группу или R1 и R2 могут объединяться с образованием низшей алкиленовой группы;
R3 представляет атом водорода или ацильную группу;
Y представляет атом азота;
А представляет необязательно замещенную насыщенную циклическую амидную группу, связанную посредством первого атома азота,
или их соли.
2. Соединение по п.1, в котором R3 представляет атом водорода.
3. Соединение по п.2, в котором одна из групп R1 и R2 представляет атом водорода, а другая представляет низшую алкильную группу.
4. Соединение по п.2, в котором Ar представляет фенильную группу, замещенную 1 или 2 атомами фтора.
5. Соединение по п.2, в котором А представляет пяти- или шестичленную насыщенную циклическую амидную группу.
6. Соединение по п.2, в котором А представляет насыщенную циклическую амидную группу, имеющую в кольце второй атом азота.
7. Соединение по п.6, в котором второй атом азота насыщенной циклической амидной группы присоединен к заместителю.
10. Соединение по п.1, в котором А представляет насыщенную циклическую амидную группу, замещенную замещенной фенильной группой, имеющей 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, галогензамещенной (1-6С)алкильной группы и галогензамещенной (1-6С)алкоксигруппы.
11. Соединение по п.10, в котором заместителем в замещенной фенильной группе является атом фтора, фторзамещенная низшая алкильная группа или фторзамещенная низшая алкокси-группа.
12. Соединение по п.1, представляющее собой 1-/(1R, 2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил/-3-/4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил/-2-имидазолидинон.
13. Соединение по п.1, представляющее собой 1-/(1R, 2R)-2-(2.4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил/-3-/4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил/-2-имидазолидинон.
14. Соединение по п. 1, представляющее собой 1-/(1R, 2R)-2-(2-фторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил/-3-/4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил/-2-имидазолидинон.
15. Соединение по п.1, представляющее 1-/(1R, 2R)-2-(2-фторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил/-3-/4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)фенил/-2-имидазолидинон.
16. Способ получения соединения формулы (I) по п.1 или его соли, который включает взаимодействие соединения формулы II
где Ar представляет галогензамещенную фенильную группу;
R1 и R2, одинаковые или различные, представляют атом водорода или низшую алкильную группу или R1 и R2 могут объединяться с образованием низшей алкиленовой группы;
А представляет необязательно замещенную насыщенную циклическую амидную группу, связанную посредством первого атома азота,
с соединением, представленным формулой III
где Y представляет атом азота,
или его солью с образованием соединения формулы I, в котором R3 представляет атом водорода, если необходимо, с последующей обработкой ацилирующим агентом с целью получения соединения формулы I, в котором R3 представляет ацильную группу.
где Ar представляет галогензамещенную фенильную группу;
R1 и R2, одинаковые или различные, представляют атом водорода или низшую алкильную группу или R1 и R2 могут объединяться с образованием низшей алкиленовой группы;
А представляет необязательно замещенную насыщенную циклическую амидную группу, связанную посредством первого атома азота,
с соединением, представленным формулой III
где Y представляет атом азота,
или его солью с образованием соединения формулы I, в котором R3 представляет атом водорода, если необходимо, с последующей обработкой ацилирующим агентом с целью получения соединения формулы I, в котором R3 представляет ацильную группу.
17. Способ получения соединения формулы I по п.8, или его соли, который включает восстановление соединения формулы I'
где Ar представляет галогензамещенную фенильную группу;
R1 и R2, одинаковые или различные, представляют атом водорода или низшую алкильную группу или R1 и R2 могут объединяться с образованием низшей алкиленовой группы;
R3 представляет атом водорода или ацильную группу;
Y представляет атом азота;
А'' представляет 3-замещенную фенил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ильную группу,
или его соли.
где Ar представляет галогензамещенную фенильную группу;
R1 и R2, одинаковые или различные, представляют атом водорода или низшую алкильную группу или R1 и R2 могут объединяться с образованием низшей алкиленовой группы;
R3 представляет атом водорода или ацильную группу;
Y представляет атом азота;
А'' представляет 3-замещенную фенил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-имидазол-1-ильную группу,
или его соли.
18. Антигрибковое средство, включающее соединение формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,1 - 100 мг соединения на 12 средства, наполнитель и/или носитель.
Приоритет по пунктам:
24.09.93 - по пп.2, 3, 4, 5, 6, 12 и 13;
12.08.94 - по пп.1, 7, 8, 9, 10, 11, 14, 15, 16, 17 и 18.
24.09.93 - по пп.2, 3, 4, 5, 6, 12 и 13;
12.08.94 - по пп.1, 7, 8, 9, 10, 11, 14, 15, 16, 17 и 18.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP238340/1993 | 1993-09-24 | ||
JP23834093 | 1993-09-24 | ||
JP190766/1994 | 1994-08-12 | ||
JP19076694 | 1994-08-12 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU94034117A RU94034117A (ru) | 1996-08-10 |
RU2131417C1 true RU2131417C1 (ru) | 1999-06-10 |
Family
ID=26506298
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU94034117/04A RU2131417C1 (ru) | 1993-09-24 | 1994-09-23 | Производные азола, способы их получения и антигрибковое средство |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5545652A (ru) |
EP (1) | EP0657449B1 (ru) |
KR (1) | KR950008508A (ru) |
CN (1) | CN1106390A (ru) |
AT (1) | ATE164844T1 (ru) |
AU (1) | AU678278B2 (ru) |
CA (1) | CA2132791A1 (ru) |
DE (2) | DE69409473T4 (ru) |
FI (1) | FI944417A (ru) |
HU (1) | HU219212B (ru) |
MX (1) | MX198902B (ru) |
MY (1) | MY111559A (ru) |
NO (1) | NO307785B1 (ru) |
NZ (1) | NZ264519A (ru) |
PH (1) | PH31217A (ru) |
RU (1) | RU2131417C1 (ru) |
SG (1) | SG52593A1 (ru) |
TW (1) | TW297813B (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2500679C2 (ru) * | 2006-08-07 | 2013-12-10 | Палау Фарма, С.А. | Кристаллические противогрибковые соединения |
RU2593990C2 (ru) * | 2011-01-30 | 2016-08-10 | Мейдзи Сейка Фарма Ко., Лтд. | Местное противогрибковое средство |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ270418A (en) * | 1994-02-07 | 1997-09-22 | Eisai Co Ltd | Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions |
CA2150533A1 (en) * | 1994-05-31 | 1995-12-01 | Katsumi Itoh | Production of optically active triazole compounds and their intermediates |
AU4675596A (en) * | 1995-02-17 | 1996-09-04 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Azole compounds, their production and use |
TW318841B (ru) * | 1995-02-17 | 1997-11-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
DE19529425A1 (de) * | 1995-08-10 | 1997-02-13 | Dresden Arzneimittel | Neue, antikonvulsiv wirkende Imidazolin-2,4-dione, die in 1-Stellung einen orthosubstituierten Ar(alk)yl-Rest enthalten, und Verfahren zu deren Herstellung |
US6153616A (en) * | 1997-01-17 | 2000-11-28 | Synphar Laboratories, Inc. | Triazoles as therapeutic agents for fungal infections |
RU2189982C2 (ru) | 1997-03-31 | 2002-09-27 | Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. | Азольные соединения, способ их получения, противогрибковая фармацевтическая композиция и способ лечения грибковой инфекции |
WO2000018401A1 (fr) | 1998-09-29 | 2000-04-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composition de medicament antimycotique |
US7179475B1 (en) * | 1998-12-04 | 2007-02-20 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Anhydrous topical skin preparations |
US6238683B1 (en) | 1998-12-04 | 2001-05-29 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Anhydrous topical skin preparations |
FR2814073B1 (fr) * | 2000-09-21 | 2005-06-24 | Yang Ji Chemical Company Ltd | Composition pharmaceutique antifongique et/ou antiparasitaire et nouveaux derives de l'indole a titre de principes actifs d'une telle composition |
IN192526B (ru) * | 2001-09-25 | 2004-04-24 | Ranbaxy Lab | |
US7028055B2 (en) * | 2002-03-22 | 2006-04-11 | Sun Microsystems, Inc. | Method and apparatus for improving transaction specification by marking application states |
US6884892B2 (en) * | 2002-06-20 | 2005-04-26 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Production methods of epoxytriazole derivative and intermediate therefor |
KR100666923B1 (ko) * | 2004-07-13 | 2007-01-10 | 주식회사 두원공조 | 자동차용 공냉식 오일쿨러 |
KR100909953B1 (ko) * | 2007-06-15 | 2009-07-31 | 한국화학연구원 | 항진균 활성을 갖는 트라이아졸 유도체, 이의 제조방법 및이를 함유하는 약학 조성물 |
CN106032385B (zh) * | 2015-03-18 | 2018-09-11 | 中国科学院上海药物研究所 | 三氮唑类化合物、其药物组合物、制备方法和用途 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU187399B (en) * | 1980-12-24 | 1985-12-28 | Sumitomo Chemical Co | Process for preparing imidazolyl-propanol derivatives |
US4753957A (en) * | 1981-09-28 | 1988-06-28 | Rohm And Haas Company | Substituted 2,4-imidazolidinediones and fungicidal compositions |
GB8306351D0 (en) * | 1983-03-08 | 1983-04-13 | Ici Plc | Azole fungicides |
DK159205C (da) * | 1983-03-16 | 1991-03-04 | Pfizer | Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion |
GB8412750D0 (en) * | 1984-05-18 | 1984-06-27 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
GB8729083D0 (en) * | 1987-12-12 | 1988-01-27 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
NO171272C (no) * | 1988-03-04 | 1993-02-17 | Sankyo Co | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,4-triazolforbindelser |
TW212798B (ru) * | 1991-11-25 | 1993-09-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
TW218017B (ru) * | 1992-04-28 | 1993-12-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
CA2150533A1 (en) * | 1994-05-31 | 1995-12-01 | Katsumi Itoh | Production of optically active triazole compounds and their intermediates |
-
1994
- 1994-09-13 TW TW083108420A patent/TW297813B/zh active
- 1994-09-15 AU AU72996/94A patent/AU678278B2/en not_active Ceased
- 1994-09-19 MY MYPI94002479A patent/MY111559A/en unknown
- 1994-09-21 NO NO943510A patent/NO307785B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-09-22 DE DE69409473T patent/DE69409473T4/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 SG SG1996006514A patent/SG52593A1/en unknown
- 1994-09-22 AT AT94114940T patent/ATE164844T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-09-22 NZ NZ264519A patent/NZ264519A/en unknown
- 1994-09-22 MX MX9407289A patent/MX198902B/es not_active IP Right Cessation
- 1994-09-22 EP EP94114940A patent/EP0657449B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-22 DE DE69409473A patent/DE69409473D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-23 CA CA002132791A patent/CA2132791A1/en not_active Abandoned
- 1994-09-23 RU RU94034117/04A patent/RU2131417C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-09-23 FI FI944417A patent/FI944417A/fi unknown
- 1994-09-23 PH PH49057A patent/PH31217A/en unknown
- 1994-09-23 HU HU9402746A patent/HU219212B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-09-23 US US08/310,995 patent/US5545652A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-24 KR KR1019940024094A patent/KR950008508A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-09-24 CN CN94116496A patent/CN1106390A/zh active Pending
-
1996
- 1996-05-01 US US08/640,717 patent/US5792780A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2500679C2 (ru) * | 2006-08-07 | 2013-12-10 | Палау Фарма, С.А. | Кристаллические противогрибковые соединения |
RU2593990C2 (ru) * | 2011-01-30 | 2016-08-10 | Мейдзи Сейка Фарма Ко., Лтд. | Местное противогрибковое средство |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1106390A (zh) | 1995-08-09 |
SG52593A1 (en) | 1998-09-28 |
US5792780A (en) | 1998-08-11 |
FI944417A0 (fi) | 1994-09-23 |
DE69409473T4 (de) | 1999-02-25 |
ATE164844T1 (de) | 1998-04-15 |
TW297813B (ru) | 1997-02-11 |
DE69409473D1 (de) | 1998-05-14 |
AU7299694A (en) | 1995-04-06 |
HU9402746D0 (en) | 1994-12-28 |
RU94034117A (ru) | 1996-08-10 |
EP0657449B1 (en) | 1998-04-08 |
FI944417A (fi) | 1995-03-25 |
DE69409473T2 (de) | 1998-07-30 |
NO943510L (no) | 1995-03-27 |
HUT71333A (en) | 1995-11-28 |
CA2132791A1 (en) | 1995-03-25 |
NO307785B1 (no) | 2000-05-29 |
NO943510D0 (no) | 1994-09-21 |
EP0657449A1 (en) | 1995-06-14 |
US5545652A (en) | 1996-08-13 |
PH31217A (en) | 1998-05-05 |
MY111559A (en) | 2000-08-30 |
KR950008508A (ko) | 1995-04-17 |
HU219212B (en) | 2001-03-28 |
AU678278B2 (en) | 1997-05-22 |
NZ264519A (en) | 1995-09-26 |
MX198902B (en) | 2000-10-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2131417C1 (ru) | Производные азола, способы их получения и антигрибковое средство | |
JP2818097B2 (ja) | アゾール化合物、その製造方法及びその用途 | |
KR100449797B1 (ko) | N-치환된 카바모일옥시알킬-아졸리움 유도체 | |
US7189858B2 (en) | N-phenyl substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives | |
KR100572996B1 (ko) | 불소화 비닐 에테르 측쇄기를 갖는 아졸계 살균제 화합물및 그의 제조방법 | |
JPH1045750A (ja) | アゾール化合物、その製造方法及び用途 | |
EP0659751A1 (en) | Optically active azole derivatives, their production and use | |
JP2004501867A (ja) | 真菌感染症に対する治療薬としてのアゾール化合物 | |
US6362206B1 (en) | Azole compounds, their production and use | |
JP2006500373A (ja) | 抗真菌剤としてのアゾール誘導体 | |
EP1144406B1 (en) | Antifungal azole derivatives having a fluorinated vinyl group and process for preparing same | |
KR100252433B1 (ko) | 엔-벤질아졸륨 유도체 | |
US5387599A (en) | Triazoles, their production and use | |
JP3437695B2 (ja) | アゾリルアミン誘導体 | |
JPH08104676A (ja) | アゾール化合物、その製造方法及び用途 | |
JP2004518667A (ja) | 抗菌剤としてのアゾール化合物 | |
AU726495B2 (en) | N-benzylazolium derivatives | |
JPH04211070A (ja) | トリアゾール化合物およびその用途 | |
CA2015013A1 (en) | Triazole compound, antimycotic preparation containing same, and method for the prevention and/or treatment of deep-seated mycosis by using same | |
JPH07228574A (ja) | 光学活性アゾール誘導体、その製造方法及び用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20020924 |