KR100449797B1 - Ｎ-치환된 카바모일옥시알킬-아졸리움 유도체 - Google Patents

Ｎ-치환된 카바모일옥시알킬-아졸리움 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 N-치환된 카바모일옥시알킬-아졸리움 유도체, 및 그의 염, 수화물 또는 용매 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
Q, Y, R1, R2, R3, Y 및 X-는 청구의 범위 및 명세서에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물은 항진균성 활성을 가지며, 진균성 질환을 치료하는데 유용하다.

Description

Ｎ-치환된 카바모일옥시알킬-아졸리움 유도체{N-SUBSTITUTED CARBAMOYLOXYALKYL-AZOLIUM DERIVATIVES}
몇 가지 아졸 화합물이 일반적으로 전신성 진균증을 치료하는데 사용되지만, 이들 화합물중 어떠한 것도 넓은 범위에서 필요한 임상 요구, 즉 파종된 아스페르질루스증을 포함하는 대부분 전신성 진균증에 대한 효능, 안전성 및 경구적 또는 비경구적 제형을 달성하지 못한다. 특히, 아졸 화합물의 비경구 투여에 대한 요구는 심각한 전신성 진균증 치료에서 증가하고 있다. 시판중이거나 개발중인 대부분의 아졸 화합물은 비경구적 제형을 제조하기 어렵게 하는 높은 지방 친화성 분자이다.
본 발명은 전신성 진균증을 치료하는데 유용하며 경구 및 특히 비경구 투여에 적합한 신규 수용성 아졸 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 포함하는 항진균성 조성물 및 진균증의 치료 방법에 관한 것이다.
더욱 자세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
Q는 항진균성 활성을 갖는 하기 화학식 II의 아졸 화합물의 기이고;
Y는 질소 또는 =CH-이고;
R1은 수소 또는 알킬이고;
R2는 수소, 알킬, 알킬카보닐옥시알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 모노- 또는 디- 알킬아미노알킬카보닐옥시알킬이고;
R3은 알킬아미노알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시알킬, 알킬아미노알킬카보닐옥시알킬, 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알킬카보닐아미노알킬, 알킬카보닐알킬아미노알킬, 알콕시카보닐알킬아미노알킬, 알콕시카보닐아미노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리딘-2-일 또는 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 사이클로알킬, 아실아미노알킬 또는 알킬아미노알킬아실옥시알킬이거나, 또는 (R2,R3)N- 기는 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘, 피롤리돈 또는 피페리딘을 형성할 수 있고;
X-는 약학적으로 허용가능한 음이온이다.
더욱 상세하게는, 상기 화합물은 하기 화학식 III을 특징으로 할 수 있다:
상기 식에서,
R1, R2, Q, Y 및 X는 상기 정의한 바와 같고;
R4및 R5는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카복시, 알콕시카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노설포닐 및 설포로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R6은 하이드록시, 알콕시카보닐알킬아미노, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 알킬아미노, 알킬카보닐옥시, 알콕시카보닐알킬아미노알킬카보닐옥시, 알콕시카보닐아미노알킬카보닐옥시, 알킬아미노알킬카보닐옥시, 아미노알킬카보닐옥시, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐알킬아미노, 아실옥시, 아실아미노 또는 아실알킬아미노이고;
기는 페닐 또는 피리딘-2-일이다.
본원에서의 용어 "알킬"은 탄소수 및 수소수 1 내지 6개, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4개로 단독으로 구성된 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 라디칼, 달리 지시되지 않는다면, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, 3차-부틸, n-펜틸, 펜탄-3-일 등을 나타낸다.
용어 "5원 또는 6원 사이클로알킬"은 1가의 포화 카보환 라디칼, 예를 들어 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 나타낸다. R3기에서의 용어 "치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 사이클로알킬"은 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 아실옥시, 아실아미노 또는 아실알킬아미노로 치환되거나 치환되지 않으며, 이때 아실이 생리학적 조건하에 쉽게 가수 분해 가능한 라디칼을 의미하는, 상기 정의한 바와 같은 5원 또는 6원 사이클로알킬을 의미한다.
용어 "용매 화합물" 및 "수화물"은 용매 분자 또는, 수화물의 경우에 물 분자를 추가로 포함하는 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 나타낸다.
"치환되거나 치환되지 않은 페닐"은 아미노알킬카보닐, 니트로, 알킬아미노알킬, 트리플루오로메톡시, 알킬, 할로겐, 알콕시, 시아노 또는 알킬아미노알킬카보닐옥시알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 의미한다. 기타 치환기는 상기 정의한 바와 같은 R4, R5및 -CH2-R6이다.
용어 "치환되거나 치환되지 않은 피리딘-2-일"은 알킬아미노알킬카보닐옥시알킬, 알킬카보닐옥시알킬 또는 아미노알킬카보닐옥시알킬로 치환되거나 치환되지 않은 피리딘-2-일을 의미한다. 기타 치환기는 상기 정의한 바와 같은 R4, R5및 -CH2-R6이다.
바람직하게는, 용어 "치환되거나 치환되지 않은 페닐" 및 "치환되거나 치환되지 않은 피리딘-2-일"은 하기 화학식 VI의 기를 나타낸다:
상기 식에서,
R4, R5및 R6은 상기 정의한 바와 같다.
바람직하게는, R6은 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 아실옥시, 아실아미노 또는 아실, 알킬아미노, 알킬아미노알킬카보닐옥시, 아미노알킬카보닐옥시이며, 이때 아실은 생리학적 조건하에 쉽게 가수 분해 가능한 라디칼을 의미한다.
용어 "아실"은 바람직하게는 화학식 R7CO-(이때, R7은 카복시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 아릴, 바람직하게는 페닐로 치환되거나 치환되지 않은 수소, 알콕시 또는 알킬임) 또는 (R8O)2PO-(이때, R8은 수소 또는 알킬임)로 나타낸아미노산 또는 기의 아실 잔기를 의미하는, 생리학적 조건하에 쉽게 가수 분해 가능한 라디칼을 나타낸다. 더욱 바람직하게는, "아실"은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, 피발로일, 숙시노일, 벤조일, 니코티노일, 포스포릴, 디메틸포스포릴, 아미노아세틸, 3-아미노프로피오닐, 4-아미노부티릴, (2-아미노아세틸아미노)아세틸, (S)-2,5-디아미노펜토일, (S)-2-아미노프로피오닐, (S)-피롤리딘-2-카보닐, (메틸아미노)아세틸, (프로필아미노)아세틸, (S)-2-(메틸아미노)프로피오닐, 3-(메틸아미노)프로피오닐, (S)-2-아미노-3-메틸부타노일, (이소프로필아미노)아세틸, (2S)-2-(에틸아미노)프로피오닐, (에틸아미노)아세틸 등이다.
용어 "알콕시"는 바람직하게는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시 또는 이소-부톡시와 같은 탄소수 1 내지 5개의 알킬-O- 직쇄 또는 분지쇄를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소 또는 브롬을 나타낸다.
용어 "알킬티오"는 바람직하게는 메틸티오, 에틸티오 또는 n-프로필티오와 같은 탄소수 1 내지 4개의 알킬-S- 직쇄 또는 분지쇄를 의미한다.
X-는 약학적으로 허용 가능한 무기산(예를 들어, 염화물, 브롬화물 또는 황산염과 같은 무기산) 또는 유기산(예를 들어, 아세톡시, 트리플루오로아세톡시, 메틸옥시 음이온 등과 같은 지방족, 방향족 또는 아릴지방족 카복실산 또는 설폰산)으로부터 유래한 음이온이다.
용어 "이탈기"는 클로로, 브로모, 요오도, 토실옥시, 메실옥시 등을 나타낸다.
용어 "카보닐"은 -C(O)- 기를 나타낸다.
용어 "옥시"는 -O- 기를 나타낸다.
용어 "아미노"는 -NH2를 나타낸다.
용어 "설피닐"은 -SO- 기를 나타낸다.
용어 "설포닐"은 -SO2- 기를 나타낸다.
용어 "설포"는 HO-SO2- 기를 나타낸다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물을 나타낸다:
화학식 I
상기 식에서,
Q는 항진균성 활성을 갖는 하기 화학식 II의 아졸 화합물의 기이고;
화학식 II
Y는 질소 또는 =CH-이고;
R1은 수소 또는 알킬이고;
R2는 수소, 알킬, 알킬카보닐옥시알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 모노- 또는 디- 알킬아미노알킬카보닐옥시알킬이고;
R3은 알킬아미노알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시알킬, 알킬아미노알킬카보닐옥시알킬, 수소, 아실알킬아미노알킬, 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알킬카보닐아미노알킬, 알킬카보닐알킬아미노알킬, 알콕시카보닐알킬아미노알킬, 알콕시카보닐아미노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리딘-2-일 또는 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 사이클로알킬, 아실아미노알킬 또는 알킬아미노알킬아실옥시알킬이거나, 또는 (R2,R3)N- 기는 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘, 피롤리돈 또는 피페리딘을 형성할 수 있고;
X-는 약학적으로 허용가능한 음이온이다.
더욱 바람직한 양태로는, 상기 화합물은 하기 화학식 III을 특징으로 할 수 있다:
화학식 III
상기 식에서,
R1, R2, Q, Y 및 X는 상기 정의한 바와 같고;
R4및 R5는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카복시, 알콕시카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노설포닐 및 설포로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R6은 하이드록시, 알콕시카보닐알킬아미노, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 알킬아미노, 알킬카보닐옥시, 알콕시카보닐알킬아미노알킬카보닐옥시, 알콕시카보닐아미노알킬카보닐옥시, 알킬아미노알킬카보닐옥시, 아미노알킬카보닐옥시, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐알킬아미노, 아실옥시, 아실아미노 또는 아실알킬아미노이고;
기는 페닐 또는 피리딘-2-일이다.
바람직한 양태는 화학식 I에서의 하기 화학식 II의 기가
(a) 1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-[(2,4-디클로로페닐)메톡시]에틸]-1H-이미다졸(미코날졸),
(b) 시스-1-아세틸-4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]피페라진(케토콘아졸),
(c) 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-[1,2,4]트리아졸-3-온(이트라콘아졸),
(d) 2-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-3-(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론,
(e) (+)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리다진-3-일티오)부탄-2-올,
(f) (2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-[3-[(E)-4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)스티릴]-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-(1,2,4-트리아졸-1-일)]프로판-2-올,
(g) dl-트레오-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸설포닐-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(h) (-)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-디플루오로페닐)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)테트라하이드로푸란-3-일]메톡시]페닐]피페라지닐]페닐]-2-[(1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온,
(i) (2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
(j) 3-메틸-3-메틸티오-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸페닐)부탄-2-올,
(k) (2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-올,
(l) (2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 및
(m) (2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]-2-(3-플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올로 구성된 군의 아졸 화합물에서 유래한 기인 상기 화합물을 포함한다:
화학식 II
하기 화학식 II의 가장 바람직한 양태는 일반식
의 기이다:
화학식 II
더욱 바람직한 양태로, 본 발명은 R1이 수소 또는 알킬, 바람직하게는 메틸인 화합물이다. R2는 수소, 알킬, 알킬카보닐옥시알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 모노- 또는 디-알킬아미노알킬카보닐옥시알킬, 바람직하게는 수소 또는 알킬, 더욱 바람직하게는 알킬, 예를 들어 메틸이다. 상기 화합물에서의 R3이 알킬아미노알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시알킬, 알킬아미노알킬카보닐옥시알킬, 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알킬카보닐아미노알킬, 알킬카보닐알킬아미노알킬, 알콕시카보닐알킬아미노알킬, 알콕시카보닐아미노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리딘-2-일 또는 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 사이클로알킬, 아실아미노알킬 또는 알킬아미노알킬아실옥시알킬, 더욱 바람직하게는 알킬아미노알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시알킬, 알킬아미노알킬카보닐옥시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리딘-2-일 또는 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 사이클로알킬, 가장 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 피리딘-2-일이다. 더욱 바람직한 양태로, 본 발명은 (R2,R3)N- 기는 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘, 피롤리돈 또는 피페리딘, 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘을 형성하는 화합물을 포함한다. 피롤리딘, 피롤리돈 또는 피페리딘과 같은 바람직한 선택적인 치환기는 아미노, 아미노메틸 또는 (메틸아미노)아세톡시메틸이다.
또한, 본 발명은 Y가 메틴(=CH-) 또는 질소, 바람직하게는 질소인 상기 정의한 화합물을 포함한다. 바람직한 화합물로, X는 할로, 바람직하게는 클로로이다. 상기 본 발명의 바람직한 양태로, R4및 R5는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카복시, 알콕시카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노설포닐 및 설포, 바람직하게는 수소, 할로겐, 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 니트로로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다. 바람직한 양태로, R4및 R5가 수소, 할로겐 및 알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 가장 바람직하게는 모두 수소이다.
또한 바람직한 양태로, 본 발명은 R6이 하이드록시, 알콕시카보닐알킬아미노, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 알킬아미노, 알킬카보닐옥시, 알콕시카보닐알킬아미노알킬카보닐옥시, 알콕시카보닐아미노알킬카보닐옥시, 알킬아미노알킬카보닐옥시, 아미노알킬카보닐옥시, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐알킬아미노, 아실옥시, 아실아미노 또는 아실알킬아미노, 바람직하게는 알킬아미노, 알킬카보닐옥시, 알킬아미노알킬카보닐옥시 또는 아미노알킬카보닐옥시, 더욱 바람직하게는 아실이 사코실, 알라닐, 세릴, 시스테이닐 등과 같은 아미노산의 아실 잔기인 아실옥시 또는 알킬아미노알킬카보닐옥시인 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은기가 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 피리딘-2-일, 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 피리딘-2-일이다.
가장 바람직한 양태로, 본 발명은 Q가이고; Y가 질소 또는 =CH-이고; R1이 알킬이고; R2가 알킬이고; R3이 치환되거나 치환되지 않은 피리딘-2-일이고; X-가 할로겐이고; R4및 R5가 수소이고; R6이 알킬아미노알킬카보닐옥시인 상기 화학식 I의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물을 나타낸다.
특히, 본 발명은
(a) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-3-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-3-[2-(2,4-디클로로벤질옥시)-2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-3H-이미다졸-1-이움 염화물 염산,
(b) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-5-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-3-[2-(2,4-디클로로벤질옥시)-2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-3H-이미다졸-1-이움 염화물 염산,
(c) 1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-3-[2-(2,4-디클로로벤질옥시)-2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-3H-이미다졸-1-이움 염화물 이염산,
(d) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-3-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-3-[(2R,4S)-4-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페녹시메틸]-2-(2,4-디클로로페닐)-[1,3]디옥산-2-일메틸]-3H-이미다졸-1-이움 염화물 염산,
(e) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-5-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-3-[(2R,4S)-4-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페녹시메틸]-2-(2,4-디클로로페닐)-[1,3]디옥산-2-일메틸]-3H-이미다졸-1-이움 염화물 염산,
(f) 1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-3-[(2R,4S)-4-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페녹시메틸]-2-(2,4-디클로로페닐)-[1,3]디옥산-2-일메틸]-3H-이미다졸-1-이움 염화물 이염산,
(g) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-3-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[4-[4-[4-[4-(1-(2-부틸-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일)페닐)]피페라진-1-일]페녹시메틸]-2-(2,4-디클로로페닐)-[1,3]디옥솔란-2-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산,
(h) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-5-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[4-[4-[4-[4-(1-(2-부틸-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일)페닐)]피페라진-1-일]페녹시메틸]-2-(2,4-디클로로페닐)-[1,3]디옥솔란-2-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산,
(i) 1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[4-[4-[4-[4-(1-(2-부틸-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일)페닐)]피페라진-1-일]페녹시메틸]-2-(2,4-디클로로페닐)-[1,3]디옥솔란-2-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 이염산,
(j) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-3-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-{5-옥소-4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-1-일}부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산,
(k) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-5-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-{5-옥소-4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-1-일}부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산,
(l) 1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-{5-옥소-4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-1-일}부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 이염산,
(m) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-3-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-메틸-3-(6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피리다진-3-일설파닐)부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산,
(n) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-5-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-메틸-3-(6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피리다진-3-일설파닐)부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산,
(o) 1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-메틸-3-(6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피리다진-3-일설파닐)부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 이염산,
(p) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-3-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-(3-{(Z)-2-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]비닐}-[1,2,4]트리아졸-1-일)프로필]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산,
(q) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-5-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-(3-{(Z)-2-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]비닐}-[1,2,4]트리아졸-1-일)프로필]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산,
(r) 1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-(3-{(Z)-2-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]비닐}-[1,2,4]트리아졸-1-일)프로필]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 이염산,
(s) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-3-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-메탄설포닐부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산,
(t) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-5-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-메탄설포닐부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산,
(u) 1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-메탄설포닐부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 이염산,
(v) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-3-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R-시스)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-[4-[4-[4-[1-[((1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필)-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일]페닐]피페라진-1-일]페녹시메틸]테트라하이드로푸란-2-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산,
(w) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-5-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R-시스)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-[4-[4-[4-[1-[((1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필)-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일]페닐]피페라진-1-일]페녹시메틸]테트라하이드로푸란-2-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산,
(x) 1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R-시스)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-[4-[4-[4-[1-[((1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필)-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일]페닐]피페라진-1-일]페녹시메틸]테트라하이드로푸란-2-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 이염산,
(y) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-3-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
(z) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-5-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
(aa) 1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 이염산 염,
(bb) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-3-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[2-하이드록시-3-메틸-3-메틸설파닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산,
(cc) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-5-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[2-하이드록시-3-메틸-3-메틸설파닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산,
(dd) 1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[2-하이드록시-3-메틸-3-메틸설파닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 이염산,
(ee) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-3-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
(ff) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-5-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
(gg) 1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 이염산 염,
(hh) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-3-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
(ii) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-5-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염 및
(jj) 1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 이염산 염으로 구성된 군에서 선택된 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은
(a) [[N-메틸-N-2-(아세톡시메틸)페닐]카바모일옥시]메틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물,
(b) 1-[[N-메틸-N-2-(이소프로필아미노메틸)페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
(c) 1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 이염산 염,
(d) 1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
(e) 1-[[N-에틸-N-2-[(에틸아미노)에틸]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
(f) [[N-메틸-N-페닐]카바모일옥시]메틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물,
(g) 1-[[N-메틸-N-3-(아세톡시메틸)피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
(h) 1-[(N-아세틸-N-메틸)카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물,
(i) [[2(S)-(아세톡시메틸)피롤리딘-1-일]카보닐옥시]메틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물,
(j) [[N-메틸-N-2-(아세톡시)에틸]카바모일옥시]메틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물,
(k) [[N-메틸-N-3-(아세톡시)프로필]카바모일옥시]메틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물,
(l) [[N-2-(메틸)페닐-N-2-(아세톡시)에틸]카바모일옥시]메틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물,
(m) 1-[[N-2-[(이소프로필아미노)메틸]페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
(n) 1-[[N-2-[(펜탄-3-일아미노)메틸]페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
(o) 1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)메틸]페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
(p) [[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸]페닐]카바모일옥시]메틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
(q) 1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸]페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
(r) 1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-4,5-디플루오로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
(s) 1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-4-플루오로페닐]카바모일옥시]에 틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물 염산 염,
(t) [[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-4,5-디메톡시페닐]카바모일옥시]메 틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물 염산 염,
(u) 1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-5-플루오로페닐]카바모일옥시]에 틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
(v) 1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-6-메틸페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물 염산 염,
(w) 1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-4-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물 염산 염,
(x) 1-[[N-[(메틸아미노)아세톡시에틸-N-2,4-디플루오로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
(y) 1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-5-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물 염산 염,
(z) 1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-5-니트로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
(aa) [[5(S)-[(메틸아미노)아세톡시메틸-2-피롤리돈-1-일]카보닐옥시]메틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물 염산 염,
(bb) 1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-3-플루오로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
(cc) 1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-5-시아노페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
(dd) 1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-3-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
(ee) 1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-4-시아노페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
(ff) 1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-5-트리플루오로메틸페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물 염산 염,
(gg) 1-[[N-메틸-N-2-[(아미노)아세톡시메틸-3-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
(hh) 1-[[N-에틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-3-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
(ii) 1-[[N-메틸-N-3-[(아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
(jj) 1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-3-메틸페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물 염산 염,
(kk) 1-[[N-에톡시카보닐-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
(ll) 1-[[N-피발로일-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
(mm) 1-[[N-(메틸아미노)아세톡시에틸-N-피발로일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
(nn) 1-[[N-(메틸아미노)아세톡시에틸-N-에톡시카보닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
(oo) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)에틸]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
(pp) 1-[[N-메틸-N-3-(메틸아미노)프로필]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
(qq) 1-[[3(S)-아미노피롤리딘-1-일]카보닐옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
(rr) 1-[[2(S)-아미노메틸피롤리딘-1-일]카보닐옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염 및
(ss) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)-1,2-트랜스-사이클로헥산-1-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물 염산 염으로 구성된 군에서 선택된 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매 화합물을 나타낸다.
가장 바람직한 화합물은 1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물이다.
추가의 양태로, 본 발명은 상기 정의한 화합물을 제조하는데 유용한 중간체에 관한 것이다. 바람직한 중간체는 하기 화학식 IV의 화합물이다:
상기 식에서,
R1, R2및 R3은 상기 정의한 바와 같고;
L은 이탈기이다.
더욱 바람직한 양태로, 본 발명은 하기 화학식 V의 중간체를 포함한다:
상기 식에서,
R1, R2, R4, R5, R6및기는 상기 정의한 바와 같고;
L은 이탈기이다.
화학식 IV 및 V의 바람직한 화합물은
(a) [N-메틸-N-2-(아세톡시메틸)페닐]카밤산 클로로메틸 에스테르,
(b) [N-메틸-N-2-((3차-부톡시카보닐이소프로필아미노)메틸)페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르,
(c) [N-메틸-N-3-((3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸)피리딘-2-일]카밤산 1-클로로에틸 에스테르,
(d) [N-에틸-N-(3차-부톡시카보닐에틸아미노)에틸]카밤산 1-클로로에틸 에스테르,
(e) [N-메틸-N-페닐]카밤산 클로로메틸 에스테르,
(f) [N-메틸-N-3-(아세톡시메틸)피리딘-2-일]카밤산 1-클로로에틸 에스테르,
(g) [N-아세틸-N-메틸]카밤산 1-클로로에틸 에스테르,
(h) 2(S)-[아세톡시메틸]-1-[클로로메틸옥시카보닐]피롤리딘,
(i) [N-메틸-N-아세톡시에틸]카밤산 클로로메틸 에스테르,
(j) [N-메틸-N-3-(아세톡시)프로필]카밤산 클로로메틸 에스테르,
(k) [N-2-(메틸)페닐-N-아세톡시에틸]카밤산 클로로메틸 에스테르,
(l) [N-2-[(3차-부톡시카보닐이소프로필아미노)메틸]페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르,
(m) [N-2-[(3차-부톡시카보닐펜탄-3-일아미노)메틸]페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르,
(n) [N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)메틸]페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르,
(o) [N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]페닐]카밤산 클로로메틸 에스테르,
(p) [N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르,
(q) [N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]-4,5-디플루오로페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르,
(r) [N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]-4-플루오로페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르,
(s) [N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]-4,5-디메톡시페닐]카밤산 클로로메틸 에스테르,
(t) [N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]-5-플루오로페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르,
(u) [N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]-6-메틸페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르,
(v) [N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]-4-클로로페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르,
(w) [N-(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시에틸-N-2,4-디플루오로페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르,
(x) [N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]-5-클로로페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르,
(y) [N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]-5-니트로페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르,
(z) 5(S)-[(3차-부톡시카보닐)메틸아미노아세톡시메틸]-1-[클로로메틸옥시카보닐]-2-피롤리돈,
(aa) [N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]-3-플루오로페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르,
(bb) [N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]-5-시아노페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르,
(cc) [N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]-3-클로로페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르,
(dd) [N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]-4-시아노페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르,
(ee) [N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]-5-트리플루오로메틸페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르,
(ff) [N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐아미노)아세톡시메틸]-3-클로로페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르,
(gg) [N-에틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]-3-클로로페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르,
(hh) [N-메틸-N-3-[(3차-부톡시카보닐아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카밤산 1-클로로에틸 에스테르,
(ii) [N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]-3-메틸페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르,
(jj) [N-에톡시카보닐-N-2-((3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸)페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르,
(kk) [N-피발로일-N-2-((3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸)페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르,
(ll) [N-피발로일-N-2-(3차-부톡시카보닐메틸아미노아세톡시)에틸]카밤산 1-클로로에틸 에스테르,
(mm) [N-에톡시카보닐-N-2-(3차-부톡시카보닐메틸아미노아세톡시)에틸]카밤산 1-클로로에틸 에스테르,
(nn) [N-메틸-N-2-(3차-부톡시카보닐메틸아미노)에틸]카밤산 1-클로로에틸 에스테르,
(oo) [N-메틸-N-3-(3차-부톡시카보닐메틸아미노)프로필]카밤산 1-클로로에틸 에스테르,
(pp) 3(S)-[3차-부톡시카보닐아미노)-1-[1-클로로에틸옥시카보닐]피롤리딘,
(qq) 2(S)-[3차-부톡시카보닐아미노메틸)-1-[1-클로로에틸옥시카보닐]피롤리딘 및
(rr) [N-메틸-N-2-(3차-부톡시카보닐메틸아미노)-1,2-트랜스-사이클로헥산-1-일]카밤산 1-클로로에틸 에스테르로 구성된 군에서 선택된 화합물이다.
화학식 II의 화합물은 널리 공지된 아졸 항진균제이며 시판중이다(예를 들어, 문헌[E. F. Godefroi et al.,J. Med. Chem.,12, 784, 1969]에 기재된 1-[2-(2,4-디클롤페닐)-2-[(2,4-디클로로페닐)메톡시]에틸]-1H-이미다졸의 제조; 요트. 히레스(J. Heeres) 등의 독일 특허 제 2,804,096 호에 기재된 시스-1-아세틸-4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]피페라진의 제조; 요트. 히레스 및 엘. 요트. 요트. 바크스(L. J. J. Backx)의 유럽 특허원 제 6,711 호에 기재된 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-[1,2,4]트리아졸-3-온의 제조; 문헌[A. Tasaka et al.,Chem. Pharm. Bull.,45, 321-326, 1997]에 기재된 2-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-3-(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론의 제조; 문헌[T. Kai et al.,Chem. Pharm. Bull.,44(3), 568-571, 1996]에 기재된 (+)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리다진-3-일티오)부탄-2-올의 제조; 문헌[H. Yamada et al.,Antimicrob. Agents Chemother.,37(11), 2412-2417, 1993]에 기재된 (2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-[3-[(E)-4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)스티릴]-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-(1,2,4-트리아졸-1-일)]프로판-2-올의 제조; 문헌[Drugs Future,17, 1145-1146, 1992]에 기재된 dl-트레오-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸설포닐-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올의 제조; 문헌[Curr. Pharm. Des.,2, 209-224, 1996]에 기재된 (-)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-디플루오로페닐)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)테트라하이드로푸란-3-일]메톡시]페닐]피페라지닐]페닐]-2-[(1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온의 제조; 아이사이 캄파니(Eisai Co. Ltd.)의 유럽 특허 제 667346 호에 기재된 (2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올의 제조; 및 에스. 에스. 파마슈티칼 캄파니(S. S. Pharmaceutical Co. Ltd.)의 유럽 특허 제 435081 호에 기재된 3-메틸-3-메틸티오-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸페닐)부탄-2-올의 제조).
화학식 II의 기타 아졸 화합물 뿐만 아니라 그의 염, 수화물 또는 염은, 3-플루오로-, 2,5-디플루오로- 및 2,4,5-트리플루오로-유도체처럼, 4-[(2R)-2-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로피오닐]모르폴린[문헌[Chem. Pharm. Bull.,41, 1035, 1993]에 기재된 바와 동일한 방법으로 제조될 수 있음]을 출발 물질로 사용하여 하기 합성 반응식 A에 따라 제조될 수 있다. 이러한 합성 경로는, 예를 들어 유럽 특허원 제 99101360.8 호에 기재되어 있다:
(a) -10℃ 내지 실온의 온도에서 3 내지 8시간동안 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 유기 용매중에서 4-[(2R)-2-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로피오닐]모르폴린을 화학식 1의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 수득하고;
(b) -5℃ 내지 실온의 온도에서 2 내지 8시간동안, 수소화나트륨의 존재하에 THF 및 디메틸 설폭사이드(DMSO)의 중에서 또는 BuLi의 존재하에 THF 및 N,N'-디메틸프로필렌 우레아(DMPU)중에서 하기 화학식 2의 화합물을 트리메틸 설폭소늄 요오드화물과 반응시켜 하기 화학식 3을 수득하고; 이어서
(c) 5 내지 100℃의 온도에서 6 내지 12시간동안 수소화나트륨의 존재하에 무수 디메틸포름아미드(DMF)중에서 하기 화학식 3의 화합물과 트리아졸을 반응시키고; 이어서
(d) 하기 화학식 4의 화합물을, 실온에서 메탄올 및 n-헥산중에서 0.1 내지 1N 용액의 농도에서 수성 염산과 반응시키거나 또는 실온 내지 100℃의 온도에서 2 내지 6시간동안 에탄올중에서 피리디늄 p-톨루엔설포네이트와 반응시킨다. 생성된 화합물을 3차-부틸메틸에테르 및 n-헥산으로부터 재결정화시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하고; 이어서
(e) 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 유기 염기의 존재하에 CH2Cl2및 메틸아세테이트(AcOEt)중에서 30분 내지 2시간동안 하기 화학식 5의 화합물을 메실클로라이드와 반응시킨다. 상기 반응에 이어 메탄올중에서 15분 내지 1시간동안 나트륨 메톡사이드로 에폭시 고리를 형성한다. 생성된 화합물을 3차-부틸메틸에테르 및 n-헥산으로부터 재결정시켜 정제하거나, 또는 용리액으로서 CH2Cl2및 메탄올을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 하기 화학식 6의 화합물을 수득하고; 이어서
(f) 하기 화학식 6의 화합물을, 4 내지 8시간동안 환류하에 수소화리튬의 존재하에 THF중에서 아세톤 시아노하이드린과 반응시키거나, 또는 100 내지 160℃의 온도에서 20 내지 40시간동안 산화마그네슘 존재하에 o-크실렌중에서 트리메틸실릴 시아나이드와 반응시킨 후 THF중의 진한 염화수소 용액으로 트리메틸실릴 기를 제거하여 하기 화학식 7의 화합물을 수득하고; 이어서
(g) 90 내지 150℃의 온도에서 4 내지 8시간동안 하기 화학식 7의 화합물을
디티오인산 O,O-디에틸 에스테르 및 물, 디티오인산 O,O-디에틸 에스테르,또는 물 및 이소-프로판올과 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하고; 이어서
(h) 실온 내지 80℃의 온도에서 2 내지 24시간동안 아세토니트릴, 에탄올 또는 메탄올중에서 하기 화학식 8의 화합물을 2-브로모-4'-시아노아세토페논과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 수득하였다:
상기 식들에서,
R14및 R15는 서로 독립적으로, 예를 들어 수소 또는 불소이다.
화학식 IV 및 V의 화합물은 당해 분야의 숙련자와 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 전형적인 반응예는 하기 실시예 1(반응식 1), 실시예 2(반응식 2), 실시예 3(반응식 3) 또는 실시예 4(반응식 4)에 개시되어 있다. 이들 실시예에 있어서, 각각의 출발 물질[(a), (d), (i), (n) 또는 (r)]은 도쿄 케미칼 인더스트리 가부시키가이샤(Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.; 일본 도쿄 103 주오쿠 니혼바시 무로마치 1-13-6 소재)로부터 구입하였다. 기타 출발 물질은 당해 분야에 공지되어 있고/있거나 시판중이다:
따라서, 본 발명은 또한 상기 정의한 바와 같은 화학식 II의 항진균성 활성을 갖는 아졸 화합물을 상기 정의한 바와 같은 화학식 IV의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 II의 항진균성 활성을 갖는 아졸 화합물을 상기 정의한 바와 같은 화학식 V의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 상기 정의한 바와 같은 화학식 III의 화합물 뿐만 아니라 그의 염, 수화물 또는 용매 화합물을 제조하기 위한 방법을 포함한다.
화학식 II의 화합물을 화학식 IV 또는 V의 화합물과 반응시키는 전형적인 예는 실시예 5(반응식 5), 실시예 6(반응식 6), 실시예 7(반응식 7) 또는 실시예 8(반응식 8)에 개시되어 있다. 이들 실시예에 있어서, 화합물은, 예를 들어 유럽 특허원 제 99101360.8 호에 기재되어 있는, 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법으로 합성되었다.
4 단계 반응은 메틸렌, 염화물, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드, 바람직하게는 클로로포름, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 수행될 수 있다.
상기 4 단계 반응에서의 반응 시간은 비교적 넓은 범위내에서 변화할 수 있다. 일반적으로는, 상기 반응은 0 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 50℃의 온도에서 수행될 수 있다.
바람직하게는, 화학식 V의 화합물의 R6에 존재하는 아미노기, 또는 화학식IV의 화합물의 R3에 존재하는 아미노기는 3차-부톡시카보닐과 같은 적합한 아미노 보호기로 보호된다.
상기 보호기는, 필요에 따라, 실시예 6(반응식 6), 실시예 7(반응식 7) 또는 실시예 8(반응식 8)에 개시된 바와 같은 4 단계 반응 후에 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법으로 제거될 수 있다:
화학식 I의 화합물은 산부가 염을 형성할 수 있는 아미노산 에스테르 치환기 및/또는 기타 염기성 아미노기를 포함할 수 있다. 용어 "화학식 I의 화합물의 염"은 상기 산부가 염을 나타낸다. 이들 염은 기호 X-와 관련하여 전술된 바와 같은 약학적으로 허용가능한 염으로부터 유도된다. 염 형성은 보호기를 제거하거나, 또는 특별히 그 자체로 알려진 방법으로 수행될 때 이루어질 수 있다.
수화는 제조 방법의 과정에서 이루어지거나 초기 무수 생성물의 흡습성의 결과로 점진적으로 발생할 수 있다. 에탄올과 같은 약학적으로 허용가능한 용매와의 용매 화합물은, 예를 들어 침전 동안에 수득될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 특히 항진균제로서 사용하기 위해 전술된 바와 같은 방법에 의해 수득된 상기 화학식 I의 화합물 및 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 효과량의 화합물을 감염된 유기체에게 투여시킴을 포함하는 진균성 감염증을 치료하는 방법, 치료상 활성 물질, 특히 항진균성 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물, 및 진균성 감염증을 예방하고/하거나 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 상기 정의한 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 이들 약제는 상기 정의한 바와 같은 화합물을 포함한다.
화학식 I로 나타낸 신규 아졸 화합물 뿐만 아니라 그의 수화물 또는 용매 화합물은 화학식 II로 나타낸 공지된 항진균성 아졸 화합물보다 수용성이 훨씬 더 우수하다(하기 표 1 참조).
용해도
화합물(실시예 번호) 용해도(mg/㎖) 용매
5 1 a
6 10 초과 a
7 1000 초과 a, b
8 10 초과 a
6.1. 10 초과 a
6.2. 10 초과 a
7.10. 10 초과 a
7.15. 10 초과 a
7.20. 30 초과 a
7.21. 10 초과 a
8.5 10 초과 a
*용매 a: 증류수; 용매 b: 생리 식염수
또한, 화학식 I의 신규 아졸 화합물은 실온에서 3일 이상 수용액중에서 화학적으로 안정하지만, 마우스(mouse), 래트(rat), 원숭이 또는 인간 혈장에서는 화학식 II의 화합물로 효율적으로 전환된다.
인간 혈장에서, 화학식 I의 대표적인 신규 아졸 화합물의 (2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일)]-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올로의 전환을 하기 표 2에 나타냈다.
37℃에서 120분 이하 동안 화학식 I의 화합물을 10 μg/㎖의 농도로 인간 혈장과 항온 처리하였다. EtOH를 첨가하여 급냉시킨 후 전환 반감기를 HPLC-질량 분석으로 측정하였다(실시예 D 참조):
혈장에서 신규 아졸 화합물의 (2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일)]-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올(u)로의 전환
실시예 번호 (2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일)]-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올
5 래트 혈장에서 2분 미만
7 인간 혈장에서 2분 미만
7.3. 인간 혈장에서 6분
7.4. 인간 혈장에서 2분
7.10. 인간 혈장에서 3분
7.13. 인간 혈장에서 2분
본 발명의 화합물의 생체내 효능을 하기 표 3에 나타냈다. F344/DuCrj 계통의 수컷 피셔(Fisher) 래트를 전신성 칸디다증, 전신성 아스페르질루스증 및 폐 아스페르질루스증 모델과 같은 실험적인 감염 모델로 사용하였다. 전신성 칸디다증 또는 전신성 아스페르질루스증을 위해 면역 적격의 4주된 래트를 사용하여 5 ×106/래트의 칸디다 알비칸스 코니디아(Candida albicans conidia), 또는 6 ×105/래트의 아스페르질루스 푸미가투스 코니디아(Aspergillus fumigatus conidia)를 꼬리 정맥으로 감염시켰다. 다른 폐 아스페르질루스증 모델에 있어서, 2 ×105/래트를 기관내로 감염시키기 전에 코티존 아세테이트로 처리하여 래트의 면역을 억제하였다. 전신성 및 폐 아스페르질루스증 모두에 대하여 첫째 날은 2회 처리하고 다음 4 일은 하루에 한번 처리하였고(Ib.i.+4q.d.), 전신성 칸디다증 래트는 감염시킨 후 0, 4, 24 및 48시간에서 처리하였다(Ib.i.d+2q.d.). 감염시킨 후 14 일째에 효과 투여량 50%(ED50) 값을 측정하였다(하기 표 4 참조):
생체내 효능(단위: μmol/kg)
전신성플루콘아졸 칸디다증 내성 폐아스페르질루스증 전신성아스페르질루스증
경구 정맥내 경구 정맥내 경구 정맥내
실시예 7 14.1 13.3 8.8 13.5
이트라콘아졸 4.9
플루콘아졸 21.8
래트의 전신성 진균증[14 일째 ED50(μmol/kg)]
칸디다 알비칸스CY1002 칸디다 알비칸스CY3003 칸디다 파라사일로시스(C. parapsilosis)KULM219C 칸디다 트로피칼리스(C. tropicalis) CY5042 FCR(등록상표)-칸디다 알비칸스UTHS93-2067 아스페르스질루스 푸미가투스CF1003
실시예 7 정맥내 4 1.6 7.6 1 2.8 11
경구 4 2.5 6.5 1 7 9
플루콘아졸 경구 1.9 1 17 2 8.1 94
이트라콘아졸 경구 4.7 2.3 20 2 4.2 8.9
그러므로, 본 발명에 따른 화학식 I로 나타낸 수용성 아졸 항진균제는 물론 그의 염, 수화물 또는 용매 화합물은 경구 및 비경구적으로 매우 넓은 범위의 투여량에 걸쳐 마우스의 아스페르질루스증을 포함하여 다양한 진균성 감염증에 대한 강력한 항진균성 활성을 나타내며, 항진균제로서 유용하다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 아졸 화합물 뿐만 아니라 그의 염, 수화물 또는 용매 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 아졸 화합물 뿐만 아니라 그의 염, 수화물 또는 용매 화합물은 칸디다속, 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 아스페루질루스속, 트리코피톤(Trichophyton)속, 마이크로스포룸(Microsporum)속, 엑소피알라 (Exophiala)속, 블라스토마이세스 더마티티디스(Blastomyces dermatitidis) 및 히스토플라즈마 캡슐라툼(Histoplasma capsulatum)을 포함하는 다양한 진균 종에 대하여 활성이다.
그러므로, 본 발명의 화합물은 동물 뿐만 아니라 인간에서의 진균증을 국소 및 전신 적으로 치료하는데 유용하다. 예를 들어, 이들은 다른 종 중에서도 칸디다, 크리코피톤 또는 마이크로스포룸에 기인한 국소 및 점막 진균성 감염증을 치료하는데 유용하다. 또한, 이들은, 예를 들어 칸디다속, 크립토코쿠스 네오포르만스, 아스페르질루스속, 파라콕사이디오데스(Paracoccidiodes)속, 스포로트릭스 (Sporotrix), 엑소피알라, 블라스토마이세스속 또는 히스토플라즈마속에 기인한 전신성 진균성 감염증을 치료하는데 사용될 수 있다.
임상 용도에 있어서, 화학식 I의 아졸 화합물 뿐만 아니라 그의 염, 수화물 또는 용매 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 특정 용도 및 원하는 목적에 따라 부형제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 피복 물질, 유화제, 용매, 안정제, 흡수 강화제 및/또는 연고 기제를 혼합하여 제형화된 약학 혼합물로 투여될 수 있다. 이들 혼합물은 경구, 주사, 직장 또는 국소 투여용으로 사용될 수 있다.
경구 투여용 약학 제형은 과립, 정제, 당의정, 캡슐, 환제, 좌제 또는 유화액일 수 있다. 비경구, 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하 주사에 있어서, 화학식 I의 아졸 화합물은 등장액으로 제조하기 위해 기타 물질, 예를 들어 염 또는 글루코스를 포함할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 사용될 수 있다. 또한, 아졸 화합물은 좌제 또는 페서리(pessary)의 형태로 투여될 수 있거나, 또는 로션, 용액, 크림, 연고 또는 분제의 형태로 국소적으로 사용될 수 있다.
화학식 I의 아졸 화합물의 1일 투여량 수준은 경구적이거나 비경구적 경로로 1 또는 2회 이상의 투여량으로 투여될 경우에 체중 1kg 당 약 0.1 내지 약 50mg(분할 투여량)이다. 그러므로, 상기 화합물의 정제 또는 캡슐은 투여용으로 활성 화합물 약 5mg 내지 0.5g을 포함할 수 있다. 임의의 경우에, 실제 투여량은 의사에 의해 결정될 수 있고 나이, 체중 및 특정 환자의 반응에 따라 다양해질 수 있다.
또한, 화학식 I의 아졸 화합물 뿐만 아니라 그의 염, 수화물 또는 용매 화합물은, 예를 들어 피리쿨라리아 오리자에(Pyricularia oryzae), 피튬 아파니더마튬(Pythium aphanidermatum), 알터나리아(Alternaria)속 및 패실로마이세스 바리오티(Paecilomyces variotii)를 포함하여 다양한 식물 병원성 곰팡이에 대하여 활성을 가지고 있다.
그러므로, 이들은 바람직하게는 특정 용도 및 원하는 목적, 예를 들어 분제, 또는 과립, 종자 분의, 수용액, 분산액, 유화액, 담금액, 스프레이 또는 에어로졸로 적합하게 제형화된 조성물의 형태로 농업 및 원예 목적용으로 사용될 수 있다. 이들 조성물은 농업 및 원예 분야에 공지되고 허용된 통상적인 담체, 희석제 또는 보조제를 포함할 수 있다. 제초제 또는 살충제, 또는 추가적인 항진균제를 갖는기타 화합물이 상기 조성물중에 혼입될 수 있다. 화합물 및 조성물은 다양한 방법으로 사용될 수 있고, 예를 들어 이들은 식물 잎, 줄기, 가지, 종자 또는 뿌리에 직접 사용될 수 있거나, 토양 또는 기타 성장 배지에 직접 사용될 수 있고, 이들은 질병을 근절하기 위해서 뿐만 아니라 식물 또는 종자를 발병으로부터 보호하기 위해 예방적으로 사용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 바람직한 방법을 예시하지만, 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
실시예 1
[N-메틸-N-2-(아세톡시메틸)페닐]카밤산 클로로메틸 에스테르
(a) 2-(N-메틸아미노)벤질알콜의 제조
무수 테트라하이드로푸란(40㎖)중 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.76g, 0.02 mol)의 현탁액에 무수 테트라하이드로푸란중 N-메틸안트라닐산(a)(1.51g, 0.01 mol)의 용액을 아르곤 대기하에 첨가하였다. 1시간동안 환류시킨 후 반응액을 빙수(50㎖)를 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드(celite pad)로 여과하고 디클로로메탄(50㎖)으로 완전히 세척하였다. 유기 층을 분리하고 물 층을 디클로로메탄(50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 식염수(30㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하엿다. 생성된 황색 오일을 실리카겔 칼럼(와코겔(wakogel) C-200 50g, 용리액 n-헥산:에틸아세테이트= 2:1)상에서 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(b)(1.18g, 86%)을 수득하였다.
1H NMR(270MHz, CDCl3): δ2.87(3H, s), 3.00-3.10(1H, br.s), 4.64(2H, s), 6.65-6.69(2H, m), 7.05(1H, d, J= 7.2), 7.23-7.29(1H, m).
(b) [N-메틸-N-2-(아세톡시메틸)페닐]카밤산 클로로메틸 에스테르의 제조
단계 1:
무수 디클로로메탄(25㎖)중 2-(N-메틸아미노)벤질알콜(b)(536mg, 3.9 mmol)의 용액에 클로로메틸 클로로프르메이트(360㎕, 4.0 mmol)을 적가하고 반응 혼합물을 TLC(thin layer chromatography)로 반응 경과를 수시로 검사하면서 0℃에서 교반시켰다. 2시간 후 출발 물질이 TLC 상에서 소실되었고 용액을 다음 반응에 직접 사용하였다.
단계 2:
반응 혼합물에 디이소프로필에틸아민(900㎕, 5.0 mmol) 및 아세트산 무수물(400mg)을 첨가하고 주위 온도에서 3시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(50㎖) 및 물(30㎖)로 분산시켰다. 물 층을 분리하고 디클로로메탄 (50㎖)으로 재추출하였다. 합한 유기 층을 식염수(30㎖)로 2회 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 황색 오일을 실리카겔 칼럼(와코겔 C-200 10g, 용리액 디클로로메탄:메탄올= 200:1)상에서 정제하여 무색 시럽으로서 표제 화합물(c)(740mg, 70%)을 수득하였다.
EI-MS: m/z271(M+);1H NMR(270MHz, CDCl3): δ2.10(3H, s), 3.30(3H, s), 5.07-5.78(2H, br.d), 5.60(0.8H, d, J= 5.9), 5.73(0.8H, d, J= 5.9), 5.85(0.4H, br.s), 7.16-7.23(1H, m), 7.37-7.49(3H, m).
하기 실시예 1.1. 내지 1.7.의 화합물은 실시예 1과 유사한 방법에 따라서 수득되었다.
실시예 1.1.
[N-메틸-N-페닐]카밤산 클로로메틸 에스테르. 물리적 형태: 무색오일;
LC-MS: m/z200(M+1)+;1H NMR(CDCl3): δ3.35(s, 3H), 5.76(bs, 2H), 7.19-7.43(m, 5H).
실시예 1.2.
[N-메틸-N-3-(아세톡시메틸)피리딘-2-일]카밤산 1-클로로에틸 에스테르. 물리적 형태: 무색 오일;
LC-MS: m/z287(M+1)+;1H NMR(CDCl3): δ1.60(3H, br.s), 2.12(3H, s), 3.35(3H, br.s), 5.10(2H, m), 6.57(1H, m), 7.30(1H, m), 7.82(1H, m), 8.46(1H, m).
실시예 1.3.
[N-아세틸-N-메틸]카밤산 1-클로로에틸 에스테르. 물리적 형태: 무색 오일;
LC-MS: m/z180(M+1)+;1H NMR(CDCl3): δ1.89(3H, d, J= 5.6Hz), 2.56(3H, s),6.57(1H, q, J= 5.6Hz).
실시예 1.4.
2(S)-[아세톡시메틸]-1-[클로로메틸옥시카보닐]피롤리딘. 물리적 형태: 무색 오일;
LC-MS: m/z236(M+1)+.
실시예 1.5.
[N-메틸-N-아세톡시에틸]카밤산 클로로메틸 에스테르. 물리적 형태: 황색 오일;
LC-MS: m/z210(M+1)+;1H NMR(CDCl3): δ2.08(3H, s), 3.01(3H, m), 3.57(2H, m), 4.17-4.41(2H, m), 5.76(2H, br.s).
실시예 1.6.
[N-메틸-N-3-(아세톡시)프로필]카밤산 클로로메틸 에스테르. 물리적 형태: 무색 오일;
LC-MS: m/z224(M+1)+;1H NMR(CDCl3): δ1.82-1.98(2H, m), 2.06(3H, s), 2.96(3H, d, J= 8.6Hz), 3.32-3.46(2H, m), 4.09(2H, t, J= 6.0Hz), 5.78(2H, s).
실시예 1.7.
[N-2-(메틸)페닐-N-아세톡시에틸]카밤산 클로로메틸 에스테르. 물리적 형태: 황색 오일;
LC-MS: m/z286(M+1)+;1H NMR(CDCl3): δ1.99(s, 3H), 2.24(s, 3H), 3.62-3.69(m, 1H), 4.04-4.29(m, 3H), 5.58(d, J= 5.9Hz, 1H), 5.79(d, J= 5.9Hz, 1H), 7.12-7.28(m, 4H).
실시예 2
[N-메틸-N-2-((3차-부톡시카보닐이소프로필아미노)메틸)페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르
(a) 이소프로필-(2-니트로벤질)카밤산 3차-부틸 에스테르의 제조
메탄올(13㎖)중 2-니트로벤질아민 하이드로클로라이드(50mg, 2.65 mmol) 및 아세톤(0.39㎖, 5.30 mmol)의 혼합물에 나트륨 시아노보로하이드라이드(500mg, 7.95 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 온도를 실온으로 가온하였다. 3시간동안 교반시킨 후 혼합물을 진공하에 농축하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하여 황색 오일로서 N-이소프로필-2-니트로벤질아민을 수득하였다. 이 화합물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
테트라하이드로푸란(20㎖)중 N-이소프로필-2-니트로벤질아민 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.15㎖, 6.63 mmol)의 혼합물에 디-3차-부틸 디카보네이트(1.22㎖, 5.30 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후 혼합물을 물로 급냉시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(15% 에틸아세테이트-헥산)로 정제하여 밝은 황색 오일로서 이소프로필-(2-니트로벤질)카밤산 3차-부틸 에스테르(e)(736mg, 2.50 mmol, 94%)를 수득하였다.
(b) (2-아미노벤질)이소프로필카밤산 3차-부틸 에스테르의 제조
에틸아세테이트(10㎖)중 이소프로필-(2-니트로벤질)카밤산 3차-부틸 에스테르(730mg, 2.48 mmol)의 용액에 아세트산(0.156㎖, 2.73 mmol) 및 활성 탄소상에 촉매량의 팔라듐(10 중량%)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기하에 밤새 교반시켰다. 혼합물을 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(15% 에틸아세테이트-헥산)로 정제하여 적색 오일로서 (2-아미노벤질)이소프로필카밤산 3차-부틸 에스테르(f)(568mg, 2.15 mmol, 87%)를 수득하였다.
(c) 이소프로필-(2-메틸아미노벤질)카밤산 3차-부틸 에스테르의 제조
(2-아미노벤질)이소프로필카밤산 3차-부틸 에스테르(f)(552mg, 2.09 mmol)를 에틸포르메이트(10㎖)중에 용해시켰다. 용액을 70℃에서 밤새 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 적색 오일로서 N-포르메이트를 수득하였다. 이 화합물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
리튬 알루미늄 하이드라이드(79mg, 2.09 mmol)를 테트라하이드로푸란(5㎖)중에 현탁시켰다. 테트라하이드로푸란(5㎖)중 N-포르메이트의 용액을 리튬 알루미늄 하이드라이드의 현탁액에 서서히 적가하였다. 30분동안 교반시킨 후 염화암모늄 용액을 서서히 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 진공하에 농축하였다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(10% 에틸아세테이트-헥산)로 정제하여 이소프로필-(2-메틸아미노벤질)카밤산 3차-부틸 에스테르(g)(126mg, 0.453 mmol, 22%)를 수득하였다.
(d) [N-메틸-N-2-((3차-부톡시카보닐이소프로필아미노)메틸)페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르의 제조
디클로로메탄(4㎖)중 이소프로필-(2-메틸아미노벤질)카밤산 3차-부틸 에스테르(119mg, 0.428 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.97㎖, 0.556 mmol)의 용액에 클로로에틸클로로포르메이트(0.055㎖, 0.514 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 온도를 실온으로 가온하였다. 15분동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(20% 에틸아세테이트-헥산)로 정제하여 무색 오일로서 [N-메틸-N-2-((3차-부톡시카보닐이소프로필아미노)메틸)페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르(158mg, 0.409 mmol, 96%)를 수득하였다. 물리적 형태: 무색 오일;
EI-MS: m/z384(M+);1H NMR(CDCl3): δ0.93~1.12(6H, m), 1.16~1.60(12H, m), 3.20(3H, s), 4.02~4.58(3H, m), 6.49~6.67(1H, m), 6.98~7.31(4H, m).
하기 실시예 2.1. 내지 2.3.의 화합물은 실시예 2와 유사한 방법에 따라서 수득되었다.
실시예 2.1.
[N-2-[(3차-부톡시카보닐이소프로필아미노)메틸]페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르. 물리적 형태: 무색 오일;
LC-MS: m/z371(M+1)+.
실시예 2.2.
[N-2-[(3차-부톡시카보닐펜탄-3-일아미노)메틸]페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르. 물리적 형태: 무색 오일;
LC-MS: m/z399(M+1)+.
실시예 2.3.
[N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)메틸]페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르. 물리적 형태: 밝은 황색 오일;
LC-MS: m/z357(M+1)+;1H NMR(CDCl3): δ1.22~1.71(12H, m), 2.64~2.93(3H, m), 3.21(3H, s), 4.17~4.58(2H, m), 6.49~6.63(1H, m), 7.02~7.39(4H, m).
실시예 3
[N-메틸-N-3-((3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸)피리딘-2-일]카밤산 1-클로로에틸 에스테르
(a) 2-클로로니코티노일 클로라이드의 제조
빙욕에서 냉각시킨 무수 DCM(150㎖)중 2-클로로니코틴산(37.8g, 0.240 mol)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드(22.9㎖, 0.264 mol)를 15분간에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 1시간동안 교반시킨 후반응 혼합물을 6시간 환류하에 가열하였다(혼합물이맑은 갈색 용액으로 됨). 용매 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 감압하에 증발시켰다. 톨루엔(100㎖)을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 증발시켰다. 수득된 잔류물을 진공 증류로 정제하여 비점이 98 내지 100℃/2 mmHg이고 융점이 38 내지 39℃(란캐스터(Lancaster) 목록)인 2-클로로니코티노일 클로라이드(41.7g, 99%)를 수득하였다. 주의: 증류는 상기 생성물의 융점이 높기 때문에 특별한 주의를 필요로 할 수 있다.
(b) 3차-부틸 2-클로로니코티네이트의 제조
무수 THF(400㎖)중 2-클로로니코티노일 클로라이드(41.7g, 0.237 mol)의 용액을 EtOH-물의 빙욕(-5℃)에서 냉각시켰다. KOBut(27.9, 0.249 mol)을 30분간에 걸쳐 나누어서 첨가하고 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반시켰다. THF를 감압하에 증발시키고 잔류물을 EtOAc(600㎖)로 추출하였다. EtOAc 층을 물 및 식염수로 체척하고 MgSO4로 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 오일로서 단축 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 약 100g, 용리액: EtOAc/헥산= 1/1)로 정제하여 3차-부틸 2-클로로니코티네이트(49.0g, 97%)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ1.64(s, 9H), 7.32(dd, J= 4.6 및 7.6Hz, 1H), 8.06(dd, J= 2.0 및 7.6Hz, 1H), 8.48(dd, J= 2.0 및 4.6Hz, 1H).
(c) 3차-부틸 2-(N-메틸아미노)니코티네이트의 제조
3차-부틸 2-클로로니코티네이트(k)(50.0g, 0.234 mol)를 40% 메틸아민메탄올용액(300㎖)중에 용해시키고 혼합물을 실온에서 30시간동안 교반시켰다. 혼합물을 감압하에 증발시키고 생성된 잔류물을 EtOAc(750㎖)중에 용해시켰다. EtOAc 용액을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 수득된 오일성 조생성물을 단축 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 약 300g, 용리액: EtOAc/헥산= 1/3)로 정제하여 출발 물질로 오염된 3차-부틸 2-(N-메틸아미노)니코티네이트(l) (45.0g, 92%)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ1.57(s, 9H), 3.05(d, J= 5.0, 3H), 6.49(dd, J= 4.6 및 7.6Hz, 1H), 7.96(bs, 1H), 8.04(dd, J= 2.0 및 7.6Hz, 1H), 8.28(dd, J= 2.0 및 4.6Hz, 1H).
(d) 3-하이드록시메틸-2-(N-메틸아미노)피리딘의 제조
빙욕에서 냉각시킨 무수 THF(500㎖)중 3차-부틸 2-(N-메틸아미노)니코티네이트(45.0g, 0.216 mol)에 LiAlH4(9.84g, 0.259 mol)를 30분간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 0℃에서 1시간동안 교반시킨 후 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간동안 교반시켰다. 빙욕에서 냉각시킨 후 H2O(10㎖) 및 1N NaOH 수용액(10㎖)을 조심스럽게 첨가하여 과량의 LiAlH4를 완전히 분해시켰다. Na2SO4(100g)을 첨가하고 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하였다. 여과액을 감압하에 증발시키고 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 400g, 용리액: DCM/MeOH= 20/1 내지 10/1)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하고, 이를 DCM-헥산으로부터 재결정화에 의해 추가로 정제하여 3-하이드록시메틸-2-(N-메틸아미노)피리딘(m)(22.7g, 76%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ2.30(brs, 1H), 3.01(d, J= 4.6Hz, 3H), 4.58(s, 2H), 5.40(brs, 1H), 6.50(dd, J= 5.1 및 7.3Hz, 1H), 7.21(dd, J= 1.7 및 7.3Hz, 1H), 8.08(dd, J= 1.7 및 5.1Hz, 1H).
(e) 메틸 2-아미노니코티네이트의 제조
MeOH(750㎖)중 2-아미노니코틴산(n)(30.0g, 217 mmol) 및 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리움 클로라이드(55.2g, 326 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민(91㎖, 652 mmol)을 적가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 이어서 반응물을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸아세테이트(300㎖)로 2회 추출하여 정제하였다. 합한 유기 상을 물(200㎖) 및 식염수(200㎖)로 2회 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축하여 본질적으로 순수한 메틸 2-아미노니코티네이트(31.3g, 수율 94%)를 수득하였다. 이 화합물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
(f) 메틸 N-포르밀아미노니코티네이트의 제조
0℃에서 유지시킨 아세트산 무수물(50.0㎖, 530 mmol)에 98% 포름산(24.5㎖, 650 mmol)을 적가하여 플라스크내에서 아세트산 포름산 무수물(AFA)를 생성한 후 서서히 가열하였다(50℃, 2시간).
혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 메틸 2-아미노니코티네이트(o)(31.3g, 206 mmol)을 무수 THF(120㎖)중에 용해시키고 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 용매를 진공하에 제거하여 본질적으로 순후한 메틸 N-포르밀아미노니코티네이트(p)(37.0g)를 수득하였다. 이 화합물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
(g) 2-(N-메틸아미노)-3-하이드록시메틸피리딘의 제조
응축기, 적하용 깔때기 및 기계적 교반기가 장치된 3ℓ플라스크중에 있는 무수 THF(750㎖)중 리튬 알루미늄 하이드라이드(22.0g, 578 mmol)의 현탁액에 무수 THF(400㎖)중 N-포르밀아미노니코티네이트(37.0g, 243 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 30분동안 교반시켰다. 혼합물에 에틸아세테이트(80㎖), DCM(600㎖) 및 물(60㎖)를 적가한 후 무수 황산마그네슘(300g)을 첨가하였다.
1시간동안 교반시킨 후 혼합물을 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔류 용액을 n-헥산으로 결정화하여 순수한 2-(N-메틸아미노)-3-하이드록시메틸피리딘 (19.8g, 2-아미노니코틴산으로부터 총 수율은 66%임)을 수득하였다.
(h) [N-메틸-N-3-((3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸)피리딘-2-일]카밤산 1-클로로에틸 에스테르의 제조
2-(N-메틸아미노)-3-하이드록시메틸피리딘(22g, 0.159 mol) 및 디이소프로필아민(36.1㎖, 0.207 mol, 1.3 당량)을 디클로로메탄(1ℓ)중에 용해시키고 에탄올 빙욕(약 13℃)에서 냉각시켰다. 1-클로로에틸 클로로포르메이트(17.5㎖, 0.161 mol, 1.01 당량)를 1시간에 걸쳐 적가하고 혼합물을 1시간동안 교반시켰다. Boc-사코신(39.2g, 0.207 mol, 1.3 당량)을 교반 혼합물에 첨가하고 WSC(39.7g, 0.207 mol, 1.3 당량)를 10분간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 혼합물에 DMAP(5.8g, 0.047mol, 0.3 당량)을 첨가하고 혼합물을 -7℃에서 2시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 25℃에서 농축하고 잔류물을 디에틸에테르(1ℓ)중에 용해시켰다. 용액을 분별 깔때기로 옮기고 0.1N HCl(500㎖)로 3회, 물(500㎖)로 1회 및 식염수(500㎖)로 2회 연속하여 세척하고 MgSO4로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 수득된 잔류물(48.2g, 수율 약 72.9%)을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR(270 MHz, CDCl3): δ1.42(9H, d, J= 24.1), 1.57(1.5H, br.s), 1.88(1.5H, br.s), 2.94(3H, s), 3.37(3H, s), 4.00(2H, d, J= 21.1), 5.18(2H, d, J= 13.5), 6.58(1H, q, J= 5.45, 11.0), 7.30(1H, s), 7.82(1H, d, J= 6.9), 8.47(1H, s); FAB-MS: m/z416(M+H)+.
하기 실시예 3.1. 내지 3.25.의 화합물은 실시예 3과 유사한 방법에 따라서 수득되었다.
실시예 3.1.
[N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]페닐]카밤산 클로로메틸 에스테르. 물리적 형태: 무색 오일;
실시예 3.2.
[N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르. 물리적 형태: 무색 오일;
실시예 3.3.
[N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]-4,5-디플루오로페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르. 물리적 형태: 무색 오일;
실시예 3.4.
[N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]-4-플루오로페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르. 물리적 형태: 밝은 황색 오일;
실시예 3.5.
[N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]-4,5-디메톡시페닐]카밤산 클로로메틸 에스테르. 물리적 형태: 무색 오일;
실시예 3.6.
[N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]-5-플루오로페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르. 물리적 형태: 무색 오일;
실시예 3.7.
[N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]-6-메틸페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르. 물리적 형태: 무색 오일;
실시예 3.8.
[N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]-4-클로로페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르. 물리적 형태: 무색 오일;
실시예 3.9.
[N-(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시에틸-N-2,4-디플루오로페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르. 물리적 형태: 무색 오일;
실시예 3.10.
[N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]-5-클로로페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르. 물리적 형태: 무색 오일;
실시예 3.11.
[N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]-5-니트로페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르. 물리적 형태: 황색 오일;
실시예 3.12.
5(S)-[(3차-부톡시카보닐)메틸아미노아세톡시메틸]-1-[클로로메틸옥시카보닐]-2-피롤리돈. 물리적 형태: 무색 오일;
실시예 3.13.
[N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]-3-플루오로페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르. 물리적 형태: 무색 오일;
실시예 3.14.
[N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]-5-시아노페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르. 물리적 형태: 무색 오일;
실시예 3.15.
[N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]-3-클로로페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르. 물리적 형태: 무색 오일;
실시예 3.16.
[N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]-4-시아노페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르. 물리적 형태: 무색 오일; LC-MS: m/z 440(M+1)+.
실시예 3.17.
[N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]-5-트리플루오로메틸페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르. 물리적 형태: 무색 오일;
실시예 3.18.
[N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐아미노)아세톡시메틸]-3-클로로페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르. 물리적 형태: 무색 오일;
실시예 3.19.
[N-에틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]-3-클로로페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르. 물리적인 형태: 무색 오일;
실시예 3.20.
[N-메틸-N-3-[(3차-부톡시카보닐아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카밤산 1-클로로에틸 에스테르. 물리적인 형태: 무색 오일;
실시예 3.21.
[N-메틸-N-2-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]-3-메틸페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르. 물리적인 형태: 무색 오일; LC-MS: m/z429(M+1)+.
실시예 3.22.
[N-에톡시카보닐-N-2-((3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸)페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르. 물리적인 형태: 무색 오일;
실시예 3.23.
[N-피발로일-N-2-((3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸)페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르. 물리적인 형태: 무색 오일;
실시예 3.24.
[N-피발로일-N-2-(3차-부톡시카보닐메틸아미노아세톡시)에틸]카밤산 1-클로로에틸 에스테르. 물리적인 형태: 무색 오일;
실시예 3.25.
[N-에톡시카보닐-N-2-(3차-부톡시카보닐메틸아미노아세톡시)에틸]카밤산 1-클로로에틸 에스테르. 물리적인 형태: 무색 오일;
실시예 4
[N-에틸-N-(3차-부톡시카보닐에틸아미노)에틸]카밤산 1-클로로 에틸 에스테르
(a) 에틸-(2-에틸아미노에틸)카밤산 3차-부틸 에스테르의 제조
테트라하이드로푸란(20㎖)중 N,N'-디에틸에틸렌 디아민(r)(5g, 43.0 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란(20㎖)중의 디-3차-부틸 디카보네이트(3.30㎖, 14.3 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 온도를 실온으로 점차적으로 가온하였다. 밤새 교반시킨 후 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(50% 메탄올-디클로로메탄 및 0.5% 트리에틸아민)로 정제하여 밝은 황색 오일로서 에틸-(2-에틸아미노에틸)카밤산 3차-부틸 에스테르(3.5g)를 수득하였다.
(b) [N-에틸-N-(3차-부톡시카보닐에틸아미노)에틸]카밤산 1-클로로 에틸 에스테르의 제조
디클로로메탄(25㎖)중 에틸-(2-에틸아미노에틸)카밤산 3차-부틸 에스테르 (1g, 4.62 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.05㎖, 6.01 mmol)에 클로로에틸클로로포르메이트(0.6㎖, 5.54 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 온도를 실온으로 가온하였다. 밤새 교반시킨 후 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(30% 에틸아세테이트-헥산)로 정제하여 밝은 황색 오일로서 [N-에틸-N-(3차-부톡시카보닐에틸아미노)에틸]카밤산 1-클로로 에틸 에스테르(t)(1.14g, 3.52 mmol, 76%)를 수득하였다. 물리적 형태: 밝은 황색 오일;
하기 실시예 4.1. 내지 4.5.의 화합물은 실시예 4와 유사한 방법에 따라서 수득되었다.
실시예 4.1.
[N-메틸-N-2-(3차-부톡시카보닐메틸아미노)에틸]카밤산 1-클로로에틸 에스테르. 물리적인 형태: 무색 오일;
실시예 4.2.
[N-메틸-N-3-(3차-부톡시카보닐메틸아미노)프로필]카밤산 1-클로로에틸 에스테르. 물리적인 형태: 무색 오일;
실시예 4.3.
3(S)-[3차-부톡시카보닐아미노)-1-[1-클로로에틸옥시카보닐]피롤리딘. 물리적인 형태: 백색 비결정질:
실시예 4.4.
2(S)-[3차-부톡시카보닐아미노메틸)-1-[1-클로로에틸옥시카보닐]피롤리딘. 물리적인 형태: 무색 오일;
실시예 4.5.
[N-메틸-N-2-(3차-부톡시카보닐메틸아미노)-1,2-트랜스-사이클로헥산-1-일]카밤산 1-클로로에틸 에스테르. 물리적인 형태: 밝은 갈색 오일; LC-MS: m/z349(M+1)+.
실시예 5
[[N-메틸-N-2-(아세톡시메틸)페닐]카바모일옥시]메틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물
(a) [[N-메틸-N-2-(아세톡시메틸)페닐]카바모일옥시]메틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물의 제조
1-[3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시부틸-1H-[1,2,4]트리아졸(200mg, 0.457 mmol), 요오드화나트륨(6.8mg, 0.045 mmol) 및 아세트산 2-(클로로메톡시카보닐메틸아미노)벨질 에스테르(150mg, 0.552 mmol)의 용액을 주위 온도에서 6시간동안 교반시킨 후 아르곤 대기하에 80℃에서 3시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 생성된 물질을 실리카겔 칼럼(구사노(Kusano) Si-5, 용리액 디클로로메탄:메탄올= 20:1)상에 용출시켰다. 생성물을 포함하는 분획을 감압하에 농축하여 무색 비결정질로서 표제 화합물(a) (204.5mg, 63%).
하기 실시예 5.1. 내지 5.7.의 화합물은 실시예 5와 유사한 방법에 따라서 수득되었다.
실시예 5.1.
[[N-메틸-N-페닐]카바모일옥시]메틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물. 물리적 형태: 무색 비결정질 분말; FAB-MS: 601(M-Cl)+; HPLC내 잔류 시간의 비율: 1.10(실시예 D 참조).
실시예 5.2.
1-[[N-메틸-N-3-(아세톡시메틸)피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염. 물리적인 형태: 무색 비결정질 분말;
실시예 5.3.
1-[(N-아세틸-N-메틸)카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물. 물리적인 형태: 담황색 고체; LC-MS: m/z581(M-I)+; HPLC내 잔류 시간의 비율: 0.77(실시예 D 참조).
실시예 5.4.
[[2(S)-(아세톡시메틸)피롤리딘-1-일]카보닐옥시]메틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물. 물리적인 형태: 무색 비결정질 분말;
실시예 5.5.
[[N-메틸-N-2-(아세톡시)에틸]카바모일옥시]메틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물. 물리적인 형태: 무색 비결정질 분말;
실시예 5.6.
[[N-메틸-N-3-(아세톡시)프로필]카바모일옥시]메틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물. 물리적인 형태: 백색 분말; LC-MS:625(M-I)+; HPLC내 잔류 시간의 비율: 0.83(실시예 D 참조).
실시예 5.7.
[[N-2-(메틸)페닐-N-2-(아세톡시)에틸]카바모일옥시]메틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물. 물리적인 형태: 무색 비결정질 분말; FAB-MS: 687(M-I)+; HPLC내 잔류 시간의 비율: 1.79(실시예 D 참조).
실시예 6
1-[[N-메틸-N-2-(이소프로필아미노메틸)페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염
(a) 1-[[N-메틸-N-2-(3차-부톡시카보닐이소프로필아미노메틸)페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물의 제조
아세토니트릴(1㎖)중 [N-메틸-N-2-((3차-부톡시카보닐이소프로필아미노)메틸)페닐]카밤산 1-클로로에틸 에스테르(143mg, 0.342 mmol)의 용액에 아졸 화합물(163mg, 0.372 mmol) 및 촉매량의 요오드화나트륨을 70℃에서 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 식염수로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트 내지 10% 메탄올-디클로로매탄)로 정제하여 회백색 비결정질로서 1-[[N-메틸-N-2-(3차-부톡시카보닐이소프로필아미노메틸)페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물(155mg, 0.189 mmol, 51%)을 수득하였다.
(b) 1-[[N-메틸-N-2-(이소프로필아미노메틸)페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염의 제조
에틸아세테이트(1㎖)중 1-[[N-메틸-N-2-(3차-부톡시카보닐이소프로필아미노메틸)페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물(148mg,0.180 mmol)의 용액(1㎖)에 4N 염화수소 에틸아세테이트 용액(1㎖)을 실온에서 첨가하였다. 2시간동안 교반시킨 후 침전물을 여과하고 에틸아세테이트로 세척하였다. 침전물을 건조시켜 회백색 비결정질로서 1-[[N-메틸-N-2-(이소프로필아미노메틸)페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염(137mg, 0.180 mmol, 정량)을 수득하였다. 물리적인 형태: 회백색 비결정질 분말;
하기 실시예 6.1. 내지 6.3.의 화합물은 실시예 6과 유사한 방법에 따라서 수득되었다.
실시예 6.1.
1-[[N-2-[(이소프로필아미노)메틸]페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염. 물리적인 형태: 무색 비결정질 분말;
실시예 6.2
1-[[N-2-[(펜탄-3-일아미노)메틸]페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염. 물리적인 형태: 무색 비결정질 분말;
실시예 6.3
1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)메틸]페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염. 물리적인 형태: 무색 비결정질 분말;
실시예 7
1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염
(a) 1-[[N-메틸-N-3-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물의 제조
[N-메틸-N-3-((3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸)피리딘-2-일]카밤산 1-클로로에틸 에스테르(q)(55g, 0.132 mol, 1.4 당량) 및 실시예 5(a)의 아졸 화합물(41.2g, 0.0944 mol)을 CH3CN(350㎖)중에 용해시키고 45 내지 50℃로 가온하였다. 용액에 NaI(19.7g, 0.131 mol, 1.4 당량)을 첨가하고 15시간동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: AcOEt 내지 AcOEt/MeOH(10/1, v/v) 구배)로 정제하여 그의 요오드화물 형태로서 생성물(78.7g, 수율 88.4%)을 수득하였다.
요오드화물(66.5g, 0.07 mol)을 0℃에서 MeOH(300㎖) 및 증류수(200㎖)중에 용해시키고 강 음이온 교환수지[디아 이온(Dia Ion) SA10A(200g)]를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 증발기를 사용하여 교반시켰다. 1시간 후 혼합물을 여과하고 메탄올로 세척하고 여과액을 증발시켰다. 수득된 잔류물을 물(200㎖), 식염수(200㎖) 및 에틸아세테이트(500㎖)로 희석하였다. 유기 층을 에틸아세테이트로 추출하고 합한 아세틸아세테이트 층을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: DCM/MeOH(10/1, v/v))로 정제하여 생성물(52.1g, 수율 86.7%)을 수득하였다.
(b) 1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염의 제조
1-[[N-메틸-N-3-[(3차-부톡시카보닐메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물(51.5g, 0.06 mol)을 무수 에틸아세테이트(900㎖)중에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 4N HCl/EtOAc(0.8 mol, 200㎖)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 격렬하게 교반시켰다. 여과한 후 여과액을 N2하에 EtOAc로 세척하였다. 수득된 백색 고체를 N2로 2일동안 건조시키고, 감압하에 70℃에서 24시간동안 추가로 건조시켰다. 건조시킨 고체를 증류수(2ℓ)중에 용해시키고 디클로로메탄(2ℓ)으로 5회 및 헥산(1ℓ)으로 2회 세척하고 물 층을 동결 건조하여 최종 생성물(32.8g)을 수득하였다.
하기 실시예 7.1. 내지 7.25.의 화합물은 실시예 7과 유사한 방법에 따라서 수득되었다.
실시예 7.1.
[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸]페닐]카바모일옥시]메틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염. 물리적인 형태: 무색 비결정질 분말; FAB-MS: m/z702(M-HCl-Cl)+; HPLC내 잔류 시간의 비율: 0.78(실시예 D 참조).
실시예 7.2.
1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸]페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염. 물리적인 형태: 무색 비결정질 분말; FAB-MS: m/z716(M-HCl-Cl)+; HPLC내 잔류 시간의 비율: 0.75(실시예 D 참조).
실시예 7.3.
1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-4,5-디플루오로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염. 물리적인 형태: 무색 비결정질 분말; FAB-MS: m/z752(M-HCl-Cl)+; HPLC내 잔류 시간의 비율: 0.94(실시예 D 참조).
실시예 7.4.
1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-4-플루오로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물 염산 염. 물리적인 형태: 무색 비결정질 분말;
실시예 7.5.
[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-4,5-디메톡시페닐]카바모일옥시]메틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물 염산 염. 물리적인 형태: 무색 비결정질 분말;
실시예 7.6.
1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-5-플루오로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염. 물리적인 형태: 무색 비결정질 분말; FAB-MS: m/z734(M-HCl-Cl)+; HPLC내 잔류 시간의 비율: 0.80(실시예 D 참조).
실시예 7.7.
1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-6-메틸페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물 염산 염. 물리적인 형태: 담황색 고체; LC-MS: m/z731(M+H)+; HPLC내 잔류 시간의 비율: 0.70(실시예 D 참조).
실시예 7.8.
1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-4-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물 염산 염. 물리적인 형태: 담황색 고체; LC-MS: m/z750(M-HCl-I)+; HPLC내 잔류 시간의 비율: 0.70(실시예 D 참조).
실시예 7.9.
1-[[N-[(메틸아미노)아세톡시에틸-N-2,4-디플루오로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염. 물리적인 형태: 무색 비결정질 분말; FAB-MS: m/z752(M-HCl-Cl)+; HPLC내 잔류 시간의 비율: 0.76(실시예 D 참조).
실시예 7.10.
1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-5-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물 염산 염. 물리적인 형태: 무색 비결정질 분말; FAB-MS: m/z750(M-HCl-I)+; HPLC내 잔류 시간의 비율: 0.60(실시예 D 참조).
실시예 7.11.
1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-5-니트로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염. 물리적인 형태: 무색 비결정질 분말;
실시예 7.12.
[[5(S)-[(메틸아미노)아세톡시메틸-2-피롤리돈-1-일]카보닐옥시]메틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물 염산 염. 물리적인 형태: 무색 비결정질 분말;
실시예 7.13.
1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-3-플루오로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염. 물리적인 형태: 무색 비결정질 분말; FAB-MS: m/z734(M-HCl-Cl)+; HPLC내 잔류 시간의 비율: 0.77(실시예 D 참조).
실시예 7.14.
1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-5-시아노페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염. 물리적인 형태: 무색 비결정질 분말; LC-MS: m/z741(M-HCl-Cl)+; HPLC내 잔류 시간의 비율: 0.50(실시예 D 참조).
실시예 7.15.
1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-3-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염. 물리적인 형태: 무색 비결정질 분말; FAB-MS: m/z750(M-HCl-Cl)+; HPLC내 잔류 시간의 비율: 0.88(실시예 D 참조).
실시예 7.16.
1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-4-시아노페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염. 물리적인 형태: 무색 비결정질분말;
실시예 7.17.
1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-5-트리플루오로메틸페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물 염산 염. 물리적인 형태: 담황색 분말; LC-MS: m/z784(M-HCl-I)+; HPLC내 잔류 시간의 비율: 1.09(실시예 D 참조).
실시예 7.18.
1-[[N-메틸-N-2-[(아미노)아세톡시메틸-3-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염. 물리적인 형태: 무색 비결정질 분말; FAB-MS: m/z736(M-HCl-Cl)+; HPLC내 잔류 시간의 비율: 0.83(실시예 D 참조).
실시예 7.19.
1-[[N-에틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-3-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염. 물리적인 형태: 무색 비결정질분말; FAB-MS: m/z764(M-HCl-Cl)+; HPLC내 잔류 시간의 비율: 0.91(실시예 D 참조).
실시예 7.20.
1-[[N-메틸-N-3-[(아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염. 물리적인 형태: 무색 비결정질 분말; FAB-MS: m/z703(M-HCl-Cl)+; HPLC내 잔류 시간의 비율: 0.70(실시예 D 참조).
실시예 7.21.
1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-3-메틸페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물 염산 염. 물리적인 형태: 무색 비결정질 분말;
실시예 7.22.
1-[[N-에톡시카보닐-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염. 물리적인 형태: 담황색 고체; LC-MS: m/z774(M-HCl-Cl)+.
실시예 7.23.
1-[[N-피발로일-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염. 물리적인 형태: 담황색 고체; LC-MS: m/z786(M-HCl-Cl)+.
실시예 7.24.
1-[[N-(메틸아미노)아세톡시에틸-N-피발로일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염. 물리적인 형태: 백색 분말; LC-MS: m/z724(M-HCl-Cl)+; HPLC내 잔류 시간의 비율: 0.83(실시예 D 참조).
실시예 7.25.
1-[[N-(메틸아미노)아세톡시에틸-N-에톡시카보닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염. 물리적인 형태: 백색 분말; LC-MS: m/z712(M-HCl-Cl)+; HPLC내 잔류 시간의 비율: 0.69(실시예 D 참조).
실시예 8
1-[[N-에틸-N-2-[(에틸아미노)에틸]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염
(a) 1-[[N-에틸-N-2-(3차-부톡시카보닐에틸아미노)에틸]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물의 제조
아세토니트릴(1㎖)중 [N-에틸-N-(3차-부톡시카보닐에틸아미노)에틸]카밤산 1-클로로에틸 에스테르(t)(500mg, 1.55 mmol)의 용액에 실시예 5(a)의 아졸 화합물(438mg, 1 mmol) 및 촉매량의 요오드화나트륨을 60℃에서 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후 용매를 제거하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 식염수로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(에틸아세테이트 내지 10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 밝은 갈색 비결정질로서 1-[[N-에틸-N-2-(3차-부톡시카보닐에틸아미노)에틸]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물(α)(654mg, 0.860 mmol, 86%)을 수득하였다.
(b) 1-[[N-에틸-N-2-[(에틸아미노)에틸]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염의 제조
에틸아세테이트(4㎖)중 1-[[N-에틸-N-2-(3차-부톡시카보닐에틸아미노)에틸]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물(618mg, 0.813 mmol)의 용액에 4N 염화수소 에틸아세테이트 용액(4㎖)을 실온에서 첨가하였다. 1시간동안 교반시킨 후 용매를 진공하에 제거하고 침전물을 에틸아세테이트로 세척하였다. 침전물을 건조시켜 밝은 갈색 비결정질로서 1-[[N-에틸-N-2-[(에틸아미노)에틸]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염(505mg, 0.725 mmol, 89%)을 수득하였다.
하기 실시예 8.1. 내지 8.5.의 화합물은 실시예 8과 유사한 방법에 따라서 수득되었다.
실시예 8.1.
1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)에틸]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염. 물리적인 형태: 무색 비결정질 분말;
실시예 8.2.
1-[[N-메틸-N-3-(메틸아미노)프로필]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염. 물리적인 형태: 무색 비결정질 분말;
실시예 8.3.
1-[[3(S)-아미노피롤리딘-1-일]카보닐옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염. 물리적인 형태: 무색 비결정질 분말;
실시예 8.4.
1-[[2(S)-아미노메틸피롤리딘-1-일]카보닐옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염. 물리적인 형태: 무색 비결정질 분말;
실시예 8.5.
1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)-1,2-트랜스-사이클로헥산-1-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물 염산 염. 물리적인 형태: 무색 비결정질 분말;
실시예 A
근육내 투여용 무수 앰풀(ampoule)의 제조
1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염 0.5g의 동결 건조물을 통상적인 방법으로 제조하고 앰풀중에 충진하였다. 상기 동결 건조물을 투여하기 전에 2% 리도카인 염산 염 수용액 2.5㎖로 처리한다.
실시예 B
하기 표 5의 성분을 각각 포함하는 경질 젤라틴 캡슐은 그 자체로 통상적인방법으로 제조되었다:
(a) 1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염 100mg
(b) 락토스 56mg
(c) 결정질 셀룰로스 30mg
(d) 경질 무수 규산 10mg
(e) 활석 3mg
(f) 스테아르산 마그네슘 1mg
총 200mg
실시예 C
하기 표 6의 성분을 각각 포함하는 정제는 그 자체로 통상적인 방법으로 제조되었다:
(a) 1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염 100mg
(b) 락토스 60mg
(c) 옥수수 전분 20mg
(d) 나트륨 전분 글리콜레이트 10mg
(e) 폴리비닐피롤리돈 6mg
(f) 활석 3mg
(g) 스테아르산 마그네슘 1mg
총 200mg
실시예 D
HPLC 조건, 및 화학식 I의 화합물의 잔류 시간의 비율
HPLC 조건:
1. 분석용 칼럼: YMC-팩(Pack) ODS-AM(AM-313) 5mm, 120A;
내경 250 ×6.0mm(No. 062505696(W));
예비 칼럼: YMC 가드팩(Guardpack) ODS-AM 5mm, 120A;
내경 10 ×5.0mm(No. 4099(W))
2. 용리액: 나트륨 1-노난설포네이트 1 g/ℓ: 이동 상 A;
나트륨 1-헵탄설포네이트 1 g/ℓ: 이동 상 B;
나트륨 1-펜탄설포네이트 1 g/ℓ: 이동 상 C; 또는
나트륨 1-헥산설포네이트 1 g/ℓ: 이동 상 D
를 포함하는 MeOH/CH3CN/H2O/AcOH= 65:10:25:0.1(v/v)
3. 유속: 1.1㎖/분
4. 검출: 형광 파장: 여기: 280nm; 방출 350nm
5. 주입량: 7㎕
장치:
1. 펌프 A: LC-10AS(시마쯔(Shimadzu)); 펌프 B: LC-6A(시마쯔)
2. 검출기: FP-920(자스코(JASCO))
3. 주사기: SCL-10A/SIL-10A(시마쯔); 실행 시간: 18 내지 30분
4. 스위칭 밸브: PT-8000(도소(TOSOH))
5. 적분기: HPLC 켐스테이션(Chemstation)
화학식 I의 화합물의 잔류 시간의 비율
잔류 시간 비율:
화학식 I의 화합물의 잔류 시간/실시예 5(a)의 표준 화합물의 잔류 시간
실시예 5(a)의 표준 화합물:
(2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올.
실시예 5(a)의 표준 화합물의 잔류 시간:
이동 상 A: 13.2분; 이동 상 B: 12.6분; 이동 상 C: 14.1분; 이동 상 D; 13.0분.

Claims (36)

  1. 3-메틸-1-(N,N'-디메틸카바모일옥시메틸)이미다졸리움 요오드화물을 제외한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    Q는 항진균성 활성을 갖는 하기 화학식 II의 아졸 화합물의 기이고;
    화학식 II
    Y는 질소 또는 =CH-이고;
    R1은 수소 또는 알킬이고;
    R2는 수소, 알킬, 알킬카보닐옥시알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 모노- 또는 디- 알킬아미노알킬카보닐옥시알킬이고;
    R3은 알킬아미노알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시알킬, 알킬아미노알킬카보닐옥시알킬, 수소, 아실알킬아미노알킬, 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알킬카보닐아미노알킬, 알킬카보닐알킬아미노알킬, 알콕시카보닐알킬아미노알킬, 알콕시카보닐아미노알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리딘-2-일 또는 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 사이클로알킬, 아실아미노알킬 또는 알킬아미노알킬아실옥시알킬이거나, 또는 (R2,R3)N- 기는 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘, 피롤리돈 또는 피페리딘을 형성할 수 있고;
    X-는 약학적으로 허용가능한 음이온이다(여기서 알킬은 C1-6알킬이고, 알콕시는 C1-5알콕시이다).
  2. 제 1 항에 있어서,
    3-메틸-1-(N,N'-디메틸카바모일옥시메틸)이미다졸리움 요오드화물을 제외한 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물:
    화학식 III
    상기 식에서,
    R1, R2, Q, Y 및 X는 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
    R4및 R5는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카복시, 알콕시카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노설포닐 및 설포로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    R6은 하이드록시, 알콕시카보닐알킬아미노, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 알킬아미노, 알킬카보닐옥시, 알콕시카보닐알킬아미노알킬카보닐옥시, 알콕시카보닐아미노알킬카보닐옥시, 알킬아미노알킬카보닐옥시, 아미노알킬카보닐옥시, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐알킬아미노, 아실옥시, 아실아미노 또는 아실알킬아미노이고;
    기는 페닐 또는 피리딘-2-일이다(여기서, 알킬은 C1-6알킬이고, 알콕시는 C1-5알콕시이고, 알킬티오는 C1-4알킬티오이다).
  3. 제 1 항에 있어서,
    화학식 I에서의 일반식가
    (a) 1-[2-(2,4-디클로로페닐)-2-[(2,4-디클로로페닐)메톡시]에틸]-1H-이미다졸(미코날졸),
    (b) 시스-1-아세틸-4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]피페라진(케토콘아졸),
    (c) 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-[1,2,4]트리아졸-3-온(이트라콘아졸),
    (d) 2-[(1R,2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-1-메틸-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]-4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-3-(2H,4H)-1,2,4-트리아졸론,
    (e) (+)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-(6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리다진-3-일티오)부탄-2-올,
    (f) (2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-[3-[(E)-4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)스티릴]-(1,2,4-트리아졸-1-일)-3-(1,2,4-트리아졸-1-일)]프로판-2-올,
    (g) 이-트레오-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸설포닐-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    (h) (-)-4-[4-[4-[4-[[5-(2,4-디플루오로페닐)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)테트라하이드로푸란-3-일]메톡시]페닐]피페라지닐]페닐]-2-[(1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필]-3H-1,2,4-트리아졸-3-온,
    (i) (2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올,
    (j) 3-메틸-3-메틸티오-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸페닐)부탄-2-올,
    (k) (2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-올,
    (l) (2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]-2-(2,5-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올 및
    (m) (2R,3R)-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]-2-(3-플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)부탄-2-올로 구성된 군에서 선택된 아졸 화합물에서 유래한 기인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    일반식가 일반식로 표시되는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 C1-6알킬인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 메틸인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소 또는 C1-6알킬인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R2가 C1-6알킬인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R3이 알킬아미노알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시알킬, 알킬아미노알킬카보닐옥시알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 치환되거나 치환되지 않은 피리딘-2-일, 또는 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 사이클로알킬인 화합물(여기서, 알킬은 C1-6알킬이다).
  10. 제 1 항에 있어서,
    R3이 치환되거나 치환되지 않은 피리딘-2-일인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    (R2,R3)N- 기가 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘, 피롤리돈 또는 피페리딘을 형성하는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    (R2,R3)N- 기가 치환되거나 치환되지 않은 피롤리딘을 형성하는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    Y가 질소인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    X가 할로겐인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    X가 클로로인 화합물.
  16. 제 2 항에 있어서,
    R4및 R5가 수소, 할로겐, C1-5알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 니트로로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 화합물.
  17. 제 2 항에 있어서,
    R4및 R5가 수소, 할로겐 및 C1-5알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 화합물.
  18. 제 2 항에 있어서,
    R4및 R5가 수소인 화합물.
  19. 제 2 항에 있어서,
    R6이 알킬아미노, 알킬카보닐옥시, 알킬아미노알킬카보닐옥시 또는 아미노알킬카보닐옥시인 화합물(여기서, 알킬은 C1-6알킬이다).
  20. 제 2 항에 있어서,
    R6이 C1-6알킬아미노 C1-6알킬카보닐옥시인 화합물.
  21. 제 2 항에 있어서,
    기가 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 피리딘-2-일인 화합물.
  22. 제 2 항에 있어서,
    기가 치환되거나 치환되지 않은 피리딘-2-일인 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서,
    Q가 일반식이고; Y가 질소 또는 =CH-이고; R1이 C1-6알킬이고; R2가 C1-6알킬이고; R3이 치환되거나 치환되지 않은 피리딘-2-일이고; X-가 할로겐이고; R4및 R5가 수소이고; R6이 C1-6알킬아미노 C1-6알킬카보닐옥시인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매 화합물.
  24. 제 2 항에 있어서,
    (a) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-3-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-3-[2-(2,4-디클로로벤질옥시)-2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-3H-이미다졸-1-이움 염화물 염산,
    (b) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-5-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-3-[2-(2,4-디클로로벤질옥시)-2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-3H-이미다졸-1-이움 염화물 염산,
    (c) 1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-3-[2-(2,4-디클로로벤질옥시)-2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-3H-이미다졸-1-이움 염화물 이염산,
    (d) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-3-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-3-[(2R,4S)-4-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페녹시메틸]-2-(2,4-디클로로페닐)-[1,3]디옥산-2-일메틸]-3H-이미다졸-1-이움 염화물 염산,
    (e) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-5-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-3-[(2R,4S)-4-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페녹시메틸]-2-(2,4-디클로로페닐)-[1,3]디옥산-2-일메틸]-3H-이미다졸-1-이움 염화물 염산,
    (f) 1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-3-[(2R,4S)-4-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)페녹시메틸]-2-(2,4-디클로로페닐)-[1,3]디옥산-2-일메틸]-3H-이미다졸-1-이움 염화물 이염산,
    (g) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-3-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[4-[4-[4-[4-(1-(2-부틸-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일)페닐)]피페라진-1-일]페녹시메틸]-2-(2,4-디클로로페닐)-[1,3]디옥솔란-2-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산,
    (h) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-5-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[4-[4-[4-[4-(1-(2-부틸-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일)페닐)]피페라진-1-일]페녹시메틸]-2-(2,4-디클로로페닐)-[1,3]디옥솔란-2-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산,
    (i) 1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[4-[4-[4-[4-(1-(2-부틸-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일)페닐)]피페라진-1-일]페녹시메틸]-2-(2,4-디클로로페닐)-[1,3]디옥솔란-2-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 이염산,
    (j) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-3-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-{5-옥소-4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-1-일}부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산,
    (k) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-5-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-{5-옥소-4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-1-일}부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산,
    (l) 1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-{5-옥소-4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-4,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-1-일}부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 이염산,
    (m) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-3-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-메틸-3-(6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피리다진-3-일설파닐)부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산,
    (n) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-5-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-메틸-3-(6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피리다진-3-일설파닐)부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산,
    (o) 1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-메틸-3-(6-[1,2,4]트리아졸-1-일-피리다진-3-일설파닐)부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 이염산,
    (p) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-3-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-(3-{(Z)-2-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]비닐}-[1,2,4]트리아졸-1-일)프로필]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산,
    (q) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-5-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-(3-{(Z)-2-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]비닐}-[1,2,4]트리아졸-1-일)프로필]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산,
    (r) 1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-(3-{(Z)-2-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]비닐}-[1,2,4]트리아졸-1-일)프로필]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 이염산,
    (s) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-3-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-메탄설포닐부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산,
    (t) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-5-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-메탄설포닐부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산,
    (u) 1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-메탄설포닐부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 이염산,
    (v) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-3-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R-시스)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-[4-[4-[4-[1-[((1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필)-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일]페닐]피페라진-1-일]페녹시메틸]테트라하이드로푸란-2-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산,
    (w) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-5-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R-시스)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-[4-[4-[4-[1-[((1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필)-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일]페닐]피페라진-1-일]페녹시메틸]테트라하이드로푸란-2-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산,
    (x) 1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R-시스)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4-[4-[4-[4-[1-[((1S,2S)-1-에틸-2-하이드록시프로필)-5-옥소-1,5-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-4-일]페닐]피페라진-1-일]페녹시메틸]테트라하이드로푸란-2-일메틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 이염산,
    (y) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-3-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
    (z) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-5-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
    (aa) 1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 이염산 염,
    (bb) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-3-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[2-하이드록시-3-메틸-3-메틸설파닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산,
    (cc) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-5-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[2-하이드록시-3-메틸-3-메틸설파닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산,
    (dd) 1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[2-하이드록시-3-메틸-3-메틸설파닐-2-(4-트리플루오로메틸페닐)부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 이염산,
    (ee) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-3-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
    (ff) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-5-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
    (gg) 1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,4,5-트리플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 이염산 염,
    (hh) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-3-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
    (ii) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)아세톡시메틸-5-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염 및
    (jj) 1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(3-플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 이염산 염으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서,
    (a) [[N-메틸-N-2-(아세톡시메틸)페닐]카바모일옥시]메틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물,
    (b) 1-[[N-메틸-N-2-(이소프로필아미노메틸)페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
    (c) 1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 이염산 염,
    (d) 1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
    (e) 1-[[N-에틸-N-2-[(에틸아미노)에틸]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
    (f) [[N-메틸-N-페닐]카바모일옥시]메틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물,
    (g) 1-[[N-메틸-N-3-(아세톡시메틸)피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
    (h) 1-[(N-아세틸-N-메틸)카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물,
    (i) [[2(S)-(아세톡시메틸)피롤리딘-1-일]카보닐옥시]메틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물,
    (j) [[N-메틸-N-2-(아세톡시)에틸]카바모일옥시]메틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물,
    (k) [[N-메틸-N-3-(아세톡시)프로필]카바모일옥시]메틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물,
    (l) [[N-2-(메틸)페닐-N-2-(아세톡시)에틸]카바모일옥시]메틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물,
    (m) 1-[[N-2-[(이소프로필아미노)메틸]페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
    (n) 1-[[N-2-[(펜탄-3-일아미노)메틸]페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
    (o) 1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)메틸]페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
    (p) [[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸]페닐]카바모일옥시]메틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
    (q) 1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸]페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
    (r) 1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-4,5-디플루오로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
    (s) 1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-4-플루오로페닐]카바모일옥시]에 틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물 염산 염,
    (t) [[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-4,5-디메톡시페닐]카바모일옥시]메 틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물 염산 염,
    (u) 1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-5-플루오로페닐]카바모일옥시]에 틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
    (v) 1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-6-메틸페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물 염산 염,
    (w) 1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-4-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물 염산 염,
    (x) 1-[[N-[(메틸아미노)아세톡시에틸-N-2,4-디플루오로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
    (y) 1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-5-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물 염산 염,
    (z) 1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-5-니트로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
    (aa) [[5(S)-[(메틸아미노)아세톡시메틸-2-피롤리돈-1-일]카보닐옥시]메틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물 염산 염,
    (bb) 1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-3-플루오로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
    (cc) 1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-5-시아노페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
    (dd) 1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-3-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
    (ee) 1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-4-시아노페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
    (ff) 1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-5-트리플루오로메틸페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물 염산 염,
    (gg) 1-[[N-메틸-N-2-[(아미노)아세톡시메틸-3-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
    (hh) 1-[[N-에틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-3-클로로페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
    (ii) 1-[[N-메틸-N-3-[(아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
    (jj) 1-[[N-메틸-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸-3-메틸페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물 염산 염,
    (kk) 1-[[N-에톡시카보닐-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
    (ll) 1-[[N-피발로일-N-2-[(메틸아미노)아세톡시메틸페닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
    (mm) 1-[[N-(메틸아미노)아세톡시에틸-N-피발로일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
    (nn) 1-[[N-(메틸아미노)아세톡시에틸-N-에톡시카보닐]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
    (oo) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)에틸]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
    (pp) 1-[[N-메틸-N-3-(메틸아미노)프로필]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
    (qq) 1-[[3(S)-아미노피롤리딘-1-일]카보닐옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염,
    (rr) 1-[[2(S)-아미노메틸피롤리딘-1-일]카보닐옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염 및
    (ss) 1-[[N-메틸-N-2-(메틸아미노)-1,2-트랜스-사이클로헥산-1-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 요오드화물 염산 염으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
  26. 제 1 항에 있어서,
    1-[[N-메틸-N-3-[(메틸아미노)아세톡시메틸]피리딘-2-일]카바모일옥시]에틸-1-[(2R,3R)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시-3-[4-(4-시아노페닐)티아졸-2-일]부틸]-1H-[1,2,4]트리아졸-4-이움 염화물 염산 염인 화합물.
  27. 하기 화학식 IV의 화합물:
    화학식 IV
    상기 식에서,
    R1, R2및 R3은 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
    L은 이탈기이다.
  28. 하기 화학식 V의 화합물:
    화학식 V
    상기 식에서,
    R1, R2, R4, R5, R6및기는 제 2 항에서 정의한 바와 같고;
    L은 이탈기이다.
  29. 제 1 항에서 정의한 바와 같은 항진균성 활성을 갖는 화학식 II의 아졸 화합물을 제 27 항에서 정의한 바와 같은 화학식 IV의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
  30. 제 2 항에서 정의한 바와 같은 항진균성 활성을 갖는 화학식 II의 아졸 화합물을 제 28 항에서 정의한 바와 같은 화학식 V의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 제 2 항에서 정의한 바와 같은 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법.
  31. 삭제
  32. 제 1 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 항진균제로서 사용하기 위한 약학 조성물.
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
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