MX2013015434A - Profarmacos antifungicos y antibacterianos a base de conjugado. - Google Patents

Profarmacos antifungicos y antibacterianos a base de conjugado.

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MX2013015434A
MX2013015434A MX2013015434A MX2013015434A MX2013015434A MX 2013015434 A MX2013015434 A MX 2013015434A MX 2013015434 A MX2013015434 A MX 2013015434A MX 2013015434 A MX2013015434 A MX 2013015434A MX 2013015434 A MX2013015434 A MX 2013015434A
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MX
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alcohol
ketoconazole
nanoparticle
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MX2013015434A
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Abhijit S Bapat
Gauthami Mahesh
Rajesh S Gokhale
Sayali S Shah
Shiladitya Sengupta
Sudhanand Prasad
Sumana Ghosh
Suresh R Chawrai
Nidhi Arora
D Sreedhar Reddy
Mallika Mishra
Kirti Bajaj
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Vyome Biosciences Pvt Ltd
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Abstract

La invención proporciona profármaco antifúngicos y antibacterianos a base de conjugado formados al acoplar por lo menos un agente antifúngico o agente antibacteriano con por lo menos un enlazador y/o portador. Los profármacos son de la fórmula: (i) (AFA)m´-X-(L)n´; (ii) E(AFA)m'-X]p-L; (iii) AFA[X(L)n´]q; o (iv) (AFA)m´´X, en donde: AFA es un agente antifúngico o un agente antibacteriano; L es un portador; X es un enlazador; m varía de 1 a 10; n varía de 2 a 10; m' es 1 a 10; p es 1 a 10; n' es 1 a 10; y q es 1 a 10, con la condición de que q' y n no sean ambos 1; y m" es 1 a 10. La invención también proporciona nanopartículas que comprenden los profármacos a base de conjugado. Adicionalmente, la invención también proporciona agentes antifúngicos y antibacterianos no conjugados en la forma de nanopartículas.

Description

PROFÁRMACOS ANTIFÚNGICOS Y AN IBACTERIANOS A BASE DE CONJUGADO SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio bajo una o más de 35 U.S.C. § 119 (a) -119 (d) de la Solicitud de Patente de India No. IN 1770/DEL/201, presentada el 22 de junio de 2011 y bajo 35 USC § 119(e) de la Solicitud Provisional de Estados Unidos No. 61/514,305, presentada el 2 de agosto de 2011, el contenido de ambas solicitudes se incorpora en la presente por referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere al campo de los productos para el cuidado personal. Más específicamente, la invención se refiere a profármacos antifúngicos y antibacterianos a base de conjugados formados acoplando un agente antifúngico o un agente antibacteriano con enlazante (s) o portadore(s) y nanopartículas que comprenden los profármacos a base de conjugados. La invención también se refiere a profármacos conjugados en la forma de nanopartículas. La invención también se refiere a agentes antifúngicos y antibacterianos no conjugados en la forma de nanopartículas junto con uno o más lípidos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La caspa es una afección crónica del cuero cabelludo que causa exfoliación y descamación de la piel. Las causas de la caspa no se conocen por completo. En la actualidad, los hongos del género Malassezia, se cree que son los agentes probablemente responsables (Dawson, Thomas L. , J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. (2007), 12:1519). Estos hongos son altamente dependientes de los lipidos externos para el crecimiento in vitro (Chen TA, Hill PV 2005, Vet Dermatol 16:4). La dependencia de lipidos de Malassezia se puede explicar por la aparente ausencia del gen ácido graso sintasa (Jun Xu, et al PNAS, 2007, 104:18730). Además, la incapacidad para sintetizar ácidos grasos puede ser complementada por la presencia de múltiples lipasas secretadas para ayudar en la recolección de lipidos huéspedes. En consecuencia, estos hongos metabolizan los triglicéridos presentes en el sebo a través de estas lipasas resultando en subproductos de lipidos. La penetración de la capa superior de la epidermis, el estrato córneo, por algunos de estos subproductos de lipidos resulta en una respuesta inflamatoria en personas susceptibles, lo cual perturba la homeostasis causando escisión errática de las células del estrato córneo. El tratamiento primario para la caspa es la aplicación tópica de agentes antifúngicos que reducen el nivel de Malassezia en el cuero cabelludo. Típicamente, el agente antifúngico se aplica al cuero cabelludo como un componente de un champú u otra composición para el cuidado del cabello. Sin embargo, los agentes anticaspa están en contacto con el cuero cabelludo durante un corto periodo de tiempo, lo que exige el uso repetido largo de la composición para el cuidado del cabello. Un tratamiento para la caspa de larga duración resistente representaría un avance en la técnica .
En vista de lo anterior, existe una necesidad de agentes anticaspa que proporcionen durabilidad mejorada para efectos de larga duración y sean fáciles y baratos de preparar.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En la presente se describen nuevos profármacos antifúngicos o antibacterianos a base de conjugados formados acoplando al menos un agente antifúngico o un agente antibacteriano con al menos un enlazante y/o portador. En algunas modalidades, el profármaco a base de conjugados tiene la estructura general: (AFA)m-X- (L)n, en donde: AFA es un agente antifúngico o un agente antibacteriano; L es un portador; X es un enlazante; m varía desde 2 a 10; y n varía desde 2 a 10.
Típicamente, m es 2, 3, 4, o 5. Y, n es 2, 3, 4, o En algunas modalidades, el profármaco a base de conjugados tiene la fórmula general: [ (AFA)m<-X]p-L, en donde: AFA es un agente antifúngico o un agente antibacteriano; L es un portador; X es un enlazante; m' es 1 a 10; y p es 1 a 10.
Típicamente, m es 1, 2, 3, 4, o 5. Y, p es 1, 2, 3, 4, o 5. En algunas modalidades, m' y p son ambos 1.
En algunas modalidades, el profármaco a base de conjugados tiene la fórmula general: AFA- [X- (L) n< ] q, en donde: AFA es un agente antifúngico o un agente antibacteriano; L es un portador; X es un enlazante; n' es 1 a 10; y q es 1 a 10, siempre que q y n' no sean ambos 1.
Típicamente, n' es 1, 2, 3, 4, o 5. Generalmente q es 1, 2, 3, 4, o 5. En algunas modalidades, q es 1 y n' es 2.
En algunas modalidades, el profármaco antifúngico a base de conjugados tiene la fórmula general: (AFA)m"-X, en donde: AFA es un agente antifúngico o un agente antibacteriano; X es un enlazante; y m" es 1 a 10.
Típicamente, m" es 1, 2, 3, 4, o 5. En algunas modalidades, m" es 2.
Cuando un conjugado comprende dos o más agentes antifúngicos y/o antibacterianos, tales agentes pueden ser los mismos o diferentes. De manera similar, cuando un conjugado comprende dos o más portadores, tales agentes pueden ser los mismos o diferentes.
En la presente también se describen composiciones para el cuidado personal que comprenden una cantidad efectiva de un profármaco antifúngico o antibacteriano a base de conjugados.
En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar o prevenir la caspa que comprende aplicar una composición para el cuidado personal descrita en la presente al cuero cabelludo de un sujeto en necesidad del mismo.
En todavía otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar o prevenir el acné que comprende aplicar una composición para el cuidado personal descrita en la presente a la piel de un sujeto en necesidad del mismo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las Figuras 1A-21 muestran profármacos conjugados ejemplares, portadores y enlazantes. En las Figuras 13 y 14, RC2OH se puede seleccionar de, pero no se limita a, un ácido carboxilico seleccionado de un ácido graso saturado o insaturado, que comprende una cadena de carbonos de C8 a C26? un polímero con funcionalidad -C02H terminal (por ejemplo, PLGA, PLA, H02C-PEG-C02H, y similares) ; un agente antibacteriano que tiene una funcionalidad -C02H, un alfa-hidroxi ácido, un beta-hidroxi ácido; ácido azelaico; adapaleno; una glicólico o derivado del mismo de fórmula , en donde R' puede ser un agente antibacteriano con funcionalidad -C02H o un ácido carboxilico que se puede utilizar para modular el ^Equilibrio Hidrófilo-Lipófilo' del conjugado (por ejemplo, PLGA) ; ácido salicílico o derivado del mismo de fórmula donde R' puede ser un agente antibacteriano con -C02H o un ácido carboxilico que se puede utili _ ar el ^Equilibrio Hidrófilo-Lipófilo' del conjugado (por ejemplo, PLGA) ; un aminoácido o péptido, ácido 10-undecenopico, ácido succínico o derivado del mismo de fórmula , en donde R" es un agente antibacteriano con funcionalidad -OH o un alcohol que se puede utilizar para modular el ^Equilibrio Hidrófilo-Lipófilo' del conjugado (por ejemplo, HO-PEG-OH) . En las Figuras 17 y 20, R(CÜ2H)2 puede ser cualquier ácido dicarboxílico, por ejemplo, R{C02H)2 se puede seleccionar de ácido azelaico, oxadiácidos de fórmula , en donde n es 1 a 500, un PEG-disuccinato de fórmula , en donde n es 1 a 500; un diácido en donde m es 1 a 28; ácido aspártico, ácido glutámico, un polímero con funcionalidad C02H en ambos extremos terminales (por ejemplo, HO2C-PEG-CO2H) ; o un enlazante natural o sintético con funcionalidad C02H en ambos extremos terminales.
La Figura 22 es un esquema de reacción de los profármacos conjugados de la invención.
Las Figuras 23 y 24 muestran la distribución de tamaño de las nanopartículas que comprenden clindamicina undecileno (Figura 23) y laurato de clindamicina (Figura 24) descritos en la presente.
Las Figuras 25-27 son fotografías de Ensayo de placa de agar MIC de los conjugados a base de TEG (Figura 25), conjugados a base de metileno y etileno (Figura 26), conjugados a base de KMP y KAH (Figura 27) . Las concentraciones de los fármacos utilizadas fueron 0.0625 µ/ml a 16 µ?/p?? (Figura 25), 0.0625 g/ml a 8 µ?/p??, junto con controles de crecimiento, solución salina normal y 1% de DMSO (Figura 26), y 0.125 ug/ml y 4 µ/ml (Figura 27).
La Figura 28 es la fotografía de una zona de inhibición representativa como se determina por el método de difusión en cavidades de agar.
La Figura 29 es una gráfica de líneas que muestra la comparación de eficacia biológica entre cetoconazol de control, cetoconazol metileno palmitato (KMP) , y control negativo ceto-N-hexadecilacetamida (BLA) por zona de inhibición. Los conjugados de profármacos comprenden enlaces de éster, mientras que el control negativo KAH comprende un enlace de amida.
La Figura 30 es una gráfica de líneas que muestra el ensayo de curvas de tiempo-letalidad de M. fúrfur con cetoconazol y cetoconazol-metileno-caprilato (KMC) a concentración de 0.25 µg/ml.
La Figura 31A es una gráfica de líneas que muestra el ensayo de curvas de tiempo-letalidad de M. fúrfur con diferentes concentraciones de profármaco KMC. La concentración del profármaco KMC varió de 0.125 pg/ml a 1.0 µg/ml.
La Figura 31B es una gráfica de líneas que muestra el ensayo de curvas de tiempo-letalidad de M. fúrfur con diferentes concentraciones de cetoconazol no conjugado. La concentración del cetoconazol varió de 0.125 g/ml a 1.0 µg/ml.
Las Figuras 32A-32C son una representación esquemática de la retención intrafolicular de NP y absorción mejorada del fármaco por hongos o bacterias. La Figura 32A es una representación esquemática de la sección transversal de un folículo piloso que muestra la presencia de microbios en el estrato córneo. También muestra NP retenidas en el espacio intrafolicular hacia la epidermis, que rezuman lentamente y continuamente con el sudor y sebo. La Figura 32B es una representación esquemática que muestra la interacción de NP intactas, fármaco liberado y parte lipídica liberada con los microbios. La presencia de la parte lipídica (que actúa como un alimento para los microbios lipófilos) mejora la absorción de las nanopartículas intactas y/o fármaco liberado, que finalmente llevan a la muerte celular. La Figura 32C es una representación esquemática de una modalidad de una nanopartícula descrita en la presente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la presente se describen nuevos profármacos antifúngicos y/o antibacterianos a base de conjugados formados acoplando al menos un agente antifúngico o agente antibacteriano con al menos un portador, ya sea directamente o a través de un enlazante. En la presente también se describen nanopartículas que comprenden un agente antifúngico o antibacteriano no conjugado y un lipido.
Las composiciones descritas en la presente (por ejemplo, composiciones antifúngicas o antibacterianas a base de conjugados, nanopartículas que comprenden las mismas, y nanopartículas que comprenden un agente antifúngico o antibacteriano no conjugado y un lipido) , se pueden utilizar para el tratamiento de infecciones fúngicas o bacterianas. Las composiciones descritas en la presente se pueden aplicar localmente (por ejemplo, tópicamente) o administrar sistémicamente .
Las composiciones descritas en la presente se pueden utilizar en composiciones para el cuidado personal, tales como composiciones para el cuidado del cabello y composiciones para el cuidado de la piel. Estas composiciones para el cuidado personal se pueden utilizar para tratar o prevenir la caspa. Las composiciones descritas en la presente también se pueden utilizar en composiciones para el cuidado de la piel para tratar o prevenir el acné. En algunas modalidades, la composición descrita en la presente se puede utilizar para tratar una infección fúngica o bacteriana. Por ejemplo, la composición descrita en la presente se puede utilizar para tratar la candidiasis oral/vaginal, tiña, (infecciones por tiña del cuerpo, cuero cabelludo, barba, tiña inguinal y pie de atleta) , infecciones de las uñas, infecciones del oido, y similares.
En algunas modalidades, el profármaco a base de conjugados tiene la estructura general: AFA-XL, en donde: AFA es un agente antifúngico o un agente antibacteriano; L es un portador; y X es un enlazante.
En algunas modalidades, el profármaco antifúngico o antibacteriano a base de conjugados tiene la fórmula general: AFA-X-AFA, en donde: AFA es un agente antifúngico o un agente antibacteriano; y X es un enlazante.
Sin desear estar enlazado por la teoría, los profármacos conjugados de la invención proporcionan un número de ventajas en comparación con un agente antifúngico y/o antibacteriano no conjugado. Por ejemplo, la formulación de los profármacos conjugados en nanoparticulas, permite una mejor trampa en las microfisuras de la piel o cuero cabelludo. Esto a su vez puede permitir tiempo de retención mejorado en la piel y/o cuero cabelludo; permitiendo cantidades menores del agente activo y mejorando la biodisponibilidad. El enlazante y/o el portador pueden proporcionar un efecto sinérgico. Además, el enlazante y/o el portador pueden proporcionar mejoramiento de la penetración. Los profármacos conjugados también pueden proporcionar liberación sostenida del agente antifúngico o antibacteriano, proporcionando así mejor farmacocinética .
Nanoparticulas Los profármacos basados en conjugados y agentes antifúngicos o antibacterianos no conjugados se pueden formular en partículas, por ejemplo, nano- o micropartículas . La formulación de los profármacos a base de conjugados o fármacos no conjugados en partículas puede ser ventajosa. Por ejemplo, las partículas pueden ser mejor atrapadas en las microfisuras de la piel o cuero cabelludo, proporcionando así un efecto resistente de larga duración. Por consiguiente, puede ser posible utilizar concentraciones menores de los agentes antifúngicos o antibacterianos en comparación con los agentes antifúngicos o antibacterianos convencionales.
Como se utiliza en la presente, el término "nanopartícula" se refiere a partículas que están en el orden de 10~9 o una milmillonésima parte de un metro y por debajo de 1CT6 o 1 millonésima parte de un metro de tamaño. El término "nanopartícula" incluye nanoesferas; nanobarras; nanocubiertas; y nanoprismas; y estas nanopartículas pueden ser parte de un nanored. El término "nanopartículas" también abarca partículas lipídicas y liposomas que tienen el tamaño de una nanopartícula. Las partículas pueden ser, por ejemplo, monodispersas o polidispersas y la variación en el diámetro de las partículas de una dispersión dada puede variar, por ejemplo, diámetros de partícula de aproximadamente 0.1 a cientos de nm.
Sin limitación, hay al menos siete tipos de nanopartículas que se pueden formular: (1) nanopartículas formadas de un polímero u otro material al cual un profármaco a base de conju'gados se absorbe/adsorbe o forma un revestimiento en un núcleo de nanoparticulas (2) nanoparticulas formadas de un núcleo formado por el profármaco a base de conjugados, que está revestido con un polímero u otro material; (3) nanoparticulas formadas de un polímero u otro material al cual un profármaco a base de conjugados se enlaza covalentemente; (4) nanoparticulas formadas de profármaco a base de conjugados y otras moléculas; (5) nanoparticulas formadas para comprender una mezcla generalmente homogénea de un profármaco a base de conjugados con un constituyente de la nanopartícula u otra sustancia no farmacológica; (6) nanoparticulas de fármaco puro o mezcla de fármacos con un revestimiento sobre un núcleo de un profármaco a base de conjugados; y (7) nanoparticulas compuestas completamente de un profármaco a base de conjugados. Mientras que lo anterior se discute con referencia a profármacos conjugados, tipos similares de nanoparticulas con agentes antibacterianos o antifúngicos no conjugados también se pueden preparar.
En algunas modalidades, la nanopartícula es de tamaño desde aproximadamente 1 nm a aproximadamente 10000 nm, aproximadamente 50 nm a aproximadamente 500 nm, aproximadamente 100 nm a aproximadamente 250 nm, o aproximadamente 200 nm a aproximadamente 350 nm. En otra modalidad, la nanopartícula es desde aproximadamente 100 nm a aproximadamente 1000 nm. En otra modalidad, la nanoparticula es de tamaño desde aproximadamente 80 nm a aproximadamente 200 nm. En una modalidad, la nanoparticula es de tamaño desde aproximadamente 50 nm a aproximadamente 500 nm. En algunas modalidades, la nanoparticula es de tamaño desde aproximadamente 158 nm, aproximadamente 218 nm, o aproximadamente 305 nm. En algunas modalidades, la nanoparticula es de tamaño desde aproximadamente 337 nm, aproximadamente 526 nm, aproximadamente 569 nm, aproximadamente 362 nm, aproximadamente 476 nm, aproximadamente 480 nm, aproximadamente 676 nm, aproximadamente 445 nm, aproximadamente 434 nm, aproximadamente 462 nm, aproximadamente 492 nm, aproximadamente 788 nm, aproximadamente 463 nm, o aproximadamente 65 nm.
Las nanoparticulas descritas en la presente usualmente tienen una distribución de tamaño estrecha como se mide por el índice de Polidispersidad (Pdl) . Como se utiliza en la presente, el término "índice de polidispersidad" es una medida de la amplitud de distribución de una muestra, y por lo general se define como la variación relativa en la distribución de velocidad de decaimiento de correlación, como se conoce por un experto en la técnica. Ver B J. Fisken, "Revisiting the method of cumulants for the analysis of dynamic light-scattering data," Applied Optics, 40(24), 4087-4091 (2001) para una discusión de diámetro acumulante y polidispersidad. Generalmente, la polidispersidad de las nanoparticulas descritas en la presente es menor de aproximadamente 0.8. En algunas modalidades, la polidispersidad de las nanoparticulas es menor de aproximadamente 0.5, menor de aproximadamente 0.4, menor de aproximadamente 0.3, menor de aproximadamente 0.25, menor de aproximadamente 0.2, menor de aproximadamente 0.15, menor de aproximadamente 0.1, o menor de aproximadamente 0.05. En algunas modalidades, la polidispersidad de las nanoparticulas es aproximadamente 0.072, aproximadamente 0.1, aproximadamente 0.149, o aproximadamente 0.236, aproximadamente 0.165, aproximadamente 0.221, aproximadamente 0.177, aproximadamente 0.213, aproximadamente 0.264, aproximadamente 0.241, aproximadamente 0.251, aproximadamente 0.273, aproximadamente 0.211, aproximadamente 0.181, aproximadamente 0.249, aproximadamente 0.298, aproximadamente 0.348, o aproximadamente 0.282.
Sin limitaciones, la nanoparticula puede comprender otros componentes además del conjugado de profármacos descrito en la presente o el fármaco no conjugado. Por ejemplo, la nanoparticula puede comprender uno o más de polímeros, polímeros aniónicos, polímeros catiónicos, polímeros anfifílicos, tensioactivos , lípidos, fosfolípidos , lípidos catiónicos, lípidos anfifílicos, excipientes y similares. Si está presente en las nanoparticulas, cada uno de los componentes adicionales puede estar presente en una cantidad que varia ,desde aproximadamente 0.01% a aproximadamente 90%, por e emplo, desde aproximadamente 0. 01% a aproximadamente 80%, desde aproximadamente 0.01% a aproximadamente 70%, desde aproximadamente 0.01% a aproximadamente 60%, desde aproximadamente 0.01% a aproximadamente 50%, desde aproximadamente 0.01% a aproximadamente 40%, desde aproximadamente 0.01% a aproximadamente 30%, desde aproximadamente 0.01% a aproximadamente 25%, del peso total de la nanoparticula . Se entendexá_ que la cantidad de un componente es independiente de la cantidad de un segundo componente en el liposoma o la emulsión.
En algunas modalidades, el componente adicional es ácido esteárico-PEG-ácido esteárico o lecitina.
Un tensioactivo que se puede añadir a la nanoparticula puede ser cualquiera de tensioactivos aniónicos, catiónicos, anfoliticos y no iónicos. Los ejemplos de tensioactivos aniónicos incluyen ésteres grasos tales como estearato de sodio, oleato de potasio y sodio de ácido graso de sebo semicurable; alquil sulfatos tales como dodecil sulfato de sodio, dodecil sulfato de tri(2-hidroxietil) amonio y octadecil sulfato de sodio; bencensulfonatos tales como nonil bencensulfonato de sodio, dodecil bencensulfonato de sodio, otadecil bencensulfonato de sodio y dodecil difeniléter disulfonato de sodio; naftalensulfonatos tales como dodecil naftalensulfonato de sodio y condensados de formalina de ácido naftalensulfónico; sulfosuccinatos tales como didodecil sulfosuccinato de sodio y dioctadodecil sulfosuccinato de sodio; sulfatos de polioxietileno tales como polioxietilendodeciléter sulfato de sodio, polioxietilen dodeciléter sulfato de tri(2-hidroxietil) amonio, polioxietilen octadeciléter sulfato de sodio y polioxietilen dodecilfeniléter sulfato de sodio; y fosfatos tales como dodecil fosfato de potasio y octadecil de fosfato de sodio. Los ejemplos de tensioactivos catiónicos incluyen sales de alquil amina tales como acetato de octadecil amonio y acetato de amina de aceite de coco; y sales de amonio cuaternario tales como cloruro dodecil trimetil amonio, cloruro de octadecil trimetil amonio, cloruro de dioctadecil dimetil amonio y cloruro de dodecil bencil dimetil amonio. Los ejemplos de tensioactivos anfoliticos incluyen alquil betainas tales como dodecil betaina y octadodecil betaina; y óxidos de aminas tales como óxido de dodecil dimetil amina. Los ejemplos de tensioactivos no iónicos incluyen alquil éteres de polioxietileno tales como dodecil éter de polioxietileno, hexadecil éter de polioxietileno, octadecil éter de polioxietileno y (9-octadecenil) éter de polioxietileno; fenil éteres de polioxietileno tales como octilfenil éter de polioxietileno y nonilfenil éter de polioxietileno; polímeros de oxirano, tales como óxido de polietileno y copolímero de óxido de etileno y óxido de propileno; ésteres grasos de sorbitán tales como éster dodecanoico de sorbitán, éster hexadecanoico de sorbitán, éster octadecanoico de sorbitán, éster (9-octadecenoico) de sorbitán, triéster (9-octadecenoico) de sorbitán, éster dodecanoico de polioxietilen sorbitán, éster hexadecanoico de polioxietilen sorbitán, éster octadecanoico de polioxietilen sorbitán, triéster octanoico de polioxietilen sorbitán, éster (9-octadecenoico) de polioxietilen sorbitán y triéster (9-octadecenoico) de polioxietilen sorbitán; ésteres grasos de sorbitol tales como tetraéster (9-octadecenoico) de polioxietilen sorbitol; ésteres grasos de glicerina tales como éster octadecanoico de glicerina y éster (9-octadecenoico) de glicerina; copolimeros de bloque de óxido de polialquileno tales como poloxómeros (disponibles comercialmente bajo la marca registrada PLURONIC® (BASF) ) .
Los tensioactivos anfóteros comercialmente disponibles adecuados incluyen, pero no se limitan a, lauroampho acetato de sodio MIRANOL® HMA (38% de sólidos) y lauroampho acetato de sodio MIRANOL® ULTRA L32 disponible de Rhodia Novecare (Cranbury, N.J.). Los etoxilatos de alcohol lineal comercialmente disponibles adecuados incluyen, pero no se limitan a, etoxilato de seis moléculas de alcohol de 10-12 números de carbono lineal SURFONIC® L12-6 disponible de Huntsman Performance Products (The Woodlands, Tex.)- Los alquil sulfatos comercialmente disponibles adecuados incluyen, pero no se limitan a, octil sulfato de sodio POLYSTEP® B-29 disponible de Stepan Company (Northfield, 1 111. ) . Los tensioactivos no iónicos comercialmente disponibles adecuados incluyen, pero no se limitan a, oxo-alcohol poliglicol éteres tal como 1-oxo-alcohol poliglicol éter (7E0) GENAPOL® UD 070 CI disponible de Clariant Corporation (Cranbury, N.J.). Los ácidos alquilbencen sulfónicos lineales comercialmente disponibles y sus sales incluyen, pero no se limitan a, ácido dodecil bencen sulfónico NAXSOFT® 98S y dodecil bencen sulfonato de sodio NAXSOFT® 40S disponible de Nease Corporate (Cincinnati, Ohio) .
En algunas modalidades, el tensioactivo es Aceite de ricino hidrogenado PEG-35, Poloxámero 188, o laureth sulfato de sodio.
Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como excipientes incluyen: (1) azúcares, tales como manitol, lactosa, maltosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; (3) celulosa, y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maiz y aceite de soya; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol (PEG) ; (12) ásteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes amortiguadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido alginico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones amortiguadoras de pH; (21) poliésteres, policarbonatos y/o polianhidridos ; (22) agentes de carga, tales como polipéptidos y aminoácidos; (23) componentes de suero, tales como albúmina de suero, HDL y LDL; (22) alcoholes de C2-Ci2, tal como etanol; y (23) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.
En algunas modalidades, el excipiente es manitol.
Sin limitaciones, el conjugado se puede formular en cualquier tipo de nanopartícula, incluyendo, pero no limitado a, liposomas, emulsiones, microemulsiones, nanoemulsiones, sistemas de suministro de fármaco automicroemulsionable (SMEDDS) , nanopartículas poliméricas, nanopartículas lipidicas sólidas, cristales líquidos nanoestructurados, y similares .
En algunas modalidades, el profármaco conjugado o el fármaco no conjugado se puede formular en liposomas. Como se utiliza en la presente, el término "liposoma" abarca cualquier compartimiento encerrado por una capa de lípidos, que puede ser una monocapa o una bicapa. Los liposomas se pueden caracterizar por tipo de membrana y por tamaño. Los liposomas también son referidos como vesículas lipídicas en la técnica. Para formar un liposoma, las moléculas lipídicas comprenden porciones no polares (hidrófobas) y porciones polares (hidrófilas) alargadas. Las porciones hidrófobas e hidrófilas de la molécula se posicionan preferiblemente en dos extremos de una estructura molecular alargada. Cuando tales lípidós se dispersan en agua forman espontáneamente membranas de bicapa referidas como laminillas o vesículas autoarregladas . Las laminillas están compuestas de dos hojas de monocapa de moléculas lipídicas con sus superficies no polares (hidrófobas) enfrentadas entre sí y sus superficies polares (hidrófilas) enfrentando el medio acuoso. Las membranas formadas por los lípidos encierran una porción de la fase acuosa de una manera similar a la de una membrana celular que encierra el contenido de una célula. Así, la bicapa de un liposoma tiene similitudes con una membrana celular sin los componentes proteínicos presentes en una membrana celular.
Los liposomas que se utilizan en la presente invención se forman preferiblemente de lípidos que cuando se combinan formas vesículas relativamente estables. Una enorme variedad de lípidos son conocidos en la técnica que se puede utilizar para generar tales liposomas. Los lípidos preferidos incluyen, pero no se limitan a, fosfolípidos o esfingolípidos y esteróles neutros y cargados negativamente, tal como colesterol. La selección de lipidos es guiada generalmente por la consideración de, por ejemplo, el tamaño y la estabilidad del liposoma en la composición para el cuidado personal .
Los liposomas incluyen vesículas unilaminares que están comprendidas de una capa lipídica única y tienen generalmente un diámetro de 20 a 100 nanómetros; las vesículas unilaminares grandes (LUV) son típicamente más grandes que 100 nm, que también se producen sometiendo los liposomas multilaminares a ultrasonido. En algunas modalidades, los liposomas tienen un diámetro en el intervalo de 20 nm a 400 nm.
Los liposomas pueden comprender además uno o más lipidos adicionales y/u otros componentes tales como esteróles, por ejemplo, colesterol. Los lipidos adicionales se pueden incluir en las composiciones de liposomas para una variedad de propósitos, tal como para evitar la oxidación de lipidos, para estabilizar la bicapa, para reducir la agregación durante la formación o para unir portadores en la superficie del liposoma. Cualquiera de un número de lipidos adicionales y/u otros componentes pueden estar presentes, incluyendo lipidos antipáticos, neutros, catiónicos, aniónicos, y lipidos de fusión programable. Tales lipidos y/o componentes se pueden utilizar solos o en combinación.
Las composiciones de liposomas se pueden preparar por una variedad de métodos que son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Patentes de Estados Unidos Nos. 4,235,871; 4,737,323; 4,897,355 y 5,171,678; Solicitudes Internacionales publicadas WO1996/14057 y W01996/37194 ; Felgner, P. L. et al., Proc. Nati. Acad. Sci . , USA (1987) 8:7413-7417, Bangham, et al. M. Mol. Biol. (1965) 23:238, Olson, et al. Biochim. Biophys. Acta (1979) 557:9, Szoka, et al. Proc. Nati. Acad. Sci. (1978) 75: 4194, Mayhew, et al. Biochim. Biophys. Acta (1984) 775:169, im, et al. Biochim. Biophys. Acta (1983) 728:339, y Fukunaga, et al. Endocrinol. (1984) 115:757, el contenido de todas se incorpora en la presente por referencia.
En algunas modalidades, el profármaco conjugado o el fármaco no conjugado se puede formular en una emulsión. Como se utiliza en la presente, "emulsión" es un sistema heterogéneo de un líquido dispersado en otro en la forma de gotitas. Las emulsiones son a menudo sistemas bifásicos que comprenden dos fases líquidas inmiscibles íntimamente mezcladas y dispersadas entre sí. Cualquiera de las fases de la emulsión puede ser un semisólido o un sólido, como es el caso de las bases para ungüentos estilo emulsión y cremas. El conjugado puede estar presente como una solución en la fase acuosa, fase oleosa o por sí mismo como una fase separada.
En algunas modalidades, las composiciones se formulan como nanoemulsiones . El término "nanoemulsión" significa una emulsión en donde las partículas son de tamaño en la escala nanométrica . Las nanoemulsiones también incluyen dispersiones termodinámicamente estables isotrópicamente claras de dos líquidos inmiscibles que se estabilizan por películas interfaciales de moléculas de superficie activa. La aplicación de las formulaciones de emulsión a través de rutas dermatológicas, orales y parenterales y métodos para su manufactura se han revisado en la literatura, por ejemplo, véase Idson, en Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 199; Rosoff, en Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 245; y Block, en Pharmaceutical Dosage Forms, Lieberman, Rieger and Banker (Eds.), 1988, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., volume 1, p. 335, el contenido de todas se incorpora en la presente por referencia en su totalidad.
En algunas modalidades, el profármaco conjugado o el fármaco no conjugado se pueden formular en una nanopartícula polimérica. Como se utiliza en la presente, el término "nanopartícula polimérica" se refiere a un sistema de portador en el que se retiene el conjugado de profármacos, encapsulado o adsorbido. El término nanopartículas poliméricas se puede utilizar para denotar nanoesferas y nanocápsulas . Las nanoesferas están constituidas por una matriz polimérica en la cual se retiene el conjugado de profármacos, encapsulado o adsorbido. Las nanocápsulas están constituidas de un contenedor de polímero que encierra un núcleo, en donde el conjugado de profármacos se puede disolver, retener, o dispersar en el núcleo y/o adsorber en la pared polimérica.
En general, los procesos de producción de nanopartículas de polímero se pueden clasificar entre los métodos de polimerización in situ o métodos que utilizan polímeros preformados. Los polímeros utilizados comúnmente en la preparación de las nanopartículas son, por ejemplo, poli ( láctido) , poli (lactidoglicólido) , poli (glicólido) , poli (caprolactona) , poli (amidas ) , poli (anhídridos) , poli (aminoácidos) , poli (ésteres) , poli (cianoacrilatos) , poli ( fosfazinas) , poli ( fosfoésteres ) , poli (esteramidas) , poli (dioxanonas) , poli (acétales ) , poli (cetales) , poli (carbonatos) , poli (ortocarbonatos) , poli (uretanos ) degradables, quitinas, quitosán, poli (hidroxibutiratos ) , poli (hidroxivaleratos) , poli (ácido maleico) , poli (oxalatos de alquileno) , poli (succinatos de alquileno) , poli (hidroxibutiratos-co-hidroxivaleratos) , y copolímeros, terpolímeros, celulosa oxidada, o combinaciones o mezclas de estos materiales. Algunos polímeros que han probado ser especialmente interesante son poli (e-caprolactona) (PCL; por ejemplo, poli (E-caprolactona) 65 Kd-Sigma Aldrich) ; copolímeros de ácido metacrilato y metacrilato o ésteres acrílicos (por ejemplo EUDRAGITS®)/ poli (alquil metacrilato); poli(metil metacrilato) (por ejemplo, PMM) .
Las nanopartículas poliméricas se pueden producir, por ejemplo, por los métodos (i) de polimerización in situ de monómeros (látex) o dispersión de polímeros preformados (pseudolátex o látex artificial) como se describe en De Jaeghere F et al. Nanoparticles . En: Mathiowitz E, ed. The Encyclopedia of Controlled Drug Delivery. New York, N.Y.: Wiley and Sons Inc; 1999: 641-664 y Couvreur P, et al. Controlled drug delivery with nanoparticles: Eur J Pharm Biopharm. 1995; 41: 2-13; (ii) método de emulsión-evaporación para uso farmacéutico primero propuesto por Gurny R, Peppas N A, Harrington D D, Banker G S. Development of biodegradable and injectable lattices for controlled reléase of potent drugs. Drug Dev Ind. Pharm. 1981; 7: 1-25 basada en la Patente de Estados Unidos No. 4,177,177, con el polímero siendo disuelto en un solvente orgánico volátil inmiscible en agua. La solución orgánica se dispersa en una fase acuosa que contiene emulsionante y emulsión de aceite/agua que forma facilitadores; y (iii) método de depósito de interfaz de polímeros preformados (nanoprecipitación) como se describe por Fessi et al. en la patente de Estados Unidos No. 5,049,322. El contenido de todas las referencias citadas en este párrafo se incorpora en la presente como referencia.
Los solventes orgánicos que se pueden utilizar para la preparación de nanopartículas son: alcoholes de cadena pequeña (metanol, etanol, isopropanol, etc.), cetonas de cadena pequeña (acetona, metil-etil-cetona, etc.), hidrocarburos ligeros o una mezcla de hidrocarburos ligeros (hexano, éter de petróleo, etc.) , hidrocarburos clorados ligeramente (cloroformo, clorhidrato de metileno, triclorhidrato de etileno, etc.), u otros solventes ligeros comunes, tales como acetonitrilo, dioxano, etc. La acetona es un solvente particularmente interesante.
Los tensioactivos se utilizan comúnmente para evitar la agregación de las partículas cuando se almacenan. Los ejemplos de tensioactivos que se pueden utilizar son: lecitinas, sintéticos, aniónicos (por ejemplo, lauril sulfato de sodio), catiónicos (por ejemplo, amonio cuaternario) o no iónicos (por ejemplo, monoésteres de sorbitán, que contienen o no residuos de polioxietileno, éteres formados de alcoholes grasos y polietilenglicol, polioxietilen-polipropilenglicol, etc. ) . Las combinaciones particularmente interesantes incluyen tensioactivos lipófilos con bajos valores de equilibrio hidrófilo-lipófilo (EHL) (por ejemplo, ésteres de sorbitán - Span 20 o Span 60) y tensioactivos hidrófilos con altos valores de EHL (ésteres de sorbitán etoxilados - Tween 80) o, de hecho, solamente un tensioactivo no iónico único que tiene un alto EHL (tal como Tween 80) .
En algunas modalidades, el conjugado de profármacos se puede formular en un sistema de suministro de fármacos automicroemulsionable (SMEDDS) . Un sistema de suministro de fármacos automicroemulsionable se puede describir como un sistema ópticamente isotrópico de aceite, tensioactivo y fármaco, que forma una microemulsión de aceite en agua en agitación suave en la presencia de agua. Un SMEDDS para aplicación farmacéutica se puede considerar por lo tanto como un concentrado que se dispersa rápidamente cuando se introduce al cuerpo para formar una microemulsión de aceite en agua.
En algunas modalidades, el conjugado de profármacos se puede formular en una nanoparticula lipidica sólida. Las nanoparticulas lipidicas sólidas se pueden preparar de cualquier manera convencional en la técnica, tal como, por ejemplo, como se describe en Stuchlik, M. and Zak, S. (Lipid-Based Vehicle for Oral Delivery, Biomed. Papers 145 (2) : 17-26, (2001) ) . La nanoparticula lipidica sólida se puede preparar en un proceso de homogeneización en caliente por homogeneización de los lipidos fundidos a temperatura elevada. En este proceso, el lipido sólido se funde y el conjugado de profármacos se disuelve en el lipido fundido. Un medio de dispersión pre-calentado luego se mezcla con la fusión de lipido cargado con conjugado, y la combinación se mezcla con un homogeneizador para formar una pre-emulsión gruesa. La homogeneización a alta presión luego se realiza a una temperatura por encima del punto de fusión de lipidos para producir una nanoemulsión de aceite/agua. La nanoemulsión se enfria a temperatura ambiente para formar nanoparticulas lipidicas sólidas.
Alternativamente, las nanoparticulas lipidicas sólidas se pueden preparar en un proceso de homogeneización en frío. En este proceso, el lípido se funde y el conjugado de profármacos se disuelve en el lípido fundido. El lípido cargado con profármaco luego se solidifica en nitrógeno líquido o hielo seco. El lípido con profármaco sólido se tritura en un molino de polvo para formar partículas de 50-100 µp?. Las partículas lipídicas luego se dispersan en medio de dispersión acuoso frío y se homogenizan a temperatura ambiente o inferior para formar las nanopartículas lipídicas sólidas.
Agentes antifúngicos Como se utiliza en la presente, el término "agente antifúngico" se propone que signifique una sustancia capaz de inhibir o prevenir el crecimiento, viabilidad y/o reproducción de una célula fúngica. Los agentes antifúngicos preferibles son aquellos capaces de prevenir o tratar una infección fúngica en un animal o planta. Un agente antifúngico preferible es un agente antifúngico de amplio espectro. Sin embargo, un agente antifúngico puede ser también específico para una o más especies de hongos particulares .
Los ejemplos de agentes antifúngicos incluyen, pero no se limitan a, azoles (por ejemplo, fluconazol, isavuconazol, itraconazol, cetoconazol, miconazol, clortrimazol, voriconazol, posaconazol, ravuconazol, etc.), polienos (por ejemplo, natamicina, lucensomicina, nistatina, anfotericina B, etc.), equinocandinas (por ejemplo, cancidas) , pradimicinas (por ejemplo, beanomicinas, nicomicinas, sordarinas, alilaminas, etc.), triclosán, piroctona, fenpropimorf, terbinafina, y derivados y análogos de los mismos. Los agentes antifúngicos adicionales incluyen los descritos, por ejemplo, en la Publicación de Patente Internacional No. WO2001/066551, No. WO2002/090354 , No. WO2000/043390, No. WO2010 /032652 , No. WO2003/008391, No. WO2004/018485, No. WO2005/006860, No. WO2003/086271, No. WO2002/067880; en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos No. 2008/0194661, No. 2008/0287440, No. 2005/0130940, No. 2010/0063285, No. 2008/0032994, No. 2006/0047135, No. 2008/0182885; y en las Patentes de Estados Unidos No. 6,812,238; No. 4,588,525; No. 6,235,728; No. 6,265,584; No. 4,942,162; y No. 6,362,172, el contenido de todas se incorpora en la presente por referencia.
En algunas modalidades, el agente antifúngico es un agente antifúngico a base de azol. Por un agente antifúngico a base de azol se entiende un agente antifúngico que comprende al menos un azol en su estructura. Los azoles preferidos incluyen imidazoles y triazoles. Los agentes antifúngicos a base de azol ejemplares incluyen, pero no se limitan a, fluconazol, isavuconazol, itraconazol, cetoconazol, miconazol, clortrimazol, voriconazol, posaconazol, y ravuconazol. En algunas modalidades, el agente antifúngico a base de azol está enlazado al enlazante o el portador por un nitrógeno del anillo de la porción azol.
En algunas modalidades, el agente antifúngico comprende al menos un grupo hidroxilo libre. Los agentes antifúngicos ejemplares que comprenden un grupo hidroxilo libre incluyen, pero no se limitan a, ciclopirox, fluconazol, voriconazol, piroctona, triclosán, ravuconazol, e isavuconazol. En algunas modalidades, el antifúngico que comprende un grupo hidroxilo libre está enlazado al enlazante o el portador por el grupo hidroxilo libre.
En algunas modalidades, el agente antifúngico es un péptido antifúngico. Los péptidos antifúngicos son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, De Lucca et al., Rev. Iberoam. Micol. 17:116-120 (2000)). El péptido antifúngico puede ser un péptido de origen natural o un análogo del mismo, o puede ser un péptido sintético. Como se utiliza en la presente, el término "análogo" se refiere a un péptido antifúngico de origen natural que se ha modificado químicamente para mejorar su eficacia y/o reducir sus efectos tóxicos/secundarios. Los péptidos antifúngicos ejemplares pueden incluir, pero no se limitan a, siringomicinas, siringoestatinas, siringotoxinas, nicomicinas, equinocandinas, pneumocadinas, aculeacinas, mulundocadinas, cecropinas, alfa-defensinas, beta-defensinas, novispirinas, y combinaciones de las mismas. Otros péptidos antifúngicos incluyen los descritos, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos No. 6,255,279 y Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos No. 2005/0239709; No. 2005/ 0187151; No. 2005/0282755, y No. 2005/0245452, el contenido de todas se incorpora en la presente por referencia.
Como se utiliza en la presente, los términos "hongo" u "hongos" incluyen una variedad de, organismos portadores de esporas nucleados que están desprovistos de clorofila. Los ejemplos incluyen levaduras, mohos, hongos, royas y setas. Los ejemplos de hongos incluyen, pero no se limitan a Aspergillus fumigates, Aspergillus flavus, Aspergillus nidulans, Candida albicans, Candida glabrata , Candida guilliermondii , Candida krusei, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans, Issatchenkia orientalis, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma, Blastomyces, y Neurospora crassa .
En algunas modalidades, el hongo es del género Malassezia (por ejemplo, M. fúrfur, M. pachydermatis, M. globosa, M. restricta, M. slooffiae, M. sympodialis, M. nana, M. yamatoensis, M. dermatis, y M. obtuse) .
Sin desear estar enlazado por teoría, la especie Malassezia que causa más enfermedades de la piel en los seres humanos, incluyendo la causa más común de la caspa y dermatitis seborreica, es M. globosa (aunque M. restricta y M. fúrfur también están involucradas) . La erupción de la piel de la tiña versicolor (pitiriasis versicolor) , también se debe a la infección por este hongo. Como el hongo requiere grasa para crecer, es más común en áreas con muchas glándulas sebáceas: en el cuero cabelludo, cara, y parte superior del cuerpo. Cuando el hongo crece demasiado rápido, la renovación natural de las células se altera y la caspa se presenta con picazón (un proceso similar también puede ocurrir con otros hongos o bacterias) .
En consecuencia, en algunas modalidades, el agente antifúngico es un agente antifúngico efectivo contra el hongo del género Malassezia . En algunas modalidades adicionales de este, el agente antifúngico es un agente antifúngico que es efectivo contra el hongo M. globosa.
En algunas modalidades, el agente antifúngico es itraconazol o cetoconazol.
Agentes antibacterianos Como se utiliza en la presente, el término "agente antibacteriano" se define como un compuesto que tiene ya sea un efecto bactericida o bacteriostático sobre bacterias puestas en contacto con el compuesto. Como se utiliza en la presente, el término "bactericida" se define para significar que tiene una acción destructora de eliminación en bacterias. Como se utiliza en la presente, el término "bacteriostático" se define para significar que tiene una acción inhibidora sobre el crecimiento de bacterias.
Los ejemplos de agentes antibacterianos incluyen, pero no se limitan a, macrólidos o cetólidos tales como la eritromicina, azitromicina, claritromicina, y telitromicina; beta-lactamas incluyendo penicilina, cefalosporina, y carbapenems tales como carbapenem, imipenem, y meropenem; monolactamas tales como penicilina G, penicilina V, meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina, ampicilina, amoxicilina, carbenicilina, ticarcilina, meziocilina, piperacilina, azlocilina, temocilina, cepalotina, cefapirina, cefradina, cefalorridina, cefazolina, cefamandol, cefuroxima, cefalexina, cefprozil, cefaclor, loracarbef, cefoxitina, cefmetazol, cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima, cefixima, cefpodoxima, ceftibuteno, cefdinir, cefpiroma, cefepima, y astreonam; quinolonas tales como ácido nalidixico, ácido oxolinico, norfloxacina, pefloxacina, enoxacina, ofloxacina, levofloxacina, ciprofloxacina, temafloxacina, lomefloxacina, fleroxacina, grepafloxacina, esparfloxacina, trovafloxacina, clinafloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, sitafloxacina, ganefloxacina, gemifloxacina y pazufloxacina; sulfonamidas antibacterianas y sulfanilamidas antibacterianas, incluyendo ácido para-aminobenzoico, sulfadiazina, sulfisoxazol, sulfametoxazol y sulfataladina; aminoglicósidos tales como estreptomicina, neomicina, canamicina, paromicina, gentamicina, tobramicina, amicacina, netilmicina, espectinomicina, sisomicina, dibecalina e isepamicina; tetraciclinas tales como tetraciclina, clortetraciclina, demeclociclina, minociclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina; rifamicinas tales como rifampicina (también llamada rifampicina) , rifapentina, rifabutina, bezoxazinorrifamicina y rifaximina; lincosamidas tales como lincomicina y clindamicina; glucopéptidos tales como vancomicina y teicoplanina; estreptograminas tales como quinupristina y daflopristina; oxazolidinonas tales como linezolid; polimixina, colistina y colimicina; trimetoprim, bacitracina, y fosfonomicina .
En algunas modalidades, el agente antibacteriano es efectivo contra P. acnés.
En algunas modalidades, el agente antibacteriano es un agente antiacné. Como se utiliza en la presente, el término "agente antiacné" se refiere a cualquier sustancia química que es efectiva en el tratamiento del acné y/o los síntomas asociados con el mismo. Los agentes antiacné son bien conocidos en la técnica tal como la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos No. 2006/0008538 y la Patente de Estados Unidos No. 5,607,980, el contenido de ambas se incorpora en la presente por referencia. Los ejemplos de agentes antiacné útiles incluyen, pero no se limitan a queratolíticos, tales como ácido salicílico, derivados de ácido salicílico, y resorcinol; retinoides, tales como el ácido retinoico, tretinoína, adapaleno, tazaroteno; y D- y L-aminoácidos que contienen azufre y sus derivados y sales; ácido lipoico; antibióticos y antimicrobianos, tales como peróxido de benzoilo, triclosán, gluconato de clorhexidina , octopirox, tetraciclina, 2,4,4'-tricloro-2' -hidroxi difenil éter, 3, , 4' -triclorobanilida, nicotinamida, aceite de árbol de té, rofecoxib, ácido azelaico y sus derivados, fenoxietanol, fenoxipropanol, fenoxisopropanol, acetato de etilo, clindamicina, eritromicina, y meclociclina; sebostatos, tales como flavonoides; y sales biliares, tales como sulfato de escimnol y sus derivados, desoxicolato, y colato, y combinaciones de los mismos. Estos agentes son bien conocidos y se utilizan comúnmente en el campo del cuidado personal.
Además, el agente antiacné puede ser un péptido antimicrobiano que tiene actividad contra P. acnés. Los péptidos antimicrobianos son de naturaleza ubicua y desempeñan un papel importante en el sistema inmune innato de muchas especies (Zasloff, Nature 415:389-395 (2002) y Epand et al., Biochim Biophys Acta 1462:11-28 (1999)). El péptido antimicrobiano puede ser un péptido de origen natural o un análogo del mismo, o puede ser un péptido sintético. Como se utiliza en la presente un "análogo" se refiere a un péptido antimicrobiano de origen natural que se ha modificado químicamente para mejorar su eficacia y/o reducir sus efectos secundarios tóxicos. El péptido antimicrobiano puede ser un péptido conocido por ser efectivo contra las bacterias Gram positivas. Los ejemplos no limitantes incluyen lantibióticos, tales como nisina, subtilina, epidermina y galidermina; defensinas; atacinas, tales como sarcotoxina; cecropinas, tales como la cecropina A, bactericidina, y lepidopteran; magaininas; melitinas; histatinas; brevininas; y combinaciones de las mismas. Además, se han reportado péptidos antimicrobianos que tienen actividad contra P. acnés, por ejemplo, en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos No. 2005/0282755; No. 2005/02455452, y No. 2005/0209157, y Patente de Estados Unidos. No. 6,255,279, el contenido de todas se incorpora en la presente por referencia. Los ejemplos adecuados de péptidos antimicrobianos que han reportado actividad contra P. acnés incluyen, pero no se limitan a, novispirinas (Hogenhaug, supra) , y los descritos en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos No. 2007/0265431, el contenido de la cual se incorpora en la presente por referencia.
En algunas modalidades, el agente antibacteriano es clindamicina.
Portadores Una amplia variedad de entidades, por ejemplo, portadores, se puede acoplar a un agente antifúngico o antibacteriano. Los portadores pueden incluir moléculas de origen natural o moléculas recombinantes o sintéticas. Los portadores pueden incluir, pero no se limitan a, polímeros; polímeros carboxilados, polímero hidroxilado, polietilenglicoles (PEG) ; PEG mono- o di-carboxilados; ácidos grasos que comprenden un alquilo de C6-C26 ue puede estar opcionalmente sustituido y/o intercalado con un heteroátomo, arilo, heteroarilo, ciclilo o heterociclilo; alcoholes que comprenden un alquilo de C^-Cie, que puede estar opcionalmente sustituido y/o intercalado con un heteroátomo, arilo, heteroarilo, ciclilo o heterociclilo; glicerol; derivados de glicerol, aminoácidos, ácidos nucleicos; agentes antibacterianos; agentes antifúngicos ; alfa-hidroxiácidos ; beta-hidroxiácidos; diácidos; oxadiácidos; péptidos; peptidomiméticos ; polilisina, grupos catiónicos; espermina; espermidina; poliamina; tirotropina; melanotropina; lectina; glicoproteina; proteina A tensioactiva; mucina; poliaminoácidos glicosilados; transferrina, aptámero; inmunoglobulinas (por ejemplo, anticuerpos); insulina, transferrina; albúmina; azúcar; moléculas lipófilas (por ejemplo, esteroides, ácidos biliares, colesterol, ácido cólico, y ácidos grasos); vitamina A; vitamina E; vitamina K; vitamina B; ácido fólico; B12; riboflavina; biotina; piridoxal; cofactores vitamínicos; lipopolisacárido; hormonas y receptores de hormonas; lectinas; carbohidratos; carbohidratos multivalentes; marcadores radioetiquetados ; tintes fluorescentes; y cualquier combinación de los mismos. Un portador se puede sustituir con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, o más) sustituyentes . Un portador puede ser un agente terapéutico.
En algunas modalidades, el portador comprende un grupo carboxílico libre o hidroxilo libre. Este grupo carboxilico o hidroxilo puede ser el punto de unión para el enlazante .
En algunas modalidades, el portador es un ácido graso que comprende 6-25 carbonos. En algunas modalidades, el portador es un ácido graso seleccionado del grupo que consiste de ácido caprilico, ácido pelargónico, ácido cáprico, ácido undecilico, ácido láurico, ácido tridecilico, ácido miristico, ácido pentadecílico, ácido palmitico, ácido heptadecanoico, ácido esteárico, ácido nonadecilico, ácido araquidico, ácido heneicosilico, ácido behénico, ácido tricosilico, ácido lignocérico, ácido pentacosilico, ácido cerótico, ácido heptacosilico, ácido montánico, ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido sapiénico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido vacénico, ácido linoleico, ácido linoelaidico, ácido a-linolénico, ácido ?-linolénico, ácido araquidónico, ácido eicosapentenoico, ácido erúcico, ácido docosahexenoico, ácido cis^ll-octadecenoico, ácido cis-11-eicosenoico, ácido undecilénico, ácido cis-13-docosenoico, ácido neoheptanoico, ácido neononanoico, ácido neodecanoico, ácido isoesteárico, ácido 10-undecenoico, y adapaleno.
En algunas modalidades, el portador es un alcohol de alquilo, por ejemplo, un alcohol de alquilo de C6-C25. En algunas modalidades, el portador es un alcohol de alquilo seleccionado del grupo que consiste de undecanol, alcohol laurílico, alcohol miristilico, alcohol cetílico, alcohol oleílico .
En algunas modalidades, el portador es un polietilenglicol (PEG) o un análogo o derivado del mismo. Un portador de PEG puede ser de la fórmula general -0-CH2CH2 [OCH2CH2]aR, en donde a es 1-500 y R puede ser H, OH, O-alquilo (por ejemplo, 0-CH3) , amino, amino alquilado, grupo amino protegido. Los PEG adecuados incluyen, pero no se limitan a, PEG que tiene un peso molecular promedio que varia desde aproximadamente 200 g/mol a aproximadamente 30,000 g/mol .
En algunas modalidades, el portador es un polímero biocompatible . Como se utiliza en la presente, el término "biocompatible" significa ehibición de esencialmente ninguna citotoxicidad o inmunogenicidad mientras está en contacto con fluidos o tejidos corporales. Como se utiliza en la presente, el término "polímero" se refiere a oligómeros, co-oligómeros, polímeros y co-polímeros, por ejemplo, copolímeros de bloques aleatorios, bloques múltiples, estrella, injertados, de gradiente y combinación de los mismos.
El término "polímero biocompatible" se refiere a polímeros que son no tóxicos, químicamente inertes, y sustancialmente no inmunogénicos cuando se utilizan internamente en un sujeto y que son sustancialmente insolubles en la sangre. El polímero biocompatible puede ser ya sea no biodegradable o preferiblemente biodegradable .
Preferiblemente, el polímero biocompatible también es no inflamatorio cuando se emplea in situ.
Los polímeros biodegradables se describen en la técnica. Los ejemplos de polímeros biodegradables adecuados incluyen, pero no se limitan a, polímeros de cadena lineal tales como poliláctidos, poliglicólidos, policaprolactonas, copolímeros de ácido poliláctico y ácido poliglicólico, polianhídridos, poliépsilon caprolactona, poliamidas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, poliortocarbonatos, polidihidropiranos, polifosfazenos, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos , oxalatos de polialquileno, succinatos de polialquileno, poli (ácido málico) , poli (aminoácidos ) , polivinilpirrolidona, polietilenglicol, polihidroxicelulosa, polimetil metacrilato, quitina, quitosán, copolímeros de ácido poliláctico y ácido poliglicólico, poli (sebacato de glicerol) (PGS), y copolímeros, terpolímeros, y copolímeros que incluyen uno o más de los anteriores. Otros polímeros biodegradables incluyen, por ejemplo, gelatina, colágeno, seda, quitosán, alginato, celulosa, ácidos poli-nucleicos, etc.
Los polímeros biocompatibles no biodegradables adecuados incluyen, por vía de ejemplo, acetatos de celulosa (incluyendo diacetato de celulosa), polietileno, polipropileno, polibutileno, tereftalato de polietileno (PET), cloruro de polivinilo, poliestireno, poliamidas, nilón, policarbonatos, polisulfuros , polisulfonas , hidrogeles (por ejemplo, acrilicos) , poliacrilonitrilo, acetato de polivinilo, acetato butirato de celulosa, nitrocelulosa, copolimeros de uretano/carbonato, copolimeros de estireno/ácido maleico, poli (etilenimina) , Pluronic (poloxámeros 407, 188), hialuron, heparina, agarosa, pululano, y copolimeros incluyendo uno o más de los anteriores, tales como copolimeros de etileno/alcohol vinilico (EVOH) .
En algunas modalidades, el polímero biocompatible es un copolimero de ácido poliláctico y ácido poliglicólico, poli (sebacato de glicerol) (PGS), poli ( etilenimina) , Pluronic (poloxámeros 407, 188), hialuron, heparina, agarosa, o pululano .
En algunas modalidades, el portador es un aminoácido o un péptido. Como se utiliza en la presente, el término "péptido" se refiere a dos o más aminoácidos unidos entre si por enlaces de amida o enlaces de amida modificados o enlaces peptidicos modificados. Un portador de péptido se puede enlazar por su grupo amino N-terminal, un grupo carboxilico C-terminal, o un grupo funcional (por ejemplo, amino, hidroxilo, tiol, carboxilico) en una cadena lateral de un aminoácido en el péptido. En algunas modalidades, un portador de péptido se enlaza por su grupo carboxilico C-terminal. En algunas modalidades, el péptido comprende 2-20 aminoácidos. En una modalidad, el péptido comprende 2-10 aminoácidos. Un péptido puede comprender un aminoácido seleccionado del grupo que consiste de alanina; arginina; asparagina; ácido aspártico; cisterna; ácido glutámico; glutamina; glicina; histidina; isoleucina; leucina; lisina; metionina; fenilalanina; prolina; serina; treonina; triptófano; tirosina; valina; homocisteina; fosfoserina; fosfotreonina; fosfotirosina; hidroxiprolina; ?-carboxiglutamato; ácido hipúrico, ácido octahidroindol-2-carboxilico; estatina; ácido 1, 2, 3, 4, -tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico; penicilamina ( 3-mercapto-D-valina) ; ornitina (Orn) ; citrulina; alfa-metil-alanina; para-benzoilfenilalanina; para-aminofenilalanina, p-fluorofenilalanina; fenilglicina; propargilglicina; N-metilglicinas (sarcosina, Sar), y terc-butilglicina; ácido diaminobutírico; ácido 7-hidroxi-tetrahidroisoquinolin carboxilico; naftilalanina; bifenilalanina; ciclohexilalanina; ácido amino-isobutirico (Aib) ; norvalina; norleucina (Nle) ; terc-leucina; ácido tetrahidroisoquinolin carboxilico; ácido pipecólico; fenilglicina; homofenilalanina; ciclohexilglicina; deshidroleucina; 2,2-dietilglicina; ácido 1-amino-l-ciclopentan carboxilico; ácido 1-amino-l-ciclohexan carboxilico; ácido amino-benzoico; ácido amino-naftoico; ácido gamma-aminobutirico; difluorofenilalanina; ácido nipecótico, ácido N-a-imidazol acético (IMA); tienil-alanina; t-butilglicina; desamino-Tyr; ácido aminovalérico (Ava) ; ácido piroglutaminico (<Glu) ; a- aminoisobutírico (aAib) ; ácido ?-aminobutirico (yAbu) ; ácido -aminobutirico (aAbu) , ácido ?-aminobutirico (avAbu) ; 3-piridilalanina (Pal); isopropil-a-N£lisina (ILys); naftilalanina (Nal) ; a-naftilalanina (a-Nal) ; ß-naftilalanina (ß-Nal) ; acetil-p-naftilalanina (?s-ß-naftilalanina) ; a, ß-naftilalanina; Ne-picoloil-lisina (PicLys); 4-halo-fenilo; 4-pirolidilalanina; ácido carboxílico isonipecótico (inip) ; beta-aminoácidos; isómeros, análogos y derivados de los mismos; y cualquier combinación de los mismos. Un experto en la técnica sabría que esta definición incluye, D- y L-aminoácidos, alfa- y beta-aminoácidos, aminoácidos modificados químicamente, aminoácidos no proteogénicos de origen natural, aminoácidos raros, y compuestos sintetizados químicamente que tienen propiedades conocidas en la técnica por ser características de un aminoácido.
Además, como se utiliza en la presente, el término "aminoácido" incluye compuestos que se apartan de la estructura de los aminoácidos de origen natural, pero que tienen sustancialmente la estructura de un aminoácido, de tal manera que se pueden sustituir dentro de un péptido que retiene está actividad, por ejemplo, actividad biológica. Así, por ejemplo, en algunas modalidades los aminoácidos pueden también incluir aminoácidos que tienen modificaciones o sustituciones de la cadena lateral, y también incluyen ácidos orgánicos relacionados, amidas o similares. Sin limitación, un aminoácido puede ser un aminoácido proteogénico o no proteogénico. Como se utiliza en la presente, el término "proteogénico" indica que el aminoácido se puede incorporar en una proteina en una célula a través de las trayectorias metabólicas conocidas.
En algunas modalidades, un portador de péptido comprende al menos uno (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más) D aminoácidos. El D aminoácido puede estar presente en cualquier posición en el péptido. Cuando más de un D-aminoácido está presente, se pueden posicionar próximos o no próximos entre si. Donde tres o más aminoácidos D están presentes algunos de los D aminoácidos pueden estar presentes próximos a otro D aminoácido, mientras que algunos de los D aminoácidos no están próximos a otro D aminoácido.
En algunas modalidades, un portador de péptido comprende al menos un (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más) enlace de amida modificado para enlazar conjuntamente dos aminoácidos en el péptido. El enlace de péptido modificado puede estar presente en cualquier posición en el péptido. Cuando más de los enlaces de remplazo de péptidos están presentes, se pueden posicionar próximos a (por ejemplo, en ambos lados de un aminoácido dado) o no próximos entre si (por ejemplo, sólo un lado de un aminoácido dado está enlazado via un enlace de remplazo de péptido con el próximo aminoácido) . Los enlaces de amida modificados ejemplares incluyen, pero no se limitan a, enlace de péptido psi reducido, urea, tiourea, carbamato, sulfonil urea, t'rifluoroetilamina, ácido orto- (aminoalquil) -fenilacético, ácido para- (aminoalquil).-fenilacético, ácido meta- (aminoalquil) -fenilacético, tioamida, tetrazol, éster borónico, y grupo olefinico.
En algunas modalidades, un portador de péptido comprende al menos un (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más) beta-aminoácido. El beta-aminoácido puede estar presente en cualquier posición en el péptido. Cuando más de un beta-aminoácido está presente, se pueden posicionar próximos a o no próximos entre si. Cuando tres o más beta-aminoácidos están presentes, algunos de los beta-aminoácidos pueden estar presentes próximos a otro beta-aminoácido, mientras que algunos de los beta-aminoácidos no están próximos a otro beta-aminoácido. Los beta-aminoácidos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato de L-ß-homoprolina; ácido (±) -3- (Boc-amino) -4- ( 4-bifenilil) butírico; ácido (±) -3- (Fmoc-amino) -2-fenilpropiónico; ácido (1S, 3R) -(±) -3- (Boc-amino) ciclopentancarboxílico; ácido (2R, 3R) -3- (Boc-amino) -2-hidroxi-4-fenilbutírico; ácido (2S, 3R) -3- (Boc-amino) -2-hidroxi-4-fenilbutírico; ácido (R) -2- [ (Boc-amino) metil] -3-fenilpropiónico; ácido (R) -3- (Boc-amino) -2-metilpropiónico; ácido (R) -3- (Boc-amino) -2-fenilpropiónico; ácido (R) -3- (Boc-amino) -4- (2-naftil) butírico; ácido (R) -3- (Boc-amino) -5-fenilpentanoico; ácido (R) -3- (Fmoc-amino) -4- (2-naftil) butírico; ácido (R) - (-) -pirrolidin-3-carboxílico; (R) - Boc-3, 4-dimetoxi-p-Phe-0H; ( ) -Boc-3- ( 3-piridil) -ß-Ala-OH; (R) -Boc-3- (trifluorometil) -ß-Phe-OH; (R) -Boc-3-ciano-^-Phe-OH; (R) -Boc-3-metoxi^-Phe-0H; ( R) -Boc-3-metil- -Phe-OH; (R) -Boc-4- (4-piridil) -ß-Homoala-OH; (R) -Boc-4- (trifluorometil) -ß-Homophe-OH; (R) -Boc-4- (trifluorometil) -ß-Phe-OH; (R)-Boc-4-bromo- -Phe-OH; (R) -Boc-4-cloro- -Homophe-OH; (R)-Boc-4-cloro- -Phe-OH; (R) -Boc-4-ciano- -Homophe-OH; (R) -Boc-4-ciano^-Phe-OH; (R) -Boc-4-fluoro-^-Phe-OH; (R) -Boc-4-metoxi-ß-Phe-OH; (R) -Boc-4-metil^-Phe-0H; (R) -Boc-p-Tyr-OH; (R) -Fmoc-4- (3-piridil) -p-Homoala-OH; ( ) -Fmoc-4-fluoro^-Homophe-OH; ácido (S) - (+) -pirrolidin-3-carboxílico; ácido (S)-3-(Boc-amino) -2-metilpropiónico; ácido (S) -3- (Boc-amino) -4- (2-naftil) butírico; ácido (S) -3- (Boc-amino-5) -fenilpentanoico; ácido (S) -3- (Fmoc-amino) -2-metilpropiónico; ácido (S)-3- (Fmoc-amino) -4- (2-naftil) butírico; ácido (S) -3- (Fmoc-amino) -5-hexenoico; ácido (S) -3- (Fmoc-amino) -5-fenil-pentanoico; ácido (S) -3- (Fmoc-amino) -6-fenil-5-hexenoico; (S)-Boc-2- (trifluorometil) -ß-Homophe-OH; (S) -Boc-2- (trifluorometil ) -ß-Homophe-OH; (S) -Boc-2- (trifluorometil) -ß-Phe-OH; (S)-Boc-2-ciano-ß-Homophe-OH; ( S) -Boc-2-metil^-Phe-OH; (S)-Boc-3,4-dimeto i-ß-Phe-OH; (S) -Boc-3- (trifluorometil) -ß-Homophe-OH; (S) -Boc-3- (trifluorometil) -ß-Phe-OH; (S ) -Boc-3-metoxi^-Phe-OH; (S) -Boc-3-metil-ß-Phe-OH; (S ) -Boc-4- ( -piridil ) -ß- Homoala-OH; (S) -Boc-4- (trifluorometil) -ß-Phe-OH; (S)-Boc-4-bromo-ß-Phe-OH; (S) -Boc-4-cloro- -Homophe-OH; (S)-Boc-4-cloro^-Phe-OH; (S) -Boc-4-ciano-p-Homophe-0H; (S)-Boc-4- ciano- -Phe-0H; (S) -Boc-4-fluoro^-Phe-OH; (S) -Boc-4-yodo-p-Homophe-OH; (S) -Boc-4-metil^-Homophe-OH; (S) -Boc-4-metil^-Phe-OH; (S) -Boc-p-Tyr-OH; (S) -Boc-?, ?-difenil- -Homoala-OH; (S) -Fmoc-2-metil- -Homophe-OH; (S) -Fmoc-3, 4-difluoro-ß-Homophe-OH; (S) -Fmoc-3- (trifluorometil ) -ß-Homophe-OH; (S) -Fmoc-3-ciano- -Homophe-OH; (S) -Fmoc-3-metil^-Homophe-0H; (S) -Fmoc-?, ?-difß???-ß-Homoala-OH; ácido 2-(Boc-aminometil) fenilacético; ácido 3-amino-3- ( 3-bromofenil) propiónico; ácido 3-amino- , 4 , 4-trifluorobutirico; ácido 3-aminobutanoico; ácido DL-3-aminoisobutirico ácido DL^-aminoisobutirico puriss DL-^-homoleucina; DL-ß-Homometionina; DL^-homofenilalanina; DL^-leucina; DL-ß-fenilalanina; clorhidrato de L-ß-homoalaniña; clorhidrato de ácido L-^-homoglutámico; clorhidrato de L-ß-homoglutamina; clorhidrato de L^-homohidroxiprolina; clorhidrato de L-ß-homoisoleucina; clorhidrato L^-homoleucina; diclorhidrato de L-p-homolisina; clorhidrato de ??-ß-homometionina; clorhidrato de éster alilico de ??-ß-????????enilalanina; clorhidrato de L-ß-homofenilalanina; L-ß-homoserina; L-^-homotreonina ; clorhidrato L-ß-homotriptófano; clorhidrato de L-ß-homotirosina; clorhidrato de ??-ß-leucina; Boc-D^-Leu-OH; Boc-D-ß-Phe-OH; Boc^3-Homopro-OH; Boc^-Glu (OBzl) -OH; Boc-ß-homoarg (Tos) -OH; Boc^-Homoglu (OBzl) -OH; sal de Boc-ß-Homohyp (Bzl ) -OH (diciclohexilamonio) técnico; Boc-ß-Homolys (Z) -OH; Boc^-Homoser (Bzl ) -OH; Boc^-Homothr (Bzl) -OH; Boc^-Homotyr (Bzl) -OH; Boc^-Ala-OH; ???-ß-T??-??; Boc-ß- Homoala-OAll; Boc- -Homoala-OH; Boc-ß-Homogln-OH; Boc-ß-Homoile-OH; Boc- -Homoleu-OH; Boc-p-Homomet-OH; Boc-ß-Homophe-OH Boc-p-Homotrp-OH; Boc- -Homotrp-OMe; Boc-p-Leu-OH; sal de ???-ß-Lys (Z) -OH (diciclohexilamonio) ; Boc-p-Phe-OH; 3- (bencilamino) propionato de etilo; Fmoc-D-^-Homophe-OH; Fmoc-L^3-homoprolina; Fmoc-ß-D-Phe-OH; G????-ß-T?? (Trt) -OH; Fmoc^-Glu (OtBu) -OH; Fmoc-^-Homoarg ( Pmc) -OH; Fmoc-ß- Homogl (Trt) -0H; Fmoc- -Homoglu (OtBu) -0H; Fmoc-ß- Homohyp ( tBu) -0H; Fmoc-3-Homolys (Boc) -0H; Fmoc-^-Homoser (tBu) -OH; Fmoc^-Homothr (tBu) -OH; Fmoc-p-Homotyr (tBu) -OH; Fmoc-ß-Ala-OH; Fmoc-p-Gln-OH; Fmoc^-Homoala-OH; Fmoc-^-Homogln-OH; Fmoc-ß-Homoile-OH; Fmoc^-Homoleu-OH; Fmoc-ß-Homomet-OH; Fmoc^-Homophe-OH; Fmoc^-Homotrp-OH; Fmoc^-Leu-OH; Fmoc-ß-Phe-OH; N-Acetil-DL^-fenilalanina; ?-?-ß-Dab (Boc) -OH; Z-D-ß-Dab (Fmoc) -OH purum; Z-DL-ß-Homoalanina ; ?-ß-D-Homoala-OH; Z-ß-T1?(???a)-?? técnico; ?-ß-Homotrp (Boc) -OH; ?-ß-Ala-OH purum; ?-ß-Ala-ONp purum,; ?-ß-Dab (Boc) -OH; ?-ß-Dab ( Fmoc) -OH; ?-ß-Homoala-OH; ß-Alanina; ß-Alanina BioXtra; clorhidrato de éster etílico de ß-Alanina; clorhidrato de éster metílico de ß-alanina; clorhidrato de ácido ß-glutáraico; clorhidrato de ácido cis-2-amino-3-ciclopenten-l-carboxílico; ácido cis-3- (Boc-amino) ciclohexancarboxílico; y ácido cis-3-(Fmoc-amino) ciclohexancarboxílico.
En algunas modalidades, el péptido comprende aminoácidos seleccionados del grupo que consiste de Lys, Arg, His, y cualquier combinación de los mismos. En algunas modalidades, el aminoácido enlazado al enlazante se selecciona del grupo consistente en Tyr, Ser, y Thr. En consecuencia, un péptido puede comprender un Tyr, Ser, o Thr en el N-terminal o C-terminal para enlazar al porción del conjugado. En una modalidad, el portador de péptido es un hexapéptido Lys-His-Lys-His-Lys-His .
En algunas modalidades, el portador se selecciona del grupo que consiste de ácido undecilénico; ácido palmitico; ácido oleico, ácido linoleico, ácido láurico, hexapéptido Lys-His-Lys-His-Lys-His; L- o D-tirosina; L- o D-serina; L- o D-treonina; un péptido de 2-10 aminoácidos; quitosán; pululano; y cualquier combinación de los mismos. En algunas modalidades, el portador es péptido de 2-10 aminoácidos, en donde el aminoácido N-terminal o C-terminal es L- o D-tirosina, L- o D-serina o L- o D-treonina; quitosán; pululano, y cualquier combinación de los mismos.
El portador se puede utilizar en la formulación de profármaco conjugado en nanoparticulas . Por ejemplo, el portador puede ser una porción que pasa por automontaje para formar partículas.
El portador puede ser una molécula, por ejemplo un polímero que se puede formular en un gel, por ejemplo, un hidrogel o un órganogel. El término "hidrogel" indica un material que contiene agua, insoluble en agua, reticulado. Los hidrogeles tienen muchas propiedades deseables para aplicaciones biomédicas. Por ejemplo, se pueden hacer no tóxicos y compatibles con tejido, y usualmente son altamente permeables al agua, iones y pequeñas moléculas.
Los geles comprenden generalmente redes sólidas de polímeros reticulados capaces de formar un sistema estable en equilibrio con un agente de hinchamiento interpenetrante. Muchos polímeros formadores de gel son conocidos en la técnica. Los geles adecuados incluyen polímeros, copolímeros, y polímeros de bloques basados en monómeros que contienen grupos ionizables o dobles enlaces polimerizables . Los monómeros ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ácido acrílico, metacrilato de metilo, ácido metil acrílico, acrilato de etilo, ácido vinil sulfónico, estireno, ácido estiren sulfónico (por ejemplo, ácido p-estiren sulfónico), ácido maleico, ácido butenoico, fosfato de vinilo, fosfonato de vinilo, etileno, propileno, estireno, vinil metil éter, acetato de vinilo, alcohol vinílico, acrilonitrilo, acrilamida, N- (alquilo de Ci-Ce) acrilamida (tal como N-isopropilacrilamida, N-t-butilacrilamida) , y similares. Los geles se hacen por homopolimerización o copolimerización de cualquiera de los monómeros anteriores. Otros materiales de gel adecuados pueden incluir, alginato, quitosán, colágeno, gelatina, hialuronato, fibrina, agarosa, y derivados de los mismos. El gel puede ser un copolímero como se describe anteriormente en el que se ha incorporado como un componente co-monomérico un profármaco conjugado.
El gel puede ser reticulado para dejar que tome una forma físicamente estable cuando se hidrata o deshidrata. La reticulación adecuada se puede proporcionar incorporando aproximadamente 0.5 % en peso a aproximadamente 1.5% en peso de un agente reticulante en el gel. La reticulación también se puede proporcionar incorporando aproximadamente 0.01% mol a aproximadamente 15% mol del agente reticulante en el gel.
Los agentes reticulantes adecuados incluyen compuestos cuya molécula tiene una pluralidad de grupos reactivos. Tales agentes reticulantes moleculares puede ser N, N' -metilen-bis acrilamida o divinilbenceno (DVB) , dimetacrilato de etilenglicol, divinil cetona, metacrilato de vinilo y oxalato de divinilo. La reticulación iónica que utiliza iones tales como iones metálicos también se puede emplear. La reticulación utilizando ondas electromagnéticas tales como rayos gamma también es posible. La reticulación también se puede basar en interacciones electrostáticas, enlace de hidrógeno, interacciones hidrófobas o formación de (micro) cristales .
Los polímeros iónicamente reticulables pueden ser de naturaleza aniónica o catiónica e incluyen, pero no se limitan a, polímeros de funcionalidad carboxílica, sulfato, hidroxilo y amina. Los iones reticulantes utilizados para reticular los polímeros pueden ser aniones o cationes, dependiendo de si el polímero es aniónicamente o catiónicamente reticulable. Los iones reticulantes apropiados incluyen, pero no se limitan a, cationes seleccionados del grupo que consiste de iones de calcio, magnesio, bario, estroncio, boro, berilio, aluminio, hierro, cobre, cobalto, plomo y plata. Los aniones se pueden seleccionar del, pero no se limitan al, grupo que consiste de iones de fosfato, citrato, borato, succinato, maleato, adipato y oxalato. Más ampliamente, los aniones se derivan de ácidos orgánicos o inorgánicos polibásicos. Los cationes reticulantes preferidos son iones de calcio, hierro, y bario. Los cationes reticulantes más preferidos son iones de calcio y bario. El anión reticulante más preferido es fosfato. La reticulación se puede realizar poniendo en contacto los polímeros con una gotita nebulizada que contiene iones disueltos. Por ejemplo, la gelificación de colágeno o alginato ocurre en la presencia de reticulante iónico o cationes divalentes tales como Ca2+, Ba2+ y Sr2+.
Enlazantes Como se utiliza en la presente, el término "enlazante" se refiere a una porción orgánica que conecta dos partes de un compuesto. Los enlazantes comprenden típicamente un enlace directo o un átomo tal como oxígeno o azufre, una unidad tal como NR1, C(0), C(0)NH, SO, S02, S02NH o una cadena de átomos, tales como alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, heterociclilalquilo, he erociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilarilalquilo, alquilarilalquenilo, alquilarilalquinilo, alquenilarilalquilo, alquenilarilalquenilo, alquenilarilalquinilo, alquinilarilalquilo, alquinilarilalquenilo, alquinilarilalquinilo, alquilheteroarilalquilo, alquilheteroarilalquenilo, alquilheteroarilalquinilo, alquenilheteroarilalquilo, alquenilheteroarilalquenilo, alquenilheteroarilalquinilo, alquinilheteroarilalquilo, alquinilheteroarilalquenilo, alquinilheteroarilalquinilo, alquilheterociclilalquilo, alquilheterociclilalquenilo, alquilhererociclilalquinilo, alquenilheterociclilalquilo, alquenilheterociclilalquenilo, alquenilheterociclilalquinilo, alquinilheterociclilalquilo, alquinilheterociclilalquenilo, alquinilheterociclilalquinilo, alquilarilo, alquenilarilo, alquinilarilo, alquilheteroarilo, alquenilheteroarilo, alquinilhereroarilo, donde uno o más metilenos se pueden interrumpir o terminar por O, S, S (O) , S02, N(R1)2 C(O), grupo enlazante escindible, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclico sustituido o no sustituido; donde R1 es hidrógeno, acilo, alifático o alifático sustituido.
El enlazante se puede unir a un nitrógeno del anillo de un porción de azol del agente antifúngico o antibacteriano. Alternativamente, el enlazante se puede unir a un grupo hidroxilo o carboxílico del agente antifúngico o antibacteriano. El enlazante también se puede unir a un heteroátomo del agente antifúngico o antibacteriano, por ejemplo, 0, S, o N.
En algunas modalidades, el enlazante comprende al menos un grupo enlazante escindible, es decir, el enlazante es un enlazante escindible. Sin desear estar enlazado por la teoría, el uso de enlazantes escindibles puede proporcionar una liberación sostenida del agente antifúngico o agente antibacteriano del conjugado. Esto puede proporcionar mejor farmacocinética . Por ejemplo, utilizando enlazantes escindibles de lipasa, no ocurriría escisión insignificante en la ausencia de un hongo. Por lo tanto ninguna cantidad insignificante del fármaco sería liberada reduciendo así cualquier toxicidad del fármaco.
Un grupo enlazante escindible es uno que es suficientemente estable, pero que se escinde en condiciones específicas o con enzimas específicas. En una modalidad preferida, el grupo enlazante escindible se escinde al menos 10 veces o más, preferiblemente al menos 100 veces más rápido bajo las condiciones especificadas o bajo una primera condición de referencia (que puede, por ejemplo, ser seleccionada para imitar o representar las condiciones intracelulares ) que una condición de referencia.
Un enlazante puede incluir un grupo enlazante escindible que es escindible por una enzima en particular. El tipo de grupo t enlazante escindible incorporado en un enlazante puede depender de la aplicación objetivo. Por ejemplo, M. globosa utiliza ocho diferentes tipos de lipasas, junto con tres fosfolipasas, para descomponer los aceites en el cuero cabelludo. En consecuencia, el enlazante que comprende enlaces de éster será escindido de manera más eficiente en la presencia de M. globosa en relación cuando M. globosa está ausente.
Los grupos enlazantes escindibles pueden ser susceptibles a agentes de escisión, por ejemplo, pH, potencial redox o la presencia de moléculas de degradación. En general, los agentes de escisión son más frecuentes o que se encuentran a niveles mayores o actividades dentro de las células que en el suero o sangre. Los ejemplos de tales agentes de degradación incluyen: agentes redox, que se seleccionan para sustratos particulares o que no tienen especificidad de sustrato, incluyendo, por ejemplo, enzimas oxidativas o reductoras o agentes reductores tales como mercaptanos, presente en las células que pueden degradar un grupo enlazante escindible redox por reducción; esterasas; amidasas; endosomas o agentes que crean un ambiente ácido, por ejemplo, los que dan como resultado un pH de cinco o inferior; enzimas que pueden hidrolizar o degradar un grupo enlazante escindible por ácido actuando como un ácido general, peptidasas (que pueden ser especificas de sustrato) y proteasas, y fosfatasas.
En algunas modalidades, el grupo enlazante escindible se escinde al menos 1.25, 1.5, 1.75, 2, 3, 4, 5, 10, 25, 50, o 100 veces más rápido en la presencia de especies de Malassezia en comparación con la ausencia de especies de Malassezia . En algunas modalidades, el grupo enlazante escindible se escinde por menos de 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5%, o 1% en la ausencia de especies de Malassezia en comparación con la presencia de especies de Malassezia .
En algunas modalidades, el enlazante es un excipiente generalmente reconocido como seguro (GRAS) .
En algunas modalidades, el enlazante es -CH (R1) -, en donde R1 es H o alquilo de Ci-C6, que puede estar opcionalmente sustituido y/o intercalado con uno o más de heteroátomos , arilos, heteroarilos, ciclilos, y heterociclilos . En una modalidad de este enlazante R1 es H o metilo, es decir, el enlazante es -CH2- o -CH(CH3)-. Como se ilustra en la Figura 1, cuando se utiliza este enlazante para enlazar un agente antifúngico o antibacteriano a base de azol con un portador carboxilado, el conjugado puede sufrir escisión espontánea después de que el enlace se escinde por una esterasa para liberar el agente a base de azol y formaldehido o acetaldehido . Una escisión espontánea similar también puede ocurrir cuando se utiliza el enlazante para enlazar un átomo de nitrógeno no del anillo de un agente antifúngico o antibacteriano . Algunos conjugados ejemplares que comprenden este enlazante se muestran en la Figura 1. Los conjugados que comprenden este enlazante se pueden sintetizar utilizando un aldehido, por ejemplo formaldehido, acetaldehido, paraformaldehido y paraldehido. Mientras que la Figura 1 muestra este enlazante utilizado para enlazar el nitrógeno del anillo de una porción azol del agente, este enlazante también se puede utilizar para enlazar un nitrógeno no del anillo del agente. La segunda porción enlazada por este enlazante, puede comprender un grupo carboxilico o un grupo hidroxilo. Asi, cualquier porción que comprende un grupo carboxilico libre o un grupo hidroxilo libre puede conjugarse con el agente. En consecuencia, este enlazante se puede utilizar para enlazar un segundo enlazante (por ejemplo, un enlazante que comprende un ácido carboxilico libre y/o un grupo hidroxilo libre) al agente, como se muestra en las Figuras 5-7.
El enlazante puede ser piridoxina (vitamina B6) o un análogo o derivado de la misma. En consecuencia, en algunas , en donde R es un grupo protector hidroxilo, R es alquilo de Ci-Ce, que puede estar opcionalmente sustituido o intercalado con uno o más heteroátomos, arilos, heteroarilos , ciclilos y heterociclilos ; y RN está ausente, H, alquilo de C1-C6, o acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. En algunas modalidades de este enlazante, R2a es un grupo acilo, es decir, C(0)R2c, en donde R2° es alquilo de Ci-C6. En una modalidad, R2a es C(0)CH3. Preferiblemente, R2b es metilo o etilo. Cuando RN es el enlazante comprende un contra-anión. El contra-anión puede ser Cl~, Br", I", o un anión farmacéuticamente aceptable. Algunos conjugados ejemplares que comprenden este enlazante se muestran en la Figura 2. Los conjugados que comprenden este enlazante se pueden sintetizar utilizando piridoxinas.
En algunas modalidades, el enlazante es un polietilenglicol (PEG) o un análogo o derivado del mismo. Un enlazante de PEG puede ser de la fórmula general CH2CH2 [OCH2CH2] aOHC2CH2-, en donde a es 1-500. Los PEG adecuados incluyen, pero no se limitan a, PEG que tiene un peso molecular promedio que varia desde aproximadamente 200 g/mol a aproximadamente 30,000 g/mol. Los conjugados que comprenden un enlazante de PEG se puede sintetizar utilizando dihidroxilo PEG de fórmula HOCH2CH2 [OCH2CH2] aOHC2CH2OH, en donde a es 1-500.
En algunas modalidades, el enlazante es CH2C(R3aR3b)CH(OR3c)C(0)N(R3d)-(CH2)b-, en donde R3a y R3b son independientemente H o alquilo de C1-C6, que puede estar opcionalmente sustituido y/o intercalado con uno o más heteroátomos, arilos, heteroarilos, ciclilos, y heterociclilos; R3c es H o un portador; R3d es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y b es 1-10 . R3a y R3 pueden ser los mismos o diferentes. En un caso R3a y R3b son ambos metilo. En algunas modalidades de este enlazante, b es 2 o 3. Este enlazante se puede utilizar para enlazar conjuntamente dos agentes antifúngicos o antibacterianos. Cuando se utiliza para enlazar dos agentes antifúngicos o antibacterianos juntos, un portador se puede unir al hidroxilo. Los conjugados que comprenden este enlazante se pueden sintetizar utilizando un aldehido, por ejemplo, paraformaldehido o paraldehido, y pantenoles o dihidroxilo PEG. Los enlazantes de este tipo pueden sufrir escisión mediada por agua.
En algunas modalidades, el enlazante es , en donde R4 es halo, CN, CF3/ alquilo, alquenilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, N02, OR6, OC(0)R4a, OC(0)OR4a, N(Ra)2, NHC(0)Ra, NHC(0)OR4a, C (O) R4a, C(0)0R4a, SR4a, o S02R4a, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, R4a es independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y c es 0 a 4. En una modalidad, c es 0. Los conjugados que comprenden este enlazante se pueden sintetizar utilizando alcoholes p-hidroxi bencílicos. Algunos conjugados ejemplares que comprenden este enlazante se muestran en las Figuras 3 y 4. Como se muestra en las Figuras 3 y 4, la escisión de este enlazante conduce a la formación de alcohol p-hidroxi bencílico o un análogo o derivado del mismo.
En algunas modalidades, el enlazante se basa en un glicol, por ejemplo, -CH2CH(R6)-, en donde R es H o alquilo de Ci-Ce que puede estar opcionalmente sustituido y/o intercalado con uno o más heteroátomos, arilos, heteroarilos, ciclilos, y heterociclilos . En una modalidad de este enlazante, R6 es metilo. Cuando se utiliza este enlazante para enlazar un agente antifúngico o antibacteriano a base de azol con un portador carboxilado, el conjugado sufre una escisión espontánea después de la escisión de enlace por una esterasa para liberar un glicol. El conjugado que comprende este enlazante se puede sintetizar utilizando un glicol de la forma HOCH2CH (R6) OH.
El enlazante puede estar basado en un alfa hidroxi-ácido o un análogo o derivado del mismo. En consecuencia, en algunas modalidades, el enlazante es -CH (R7) C (0) -, en donde R7 es H, alquilo de Ci~C6, arilo, heteroarilo, ciclilo o heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido y/o intercalado con uno o más heteroátoitios, arilos, heteroarilos, ciclilos y heterociclilos . En una modalidad, R7 es metilo. Generalmente, este enlazante se utiliza para enlazar un portador a un grupo hidroxilo en el portador. Cuando se utiliza este enlazante para enlazar un agente antifúngico o antibacteriano a base de azol con un portador que comprende hidroxilo, el conjugado sufre una escisión espontánea después de la escisión de enlace por una esterasa para liberar un alfa-hidroxi ácido, por ejemplo, ácido láctico o un análogo o derivado del mismo. Los conjugados que comprenden este enlazante se pueden sintetizar utilizando un alfa-hidroxi ácido, tal como ácido glicólico, ácido láctico, y ácido mandélico.
En algunas modalidades, el enlazante es CH (R8)OC (0) -L' -C (0) 0-, en donde R8 es H o alquilo de Ci-C6, y 1/ es aralquilo, que puede estar opcionalmente sustituido y/o intercalado con uno o más heteroátomos, arilos, heteroarilos, ciclilos o heterociclilos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. En una modalidad de este enlazante, L' es - (CH2OCH2) d- en donde d es 1 a 500. En otra modalidad de este, L' es -((¾)?-/ en donde e es 1 a 28. En aún otra modalidad de este, L' es -CH (N (RN) 2) - (CH (R8a) f-, en donde R8a es H o alquilo de C1-C6 RN es independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y f es 1-10.
Preferiblemente f es 1, 2, o 3. Preferiblemente, R8a es H o metilo 1 En una modalidad, RN es metilo En aún todavía otra modalidad, L' es -0-CH(R8b)-, en donde R8b es H o alquilo de Ci-Cé. En una modalidad, R8b es metilo. En una modalidad, L' es -CH2CH2C(0)0- [ CH2CH20]fC(0) CH2CH2- , en donde f es 1 a 500. Este enlazante se puede utilizar para enlazar portadores que comprenden un grupo hidroxilo. Los conjugados que comprenden este enlazante se pueden sintetizar utilizando un aldehido, por ejemplo, paraformaldehído o paraldehído, y un ácido dicarboxílico, tales como los mostrados en la Figura 5 y los descritos en la presente. Algunos conjugados ejemplares que comprenden este enlazante se muestran en la Figura 5. En una modalidad, el enlazante es ácido azelaico.
En algunas modalidades, el enlazante es CH(R9OC) (0)- o -CH(R9)OC(0)-L'- o -CH (R9) OC (O) -1/ -Y-C (O) -, en donde R9 es H o alquilo de Ci-Ce; Y es O, S, o NH, y L' es un alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido y/o intercalado uno o más heteroátomos, arilos, heteroarilos, ciclilos o heterociclilos , cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. En una modalidad de este enlazante, 1/ es - (CH2OCH2) gCH2-, en donde g es 1 a 500. En otra modalidad de este, L' es - (CH2CH20) gCH2CH2-, en donde g es 1 a 500. En otra modalidad de este, L' es -(CH2) CH2-, en donde h es 1 a 28. En aún otra modalidad de este, L' es -CH (N (RN) 2 (CH (R9a) i, en donde R9a es H o un alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido; RN es independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, 0 heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; e i es 1-10. Preferiblemente i es I, 2, o 3. En una modalidad, RN es metilo. En una modalidad, R9a es H o metilo. En todavía otra modalidad, L' es -0-CH(R8b)- , en donde R9b es H o alquilo de Ci-C6. En una modalidad, R9b es metilo. En una modalidad, L' es -CH2CH2C (O) O-[CH2CH2O] i'C (O) CH2CH2-, en donde i' es 1 a 500. En algunas modalidades de este, i' es. En una modalidad de este enlazante, el enlazante es -CH (CH3) -OC (0) O- [CH2CH20] i'CH2CH2-, en donde i' es 1 a 500 En una modalidad de este enlazante, el enlazante es -CH (CH3) -OC (O) O- [CH2CH2O] i'CH2CH2-, en donde i' es 1 a 500. En una modalidad de este enlazante, el enlazante es -CH(CH3)-OC(0)0-tCH2CH20]i.CH2CH2- en donde i' es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15. En otra modalidad de este enlazante, el enlazante es -CH (CH3) -OC (O) 0- [CH2CH20]i'CH2CH2-OC (O) -CH (CH3) -, en donde i' es 1 a 500. En una modalidad de este enlazante, el enlazante es -CH (CH3) -OC (O) O- [CH2CH20]i'CH2CH2-OC(0)-CH(CH3) -, en donde i' es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15. En todavía otra modalidad de este enlazante, el enlazante es -CH2-OC(0)0- (CH2)h'-C(0)-, en donde h' es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, II, 12, 13, 14, o 15. Los conjugados que comprenden este enlazante se pueden sintetizar utilizando un aldehido, por ejemplo, paraformaldehído o paraldehído, y un ácido carboxílico, tales como los mostrados en la Figura 6, o utilizando 1-haloalquilésteres , por ejemplo, un compuesto de. En algunas modalidades, un 1-haloalquiléster puede ser 1-cloroetil ésteres. Algunos conjugados ejemplares que comprenden los enlazantes descritos en este párrafo se muestran en la Figura 6.
En algunas modalidades, el enlazante es CH(R10a)OC(O)-L'-C(O)OCH(R10b)-, en donde R10a y R10 son independientemente H o alquilo de Ci-C6, que puede estar opcionalmente sustituido; y L' es un grupo alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido y/o intercalado a uno o más heteroátomos, arilos, heteroarilos, ciclilos o heterociclilos , cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. R10a y R10 pueden ser los mismos o diferentes. En una modalidad, R10a y R10b son ambos metilo. En una modalidad, R10a y R10b son ambos H. En una modalidad de este enlazante, L' es - (CH20CH2) j-, en donde j es 1 a 500. En otra modalidad de este, 1/ es -(CH2)K-/ en donde k es 1 a 28. En aún otra modalidad de este, L' es -CH (N (RN) 2 (CH (R10c) t, en donde R10c es H o un alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido; RN es independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y t es 1-10 Preferiblemente t es 1, 2, o 3. En una modalidad, RN es metilo. En una modalidad, R10c es H o metilo. En todavía aún otra modalidad L' es -O-CH (R10d) -, en donde R10d es H o alquilo de C1-C6. En una modalidad, R10d es metilo. En una modalidades, L' es -CH2CH2C (0) 0-[CH2CH20]t'C(O)CH2CH2-, en donde t' es 1 a 500. -CH2-0C(0)- (CH2) k'-C (O) O-CH2-, en donde k' es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, o 15. En una modalidad de este, el conjugado que comprende este enlazante se puede sintetizar utilizando un aldehido, por ejemplo, paraformaldehido o paraldehido, y un ácido dicarboxilico, tales como los mostrados en la Figura 7 y los descritos en la presente. Algunos conjugados ejemplares que comprenden este enlazante se muestran en la Figura 7.
En algunas modalidades, el enlazante es -C(0)-L'-C(0)-, -C(0)-L'-, -C(0)-L'-Y-, o -C(0)-L'-Y-C(0)-, en donde Y es O, S, o NH; y L' es un alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido y/o intercalado uno o más heteroátomos, arilos, heteroarilos , ciclilos o heterociclilos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. En una modalidad de este enlazante, L' es - (CH2OCH2) a' - en donde a' es 1 a 500. En otra modalidad de este, L' es -(CH2)b'-, en donde b' es 1 a 28. En algunas modalidades, L' es un alquilo de C1-C6 , por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, o etileno. En aún otra modalidad de este, L' es -CH (N (RN) 2 (CH (Rllc) c--, en donde Rllc es H o un alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido; RN es independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y c' es 1-10. Preferiblemente c' es 1, 2, o 3. En una modalidad, R es metilo. En una modalidad, Rllc es H o metilo. En aún todavía otra modalidad, L' es -0-CH(Rlld)-, en donde Rlld es H o alquilo de Ci-C6. En una modalidad, Rlld es metilo. En una modalidad, L' es -CH2CH2C (O) O- [CH2CH20] d. C (O) CH2CH2-, en donde d' es 1 a 500. Los conjugados que comprenden este enlazante se pueden sintetizar utilizando ácidos dicarboxílicos, tales como ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido sebácico, ácido undecanodioico, y ácido dodecanodioico . Además, los conjugados que comprenden este enlazante se pueden sintetizar utilizando los diácidos mostrados en las Figuras 11 y 12. Algunos conjugados ejemplares que comprenden este enlazante se muestran en las Figuras 11, 12, y 17-21. Este tipo de enlazante se puede utilizar para conjugar conjuntamente dos agentes antifúngicos y/o antibacterianos como se muestra en las Figuras 17-21. Los dos agentes antifúngicos y/o antibacterianos enlazados conjuntamente pueden ser los mismos o diferentes.
En algunas modalidades, el enlazante es -C(0)-L'- C(0)0-[CH2CH20]V'-, en donde v' es 1-500 y L' es alquilo de Cx-C2o, que puede estar opcionalmente sustituido y/o intercalado uno o más heteroátomos, arilos, heteroarilos , ciclilos o heterociclilos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. En una modalidad de este enlazante, L' es - (CH2OCH2) e'-f en donde e' es 1 a 500. En otra modalidad de este, L' es -(CH2)f--, en donde f es 1 a 28. En algunas modalidades, L' es un alquilo de Ci-C6, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, o etileno. En aún otra modalidad de este, L' es -CH (N (RN) 2 (CH (R12c) q. , en donde R1 c es H o un alquilo de Ci-C6 opcionalmente sustituido; RN es independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y g' es 1-10. Preferiblemente g' es 1, 2, o 3. En una modalidad, RN es metilo. En una modalidad, R12c es H o metilo. En aún todavía otra modalidad, L' es -O-CH (R13d) -, en donde R13d es H o alquilo de C1-C6. En una modalidad, R13d es metilo. En una modalidad, L' es -CH2CH2C (O) O- [CH2CH20]h.C (O) CH2CH2-, en donde h' es 1 a 500. Los conjugados que comprenden este enlazante se pueden sintetizar utilizando un ácido dicarboxilico y un PEG. Algunos conjugados ejemplares que comprenden este enlazante se muestran en la Figura 16.
Un enlazante puede ser ácido dicarboxilico. Los ácidos dicarboxilicos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ácido acetondicarboxilico; ácido acetilendicarboxilico; ácido N-acetilglutámico; ACPD; ácido adipico; ácido aldárico; semialdehido 2-amino-3-carboximucónico; ácido alfa-aminoadipico; ácido 2-aminomucónico; ácido aspártico; ácido azelaico; ácido 4, ' -azobis (ácido 4-cianopentanoico) ; bacil-litiol; ácido bicinconinico; ácido canfórico; ácido carbamoil aspártico; carbocisteina; ácido cicórico; cilastatina; clinofibrato; ácido diaminopimélico; ácido diglicólico; ácido dihidroximalónico; ácido dimero; ácido dimercaptosuccínico; ácido dipicolinico; ácido docosandioico; ácido dodecandioico; ácido fólico; ácido fumárico; fumarilacetoacetato; ácido 2,5-furandicarboxilico; ácido glutacónico; ácido glutámico; ácido 4- (?-glutamilamino) butanoico; ácido glutárico; ácido 3-hidroxiaspártico; ácido alfa-hidroxiglutárico; hipoglicina B; ácido iminodiacético; indicaxantina; ácido isoftálico; ácido itacónico; ácido alfa-cetoadipico; ácido alfa-cetoglutárico; lepidólido; ácido maleico; ácido maleilacético; ácido málico; ácido malónico; ácido mecónico; meglutol; ácido mesacónico; ácido mesoxálico; ácido N-metil-D-aspártico; ácido 3-metilglutacónico; ácido metilmalónico; ácido mucónico; nedocromil; ácido oxálico; ácido oxaloacético; ácido oxalildiaminopropiónico; N-oxalilglicina; ácido pamoico; PCCG-4; ácido itálico; ácido pimélico; ácido prefénico; ácido quinolinico; ácido sebácico; ácido estizolóbico; ácido subérico; ácido succinico; ácido tartárico; ácido tartrónico; ácido tereftálico; ácido tiomálico; ácido tidiácico; y ácido traumático. Además, los polímeros que comprenden dos o más grupos carboxílicos también se pueden utilizar como un enlazante como un ácido dicarboxílico . Algunos conjugados ejemplares que comprenden un ácido dicarboxílico como un enlazante se muestran en la Figura 17-21.
En algunas modalidades, el enlazante es un beta-hidroxi ácido. Los ejemplos de beta-hidroxi ácidos que se pueden utilizar como enlazantes incluyen, pero no se limitan a, ácidos 3-hidroxilo-alcanoicos donde el alcano se selecciona de aléanos que tienen aproximadamente 3 a aproximadamente 25 átomos de carbono. Algunos beta-hidroxi ácidos son ácido 3-hidroxi butírico, ácido 3-hidroxi petanoico, ácido 3-hidroxi caproico, ácido trópico, y ácido tretocánico. Otros beta-hidroxi ácidos adecuados se describen en la Patente de Estados Unidos No. 5,665,776. Un beta-hidroxi ácido preferido para el uso como un enlazante es ácido salicílico.
El beta-hidroxi ácido (BHA) es soluble en aceite. En consecuencia, el BHA funciona muy bien en el esclarecimiento de espinillas y puntos negros, penetrando en el interior de los poros que se tapan con sebo y acumulación de células muertas. El BHA es un poderoso exfoliante que descompone los tapones de la piel en los poros y es capaz de llegar más profundamente en los poros infectados que el alfa hidroxi ácido. El BHA tiene un menor riesgo de irritación de la piel debido a su acción anti-inflamatoria . El BHA puede reducir la apariencia moteada de la piel dañada por el sol. Los posibles efectos secundarios del BHA incluyen picor, dolor, ardor y enrojecimiento. El riesgo de cicatrices en las personas de piel más oscura es alto.
Un BHA ejemplar es ácido salicílico. El ácido salicílico es efectivo en la reducción y eliminación de callos, eczema, psoriasis, verrugas y caspa. El ácido salicílico funciona promoviendo la eliminación de las células dañadas de la piel y el crecimiento de otras nuevas. Mantiene limpios los poros de la piel, por lo tanto, reduce al mínimo la obstrucción e interrumpe activamente todas las formas de acné. El ácido salicílico afloja los parches de piel seca y dañada reblandeciendo la proteína epidérmica queratina. Permanece en la superficie de la piel el tiempo suficiente para tratar de manera suficiente los poros. El ácido salicílico es seguro para la piel sensible; los efectos secundarios menores incluyen sequedad, sensación de picadura por la luz, enrojecimiento y descamación.
En algunas modalidades, el enlazante es un polihidroxi ácido, que típicamente son compuestos carboxílicos orgánicos que tienen al menos dos grupos hidroxilo en las moléculas y con peso molecular preferido de entre aproximadamente 100 y aproximadamente 300. Los polihidroxi ácidos se pueden dividir en ácidos aldónicos, ácidos aldáricos, y ácidos aldurónicos. Estos polihidroxi ácidos incluyen ácido glucónico, ácido ribónico, ácido galactónico, ácido glucoheptónico, ácido glucurónico, ácido galacturónico, ácido glucárico, ácido galactárico, ácido lactobiónico, y similares.
El alfa hidroxilo-ácido (AHA) funciona impidiendo que las células se adhieran entre sí en la superficie de la piel. El AHA puede hacer que la capa superior de la piel se desprenda y pierda, revelando una piel nueva y suave debajo.
Es efectivo en la limpieza de problemas de la piel tales como eczema, psoriasis, acné, y manchas por la edad; y ayuda a estimular el crecimiento de colágeno en las células. Un efecto secundario importante del AHA es el incremento de la sensibilidad al sol del área de aplicación. El AHA puede causar irritación, enrojecimiento, picazón, o ardor en la piel y en ocasiones puede conducir a la cicatrización de tonos de piel más oscuros.
Un ejemplar del AHA es ácido glicólico. El ácido glicólico tiene una excelente capacidad de penetrar en la piel. El ácido glicólico reduce las arrugas, cicatrices y la hiperpigmentación y muchas otras afecciones de la piel como queratosis actinica, hiperqueratosis , queratosis seborreica, y se puede utilizar para mejorar la apariencia y textura de la piel. El ácido glicólico reacciona con la capa superior de la epidermis, lo que debilita las propiedades de enlace de los lipidos que retienen las células muertas de la piel juntas. Esto permite que el estrato córneo sea exfoliado, exponiendo las células de la piel vivas. Puede ser irritante para la piel.
Otro AHA es el ácido mandélico. El ácido mandélico posee propiedades antibacterianas y se utiliza como una alternativa al ácido glicólico en el cuidado de la piel.
Mientras que el AHA es una molécula de cadena única que permite la penetración rápida a la piel; el polihidroxi ácido (PHA) es una molécula de cadena múltiple (y de tamaño más grande) por lo que es más lento en la penetración de la piel. El PHA es absorbido a una velocidad más lenta, lo que puede reducir los efectos secundarios tales como escozor o irritación. Los PHA son. considerados como la próxima generación del AHA, ya que pueden ser naturales y no tóxicos. El PHA puede modular la queratinización, desarrollo de las células en la capa superior de la piel, y normalizar la exfoliación y espesor del estrato córneo. La penetración tópica suave disminuye la sensibilidad y malestar. Los PHA ejemplares incluyen, pero no se limitan a ácido lactobiónico, galactosa y ácido glucónico.
El ácido lactobiónico es un PHA derivado de la lactosa en la leche de vaca (gluconolactona + galactosa) . Supera a otros humectantes tales como glicerol, sorbitol, y ácido glicólico debido a los ocho grupos hidroxilo que enlazan más agua. El ácido lactobiónico tiene propiedades antioxidantes para bloquear el daño del tejido inducido por radicales libres de oxigeno. Forma una película de gel, que se une a la piel proporcionando beneficios calmantes y cicatrizantes y aumenta la hidratación y reafirmación. Tiene un beneficio antienvejecimiento especialmente dirigido a la piel sensible.
La galactosa es un PHA que es químicamente neutro. La galactosa ayuda en la cicatrización de heridas y la síntesis de proteínas. La galactosa se utiliza en la síntesis del colágeno y migración de las células que puede mejorar la cicatrización de heridas.
El ácido glucónico es ??? que se conoce que proporciona efectos beneficiosos a la piel.
, Cuando un carbohidrato, también llamado aldosa, se oxida en la posición del carbono uno de un aldehido a un grupo carboxilo, el producto se llama ácido aldónico. Por ejemplo, cuando la glucosa se oxida en la posición del carbono uno, el producto es ácido glucónico. El ácido aldónico generalmente tiene múltiples grupos hidroxilo. Los ácidos aldónicos pueden existir como estereoisómeros como formas D, L y DL o R, S y RS. Muchos ácidos aldónicos forman lactonas intramoleculares, aldonolactonas, removiendo un mol de agua entre el grupo carboxilo y un grupo hidroxilo. Los siguientes son los ácidos aldónicos representativos ácido 2 , 3-dihidroxipropanoico (ácido glicérico) ; ácidos 2,3,4-trihidroxibutanoicos (estereoisómeros; ácido eritrónico y eritronolactona, ácido treónico y treonolactona) ; ácidos 2, 3, 4 , 5-tetrahidroxipentanoicos (estereoisómeros; ácido ribónico y ribonolactona, ácido arabinoico y arabinolactona, ácido xilónico y xilonolactona, ácido lixónico y lixonolactona) ; ácidos 2, 3, 4, 5, 6-pentahidroxihexanoicos (estereoisómeros; ácido alónico y alonolactona, ácido altrónico y altronolactona, ácido glucónico y gluconolactona, ácido manoico y manolactona, ácido gulónico y gulonolactona, ácido idónico e idonolactona, ácido galactónico y galactonolactona, ácido talónico y talonolactona) ; ácidos 2, 3, 4, 5, 6, 7-hexahidroxiheptanoicos (estereoisómeros ; ácido aloheptónico y aloheptonolactona, ácido altroheptónico y altroheptonolactona, ácido glucoheptónico y glucoheptonolactona, ácido manoheptónico y manoheptonolactona, ácido guloheptónico y guloheptonolactona, ácido idoheptónico e idoheptonolactona, ácido galactoheptónico y galactoheptonolactona, ácido taloheptónico y taloheptonolactona) .
El ácido aldárico típicamente tiene múltiples grupos hidroxilo unidos a la cadena de carbono rodeada por dos grupos carboxilo. Muchos ácidos aldáricos forman lactonas intramoleculares, aldarolactonas, removiendo un mol de agua entre uno de los dos grupos carboxilo y un grupo hidroxilo, tales como glucarolactona de ácido glucárico. Los ácidos aldáricos pueden existir como estereoisómeros como formas D,L y DL o R, S y RS. Los ácidos aldáricos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ácidos 2 , 3-dihidroxibutano-l , -dioicos (estereoisómeros; ácido eritrárico y ácido treárico) ; ácidos 2, 3, 4-trihidroxipentano-l, 5-dioicos (estereoisómeros; ácido ribárico y ribarolactona, ácido arabárico y arabarolactona, ácido xilárico y xilarolactona, ácido lixárico y lixarolactona) ; ácidos 2 , 3, 4 , 5-tetrahidroxihexano-l, 6-dioicos (estereoisómeros; ácido alárico y alarolactona, ácido altrárico y altrarolactona, ácido glucárico y glucarolactona, ácido manárico y manarolactona, ácido gulárico y gularolactona, ácido idárico e idarolactona, ácido galactárico y galactarolactona, ácido talárico y talarolactona) ; ácidos 2 , 3, 4 , 5, 6-pentahidroxiheptano-l, 7-dioicos (estereoisómeros, ácido aloheptárico y aloheptarolactona, ácido altroheptárico y altroheptarolactona, ácido glucoheptárico y glucoheptarolactona, ácido manoheptárico y manoheptarolactona, ácido guloheptárico y guloheptarolactona, ácido idoheptárico e idoheptarolactona, ácido galactoheptárico y galactoheptarolactona, ácido taloheptárico y taloheptarolactona) .
El ácido aldurónico se obtiene típicamente de un carbohidrato, aldosa, por oxidación del carbono terminal al grupo carboxilo, y la posición del carbono uno permanece como grupo aldehido, tal como ácido glucurónico de la glucosa. Similar al ácido aldónico y ácido aldárico, el ácido aldurónico también tiene múltiples grupos hidroxilo unidos a la cadena de carbono entre dos grupos funcionales, un aldehido y un grupo carboxilo en este caso. Existen muchos ácidos aldurónicos como lactonas intramoleculares, alduronolactonas, tal como glucuronolactona de ácido glucurónico. Los ácidos aldurónicos pueden existir como estereoisómeros como formas D,L y DL o R,S y RS. Los ácidos aldurónicos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ácido eritrurónico y ácido treurónico, ácido riburónico y riburonolactona, ácido araburónico y araburonolactona, ácido xilurónico y xiluronolactona, ácido lixurónico y lixuronolactona, ácido alurónico y aluronolactona, ácido altrurónico y altruronolactona, ácido glucurónico y glucuronolactona, ácido manurónico y manuronolactona, ácido gulurónico y guluronolactona, ácido idurónico e iduronolactona, ácido galacturónico y galacturonolactona, ácido talurónico y taluronolactona, ácido alohepturónico y alohepturonolactona, ácido altrohepturónico y altrohepturonolactona, ácido glucohepturónico y glucohepturonolactona, ácido raanohepturónico y manohepturonolactona, ácido gulohe tu ónico y gulohepturonolactona, ácido idohepturónico e idohepturonolactona, ácido galactohepturónico y galactohepturonolactona, ácido talohepturónico y talohepturonolactona .
En algunas modalidades, el enlazante es un enlace directo. El conjugado ejemplar que tiene un enlace como un enlazante incluye conjugado de clindamicina ácido láurico, conjugado de clindamicina adapaleno, y conjugado de eritromicina-ácido láurico se muestra en las Figuras 16 y 17.
En algunas modalidades, el enlazante es PLGA, PLA.
El conjugado ejemplar que comprende PLGA como enlazante se muestra en la Figura 17.
En algunas modalidades, el enlazante es un enlazante ramificado. El punto de ramificación del enlazante ramificado puede ser al menos trivalente, pero puede ser un átomo tetravalente, pentavalente o hexavalente, o un grupo que presenta tales múltiples valencias. En algunas modalidades, el punto de ramificación es -N, -N(Q)-C, -0-C, -S-C, -SS-C, -C(0)N(Q)-C, -OC(0)N(Q)-C, -N(Q)C(0)-C, o -N(Q)C(0)0-C; en donde Q es independientemente de cada ocurrencia H o alquilo opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el punto de ramificación es glicerol o un derivado del mismo.
Los enlazantes descritos en la presente se pueden utilizar juntos para formar un enlazante más largo que comprende dos o más de los enlazantes descritos en la presente. Por ejemplo un enlazante tipo -CHÍR1)- se puede enlazar a un enlazante a base de una molécula de ácido carboxilico. Un enlazante extendido ejemplar es -CH (R9) OC (O) -o -CH (R9) OC (O) -L' - o -CH(R9)0C(0) -L'-Y-C(O)- como se describe anteriormente.
En algunas modalidades, los profármacos a base de conjugados de la invención pueden comprender dos o más moléculas portadoras. Cuando dos o más portadores están presentes en un profármaco conjugado, todos los portadores pueden ser los mismos, todos diferentes, o una combinación de los mismos y diferentes. Sin limitaciones, cada portador se puede enlazar por un enlazante similar o por un tipo diferente de enlazante.
Composiciones para el Cuidado Personal Los profármacos a base de conjugados de la invención se pueden utilizar en composiciones para el cuidado personal, tales como composiciones para el cuidado del cabello y composiciones para el cuidado de la piel. La composición para el. cuidado personal de la presente invención comprende una cantidad efectiva de al menos un profármaco a base de conjugados, que varia desde aproximadamente 0.001% a aproximadamente 10%, preferiblemente desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5%, y más preferiblemente desde aproximadamente 0.5% a aproximadamente 3% en peso con relación al peso total de la composición. Como se utiliza en la presente, el término "cantidad efectiva" es aquella cantidad del profármaco a base de conjugados en la composición para el cuidado personal necesaria para lograr la mejoría deseada.
Además del profármaco a base de conjugados, una composición para el cuidado personal de la invención también puede incluir otros agentes farmacéuticos o tópicos para efectos sinergéticos o sinérgicos. Los agentes farmacéuticos y otros agentes tópicos que se pueden incorporar en las composiciones incluyen aquellos que mejoran o erradican las manchas de la edad, queratosis y arrugas; analgésicos y anestésicos locales; agentes antiacné; antibacterianos; agentes anti-levadura; agentes antifúngicos ; agentes antivirales; agentes anticaspa; agentes anti-dermatitis ; agentes antihistamínicos ; agentes antipruríticos ; antieméticos; agentes antimareos por movimiento; agentes antiinfiamatorios; agentes antihiperqueratoliticos; antitranspirantes; agentes antipsoriásicos; agentes antiseborreicos; acondicionadores para el cabello y agentes para el tratamiento del cabello; agentes antienvejecimiento y antiarrugas; agentes bloqueadores solares y protectores solares; agentes aclarantes de la piel; agentes despigmentantes ; vitaminas; corticoesteroides ; agentes bronceadores; humectantes; hormonas; retinoides; agentes para el cuidado oral o para la enfermedad de las encías; agentes cardiovasculares tópicos; agentes removedores de granos, callos y verrugas; y agentes de depilación.
Los ejemplos de los agentes anteriores incluyen, pero no se limitan a, ácido azelaico, triclosán, alfa hidroxi ácidos, ácido glicólico, ácido mandélico, beta-hidroxi ácidos, ácido salicílico, polihidroxi ácidos, ácido lactobiónico, galactosa, ácido glucónico, adapaleno, abacavir, acebutolol, acetaminofeno, acetaminosalol, acetazolamida, ácido acetohidroxámico, ácido acetilsalicílico, acitretina, aclovato, acrivastina, actiq, aciclovir, adapaleno, adefovir dipivoxil, adenosina, albuterol, alfuzosina, alopurinol, aloxantina, almotriptano, alprazolam, alprenolol, acetato de aluminio, cloruro de aluminio, hidroxicloruro de aluminio, hidróxido de aluminio, amantadina, amilorida, aminacrina, ácido aminobenzoico (PABA), ácido aminocaproico, ácido aminosalicílico, amiodarona, amitriptilina, amlodipina, amocarzina, amodiaquina, amorolfina, amoxapina, anfetamina, ampicilina, anagrelido, anastrozol, antralina, apomorfina, aprepitant, arbutina, aripiprazol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, atazanavir, atenolol, atomoxetina, atropina, azatioprina, ácido azelaico, azelastina, azitromicina, bacitracina, dipropionato de beclometasona, bemegrido, benazeprilo, bendroflumetiazida, benzocaína, benzonatato, benzofenona, benztropina, bepridilo, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, brimonidina, bromfeniramina, bupivacaina, buprenorfina, bupropión, burimamida, butenafina, butoconazol, cabergolina, ácido cafeico, cafeína, calcipotriol, alcanfor, candesartan cilexetilo, capsaicina, carbamazepina, cefditoren pivoxil, cefepima, cefpodoxima proxetilo, celecoxib, cetirizina, cevimelina, quitosán, clordiazepóxido, clorhexidina, cloroquina, clorotiazida, cloroxilenol , clorfeniramina, clorpromazina, clorpropamida, ciclopirox, cilostazol, cimetidina, cinacalcet, ciprofloxacino, citalopram, ácido cítrico, cladribina, claritromicina, clemastina, clindamicina, clioquinol, propionato de clobetasol, clomifeno, clonidina, clopidogrel, clotrimazol, clozapina, cocaína, codeína, cromolin, crotamiton, ciclizina, ciclobenzaprina, cicloserina, citarrabina, dacarbazina, dalfopristina, dapsona, daptomicina, daunorrubicina, deferoxamina, deshidroepiandrosterona, delavirdina, desipramina, deslorratadina, desmopresina, desoximetasona, dexametasona, dexmedetomidina, dexmetilfenidato, dexrrazoxano, dextroanfetamina, diazepam, diciclomina, didanosina, dihidrocodeina, dihidromorfina, diltiazem, ácido -dimercaptooctanoico (ácido dihidrolipoico) , difenhidramina, difenoxilato, dipiridamol, disopiramida, dobutamina, dofetilido, dolasetrón, donepezilo, ésteres dopa, dopamida, dopamina, dorzolamida, doxepina, doxorrubicina , doxiciclina, doxilamina, doxipina, duloxetina, diclonina, econazol, eflormtina, eletriptán, emtricitabina, enalaprilo, efedrina, epinefrina, epinina, epirrubicina, eptifibatido, ergotarnina, eritromicina, escitalopram, esmolol, esomeprazol, estazolam, estradiol, ácido etacrinico, etinil estradiol, etidocaina, etomidato, famciclovir, fairtotidina, felodipina, fentanilo, ácido ferúlico, fexofenadina, flecainida, fluconazol, flucytosina, fluocinolona acetónido, fluocinónido, 5-fluorouracilo, fluoxetina, flufenazina, flurazepam, fluvoxamina, formoterol, furosemida, galactarolactona, ácido galactónico, galactonolactona, galantamina, gatifloxacina, gefitinib, gemcitabina, gemifloxacina, ácido glicólico, griseofulvina, guaifenesina, guanetidina, N-guanilhistamina, haloperidol, haloprogina, hexilresorcinol, homatropina, homosalato, hidralazina, hidroclorotiazida, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona 21, butirato de hidrocortisona 17, valerato de hidrocortisona 17, hidromorfona, hidroquinona, monoéter de hidroquinona, hidroxizina, hiosciamina, hipoxantina, ibuprofeno, ictamol, idarrubicina, imatinib, imipramina, imiquimod, indinavir, indometacina, irbesartán, irinotecan, isoetarina, isoproterenol, itraconazol, canamicina, cetamina, cetanserina, cetoconazol, cetoprofeno, cetotifeno, ácido kójico, labetalol, ácido láctico, ácido lactobiónico, lamivudina, lamotrigina, lansoprazol, letrozol, leuprólido, levalbuterol, levofloxacina, lidocaina, linezolid, lobelina, loperamida, losartán, loxapina, dietilamida lisérgica, mafenida, ácido málico, ácido naaltobiónico, ácido mandélico, maprotilina, mebendazol, mecamilamina, meclizina, meclociclina, memantina, mentol, meperidina, mepivacaina, mercaptopurina, mescalina, metanefrina, metaproterenol, metaraminol, metformina, metadona, metanfetamina, metotrexato, metoxamina, ésteres metildopa, metildopamida, 3, 4-metilendioximetanfetamina, ácido metil láctico, nicotinato de metilo, fenidato de metilo, salicilato de metilo, metiamida, metolazona, metoprolol, metronidazol, mexiletina, miconazol, midazolam, midodrina, miglustat, minociclina, minoxidilo, mirtazapina, mitoxantrona, moexiprilat, molindona, monobenzona, morfina, moxifloxacina, moxonidina, mupirocina, nadolol, naftifina, nalbufina, nalmefeno, naloxona, naproxeno, nefazodona, nelfmavir, neomicina, nevirrapina, nicardipina, nicotina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nizatidina, noradrenalina, nistatina, octopamina, octreotido, metoxicinamato de octilo, salicilato de octilo, ofloxacina, olanzapina, olmesartán medoxomilo, olopatadina, omeprazol, ondansetron, oxiconazol, oxotremorina, oxibenzona, oxibutinina, oxicodona, oximetazolina, padimato 0, palonosetron, ácido pantoténico, pantoil lactona, paroxetina, pemolina, penciclovir, penicilamina, penicilinas, pentazocina, pentobarbital, pentostatina, pentoxifilina, pergólido, perindoprilo, permetrina, fenciclidina, fenelz na, fenirramina, fenmetrazina, fenobarbital, fenol, fenoxibenzamina, fentolamina, fenilefrina, fenilpropanolamina, fenitoina, fisostigmina, pilocarpina, pimozido, pindolol, pioglitazona, pipamazina, butóxido de piperonilo, pirenzepina, podofilox, podofilina, pratipexol, pramoxina, prazosina, prednisona, prenalterol, prilocaina, procainamida, procaina, procarbazina, promazina, prometazina, propionato de prometazina, propafenona, propoxifeno, propranolol, propiltiouracilo, protriptilina, pseudoefedrina, piretrina, pirilamina, pirimetamina, quetiapina, quinaprilo, quinetazona, quinidina, quinupristina, rabeprazol, reserpina, resorcinol, retinal, ácido 13-cis retinoico, ácido retinoico, retinol, acetato de retinol, palmitato de retinol, ribavirina, ácido ribónico, ribonolactona, rifampicina, rifapentina, rifaximina, riluzol, rimantadina, ácido risedrónico, risperidona, ritodrina, rivasfigmina, rizatriptán, ropinirol, ropivacaína, salicilamida, ácido salicilico, salmeterol, escopolamina, selegilina, sulfuro de selenio, serotonina, sertindol, sertralina, sibutramina, sildenafilo, sotalol, estreptomicina, estricnina, sulconazol, sulfabenz, sulfabenzamida, sulfabromometazina, sulfacetamida, sulfaclopiridazina, sulfacitina, sulfadiazina, sulfadimetoxina, sulfadoxina, sulfaguanol, sulfaleno, sulfametizol, sulfametoxazol, sulfanilamida, sulfapirazina, sulfapiridina, sulfasalazina, sulfasomizol, sulfatiazol, sulfisoxazol , tadalafilo, tamsulosina, ácido tartárico, tazaroteno, tegaserol, telitromicina, telmisartán, temozolomida, tenofovir disoproxilo, terazosina, terbinafina, terbutalina, terconazol, terfenadina, tetracaina, tetraciclina, tetrahidrozolina, teobromina, teofilina, tiabendazol, tioridazina, tiotixeno, timol, tiagabina, timolol, tinidazol, tioconazol, tirofiban, tizanidina, tobramicina, tocainida, tolazolina, tolbutamida, tolnaftato, tolterodina, tramadol, tranilcipromina, trazodona, acetónido de triamcinolona, diacetato de triamcinolona, hexacetónido de triamcinolona, triamtereno, triazolam, triclosán, triflupromazina, trimetoprim, trimipramina, tripelenamina, triprolidina, trometamina, ácido trópico, tiramina, ácido undecilénico, urea, ácido urocánico, ursodiol, vardenafilo, venlafaxina, verapamilo, acetato de vitamina E, voriconazol, warfarina, xantina, zafirlucast, zaleplon, piritiona de zinc, ziprasidona, zolmitriptán y zolpidem.
El ácido azelaico es un ácido dicarboxilico de origen natural. El ácido azelaico puede inhibir la síntesis de ADN de los queratinocitos y es comedolítico . El ácido azelaico tiene un efecto antimicrobiano dependiente de la dosis en S. epidermidis y P. acnés. A concentraciones mayores~,~~~el ácido azelaico puede impartir una sensación de ardor.
El triclosán es un agente antibacteriano encontrado en un número de artículos caseros como cremas de primeros auxilios, enjuagues bucales, desodorantes, pastas de dientes, jabones de mano y lavados faciales (Clearsil) . El triclosán pone fin a la acumulación de bacterias bajo la superficie de la piel. El mayor beneficio del triclosán es su capacidad para permanecer en la piel durante periodos prolongados de tiempo. El triclosán no es muy soluble en agua y tiene tiempo de degradación lento que le permite permanecer en la piel y continuar destruyendo las bacterias después de los lavados. El uso excesivo puede causar el desarrollo de nuevas cepas bacterianas resistentes a los antibióticos y puede causar peligros ambientales. El tricolsan es más exitoso cuando se combina con los productos que contienen peróxido de benzoilo o ácido salicilico. El triclosán puede actuar como un agente protector que aumenta la longevidad y eficacia de otros tratamientos de acné.
El alfa hidroxilo-ácido (AHA) funciona impidiendo que las células se adhieran entre si en la superficie de la piel. El AHA pueden hacer que la capa superior de la piel se desprenda y separe, revelando una piel nueva y suave debajo. Es efectivo en la limpieza de problemas de la piel tales como eczema, psoriasis, acné, y manchas de la edad; y ayuda a estimular el crecimiento de colágeno en las células. Un efecto secundario importante del AHA es el incremento de la sensibilidad al sol del área de aplicación. El AHA puede causar irritación, enrojecimiento, picazón o ardor en la piel y en ocasiones puede conducir a la cicatrización de tonos de piel más oscuros.
Un AHA ejemplar es el ácido glicólico. El ácido glicólico tiene una excelente capacidad de penetrar en la piel. El ácido glicólico reduce las arrugas, cicatrices y la hiperpigmentación y muchas otras afecciones de la piel como la queratosis actinica, hiperqueratosis, queratosis seborreica, y se puede utilizar para mejorar la apariencia y textura de la piel. El ácido glicólico reacciona con la capa superior de la epidermis, lo que debilita las propiedades de enlace de los lipidos que retienen las células muertas de la piel juntas. Esto permite que el estrato córneo sea exfoliado, exponiendo las células de la piel vivas. Puede ser irritante para la piel.
Otro AHA es el ácido mandélico. El ácido mandélico posee propiedades antibacterianas y se utiliza como una alternativa al ácido glicólico en el cuidado de la piel.
El beta-hidroxil ácido (BHA) es soluble en aceite. En consecuencia, el BHA funciona muy bien en el esclarecimiento de espinillas y puntos negros, penetrando en el interior de los poros que se tapan con sebo y acumulación de células muertas. El BHA es un poderoso exfoliante que descompone los tapones de la piel en los poros y es capaz de llegar más profundamente en los poros infectados que el alfa hidroxi ácido. El BHA tiene un menor riesgo de irritación de la piel debido a su acción anti-inflamatoria . El BHA puede reducir la apariencia moteada de la piel dañada por el sol. Los posibles efectos secundarios del BHA incluyen picor, dolor, ardor y enro ecimiento. El riesgo de cicatrices en las personas de piel más oscura es alto.
Un BHA ejemplar es ácido salicilico. El ácido salicilico es efectivo en la reducción y eliminación de callos, eczema, psoriasis, verrugas y caspa. El ácido salicilico funciona promoviendo la eliminación de las células dañadas de la piel y el crecimiento de otras nuevas. Mantiene limpios los poros« de la piel, por lo tanto, reduce al mínimo la obstrucción e interrumpe activamente todas las formas de acné. El ácido salicilico afloja los parches de piel seca y dañada reblandeciendo la proteína epidérmica queratina. Permanece en la superficie de la piel el tiempo suficiente para tratar de manera suficiente los poros. El ácido salicilico es seguro para la piel sensible; los efectos secundarios menores incluyen sequedad, sensación de picadura por la luz, enrojecimiento y descamación.
Mientras que el AHA es una molécula de cadena única que permite la penetración rápida a la piel; el polihidroxi ácido (PHA) es una molécula de cadena múltiple (y de tamaño más grande) por lo que es más lento en la penetración de la piel. El PHA es absorbido a una velocidad más lenta, lo que puede reducir los efectos secundarios tales como escozor o irritación. Los PHA son considerados como la próxima generación del AHA, ya que pueden ser naturales y no tóxicos. El PHA puede modular la queratinización, desarrollo de las células en la capa superior de la piel, y normalizar la exfoliación y espesor del estrato córneo. La penetración tópica suave disminuye la sensibilidad y malestar. Los PHA ejemplares incluyen, pero no se limitan a ácido lactobiónico, galactosa y ácido glucónico.
El ácido lactobiónico es un PHA derivado de la lactosa en la leche de vaca (gluconolactona + galactosa) . Supera a otros humectantes tales como glicerol, sorbitol, y ácido glicólico debido a los ocho grupos hidroxilo que enlazan más agua. El ácido lactobiónico tiene propiedades antioxidantes para bloquear el daño del tejido inducido por radicales libres de oxigeno. Forma una película de gel, que se une a la piel proporcionando beneficios calmantes y cicatrizantes y aumenta la hidratación y reafirmación. Tiene un beneficio antienvejecimiento especialmente dirigido a la piel sensible.
La galactosa es un PHA que es químicamente neutro. La galactosa ayuda en la cicatrización de heridas y la síntesis de proteínas. La galactosa se utiliza en la síntesis del colágeno y migración de las células que puede mejorar la cicatrización de heridas.
El ácido glucónico es PHA que se conoce que proporciona efectos beneficiosos a la piel.
Se ha demostrado que el adapaleno mejora la eficacia de la clindamicina tópica. La aplicación de gel de adapaleno a la piel 3-5 minutos antes de la aplicación de clindamicina mejora la penetración de la clindamicina en la piel. Tiene efectos tanto exfoliantes como antiinflamatorios. Es posiblemente más efectivo que el gel de tretinoina a 0.025% en el tratamiento del acné.
Las composiciones para el cuidado personal de la presente invención pueden comprender además uno o más componentes opcionales conocidos por su uso en productos para el cuidado del cabello o cuidado personal, siempre que los componentes opcionales sean física y químicamente compatibles con los componentes esenciales descritos en la presente, o no de otro modo menoscaben indebidamente la estabilidad, estética o rendimiento del producto. Las concentraciones individuales de tales componentes opcionales pueden variar desde aproximadamente 0.001% a aproximadamente 10% en peso de las composiciones.
Los ejemplos no limitantes de los componentes opcionales para uso en la composición incluyen un auxiliar de deposición, polímeros catiónicos, polímeros no iónicos, partículas dispersadas, agentes acondicionadores (siliconas y aceites orgánicos acondicionadores), humectante, agente de suspensión, activos anticaspa adicionales, modificadores de la viscosidad, tintes, solventes o diluyentes no volátiles (solubles e insolubles en agua), auxiliares perlescentes, reforzadores de espuma, tensioactivos adicionales o co-tensioactivos no iónicos, pediculicidas, agentes de ajuste del pH, perfumes, conservadores, quelantes, proteínas, agentes activos para la piel, filtros solares, absorbentes de UV, vitaminas, antioxidantes, agentes de conservación, rellenadores, tensioactivos, filtros solares de UVA ay/o UVB, fragancias, agentes viscosificantes , agentes humectantes, polímeros aniónicos, polímeros no iónicos, polímeros anfóteros, estabilizantes de la viscosidad/espuma, agentes opacificantes/nacarantes, agentes secuestrantes, agentes estabilizantes, agentes acondicionadores del cabello, humectantes, agentes anti-estática, agentes . anticongelantes, agentes amortiguadores, tintes, y pigmentos. Estos adyuvantes son bien conocidos en el campo de la cosmética y se describen en muchas publicaciones, por ejemplo, véase Harry's Book of Cosmeticology, 8th edition, Martin Rieger, ed., Chemical Publishing, New York (2000) .
Las composiciones para el cuidado personal de la presente invención pueden incluir un auxiliar de deposición. El auxiliar de deposición se incluye para mejorar efectivamente la deposición de los componentes de la composición para el cuidado personal. El auxiliar de deposición puede comprender cualquier material que mejora la deposición de los componentes de la composición para el cuidado personal en el cabello, cuero cabelludo o piel. Preferiblemente, los auxiliares de deposición son polímeros catiónicos. La concentración del auxiliar de deposición en la composición para el cuidado personal debe ser suficiente para mejorar efectivamente la deposición de los componentes y típicamente varía desde aproximadamente 0.05% a aproximadamente 5%, preferiblemente desde aproximadamente 0.075% a aproximadamente 2.5%, más preferiblemente desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 1.0%, en peso de la composición para el cuidado personal.
Las composiciones de la presente invención pueden contener un polímero catiónico. Las concentraciones del polímero catiónico en la composición típicamente varían desde aproximadamente 0.05% a aproximadamente 3%, preferiblemente desde aproximadamente 0.075% a aproximadamente 2.0%, más preferiblemente desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 1.0%, en peso de la composición. Los polímeros catiónicos preferidos tendrán densidades de carga catiónica de al menos aproximadamente 0.9 meq/gm, preferiblemente al menos aproximadamente 1.2 meq/gm, más preferiblemente al menos aproximadamente 1.5 meq/gm, pero también preferiblemente menos de aproximadamente 7 meq/g, más preferiblemente menos de aproximadamente 5 meq/gm. El pH de uso previsto de la composición variará generalmente desde aproximadamente pH 3 a aproximadamente pH 9, preferiblemente entre aproximadamente pH 4 y aproximadamente pH 8. El peso molecular promedio de tales polímeros catiónicos adecuados estará comprendido generalmente entre aproximadamente 10,000 y 10 millones, preferiblemente entre aproximadamente 50,000 y aproximadamente 5 millones, más preferiblemente entre aproximadamente 100,000 y aproximadamente 3 millones.
Los polímeros catiónicos adecuados para uso en las composiciones de la presente invención contienen nitrógeno catiónico que contiene porciones tales como amonio cuaternario o porciones de amino protonado catiónico. Las aminas protonadas catiónicas pueden ser aminas primarias, secundarias, o terciarias (preferiblemente secundarias o terciarias), dependiendo de la especie particular y el pH seleccionado de la composición. Cualquier contraión aniónico se pueden utilizar en asociación con los polímeros catiónicos siempre que los polímeros permanezcan solubles en agua, en la composición, o en una fase de coacervación de la composición, y siempre que los contraiones sean física y químicamente compatibles con los componentes esenciales de la composición o no dañar indebidamente el rendimiento, estabilidad o estética del producto. Los ejemplos no limitantes de tales contraiones incluyen haluros (por ejemplo, cloruro, fluoruro, bromuro, yoduro), sulfato y metilsulfato .
Los ejemplos no limitantes de polímeros catiónicos se describen en el CTFA Diccionario de Ingredientes Cosméticos, 3a edición, editado por Estrin, Crosley, and Haynes, (The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association, Inc., Washington, D.C. (1982)).
Los ejemplos no limitantes de polímeros catiónicos adecuados incluyen copolímeros de monómeros de vinilo que tienen funcionalidades de amina protonada catiónicao amonio cuaternario con monómeros espaciadores solubles en agua tales como acrilamida, metacrilamida, alquil y dialquil acrilamidas, alquil y dialquil metacrilamidas, acrilato de alquilo, metacrilato de alquilo, caprolactona de vinilo o vinilpirrolidona .
Los monómeros de amina protonada catiónica y amonio cuaternario adecuados, para su inclusión en los polímeros catiónicos de la composición en la presente, incluyen compuestos de vinilo sustituidos con acrilato de dialquilaminoalquilo, metacrilato de dialquilaminoalquilo, acrilato de monoalquilaminoalquilo, metacrilato de monoalquilaminoalquilo, sal de trialquil metacriloxialquil amonio, sal de trialquil acriloxialquil amonio, sales de dialil amonio cuaternario, y monómeros de vinil amonio cuaternario que tienen anillos que contienen nitrógeno catiónico cíclico tales como piridinio, imidazolio, y pirrolidona cuaternizada, por ejemplo, sales de alquil vinil imidazolio, alquil vinil piridinio, alquil vinil pirrolidona.
Otros polímeros catiónicos adecuados para uso en las composiciones incluyen copolímeros de l-vinil-2-pirrolidona y sal de l-vinil-3-metilimidazolio (por ejemplo, sal de cloruro) (referida en la industria por la Asociación de Cosméticos, Artículos de Tocador, y Fragancias "CTFA", como Poliquaternio-16) ; copolimeros de l-vinil-2-pirrolidona y metacrilato de dimetilaminoetilo (referido en la industria por la CTFA como Poliquaternio-11 ) , polímeros que contienen dialil amonio cuaternario catiónico, incluyendo, por ejemplo, homopolímero de cloruro de dimetildialilamonio, copolimeros de acrilamida y cloruro de dimetildialilamonio (referido en la industria por la CTFA como Poliquaternio 6 y Poliquaternio 7, respectivamente); copolimeros anfoteros de ácido acrílico que incluyen copolimeros de ácido acrílico y cloruro de dimetildialilamonio (referido en la industria por la CTFA como Poliquaternio 22) , terpolímeros de ácido acrílico con cloruro de dimetildialilamonio y acrilamida (referido en la industria por la CTFA como Poliquaternio 39) , y terpolímeros de ácido acrílico con cloruro de metacrilamidopropil trimetilamonio y metilacrilato (referido en la industria por la CTFA como Poliquaternio 47) .
Otros polímeros catiónicos adecuados para uso en la composición incluyen polímeros de polisacáridos, tales como derivados de celulosa catiónica y derivados de almidón catiónico. Los polímeros de celulosa catiónica preferidos son sales de hidroxietil celulosa que se hacen reaccionar con epóxido sustituido con trimetil amonio, referido en la industria (CTFA) como Poliquaternio 10 y disponible de Amerchol Corp. (Edison, N.J., Estados Unidos) en sus series de polímeros Polímero LR, JR, y KG. Otros tipos adecuados de celulosa catiónica incluyen las sales de amonio cuaternario poliméricas de hidroxietil celulosa que se hacen reaccionar con epóxido sustituido con lauril dimetil amonio referido en la industria (CTFA) como Poliquaternio 24. Estos materiales están disponibles de Amerchol Corp. bajo el nombre comercial Polymer LM-200.
Otros polímeros catiónicos adecuados incluyen derivados de goma de guar catiónica, tal como cloruro de guar hidroxipropiltrimonio, los ejemplos específicos de los cuales incluyen la serie Jaguar comercialmente disponible de Rhone-Poulenc Incorporated y la serie N-Hance comercialmente disponible de Aqualon División of Hercules, Inc. Otros polímeros catiónicos adecuados incluyen éteres de celulosa que contienen nitrógeno cuaternario, algunos ejemplos de los cuales se describen en la Patente de Estados Unidos No. 3,962,418. Otros polímeros catiónicos adecuados incluyen copolímeros de celulosa eterificada, guar y almidón, algunos ejemplos de los cuales se describen en la Patente de Estados Unidos No. 3,958,581. Cuando se utilizan, los polímeros catiónicos en la presente son ya sea solubles en la composición o son solubles en una fase de coacervación de complejo en la composición formada por el polímero catiónico y el componente tensioativo detersivo aniónico, anfótero y/o zwitteriónico descrito anteriormente. Los coacervados de complejo del polímero catiónico también se pueden formar con otros materiales cargados en la composición.
Los polialquilenglicoles que tienen un peso molecular de más de aproximadamente 1000 son útiles en la presente. Polímeros de polietilenglicol útiles en la presente son PEG-2M (también conocido como Polyox WSR® N-10, que está disponible de Union Carbide y como PEG-2,000); PEG-5M (también conocido como Polyox WSR® N-35 y Polyox WSR® N-80, disponible de Union Carbide y como PEG-5,000 y polietilenglicol 300,000); PEG-7M (también conocido como Polyox WSR® N-750 disponible de Union Carbide); PEG-9M (también conocido como Polyox WSR® N-3333 disponible de Union Carbide) ; y PEG-14 M (también conocido como Polyox WSR® N-3000 disponible de Union Carbide) .
La composición de la presente invención puede incluir partículas dispersadas. Las composiciones de la presente invención, pueden incluir al menos 0.025% en peso de las partículas dispersadas, más preferiblemente al menos 0.05%, todavía más preferiblemente al menos 0.1%, incluso más preferiblemente al menos 0.25%, y todavía más preferiblemente al menos 0.5 % en peso de las partículas dispersadas. En las composiciones de la presente invención, es preferible incorporar no más desde aproximadamente 20% en peso de las partículas dispersadas, más preferiblemente no más de aproximadamente 10%, aún más preferiblemente no más de 5%, incluso más preferiblemente no más de 3%, y aún más preferiblemente no más de 2% en peso de las partículas dispersadas .
Los agentes acondicionadores incluyen cualquier material que se utiliza para producir un beneficio acondicionador particular al cabello y/o la piel. Los agentes acondicionadores útiles en las composiciones de la presente invención comprenden típicamente un líquido insoluble en agua, dispersable en agua, no volátil que forma partículas líquidas emulsionadas, o se solubilizan por las micelas de tensioactivo, en el componente tensioactivo detersivo aniónico (descrito anteriormente) . Los agentes acondicionadores adecuados para uso en la composición son aquellos agentes acondicionadores caracterizados generalmente como siliconas (por ejemplo, aceites de silicona, siliconas catiónicas, gomas de silicona, siliconas de alta refracción, y resinas de silicona) , aceites orgánicos acondicionadores (por ejemplo, aceites de hidrocarburos, poliolefinas , y ésteres grasos) o combinaciones de los mismos, o aquellos agentes acondicionadores que forman de otra manera partículas dispersadas líquidas en la matriz acuosa de tensioactivo en la presente.
El agente acondicionador de las composiciones de la presente invención puede ser un agente acondicionador de silicona insoluble. Las partículas de agente acondicionador de silicona pueden comprender silicona volátil, silicona no volátil, o combinaciones de las mismas. Se prefieren los agentes acondicionadores de silicona no volátil. Si están presentes siliconas volátiles, que será típicamente incidental a su uso como un solvente o portador para formas comercialmente disponibles de ingredientes de material de silicona no volátil, tales como gomas y resinas de silicona. Las partículas de agente acondicionador de silicona pueden comprender un agente acondicionador fluido de silicona y también pueden comprender otros ingredientes, tales como una resina de silicona para mejorar la eficiencia de deposición de fluido de silicona o aumentar el brillo del cabello.
La concentración del agente acondicionador de silicona típicamente varía desde aproximadamente 0.01% a aproximadamente 10%, en peso de la composición, preferiblemente desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 8%, más preferiblemente desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5%, más preferiblemente desde aproximadamente 0.2% a aproximadamente 3%. Los ejemplos no limitantes de agentes acondicionadores de silicona adecuados, y agentes de suspensión opcionales para la silicona, se describen en la Patente de Reemisión de Estados Unidos No. 34,584, Patente de Estados Unidos No. 5,104,646, y Patente de Estados Unidos No. 5,106,609. Los agentes acondicionadores de silicona para uso en las composiciones de la presente invención tienen preferiblemente una viscosidad, medida a 25°C, desde aproximadamente 20 a aproximadamente 2,000,000 centistokes ("csk"), más preferiblemente desde aproximadamente 1,000 a aproximadamente 1,800,000 csk, incluso más preferiblemente desde aproximadamente 50,000 a aproximadamente 1,500,000 csk, más preferiblemente desde ap o imadamente 100,000 a aproximadamente 1,500.000 csk.
Las partículas de agente acondicionador de silicona dispersadas tienen típicamente un diámetro de partícula promedio en volumen que varía desde aproximadamente 0.01 m a aproximadamente 50 µp?. Para la aplicación de partículas pequeñas al cabello, los diámetros de partícula promedios en volumen varían típicamente desde aproximadamente 0.01 m a aproximadamente 41 µ??, preferiblemente desde aproximadamente 0.01 µp? a aproximadamente 2 µp?, más preferiblemente desde aproximadamente 0.01 µp? a aproximadamente 0.51 µp?. Para la aplicación de partículas más grandes al cabello, los diámetros de partícula promedios en volumen se extienden típicamente desde aproximadamente 5 µp? a aproximadamente 125 µ??, preferiblemente desde aproximadamente 10 µp? a aproximadamente 90 µp?, más preferiblemente desde aproximadamente 15 µ?? a aproximadamente 70 µp?, más preferiblemente desde aproximadamente 20 µp? a aproximadamente 50 µp?.
El material de base en las siliconas que incluyen secciones discutidas de fluidos, gomas y resinas de silicona, así como la manufactura de siliconas, se encuentran en la Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, vol . 15, 2d ed., pp 204-308, John Wiley & Sons, Inc. (1989).
Los fluidos de silicona incluyen aceites de silicona, que son materiales de silicona fluibles que tienen una viscosidad, medida a 25°C, menor de 1,000,000 csk, preferiblemente desde aproximadamente 5 csk a aproximadamente 1,000,000 csk, más preferiblemente desde aproximadamente 100 csk a aproximadamente 600,000 csk. Los aceites de silicona adecuados para uso en las composiciones de la presente invención incluyen polialquilsiloxanos, poliarilsiloxanos, polialquilarilsiloxanos, copolimeros de poliéter siloxano, y mezclas de los mismos. También se pueden utilizar otros fluidos de silicona insolubles, no volátiles que tienen propiedades acondicionadoras del cabello.
Otros fluidos de silicona adecuados para uso en las composiciones de la presente invención son las gomas de silicona insolubles . Estas gomas son materiales de poliorganosiloxano que tienen una viscosidad, medida a 25°C, mayor que o igual a 1,000, 000 csk. Las gomas de silicona se describen en la Patente de Estados Unidos No. 4,152,416; Noli and alter, Chemistry and Technology of Silicones, New York: Academic Press (1968) ; y en las Hojas de Datos de Productos de Caucho de Silicona de General Electric SE 30, SE 33, SE 54 y SE 76. Los ejemplos específicos no limitantes de gomas de silicona para uso en las composiciones de la presente invención incluyen polidimetilsiloxano, copolímero de (polidimetilsiloxano) (metilvinilsiloxano) , copolímero de (polidimetilsiloxano) (difenil siloxano) (metilvinilsiloxano) y mezclas de los mismos.
Otros agentes acondicionadores de fluido de silicona no volátiles, insolubles que son adecuados para uso en las composiciones de la presente invención son los conocidos como "siliconas de alto índice de refracción", que tienen un índice de refracción de al menos aproximadamente 1.46, preferiblemente al menos aproximadamente 1.48, más preferiblemente al menos aproximadamente 1.52, más preferiblemente al menos aproximadamente 1.55. El índice de refracción del fluido de polisiloxano será generalmente menor de aproximadamente 1.70, típicamente menor de aproximadamente 1.60. En este contexto, "fluido" de polisiloxano incluye aceites así como gomas.
Los fluidos de silicona adecuados para uso en las composiciones de la presente invención se describen en la Patente de Estados Unidos No. 2,826,551, Patente de Estados Unidos No. 3,964,500, Patente de Estados Unidos No. 4,364,837, Patente Británica No. 849,433, y Silicon Compounds, Petrarch Systems, Inc. (1984) .
Las resinas de silicona se pueden incluir en el agente acondicionador de silicona de las composiciones de la presente invención. Estas resinas son sistemas de siloxano polimérico altamente reticulado. La reticulación se introduce a través de la incorporación de silanos trifuncionales y tetrafuncionales con silanos monofuncionales o difuncionales , o ambos, durante la manufactura de la resina de silicona.
Los materiales de silicona y resinas de silicona en particular, se pueden identificar convenientemente de acuerdo con un sistema de nomenclatura taquigráfico conocido por los expertos normales en la técnica como nomenclatura "MDTQ". Bajo este sistema, la silicona se describe de acuerdo con la presencia de diversas unidades de monómero de siloxano que integran la silicona. Brevemente, el símbolo M denota la unidad monofuncional (CH3)3SiO05; D denota la unidad difuncional (CH3)2SiO; T denota la unidad trifuncional (CH3)Si015; y Q denota la unidad cuadra- o tetrafuncional Si02. Las primas de los símbolos de unidad (por ejemplo, M' , D' , T, y Q' ) denotan sustituyentes distintos de metilo, y deben definirse específicamente para cada ocurrencia.
Las resinas de silicona preferidas para uso en las composiciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a resinas MQ, MT, MTQ, MDT y MDTQ. Metilo es un sustituyente de silicona preferido. Las resinas de silicona especialmente preferidas son resinas MQ, en donde la relación de M:Q es desde aproximadamente 0.5:1.0 a aproximadamente 1.5:1.0 y el peso molecular promedio de la resina de silicona es desde aproximadamente 1000 a aproximadamente 10000.
El componente acondicionador de las composiciones de la presente invención también pueden comprender desde aproximadamente 0.05% a aproximadamente 3%, en peso de la composición, preferiblemente desde aproximadamente 0.08% a aproximadamente 1.5%, más preferiblemente desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 1%, de al menos un aceite acondicionar orgánico como el agente acondicionador, ya sea solo o en combinación con otros agentes acondicionadores, tales como las siliconas (descritas anteriormente) .
Los aceites acondicionadores orgánicos adecuados para uso como agentes acondicionadores en las composiciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, aceites de hidrocarburos que tienen al menos aproximadamente 10 átomos de carbono, tales como hidrocarburos cíclicos, hidrocarburos alifáticos de cadena lineal (saturados o insaturados ) , e hidrocarburos alifáticos de cadena ramificada (saturados o insaturados) , incluyendo polímeros y mezclas de los mismos. Los aceites de hidrocarburos de cadena lineal son preferiblemente desde aproximadamente C a aproximadamente C19. Los aceites de hidrocarburos de cadena ramificada, incluyendo polímeros de hidrocarburo, típicamente contendrán más de 19 átomos de carbono.
Los ejemplos específicos no limitantes de estos aceites de hidrocarburos incluyen aceite de parafina, aceite mineral, dodecano saturado e insaturado, tridecano saturado e insaturado, tetradecano saturado e insaturado, pentadecano saturado e insaturado, hexadecano saturado e insaturado, polibuteno, polideceno, y mezclas de los mismos. Los isómeros de cadena ramificada de estos compuestos, así como de hidrocarburos de mayor longitud de cadena, también se pueden utilizar, ejemplos de los cuales incluyen alcanos altamente ramificados, saturados o insaturados, tales como los isómeros sustituidos con permetilo, por ejemplo, los isómeros sustituidos con permetilo de hexadecano y eicosano, tales como 2, 2, 4, 4, 6, 6, 8, 8-dimetil-10-metilundecano y 2, 2, 4, 4, 6, 6-dimetil-8-metilnonano, disponibles de Permetil Corporation. Se prefieren los polímeros de hidrocarburos tales como polibuteno y polideceno. Un polímero de hidrocarburos preferido es polibuteno, tal como el copolímero de isobutileno y buteno. Un material comercialmente disponible de este tipo es L-14 polibuteno de Amoco Chemical Corporation .
Los aceites acondicionadores orgánicos para uso en-las composiciones de la presente invención también pueden incluir poliolefinas líquidas, más preferiblemente poli-a-olefinas líquidas, más preferiblemente poli-a-olefinas líquidas hidrogenadas. Las poliolefinas para uso en la presente se preparan por polimerización de monómeros olefínicos de C4 a aproximadamente C14, preferiblemente desde aproximadamente C6 a aproximadamente C12.
Los ejemplos no limitantes de monómeros olefínicos para uso en la preparación de los líquidos de poliolefina en la presente incluyen etileno, propileno, 1-buteno, 1-penteno, 1-hexeno, 1-octeno, 1-deceno, 1-dodeceno, 1-tetradeceno, isómeros de cadena ramificada tal como 4-metil-l-penteno, y mezclas de los mismos. También adecuados para la preparación de los líquidos de poliolefina están los efluentes o materias primas de refinería que contienen olefinas. Los monómeros de a-olefina hidrogenada preferidos incluyen, pero no se limitan a: 1-hexeno a 1-hexadecenos , 1-octeno a 1-tetradeceno, y mezclas de los mismos.
Otros aceites acondicionadores orgánicos adecuados para uso como el agente acondicionador en las composiciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, ésteres grasos que tienen al menos 10 átomos de carbono. Estos ésteres grasos incluyen ésteres con cadenas de hidrocarbilo derivadas de ácidos grasos o alcoholes (por ejemplo, mono-ésteres, ésteres de alcohol polihídrico, y ésteres de ácido di- y tri-carboxílico) . Los radicales hidrocarbilo de los ésteres grasos de estos pueden incluir o tener unidos covalentemente a los mismos otras funcionalidades compatibles, tales como amidas y porciones alcoxi (por ejemplo, enlaces etoxi o éter, etc.).
Los ejemplos específicos de ésteres grasos preferidos incluyen, pero no se limitan a: isoestearato de isopropilo, laurato de hexilo, laurato de isohexilo, palmitato de isohexilo, palmitato de isopropilo, oleato de decilo, oleato de isodecilo, estearato de hexadecilo, estearato de decilo, adipato de dihexildecilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo, lactato de cetilo, estearato de oleilo, oleato de oleilo, miristato de oleilo, acetato de laurilo, propionato de cetilo, y adipato de oleilo.
Otros ésteres grasos adecuados para uso en las composiciones de la presente invención son ésteres de ácido mono-carboxílico de la fórmula general R'COOR, en donde R' y R son radicales alquilo o alquenilo, y la suma de átomos de carbono en R' y R es al menos 10, preferiblemente al menos 22.
Todavía otros ésteres grasos adecuados para uso en las composiciones de la presente invención son ésteres de di-y tri-alquilo y alquenilo de ácidos carboxílicos, tales como ésteres de ácidos dicarboxílicos de C4 a C8 (por ejemplo, ésteres de Cl a C22, preferiblemente Cl a C6, de ácido succínico, ácido glutárico, y ácido adípico) . Los ejemplos no limitantes específicos de ésteres de di- y tri-alquilo y alquenilo de ácidos carboxílicos incluyen estearato de isocetil estearilo, adipato de diisopropilo, y citrato de triestearilo .
Otros ésteres grasos adecuados para uso en las composiciones de la presente invención son los conocidos como ésteres de alcohol polihídrico. Tales ésteres de alcohol polihídrico incluyen ésteres de alquilenglicol, tales como mono y di-ésteres de ácidos grasos de etilenglicol, mono- y di-ésteres de ácidos grasos de dietilenglicol, mono- y di-ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, mono- y di-ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, monooleato de polipropilenglicol, monoestearato de polipropilenglicol 2000, monoestearato de propilenglicol etoxilado, mono- y di-ésteres de ácidos grasos de glicerilo, poli-ésteres de ácidos grasos de poliglicerol, monoestearato de glicerilo etoxilado, monoestearato de 1, 3-butilenglicol, diestearato de 1,3-butilenglicol, éster de ácidos grasos de polioxietilen poliol, ásteres de ácidos grasos de sorbitán, y ásteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitán.
Aún otros ásteres grasos adecuados para uso en las composiciones de la presente invención son glicéridos, incluyendo, pero no limitado a, mono-, di-, y tri-glicéridos, preferiblemente di- y triglicéridos, más preferiblemente triglicéridos . Para el uso en las composiciones descritas en la presente, los glicéridos son preferiblemente los mono-, di-, y tri-ésteres de glicerol y ácidos carboxilicos de cadena larga, tales como ácidos carboxilicos de CIO a C22. Una variedad de estos tipos de materiales puede obtenerse de grasas y aceites vegetales y animales, tales como aceite de ricino, aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maiz, aceite de oliva, aceite de hígado de bacalao, aceite de almendras, aceite de aguacate, aceite de palma, aceite de sésamo, aceite de lanolina y soya. Los aceites sintéticos incluyen, pero no se limitan a, trioleina y dilaurato de triestearin glicerilo.
Otros ásteres grasos adecuados para uso en las composiciones de la presente invención son ásteres grasos sintéticos insolubles en agua.
Los ejemplos específicos no limitantes de ésteres grasos sintéticos adecuados para uso en las composiciones de la presente invención incluyen: P-43 (triéster de trimetilolpropano de C8-C10), MCP-684 (tetraéster de 3,3 dietanol-1,5 pentadiol) , MCP 121 (diéster de ácido adipico de C8-C10) , todos los cuales están disponibles de Mobil Chemical Company .
También adecuados para uso en las composiciones de esta invención, son los agentes acondicionadores descritos por la Empresa Procter & Gamble en las Patentes de Estados Unidos Nos. 5,674,478, y 5,750,122. También adecuados para uso en la presente, son los agentes acondicionadores descritos en la Patente de Estados Unidos No. 4,529,586 (Clairol) , Patente de Estados Unidos No. 4,507,280 (Clairol) , Patente de Estados Unidos No. 4,663,158 (Clairol), Patente de Estados Unidos No. 4,197,865 (L'Oreal), Patente de Estados Unidos No. 4,217,914 (L'Oreal), Patente de Estados Unidos No. 4,381,919 (L'Oreal), y Patente de Estados Unidos No. 4,422,853 (L'Oreal).
Las composiciones de la presente invención pueden contener un humectante. Los humectantes en la presente se seleccionan del grupo que consiste de alcoholes polihídricos, polímeros no iónicos alcoxilados solubles en agua, y mezclas de los mismos. Los humectantes, cuando se utilizan en la presente, se utilizan preferiblemente a niveles en peso de la composición desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 20%, más pre eriblemente desde aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5%.
Los alcoholes polihidricos útiles en la presente incluyen glicerina, sorbitol, propilenglicol, butilenglicol, hexilenglicol, glucosa etoxilada, 1, 2-hexanodiol, hexanotriol, dipropilenglicol, eritritol, trehálosa, diglicerina, xilitol, maltitol, maltosa, glucosa, fructosa, condroitina sulfato de sodio, hialuronato de sodio, adenosina fosfato de sodio, lactato de sodio, carbonato de pirrolidona, glucosamina, ciclodextrina, y mezclas de los mismos.
Los polímeros no iónicos alcoxilados solubles en agua útiles en la presente incluyen polietilenglicoles y polipropilenglicoles que tienen un peso molecular de hasta aproximadamente 1000, tales como los que tienen nombres de CTFA PEG-200, PEG-400, PEG-600, PEG-1000, y mezclas de los mismos .
Las composiciones de la presente invención pueden comprender además un agente de suspensión a concentraciones efectivas para suspender material insoluble en agua en forma dispersada en las composiciones o para modificar la viscosidad de la composición. Tales concentraciones varían desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10%, preferiblemente desde aproximadamente 0.3% a aproximadamente 5.0%, en peso de las composiciones.
Los agentes de suspensión adecuados incluyen agentes de suspensión cristalinos que se pueden categorizar como derivados de acilo, óxidos de amina de cadena larga, o combinaciones de los mismos. Estos agentes de suspensión se describen en la Patente de Estados Unidos No. 4,741,855.
Las composiciones de la presente invención pueden contener también vitaminas y aminoácidos tales como: vitaminas solubles en agua tales como vitamina Bl, B2, B6, B12, C, ácido pantoténico, éter pantotenil etílico, pantenol, biotina, y sus derivados, aminoácidos solubles en agua tales como asparagina, alanina, indol, ácido glutámico y sus sales, vitaminas insolubles en agua tales como vitamina A, D, E, y sus derivados, aminoácidos insolubles en agua tales como tirosina, triptamina y sus sales.
Las composiciones de la presente invención también pueden contener materiales de pigmento, tales como nitroso, monoazo, diazo, carotenoides, trifenil metanos, triaril metanos, xantenos, quinolinas, oxazinas, azinas, antraquinonas, indigoides, tionindigoides , quinacridonas, ftalocianinas, productos botánicos, y colores naturales incluyendo componentes de tintes solubles en agua. Las composiciones de la presente invención también pueden contener agentes quelantes.
Las composiciones para el cuidado personal son bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, Patentes de Estados Unidos No. 6,274,150; No. 6,599,513; No. 6,0969,169 No. 4,735,742; No. 6,451,300; No. 4,942,161; No. 5,456,851 No. 5,854,246; No. 6,099,870; No. 7,094,422; No. 7,732,450 No. 6,663,875; No. 6,812,238; No. 7,732,450; No. 5,654,293 No. 6,099,870; No. 6,375,939; No. 6,451,300; No. 6,616,941 No. 6,649,155; No. 6,974,569; No. 6,491902; No. 6,524,594; No. 6,419,913, No. 6,284,234; No. 6,908,889; No. 6,495,498; y No. 6,514,490, Publicación de Solicitud de Patentes de Estados Unidos No. US2010/0183539; No . US2009/0317502 No.
US2006/0269501; No. US2003/0003070; No. US2008/0107749; No.
US2008/0200539; No US2003/0206958; No. US2002/0176894; US2006/0110415; No. US2010/0104646; No. US2010/0040697; No.
US2010/0215775; No. US2009/0214628; No. aS2007/0110700; y No.
US20080152611, y Publicación de Patente Internacional No. O2001051014; No. WO2001066551; No. WO2002090354; No.
WO2003006009; No. WO2000043390; No. WO2001032652; No.
WO2001066551; No. WO2002090354; No. WO2003008391; No.
WO2004028502; No. WO2004018485; No. WO2005006860; No.
WO2010138674; No. WO2003086271; No. WO2002067880; No.
WO2010/051918; No. WO2006109642; No. WO2009006212; No.
WO2007021789; No. O2008006712; No. WO2010149424; No.
WO2010127924; No. O2009071408; No. WO2009053431; No.
WO2008006712; No. WO2008003677; No. WO2004035015; y No.
WO2002067880, el contenido de todas se incorpora en la presente por referencia. Las composiciones mencionadas anteriormente se pueden formular con un profármaco conjugado de la invención. Por ejemplo, el ingrediente activo de las composiciones mencionadas anteriormente puede ser reemplazado con un profármaco conjugado de la invención.
En algunas modalidades, la composición para el cuidado personal es una composición para el cuidado del cabello. Una composición para el cuidado del cabello se puede utilizar para prevenir la caspa. Las composiciones para el cuidado del cabello se definen aqui como composiciones para el tratamiento de cabello incluyendo, pero no limitado a, champús, acondicionadores, enjuagues, lociones, aerosoles, geles, espumas, y tintes para el cabello. Las composiciones para el cuidado del cabello de la presente invención comprenden una cantidad efectiva de al menos un profármaco a base de conjugados (por ejemplo, profármaco antifúngico a base de conjugados), que varia desde aproximadamente 0.001% a aproximadamente 10%, preferiblemente desde aproximadamente 0, .1% a aproximadamente 5%, y más preferiblemente desde aproximadamente 0.5% a aproximadamente. 3% en peso con relación al peso total de la composición. Como se utiliza en la presente, el término "cantidad efectiva" es aquella cantidad del profármaco antifúngico a base de conjugados en la composición para el cuidado del cabello necesaria para lograr la mejoría deseada.
Además del profármaco a base de conjugados, la composición para el cuidado del cabello puede comprender un medio cosméticamente aceptable para las composiciones para el cuidado del cabello, los ejemplos de los cuales se describen por ejemplo en la Patente de Estados Unidos. No. 6,280,747; No. 6,139,851, y No. 6,013,250, todas los cuales se incorporan en la presente por referencia. Por ejemplo, estas composiciones para el cuidado del cabello pueden ser soluciones acuosas, alcohólicas o hidroalcohólicas, el alcohol preferiblemente es etanol o isopropanol, en una proporción desde aproximadamente 1 a aproximadamente 75% en peso con respecto al peso total, para las soluciones hidroalcohólicas. Además, las composiciones para el cuidado del cabello pueden contener uno o más cosméticos o aditivos dermatológicos o adyuvantes convencionales incluyendo, pero no limitado a, antioxidantes, agentes de conservación, rellenadores, agentes tensioactivos, protectores solares de UVA y/o UVB, fragancias, agentes viscosificantes, agentes humectantes, polímeros aniónicos, polímeros no iónicos, polímeros anfóteros, estabilizantes de la viscosidad/espuma, agentes opacificantes/nacarantes , agentes secuestrantes, agentes estabilizantes, agentes acondicionadores del cabello, humectantes, agentes anti-estáticos, agentes anticongelantes, agentes amortiguadores, tintes, y pigmentos. Estos adyuvantes son bien conocidos en el campo de la cosmética y se describen en muchas publicaciones, por ejemplo véase Harry's Book of Cosmeticology, 8th edition, Martin Rieger, ed., Chemical Publishing, New York (2000) .
El profármaco antifúngico a base de conjugados se puede utilizar en un champú. Las composiciones de champú adecuadas son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, los componentes de las composiciones de champú se describen por Wells et al. en la Patente de Estados Unidos No. 6, 930, 078, por Patel et al. en la Patente de Estados Unidos No. 5,747,436 y por Niemiec et al. en la Patente de Estados Unidos No. 6,908,889. La composición de champú para el cabello puede ser una solución acuosa, solución hidro-alcohólica o una emulsión de aceite en agua (0/W) o agua en aceite en agua ( /O/W) . La composición de champú de la invención contiene una cantidad efectiva de profármaco antifúngico a base de conjugados desde aproximadamente 0.001% a aproximadamente 10%, preferiblemente desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5%, y más preferiblemente desde aproximadamente 0.5% a aproximadamente 3% en peso con relación al peso total de la composición. El resto de la composición de champú está comprendido por el vehículo fluido, agente tensioactivo, y otros aditivos. Típicamente, el vehículo fluido comprende agua y otros solventes que pueden incluir, sin limitación, aceites minerales y alcoholes grasos .
Los tensioactivos son los componentes primarios en las composiciones de champú. La cantidad de tensioactivo primario está generalmente en el intervalo de aproximadamente 10% y 20% con base en el peso final de la composición, más típicamente desde aproximadamente 8 a aproximadamente 18%. Un tensioactivo secundario también puede estar presente, generalmente en el intervalo de aproximadamente 0 a aproximadamente 6%. Los tensioactivos en la composición de champú de acuerdo con la invención pueden incluir uno o más, o una combinación de los mismos de tensioactivos aniónicos, no iónicos, anfóteros o catiónicos. Los ejemplos de tensioactivos aniónicos incluyen, pero no se limitan a, jabones, sulfatos de alquilo y alquil éter, y sulfonatos de alfa-olefina . Los tensioactivos aniónicos preferidos son sulfatos de lauril (amonio, sodio, trietanolamina y dietanolamina y laureth (sodio y amonio) ) . Los tensioactivos aniónicos secundarios incluyen, pero no se limitan a, sulfosuccinatos, alquilbencen sulfonatos lineales, N-acil metiltauratos, N-acil sareosinatos, acil isetionatos, condensados de N-acil polipéptido, glicolatos de éter polialcoxilados, sulfatos de monoglicéridos, sulfonatos de éter de glicerol graso. Los ejemplos de tensioactivos no iónicos incluyen, pero no se limitan a, alcanolamidas grasas, óxidos de amina, éteres poliméricos, polisorbato 20, PEG-80 sorbitán, y nonoxinoles. Los ejemplos de tensioactivos anfóteros incluyen, pero no se limitan a, betainas, aminoácidos sustituidos con alquilo ( lauraminopropionato de sodio y lauriminopropionato de sodio) .
La composición de champú de acuerdo con la invención también puede comprender estabilizadores de viscosidad y espuma, la cantidad es generalmente en el intervalo de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 5% con base en el peso final de la composición. Los ejemplos específicos de estabilizadores de viscosidad/espuma incluyen, pero no se limitan a, alcanolamidas (tal como cocamida MEA) .
Además, la composición de champú puede contener proporciones menores de uno o más aditivos o adyuvantes cosméticos o dermatológicos convencionales, siempre que no interfieran con la suavidad, rendimiento o características estéticas deseadas en los productos finales. La concentración total de ingredientes añadidos usualmente es menor de 5%, preferiblemente menor de 3%, en peso de la composición total. Tales componentes menores incluyen, pero no se limitan a, agentes opacificantes/nacarantes, tales como derivados de ácido esteárico (por ejemplo, monoestearato de etilenglicol o diestearato de etilenglicol) ; solventes, agentes secuestrantes, tales como ácido etilendiamintetraacético disódico (EDTA) y sus sales, ácido cítrico, o polifosfatos; agentes estabilizantes; agentes viscosificantes, tales como sales (por ejemplo cloruro de sodio o cloruro de amonio) para formulaciones aniónicas; PEG-120 metil glucosa dioleato y PEG-150 tetraestearato de pentaeritritilo para formulaciones aniónicas/no iónicas; agentes acondicionadores del cabello, tales como polímeros catiónicos Poliquaternio 10 (Ucare Polymers), guar catiónica (Jacquar C-261N) , Poliquaternio-7 (Merquat Polymers) y siliconas tales como dimeticona y aminodimeticona; humectantes; agentes antiestáticos; agentes anticongelantes; agentes amortiguadores; antioxidantes, tales como BHT, BHA y tocoferol; absorbentes de UV, tales como benzofenona; conservadores, tales como parabenos; fragancias; y tintes o pigmentos. Estos adyuvantes son bien conocidos en el campo de la cosmética y se describen en muchas publicaciones, por ejemplo, véase Harry' s Book of Cosmeticology, supra.
El componente esencial final en la composición de champú es agua, que proporciona un medio acuoso que constituye el resto de la composición de champú. Generalmente, la proporción de agua varia desde aproximadamente 53% a aproximadamente 95%, preferiblemente, 68% a aproximadamente 92%, y muy preferiblemente aproximadamente 80% a aproximadamente 87%, en peso de la composición de champú resultante.
Las composiciones de champú de la presente invención se pueden preparar utilizando técnicas de formulación y mezclado convencionales. Cuando se requiere la fusión o disolución de los tensioactivos sólidos o componentes de cera, se pueden añadir a una premezcla de los tensioactivos, o alguna porción de los tensioactivos, se mezclan y se calientan para fundir los componentes sólidos, por ejemplo, aproximadamente 50°C a aproximadamente 95 °C. Esta mezcla luego puede ser opcionalmente procesada a través de un molino de alto cizallamiento y se enfria, y luego los componentes restantes se mezclan. Las composiciones tienen típicamente una viscosidad final desde aproximadamente 2,000 a aproximadamente 20,000 cps (centipoises) . La viscosidad de la composición se puede ajustar por técnicas convencionales incluyendo la adición de cloruro de sodio o xilensulfonato de amonio, como sea necesario.
Una composición para el cuidado del cabello también puede incluir uno o más agentes anticaspa. Como se utiliza en la presente, el término "agente anticaspa" se refiere a cualquier sustancia química que es efectiva en el tratamiento de la caspa y/o los síntomas asociado con esta. Los agentes anticaspa son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos No. 2004/0202636 y No. 2003/0003070, y Patente de Estados Unidos No. 6,284,234, el contenido de todas se incorpora en la presente por referencia. Típicamente, el agente anticaspa es un agente antifúngico efectivo contra el hongo Malassezia . Los agentes anticaspa adecuados incluyen, pero no se limitan a sales de piridintiona, tales como sales de piridintiona de calcio, magnesio, bario, estroncio, zinc, y circonio; azoles, tales como climbazol, cetoconazol, e itraconazol, piroctona olamina (octopirox) , ácido undecilénico, undecilenamidopropilbetaína (AMPHORAM U®) , alquitrán de hulla (NeutrogenaT/gel, CAS No. 8030-31-7; ácido salisílico (Ionil T) ; sulfuro de selenio (Selsun Blue) y árbol de té, y mezclas de los mismos. Una sal de piridintiona es la sal de zinc de l-hidroxi-2-piridintiona (también conocida como piridintiona de zinc) . Estos agentes antifúngicos están generalmente disponibles de fuentes comerciales. Por ejemplo, piridintiona de zinc está disponible de Olin Corporation (Norwalk, Conn.); octopirox está disponible de Hoechst AG (Frankfurt, Alemania) ; AMPHORAM U® está disponible de CECA Arkema Group (Francia); y cetoconazol está disponible de Alfa Chem (Kings Point, N.Y.).
En algunas modalidades, la composición para el cuidado personal es una composición para el cuidado de la piel. Una composición para el cuidado de la piel se puede utilizar para prevenir el acné. Las composiciones para el cuidado de la piel se definen en la presente como composiciones para el tratamiento de la piel incluyendo, pero no limitado a, acondicionadores de la piel, cremas hidratantes, bases, productos anti-arrugas , limpiadores de la piel, y jabones corporales. Las composiciones para el cuidado de la piel de la presente invención incluyen cualquier composición que se puede aplicar tópicamente a la piel, incluyendo pero no limitado a, lociones, cremas, geles, barras, pulverizadores, ungüentos, lavados líquidos de limpieza, pastillas de limpieza sólidas, pastas, espumas, polvos, cremas de afeitar, y toallitas.
Las composiciones para el cuidado de la piel de la invención pueden comprender varios tipos de portadores tópicos cosméticamente aceptables incluyendo, pero no limitado a soluciones, suspensiones coloidales, dispersiones, emulsiones (microemulsiones, nanoemulsiones , emulsiones múltiples y no acuosas), hidrogeles, y vesículas (liposomas, niosomas, novasomes) . Los componentes y métodos de formulación de portadores tópicos cosméticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos No. 6,797,697 y la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos No. 2005/0142094 y No. 2005/0008604, Publicación de Solicitud de Patente Internacional No. 2006/029818 y No. 2000/062743, el contenido de todas se incorpora en la presente por referencia. Los expertos en la técnica apreciarán los diversos métodos para producir estas diversas formas de producto .
Las composiciones para el cuidado de la piel de la presente invención comprenden una cantidad efectiva de al menos un profármaco a base de conjugados (por ejemplo, profármaco antibacteriano a base de conjugados), que varia desde aproximadamente 0.001% a aproximadamente 10%, preferiblemente desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5%, y más preferiblemente desde aproximadamente 0.5% a aproximadamente 3% en peso con relación al peso total de la composición. Como se utiliza en la presente, el término "cantidad efectiva" es aquella cantidad del profármaco a base de conjugados en la composición para el cuidado de la piel necesaria para lograr la mejoría deseada.
Típicamente, el medio cosméticamente aceptable para las composiciones para el cuidado de la piel comprende agua y otros solventes que incluyen, pero no se limitan a, aceites minerales y alcoholes grasos. El medio cosméticamente aceptable es desde aproximadamente 10% a aproximadamente 99.99% en peso de la composición, preferiblemente desde aproximadamente 50% a aproximadamente 99% en peso de la composición, y puede, en la ausencia de otros aditivos, formar el resto de la composición.
Como se utiliza en la presente, el término "medio cosméticamente aceptable" se refiere a formulaciones que se utilizan para tratar la piel, cabello y/o uñas y contienen uno o más ingredientes utilizados por los expertos en la técnica para formular productos utilizados para tratar la piel, cabello y/o uñas. El medio cosméticamente aceptable puede estar en cualquier forma adecuada, es decir, un liquido, crema, emulsión, gel, loción espesante o polvo y típicamente contendrá agua, y puede contener un solvente cosméticamente aceptable y/o uno o más tensioactivos .
La composición para el cuidado de la piel puede comprender, además, las siguientes materias primas cosméticas básicas, incluyendo, pero no limitado a hidrocarburos, ésteres, alcoholes grasos, ácidos grasos, agentes emulsionantes, humectantes, modificadores de la viscosidad, y materiales a base de silicona. Las composiciones de la presente invención pueden contener un amplio intervalo de estos componentes básicos. La concentración total de ingredientes añadidos usualmente es menor de 50%, preferiblemente menor de 20%, y más preferiblemente menor de 10% en peso de la composición total. Los expertos en la técnica apreciarán las diversas concentraciones y combinaciones para emplear estos componentes básicos para lograr la forma deseada del producto.
Los hidrocarburos adecuados que se pueden utilizar en las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a aceite mineral, isohexadecano, escualano, el poliisobuteno hidrogenado, vaselina, parafina, cera microcristalina, y polietileno.
Los ésteres adecuados que se pueden utilizar en las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a palmitato de isopropilo, estearato de octilo, triglicérido caprilico/cáprico, ceras vegetales (canelilla, Carnauba) , aceites vegetales (glicéridos naturales) y aceites de plantas (Jojoba) .
Los alcoholes grasos adecuados que se pueden utilizar en las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, miristilo, cetilo, estearilo, isoestearilo, y behenilo.
Los agentes emulsionantes adecuados que se pueden utilizar en las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a tensioactivos aniónicos (estearato de TEA/ (estearato de trietanolamina/potasio) , lauril estearato de sodio, cetearil sulfato de sodio, y cera de abejas/bórax) , no iónicos (di-estearato de glicerol, estearato de PEG (polietilenglicol) -100, polisorbato 20, esteareth 2 y esteareth 20), y catiónicos (cloruro de diestearil dimetil amonio, cloruro de behenalconio y cloruro de esteapirio) , poliméricos (polímero reticulado de acrilatos/acrilato de alquilo de C10-30, poliacrilamida, policuaternio-37, propilenglicol, dicaprilato/dicaprato y PPG-1 trideceth-6), y materiales a base de silicona (copolioles de dimeticona modificados con alquilo) , y ásteres de poliglicerilo, y di-ésteres grasos etoxilados.
Los humectantes ejemplares para el uso en las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a propilenglicol, sorbitol, butilenglicol, hexilenglicol, acetamida MEA (acetiletanolamina) , miel, y PCA sódico (sodio-2-pirrolidona carboxilato) .
Los modificadores de viscosidad, que se pueden utilizar en las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a goma de xantano, silicato de aluminio y magnesio, goma de celulosa, y aceite de ricino hidrogenado.
Además, las composiciones para el cuidado de la piel pueden comprender uno o más aditivos o adyuvantes cosméticos o dermatológicos funcionales convencionales siempre que no interfieran con la suavidad, rendimiento o características estéticas deseadas en los productos finales. La CTFA (Asociación de Cosméticos, Artículos de Tocador y Fragancias; ahora conocida como el Consejo para Productos para el Cuidado Personal) International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, undécima edición (2006), y McCutcheon's Functional Materials, North America and Internationals Editions, MC Publishing Co. (2007) describen una amplia variedad de ingredientes cosméticos y farmacéuticos comúnmente utilizados en las composiciones para el cuidado de la piel, que son adecuados para uso en las composiciones de la presente invención. Las composiciones de la presente invención pueden contener un amplio intervalo de estos componentes adicionales y opcionales. La concentración total de ingredientes añadidos usualmente es menor de aproximadamente 20%, preferiblemente menor de aproximadamente 5%, y muy preferiblemente menor de aproximadamente 3% en peso de la composición total. Tales componentes incluyen, pero no se limitan a tensioactivos, emolientes, humectantes, estabilizantes, sustancias formadoras de película, fragancias, colorantes, agentes quelantes, conservadores, antioxidantes, agentes de ajuste de pH, agentes antimicrobianos, agentes a prueba de agua, modificadores de sensación seca, vitaminas, extractos de plantas, hidroxiácidos (tales como alfa-hidroxi ácidos y beta-hidroxiácidos) y agentes de bronceado sin sol. Los ejemplos de materias primas comunes y adyuvantes adecuados para una composición para el tratamiento del acné se describen por Beumer et al. supra y Robinson et al., supra.
Método de tratamiento La invención también proporciona un método para tratar o prevenir una infección fúngica o bacteriana en un sujeto. El método comprende administrar a un sujeto en necesidad de la misma una composición descrita en la presente. Sin limitaciones, infección fúngica o bacteriana se puede seleccionar del grupo que consiste de candidiasis oral/vaginal, tiña (infecciones por tiña del cuerpo, cuero cabelludo, barba, sarna, pie de atleta) , infecciones de las uñas, infecciones del oído. Además, el sujeto puede ser un ser humano o animal no humano (por ejemplo, para uso veterinario) , es decir.
Como se utiliza en la presente, el término "administrar" se refiere a la colocación de una composición descrita en la presente, en un sujeto por un método o ruta que resulta en la localización al menos parcial de la composición en un sitio deseado. Una composición descrita en la presente se puede administrar por cualquier ruta apropiada que resulta en un tratamiento efectivo en el sujeto, es decir, la administración resulta en el suministro a una ubicación deseada en el sujeto donde al menos una porción de la composición se suministra. Los modos de administración ejemplares incluyen, pero no se limitan a, inyección, infusión, instilación, o ingestión. "Inyección" incluye, sin limitación, infusión e inyección intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intraventricular, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal, intracerebroespinal, e intraesternal . Sin limitaciones, la administración puede ser local o sistémica.
En algunas modalidades, la administración es tópica, por ejemplo, la composición se aplica tópicamente al sitio deseado.
La invención también proporciona un método para tratar o prevenir la caspa que comprende aplicar una composición para el cuidado del cabello que comprende al menos un profármaco antifúngico a base de conjugados, como se describe en la presente, al cuero cabelludo de un sujeto. La composición para el cuidado del cabello se puede enjuagar del cuero cabelludo o dejar en el cuero cabelludo, dependiendo del tipo de composición utilizado. Las composiciones descritas en la presente se pueden aplicar al cuero cabelludo por diversos medios, incluyendo, pero no limitado a pulverización, cepillado, y aplicación a mano.
En otro aspecto, se proporciona un método para tratar o prevenir el acné, el método comprende aplicar una composición para el cuidado de la piel descrita en la presente a la piel del sujeto en necesidad de la misma. Después de la aplicación, la composición para el cuidado de la piel se puede enjuagar de la piel o dejar en la piel, dependiendo del tipo de composición utilizado. La composición para el cuidado de la piel se puede aplicar a la piel por diversos medios, incluyendo, pero no limitado a pulverización, cepillado, y aplicación a mano.
Como se utiliza en la presente, un "sujeto" significa un ser humano o animal. Por lo general, el animal es un vertebrado tal como un primate, roedor, animal doméstico o animal de caza. Los primates incluyen chimpancés, monos cynomolgus, monos araña, y macacos, por ejemplo, Rhesus. Los roedores incluyen ratones, ratas, marmotas, hurones, conejos y hámsteres. Los animales domésticos y dé caza incluyen vacas, caballos, cerdos, ciervos, bisontes, búfalos, especies de felinos, por ejemplo, gato doméstico, especies caninas, por ejemplo, perro, zorro, lobo, especies de aves, por ejemplo, pollo, emú, avestruz, y pescado, por ejemplo, trucha, bagre y salmón. El paciente o sujeto incluye cualquier subconjunto de los anteriores, por ejemplo, todos los anteriores, pero excluyendo uno o más grupos o especies tales como seres humanos, primates o roedores. En ciertas modalidades de los aspectos descritos en la presente, el sujeto es un mamífero, por ejemplo, un primate, por ejemplo, un ser humano. Los términos "paciente" y "sujeto" se utilizan de manera intercambiable en la presente. Los términos "paciente" y "sujeto" se utilizan de manera intercambiable en la presente. Un sujeto puede ser masculino o femenino.
Preferiblemente, el sujeto es un mamífero. El mamífero puede ser un ser humano, primate no humano, ratón, rata, perro, gato, caballo, o vaca, pero no se limitan a estos ejemplos. Los mamíferos diferentes de humanos se pueden utilizar ventajosamente como sujetos que representan modelos animales de trastornos asociados con la enfermedad autoinmune o inflamación. Además, los métodos y composiciones descritos en la presente se pueden utilizar para tratar animales y/o mascotas domesticadas.
En algunas modalidades, el sujeto es un ser humano.
En algunas otras modalidades, el sujeto es un animal no humano.
Un sujeto puede ser uno que ha sido diagnosticado previamente o identificado que sufre o tiene un trastorno caracterizado por una infección por hongos o bacteriana.
En algunas modalidades, el sujeto necesita tratamiento para la caspa y/o acné.
En algunas modalidades, el sujeto necesita tratamiento para la candidiasis oral o vaginal, tiña (infecciones por tiña del cuerpo, cuero cabelludo, barba, sarna, pie de atleta), infecciones de las uñas o infecciones del oído.
Un sujeto puede ser uno que está siendo tratado en la actualidad para la caspa, acné, candidiasis oral o vaginal, tiña (infecciones por tiña del cuerpo, cuero cabelludo, barba, sarna, pie de atleta) , infección de las uñas, o infección del oído.
En algunas modalidades de los aspectos descritos en la presente, el método comprende además el diagnóstico de un sujeto para una infección por hongos antes del inicio del tratamiento con un método descrito en la presente.
En algunas modalidades de los aspectos descritos en la presente, el método comprende además el diagnóstico de un sujeto para la caspa, acné, candidiasis oral o vaginal, tiña (infecciones por tiña del cuerpo, cuero cabelludo, barba, sarna, pie de atleta), infección de las uñas, o infección del oído antes del inicio del tratamiento con un método descrito en la presente.
En algunas modalidades, el sujeto es un animal, es decir, las composiciones y métodos descritos en la presente son para uso veterinario.
Profármaco Sin desear estar enlazado por teoría, los profármacos a base de conjugados descritos en la presente son profármacos antifúngicos o antibacterianos. Como se utiliza en la presente, un "profármaco" se refiere a compuestos que se pueden convertir vía algún proceso químico o fisiológico (por ejemplo, procesos enzimáticos e hidrólisis metabólica) en un compuesto activo. Por lo tanto, el término "profármaco" también se refiere a un precursor de un compuesto biológicamente activo que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede ser inactivo cuando se administra a un sujeto, es decir, un éster, pero se convierte in vivo en un compuesto activo, por ejemplo, por hidrólisis al ácido carboxílico libre o hidroxilo libre. El compuesto de profármaco a menudo ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con tejidos o liberación retardada en un organismo. El término "profármaco" también pretende incluir cualquier portador enlazado covalentemente que libera el compuesto activo in vivo cuando el profármaco se administra a un sujeto. Los profármacos de un compuesto activo se pueden preparar modificando grupos funcionales presentes en el compuesto activo de una manera tal que las modificaciones se escinden, ya sea en la manipulación rutinaria o in vivo, al compuesto activo de origen. Los profármacos incluyen compuestos en donde un grupo hidroxi, amino o mercapto se une a cualquier grupo que, cuando el profármaco del compuesto activo se administra a un sujeto, se escinde para formar un grupo hidroxilo libre, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, acetato, formiato y benzoato derivados de un alcohol o acetamida, formamida y benzamida derivadas de un grupo funcional amina en el compuesto activo y similares. Véase "Drug Latentiation" en Jucker, ed. 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Nanopartículas que comprenden agente activo y un lípido Una de las principales limitaciones de las formulaciones antifúngicas y antibacterianas tópicas disponibles es el tiempo residual del fármaco sobre la superficie de aplicación, que es muy corto. Por ejemplo, en caso de aplicación de champú anti-caspa en el cuero cabelludo y cabello, el fármaco activo se consigue quitar del cuero cabelludo inmediatamente después de lavar el cabello. De esta manera, el fármaco no consigue suficiente tiempo para obtener su respuesta como efecto antifúngico. Por lo tanto, existe una necesidad insatisfecha para diseñar una formulación, que puede permitir que el fármaco permanezca en el cuero cabelludo durante un tiempo más largo de modo que pueda mostrar su efecto sobre los hongos. Para servir a este propósito, se proporciona un sistema nanoparticulado de intervalo de tamaño apropiado que mejora la retención de las nanopartículas en el área de aplicación. En el caso de la caspa, mientras que se esperaría que las NP sean atrapadas en las microfisuras y espacios intrafoliculares pilosos del cuero cabelludo y permanezcan por un tiempo más largo, la naturaleza de la NP permitirá una liberación controlada del fármaco. Además, la dependencia de lípidos de hongos y bacterias lipófilos puede ser explotada para desarrollar el sistema nanoparticulado que comprende fuente de lípidos adecuada (por ejemplo, ácidos grasos; tri-, di-, o mono-glicéridos, u otros lípidos) que actúan como alimentos para el microbio. El sistema nanoparticulado, por lo tanto, mejora la absorción de las PN intactas o el fármaco liberado utilizando una 'Estrategia de Caballo de Troya' .
En consecuencia, en otro aspecto, en la presente se proporciona una nanopartícula que comprende: (i) un primer componente seleccionado de agentes antifúngicos, agentes antibacterianos, o una combinación de los mismos; y (ii) un segundo componente seleccionado de un lípido, un polímero o una combinación de los mismos. Se entenderá que la discusión y modalidades de las nanopartículas descritas anteriormente también se aplican a este aspecto.
El primero y segundo componente pueden estar presentes en cualquier cantidad en la nanopartícula. Por ejemplo, los primero y segundo componentes pueden estar presentes independientemente en una cantidad desde aproximadamente 0.01% en peso a aproximadamente 99% en peso con base en el peso total de la nanopartícula. En algunas modalidades, el primero o segundo componente está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.01% en peso a aproximadamente 99% en peso, desde aproximadamente 0.01% en peso a aproximadamente 90% en peso, desde aproximadamente 0.01% en peso a aproximadamente 80% en peso, desde aproximadamente 0.01 % en peso a aproximadamente 70% en peso, desde aproximadamente 0.01% en peso a aproximadamente 60% en peso, desde aproximadamente 0.01% en peso a aproximadamente 50% en peso, desde aproximadamente 0.01% en peso a aproximadamente 40% en peso, desde aproximadamente 0.01% en peso a aproximadamente 30% en peso, desde aproximadamente 0.01% en peso a aproximadamente 25% en peso, desde aproximadamente 0.1% en peso a aproximadamente 80% en peso, desde aproximadamente 0.1% en peso a aproximadamente 70% en peso, desde aproximadamente 0.1% en peso a aproximadamente 60% en peso, desde aproximadamente 0.1% en peso a aproximadamente 50% en peso, desde aproximadamente 0.1% en peso a aproximadamente 40% en peso, desde aproximadamente 0.1% en peso a aproximadamente 30% en peso, desde aproximadamente 0.0% en peso a aproximadamente 25% en peso con base en el peso total de la nanoparticula .
En algunas modalidades, el primero o segundo componente está presente en una cantidad con un limite inferior desde aproximadamente 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 30, 50, 60, 70, 80 o 85% en peso y un limite superior desde aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 30, 50, 60, 70, 80, 85 o 90% en peso con base en el peso total de la nanoparticula En alguna modalidad, los primero y segundo componentes pueden ser enlazados covalentemente entre si. Cuando los primero y segundo componentes están covalentemente enlazados conjuntamente, pueden estar en la forma de un profármaco conjugado como se discutió anteriormente. Alternativamente, el primer componente y el segundo componente no están enlazados covalentemente entre sí.
Una nanoparticula que comprende los primero y segundo componentes se puede seleccionar del grupo que consiste de liposomas, nanopartículas poliméricas, nanoemulsiones, sistemas de suministro de fármacos automicroemulsionables (SMEDDS) , nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) , cristales líquidos nanoestructurados, nanopartículas a base de albúmina, dendrímeros, nanotubos de carbono, portadores lipidíeos nanoestructurados (NLC) , polimerosomas, nanocristales, nanoemulsión, y similares.
En algunas modalidades, una nanoparticula que comprende los primero y segundo componentes puede comprender además un tensioactivo . Los tensioactivos ejemplares se describen anteriormente.
En algunas modalidades, una nanoparticula que comprende los primero y segundo componentes puede comprender además un excipiente. De nuevo las moléculas ejemplares que se pueden utilizar como excipientes se han descrito anteriormente .
En algunas modalidades, el segundo componente es un lipido. El lipido se puede seleccionar del grupo que consiste de ácidos grasos, alcoholes grasos, glicerolipidos (por ejemplo, monoglicéridos, diglicéridos, y triglicéridos ) , fosfolipidos, glicerofosfolipidos, esfingolipidos, lipidos de esterol, lipidos de prenol, sacarolipidos, policétidos, y cualquier combinación de los mismos.
En algunas modalidades, el lipido se puede seleccionar del grupo que consiste de tripalmitato de glicerilo (Tripalm) , Ceteth-10, lecitina de huevo, lecitina de soya, monocaprilato de glicerilo (Capmul MCM C8 PE) , Capmul MCM CIO, tricaprilato/caprato de glicerol (CAPTEX® 355 EP/NF) , diestearato de glicerol (tipo I), EP (Precirol ATO 5) , ácido láurico, ácido tridecilico, ácido miristico, ácido pentadecilico, ácido palmitico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido nonadecilico, ácido araquidico, ácido heneicosilico, ácido behénico, ácido tricosilico, ácido lignocérico, ácido pentacosilico, ácido cerótico, ácido heptacosilico, ácido montánico, ácido nonacosilico, ácido melísico, ácido henatriacontilico, ácido laceroico, ácido psilico, ácido gédico, ácido ceroplástico, ácido hexatriacontilico, a-linolénico, estearidónico, eicosapentenoico, docosahexenoico, linoleico, ?-linolénico, dihomo-Y-linolénico, araquidónico, oleico, elaidico, eicosenoico, erúcico, nervónico, mead, ácido miristoleico, ácido palraitoleico, ácido sapiénico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido vacénico, ácido linoleico, ácido linoelaidico, ácido -linolénico, ácido araquidónico, ácido eicosapentenoico, ácido erúcico, ácido docosahexenoico, ácido caprilico, ácido pelargónico, ácido cáprico, ácido undecilico, ácido láurico, ácido tridecilico, ácido miristico, ácido pentadecilico, ácido palmitico, ácido heptadecanoico, ácido esteárico, ácido nonadecilico, ácido araquidico, ácido heneicosilico, ácido behénico, ácido tricosilico, ácido lignocérico, ácido pentacosilico, ácido cerótico, ácido heptacosilico, ácido montánico, ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido sapiénico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido vacénico, ácido linoleico, ácido linoelaidico, ácido a-linolénico, ácido ?-linolénico, ácido araquidónico, ácido eicosapentenoico, ácido erúcico, ácido docosahexenoico, ácido cis-ll-octadecenoico, ácido cis-11-eicosenoico, ácido undecilénico, ácido cis-13-docosenoico, ácido neoheptanoico, ácido neononanoico, ácido neodecanoico, ácido isoesteárico, ácido 10-undecenoico, ácido fosfatidico (fosfatidato, PA) , fosfatidiletanolamina (cefalina, PE) , fosfatidilcolina (lecitina, PC), fosfatidilserina (PS), fosfatidilinositol (PI) , fosfato de fosfatidilinositol (PIP) , bifosfato de fosfatidilinositol (PIP2) , trifosfato de fosfatidilinositol (PIP3) , ceramida fosforilcolina (esfingomielina, SPH) , ceramida fosforiletanolamina (esfingomíelina, Cer-PE), ceramida fosforilglicerol, colestanos, colanos, pregnanos, androstanos, estranos, colesterol, alcohol caprilico, 2-etil hexanol, alcohol pelargónico, alcohol cáprico, alcohol undecilico, alcohol laurilico, alcohol tridecilico, alcohol miristilico, alcohol pentadecílico, alcohol cetilico, alcohol palmitoleílico, alcohol heptadecilico, alcohol estearilico, alcohol isoestearilico, alcohol elaidilico, alcohol oleilico, alcohol linoleilico, alcohol elaidolinoleilico, alcohol linolénico, alcohol elaidolinolénilo, alcohol ricinoleilico, alcohol nonadecilico, alcohol araquidilico, alcohol heneicosílico, alcohol behenilico, alcohol erucílico, alcohol lignocerílico, alcohol cerilico, 1-heptacosanol , alcohol montanilico, alcohol cluitilico, 1-nonacosanol, alcohol miricilico, alcohol melisilico, 1-dotriacontanol, alcohol gedilico, alcohol cetearilico, dicaprato propilenglicol, dicaprilato de 1, 3-propanodiol, éster caprilico/cáprico de alcoholes grasos saturados de C12-C18, dicaprilocaprato de propilenoglicol, dicaprilocaprato de propilenglicol, dicaprilato/dicaprato de 1, 3-propanodiol, tricaprilato/tricaprato de glicerilo, triglicérido caprilico/cáprico, tricaprilato/caprato/laurato de glicerilo, tricaprilato/tricaprato de glicerilo, triglicérido caprilico/cáprico, tricaprilato/caprato glicerol, triacetato de glicerilo, trxcaprilato de glicerilo, trioleína, y cualquier combinación de los mismos.
El sistema nanoparticulado descrito en la presente proporciona un nuevo mecanismo para la absorción mejorada de NP intactas y/o fármaco liberado por hongos lipófilos y bacterias lipófilas. Estos sistemas de nanoparticulas son útiles para el tratamiento de infecciones fúngicas y bacterianas en mamíferos humanos y otros. La presente invención proporciona NP representadas por la representación gráfica general (Figura 32) .
El sistema nanoparticulado descrito en la presente se puede formular como NP poliméricas, liposomas, NP a base de albúmina, dendrímeros, nanotubos de carbono, NP lípidicas sólidas (SLN), portadores lipidíeos nanoestructurados (NLC) , sistemas de suministro de fármacos automicroemulsionables (SMEDDS) , polimerosomas, nanocristales, nanoemulsión, etc. Estas nanoparticulas se pueden preparar utilizando métodos comúnmente utilizados por un experto en la técnica para la preparación de los diferentes tipos de nanoparticulas.
Después de la manufactura, las dispersiones de NP pueden ser ya sea sometidas a centrifugación de alta velocidad para sedimentar las NP o concentradas utilizando dispositivos de filtración centrífugos, membrana de diálisis, sistemas de filtración de flujo tangencial (cruz) . Las dispersiones concentradas se pueden liofilizar utilizando crioprotectores para obtener NP de flujo libre. La dispersión de NP o polvo liofilizado se puede caracterizar utilizando formación de imágenes por Microscopía Electrónica de Barrido (SEM) y/o Microscopía Electrónica de Transmisión (TEM) y/o Microscopía de Fuerza Atómica (AFM) y otros. Además, las NP finalmente se pueden formular en cualquiera de las formas farmacéuticas dependiendo del uso médico contra una indicación clínica particular.
La invención se puede describir además por uno o más de los siguientes párrafos numerados. 1. Un profármaco antifúngico o antibacteriano a base de conjugados de fórmula: (i) (AFA) m-X- (L) n, en donde: AFA es un agente antifúngico o un agente antibacteriano; L es un portador; X es un enlazante; m varía desde 1 a 10, y n varía desde 2 a 10; (ii) [ (AFA) m' -X] p-L, en donde: AFA es un agente antifúngico o un agente antibacteriano; L es un portador; X es un enlazante; m' es 1 a 10; y p es 1 a 10; (iii) AFA-[X-(L) n' ] q, en donde: AFA es un agente antifúngico o un agente antibacteriano; L es un portador; X es un enlazante; n' es 1 a 10; y q es 1 a 10, siempre que q' y n no sean ambos 1; o (iv) (AFA)m»-X, en donde: AFA es un agente antifúngico o un agente antibacteriano; X es un enlazante; y m" es 1 a 10. 2. El profármaco a base de conjugados del párrafo 1, en donde m' y p son 1. 3. El profármaco a base de conjugados del párrafo 1, en donde q es 1 y n' es 2. 4. El profármaco a base de conjugados del párrafo 1, en donde m" es 2. 5. El profármaco a base de conjugados del párrafo 1, en donde el profármaco a base de conjugados es una nanoparticula . 6. El profármaco a base de conjugados del párrafo 5, en donde la nanoparticula es de tamaño de 1 nm a 1000 nm. 7. El profármaco a base de conjugados de cualquiera de los párrafos 1-6, en donde el profármaco se formula en nanoparticulas seleccionadas del grupo que consiste de liposomas, nanoparticulas poliméricas, nanoemulsiones, sistemas de suministro de fármacos automicroemulsionables (SMEDDS), nanoparticulas lipidicas sólidas, cristales líquidos nanoestructurados, y cualquier combinación de los mismos . 8. El profármaco a base de conjugados del párrafo 7, en donde la nanoparticula es de tamaño de 20 nm-500 nm. 9. El profármaco a base de conjugados de cualquiera de los párrafos 1-8, en donde el enlazante está enlazado a un nitrógeno del anillo de un porción de azol del antifúngico o agente antibacteriano o el enlazante está enlazado a un grupo hidroxilo del agente antifúngico o antibacteriano. 10. El profármaco a base de conjugados de cualquiera de los párrafos 1-9, en donde el enlazante es un enlazante escindible. 11. El profármaco a base de conjugados de cualquiera de los párrafos 1-10, en donde el enlazante se escinde por una esterasa. 12. El profármaco a base de conjugados del párrafo 11, en donde la esterasa es una lipasa. 13. El profármaco a base de conjugados de cualquiera de los párrafos 1-12, en donde el enlazante se escinde por una lipasa del hongo Malassezia. 14. El profármaco a base de conjugados del párrafo 13, en donde el hongo es del género Malassezia spp. 15. El profármaco a base de conjugados de cualquiera de los párrafos 1-14, en donde el enlazante se selecciona del grupo que consiste de: (i) -CHfR1)-, en donde R1 es H o alquilo de Ci-C6, que puede estar opcionalmente sustituido y/o intercalado con uno o más de heteroátomos, arilos, heteroarilos, ciclilos, y heterociclilos ; donde R2a es un grupo protector hidroxilo, R2b es alquilo de Ci-C6, que puede estar opcionalmente sustituido o intercalado con uno o más heteroátomos , arilos, heteroarilos, ciclilos y heterociclilos; y RN está ausente, H, alquilo de C1-C6, o acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; (iü) un polietilenglicol de fórmula CH2CH2 [ OCH2CH2]aOHC2CH2- / en donde a es 1-50; (iv) -CH2C(R3aR3b)CH(OR3c)C(0)N(R3d)-(CH2)b-, en donde R3a y R3b son independientemente H o alquilo de C1-C6/ que puede estar opcionalmente sustituido y/o intercalado con uno o más heteroátomos, arilos, heteroarilos, ciclilos, y heterociclilos; R3c es H o un portador; R3d es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y b es 1-10. (v) , en donde R4 es halo, CN, CF3, alquilo, alquenilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, N02, OR6, 0C(0)R4a, OC(0)ORa, N(R4a)2, NHC(0)Ra, NHC(0)0Ra, C(0)R4a, C(0)0R4a, SR4a, o S02R a, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; R4a es independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y c es 0 a 4; (vi) -CH2CH(R6)-, en donde R es H o alquilo de Ci-C6, que puede estar opcionalmente sustituido y/o intercalado con uno o más heteroátomos , arilos, heteroarilos, ciclilos, y heterociclilos; (vii) -CH (R7) C (O) -, en donde R7 es H, alquilo de Ci-C6, arilo, heteroarilo, ciclilo o heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido y/o intercalado con uno o más heteroátomos, arilos, heteroarilos, ciclilos y heterociclilos; (viii) -CH(R8)0C(0)-L'-C(0)0-, en donde R8 es H o alquilo de Ci-C6; y 1/ es un grupo aralquilo, que puede estar opcionalmente sustituido y/o . intercalado con uno o más heteroátomos, arilos, heteroarilos, ciclilos o heterociclilos, cada uno de los cuales también puede estar opcionalmente sustituido; (ix) -CH (R9OC) (0) - o -CH(R9)OC(0)-L'-, -CH (R9) OC (0) - L'-Y- o -CH(R9)OC(0)-L'-Y-C(0)-, en donde R9 es H o alquilo de Ci~C6; Y es 0, S, o NH; y L' es un alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido y/o intercalado uno o más heteroátomos, arilos, heteroarilos, ciclilos o heterociclilos , cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; (x) -CH(R10a)OC(O)-L'-C(O)OCH(R10 )-, en donde R10a y R10b son independientemente H o alquilo de Ci-C6, que puede estar opcionalmente sustituido; y L' es un alquilo de Ci-C2o, q e puede estar opcionalmente sustituido y/o intercalado a uno o más heteroátomos, arilos, heteroarilos, ciclilos o heterociclilos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; (xi) -C(O) -L'-C (O) -, -C(0)-L'-, -C(0)-L'-Y-, o - C(0)-L'-Y-C(0)-, en donde Y es 0, S, o NH; y L' es un alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido y/o intercalado uno o más heteroátomos, arilos, heteroarilos, ciclilos o heterociclilos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; (xii) -C(O)-L'-C(O)0-[CH2CH2O]v--, en donde v' es 1-500 y L' es un alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido y/o intercalado uno o más heteroátomos, arilos, heteroarilos, ciclilos o heterociclilos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; (xiii) PLGA; (xiv) un enlace directo; (xv) un ácido dicarboxilico; (xvi) un beta-hidroxi ácido; (xvii) un polihidroxi ácido; y (xviii) cualquier combinación de los mismos. 16. El profármaco a base de conjugados de cualquiera de los párrafos 1-15, en donde el agente antifúngico comprende una porción de azol o un grupo hidroxilo . 17. El profármaco a base de conjugados de cualquiera de los párrafos 1-16, en donde el agente antifúngico se selecciona del grupo que consiste de fluconazol, isavuconazol, itraconazol, etoconazol, miconazol, clortrimazol, voriconazol, posaconazol, ravuconazol, natamicina, lucensomicina, nistatina, anfotericina B, equinocandinas, cancidas, pradimicinas, beanomicinas, nicomicinas, sordarinas, alilaminas, triclosán, piroctona,' fenpropimorf, terbinafina, péptido antifúngico, y derivados y análogos de los mismos. 18. El profármaco a base de conjugados de cualquiera de los párrafos 1-17, en donde el agente antibacteriano es efectivo contra P. acné. 19. El profármaco a base de conjugados de cualquiera de los párrafos 1-15 o 18, en donde el agente antibacteriano se selecciona del grupo que consiste de macrólidos orcetólidos tales como eritromicina, azitromicina, claritromicina y telitromicina; beta-lactamas, incluyendo penicilina, cefalosporina, y carbapenems tales como carbapenem, imipenem y meropenem; monobactamas tales como la penicilina G, penicilina V, meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina, ampicilina, amoxicilina, carbenicilina, ticarcilina, meziocilina, piperacilina, azlocilina, temocilina, cepalotina, cefapirina, cefradina, cefalorridina, cefazolina, cefamandol, cefuroxima, cefalexina, cefprozilo, cefaclor, loracarbef, cefoxitina, cefmetazol, cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima, cefixima, cefpodoxima, ceftibuteno, cefdinir, cefpiroma, cefepima, y astreonam; quinolonas tales como ácido nalidixico, ácido oxolinico, norfloxacina, pefloxacina, enoxacina, ofloxacina, levofloxacina, ciprofloxacina, temaloxacina, lomefloxacina, fleroxacina, grepafloxacina, esparfloxacina, trovafloxacina, clinafloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, sitafloxacina, ganefloxacina, gemifloxacina y pazufloxacina; sulfonamidas antibacterianas y sulfanilamidas antibacterianas, incluyendo ácido para-aminobenzoico, sulfadiazina, sulfisoxazol , sulfametoxazol y sulfataladina; aminoglicósidos tales como estreptomicina, neomicina, canamicina, paromicina, gentamicina, tobramicina, amicacina, netilmicina, espectinomicina, sisomicina, dibecalina e isepamicina; tetraciclinas tales como tetraciclina, clortetraciclina, demeclociclina, minociclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina; rifamicinas tales como rifampicina (también llamada rifampicina) , rifapentina, rifabutina, bezoxazinorrifamicina y rifaximina, lincosamidas tales como lincomicina y clindamicina; glucopéptidos, tales como vancomicina y teicoplanina; estreptograirtinas tales como quinupristina y daflopristina; oxazolidinonas tales como linezolid; polimixina, colistina y colimicina; y trimetoprim y bacitracina. 20. El profármaco a base de conjugados de cualquiera de los párrafos 1-19, en donde el portador comprende un grupo carboxílico o hidroxilo. 21. El profármaco a base de conjugados de cualquiera de los párrafos 1-20, en donde el portador es un polímero; un polímero carboxilado; un polímero hidroxilado; un polietilenglicol; un PEG carboxilado, un ácido graso que comprende un alquilo de C6-C26, que puede ser opcionalmente sustituido y/o intercalado con un heteroátomo, arilo, heteroarilo, ciclilo o heterociclilo; un aminoácido; un péptido; un ácido nucleico; un glicerol, glicerol sustituido, un agente antibacteriano, un agente antifúngico; un alfa-hidroxi ácido, un beta-hidroxi ácido, un ácido dicarboxílico, oxadiácido, y cualquier combinación de los mismos. 22. El profármaco a base de conjugados de cualquiera de los párrafos 1-21, en donde el portador es un ácido graso seleccionado del grupo que consiste de ácido caprílico, ácido pelargónico, ácido cáprico, ácido undecílico, ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido heptadecanoico, ácido esteárico, ácido nonadecilico, ácido araquídico, ácido heneicosílico, ácido behénico, ácido trieos!lico, ácido lignocérico, ácido pentacosilico, ácido cerótico, ácido heptacosilico, ácido raontánico, ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido sapiénico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido vacénico, ácido linoleico, ácido linoelaidico, ácido -linolénico, ácido ?-linolénico, ácido araquidónico, ácido eicosapentenoico, ácido erúcico, ácido docosahexenoico, ácido cis-ll-octadecenoico, ácido cis-11-eicosenoico, ácido undecilénico, ácido cis-13-docosenoico, ácido neoheptanoico, ácido neononanoico, ácido neodecanoico, ácido isoesteárico, ácido 10-undecenoico, adapaleno. 23. El profármaco a base de conjugados de cualquiera de los párrafos 1-21, en donde el portador es un polímero seleccionado del grupo que consiste de PLGA, PLA, PEG, quitosán, pululano, poliláctidos, poliglicólidos , policaprolactonas, copoliraeros de ácido poliláctico y ácido poliglicólico, polianhídridos, poliepsilón caprolactona, poliamidas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos , poliortocarbonatos, polidihidropiranos, polifosfazenos, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, oxalatos de polialquileno, succinatos de polialquileno, poli (ácido málico) , poli (aminoácidos) , polivinilpirrolidona, polietilenglicol, polihidroxicelulosa, polimetil metacrilato, quitina, quitosán, copolimeros de ácido poliláctico y ácido poliglicólico, poli (sebacato de glicerol) (PGS), y copolímeros , terpolímeros, gelatina, colágeno, seda, quitosán, alginato, celulosa, ácidos poli-nucleicos, acetatos de celulosa (incluyendo diacetato de celulosa) , polietileno, polipropileno, polibutileno, tereftalato de polietileno (PET) , cloruro de polivinilo, poliestireno, poliamidas, nilón, policarbonatos, polisulfuros , polisulfonas , hidrogeles (por ejemplo, acrílicos), poliacrilonitrilo, acetato de polivinilo, acetato butirato de celulosa, nitrocelulosa, copolimeros de uretano/carbonato, copolimeros de estireno/ácido maleico, poli (etilenimina) , Pluronic (poloxámeros 407, 188), hialuron, heparina, agarosa, pululano, copolimeros de etileno/alcohol vinilico (EVOH) , y copolimeros que incluyen uno o más de los anteriores. 24. El profármaco a base de conjugados de cualquiera de los párrafos 1-21, en donde el portador se selecciona del grupo que consiste de ácido undecilénico, ácido palmitico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido láurico, hexapéptido de lys-hxs-lys-his-lys-his ; L- o D-tirosina; L- o D-serina; L- o D-treonina; un péptido de 2-10 aminoácidos; quitosán, y pululano. 25. El profármaco a base de conjugados de cualquiera de los párrafos 1-24, en donde el conjugado es cetoconazol metileno palmitato, cetoconazol 1-etileno palmitato, cetoconazol metileno laurato, cetoconazol etileno 1-laurato, cetoconazol metileno undecilenato, cetoconazol etileno 1-undecilenato, cetoconazol metileno oleato, cetoconazol l-etileno oleato, cetoconazol metileno linolato, cetoconazol l-etileno linolato, cetoconazol-metileno-PLGA, cetoconazol-piridoxina-ácido undecilénico, dímero de cetoconazol-pantenol , cetoconazol-propilenglicol-hexapéptido, cetoconazol-ácido láctico-quitosán, cetoconazol-metileno-ácido oxaácido-quitosán, dimero de cetoconazol-metileno-oxadiácido, dimero de cetoconazol-metileno-ácido glutámico, conjugado de clindamicina-ácido láurico, conjugado de clindamicina-ácido glicólico-PLGA, conjugado de clindamicina-ácido succinico-PLGA, conjugado de clindamicina-adapaleno, conjugado de eritromicina-ácido láurico, conjugado de eritromicina-ácido láctico-láurico, conjugado de ácido láurico-PLGA-eritromicina, conjugado de adapaleno-trietilenglicol-eritromicina, dimero de clindamicina, dimero de clindamicina con ácido azelaico, dimero de clindamicina con PEG carboxilado, dimero de clindamicina con ácido glutámico, dimero de clindamicina con ácido oxidiacético, conjugado de clindamicina-triclosán, conjugado de clindamicina-ácido glutámico-triclosán, o conjugado de clindamicina-ácido oxidiacético-triclosán . 26. Una nanopartícula que comprende: (i) un primer componente seleccionado de agentes antifúngicos, agentes antibacterianos, o una combinación de los mismos; y (ii) un segundo componente seleccionado de un lipido, un polímero o una combinación de los mismos. 27. La nanopartícula del párrafo 26, en donde el primer componente es desde aproximadamente 0.01% en peso a aproximadamente 99% en peso con base en el peso total de la nanopartícula . 28. La nanopartícula del párrafo 26 o 27, en donde el lípido es desde aproximadamente 0.01% en peso a aproximadamente 99% en peso con base en el peso total de la nanopartícula. 29. El conjugado de cualquiera de los párrafos 26-28, en donde el primer componente y el segundo componente no están enlazados covalentemente entre sí. 30. La nanopartícula de cualquiera de los párrafos 26-29, en donde la nanopartícula se selecciona del grupo que consiste de liposomas, nanopartículas poliméricas, nanoemulsiones, sistemas de suministro de fármacos automicroemulsionables (SMEDDS) , nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) , cristales líquidos nanoestructurados, nanopartículas a base de albúmina, dendrímeros, nanotubos de carbono, portadores lipidíeos nanoestructurados (NLC) , polimerosomas, nanocristales, nanoemulsión, y similares. 31. La nanopartícula de cualquiera de los párrafos 26-30, en donde la nanopartícula es de tamaño de aproximadamente 1 nm a aproximadamente 1000 nm. 32. La nanopartícula de cualquiera de los párrafos 26-31, en donde la nanopartícula es de tamaño de aproximadamente 20 nm a aproximadamente 500 nm. 33. La nanoparticula de cualquiera de los párrafos 26-32, en donde la nanoparticula comprende además un tensioactivo. 34. El método del párrafo 33, en donde el tensioactivo es desde aproximadamente 0.01% en peso a aproximadamente 30% en peso con base en el peso total de la nanoparticula. 35. La nanoparticula de cualquiera de los párrafos 26-34, en donde la nanoparticula comprende además un portador o excipiente. 36. La nanoparticula del párrafo 35, en donde el excipiente es desde aproximadamente 0.01% en peso a aproximadamente 30% en peso con base en el peso total de la nanoparticula. 37. La nanoparticula de cualquiera de los párrafos 26-36, en donde el lipido se selecciona del grupo que consiste de ácidos grasos, alcoholes grasos, glicerolipidos (por ejemplo, monoglicéridos, diglicéridos, y triglicéridos ) , fosfolipidos, glicerofosfolipidos, esfingolipidos , lipidos de esterol, lipidos de prenol, sacarolipidos , policétidos, y cualquier combinación de los mismos. 38. La nanoparticula de cualquiera de los párrafos 26-37, en donde el lipido se selecciona del grupo que consiste de tripalmitato de glicerilo (Tripalm) , Ceteth-10, lecitina de huevo, lecitina de soya, monocaprilato de glicerilo (Capmul MCM C8 PE), Capmul MCM CIO, tricaprilato/caprato de glicerol (CAPTEX® 355 EP/NF) , diestearato de glicerol (tipo I), EP (Precirol ATO 5), ácido láurico, ácido tridecilico, ácido miristico, ácido pentadecilico, ácido palmitico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido nonadecilico, ácido araquidico, ácido heneicosilico, ácido behénico, ácido tricosilico, ácido lignocérico, ácido pentacosilico, ácido cerótico, ácido heptacosilico, ácido montánico, ácido nonacosilico, ácido melísico, ácido henatriacontilico, ácido laceroico, ácido psilico, ácido gédico, ácido ceroplástico, ácido hexatriacontilico, -linolénico, estearidónico, eicosapentenoico, docosahexenoico, linoleico, ?-linolénico, dihomo-Y-linolénico, araquidónico, oleico, elaidico, eicosenoico, erúcico, nervónico, mead, ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido sapiénico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido vacénico, ácido linoleico, ácido linoelaidico, ácido a-linolénico, ácido araquidónico, ácido eicosapentenoico, ácido erúcico, ácido docosahexenoico, ácido caprilico, ácido pelargónico, ácido cáprico, ácido undecilico, ácido láurico, ácido tridecilico, ácido miristico, ácido pentadecilico, ácido palmitico, ácido heptadecanoico, ácido esteárico, ácido nonadecilico, ácido araquidico, ácido heneicosilico, ácido behénico, ácido tricosilico, ácido lignocérico, ácido pentacosilico, ácido cerótico, ácido heptacosilico, ácido montánico, ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido sapiénico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido vacénico, ácido linoleico, ácido linoelaidico, ácido a-linolénico, ácido ?-linolénico, ácido araquidónico, ácido eicosapentenoico, ácido erúcico, ácido docosahexenoico, ácido cis-ll-octadecenoico, ácido cis-11-eicosenoico, ácido undecilénico , ácido cis-13-docosenoico, ácido neoheptanoico, ácido neononanoico, ácido neodecanoico, ácido isoesteárico, ácido 10-undecenoico, ácido fosfatidico ( fosfatidato, PA) , fosfatidiletanolamina (cefalina, PE), fosfatidilcolina (lecitina, PC), fosfatidilserina (PS), fosfatidilinositol (PI), fosfato de fosfatidilinositol (PIP) , bifosfato de fosfatidilinositol (PIP2), trifosfato de fosfatidilinositol (PIP3), ceramida fosforilcolina (esfingomielina, SPH) , ceramida fosforiletanolamina (esfingomielina, Cer-PE) , ceramida fosforilglicerol, colestanos, colanos, pregnanos, androstanos, estranos, colesterol, alcohol caprilico, 2-etil hexanol, alcohol pelargónico, alcohol cáprico, alcohol undecilico, alcohol laurilico, alcohol tridecilico, alcohol miristilico, alcohol pentadecilico, alcohol cetilico, alcohol palmitoleilico, alcohol heptadecilico, alcohol estearilico, alcohol isoestearilico, alcohol elaidílico, alcohol oleílico, alcohol linoleilico, alcohol elaidolinoleilico, alcohol linolénico, alcohol elaidolinolénilo, alcohol ricinoleilico, alcohol nonadecilico, alcohol araquidilico, alcohol heneicosilico, alcohol behenilico, alcohol erucilico, alcohol lignocerilico, alcohol cerilico, 1-heptacosanol, alcohol montanílico, alcohol cluitilico, 1-nonacosanol, alcohol miricilico, alcohol melisílico, 1-dotriacontanol, alcohol gedilico, alcohol cetearílico, dicaprato propilenglicol, dicaprilato de 1, 3-propanodiol, éster caprilico/cáprico de alcoholes grasos saturados de C12-C18, dicaprilocaprato de propilenoglicol, dicaprilocaprato de propilenglicol, dicaprilato/dicaprato de 1 , 3-propanodiol, tricaprilato/tricaprato de glicerilo, triglicérido caprilico/cáprico, tricaprilato/caprato/laurato de glicerilo, tricaprilato/tricaprato de glicerilo, triglicérido caprilico/cáprico, tricaprilato/caprato glicerol, triacetato de glicerilo, tricaprilato de glicerilo, trioleina, y cualquier combinación de los mismos. 39. El conjugado de cualquiera de los párrafos 26-38, en donde el agente antifúngico se selecciona del grupo que consiste de piritiona de zinc, piroctona olamina, abafungina, albaconazol, alicina, amorolfina, anidulafungina, ácido benzoico con un agente queratolitico, butenafina, butoconazol, caspofungina, ciclopirox (ciclopirox olamina) , aceite de citronela, clotrimazol, aceite de coco, cristal violeta, econazol, fenticonazol, fluconazol, flucitosina o 5-fluorocitosina, griseofulvina, haloprogina, yodo, isavuconazol, isoconazol, itraconazol, cetoconazol, limón mirto, micafungina, miconazol, naftifina, aceite de semilla de neem, extracto de hoja de olivo, omoconazol, aceite de naranja, oxiconazol, aceite de palmarosa, pachuli, poligodial, posaconazol, ravuconazol, selenio, sertaconazol, sulconazol, aceite de árbol de té - ISO 4730 ("Aceite de Melaleuca, tipo Terpinen-4-ol") , terbinafina, terconazol tioconazol, tolnaftato, ácido undecilénico, voriconazol, Sulfuro de zinc y selenio, , fluconazol, isavuconazol, itraconazol, cetoconazol, miconazol, clortrimazol, voriconazol, posaconazol, ravuconazol natamicina, lucensomicina, nistatina, anfotericina B, equinocandinas , cancidas, pradimicinas, beanomicinas , nicomicinas, sordarinas, . alilaminas, triclosán, piroctona, fenpropimorf, terbinafina, péptido antifúngico, y derivados y análogos de los mismos. 40. El conjugado de cualquiera de los párrafos 26-39, en donde el agente antibacteriano se selecciona del grupo que consiste de macrólidos orcetólidos tales como eritromicina, azitromicina, claritromicina y telitromicina, beta-lactamas, incluyendo penicilina, cefalosporina, y carbapenems tales como carbapenem, imipenem y meropenem; monobactamas tales como penicilina G, penicilina V, meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina, ampicilina, amoxicilina, carbenicilina, ticarcilina, meziocilina, piperacilina, azlocilina, temocilina, cepalotina, cefapirina, cefradina, cefalorridina, cefazolina, cefamandol, cefuroxima, cefalexina, cefprozil, cefaclor, loracarbef, cefoxitina, cefmetazol, cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima, cefixima, cefpodoxima ceftibuteno, cefdinir, cefpiroma, cefepima, y astreonam; quinolonas tales como ácido nalidixico, ácido oxolinico, norfloxacina, pefloxacina, enoxacina, ofloxacina, levofloxacina, ciprofloxacina, temafloxacina, lomefloxacina, fleroxacina, grepafloxacina, esparfloxacina, trovafloxacina, clinafloxacina, gatifloxacina, moxifioxacina, sitafloxacina, ganefloxacina, gemifloxacina y pazufloxacina; sulfonamidas antibacterianas y sulfanilamidas antibacterianas, incluyendo ácido para-aminobenzoico, sulfadiazina, sulfisoxazol, sulfametoxazol y sulfataladina; aminoglicósidos tales como estreptomicina, neomicina, canamicina, paromicina, gentamicina, tobramicina, amicacina, netilmicina, espectinomicina, sisomicina, dibecalina e isepamicina; tetraciclinas tales como tetraciclina, clortetraciclina, demeclociclina, minociclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina; rifamicinas tales como rifampicina (también llamada rifampicina) , rifapentina, rifabutina, bezoxazinorrifamicina y rifaximina; lincosamidas tales como lincomicina y clindamicina; glucopéptidos, tales como vancomicina y teicoplanina; estreptograminas tales como quinupristina y daflopristina; oxazolidinonas tales como linezolid, polimixina, colistina y colimicina, y trimetoprim y bacitracina. 41. Una composición para el cuidado personal, que comprende una cantidad efectiva de un profármaco a base de conjugados de cualquiera de los párrafos 1-25 o una nanopartícula de cualquiera de los párrafos 26-40. 42. La composición para el cuidado personal del párrafo 41, en donde la composición comprende además un producto farmacéutico o un agente tópico. 43. La composición para el cuidado personal del párrafo 42, en donde el agente farmacéutico o tópico se selecciona del grupo que consiste de aquellos que mejoran o erradican las manchas de la edad, queratosis y arrugas; analgésicos y anestésicos locales; agentes antiacné; antibacterianos; anti-levadura; agentes antifúngicos; agentes antivirales; agentes anticaspa; agentes anti-dermatitis; agentes antihistaminicos; agentes antipruriticos; antieméticos; agentes antimareos por movimiento; agentes antiinflamatorios; agentes antihiperqueratoliticos ; antitranspirantes; agentes antipsoriásicos; agentes antiseborreicos ; acondicionadores para el cabello y agentes para el tratamiento del cabello; agentes antienvejecimiento y antiarrugas; agentes bloqueadores solares y protectores solares; agentes aclarantes de la piel; agentes despigmentantes ; vitaminas; corticoesteroides; agentes bronceadores; humectantes; hormonas; retinoides; agentes para el cuidado oral o para la enfermedad de las encías; agentes cardiovasculares tópicos; agentes removedores de granos, callos y verrugas; y agentes de depilación; y cualquier combinación de éstos. 44. La composición para el cuidado personal del párrafo 42 o 43, donde el agente farmacéutico o tópico se selecciona del grupo que consiste de ácido azelaico, triclosán, alfa hidroxi ácidos, ácido glicólico, ácido mandélico, beta-hidroxi ácidos, ácido salicilico, polihidroxi ácidos, ácido lactobiónico, galactosa, ácido glucónico, adapaleno, abacavir, acebutolol, acetaminofeno, acetaminosalol, hcetazolamida, ácido acetohidroxámico, ácido acetilsalicilico, acitretina, aclovato, acrivastina, actiq, aciclovir, adapaleno, adefovir dipivoxil, adenosina, albuterol, alfuzosina, alopurinol, aloxantina, almotriptano, alprazolam, alprenolol, acetato de aluminio, cloruro de aluminio, hidroxicloruro de aluminio, hidróxido de aluminio, amantadina, amilorida, aminacrina, ácido aminobenzoico (PABA), ácido aminocaproico , ácido aminosalicilico, amiodarona, amitriptilina, amlodipina, amocarzina, amodiaquina, amorolfina, amoxapina, anfetamina, ampicilina, anagrelido, anastrozol, antralina, apomorfina, aprepitant, arbutina, aripiprazol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, atazanavir, atenolol, atomoxetina, atropina, azatioprina, ácido azelaico, azelastina, azitromicina, bacitracina, dipropionato de beclometasona, bemegrido, benazeprilo, bendroflumetiazida, benzocaína, benzonatato, benzofenona, benztropina, bepridilo, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, brimonidina, bromfeniramina, bupivacaina, buprenorfina, bupropión, burimamida, butenafina, butoconazol, cabergolina, ácido cafeico, cafeína, calcipotriol, alcanfor, candesartan cilexetilo, capsaicina, carbamazepina, cefditoren pivoxil, cefepima, cefpodoxima proxetilo, celecoxib, cetirizina, cevimelina, quitosán, clordiazepóxido, clorhexidina, cloroquina, clorotiazida, cloroxilenol, clorfeniramina, clorpromazina, clorpropamida, ciclopirox, cilostazol, cimetidina, cinacalcet, ciprofloxacino, citalopram, ácido cítrico, cladribina, claritromicina, clemastina, clindamicina, clioquinol, propionato de clobetasol, clomifeno, clonidina, clopidogrel, clotrimazol, clozapina, cocaína, codeína, cromolin, crotamiton, ciclizina, ciclobenzaprina, cicloserina, citarrabina, dacarbazina, dalfopristina, dapsona, daptomicina, daunorrubicina, deferoxamina, deshidroepiandrosterona, delavirdina, desipramina, deslorratadina, desmopresina, desoximetasona, dexametasona, dexmedetomidina, dexmetilfenidato, dexrrazoxano, dextroanfetamina, diazepam, diciclomina, didanosina, dihidrocodeína, dihidromorfina, diltiazem, ácido 6, 8-dimercaptooctanoico (ácido dihidrolipoico) , difenhidramina, difenoxilato, dipiridamol, disopiramida, dobutamina, dofetilido, dolasetrón, donepezilo, ésteres dopa, dopamida, dopamina, dorzolamida, doxepina, doxorrubicina, doxiciclina, doxilamina, doxipina, duloxetina, diclonina, econazol, eflormtina, eletriptán, emtricitabina, enalaprilo, efedrina, epinefrina, epinina, epirrubicina, eptifibatido, ergotarnina, eritromicina, escitalopram, esmolol, esomeprazol, estazolam, estradiol, ácido etacrinico, etinil estradiol, etidocaina, etomidato, famciclovir, famotidina, felodipina, fentanilo, ácido ferúlico, fexofenadina, flecainida, fluconazol, flucytosina, fluocinolona acetonido, fluocinónido, 5-fluorouracilo, fluoxetina, flufenazina, flurazepam, fluvoxamina, formoterol, furosemida, galactarolactona, ácido galactónico, galactonolactona, galantamina, gatifloxacina, gefitinib, gemcitabina, gemifloxacina, ácido glicólico, griseofulvina, guaifenesina, guanetidina, N-guanilhistamina, haloperidol, haloprogina, hexilresorcinol, homatropina, homosalato, hidralazina, hidroclorotiazida, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona 21, butirato de hidrocortisona 17, valerato de hidrocortisona 17, hidromorfona, hidroquinona, monoéter de hidroquinona, hidroxizina, hiosciamina, hipoxantina, ibuprofeno, ictamol, idarrubicina, imatinib, imipramina, imiquimod, indinavir, indometacina, irbesartán, irinotecan, isoetarina, isoproterenol, itraconazol, canamicina, cetamina, cetanserina, cetoconazol, cetoprofeno, cetotifeno, ácido kójico, labetalol, ácido láctico, ácido lactobiónico, lamivudina, lamotrigina, lansoprazol, letrozol, leuprólido, levalbuterol, levofloxacina, lidocaina, linezolid, lobelina, loperamida, losartán, loxapina, dietilamida lisérgica, mafenida, ácido málico, ácido maltobiónico, ácido mandélico, maprotilina, mebendazol, mecamilamina, meclizina, meclociclina, memantina, mentol, meperidina, mepivacaina, mercaptopurina, mescalina, metanefrina, metaproterenol, metaraminol, metformina, metadona, metanfetamina, metotrexato, metoxamina, ésteres metildopa, metildopamida, 3, 4-metilendioximetanfetamina, ácido metil láctico, nicotinato de metilo, fenidato de metilo, salicilato de metilo, metiamida, metolazona, metoprolol, metronidazol, mexiletina, miconazol, midazolam, midodrina, miglustat, minociclina, minoxidilo, mirtazapina, mitoxantrona, moexiprilat, molindona, monobenzona, morfina, moxifloxacina, moxonidina, mupirocina, nadolol, naftifina, nalbufina, nalmefeno, naloxona, naproxeno, nefazodona, nelfmavir, neomicina, nevirrapina, nicardipina, nicotina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nizatidina, noradrenalina, nistatina, octopamina, octreotido, metoxicinamato de octilo, salicilato de octilo, ofloxacina, olanzapina, olmesartán medoxomilo, olopatadina, omeprazol, ondansetron, oxiconazol, oxotremorina, oxibenzona, oxibutinina, oxicodona, oximetazolina, padimato 0, palonosetron, ácido pantoténico, pantoil lactona, paroxetina, pemolina, penciclovir, penicilamina, penicilinas, pentazocina, pentobarbital, pentostatina, pentoxifilina, pergólido, perindoprilo, permetrina, fenciclidina, fenelzina, fenirramina, fenmetrazina, fenobarbital, fenol, fenoxibenzamina, fentolamina, fenilefrina, fenilpropanolamina, fenitoina, fisostigmina, pilocarpina, pimozido, pindolol, pioglitazona, pipamazina, butóxido de piperonilo, pirenzepina, podofilox, podofilina, pratipexol, pramoxina, prazosina, prednisona, prenalterol, prilocaína, procainamida, procaína, procarbazina, promazina, prometazina, propionato de prometazina, propafenona, propoxifeno, propranolol, propiltiouracilo, protriptilina, pseudoefedrina, piretrina, pirilamina, pirimetamina, quetiapina, quinaprilo, quinetazona, quinidina, quinupristina, rabeprazol, reserpina, resorcinol, retinal, ácido 13-cis retinoico, ácido retinoico, retinol, acetato de retinol, palmitato de retinol, ribavirina, ácido ribónico, ribonolactona, rifampicina, rifapentina, rifaximina, riluzol, rimantadina, ácido risedrónico, risperidona, ritodrina, rivasfigmina, rizatriptán, ropinirol, ropivacaina, salicilamida, ácido salicilico, salmeterol, escopolamina, selegilina, sulfuro de selenio, serotonina, sertindol, sertralina, sibutramina, sildenafilo, sotalol, estreptomicina, estricnina, sulconazol, sulfabenz, sulfabenzamida, sulfabromometazina, sulfacetamida, sulfaclopiridazina, sulfacitina, sulfadiazina, sulfadimetoxina, sulfadoxina, sulfaguanol, sulfaleno, sulfametizol, sulfametoxazol, sulfanilamida, sulfapirazina, sulfapiridina, sulfasalazina, sulfasomizol, sulfatiazol, sulfisoxazol, tadalafilo, tamsulosina, ácido tartárico, tazaroteno, tegaserol, telitromicina, telmisartán, temozolomida, tenofovir disoproxilo, terazosina, terbinafina, terbutalina, terconazol, terfenadina, tetracaina, tetraciclina, tetrahidrozolina, teobromina, teofilina, tiabendazol, tioridazina, tiotixeno, timol, tiagabina, timolol, tinidazol, tioconazol, tirofiban, tizanidina, tobramicina, tocainida, tolazolina, tolbutamida, tolnaftato, tolterodina, tramadol, tranilcipromina, trazodona, acetónido de triamcinolona, diacetato de triamcinolona, hexacetónido de triamcinolona, triamtereno, triazolam, triclosán, triflupromazina, trimetoprim, trimipramina, tripelenamina, triprolidina, trometamina, ácido trópico, tiramina, ácido undecilénico, urea, ácido urocánico, ursodiol, vardenafilo, venlafaxina, verapamilo, acetato de vitamina E, voriconazol, warfarina, xantina, zafirlucast, zaleplon, piritiona de zinc, ziprasidona, zolmitriptán y zolpidem, y cualquier combinación de los mismos. 45. La composición para el cuidado personal de cualquiera de los párrafos 41-44, en donde la composición comprende además al menos un adyuvante o materia prima cosmética seleccionado del grupo que consiste de antioxidantes, agentes de conservación, rellenadores, tensioactivos, protectores solares de UVA y/o UVB, fragancias, agentes viscosificantes, agentes humectantes, polímeros aniónicos, polímeros no iónicos, polímeros anfóteros, estabilizadores de la viscosidad/espuma, agentes opacificantes/nacarantes, agentes secuestrantes, agentes estabilizantes, agentes acondicionadores del cabello, humectantes, agentes anti-estáticos, agentes anticongelantes, agentes amortiguadores, tintes, pigmentos, hidrocarburos, ásteres, alcoholes grasos, ácidos grasos, agentes emulsionantes, modificadores de la viscosidad, materiales a base de silicona, tensioactivos, emolientes, humectantes, estabilizantes, sustancias formadoras de película, fragancias, colorantes, agentes quelantes, conservadores, antioxidantes, agentes de ajuste del pH, agentes a prueba de agua, modificadores de sensación seca, vitaminas, extractos vegetales, hidroxi ácidos, agentes de filtro solar orgánicos, agentes de filtro solar inorgánicos, agentes de filtro solar inorgánicos a base de péptidos, y agentes de bronceado sin sol. 46. La composición para el cuidado personal de cualquiera de los párrafos 41-45, en donde la composición para el cuidado personal es una composición para el cuidado del cabello seleccionado del grupo que consiste de un champú, un acondicionador, un enjuague, una loción, un aerosol, un gel, una espuma, y un tinte para el cabello. 47. Un método para tratar o prevenir la caspa, el método comprende la etapa de aplicar una composición de cualquiera del párrafo 41-46 en el cuero cabelludo de un sujeto en necesidad del mismo. 48. La composición para el cuidado personal de cualquiera de los párrafos 41-45, en donde la composición para el cuidado personal es una composición para el cuidado de la piel seleccionada del grupo que consiste de lociones, cremas, geles, barras, pulverizadores, ungüentos, lavados líquidos de limpieza, pastillas sólidas de limpieza, pastas, espumas, polvos, cremas de afeitar, y toallitas. 49. Un método para tratar o prevenir el acné en un sujeto, el método comprende la etapa de aplicar una composición de cualquiera del párrafo 41-46 o 48 a la piel de un sujeto en necesidad del mismo. 50. Un método para tratar o prevenir una infección fúngica o bacteriana en un sujeto, el método comprende administrar a una composición de cualquiera de los párrafos 1-25 o 26-40. 51. El método del párrafo 50, en donde la administración es tópica o sistémica. 52. El método del párrafo 50 o 51, en donde la infección fúngica o bacteriana se selecciona del grupo que consiste de candidiasis oral/vaginal, tiña (por ejemplo, infecciones por tiña del cuerpo, cuero cabelludo, barba, tiña inguinal y pie de atleta) , infecciones de las uñas, infecciones del oído, y cualquier combinación de los mismos. 53. El método de cualquiera de los párrafos 50-52, en donde el sujeto es un mamífero. 54. El método de cualquiera de los párrafos 50-53, en donde el sujeto es un ser humano. 55. El método de cualquiera de los párrafos 50-53, en donde el sujeto es mamífero no humano. 56. Uso de una composición de cualquiera de los párrafos 1-25 o 26-40, para el tratamiento o prevención de una infección fúngica o bacteriana en un sujeto. 57. El uso del párrafo 56, en donde la composición se aplica tópicamente o se administra sistémicamente . 58. El uso del párrafo 56 o 57, en donde la infección fúngica o bacteriana se selecciona del grupo que consiste de candidiasis oral/vaginal, tiña (por ejemplo, infecciones por tiña del cuerpo, cuero cabelludo, barba, tiña inguinal, pie de atleta) , infecciones de las uñas, infecciones del oído, y cualquier combinación de los mismos. 59. El uso de cualquiera de los párrafos 56-58, en donde el sujeto es un mamífero. 60. El uso de cualquiera de los párrafos 56-59, en donde el sujeto es un ser humano. 61. El uso de cualquiera de los párrafos 56-59, en donde el sujeto es mamífero no humano.
Definiciones Por conveniencia, ciertos términos empleados en la presente, en la especificación, ejemplos y reivindicaciones adjuntas se recolectan en la presente. A menos que se indique de otra manera, o sea implícita por el contexto, los siguientes términos y frases incluyen los significados proporcionados a continuación. A menos que se indique expresamente de otra manera, o sea evidente del contexto, los términos y frases a continuación no excluyen el significado que el término o frase se ha adquirido en la técnica a la que pertenece. Las definiciones se proporcionan para ayudar en la descripción de modalidades particulares, y no están destinados a limitar la invención reivindicada, debido a que el alcance de la invención está limitado solamente por las reivindicaciones. Además, a menos que sea requerido por el contexto, los términos singulares incluirán pluralidades y los términos plurales incluirán el singular.
A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado como los comúnmente entendidos por un experto ordinario en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque cualquiera de los métodos, dispositivos, y materiales conocidos se puede utilizar en la práctica o prueba de la invención, los métodos, dispositivos y materiales en este sentido se describen en la presente.
Como se utiliza en la presente, el término ¦"comprendiendo" o "comprende" se utiliza en referencia a composiciones, métodos y componentes respectivos de los mismos, que son esenciales para la invención, pero abierto a la inclusión de elementos no especificados, si es esencial o no .
Como se utiliza en la presente, el término "que consiste esencialmente de" se refiere a aquellos elementos requeridos para una modalidad dada. El término permite la presencia de elementos adicionales que no afectan materialmente las características funcionales básicas y nuevas de esta modalidad de la invención.
El término "que consiste de" se refiere a composiciones, métodos y componentes respectivos de los mismos como se describe en la presente, que son exclusivos de cualquier elemento no citado en esta descripción de la modalidad.
Diferentes de los ejemplos operativos, o donde se indica lo contrario, todos los números que expresan cantidades de ingredientes o condiciones de reacción utilizadas en la presente deben entenderse como modificados en todos los casos por el término "aproximadamente". El término "aproximadamente" cuando se utiliza en relación con los porcentajes puede significar ± 1%.
Los términos singulares "un", "uno" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. De manera similar, la palabra "o" se pretende que incluya "y" a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Aunque los métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente se pueden utilizar en la práctica o prueba de esta descripción, los métodos y materiales adecuados se describen a continuación. El término "comprende" significa "incluye". La abreviatura, "por ejemplo" se deriva del Latin exempli gratia, y se utiliza en la presente para indicar un ejemplo no limitante. De este modo, la abreviatura "p.ej." es sinónimo del término "por ejemplo".
Los términos "disminución", "reducido", "reducción", "disminución" o "inhibir" son utilizados en la presente en general para significar una disminución de una cantidad estadísticamente significativa. Sin embargo, para evitar dudas, "reducido", "reducción" o "disminución" o "inhibir" significa una disminución de al menos 10% en comparación con un nivel de referencia, por ejemplo, una disminución de al menos aproximadamente 20%, o al menos aproximadamente 30%, o al menos aproximadamente 40%, o al menos aproximadamente 50%, o al menos aproximadamente 60%, o al menos aproximadamente 70%, o al menos aproximadamente 80%, o al menos aproximadamente 90% o hasta e incluyendo una disminución de 100% (por ejemplo, nivel ausente en comparación con una muestra de referencia) , o cualquier disminución entre 10-100% en comparación con un nivel de referencia .
Los términos "incrementado", "incrementar" o "mejorar" o "activar" son todos utilizados en la presente para significar en general un incremento de una cantidad estadísticamente significativa, para evitar cualquier duda, los términos "incrementado", "incrementa" o "mejorar" o "activar" significa un incremento de al menos 10% en comparación con un nivel de referencia, por ejemplo un incremento de al menos aproximadamente 20%, o al menos aproximadamente 30%, o al menos aproximadamente 40%, o al menos aproximadamente 50%, o al menos aproximadamente 60%, o al menos aproximadamente 70%, o al menos aproximadamente 80%, o al menos aproximadamente 90% o hasta e incluyendo un incremento del 100% o cualquier incremento entre 10-100% en comparación con un nivel de referencia, o al menos aproximadamente 2 veces, o al menos aproximadamente 3 veces, o al menos aproximadamente un incremento de 4 veces, o al menos aproximadamente 5 veces o al menos aproximadamente 10 veces, o cualquier incremento entre 2 veces y 10 veces o mayor en comparación con un nivel de referencia.
El término "estadísticamente significativo" o "significativamente" se refiere a la significancia estadística y por lo general significa una desviación estándar de dos (2SD) por debajo de la concentración normal, o menor, del marcador. El término se refiere a la evidencia estadística de que hay una diferencia. Se define como la probabilidad de tomar la decisión de rechazar la hipótesis nula cuando la hipótesis nula es realmente cierta. La decisión se hace a menudo utilizando el valor de p.
Por "tratamiento", "prevención" o "alivio" se entiende retrasar o prevenir el comienzo de una enfermedad o trastorno, revertir, aliviar, paliar, inhibir, ralentizar o detener la progresión, empeoramiento o deterioro de la progresión o severidad de una afección asociada con una enfermedad o trastorno. En una modalidad, al menos un síntoma de una enfermedad o trastorno se alivia por al menos 5%, al menos 10%, al menos 20%, al menos 30%, al menos 40%, o al menos 50%.
Como se utiliza en la presente, los términos "efectivo" y "eficacia" incluye tanto la eficacia farmacológica como la seguridad fisiológica. La eficacia farmacológica se refiere a la capacidad del tratamiento para producir lugar a un efecto biológico deseado en el paciente. La seguridad fisiológica se refiere al nivel de toxicidad u otros efectos fisiológicos adversos a nivel celular, de órganos y/o del organismo (a menudo referidos como efectos secundarios) resultantes de la administración del tratamiento. "Menos efectivo" significa que los resultados del tratamiento en un nivel inferior terapéuticamente significativo de la eficacia farmacológica y/o nivel terapéuticamente mayor de efectos fisiológicos adversos.
Por motivos de simplicidad, las porciones químicas definidas y referidas en todo el documento pueden ser porciones químicas univalentes (por ejemplo, alquilo, arilo, etc.) o porciones multivalentes bajo las circunstancias estructurales apropiadas claras para los expertos en la técnica. Por ejemplo, una porción "alquilo" puede ser referida como un radical monovalente (por ejemplo, CH3-CH2-) , o en otros casos, un porción de enlace bivalente puede ser "alquilo", en este caso los expertos en la técnica entenderán que el alquilo es un radical divalente (por ejemplo, -CH2~CH2-) , que es equivalente al término "alquileno". De manera similar, en circunstancias en las que se requieren porciones divalentes y se establecen como "alcoxi", "alquilamino", "ariloxi", "alquiltio", "arilo", "heteroarilo", "heterociclico", "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "alifático", o "cicloalquilo", los expertos en la técnica entenderán que los términos "alcoxi", "alquilamino", "ariloxi", "alquiltio", "arilo", "heteroarilo", "heterociclico", "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "alifático", o "cicloalquilo" se refieren a la porción divalente correspondiente.
El término "halógeno" se refiere a cualquier radical de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "acilo" se refiere a un sustituyente alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, o heteroarilcarbonilo, cualquiera de los cuales se puede sustituir adicionalmente por sustituyentes . Los grupos acilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ( i-C ) alcanoilo (por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, caproilo, t-butilacetilo, etc.), (C3-C6) cicloalquilcarbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etc.), carbonilo heterociclico (por ejemplo, pirrolidinilcarbonilo, pirrolid-2-ona-5-carbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, tetrahidrofuranilcarbonilo, etc.), aroilo (por ejemplo, benzoilo) y heteroaroilo (por ejemplo, tiofenil-2-carbonilo, tiofenil-3-carbonilo, furanil-2- carbonilo, furanil-3-carbonilo, lH-pirrolil-2-carbonilo, 1H-pirrolil-3-carbonilo, benzo [b] tiofenil-2-carbonilo, etc.). Además, la porción alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo del grupo acilo puede ser una cualquiera de los grupos descritos en las respectivas definiciones.
El término "alquilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo no aromático saturado o no saturado que puede ser una cadena lineal o cadena ramificada, que contiene el número indicado de átomos de carbono (estos incluyen, sin limitación propilo, alilo, propargilo) , que pueden estar opcionalmente insertados con N, 0, o S. Por ejemplo, ??-?ß indica que el grupo puede tener de 1 a 6 (inclusive) átomos de carbono en este.
El término "alquenilo" se refiere a un alquilo que comprende al menos un doble enlace. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, l-metil-2-buten-l-ilo y similares .
El término "alquinilo" se refiere a un alquilo que comprende al menos un triple enlace.
El término "alcoxi" se refiere a un radical -0-alquilo .
El término "aminoalquilo" se refiere a un alquilo sustituido con un amino.
El término "mercapto" se refiere a un radical -SH. El término "tioalcoxi" se refiere a un radical -S- alquilo .
El término "arilo" se refiere a sistema de anillo aromático monociclico, biciclico, o triciclico en donde 0, 1, 2, 3, o 4 átomos de cada anillo se pueden sustituir por un sustituyente. Los grupos arilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo, tetrahidronaftilo, y similares.
El término "arilalquilo" se refiere a alquilo sustituido con un arilo.
El término "ciclilo" o "cicloalquilo" se refiere a grupos de hidrocarburos cíclicos saturados y parcialmente insaturados que tienen 3 a 12 carbonos, por ejemplo, de 3 a 8 carbonos, y por ejemplo, 3 a 6 carbonos, en donde el grupo cicloalquilo adicionalmente puede estar opcionalmente sustituido. Los grupos cicloalquilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y similares.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monociclico de 5-8 miembros, biciclico de 8-12 miembros, o triciclico de 11-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos si es monociclico, 1-6 heteroátomos si es biciclico, o 1-9 heteroátomos si es triciclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N, o S (por ejemplo, átomos de carbono y 1-3, 1-6, o 1-9 heteroátomos de N, 0, o S si es monocíclico, bicíclico, o tricíclico, respectivamente) , en donde 0, 1, 2, 3, o 4 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente . Los grupos heteroarilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, piridilo, furilo o furanilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirimidinilo, tiofenilo o tienilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, indolilo, tiazolilo, naftiridinilo, y similares.
El término "heteroarilalquilo" se refiere a un alquilo sustituido con un heteroarilo.
El término "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo no aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros, o tricíclico de 11-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos se seleccionan de O, N, o S (por ejemplo, átomos de carbono y 1-3, 1-6, o 1-9 heteroátomos de N, O, o S si es monocíclico, bicíclico, o tricíclico, respectivamente) , en donde 0, 1, 2 o 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente. Los grupos heterociclilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a piperazinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, y similares .
El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno, dos, tres o más átomos de halógeno unidos a los mismos. Los grupos haloalquilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a clorometilo, bromoetilo, trifluorometilo, y similares.
El término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo o porción especificada, tal como un grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo, grupo ciclilo, grupo heterociclilo, grupo arilo, grupo heteroarilo y similares, es no sustituida o sustituida con uno o más (típicamente 1-4 sustituyentes) seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes listados a continuación en la definición de "sustituyentes" o de otra manera especificados.
El término "sustituyentes" se refiere a un grupo "sustituido" en un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, en cualquier átomo de este grupo. Los sustituyentes adecuados incluyen, sin limitación, halo, hidroxi, oxo, nitro, haloalquilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcarilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, amino, acilamino, alquilcarbanoilo, arilcarbanoilo, aminoalquilo, alcoxicarbonilo, carboxi, hidroxialquilo, alcansulfonilo, arensulfonilo, alcansulfonamido, arensulfonamido, aralquilsulfonamido, alquilcarbonilo, aciloxi, ciano o ureido. En algunos casos, dos sustituyentes, junto con los carbonos a los que están unidos pueden formar un anillo.
En muchos casos, los grupos protectores se utilizan durante la preparación de los compuestos de la invención. Como se utiliza en la presente, el término "protegido" significa que la porción indicada tiene un grupo protector adjunto a este. En algunas modalidades preferidas de la invención, los compuestos contienen uno o más grupos protectores. Una amplia variedad de grupos protectores se puede emplear en los métodos de la invención. En general, los grupos protectores producen funcionalidades químicas inertes a las condiciones de reacción específicas, y se pueden anexar a y remover de las funcionalidades en una molécula sin dañar substancialmente el resto de la molécula.
Los grupos protectores representativos se describen en Greene and uts, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 2, 2d ed., John Wiley & Sons, New York, 199. Los ejemplos de grupos protectores hidroxilo incluyen, pero no se limitan a, t-butilo, t-butoximetilo, metoximetilo, tetrahidropiranilo, 1-etoxietilo, 1- (2-cloroetoxi) etilo, 2-trimetilsililetilo, p-clorofenilo, 2 , 4-dinitrofenilo, bencilo, 2 , 6-diclorobencilo, difenilmetilo, P^P'~ dinitrobenzhídrilo, p-nitrobencilo, trifenilmetilo, trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, trifenilsililo, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, pivaloato, benzoato, p-fenilbenzoato, carbonato mesilato y tosilato de 9-fluorenilmetilo . Los grupos protectores amino ejemplares incluyen, pero no se limitan a, grupos protectores carbamato, tales como 2-trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc) , 1-metil-l- (4-bifenilil) etoxicarbonilo (Bpoc) , t-butoxicarbonilo (BOC) , aliloxicarbonilo (Alloc) , 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) , y benciloxicarbonilo (Cbz) ; grupos protectores amida, tales como formilo, acetilo, trihaloacetilo, benzoilo, y nitrofenilacetilo; grupos protectores sulfonamida, tales como 2-nitrobencensulfonilo; y grupos protectores imina e imida cíclica, tales como ftalimido y ditiasuccinoilo .
Como se utiliza en la presente, el término "isómero" se refiere a compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero que difieren en estructura. Los isómeros que difieren sólo en la configuración y/o conformación son referidos "estereoisómeros". El término "isómero" se utiliza también para referirse a un enantiomero.
El término "enantiomero" se utiliza para describir uno de un par de isómeros moleculares que son imágenes de espejo entre si y no superponibles . Otros términos utilizados para designar o hacer referencia a enantiómeros incluyen "estereoisómeros" (debido al diferente arreglo o estereoquímica alrededor del centro quiral; aunque todos los enantiómeros son estereoisómeros, no todos los estereoisómeros son enantiómeros) o "isómeros ópticos" (debido a la actividad óptica de enantiómeros puros, que es la capacidad de los diferentes enantiómeros puros para rotar la luz de plano polarizado en diferentes direcciones) . Los enantiómeros generalmente tienen propiedades físicas idénticas, tales como puntos de fusión y puntos de ebullición, y también tienen propiedades espectroscópicas idénticas. Los enantiómeros pueden diferir entre sí con respecto a su interacción con la luz de plano polarizado y con respecto a la actividad biológica.
Las designaciones "R y S" se utilizan para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de sus centros quirales. Las designaciones pueden aparecer como un prefijo o como un sufijo, que pueden o no pueden ser separados del isómero por un guión; pueden o no pueden ser guiones; y pueden o no pueden ser rodeadas por paréntesis.
Las designaciones o prefijos " (+) y (-)" se emplean para designar el signo de rotación de la luz de plano polarizado por el compuesto, con (-) significando que el compuesto es levógiro (gira a la izquierda) . Un compuesto con prefijo (+) es dextrógiro (gira a la derecha) .
El término "mezcla racémica", "compuesto racémico" o "racemato" se refiere a una mezcla de los dos enantiomeros de un compuesto. Una mezcla racémica ideal es una en donde hay una mezcla 50:50 de los dos enantiomeros de un compuesto de tal manera que la rotación óptica del enantiomero (+) anula la rotación óptica del enantiomero (-) .
El término "resolver" o "resolución" cuando se utiliza en referencia a una mezcla racémica se refiere a la separación de un racemato en sus dos formas enantiomorfas (es decir, (+) y (-) ; 65 formas (R) y (S) ) . Los términos también pueden referirse a la conversión enantioselectiva de un isómero de un racemato a un producto.
El término "exceso enantiomérico" o "ee" se refiere a un producto de reacción en donde un enantiómero se produce en exceso del otro, y se define por una mezcla de (+) - y (-) -enantiómeros, con composición dada como la fracción de mol o peso o volumen F(+) y F(_) (donde la suma de F(+) y F(_) = 1) . El exceso enantiomérico se define como *F(+)-F(_)* y el porcentaje de exceso enantiomérico por 100x*F(+)-F(_)*. La "pureza" de un enantiómero se describe por su valor de ee o porcentaje de ee (% ee) .
Si se expresa como un "enantiómero purificado" o un "enantiómero puro" o un "enantiómero resuelto" o "un compuesto en exceso enantiomérico", los términos tienen el propósito de indicar que la cantidad de un enantiómero excede la cantidad del otro. Por lo tanto, cuando se hace referencia a una preparación de enantiómeros, ambos (o cualquiera) del porcentaje del enantiómero principal (por ejemplo, en moles o en peso o en volumen) y (o) el porcentaje de exceso enantiomérico del enantiómero principal se puede utilizar para determinar si la preparación representa una preparación de enantiómero purificado.
El término "pureza enantiomérica" o "pureza de enantiómero" de un isómero se refiere a una medida cualitativa o cuantitativa del enantiómero purificado; típicamente, la medición se expresa sobre la base de ee o exceso enantiomérico.
Los términos "enantiómero sustancialmente purificado", "enantiómero sustancialmente resuelto" "preparación de enantiomero sustancialmente purificado" se pretende que indique una preparación (por ejemplo, derivada de material de partida, sustrato, o intermediario no ópticamente activo) en donde un enantiomero se enriquece más que el otro, y más preferiblemente, en donde el otro enantiomero representa menos de 20%, más preferiblemente menos de 10%, y más preferiblemente menos de 5%, y aún más preferiblemente, menos de 2% del enantiomero o preparación de enantiomero.
Los términos "enantiomero purificado", "enantiomero resuelto" y "preparación de enantiomero purificado" se pretende que indique una preparación (por ejemplo, derivada de materiales de partida, sustratos o intermediarios no ópticamente activos) en donde un enantiomero (por ejemplo, el enantiomero R) se enriquece más que el otro, y más preferiblemente, en donde el otro enantiomero (por ejemplo el enantiomero S) representa menos de 30%, preferiblemente menos de 20%, más preferiblemente menos de 10% (por ejemplo, en este caso particular, el enantiomero R está sustancialmente libre del enantiomero S) , y más preferiblemente menos de 5% y aún más preferiblemente, menos de 2% de la preparación. Un enantiomero purificado se puede sintetizar sustancialmente libre del otro enantiomero, o un enantiomero purificado se puede sintetizar en un procedimiento estereopreferido, seguido de etapas de separación, o un enantiomero purificado se puede derivar de una mezcla racémica.
El término "enantioselectividad", también llamada la relación enantiomérica indicada por el símbolo "E", se refiere a la capacidad selectiva de una enzima para generar de un sustrato racémico un enantiómero con respecto al otro en una mezcla racémica del producto; en otras palabras, es una medida de la capacidad de la enzima para distinguir entre enantiómeros . Una reacción no selectiva tiene una E de 1, mientras que las resoluciones con E arriba de 20 se consideran generalmente útiles para la síntesis o resolución. La enantioselectividad reside en una diferencia en las tasas de conversión entre los enantiómeros en cuestión. Se obtienen productos de reacción que están enriquecidos en uno de los enantiómeros; a la inversa, los sustratos restantes están enriquecidos en el otro enantiómero. Para fines prácticos, generalmente es deseable que uno de los enantiómeros sea obtenido en gran exceso. Esto se consigue terminando el proceso de conversión a un cierto grado de conversión.
Como se utiliza en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales no tóxicas convencionales o sales de amonio cuaternario de un compuesto, por ejemplo, de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Estas sales se pueden preparar in situ en el vehículo de administración o el proceso de manufactura de la forma farmacéutica, o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado en su forma de ácido o base libre con una base o ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislando la sal así formada durante la posterior purificación. Las sales no tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico, y similares; y las sales preparadas de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmítico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etandisulfónico, oxálico, isotiónico, y similares. Véase, por ejemplo, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977), el contenido de la cual se incorpora en la presente por referencia en su totalidad.
En algunas modalidades de los aspectos descritos en la presente, las sales representativas incluyen las sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, succinato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, y laurilsulfonato y similares .
El término "análogo" como se utiliza en la presente se refiere a un compuesto que resulta de la sustitución, reemplazo o eliminación de diversos grupos orgánicos o átomos de hidrógeno de un compuesto de origen. Como tal, algunos monoterpenoides se pueden considerar como análogos de monoterpenos, o en algunos casos, análogos de otros monoterpenoides, incluyendo derivados de monoterpenos. Un análogo es estructuralraente similar al compuesto de origen, pero puede diferir incluso por un elemento único de la misma valencia y grupo de la tabla periódica como el elemento que lo remplaza.
El término "derivado", como se utiliza en la presente, se refiere a una sustancia química relacionada estructuralmente a otra, es decir, una sustancia "original", que puede ser referida como un compuesto "de origen". Un "derivado" se puede hacer del compuesto de origen estructuralmente relacionado en una o más etapas. La frase "derivado estrechamente relacionado" significa un derivado cuyo peso molecular no excede el peso del compuesto de origen por más de 50%. Las propiedades físicas y químicas generales de un derivado estrechamente relacionado también son similares al compuesto de origen.
Aunque las modalidades preferidas se han representado y descrito en detalle en la presente, será evidente para los expertos en la técnica relevante que varias modificaciones, adiciones, sustituciones, y similares se pueden hacer sin apartarse del espíritu de la invención y por lo tanto, se consideran dentro del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones que siguen. Además, en la medida en que no se haya indicado, se entenderá por los expertos ordinarios en la técnica que cualquiera de las diversas modalidades descritas e ilustradas en la presente se puede modificar adicionalmente para incorporar características mostradas en cualquiera de las otras modalidades descritas en la presente.
Los siguientes ejemplos ilustran algunas modalidades y aspectos de la invención. Será evidente para los expertos en la técnica relevante que varias modificaciones, adiciones, sustituciones, y similares se pueden realizar sin alterar el espíritu o alcance de la invención, y tales modificaciones y variaciones se abarcan dentro del alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones que siguen. Los siguientes ejemplos no limitan la invención en modo alguno.
EJEMPLOS Ejemplo 1 : Síntesis de Con ugados de cetoconazol-metileno-éster de ácidos grasos .
Los conjugados de cetoconazol-metileno-ácido graso (3a-3h) se sintetizaron como se muestra en el Esquema de reacción 1.
Esquema de reacción 1 Cetoconazol, CHjCN/Nal Ácido graso Éster da ácido graso de 1a-1h clorometilo, 2a-2 1a¦ Ácido láurico 1b = Ácido palmftlco 1c¦ Ácido esteárico 1d = Ácido 10-undecllónico 1e¦ Ácido oleico 1f = Ácido lirioideo 1g = Ácido caprilico Conjugado de cetoconazol-metileno- 1h¦ Ácido mPEG-succinlco éster de ácido graso (KMF) 3a-3h Conjugado de cetoconazol-metileno-palmitato (3b) : Etapa-1 : Síntesis de palmitato de clorometilo (2b) : El ácido palmitico (0.3 g, 1.17 mmol) se disolvió en 5 mi de diclorometano (DC ) seguido por la adición de bicarbonato de sodio (0.4 g, 4.68 mmol), 5 mi de agua y sulfato de tetrabutilamonio (0.135 mi, 0.117 mmol). La solución resultante se agitó vigorosamente a 0°C. Después de 10 min, se añadió clorosulfato de clorometilo (0.14 mi, 1.4 mmol) en DCM en la mezcla de reacción y la solución resultante se dejó agitar vigorosamente hasta que se alcanzó la temperatura ambiente. La capa orgánica se extrajo con DCM, se lavó con salmuera y finalmente se secó sobre sulfato de sodio para obtener palmitato de clorometilo puro (0.3 g, rendimiento del 85%).
Etapa-2 : Síntesis del conjugado de cetoconazol-metileño-palmitato (3b): Cetoconazol (0.26 g, 0.49 mmol), palmitato de clorometilo (0.3 g, 0.98 mmol), yoduro de sodio (0.147 g, 0.98 mmol), se suspendieron en acetonitrilo y la solución resultante se sometió a reflujo durante 4 h bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y el residuo se trituró con éter dietilico para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de sílice (60-120 mesh) eluyendo con 4-5% de MeOH/DCM para producir el compuesto sólido de color amarillo (0.3 g, rendimiento del 65%). XH-NMR (500 MHz, CDC13) : d? 0.885 (t, 3H) , 1.24-1.25 (bs, 24H) , 1.668-1.73 (m, 2H) , 2.157 (s, 3H) , 2.28-2.31 (t, 2H) , 3.07-3.14 (dd, 4H) , 3.667-3.71 (d, 3H), 3.74-3.75 (d, 2H) , 3.72 (m, 1H) , 3.81-4.11 (m, 2H) , 4.12-4.413 (m, 1H) , 4.856 (s, 2H) , 6.0-6.117 (dd, 2H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6.93 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.31-7.36 (m, 2H) , 7.48 (s, 2H) , 7.7-7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 9.9 (s, 1H) . ESI-MS, m/z observado 799.5 (M) , calculado 799.4 (M) .
De manera similar, otros conjugados de metileno éster de ácido graso también se sintetizaron a partir de cetoconazol utilizando un procedimiento similar como se describió anteriormente para 3b. Los datos de espectrometría de masas para algunos de los conjugados de cetoconazol-metileno-ácido graso sintetizados se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1 Ejemplo 2: Síntesis de conjugados de cetoconazol-l-etileno-ácido graso.
Los conjugados de cetoconazol-l-etileno-éster de ácido graso (6a-6g) se sintetizaron como se muestra en el Esquema de reacción 2.
Esquema de reacción 2 Paraldehfdo, ZnCI2> Cloruro de oxalilo CH3CN, Tamices Mol. (4A) R Q .OH DCMÍDMF ? n Ácido graso Cloruro de ácido graso Éster de ácido graso de 1- 1a-1g a-4g cloroetileno, Sa-Sg 1a « Ácido láurlco 1b - Ácido palml tico Cetoconazol, 1c * Ácido esteárico CHjCN/Nal 1d Ácido 10-undecllénlco 1e = Ácido olelco 11 = Ácido llnolelco Conjugado de cetoconazol-etlleno-ester de ácido graso (KEF) 6a-6g 1g¦ Ácido caprillco Conjugado de cetoconazol-l-etileno-palmitato (6b): Etapa-1: Síntesis de cloruro de palmitoilo (4b): A una solución agitada de ácido palmxtico (0.2 g, 0.78 mmol) en 6-7 mi de DCM, se añadió una gota de dimetilformamida (DMF) seguido de cloruro de oxalilo (0.087 mi, 1.014 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se removió en vacio y el producto resultante (85-90% del rendimiento aislado) se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa-2 : Síntesis de palxnitato de l-cloroetilo (5b): Cloruro de palmitoilo (2.0 mi, 6.6 mmol) se disolvió en una cantidad mínima de acetonitrilo y paraldehído (0.3 mi, 2.2 mmol), cloruro de zinc (anhidro) (0.027 g, 0.199 mmol) junto con tamices moleculares de 4 Á se añadió a la mezcla de reacción resultante. La mezcla de reacción se calentó a 60-65 °C durante 2 hr y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con diclorometano y se filtró a través de celita. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice instantánea (60-120 mesh) . El producto blanco semisólido requerido (0.84 g, rendimiento del 40%) se obtuvo mientras se eluyó con 1-2% EtOAc/hexano.
Etapa-3: Síntesis del conjugado de cetoconazol-1-etileno-palmitato (6b): Cetoconazol (0.1 g, 0.19 mmol), palmitato de l-cloroetilo (0.121 g, 0.38 mmol), yoduro de sodio (Nal, 0.057 g, 0.38 mmol) , se suspendieron en 10 mi de acetonitrilo y la solución resultante se sometió a reflujo durante 4 hr bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se concentró para obtener el residuo crudo. El residuo se trituró con éter dietílico y se purificó por cromatografía en columna de sílice instantánea (60-120 mesh) , eluyendo con 4-6% MeOH/DCM, para producir el compuesto sólido de color amarillo (0.1 g, rendimiento del 60%). 1H-NMR (500 MHz, CDC13) : d? 0.894 (t, 3H) , 1.24-1.3 (bs, 24H) , 1.67 (m, 2H), 1.89-1.92 (m, 3H),2.16 (s, 3H) , 2.27-2.31 (m, 2H) , 3.03-3.1 (dd, 4H) , 3.62-3.65 (m, 2H) , 3.77-3.808 (m, 4H) , 3.81-3.942 (m, 2H) , 4.3-4.45 (m, 1H) , 4.94-5.07 (m, 2H) , 6.84 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6.93 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.31-7.36 (m, 2H) , 7.48 (s, 2H) , 7.7-7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 9.9 (s, 1H) . ESI-MS, m/z observado 813.73 (M) , 407.3 (M/2), 428.18 (M/2 + 23), calculado 813.41 (M) .
De manera similar, otros conjugados de etileno éster de ácido graso también se sintetizaron a partir cetoconazol utilizando un procedimiento similar como se describió anteriormente para 6b. Los datos de espectrometría de masas para algunos de los conjugados de cetoconazol-etileno-ácido graso sintetizados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2 : Ejemplo 3: Síntesis del conjugado de cetoconazole-N-hexadec l-acetam da (8) .
El conjugado de cetoconazol-N-hexadecil-acetamida (8) fue como se muestra en el Esquema de reacción 3. Se consideró como un compuesto de control negativo para la comparación de conjugados de profármacos de metileno y etileno de éster de ácido graso. La eficacia biológica de este compuesto, 8 se comparó con respecto a los otros conjugados de profármaco de éster y carbonato.
Esquema de reacción 3 Anhídrido cloroacétlco D AP, DCM Hexadecil amina 2-Cloro-N-hexadecil- Conjugado de cetoconazol-N- acetamida hexadecil acetamida Etapa-1 : Síntesis de 2-Cloro-N-hexadecil-acetamida (7): A una solución agitada de hexadecil amina (0.4 g, 1.65 mmol) en 10 mi de DCM, se añadió 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 0.243 g, 1.98 mmol). La solución se enfrió a -15°C y solución de DCM de anhídrido cloroacético (0.24 g, 1.98 mmol) se añadió por goteo a la mezcla de reacción manteniendo la temperatura a -15°C. La solución resultante se dejó alcanzar la temperatura ambiente después de agitar durante 5-6 hr. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, 1N HCl y finalmente con salmuera. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para obtener el sólido café crudo. El sólido obtenido es casi puro y se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa-2 : Síntesis de Conjugado de cetoconazol-N-hexadeeil-acetamida (8) : Cetoconazol (0.15 g, 0.28 mmol), 2-cloro-N- hexadecil-acetamida (0.3 g, 0.946 mmol) , yoduro de sodio (0.142 g, 0.946 mmol), se suspendieron en 10 mi de acetonitrilo y la solución resultante se sometió a reflujo durante 4 hr bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y el residuo se trituró con éter dietilico para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de sílice eluyendo con 4-6% MeOH/DCM para producir el compuesto sólido de color amarillo (0.17 g, rendimiento del 65%) . XH-NMR (500 MHz, CDCI3) : d? 0.87 (t, 3H) , 1.23-1.25 (bs, 26H) , 1.44-1.46 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 3.08 (q, 2H) , 3.21-3.36 (m, 4H) , 3.67-4.07 (m, 8H) , 4.39-4.43 (ra, 1H) , 4.81 (s, 2H) , 5.98 (s, 2H) , 6.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.31-7.36 (m, 2H) , 7.48 (s, 2H) , 7.7-7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 9.9 (s, 1H) . ESI-MS, m/z observado 812.54 (M) , 406.84 (M/2) , 427.17 (M/2 + 23), calculado 812.43 (M) .
Ejemplo : Síntesis de conjugados de ce oconazol-l-etileno-carbonato de ácido graso.
Los conjugados de cetoconazol-l-etileno-carbonato de ácido graso (lla-e) se sintetizaron como se muestra en el Esquema de reacción 4.
Esquema de reacción 4 1a » Undacanol 1b¦ Alcohol táurico 1c » Alcohol mlrístfllco Id « Alcohol oleíllco 1e » mPEG R1 = H o Me Alcohol graso Carbonato graso Conjugados de cetoconazol- 9a-3« de cloroetllo etileno-carbonato graso 10a-10e 11a-11e Síntesis del conjugado de cetoconazol-l-etileno-laurilcarbonato (11b) : Etapa-1 : Síntesis de l-cloroetil-laurilcarbonato (10b): Alcohol láurico (1 g, 5.36 mmol) se disolvió en 6 mi de DCM y trietilamina (1.2 mi, 8.58 mmol) se añadió en este. La solución resultante se dejó enfriar a -15°C y cloroetilcloroformiato (0.75 mi, 6.97 mmol) en DCM se añadió lentamente en la mezcla de reacción. La solución resultante se agitó hasta que alcanzó la temperatura ambiente. Al final de 8 hr, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con agua y solución de salmuera y finalmente se secó sobre sulfato de sodio. El líquido bruto se utilizó directamente para la siguiente etapa para cuaternización con cetoconazol .
Etapa-2 : Síntesis de Cetoconazol-l-etileno-laurilcarbonato (11b): Cetoconazol (0.7 g, 1.32 mmol), 1-cloroetil-laurilcarbonato (1.1 g, 3.95 mmol) y yoduro de sodio (0.6 g, 3.95 mmol) se suspendieron en 15 mi de acetonitrilo y la solución resultante se sometió a reflujo durante 4 hr bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y el residuo se trituró con éter dietilico para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de sílice (60-120 mesh) eluyendo con 4-5% MeOH/DCM, para producir el compuesto sólido de color amarillo (0.72 g, rendimiento del 60%). ^-NMR (500 MHz , CDC13) : d? 0-9 (t, 3H) , 1.27 (bs, 16H) , 1.61-1.63 (m, 2H) , 1.92-1.96 (dd, 3H) , 2.18 (s, 3H) , 3.17-3.23 (m, 4H) , 3.82-4.20 (m, 11H) , 4.4-4.43 (m, 1H) , 4.89-5.06 (m, 2H) , 6.84 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6.93 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.31-7.36 (m, 2H) , 7.48 (s, 2H) , 7.7-7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 9.9 (s, 1H) . ESI-MS, m/z observado 787.58 (M) , calculado 787.36 (M) .
De manera similar, otros conjugados de carbonato de ácido graso también se sintetizaron a partir de cetoconazol utilizando un procedimiento similar como se describió anteriormente para 11b. Los datos de espectrometría de masas para algunos de los conjugados de cet oconazol-carbonato-ácido graso sintetizados se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3: Ejemplo 5: Síntesis de Conjugados de cetoconazol-l-etileno-DEG/TEG/PEG-carbonato de ácido graso 18a-d, 19a-d, y 20a-d.
Los conjugados de cetoconazol-l-etileno- DEG/TEG/PEG-carbonato de ácido graso 18a-d, 19a-d, y 20a-d se sintetizaron como se muestra en el Esquema de reacción 5.
Esquema de reacción 5 Cloruro de oxalilo DEG/TEG/PEG Cloroformlato de 1* OH cloroetllo DCM/DMF ^ R fa l Xmce8 " ||'0,?-^>?)^'? O Et3N, DCM O n EtjN. DCM Acido grato Cloruro de acido OEG-Éstar de ácido graso (12a-12d) 1a-1d graso TEG-Éater de ácido graso (13a-13d) a-4d PEG-Éster da ácido graso (1 a-14d) Cetoconazol, CHjCN/Nal Conjugado d« 1-Cloroetil-DEG- Conjugado de CetoconazohDEG- Carbonato de ácido graso (15a-15d) Carbonato de ácido graso (18a-18d) Conjugado de 1-Cloroetll-TEG- Conjugado de Cotoconazol-TEG- 1a * Acido caprillco Carbonato de ácido graso (16a-16d) Carbonato de ácido graso (19a-19d) 1b = Acido láurlco Conjugado de 1-Ctoroetil-PEG- Conjugado de Cetoconazol-PEG- 1c s Ácido palmitico Carbonato de ácido graso (17a-17d) Carbonato de ácido graso (20a-ZOd) 1d¦ Ácido oleico Síntesis del Conjugado de cetoconazol-lauriltrietilengliceril-carbonato (19b) : Etapa-1 : Síntesis de cloruro de laurilo (4b): ? una solución agitada de ácido láurico (1 g, 5.0 mmol) en 10 mi de diclorometano, se añadió una gota de dimetilformamida seguido de cloruro de oxalilo (0.55G mi, 6.48 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se removió en vacio y el producto resultante, 0.98 g (rendimiento del 85-90%) se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa-2 : Síntesis de trietilengliceril-laurato (13b): Trietilenglicol (TEG, 1.65 mi, 12.36 mmol) se disolvió en 10 mi de DCM y trietilamina (0.7 mi, 4.94 mmol) se añadió en este. Cloruro de ácido láurico (0.9 g, 4.12 mmol) se disolvió en DCM mínimo y se añadió lentamente a la mezcla de reacción. La solución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó sucesivamente con agua (2 x 10 mi), 0.5 N HC1 (10 mi x 2) y finalmente se secó sobre sulfato de sodio para obtener el producto sólido puro crudo (0.9 g, rendimiento del 70%) que se utilizó directamente para la reacción de cloroetilación . 1H-NMR (500 MHz, CDC13) : d? 0.874 (t, 3H) , 1.25 (bs, 16H) , 1.59-1.64 (m, 2H), 2.31-2.35 (m, 2H) , 2.96-2.98 (m, 1H) , 3.62-3.77 (m, 10H) , 4.23 y 4.31-4.32 (bs, 2H) . ESI-MS, m/z observado 332.5 (M), calculado 332.2 (M) .
Etapa-3: Síntesis de l-Cloroetil-lauriltrietilengliceril-carbonato (16b) : A una solución agitada de l-cloroetilcloroformiato (0.2 mi, 1.95 mmol) en 6 mi de DCM, se añadió por goteo la mezcla de trietilengliceril-laurato (0.5 g, 1.5 mmol) y trietilamina (0.3 mi, 2.1 mmol) en 10 mi de DCM, manteniendo la temperatura a -15°C. La reacción se agitó hasta que se alcanzó la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DC , se lavó sucesivamente con agua, 0.5 N HC1, solución de salmuera y finalmente se secó sobre sulfato de sodio. El producto oleoso crudo (0.46 g, 70%) se utilizó directamente para la siguiente etapa de cuaternización con cetoconazol .
Etapa-4 : Síntesis del Conjugado de cetoconazol-lauriltrietilengliceril-carbonato (19b): Cetoconazol (0.454 g, 0.85 mmol) , l-cloroetil-lauriltrietilengliceril-carbonato (1.12 g, 2.55 mmol) y yoduro de sodio (0.39 g, 2.6 mmol), se suspendieron en 15 mi de acetonitrilo y la solución resultante se sometió a reflujo durante 3-4 hr bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y el residuo se trituró con éter dietilico para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de sílice eluyendo con 4-5% MeOH/DCM para producir el compuesto sólido puro de color amarillo (0.5 g, rendimiento del 55%). 1H-NMR (500 MHz , CDC13) : d? 0.875 (t, 3H), 1.25 (bs, 16H), 1.57-1.61 (m, 2H) , 1.92-1.96 (dd, 3H) , 2.18 (s, 3H), 2.3 (t, 2H) , 3.07-3.13 (m, 4H) , 3.63-4.04 (m, 12H) , 4.14-4.45 (m, 12H) , 4.89-5.06 (m, 2H) , 6.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.31-7.36 (m, 2H) , 7.48 (s, 2H) , 7.7-7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 9.9 (s, 1H) . ESI- S, m/z observado 933.8 (M) , calculado 933.42 (M) .
Ejemplo 6 : Síntesis de Conjugados de di- (cetoconazol-1- etileno) ] -DEG/TEG/PEG-dicarbonato 23a-c.
Los conjugados de di- (cetoconazol-l-etileno) ] -DEG/TEG/PEG-dicarbonato (23a-c) se sintetizaron como se muestra en el Esquema de reacción 6.
Esquema de reacción 6 Cloroformlato de 1-cloroetilo HO-(^O)^0H Et3N, DCM Conjugado de di(cetoconazol-DEG/TEG/PEG-carbonato) 23a-23c Síntesis del Conjugado de [di- (cetoconazol-l-etileno) ] -trietilengliceril-dicarbonato (23b) : Etapa-1 : Síntesis de (Di-l-cloroetil) -trietilengliceril-dicarbonato (22b) : A una solución agitada de 1-cloroetilcloroformiato (5.6 mi, 52 mmol) en 10 mi de DCM la mezcla de trietilenglicol (3.0 g, 20 mmol) y trietilamina (6.9 mi, 50.0 mmol) se añadió por goteo manteniendo la temperatura a -15 °C. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 6-8 h. Después de que se completó la mezcla de reacción, se diluyó con DCM, se lavó con agua, salmuera y finalmente se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se evaporó para obtener la masa cruda. El crudo (4.1 g, 65%) se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa-2 : Síntesis del Conjugado [di- (cetoconazol-1-etileno) ] -trietilengliceril-dicarbonatoo (23b) : A una solución agitada de di- [1-cloroetil-trietilenglicerilcarbonato] (0.3 g, 0.94 mmol) en 10 mi de acetonitrilo se añadió yoduro de sodio (0.35 g, 2.35 mmol) y cetoconazol (1.0 g, 1.88 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 4-5 hr . La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró para obtener la masa cruda. El crudo se purificó por cromatografía en columna de sílice y se eluyó con 5-6% eOH/DCM para obtener el compuesto sólido puro de color amarillo con 50% (0.75 g) de rendimiento aislado. 1H-NMR (500 Hz, CDC13) : d? 1.86-1.93 (t, 6H), 2.15 (s, 6H) , 3.09-3.27 (dd, 8H) , 3.62-3.97 (m, 32H) , 4.15-4.367 (m, 4H) , 4.86-5.0 (m, 4H) , 6.6-6.67 (d, 2H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 4H) , 6.93 (d, J = 9 Hz, 4H) , 7.31-7.36 (m, 4H) , 7.48 (s, 4H) , 7.7-7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 9.9 (s, 2H) . MALDI-TOF, m/z observado 1479.4 ( + Ión contrario yoduro), calculado 1352.4 (M) .
Ejemplo 7 : Síntesis de Conjugados de di- (cetoconazol- metileno-éster de ácido) .
El conjugado de di- (cetoconazol-metileno-éster de ácido) (26) se sintetizó como se muestra en el Esquema de reacción 7.
Esquema de reacción 7 Cetoconazol-Az-Cetoconazol 26 Etapa-1 : Síntesis de (Di-1-cloróme il) -nonano-diéster (25): Ácido azelaico (3.0 g, 15.94 mmol) se disolvió en 50 mi de DCM seguido de la adición de bicarbonato de sodio (10.71 g, 127.52 mmol), 50 mi de agua y sulfato de tetrabutilamonio (3.7 mi, 3.19 mmol). La solución resultante se agitó vigorosamente a 0°C. Después de 10 min, se añadió clorosulfato de clorometilo (3.9 mi, 38.25 mmol) en DCM en la mezcla de reacción y la solución resultante se dejó agitar vigorosamente hasta que se alcanzó la temperatura ambiente.
La capa orgánica se extrajo con DCM, se lavó con salmuera y finalmente se secó sobre sulfato de sodio para obtener di-(l-clorometil ) -nonano-éster de diácido puro (3.8 g, rendimiento del 85%) .
Etapa-2 : Síntesis del Conjugado de [di- (cetoconazol-metileno) ] -nonano-diéster) (26) : Cetoconazol (7.48 g, 14.08 mmol) , (Di-l-clorometil) -nonano-diéster (2.0 g, 7.04 mmol), yoduro de sodio (2.1 g, 14.08 mmol), se suspendieron en acetonitrilo y la solución resultante se sometió a reflujo durante 4 h bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y el residuo se trituró con éter dietilico para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de sílice (60-120 mesh) , eluyendo con 4-5% MeOH/DCM para producir el compuesto sólido de color amarillo (5 g, rendimiento del 50%). """H-NMR (500 MHz, CDC13) : d? 1.23-1.26 (m, 3H), 1.52-1.61 (m, 2H) , 2.16 (s, 3H) , 2.29 (q, 2H) , 3.07-3.14 (dd, 4H) , 3.667-3.71 (d, 3H) , 3.74-3.75 (d, 2H) , 3.72 (m, 1H) , 3.81-4.11 (m, 2H) , 4.12-4.413 (m, 1H) , 4.856 (s, 2H) , 6.0-6.117 (dd, 2H) , 6.84 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6.93 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.31-7.36 (m, 2H) , 7.48 (s, 2H) , 7.7-7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 9.9 (s, 1H) .
Ejemplo 8: Síntesis de Conjugados de itraconazol-metileno-éster de ácido graso.
Los conjugados de itraconazol-metileno-éster de ácido graso (27a-g) se sintetizaron como se muestra en el Esquema de reacción 8.
Esquema de reacción 8 Cetoconazol, CHjCN/Nal de h 1a = Acido láurico 1b - Ácido palmítico 1c = Ácido esteárico 1d¦ Ácido 10-undecilénico 1e = Ácido oleico 1f = Ácido linoleico 1g = Ácido caprilico Conjugado do ¡traconazol-metileno-óster de ácido graso (KMF) 27a-27g Síntesis de Conjugados de itraconazol-metileno-caprilato (27g) : Etapa-1 : Síntesis de caprilato de clorometilo (2 g) : El ácido caprilico (5.0 g, 34.7 mmol) se disolvió en 40 mi de DCM seguido de la adición de bicarbonato de sodio (11.66 g, 138.8 mmol), 40 mi de agua y sulfato de tetrabutilamonio (3.7 mi, 3.47 mmol). La solución resultante se agitó vigorosamente a 0°C. Después de 10 min, clorosulfato de clorometilo (4.2 mi, 41.6 mmol) en DCM se añadió en la mezcla de reacción y la solución resultante se dejó agitar vigorosamente hasta que se alcanzó la temperatura ambiente. La capa orgánica se extrajo con DCM, se lavó con salmuera y finalmente se secó sobre sulfato de sodio para obtener el caprilato de clorometilo puro (5.3 g, rendimiento del 80%) .
Etapa-2 : Síntesis del conjugado de itraconazol-metileno-caprilato (27g) : Itraconazol (3.67 g, 5.2 mmol) , caprilato de clorometilo (2.0 g, 10.41 mmol), yoduro de sodio (1.56 g, 10.41 mmol), se suspendieron en acetonitrilo y la solución resultante se sometió a reflujo durante 4 hr bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se filtró, se concentró y el residuo se trituró con éter dietilico para obtener un producto crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de sílice (60-120 mesh) eluyendo con 4-5% MeOH/DCM, para producir el compuesto sólido de color amarillo (2.7 g, rendimiento del 60%). ESI-EM, m/z observado 861.7 (M) , calculado 861.36 ( ) .
Ejemplo 9: Nanoparticularización de conjugados de profáxmacos de cetoconazol .
La nanoparticularización de algunos de los conjugados de cetoconazol-ácido graso se examinaron por dos métodos diferentes: nanoprecipitación y nanoemulsión .
Nanoprecipitación: En este método, el conjugado de profármacos y diferentes portadores anfipáticos externos como lípido o polímero se disolvieron inicialmente en una mezcla de solución de tetrahidrofurano y acetona (1:3) y se añadió por goteo en tens'ioactivo (0.1-0.25%) que contiene agua bajo condiciones de agitación vigorosa. La solución final luego se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18-20 hr para evaporar el solvente orgánico. La solución considerada luego se diluyó, se centrifugó y se analizó por zeta-Sizer para obtener el tamaño de partícula y la homogeneidad de la solución. La Tabla 4 muestra las composiciones, tamaños y polidispersidad (PDI) de algunos de las nanopartículas preparadas del conjugado de cetoconazol-metileno-caprilato (KMC) .
Tabla 4: Nanoemulsión: En este proceso, el profármaco se disolvió ya sea en alcohol laurílico o una mezcla de etanol y captex 355 (di/triglicérido de ácido caprilico) . Esta solución a base de lípidos se añadió en un porcentaje particular de tensioactivo, por ejemplo aceite de ricino PEG 35 hidrogenado (Cremophor EL) . La mezcla de lipidos y tensioactivo luego se tituló con agua hasta que forma líquidos turbios que aparentemente consisten de emulsión gruesa. La solución considerada se analizó por zeta-Sizer para obtener el tamaño de partícula y la homogeneidad de la solución. La Tabla 5 muestra las composiciones y tamaños de algo de la nanoemulsión preparada de conjugado de cetoconazol-metileno-caprilato (KMC) .
Ejemplo 10: Síntesis de conjugados de clindamicina antibacteriana.
Los conjugados de clindamicina ácido graso, 32a-f, se sintetizaron como se muestra en el Esquema de reacción 9.
Esquema de reacción 9 Síntesis de Clindamicina Undecilenato (32a) Etapa-1: Síntesis de clindamicina acetónido (30) : A una suspensión de clorhidrato de clindamicina (1 g, 2.167 mmol) en acetona (20 mi) se añadió pelotillas de yodo (0.220 g, 0.866 mmol) bajo atmósfera de argón a RT. La mezcla de reacción se agitó a RT durante 5-6 hrs. Luego el yodo se inactivo con solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y el exceso de acetona se evaporó utilizando un evaporador rotatorio. La fase acuosa restante se extrajo con DCM (3 X 15 mi) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron en vacio. El residuo resultante se pasó a través de una columna de sílice (eluyente - MeOH : DCM; 0.2:9.8) para obtener clindamicina acetónido como polvo blanco esponjoso. Rf 0.6 (MeOH: DCM; 1:9).
Etapa-2 : Síntesis de clindamicina acetónido undecilenato (31a) : A una solución agitada de ácido undecilénico (0.238 g, 1.292 mmol) en DCM seco se añadió por goteo DIC a 0°C. La mezcla de reacción se dejó agitar a RT durante 15 min. Luego una solución de clindamicina acetónido (0.5 g, 1.077 mmol) y DMAP (0.039 g, 0.323 mmol) en DCM se añadió por goteo a 0°C y se continuó la agitación durante 4 hrs adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se inactivo con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y 1N HC1 Los orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron in vacio. El residuo resultante se pasó a través de una columna de sílice (eluyente - MeOH: DCM; 0.1:9.9) para obtener clindamicina acetónido undecilenato como compuesto amarillo pegajoso. Rf 0.9 (MeOH: DCM; 1:9) .
Etapa-3: Síntesis de clindamicina undecilenato (32a) : A una solución agitada de clindamicina acetónido undecilenato (0.713 g, 1.1308 mmol) en MeOH, HBF4 acuoso (1.34 mi) se añadió por goteo a 0°C. La mezcla de reacción se dejó agitar a RT durante 1 hr. Se evaporó el metanol; se añadió suspensión acuosa de NaHC03 al residuo y luego se extrajo con DCM (3 X 15 mi) . Los orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron en vacío. El residuo resultante se pasó a través de una columna de sílice (eluyente - MeOH: DCM; 0.125:9.875) para obtener clindamicina undecilenato como compuesto amarillo pálido con aspecto de jarabe. Rf 0.7 (MeOH: DCM; 1:9). d? (500 MHz, CDC13) 0.93 (3H, t, J 6.5), 1.25-1.45 (16H, m) , 1.54 (3H, d, J 6.5), 1.66 (1H, m) , 2.05 (2H, m),,2.11 (2H, m) , 2.14 (3H, s) , 2.41 (2H, t, J 7.5), 2.45 (3H, s) , 2.75 (1H, d, J 10.5), 3.09 (1H, dd, J 7.0 y 3.0), 3.25 (1H, br s) , 3.67-3.69 (2H, m) , 3.87 (1H, dd, J 9.5 y 10.0), 4.10 (1H, d, J 9.5), 4.20 (1H, dd, J 9.5 y 10.0), 4.72 (1H, q, J 7.0), 4.94 (1H, d, J 10.5), 5.00 (1H, d, J 17.0), 5.13 (1H, br s), 5.16 (1H, dd, J 5.5 y 10.0), 5.56 (1H, d, J 5.5), 5.79-5.87 (1H, m) , 8.13 (1H, d, J 9.0). HRMS, m/z observado 591.2728, C29H52C1 206S+ (M+H)+ calculado 591.3229.
Síntesis de clindamicina palmitato (32b) : Clindamicina palmitato se sintetizó a partir de clindamicina en una manera similar a la descrita para clindamicina undecilenato. d? (500 MHz, CDC13) 0.92 (6H, m, J 6.5), 1.25-1.52 (24H, m) , 1.53 (3H, J 6.5), 1.67 (2H, m) , 1.95 (2H, m) , 2.11 (2H, m) , 2.12 (3H, s) , 2.38 (2H, t, J 7.5), 2.42 (3H, s), 2.73 (1H, d, J 10.5), 3.08 (1H, dd, J 10.5 y 3.5), 3.23 (1H, br s), 3.67 (1H, br s) , 3.85 (1H, dd, J 10.5 y 10.0), 4.08 (1H, d, J 10), 4.19 (1H, dd, J 8.5 y 10.0), 4.72 (1H, q, J 6.5), 5.10 (1H, br s) , 5.16 (1H, dd, J 5.5 y 10.0), 5.55 (1H, d, J 5.5), 8.115 (1H, d, J 9.5). HRMS, m/z observado 663.6183, C34H64C1 206S+ ( +H)+ calculado 663.4168.
De manera similar, otros conjugados de ácidos grasos también se sintetizaron a partir de clindamicina utilizando un procedimiento similar como se muestra anteriormente para 32b. Los datos de espectrometría de masas para algunos de los conjugados de clindamicina ácido graso sintetizados se muestran en la Tabla 6.
Tabla 6 : Ejemplo 11: Síntesis del Conjugado de clindamicina ácido salicilico .
El conjugado de clindamicina ácido salicilico se sintetizó como se muestra en el Esquema de reacción 10.
Esquema de reacción 10 Acetil salicilato, 33 Cloruro de acetil salicilo, 34 Clindamicina acetónido acetil Clindamicina acetil salicilato, 35 salicilato, 36 Etapa-1: Síntesis de clindamicina acetónido (30): A una suspensión de clorhidrato de clindamicina (1 g, 2.167 mmol) en acetona (20 mi) se añadió pelotillas de yodo (0.220 g, 0.866 mmol) bajo atmósfera de argón a RT. La mezcla de reacción se agitó a RT durante 5-6 hrs . Luego el yodo se inactivo con solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y el exceso de acetona se evaporó utilizando un evaporador rotatorio. La fase acuosa restante se extrajo con DCM (3 X 15 mi) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron en vacio. El residuo resultante se pasó a través de una columna de sílice (eluyente - MeOH: DCM; 0.2:9.8) para obtener clindamicina acetónido como polvo blanco esponjoso. Rf 0.6 (MeOH: DCM; 1:9).
Etapa-2 : Síntesis de clindamicina acetónido acetil salicilato (35) : A la mezcla de reacción agitada que contiene cloruro de oxalilo (0.21 g, 1.666 mmol) en DCM, DMF (0.5 mi) se añadió por goteo a 0°C. Después del cese del burbujeo, esta mezcla se añadió a la mezcla de reacción agitada que contiene salicilato de acetilo (aspirina) (0.15 g, 0.833 mmol) en DCM y se dejó agitar durante 2 horas. La mezcla de reacción se añadió por goteo a la mezcla de reacción que contiene clindamicina acetónido (0.351 g, 0.7575 mmol), TEA (0.114 g, 1.1363 mmol) en DCM seco a 0°C y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó con 1N HC1 y se extrajo con DCM. Los orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron en vacio para obtener un polvo amarillento. Rf 0.4 (EtOAc : Hex; 1:1).
Etapa-3 : Síntesis de clindamicina acetil salicilato (36) : A la mezcla de reacción agitada que contiene clindamicina acetónido acetil salicilato (0.5 g, 0.7972 mmol) en MeOH, HBF4 acuoso (1.5 mi) se añadió por goteo a 0°C y se dejó agitar durante 5 horas. Unas cuantas gotas de HC1 concentrado se añadieron y se agitó durante 72 horas. Se evaporó el metanol y se añadió suspensión acuosa de NaHCC>3 y se extrajo con DCM (3 X 15 mi) . Los orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron en vacio. El residuo resultante se pasó a través de una columna de sílice (eluyente - MeOH: DCM; 0.15:9.85) para obtener un polvo amarillento. Rf 0.2 (MeOH: DCM; 0.2:9.8). d? (500 MHz, CDC13) 0.93 (6H, m) , 1.250-1.411 (7H,m), 1.537 (3H, s) , 2.005 (3H, s), 2.353-2.459 (1H, m) , 2.485 (3H, br s), 3.014-3.038 (1H, m) , 3.117 (1H, s) , 3.298 (1H, m) , 4.064-4.078 (1H, d, J 7), 4.437 (1H, m) , 4.477 (1H, m) , 4.553 (1H, m) , 4.668 (1H, m) , 4.668 (1H, m) , 5.400-5.612 (2H, m) , 6.886-6.917 (1H, m) , 6.961-6.977 (1H, m) , 7.14-7.19 (1H, m) , 7.448-7.464 (1H, m) , 7.859 (1H, br s) , HRMS, m/z observado 545.2108, C25H38C1 207S+ (M-Ac+H) " calculado 545.2083.
De manera similar, otros conjugados de metileno éster de ácido graso también se sintetizaron a partir de cetoconazol utilizando un procedimiento similar como se describió anteriormente para clindamicina acetil salicilato 36.
Ejemplo 12 : Síntesis del Dimero de Clindamicina de Ácido Azelaico .
El dimero de clindamicina de ácido azelaico (38) se realizó como se muestra en el Esquema de reacción 11.
Esquema de reacción 11 Etapa-1: Síntesis de clindamicina acetónido (30): A una suspensión de clorhidrato de clindamicina (1 g, 2.167 mmol) en acetona (20 mi) se añadió pelotillas de yodo (0.220 g, 0.866 mmol) bajo argón a RT. La mezcla de reacción se agitó a RT durante 5-6 hrs . Luego el yodo se inactivo con solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y el exceso de acetona se evaporó utilizando un evaporador rotatorio. La fase acuosa restante se extrajo con DCM (3 X 15 mi) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron en vacio. El residuo resultante se pasó a través de una columna de silice (eluyente - MeOHrDCM; 0.2:9.8) para obtener clindamicina acetónido como polvo blanco esponjoso. Rf 0.6 (MeOHrDCM; 1:9).
Etapa-2 : Síntesis del dimero de clindamicina acetónido con ácido azelaico (37) : A una solución agitada de ácido azelaico (0.202 g, 1.077 mmol) en DCM seco, DIC (0.380 g, 3.015 mmol) se añadió por goteo a 0°C. La mezcla de reacción se dejó agitar a RT durante 15 min. Luego una solución de clindamicina acetónido (1.0 g, 2.154 mmol) y DMAP (0.078 g, 0.646 mmol) en DCM se añadió por goteo a 0°C y se continuó la agitación durante 4 horas. La mezcla de reacción se inactivo con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y 1N HCl y se extrajo con DCM. Los orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron en vacio. El residuo resultante se pasó a través de una columna de sílice (eluyente - MeOHrDCM; 0.1:9.9) para obtener el derivado de clindamicina deseado como un compuesto sólido incoloro. Rf 0.8 (MeOHrDCM; 1:9).
Eetapa-3 : Síntesis del dimero de clindamicina con ácido azelaico (38) : A la mezcla de reacción agitada que contiene el dimero de clindamicina acetónido (0.690 g, 0.689 mmol) con ácido azelaico en metanol, HBF4 acuoso (1.16 mi) se añadió por goteo a 0°C y se dejó agitar durante 2 horas. Se evaporó el metanol; se añadió suspensión acuosa de NaHCÜ3 al residuo y luego se extrajo con DCM (3 X 15 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron en vacio. El residuo resultante se pasó a través de una columna de sílice (eluyente - MeOH:DCM; 0.1:9.9) para obtener el derivado de dímero de clindamicina deseado como compuesto sólido incoloro. Rf 0.6 ( eOH: DCM; 1:9). d? (500 MHz, CDC13) 0.93 (6H, t, J 6.5), 1.27-1.35 (8H, m, ) , 1.44 (2H, d, J 11.5), 1.54 (6H, d, J 7.0), 1.66 (2H, m) , 2.05 (4H, m) , 2.11 (4H, m) , 2.13 (6H, s) , 2.41 (4H, t, J 7.5), 2.45 (6H, br s) , 2.75 (2H, d, J 11), 3.08 (2H, dd, J 10.0 y 3.0), 3.25 (2H, br s), 3.69 (2H, m) , 3.86 (2H, dd, J 10.0 y 10.0), 4.10 (2H, d, J 9.5), 4.19 (2H, dd, J 9.5 y 9.5), 4.73 (2H, q, J 6.5), 5.11 (2H, br s) , 5.16 (2H, dd, J 5.5 y 10.0), 5.55-5.56 (2H, d, J 5.5), 8.12 (2H, d, J 9.0). ESI-MS, m/z observado 501.73, C45H8oCl2N Oi2S22+ [(M+2H)/2]+2 calculado 501.23.
Ejemplo 13: Síntesis del Conjugado de Clindamicina Triclosán.
El conjugado de clindamicina triclosán (41) se sintetizó como se muestra en el Esquema de reacción 12.
Esquema de reacción 12 Etapa-1 : Síntesis de Clindamicina acetónido succinato (39) : A la mezcla de reacción agitada que contiene anhídrido succínico (0.214 g, 2.154 mmol) en THF, una solución de D AP (N, ' -dimetil aminopiridina) (0.052 g, 0.4308 mmol) en THF se añadió por goteo a 0°C y se dejó agitar durante 1 hr. A la mezcla de reacción agitada anterior, una solución de clindamicina acetónido (0.5 g, 1.077 mmol) y TEA en THF se añadió por goteo a 0o C y se dejó agitar durante 18 h. Luego se calentó a 35°C durante 20 hrs . La mezcla de reacción agitada se concentró en vacío. El residuo se lavó con 1N HC1 y se extrajo con DCM (3 X 15 mi) . Los orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron en vacío. Rf 0.4 (MeOHrDC ; 1:9).
Etapa-2 : Síntesis de Clindamicina acetónido succinato triclosán (40) : A la mezcla de reacción agitada que contiene clindamicina acetónido succinato (0.323 g, 0.5715 mmol) en DCM seco, DIC (0.1 g, 0.8001 mmol) se añadió por goteo a 0°C y se dejó agitar durante 10 minutos. A la mezcla de reacción agitada anterior, una solución de triclosán (0.165 g, 0.5715 mmol) y DMAP (N, ' -dimetil aminopiridina) (0.020 g, 0.1714 mmol) en DCM seco se añadió por goteo a 0°C y se dejó agitar durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivo con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y 1N HC1 y se extrajo con DCM (3 X 15 mi) . Los orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron en vacio para obtener un compuesto amarillo pegajoso. Rf 0.9 (MeOH : DCM; 1:9).
Etapa-3 : Síntesis de Clindamicina succinato triclosán (41) : A la mezcla de reacción agitada que contiene clindamicina acetónido succinato triclosán (0.210 g, 0.2510 mmol) en MeOH, HBF4 acuoso (0.4 mi) se añadió por goteo a 0°C y se dejó agitar durante 18 h. Se evaporó el metanol; se añadió suspensión acuosa de NaHC03 y se extrajo con DCM (3 x mi) . Los orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron en vacio. El residuo resultante se pasó a través de una columna de sílice (eluyente - MeOH: DCM; 1:9) para obtener un polvo amarillento. Rf 0.7 (MeOH: DCM; 0.2:9.8). d? (500 MHz, CDC13) 0.90 (3H, m) , 1.135-1.467 (7H, m) , 1.514 (3H, s) , 2.160 (3H, s) , 2.472 (3H, br s) , 2.719- 2.826 (3H, m) , 3.039-3.077 (1H, m) , 3.117 (1H, br s) , 3.190-3.229 (1H, d, J 19.5), 3.663-3.688 (1H, m) , 3.847 (1H, m) , 3.979-4.011 (1H, m) , 4.058-4.076 (1H, d, J 9), 4.152-4.169 (1H, d, J 8.5), 4.348-4.468 (2H, m) , 4.686 (1H, br s), 5.159-5.149 (1H, br s) , 5.489 (1H, m) , 6.814-6.797 (1H, d, J 8.5), 6.875-6.857 (1H, d, J 9) , 7.229-7.142 (3H, m) , 7.449 (1H, s) . ESI-MS, m/z observado 797.07, C34H43Cl 4N209S+ ( +H)+ calculado 797.14.
Ejemplo 14: Síntesis del Conjugado de Triclosán Ácido Graso.
El conjugado de triclosán ácido graso (43) se sintetizó como se muestra en el Esquema de reacción 13.
Esquema de reacción 13 Triclosán laurato, 43 Etapa-1: Síntesis de Triclosán laurato (43): A la mezcla de reacción agitada que contiene cloruro de oxalilo (2.534 g, 19.96 mmol) en DCM, DMF (0.6 mi) se añadió por goteo a 0°C. Después del cese del burbujeo, esta mezcla se añadió a la mezcla de reacción agitada que contiene ácido láurico (2.0 g, 9.98 mmol) en DCM y se dejó agitar durante 2 horas. La mezcla de reacción se añadió por goteo a la mezcla de reacción que contiene triclosán (2.64 g, 9.14 mmol), TEA (2.09 g, 20.72 mmol) en DC seco a 0°C y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se lavó con 1N HC1 y se extrajo con DCM. Los orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron en vacio. El residuo resultante se pasó a través de una columna de sílice (eluyente - MeOH : DCM; 0:10) para obtener líquido oleoso. Rf 0.9 (MeOH: DCM; 0.2:10). d? (500 MHz, CDC13) 0.881 (3H, t, J 6.5), 1.230-1.252 (16H, m) , 1.632 (2H, quin, J 7, 7.5), 2.463 (2H, t, J 7.5), 6.838 (1H, d, J 3), 6.856 (1H, d, J 3.5), 7.149-7.157 (1H, m) , 7.186-7.191 (1H, m) , 7.444 (1H, d, J 2.5). ESI-MS, m/z observado C24H29CI3O3, observado 501.73, C24H29C1303+ t (M+2H) /2]+2 calculado 501.23.
Ejemplo 16: Preparación de Nanoparticulas de Conjugados de Clindamicina Algunos de los conjugados de clindamicina profármaco clindamicina fueron sometidos a formación de nanoparticulas. Las nanoparticulas se formaron por dos técnicas: nanoparticulas poliméricas por nanoprecipitación y nanoparticulas de automontaje por el método de hidratación de película .
Nanoparticulas poliméricas por nanoprecipitación: Clindamicina undecilenato (25 mg) se disolvió en THF (1.0 mi) . Esta solución luego se añadió por goteo a la solución acuosa de PVA al 1% mientras se agitó a 1200 rpm a RT. Se continuó la agitación durante 24 hrs para deshacerse del THF. La dispersión luego se centrifugó a 1000 rpm durante 10 min para remover las partículas más grandes. Como se muestra en la Figura 23, la dispersión resultante tuvo un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 218 nm con una distribución aguda (PDI = 0.149).
Nanopartículas de auto-montaje por el método de hidratación de película: Lecitina de huevo (3 mg) y clindamicina laurato (10 mg) se disolvieron en 4.0 mi de diclorometano. El solvente se removió bajo vacío y el residuo se hidrató con 1.0 mi de agua. La mezcla resultante se giró en un evaporador rotatorio a presión atmosférica a 60 °C durante 1 hr para obtener partículas de auto-montadas crudas (o liposomas) . Las partículas crudas se pasaron a través de una columna Sephadex G-25 para remover cualquier clindamicina laurato libre. Se recolectaron las fracciones turbias iniciales, se agruparon conjuntamente y finalmente se pasaron a través de un extrusor de tamaño (30X un lado a otro) fijo con membrana de 200 nm. La suspensión liposómica procesada se caracterizó por Malvern Zetasizer para obtener la distribución de tamaño. La distribución obtenida fue estrecha y el tamaño promedio de los liposomas fue aproximadamente 158 nm como se muestra en la Figura 24.
Ejemplo 17 : Estudios de eficacia biológica in vitro de los conjugados antifungicos sintetizados .
La eficacia de los conjugados antifúngicos de la presente invención se investigó principalmente por tres métodos : (i) Determinación de la Concentración Inhibitoria Minima (MIC) por a) dilución en serie en placa de agar y b) por método de macro y micro dilución de caldo (ii) Determinación de la zona de inhibición (ZOI) por a) métodos de difusión en cavidad de agar y b) métodos de difusión en disco de Kirby Bauer (iii) Ensayo de Cinética curvas de tiempo-letalidad por método de Alamar azul y conteo viable.
Concentración Inhibitoria Minima (MIC) : Aquí MIC se considera como la concentración inhibitoria mínima que inhibe 100% del crecimiento del hongo, que es equivalente a la concentración fungicida mínima (MFC) .
M. fúrfur se cultivó en placas de agar que se hacen con medio de Leeming Notman (LN) [Journal of Clinical Microbiology (1987), 25:2017-9 y las referencias en la presente] . Para MIC por el método de dilución en agar, se añadieron diluciones apropiadas de composiciones antifúngicas solubilizadas a los cilindros de autoclave que contienen medio de LN fundido. Las soluciones se sometieron a vórtice y los contenidos se vertieron en placas de Petri estériles separadas etiquetadas en consecuencia. Una vez que se establecieron las placas, M. fúrfur inoculo se ajustó a ciertas UFC/ml, se sembró sobre las placas de agar y se incubó durante 2 días en atmósfera de C02. Después de la incubación, las placas se observaron visualmente para ver el crecimiento de M. fúrfur. La MIC se definió como la dilución más baja analizada de activo antifúngico que no produce crecimiento. Se hizo la comparación de los valores de MIC de activo antifúngico con el valor de MIC para el compuesto de control, cetoconazol. La potencia de un activo antifúngico se indicó por el valor de MIC correspondiente.
Equipo y Reactivos : Microbio: Malassezia fúrfur (MTCC 1374); medio de agar: 60 mi de medio de Leeming Notman para cada activo a ser analizado a sus respectivas concentraciones; solvente: DMSO (dimetilsulfóxido) , agua, otro adecuado para activos; Placas de petri: 3 placas por activo antifúngico por concentración a ser analizado, esterilizado, tamaño = 15 mm x 100 mm.
Procedimiento experimental: El caldo y dilución de agar son métodos rutinariamente utilizados para las pruebas de susceptibilidad antimicrobiana. Por consiguiente, para estudiar la MIC, el método de dilución en placa de agar se empleó con medio de LN. Cada configuración experimental se hizo por triplicado y se realizó como sigue: (i) El medio de LN se preparó de acuerdo con las instrucciones del fabricante. (ii) El medio se sometió a autoclave (121°C, 15 min) , se enfrió a 50°C. Los antibióticos cloranfenicol (concentración de trabajo de 0.25 mg/ml) y cicloheximida (concentración de trabajo de 0.04 mg/ml) y 2% aceite de oliva se añadieron en consecuencia.
Una vez que el medio se enfrió, se calcularon la cantidad requerida de la composición antifúngica y soluciones de control. Las soluciones madres de la composición antifúngica y control se prepararon con ciertas concentraciones en DMSO. El intervalo de concentraciones se examinó de acuerdo con la MIC de un antifúngico.
El volumen apropiado (para la dilución más alta) se tomó de las soluciones madres respectivamente y se diluyó adicionalmente con los medios de LN para lograr el intervalo requerido en el volumen final.
Como un ejemplo, la primera dilución se completó hasta 120 mi y se mezcló en el cilindro de autoclave de 200 mi bajo condiciones estériles, se sometió a vórtice durante 20 seg y se vertió cada 20 mi en tres placas de petri estériles apropiadamente etiquetadas. De manera similar, los controles también se prepararon con el procedimiento anterior. De esta manera todas las diluciones se hicieron y las placas de , agar con la composición antifúngica y de control se prepararon . (vi) Las placas se dejaron solidificar en la campana de bioseguridad, después de la solidificación, se apilaron y se almacenaron para la verificación de contaminación que se hizo en el dia siguiente. (vii) La preparación del inoculo se hizo en el dia siguiente, la densidad del inoculo se ajustó a 5.1xl03 y las placas de agar con el fármaco se sembraron asépticamente, (viii) Las placas se incubaron en incubadora de C02 a (30 + 2) °C y 5% C02 y la lectura se tomó después de cada 24 horas durante 6 días.
La Figura 25 muestra fotografías representativas del ensayo de placa de agar MIC para los conjugados a base de TEG. La Figura 26 muestra fotografías representativas del ensayo de placa de agar MIC para los conjugados a base de metileno y etileno. La Figura 27 muestra fotografías representativas del ensayo de placa de agar MIC para los conjugados de KMP y KAH.
Los valores de MIC de algunos de los conjugados de cetoconazol profármaco ejemplares se resumen en la Tabla 7.
Tabla 7: Valores de MIC de algunos conjugados ejemplares de cetoconazol .
Estudios Comparativos de los Conjugados de Cetoconazol por ensayo de Zona de inhibición (ZOI) : Malassezia fúrfur es una microflora normal de la piel humana que segrega lipasas extracelulares que actúan en los enlaces de éster/carbonato de los ácidos grasos en su ambiente circundante y proporcionan nutrición para su supervivencia. Un compuesto de control negativo, ceto-N-hexadecilacetamida (KAH) , se sintetizó como se describe en el Ejemplo 3. La KAH actúa como un control negativo cuando el enlazante entre los ácidos grasos y cetoconazol es un enlace de amida. Las lipasas no pueden actuar en el enlace de amida y escinden el compuesto nuevo a cetoconazol. Los estudios de eficacia biológica comparativos se realizaron con los conjugados de cetoconazol (K P) con el control negativo (KAH) y cetoconanazol de control positivo.
La determinación de la ZOI por el método de difusión en cavidad de agar se empleó para estudiar la inhibición completa del crecimiento del microorganismo.
Equipo y Reactivos : Microbio: Malassezia fúrfur (MTCC 1374); medio de agar: 60 mi de medio de Leeming Notman para cada activo a ser analizado a sus respectivas concentraciones; solvente: DMSO, agua y otro adecuado para activos; Placas de petri: 3 placas por activo antifúngico por concentración a ser analizado, esterilizado, tamaño = 15 mm x 100 mm; y pajas estériles para perforar agujeros (6 mm de diámetro) en la placa de agar.
Procedimiento experimental: La determinación de la ZOI por el método de difusión en cavidad de agar se empleó para mostrar la inhibición del crecimiento del microorganismo. Los experimentos se realizaron como sigue: (i) Medio de agar de dextrosa de Sabaroud (SDA) se preparó de acuerdo con las instrucciones del fabricante . (ii) El medio de SDA se sometió a autoclave (121°C, 15 min) , se enfrió a 50°C. Cloranfenicol (concentración de trabajo de 0.25 mg/ml) , cicloheximida (concentration de trabajo de 0.04 mg/ml) y 2% aceite de oliva se añadieron en consecuencia.
La preparación del inoculo se hizo por hemocitómetro, la densidad de inoculo se ajustó a 5.1 x 103 y las placas de agar con el fármaco se sembraron asépticamente.
Una vez que el medio se enfrió, se utilizaron pajas estériles para perforar las cavidades de 6 mm de ancho en las placas de agar.
La cantidad de composición antifúngica y soluciones de control se calculó como sea necesario. Las soluciones madre de composición antifúngica y de control se prepararon en DMSO con ciertas concentraciones.
El volumen apropiado de 60 µ? se tomó de las soluciones madre con las concentraciones respectivas de los profármacos junto con los compuestos de control negativo.
Las placas se incubaron en incubadora de C02 a (30 ± 2)°C y 5% C02 y la lectura se tomó después de cada 24 horas durante 6 dias . La ZOI se definió como la concentración más baja del fármaco donde la inhibición completa de M. fúrfur se observó alrededor de la cavidad.
La Figura 28 muestra una fotografía de una ZOI representativa como se determina por el método de difusión en cavidad de agar. Como lo muestran los datos resumidos en la Figura 29, los tamaños de la zona de inhibición para los conjugados de cetoconazol-ácido graso y cetoconazol fueron similares. Sin embargo, el tamaño de la zona de inhibición para el control negativo ICAH fue inexistente.
Ensayo de Cinética de Curvas de Tiempo-Letalidad: Se realizaron experimentos para demostrar la inhibición del crecimiento de microorganismos. La determinación de la muerte de un aislado de levadura por uno o más agentes antifúngicos bajo condiciones controladas se conoce como ensayo de Curvas de Tiempo-Letalidad. Los resultados de cinética de Curvas de Tiempo-Letalidad son una medida indicativa de la eficacia antifúngica/bacteriana . Generalmente, la inhibición del crecimiento fúngico es directamente proporcional a la eficacia antifúngica de los compuestos de profármaco analizados .
Un matraz que contiene el medio de Caldo de Dextrosa de Sabouraud (SDB) con 2% aceite de oliva se inoculó con Malassezia fúrfur. Las concentraciones específicas de los compuestos de profármaco activo junto con el compuesto de control, cetoconazol luego se añadieron al medio de caldo. Las muestras se retiraron del matraz en puntos de tiempo predeterminados, se diluyeron con agua estéril y se sembraron sobre placas de agar de SDA. El crecimiento visual de las colonias de M. fúrfur se observó después de la incubación de las placas a cierta temperatura. Se contó el número de colonias observadas y se convirtieron los números en unidades formadoras de colonias por mi, es decir UFC/ml de medio de SDB. Por lo tanto, tanto menor el valor de las UFC/ml, cuanto mejor el efecto antifúngico de los compuestos analizados.
Equipo y Reactivos: Microbio: Malassezia fúrfur (MTCC 1374); medio de agar: 60 mi de medio de Leeming Notman para cada activo a ser analizado a sus respectivas concentraciones; solvente: DMSO, agua, y otros adecuados para activos; Placas de petri: 3 placas por activo antifúngico por concentración por activo a ser analizado, esterilizado, tamaño = 15 mm x 100 mm; y tubos: tubos estériles falcon de 15 mi.
Procedimiento Experimental: El experimento se realizó como sigue: (i) M. fúrfur se llevó hasta la fase logarítmica cultivándola toda la noche en placas de agar de SDA. La concentración celular se determinó por hemocitómetro para la densidad de inoculo de partida del experimento, se añadió 1 mi de inoculo ajustado a 9 mi de SDB con 2% aceite de oliva que tiene antibióticos cicloheximida y cloranfenicol . (ii) Después de añadir el caldo, la densidad del inoculo se redujo al factor de dilución 1:10, por ejemplo el inoculo de partida fue 5xl05 UFC/ml que se diluyó a 5xl04 UFC/ml. (iii) 1.5 mi de cada inoculo de caldo diluido se añadieron a tubos falcon de 15 mi. Estos tubos de reacción se prepararon para las concentraciones 0.25xMIC, 0.5xMIC, lxMIC, 2xMIC, y 4x IC y 8xMIC de los compuestos de profármaco y los tubos se sometieron a vórtice suavemente . (iv) Los puntos predeterminados se seleccionaron en consecuencia. A cada intervalo de tiempo 100 µ? de cada uno se pipetearon y se sometieron a vórtice durante 30 segundos. Los tubos de reacción se regresaron a la incubadora a 30 °C, 5% C02 tan pronto como fue posible. (v) De 100 µ? de solución, 30 µ? se colocaron en placas en las placas de agar de SDA. Una vez que las placas se sembraron e incubaron, las colonias se contaron manualmente después de 48h.
Los parámetros estandarizados para las pruebas de curvas de tiempo-letalidad antifúngicas de levaduras se muestran en la Tabla 8. Los resultados del ensayo de curvas de tiempo-letalidad se muestran en la Tabla 9 y Figuras 30-31B. Los datos en las curvas de tiempo-letalidad de la Figura 30 a 4 hr con 0.25 g/ml mostraron mejor absorción de KMC en comparación con cetoconazol. Por lo tanto, se encontró que MMC es de acción más rápida a 0.25 pg/ml que el cetoconazol. Esta observación es válida para el intervalo de concentraciones (0.125 a 1.0 µq/m.l) tanto del cetoconazol como KMC como se demuestra en las Figuras 31A y 31B.
Tabla 8 : Protocolo estandarizado del ensayo de curvas de tiempo-letalidad de levaduras para antifúngicos Método de prueba Macrodilución (10 mi) curva de tiempo-letalidad Medio Caldo de Dextrosa de Sabouraud (SDB) con 2% aceite de oliva Tamaño de inoculo 5 x 105 UFC/ml Condiciones de Incubación (caldo) Temp. (°C) 35 Duración (hr) 24 Tiempos de muestreo (hr) 0, 2, 4, 8, 12, y 24 Vol. De transferencia (µ?) ... 30 Vórtice antes del muestreo ... Si Medio de agar Agar de dextrosa de Sabouraud Condiciones de incubación (agar) Temp. (°C) 35 Duración (h) 48 Limite de cuantificación (UFC/ml) ... 50 Interpretaciones Fungicida disminución de 99.9% o 3 unidades log10 en UFC/ml en comparación con los inóculos de partida Tabla 9: Datos del ensayo de cinética de curvas de tiempo-letalidad para cetoconazol, KMC y en la ausencia del fármaco Hidrólisis mBdistda por lipasa de los conjugados de cetoconazol: En este estudio, se estudió la hidrólisis mediada por lipasa de los conjugados de cetoconazol.
Equipo y reactivos: Microbio: Malassezia fúrfur (MTCC 1374); medió: 50 mi de SDB con dos concentraciones diferentes (125 y 250 g/ml) de activos a ser analizados; solvente: medios, agua, otros adecuados para activos; y tubos: tubos estériles falcon de 15 mi.
Procedimiento experimental: El experimento se realizó como sigue: (i) M. fúrfur se llevó hasta la fase logarítmica cultivándolo toda la noche en placas de agar de SDA. La concentración celular se determinó por hemocitómetro para obtener la densidad de inoculo de partida del experimento. (ii) Se añadió 1 mi del inoculo ajustado 105 UFC/ml en 10 mi de SDB con 2% aceite de oliva que tiene antibióticos cicloheximida y cloranfenicol junto con el profármaco a concentración de 250 pg/ml. La mezcla final se sometió a vórtice durante 30 seg. (iii) 5 mi de la mezcla anterior se pipetearon en un tubo falcon de 15 mi y 5 mi de SDBO (SDB con aceite de oliva) se añadieron en serie para hacer la concentración de 125 µg/ml de profármaco y la solución resultante se sometió a vórtice. (iv) De manera similar, el control negativo KAH se tomó en medio de SDBO con la misma concentración de profármaco sin el inoculo. Los tubos después se incubaron a 32 °C, 5% C02. En el día 3, 1 mi de la mezcla de reacción que incluye solución de KAH se tomó y se extrajo con acetato de etilo tres veces para medir cuantitativamente tanto el profármaco remanente como el fármaco convertido bajo las mismas condiciones experimentales. (v) Las muestras se concentraron y se analizaron por HPLC.
Como se observa de los datos en la Tabla 10, los conjugados de cetoconazol fueron sensibles a las lipasas secretadas por el hongo con respecto al conjugado de amida, KAH. La determinación del porcentaje de escisión de profármaco a fármaco se analizó por HPLC. El organismo de prueba fue Malassezia fúrfur y el principio de prueba se realizó como la evaluación de la velocidad de hidrólisis de los profármacos.
Tabla 10: Escisión mediada por lipasa de profármacos a fármaco por análisis de HFLC.
Ejemplo 18: Estudios de eficacia in vitro de conjugados antibacterianos sintetizados.
S. aureus causa infecciones de la piel, además de muchos otros tipos de infecciones. Puede causar celulitis (infección de la piel y tejido que se sitúa inmediatamente debajo de la piel) , forúnculos (infecciones llenas de pus de los folículos pilosos) , abscesos (acumulación de pus en o bajo la piel), carbúnculo (infecciones más grandes que un absceso, usualmente con varias aberturas en la piel) , impétigo (infección de la piel con ampollas llenas de pus) , y erupción cutánea (la piel parece estar rojiza o con áreas de color rojo) . Para investigar la eficacia de los conjugados sintetizados de la presente invención, se realizaron experimentos para mostrar la inhibición completa del crecimiento de los microorganismos. En este experimento, la MIC fue la determinación por el método de dilución en serie en placa de agar para evaluar la eficacia de los conjugados sintetizados .
Concentración Inhibitoria Mínima (MIC) : MIC es un índice que mide la eficacia anti-acné. En general, tanto menor los valores de MIC de la composición, cuanto mayor su eficacia antibacteriana, debido a su capacidad inherente para inhibir el crecimiento de las bacterias.
En este experimento, S. aureus se cultivó en placas de agar, que se hicieron con Medio de Chapman [American Veterinary Research (1947) 8:137]. Para MIC por el método de dilución en agar, se añadieron diluciones apropiadas de composiciones antibacterianas solubilizadas a cilindros de medición de autoclave que contienen Medio de Chapman (CM) fundido. Los cilindros se sometieron a vórtice y los contenidos se vertieron en placas de petri estériles separadas etiquetadas en consecuencia. Una vez que las placas se establecieron, 5. aureus inoculo se ajustó a ciertas UFC/ml, se sembró en las placas de agar y se incubó durante 2 días en un recipiente anaeróbico. Después de la incubación, se observaron las placas para el crecimiento visible de S. aureus. La MIC se definió como la dilución más baja analizada de activo antibacteriano que no produjo crecimiento. Se hizo la comparación de los valores de MIC de activos antibacterianos con aquel del valor de MIC del compuesto de control. La potencia de un activo antibacteriano se indicó por el valor de MIC.
Equipo y Reactivos: Microbio: S. aureus (MTCC 3160); Medio de agar: 60 mi de medio de Chapman para cada activo a ser analizado a sus concentraciones respectivas; solvente: DMSO (dimetilsulfóxido) , agua, otros adecuados para activos; y placas de petri esterilizadas por triplicado por activo antifungico por concentración a ser analizado.
Procedimiento Experimental: El caldo y dilución de agar son métodos utilizados rutinariamente para las pruebas de susceptibilidad antimicrobiana. Para estudiar la concentración inhibitoria mínima, el método de dilución en placa de agar se empleó con medio de Chapman. Cada configuración del experimento se hizo por triplicado. El experimento se realizó como sigue: (i) El medio de Chapman se preparó de acuerdo con las instrucciones del fabricante. (ii) El medio se sometió a autoclave (121°C, 15 min) , se enfrió a 50°C seguido de la adición de antibióticos . (iii) Una vez que el medio se enfrió, la cantidad de composición antibacteriana y soluciones de control se calcularon como sea necesario. Las soluciones madre de la composición antibacteriana y control se prepararon en DMSO con concentraciones requeridas. (iv) El volumen apropiado se tomó de las soluciones madre respectivamente y se diluyó adicionalmente con el medio de Chapman para lograr el intervalo de concentración requerido en el volumen final. (v) Como un ejemplo, la primera dilución se completó hasta 120 mi y se mezcló bajo condiciones estériles, se sometió a vórtice durante 20 seg y se vertieron 20 mi en placas de petri estériles apropiadamente etiquetadas. De manera similar, los controles también se prepararon con el procedimiento anterior. (vi) Las placas se dejaron solidificar en la campana de bioseguridad; después de la solidificación, las placas se apilaron y almacenaron. (vii) La preparación del inoculo se hizo en el día siguiente, la densidad del inoculo se ajustó y las placas de agar con el fármaco se sembraron asépticamente. (viii) Las placas se incubaron en incubadora a (36 ± 2)°C bajo condiciones anaeróbicas y la lectura se tomó después de cada 24 horas durante 6 días. La MIC se definió como la concentración más baja del fármaco donde se observó inhibición completa de S. aureusis.
Los valores de MIC para algunos de los conjugados de clindamicina profármaco se muestran en la Tabla 11.
Tabla 11: Valores de MIC de diferentes conjugados de clindamicina en concentraciones en g/ml .
Ejemplo 19: Nanotización de Agentes Antifúngicos y Antibacterianos Algunos de los agentes antifúngicos y antibacterianos para uso tópico se sometieron a nanotización. Las nanoparticulas se formaron utilizando dos procedimientos: nanoprecipitación utilizando polímero único, y utilizando combinación de polímeros. La formación de nanoparticulas poliméricas utilizando nanoprecipitación y procesamiento adicional de las dispersiones resultantes se ejemplificaron utilizando piritiona de zinc como agente antifúngico.
Preparació de Nanoparticulas Poliméricas de ZPTO La piritiona de zinc, junto con la combinación de diferentes polímeros y ácidos grasos/lípidos, se utilizó para preparar diversas dispersiones de nanoparticulas, algunas de los cuales se sometieron a procesamiento adicional para finalmente obtener polvo fluyente con nanoparticulas estables y contenido de fármaco apreciable.
Nanoprecipitados de ZPTO con poli (alcohol vinilico) (PVA) : Una solución de piritiona de zinc, DMSO y THF se añadió por goteo a 1% solución acuosa de PVA (80% hidrolizado) mientras se agitó a aproximadamente 1200 rpm. La dispersión se continuó agitando durante 24 horas para deshacerse del THF, y luego se centrifugó a 1000 rpm durante 10 minutos para remover las partículas más grandes si las hay. Luego la preparación se sometió a análisis de dispersión de luz dinámica (DLS) el análisis [Zpr0m : 337 nm, PDI: 0.165] utilizando Malvern ZetaSizer ZS90.
Nanoprecipitados de ZPTO con Tripalmitina (tripalmitato de glicerilo) y PVA: Una solución de piritiona de zinc, tripalmitina, DMSO y THF se añadió por goteo a 1% solución acuosa de PVA (80% hidrolizado) mientras se agitó a aproximadamente 1200 rpm. La dispersión se continuó agitando durante 24 horas para deshacerse del THF, y luego se centrifugó a 1000 rpm durante 10 minutos para remover las partículas más grandes si las hay. Luego la preparación se sometió a análisis de DLS [Zprom: 526 nm, PDI: 0.221].
Nanoprecipitados de ZPTO con Capmul MCM C8 EP (monocaprilato de glicerilo) y PVA: Una solución de piritiona de zinc, capmul MCM C8 EP (de Abitec) , DMSO y THF se añadió por goteo a 1% solución acuosa de PVA (80% hidrolizado) mientras se agitó a aproximadamente 1200 rpm. La dispersión se continuó agitando durante 24 horas y luego se centrifugó a 1000 rpm durante 10 minutos para remover las partículas más grandes si las hay. El sobrenadante se concentró por unidades de filtro centrífugo (50 kD; de Millipore) . La dispersión concentrada se sometió a análisis de DLS [Zprom: 731 nm, PDI: 0.349], la eficiencia de carga de fármaco (90%), bioactividad en comparación con ZPTO no nanoformulado. La dispersión concentrada se liofilizó finalmente con sacarosa como crioprotector (5%) y el contenido de fármaco (7%) también se determinó.
Nanoprecipítados de ZPTO con PLGA, Capmul MCM C8 EP y PVA: Una solución de piritiona de zinc, PLGA, Capmul MCM C8 EP (de Abitec) y DMSO se añadió por goteo a 1% solución acuosa de PVA (80% hidrolizado) mientras se agitó a aproximadamente 1200 rpm. La dispersión se continuó agitando durante 24 horas y luego se centrifugó a 1000 rpm durante 10 minutos para remover las partículas más grandes si las hay. Luego la preparación se sometió a análisis de DLS [Zprom: 330 nm, PDI: 0.176] .
Nanoprecipítados de ZPTO con PLGA, Capmul MCM C8 EP y SLES (laureth sulfato de sodio) : Una solución de piritiona de zinc, PLGA, Capmul MCM C8 EP y DMSO se añadió por goteo a 0.1% solución acuosa de SLES mientras se agitó a aproximadamente 1200 rpm. La dispersión se continuó agitando durante 48 horas adicionales y luego se centrifugó a 1000 rpm durante 10 minutos para remover las partículas más grandes si las hay. El sobrenadante se concentró por unidades de filtro centrífugo (50 D; de Millipore) . La dispersión concentrada luego se sometió a análisis de DLS [Zprom: 140 nm, PDI : 0.231], la eficiencia de carga de fármaco (48%), bioactividad en comparación con ZPTO no nanoformulado . La dispersión concentrada se liofilizó finalmente con manitol como crioprotector (2-5%) y también se determinó el contenido de fármaco (8%) .
La Tabla 12 resume los datos de algunas de las nano-preparaciones ejemplares de piritiona de zinc.
Tabla 12: Distribución de tamaño promedio (Zprom) , índice de polidispersidad (PDI) y composición principal de algunas de las nano-preparaciones para piritiona de zinc.

Claims (61)

REIVINDICACIONES
1. Un profármaco antifúngico o antibacteriano a base de conjugados de fórmula: (i) (AFA) m-X- (L) n, en donde: AFA es un agente antifúngico o un agente antibacteriano; L es un portador; X es un enlazante; m varía desde 1 a 10, y n varía desde 2 a 10; (ii) [ (AFA)m'-X]p-L, en donde: AFA es un agente antifúngico o un agente antibacteriano; L es un portador; X es un enlazante; m' es 1 a 10; y p es 1 a 10; (iii) AFA- [X- (L) n< ] q, en donde: AFA es un agente antifúngico o un agente antibacteriano; L es un portador; X es un enlazante; n' es 1 a 10; y q es l a 10, siempre que q' y n no sean ambos 1; o (iv) (AFA) m'<-X, en donde: AFA es un agente antifúngico o un agente antibacteriano; X es un enlazante; y m" es 1 a 10.
2. El profármaco a base de conjugados de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m' y p son 1.
3. El profármaco a base de conjugados de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque q es 1 y n' es 2.
4. El profármaco a base de conjugados de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m" es 2.
5. El profármaco a base de conjugados de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el profármaco a base de conjugados es una nanoparticula.
6. El profármaco a base de conjugados de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la nanoparticula es de tamaño de 1 nm a 1000 nm.
7. El profármaco a base de conjugados de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque el profármaco se formula en nanoparticulas seleccionadas del grupo que consiste de liposomas, nanoparticulas poliméricas , nanoemulsiones, sistemas de suministro de fármacos automicroemulsionables (SMEDDS), nanoparticulas lipidicas sólidas, cristales líquidos nanoestructurados , y cualquier combinación de los mismos .
8. El profármaco a base de conjugados de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque la nanoparticula es de tamaño de 20 nm-500 nm.
9. El profármaco a base de conjugados de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque el enlazante está enlazado a un nitrógeno del anillo de un porción de azol del antifúngico o agente antibacteriano o el enlazante está enlazado a un grupo hidroxilo del agente antifúngico o antibacteriano.
10. El profármaco a base de conjugados de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque el enlazante es un enlazante escindible.
11. El profármaco a base de conjugados de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque el enlazante se escinde por una esterasa.
12. El profármaco a base de conjugados de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la esterasa es una lipasa.
13. El profármaco a base de conjugados de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque el enlazante se escinde por una lipasa del hongo Malassezia .
14. El profármaco a base de conjugados de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el hongo es del género Malassezia spp.
15. El profármaco a base de conjugados de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque el enlazante se selecciona del grupo que consiste de: (i) -CHÍR1)-, en donde R1 es H o alquilo de Ci-C6, que puede estar opcionalmente sustituido y/o intercalado con uno o más de heteroátomos, arilos, heteroarilos, ciclilos, y heterociclilos (?) donde R2a es un grupo protector hidroxilo, R2b es alquilo de Ci-C6, que puede estar opcionalmente sustituido o intercalado con uno o más heteroátomos, arilos, heteroarilos, ciclilos y heterociclilos; y RN está ausente, H, alquilo de Ci-Ce, o acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; (iü) un polietilenglicol de fórmula CH2CH2[OCH2CH2]aOHC2CH2-, en donde a es 1-50; (iv) -CH2C(R3aR3b)CH(OR3c)C(0)N(R3d)-(CH2)b-, en donde R3a y R3b son independientemente H o alquilo de C1-C6, que puede estar opcionalmente sustituido y/o intercalado con uno o más heteroátomos, arilos, heteroarilos, ciclilos, y heterociclilos; R3c es H o un portador; R3d es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y b es 1-10. (v) , en donde R4 es halo, CN, CF3, alquilo, alquenilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, N02, OR6, OC(0)R4a, OC(0)OR4a, N(Ra)2, NHC(0)Ra, NHC(0)OR4a, C(0)R4a, C(0)OR4a, SR4a, o S02R4a, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; R4a es independientemente de cada ocurrencia, H, alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y c es 0 a 4; (vi) -CH2CH(R6)-, en donde R es H o alquilo de Ci-C6, que puede estar opcionalmente sustituido y/o intercalado con uno o más heteroátomos, arilos, heteroarilos, ciclilos, y heterociclilos; (vii) -CH (R7) C (O) -, en donde R7 es H, alquilo de Ci-C6, arilo, heteroarilo, ciclilo o heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido y/o intercalado con uno o más heteroátomos, arilos, heteroarilos, ciclilos y heterociclilos; (viii) -CH(R8)OC(0)-L'-C(0)0-, en donde R8 es H o alquilo de Ci-C6; y L' es un grupo aralquilo, que puede estar opcionalmente sustituido y/o intercalado con uno o más heteroátomos, arilos, heteroarilos, ciclilos o heterociclilos, cada uno de los cuales también puede estar opcionalmente sustituido; -CH (R OC) (O) - o -CH(R9)0C(0)-L'-, -CH (R ) OC (0) - I -Y- o -CH(R9)0C(0)-L'-Y-C(0)-, en donde R9 es H o alquilo de Ci-C6; Y es 0, S, o NH; y L' es un alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido y/o intercalado uno o más heteroátomos, arilos, heteroarilos, ciclilos o heterociclilos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; -CH(R10a)OC(O)-L'-C(O)OCH(R10b)-, en donde R10a y R10b son independientemente H o alquilo de C1-C6, que puede estar opcionalmente sustituido; y 1/ es un alquilo de C1-C2C que puede estar opcionalmente sustituido y/o intercalado a uno o más heteroátomos, arilos, heteroarilos, ciclilos o heterociclilos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; -C(0)-L'-C(0)-, -C(0)-L'-, -C(0)-L'-Y-, o - C(0)-L' -Y-C(O) -, en donde Y es 0, S, o NH; y L' es un alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido y/o intercalado uno o más heteroátomos, arilos, heteroarilos, ciclilos o heterociclilos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; -C(O)-L'-C(0)0-[CH2CH20]V'- en donde v' es 1-500 y 1 es un alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido y/o intercalado uno o más heteroátomos, arilos, heteroarilos, ciclilos o heterociclilos, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; (xiii) PLGA; (xiv) un enlace directo; (xv) un ácido dicarboxilico; (xvi) un beta-hidroxi ácido; (xvii) un polihidroxi ácido; y (xviii) cualquier combinación de los mismos.
16. El profármaco a base de conjugados de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque el agente antifúngico comprende una porción de azol o un grupo hidroxilo.
17. El profármaco a base de conjugados de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado porque el agente antifúngico se selecciona del grupo que consiste de fluconazol, isavuconazol, itraconazol, etoconazol, miconazol, clortrimazol , voriconazol, posaconazol, ravuconazol, natamicina, lucensomicina, nistatina, anfotericina B, equinocandinas, cancidas, pradimicinas, beanomicinas, nicomicinas, sordarinas, alilaminas, triclosán, piroctona, fenpropimorf, terbinafina, péptido antifúngico, y derivados y análogos de los mismos.
18. El profármaco a base de conjugados de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado porque el agente antibacteriano es efectivo contra P. acné.
19. El profármaco a base de conjugados de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 o 18, caracterizado porque el agente antibacteriano se selecciona del grupo que consiste de macrólidos orcetólidos tales como eritromicina, azitromicina, claritromicina y telitromicina; beta-lactamas, incluyendo penicilina, cefalosporina, y carbapenems tales como carbapenem, imipenem y meropenem; monobactamas tales como la penicilina G, penicilina V, meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina, ampicilina, amoxicilina, carbenicilina, ticarcilina, meziocilina, piperacilina, azlocilina, temocilina, cepalotina, cefapirina, cefradina, cefalorridina, cefazolina, cefamandol, cefuroxima, cefalexina, cefprozilo, cefaclor, loracarbef, cefoxitina, cefmetazol, cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima, cefixima, cefpodo'xima, ceftibuteno, cefdinir, cefpiroma, cefepima, y astreonam; quinolonas tales como ácido nalidixico, ácido oxolinico, norfloxacina, pefloxacina, enoxacina, ofloxacina, levofloxacina, ciprofloxacina, temaloxacina, lomefloxacina, fleroxacina, grepafloxacina, esparfloxacina, trovafloxacina, clinafloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, sitafloxacina, ganefloxacina, gemifloxacina y pazufloxacina; sulfonamidas antibacterianas y sulfanilamidas antibacterianas, incluyendo ácido para-aminobenzoico, sulfadiazina, sulfisoxazol, sulfametoxazol y sulfataladina; aminoglicósidos tales como estreptomicina, neomicina, canamicina, paromicina, gentamicina, tobramicina, amicacina, netilmicina, espectinomicina, sisomicina, dibecalina e isepamicina; tetraciclinas tales como tetraciclina, clortetraciclina, demeclociclina, minociclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina; rifamicinas tales como rifampicina (también llamada rifampicina) , rifapentina, rifabutina, bezoxazinorrifamicina y rifaximina, lincosamidas tales como lincomicina y clindamicina; glucopéptidos , tales como vancomicina y teicoplanina; estreptograminas tales como quinupristina y daflopristina; oxazolidinonas tales como linezolid; polimixina, colistina y colimicina; y trimetoprim y bacitracina.
20. El profármaco a base de conjugados de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, caracterizado porque el portador comprende un grupo carboxilico o hidroxilo.
21. El profármaco a base de conjugados de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizado porque el portador es un polímero; un polímero carboxilado; un polímero hidroxilado; un polietilenglicol; un PEG carboxilado, un ácido graso que comprende un alquilo de C6-C26/ ^e puede ser opcionalmente sustituido y/o intercalado con un heteroátomo, arilo, heteroarilo, ciclilo o heterociclilo; un aminoácido; un péptido; un ácido nucleico; un glicerol, glicerol sustituido, un agente antibacteriano, un agente antifúngico; un alfa-hidroxi ácido, un beta-hidroxi ácido, un ácido dicarboxilico, oxadiácido, y cualquier combinación de los mismos.
22. El profármaco a base de conjugados de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, caracterizado porque el portador es un ácido graso seleccionado del grupo que consiste de ácido caprilico, ácido pelargónico, ácido cáprico, ácido undecílico, ácido láurico, ácido tridecilico, ácido mirístico, ácido pentadecilico, ácido palmítico, ácido heptadecanoico, ácido esteárico, ácido nonadecilico, ácido araquidico, ácido heneicosilico, ácido behénico, ácido tricosilico, ácido lignocérico, ácido pentacosílico, ácido cerótico, ácido heptacosilico, ácido montánico, ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido sapiénico, ácido oleico, ácido elaidico, ácido vacénico, ácido linoleico, ácido linoelaidico, ácido a-linolénico, ácido ?-linolénico, ácido araquidónico, ácido eicosapentenoico, ácido erúcico, ácido docosahexenoico, ácido cis-ll-octadecenoico, ácido cis- 11-eicosenoico, ácido undecilénico, ácido cis-13-docosenoico, ácido neoheptanoico, ácido neononanoico, ácido neodecanoico, ácido isoesteárico, ácido 10-undecenoico, adapaleno.
23. El profármaco a base de conjugados de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, caracterizado porque el portador es un polímero seleccionado del grupo que consiste de PLGA, PLA, PEG, quitosán, pululano, poliláctidos, poliglicólidos, policaprolactonas , copolímeros de ácido poliláctico y ácido poliglicólico, polianhídridos, poliepsilón caprolactona, poliamidas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, poliortocarbonatos, polidihidropiranos, polifosfazenos, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos , oxalatos de polialquileno, succinatos de polialquileno, poli (ácido málico) , poli (aminoácidos ) , polxvinilpirrolidona, polietilenglicol, polihidroxicelulosa, polimetil metacrilato, quitina, quitosán, copolímeros de ácido poliláctico y ácido poliglicólico, poli (sebacato de glicerol) (PGS) , y copolímeros, terpolímeros, gelatina, colágeno, seda, quitosán, alginato, celulosa, ácidos poli-nucleicos, acetatos de celulosa (incluyendo diacetato de celulosa) , polietileno, polipropileno, polibutileno, tereftalato de polietileno (PET) , cloruro de polivinilo, poliestireno, poliamidas, nilón, policarbonatos, polisulfuros, polisulfonas, hidrogeles (por ejemplo, acrílicos) , poliacrilonitrilo, acetato de polivinilo, acetato butirato de celulosa, nitrocelulosa, copolímeros de uretano/carbonato, copolímeros de estireno/ácido maleico, poli (etilenimina) , Pluronic (poloxámeros 407, 188), hialuron, heparina, agarosa, pululano, copolímeros de etileno/alcohol vinílico (EVOH) , y copolímeros que incluyen uno o más de los anteriores.
24. El profármaco a base de conjugados de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, caracterizado porque el portador se selecciona del grupo que consiste de ácido undecilénico, ácido palmitico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido láurico, hexapéptido de lys-his-lys-his-lys-his; L- o D-tirosina; L- o D-serina; L- o D-treonina; un péptido de 2-10 aminoácidos; quitosán, y pululano .
25. El profármaco a base de conjugados de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-24, caracterizado porque el conjugado es cetoconazol metileno palmitato, cetoconazol 1-etileno palmitato, cetoconazol metileno laurato, cetoconazol etileno 1-laurato, cetoconazol metileno undecilenato, cetoconazol etileno 1-undecilenato, cetoconazol metileno oleato, cetoconazol 1-etileno oleato, cetoconazol metileno linolato, cetoconazol 1-etileno linolato, cetoconazol-metileno-PLGA, cetoconazol-piridoxina-ácido undecilénico, dimero de cetoconazol-pantenol, cetoconazol-propilenglicol-hexapéptido, cetoconazol-ácido láctico-quitosán, cetoconazol-metileno-ácido oxaácido-quitosán, dimero de cetoconazol-metileno-oxadiácido, dimero de cetoconazol-metileno-ácido glutámico, conjugado de clindamicina-ácido láurico, conjugado de clindamicina-ácido glicólico-PLGA, conjugado de clindamicina-ácido succinico-PLGA, conjugado de clindamicina-adapaleno, conjugado de eritromicina-ácido láurico, conjugado de eritromicina-ácido láctico-láurico, conjugado de ácido láurico-PLGA- eritromicina, conjugado de adapaleno-trietilenglicol-eritromicina, dímero de clindamicina, dímero de clindamicina con ácido azelaico, dimero de clindamicina con PEG carboxilado, dímero de clindamicina con ácido glutámico, dímero de clindamicina con ácido oxidiacético, conjugado de clindamicina-triclosán, conjugado de clindamicina-ácido glutámico-triclosán, o conjugado de clindamicina-ácido oxidiacético-triclosán.
26. Una nanopartícula, caracterizada porque comprende: (i) un primer componente seleccionado de agentes antifúngicos, agentes antibacterianos, o una combinación de los mismos; y (ii) un segundo componente seleccionado de un lípido, un polímero o una combinación de los mismos.
27. La nanopartícula de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque el primer componente es desde aproximadamente 0.01% en peso a aproximadamente 99% en peso con base en el peso total de la nanopartícula.
28. La nanopartícula de conformidad con la reivindicación 26 o 27, caracterizada porque el lípido es desde aproximadamente 0.01% en peso a aproximadamente 99% en peso con base en el peso total de la nanopartícula.
29. El conjugado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26-28, caracterizado porque el primer componente y el segundo componente no están enlazados covalentemente entre sí.
30. La nanopartícula de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26-29, caracterizada porque la nanoparticula se selecciona del grupo que consiste de liposomas, nanoparticulas poliméricas, nanoemulsiones, sistemas de suministro de fármacos automicroemulsionables (SMEDDS) , nanoparticulas lipidicas sólidas (SLN) , cristales líquidos nanoestructurados, nanoparticulas a base de albúmina, dendrímeros, nanotubos de carbono, portadores lipidíeos nanoestructurados (NLC) , polimerosomas, nanocristales, nanoemulsión, y similares.
31. La nanoparticula de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26-30, caracterizada porque la nanoparticula es de tamaño de aproximadamente 1 nm a aproximadamente 1000 nm.
32. La nanoparticula de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26-31, caracterizada porque la nanoparticula es de tamaño de aproximadamente 20 nm a aproximadamente 500 nm.
33. La nanoparticula de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26-32, caracterizada porque la nanoparticula comprende además un tensioactivo.
34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el tensioactivo es desde aproximadamente 0.01% en peso a aproximadamente 30% en peso con base en el peso total de la nanoparticula.
35. La nanoparticula de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26-34, caracterizada porque la nanoparticula comprende además un portador o excipiente.
36. La nanoparticula de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque el excipiente es desde aproximadamente 0.01% en peso a aproximadamente 30% en peso con base en el peso total de la nanoparticula.
37. La nanoparticula de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26-36, caracterizada porque el lipido se selecciona del grupo que consiste de ácidos grasos, alcoholes grasos, glicerolipidos (por ejemplo, monoglicéridos , diglicéridos, y triglicéridos) , fosfolipidos, glicerofosfolipidos, esfingolipidos, lipidos de esterol, lipidos de prenol, sacarolipidos , policétidos, y cualquier combinación de los mismos.
38. La nanoparticula de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26-37, caracterizada porque el lipido se selecciona del grupo que consiste de tripalmitato de glicerilo (Tripalm) , Ceteth-10, lecitina de huevo, lecitina de soya, monocaprilato de glicerilo (Capmul MCM C8 PE) , Capmul MCM CIO, tricaprilato/caprato de glicerol (CAPTEX® 355 EP/NF) , diestearato de glicerol (tipo I), EP (Precirol ATO 5) , ácido láurico, ácido tridecilico, ácido miristico, ácido pentadecilico, ácido palmitico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido nonadecilico, ácido araquidico, ácido heneicosilico, ácido behénico, ácido tricosilico, ácido lignocérico, ácido pentacosilico, ácido cerótico, ácido heptacosilico, ácido montánico, ácido nonacosilico, ácido melisico, ácido henatriacontílico, ácido laceroico, ácido psilico, ácido gédico, ácido ceroplástico, ácido hexatriacontilico, a-linolénico, estearidónico, eicosapentenoico, docosahexenoico, linoleico, ?-linolénico, dihomo-Y-linolénico, araquidónico, oleico-, elaídico, eicosenoico, erúcico, nervónico, mead, ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido sapiénico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido vacénico, ácido linoleico, ácido linoelaidico, ácido a-linolénico, ácido araquidónico, ácido eicosapentenoico, ácido erúcico, ácido docosahexenoico, ácido caprilico, ácido pelargónico, ácido cáprico, ácido undecilico, ácido láurico, ácido tridecilico, ácido miristico, ácido pentadecilico, ácido palmitico, ácido heptadecanoico, ácido esteárico, ácido nonadecilico, ácido araquidico, ácido heneicosilico, ácido behénico, ácido tricosilico, ácido lignocérico, ácido pentacosilico, ácido cerótico, ácido heptacosilico, ácido montánico, ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido sapiénico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido vacénico, ácido linoleico, ácido linoelaidico, ácido -linolénico, ácido ?-linolénico, ácido araquidónico, ácido eicosapentenoico, ácido erúcico, ácido docosahexenoico, ácido cis-ll-octadecenoico, ácido cis- 11-eicosenoico, ácido undecilénico, ácido cis-13-docosenoico, ácido neoheptanoico, ácido neononanoico, ácido neodecanoico, ácido isoesteárico, ácido 10-undecenoico, ácido fosfatídico (fosfatidato, PA) , fosfatidiletanolamina (cefalina, PE), fosfatidilcolina (lecitina, PC), fosfatidilserina (PS), fosfatidilinositol (PI), fosfato de fosfatidilinositol (PIP) , bifosfato de fosfatidilinositol (PIP2), trifosfato de fosfatidilinositol (PIP3), ceramida fosforilcolina (esfingomielina, SPH) , ceramida fosforiletanolaraina (esfingomielina, Cer-PE) , ceramida fosforilglicerol, colestanos, colanos, pregnanos, androstanos, estranos, colesterol, alcohol caprilico, 2-etil hexanol, alcohol pelargónico, alcohol cáprico, alcohol undecilico, alcohol laurílico, alcohol tridecilico, alcohol miristílico, alcohol pentadecilico, alcohol cetílico, alcohol palmitoleilico, alcohol heptadecilico, alcohol estearilico, alcohol isoestearilico, alcohol elaidilico, alcohol oleilico, alcohol linoleilico, alcohol elaidolinoleilico, alcohol linolénico, alcohol elaidolinolénilo, alcohol ricinoleilico, alcohol nonadecilico, alcohol araquidilico, alcohol heneicosilico, alcohol behenilico, alcohol erucilico, alcohol lignocerílico, alcohol cerilico, 1-heptacosanol, alcohol montanilico, alcohol cluitilico, 1-nonacosanol, alcohol miricílico, alcohol melisílico, 1-dotriacontanol , alcohol gedilico, alcohol cetearilico, dicaprato propilenglicol, dicaprilato de 1, 3-propanodiol, éster caprilico/cáprico de alcoholes grasos saturados de C12-C18, dicaprilocaprato de propilenoglicol, dicaprilocaprato de propilenglicol, dicaprilato/dicaprato de 1, 3-propanodiol, tricaprilato/tricaprato de glicerilo, triglicérido caprilico/cáprico, tricaprilato/caprato/laurato de glicerilo, tricaprilato/tricaprato de glicerilo, triglicérido caprilico/cáprico, tricaprilato/caprato glicerol, triacetato de glicerilo, tricaprilato de glicerilo, trioleina, y cualquier combinación de los mismos.
39. El conjugado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26-38, caracterizado porque el agente antifúngico se selecciona del grupo que consiste de piritiona de zinc, piroctona olamina, abafungina, albaconazol, alicina, amorolfina, anidulafungina, ácido benzoico con un agente queratolitico, butenafina, butoconazol, caspofungina, ciclopirox (ciclopirox olamina) , aceite de citronela, clotrimazol, aceite de coco, cristal violeta, econazol, fenticonazol, fluconazol, flucitosina o 5-fluorocitosina, griseofulvina, haloprogina, yodo, isavuconazol, isoconazol, itraconazol, cetoconazol, limón mirto, micafungina, miconazol, naftifina, aceite de semilla de neera, extracto de hoja de olivo, omoconazol, aceite de naranja, oxiconazol, aceite de palmarosa, pachuli, poligodial, posaconazol, ravuconazol, selenio, sertaconazol, sulconazol, aceite de árbol de té - ISO 4730 ("Aceite de Melaleuca, tipo Terpinen-4-ol"), terbinafina, terconazol tioconazol, tolnaftato, ácido undecilénico, voriconazol, Sulfuro de zinc y selenio, fluconazol, isavuconazol, itraconazol, cetoconazol, miconazol, clortrimazol, voriconazol, posaconazol, ravuconazol natamicina, lucensomicina, nistatina, anfotericina B, equinocandinas, cancidas, pradimicinas, beanoinicinas, nicomicinas, sordarinas, alilaminas, triclosán, piroctona, fenpropimorf, terbinafina, péptido antifúngico, y derivados y análogos de los mismos.
40. El conjugado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26-39, caracterizado porque el agente antibacteriano se selecciona del grupo que consiste de macrólidos orcetólidos tales como eritromicina, azitromicina, claritromicina y telitromicina, beta-lactamas, incluyendo penicilina, cefalosporina, y carbapenems tales como carbapenem, imipenem y meropenem; monobactamas tales como penicilina G, penicilina V, meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina, ampicilina, amoxicilina, carbenicilina, ticarcilina, meziocilina, piperacilina, azlocilina, temocilina, cepalotina, cefapirina, cefradina, cefalorridina, cefazolina, cefamandol, cefuroxima, cefalexina, cefprozil, cefaclor, loracarbef, cefoxitina, cefmetazol, cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima, cefixima, cefpodoxima ceftibuteno, cefdinir, cefpiroma, cefepima, y astreonam quinolonas tales como ácido nalidixico, ácido oxolinico, norfloxacina, pefloxacina, enoxacina, ofloxacina, levofloxacina, ciprofloxacina, temafloxacina, lomefloxacina, fleroxacina, grepafloxacina, esparfloxacina, trovafloxacina, clinafloxacina, gatifloxacina, moxifioxacina, sitafloxacina, ganefloxacina, gemifloxacina y pazufloxacina; sulfonamidas antibacterianas y sulfanilamidas antibacterianas, incluyendo ácido para-aminobenzoico, sulfadiazina, sulfisoxazol, sulfametoxazol y sulfataladina; aminoglicósidos tales como estreptomicina, neomicina, canamicina, paromicina, gentamicina, tobramicina, amicacina, netilmicina, espectinomicina, sisomicina, dibecalina e isepamicina; tetraciclinas tales como tetraciclina, clortetraciclina, demeclociclina, minociclina, oxitetraciclina, metaciclina, doxiciclina; rifamicinas tales como rifampicina (también llamada rifampicina) , rifapentina, rifabutina, bezoxazinorrifamicina y rifaximina; lincosamidas tales como lincomicina y clindamicina; glucopéptidos, tales como vancomicina y teicoplanina; estreptograminas tales como quinupristina y daflopristina; oxazolidinonas tales como linezolid, polimixina, colistina y colimicina, y trimetoprim y bacitracina.
41. Una composición para el cuidado personal, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un profármaco a base de conjugados de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25 o una nanoparticula de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 26-40.
42. La composición para el cuidado personal de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque la composición comprende además un producto farmacéutico o un agente tópico.
43. La composición para el cuidado personal de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque el agente farmacéutico o tópico se selecciona del grupo que consiste de aquellos que mejoran o erradican las manchas de la edad, queratosis y arrugas; analgésicos y anestésicos locales; agentes antiacné; antibacterianos; anti-levadura; agentes antifúngicos ; agentes antivirales; agentes anticaspa; agentes anti-dermatitis; agentes antihistaminicos ; agentes antipruriticos ; antieméticos; agentes antimareos por movimiento; agentes antiinflamatorios; agentes antihiperqueratoliticos ; antitranspirantes ; agentes antipsoriásicos ; agentes antiseborreicos; acondicionadores para el cabello y agentes para el tratamiento del cabello; agentes antienvejecimiento y antiarrugas; agentes bloqueadores solares y protectores solares; agentes aclarantes de la piel; agentes despigmentantes ; vitaminas; corticoesteroides ; agentes bronceadores ; humectantes; hormonas; retinoides; agentes para el cuidado oral o para la enfermedad de las encías; agentes cardiovasculares tópicos; agentes removedores de granos, callos y verrugas; y agentes de depilación; y cualquier combinación de éstos.
44. La composición para el cuidado personal de conformidad con la reivindicación 42 o 43, caracterizada porque el agente farmacéutico o tópico se selecciona del grupo que consiste de ácido azelaico, triclosán, alfa hidroxi ácidos, ácido glicólico, ácido mandélico, beta-hidroxi ácidos, ácido salicílico, polihidroxi ácidos, ácido lactobiónico, galactosa, ácido glucónico, adapaleno, abacavir, acebutolol, acetaminofeno, acetaminosalol, acetazolamida, ácido acetohidroxámico, ácido acetilsalicílico, acitretina, aclovato, acrivastina, actiq, aciclovir, adapaleno, adefovir dipivoxil, adenosina, albuterol, alfuzosina, alopurinol, aloxantiná, almotriptano, alprazolam, alprenolol, acetato de aluminio, cloruro de aluminio, hidroxicloruro de aluminio, hidróxido de aluminio, amantadina, amilorida, aminacrina, ácido aminobenzoico (PABA) , ácido aminocaproico, ácido aminosalicílico, amiodarona, amitriptilina, amlodipina, amocarzina, amodiaquina, amorolfina, amoxapina, anfetamina, ampicilina, anagrelido, anastrozol, antralina, apomorfina, aprepitant, arbutina, aripiprazol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, atazanavir, atenolol, atomoxetina, atropina, azatioprina, ácido azelaico, azelastina, azitromicina, bacitracina, dipropionato de beclometasona, bemegrido, benazeprilo, bendroflumetiazida, benzocaina, benzonatato, benzofenona, benztropina, bepridilo, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, brimonidina, bromfeniramina, bupivacaina, buprenorfina, bupropión, burimamida, butenafina, butoconazol, cabergolina, ácido cafeico, cafeína, calcipotriol, alcanfor, candesartan cilexetilo, capsaicina, carbamazepina, cefditoren pivoxil, cefepima, cefpodoxima proxetilo, celecoxib, cetirizina, cevimelina, quitosán, clordiazepóxido, clorhexidina, cloroquina, clorotiazida, cloroxilenol, clorfeniramina, clorpromazina, clorpropamida, ciclopirox, cilostazol, cimetidina, cinacalcet, ciprofloxacino, citalopram, ácido cítrico, cladribina, claritromicina, clemastina, clindamicina, clioquinol, propionato de clobetasol, clomifeno, clonidina, clopidogrel, clotrimazol , clozapina, cocaína, codeína, cromolin, crotamiton, ciclizina, ciclobenzaprina, cicloserina, citarrabina, dacarbazina, dalfopristina, dapsona, daptomicina, daunorrubicina, deferoxamina, deshidroepiandrosterona, delavirdina, desipramina, deslorratadina, desmopresina, desoximetasona, dexametasona, dexmedetomidina, dexraetilfenidato, dexrrazoxano, dextroanfetamina, diazepara, diciclomina, didanosina, dihidrocodeína, dihidromorfina, diltiazem, ácido 6, 8-dimercaptooctanoico (ácido dihidrolipoico) , difenhidramina, difenoxilato, dipiridamol , disopiramida, dobutamina, dofetilido, dolasetrón, donepezilo, ásteres dopa, dopamida, dopamina, dorzolamida, doxepina, doxorrubicina, doxiciclina, doxilamina, doxipina, duloxetina, diclonina, econazol, eflormtina, eletriptán, emtricitabina, enalaprilo, efedrina, epinefrina, epinina, epirrubicina, eptifibatido, ergotarnina, eritromicina, escitalopram, esmolol, esomeprazol, estazolam, estradiol, ácido etacrínico, etinil estradiol, etidocaina, etomidato, famciclovir, famotidina, felodipina, fentanilo, ácido ferúlico, fexofenadina, flecainida, fluconazol, flucytosina, fluocinolona acetónido, fluocinónido, 5-fluorouracilo, fluoxetina, flufenazina, flurazepam, fluvoxamina, formoterol, furosemida, galactarolactona, ácido galactónico, galactonolactona, galantamina, gatifloxacina, gefitinib, gemcitabina, gemifloxacina, ácido glicólico, griseofulvina, guaifenesina, guanetidina, N-guanilhistamina, haloperidol, haloprogina, hexilresorcinol , homatropina, homosalato, hidralazina, hidroclorotiazida, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona 21, butirato de hidrocortisona 17, valerato de hidrocortisona 17, hidromorfona, hidroquinona, monoéter de hidroquinona, hidroxizina, hiosciamina, hipoxantina, ibuprofeno, ictamol, idarrubicina, imatinib, imipramina, iiniquimod, indinavir, indometacina, irbesartán, irinotecan, isoetarina, isoproterenol, itraconazol, canamicina, cetamina, cetanserina, cetoconazol, cetoprofeno, cetotifeno, ácido kójico, labetalol, ácido láctico, ácido lactobiónico, lamivudina, lamotrigina, lansoprazol, letrozol, leuprólido, levalbuterol, levofloxacina, lidocaina, linezolid, lobelina, loperamida, losartán, loxapina, dietilamida lisérgica, mafenida, ácido málico, ácido maltobiónico, ácido mandélico, maprotilina, mebendazol, mecamilamina, meclizina, meclociclina, memantina, mentol, meperidina, mepivacaina, mercaptopurina, mescalina, metanefriña, metaproterenol, metaraminol, metformina, metadona, metanfetamina, metotrexato, metoxamina, ésteres metildopa, metildopamida, 3, -metilendioximetanfetamina, ácido metil láctico, nicotinato de metilo, fenidato de metilo, salicilato de metilo, metiamída, metolazona, metoprolol, metronidazol, mexiletina, miconazol, midazolam, midodrina, miglustat, minociclina, minoxidilo, mirtazapina, mitoxantrona, moexiprilat, molindona, monobenzona, morfina, moxifloxacina, moxonidina, mupirocina, nadolol, naftifina, nalbufina, nalmefeno, naloxona, naproxeno, nefazodona, nelfmavir, neomicina, nevirrapina, nicardipina, nicotina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nizatidina, noradrenalina, nistatina, octopamina, octreotido, metoxicinamato de octilo, salicilato de octilo, ofloxacina, olanzapina, olmesartán medoxomilo, olopatadina, omeprazol, ondansetron, oxiconazol, oxotremorina, oxibenzona, oxibutinina, oxicodona, oximetazolina, padimato 0, palonosetron, ácido pantoténico, pantoil lactona, paroxetina, pemolina, penciclovir, penicilamina, penicilinas, pentazocina, pentobarbital, pentostatina, pentoxifilina, pergólido, perindoprilo, permetrina, fenciclidina, fenelzina, fenirramina, fenmetrazina, fenobarbital, fenol, fenoxibenzamina, fentolamina, fenilefrina, fenilpropanolamina, fenitoina, fisostigmina, pilocarpina, pimozido, pindolol, pioglitazona, pipamazina, butóxido de piperonilo, pirenzepina, podofilox, podofilina, pratipexol, pramoxina, prazosina, prednisona, prenalterol, prilocaina, procainamida, procaina, procarbazina, promazina, prometazina, propionato de prometazina, propafenona, propoxifeno, propranolol, propiltiouracilo, protriptilina, pseudoefedrina, piretrina, pirilamina, pirimetamina, quetiapina, quinaprilo, quinetazona, quinidina, quinupristina, rabeprazol, reserpina, resorcinol, retinal, ácido 13-cis retinoico, ácido retinoico, retinol, acetato de retinol, palmitato de retinol, ribavirina, ácido ribónico, ribonolactona, rifampicina, rifapentina, rifaximina, riluzol, rimantadina, ácido risedrónico, risperidona, ritodrina, rivasfigmina, rizatriptán, ropinirol, ropivacaina, salicilamida, ácido salicilico, salmeterol, escopolamina, selegilina, sulfuro de selenio, serotonina, sertindol, sertralina, sibutramina, sildenafilo, sotalol, estreptomicina, estricnina, sulconazol, sulfabenz, sulfabenzamida, sulfabromometazina, sulfacetamida, sulfaclopiridazina, sulfacitina, sulfadiazina, sulfadimetoxina, sulfadoxina, sulfaguanol, sulfaleno, sulfametizol, sulfametoxazol, sulfanilamida, sulfapirazina, sulfapiridina, sulfasalazina, sulfasomizol , sulfatiazol, sulfisoxazol, tadalafilo, tamsulosina, ácido tartárico, tazaroteno, tegaserol, telitromicina, telmisartán, temozolomida, tenofovir disoproxilo, terazosina, terbinafina, terbutalina, terconazol, terfenadina, tetracaina, tetraciclina, tetrahidrozolina, teobromina, teofilina, tiabendazol, tioridazina, tiotixeno, timol, tiagabina, timolol, tinidazol, tioconazol, tirofiban, tizanidina, tobramicina, tocainida, tolazolina, tolbutamida, tolnaftato, tolterodina, tramadol, tranilcipromina, trazodona, acetónido de triamcinolona, diacetato de triamcinolona, hexacetónido de triamcinolona, triamtereno, triazolam, triclosán, triflupromazina, trimetoprim, trimipramina, tripelenamina, triprolidina, trometamina, ácido trópico, tiramina, ácido undecilénico, urea, ácido urocánico, ursodiol, vardenafilo, venlafaxina, verapamilo, acetato de vitamina E, voriconazol, warfarina, xantina, zafirlucast, zaleplon, piritiona de zinc, ziprasidona, zolmitriptán y zolpidem, y cualquier combinación de los mismos.
45. La composición para el cuidado personal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-44, caracterizada porque la composición comprende además al menos un adyuvante o materia prima cosmética seleccionado del grupo que consiste de antioxidantes, agentes de conservación, rellenadores, tensioactivos , protectores solares de UVA y/o UVB, fragancias, agentes viscosificantes , agentes humectantes, polímeros aniónicos, polímeros no iónicos, polímeros anfóteros, estabilizadores de la viscosidad/espuma, agentes opacificantes/nacarantes, agentes secuestrantes, agentes estabilizantes, agentes acondicionadores del cabello, humectantes, agentes anti-estáticos, agentes anticongelantes, agentes amortiguadores, tintes, pigmentos, hidrocarburos, ásteres, alcoholes grasos, ácidos grasos, agentes emulsionantes, modificadores de la viscosidad, materiales a base de silicona, tensioactivos, emolientes, humectantes, estabilizantes, sustancias formadoras de película, fragancias, colorantes, agentes quelantes, conservadores, antioxidantes, agentes de ajuste del pH, agentes a prueba de agua, modificadores de sensación seca, vitaminas, extractos vegetales, hidroxi ácidos, agentes de filtro solar orgánicos, agentes de filtro solar inorgánicos, agentes de filtro solar inorgánicos a base de péptidos, y agentes de bronceado sin sol .
46. La composición para el cuidado personal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-45, caracterizada porque la composición para el cuidado personal es una composición para el cuidado del cabello seleccionado del grupo que consiste de' un champú, un acondicionador, un enjuague, una loción, un aerosol, un gel, una espuma, y un tinte para el cabello.
47. Un método para tratar o prevenir la caspa, caracterizado porque el método comprende la etapa de aplicar una composición de cualquiera de conformidad con la reivindicación 41-46 en el cuero cabelludo de un sujeto en necesidad del mismo.
48. La composición para el cuidado personal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 41-45, caracterizada porque la composición para el cuidado personal es una composición para el cuidado de la piel seleccionada del grupo que consiste de lociones, cremas, geles, barras, pulverizadores, ungüentos, lavados líquidos de limpieza, pastillas sólidas de limpieza, pastas, espumas, polvos, cremas de afeitar, y toallitas.
49. Un método para tratar o prevenir el acné en un sujeto, caracterizado porque el método comprende la etapa de aplicar una composición de cualquiera de conformidad con la reivindicación 41-46 o 48 a la piel de un sujeto en necesidad del mismo.
50. Un método para tratar o prevenir una infección fúngica o bacteriana en un sujeto, caracterizado porque el método comprende administrar a una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25 o 26-40.
51. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque la administración es tópica o sistémica .
52. El método de conformidad con la reivindicación 50 o 51, caracterizado porque la infección fúngica o bacteriana se selecciona del grupo que consiste de candidiasis oral/vaginal, tiña (por ejemplo, infecciones por tiña del cuerpo, cuero cabelludo, barba, tiña inguinal y pie de atleta) , infecciones de las uñas, infecciones del oído, y cualquier combinación de los mismos.
53. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 50-52, caracterizado porque el sujeto es un mamífero .
54. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 50-53, caracterizado porque el sujeto es un ser humano.
55. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 50-53, caracterizado porque el sujeto es mamífero no humano.
56. Uso de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25 o 26-40, para el tratamiento o prevención de una infección fúngica o bacteriana en un sujeto.
57. El uso de conformidad con la reivindicación 56, en donde la composición se aplica tópicamente o se administra sistémicamente .
58. El uso de conformidad con la reivindicación 56 o 57, en donde la infección fúngica o bacteriana se selecciona del grupo que consiste de candidiasis oral/vaginal, tiña (por ejemplo, infecciones por tiña del cuerpo, cuero cabelludo, barba, tiña inguinal, pie de atleta) , infecciones de las uñas, infecciones del oído, y cualquier combinación de los mismos .
59. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 56-58, en donde el sujeto es un mamífero.
60. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 56-59, en donde el sujeto es un ser humano.
61. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 56-59, en donde el sujeto es mamífero no humano .
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