CN112625071B - 一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的合成工艺，以盐酸克林霉素为母体，将其与吡啶混合加热后，再加入2，2‑二甲氧基丙烷，使反应充分，反应结束后蒸馏出剩余的吡啶和2，2‑二甲氧基丙烷，减少副产物生成，然后加入丙酮析出固体物后再加入水和氢氧化钠，得到杂质少的3，4‑o‑异丙叉‑克林霉素，通过在一定温度下将棕榈酰氯与3，4‑o‑异丙叉‑克林霉素混合，使两者充分反应，利于后续生成纯度高的产物，提高目的产物含量；再经酸解脫去保护基后，用洗涤剂和水洗涤去除杂质，再加入硫酸钠除掉水分和残留的洗涤剂，最后加入盐酸在一定温度下处理粘稠状液体，减少副产物生产，提高产品收率。

Description

一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的合成工艺
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的合成工艺。
背景技术
盐酸克林霉素棕榈酸酯是克林霉素的衍生物，在体外无抗菌活性，在体内经酯酶水解形成克林霉素而发挥抗菌活性，克林霉素的作用机制是抑制细菌细胞壁的合成。但目前制备盐酸克林霉素棕榈酸酯的收率不高，目标产物的含量低。
国内外众多专利报道了盐酸克林霉素棕榈酸酯的合成方法。
英国专利GB1205083公开了一种制备盐酸克林霉素棕榈酸酯的方法，该方法以茴香醚为保护剂和盐酸克林霉素一起回流水分制备得3,4-位羟基保护的盐酸克林霉素，然后再与棕榈酰氯反应、水解脱保护制备得盐酸克林霉素棕榈酸酯。该专利获得最终产品时采用了将反应残留物溶于丙酮，所得溶液倾入乙腈中得到沉淀，最后再以氮气保护下过滤，并在氮气流存在下干燥获得成品。但该专利使用茴香醚做保护剂的工艺需要分水处理且茴香醛价格昂贵。
保加利亚专利BG61652采用和GB1205083类似的合成方法，在获得最终产品时，采用了将反应后的粗品溶解于水，然后采用类似喷雾干燥的方式除去水分而得到成品的方法，但该方法获得的成品纯度较低，有关物质大于5％。
中国专利CN100368419C公开了一种工业化生产盐酸克林霉素棕榈酸酯的方法，采用C1～C5的脂肪醇回流溶解盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品,蒸干溶剂,加入丙酮结晶。该方法制备的盐酸克林霉素棕榈酸酯收率较高，但有关物质大于5％。
发明内容
本发明针对上述问题，公开了一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的合成工艺。本方法是按照以下步骤实现的：
(1)将盐酸克林霉素和吡啶置入反应容器中边搅拌边加热，再加入2，2-二甲氧基丙烷继续加热回流，待反应结束后蒸馏出反应剩余的吡啶和2，2-二甲氧基丙烷，将蒸馏剩余物冷却后边搅拌边加入丙酮，使剩余物固体化，离心，取沉淀干燥，得白色固体物；向白色固体物中加入水后，在搅拌下滴入浓度为10-15wt％氢氧化钠溶液，析出沉淀物，过滤得沉淀物滤饼，采用丙酮溶解沉淀物滤饼后过滤，向滤液中加水，析出白色沉淀，过滤后干燥滤饼，得3，4-o-异丙叉-克林霉素缩合物；
(2)将3，4-o-异丙叉-克林霉素缩合物、氯仿和三乙胺依次放入反应容器中搅拌溶解后，在25±2℃的条件下与棕榈酰氯混合，水浴加热回流，冷却后过滤，将滤液减压浓缩，得3，4-o-异丙叉-克林霉素棕榈酸酯粘稠状物；
(3)将3，4-o-异丙叉-克林霉素棕榈酸酯粘稠状物溶于体积浓度为80-83％的醋酸中，水浴加热搅拌，静置冷却，析出白色鳞片固体物，过滤，取滤液继续水浴加热，加入活性炭脱色，过滤，将滤液减压浓缩，得粘稠状液体，将其溶于第一溶剂中，用洗涤剂洗涤，再水洗2-3次，加入无水硫酸钠，过滤得滤液；其中，洗涤剂不为水；
(4)向滤液中加入盐酸饱和乙醇溶液，调节pH值为2-3，加热至50-60℃保温10-15min后，静置冷却，减压浓缩至出现固体物，过滤，向滤饼中加入第二溶剂后加热溶解，再加入乙腈，析出白色沉淀物，真空减压抽滤，干燥，得盐酸克林霉素棕榈酸酯。
优选的，步骤(1)中，将盐酸克林霉素和吡啶置入反应容器中，在搅拌下加热至50-60℃时加入2，2-二甲氧基丙烷，加热至100-120℃时回流8-12h，待反应结束后蒸馏出反应剩余的吡啶和2，2-二甲氧基丙烷，将蒸馏剩余物冷却至60-80℃后边搅拌边加入丙酮，使剩余物固体化，离心，取沉淀干燥，得白色固化物。
优选的，步骤(1)中，盐酸克林霉素、吡啶和2，2-二甲氧基丙烷的质量比为(1.1-1.2)：(2.04-2.12)：1。
优选的，步骤(1)中，步骤(1)中，加入2，2-二甲氧基丙烷的同时加入反应助剂；所述反应助剂为乙二胺四乙酸二钠、磷酸氢二钠、微晶纤维素和氢氧化钠按1:(0.6-1.0):(1.1-1.8):(0.8-1.2)的质量比混合所得。
优选的，步骤(1)中，搅拌为以4000-8000r/min的速度搅拌15-30min；离心为在1000-2000r/min的条件下离心3-10min。
优选的，步骤(2)中，3，4-o-异丙叉-克林霉素缩合物、氯仿、三乙胺和棕榈酰氯的摩尔比为0.08:(1.23-1.24):0.6:0.23。
优选的，步骤(2)中，水浴加热回流为水浴加热至65-70℃回流反应4-5h。
优选的，步骤(3)中，水浴搅拌为于60-80℃水浴加热搅拌20-30min；继续水浴加热为于60-80℃水浴中加热2-4h。
优选的，步骤(3)中，醋酸与3，4-o-异丙叉-克林霉素棕榈酸酯粘稠状物的质量比为3-6:1。
优选的，步骤(3)中，粘稠状液体与第一溶剂的质量比为1:(2-3)。
优选的，步骤(3)中，用洗涤剂洗涤为用浓度为3-5wt％的碳酸钠溶液洗涤。
优选的，步骤(3)中，用洗涤剂洗涤为先用浓度为10-15wt％硫酸铜溶液洗涤，再用浓度为3-5wt％的碳酸钠溶液洗涤。
优选的，步骤(4)中，滤饼、第二溶剂与乙腈的质量比为(0.8-1):1:3。
优选的，第一溶剂和第二溶剂为正丁烷、乙酸乙酯、无水乙醇和氯仿中的至少一种。
本发明合成的盐酸克林霉素棕榈酸酯符合国家食品药品监督管理局发布的，国家药典委员会审定的盐酸克林霉素棕榈酸酯的国家药品标准[WS1-(X-322)-2003Z]中的各项检测指标的要求。
本发明与现有技术相比具有如下有益效果：
本发明一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的合成工艺，以盐酸克林霉素为母体，将其与吡啶混合加热后，再加入2，2-二甲氧基丙烷继续加热回流，使反应充分，在反应结束后去除反应剩余的吡啶和2，2-二甲氧基丙烷，减少副产物生成，然后加入丙酮析出固体物后加入水和氢氧化钠去除杂质，得到杂质少的3，4-o-异丙叉-克林霉素，再通过在一定温度下将棕榈酰氯与3，4-o-异丙叉-克林霉素混合，使两者充分反应，利于后续生成纯度高的产物，提高目的产物含量；再经酸解脫去保护基后，用洗涤剂和水洗涤去除杂质，再加入硫酸钠除掉水分和洗涤剂残留，最后通过加入盐酸饱和乙醇溶液在一定温度下处理粘稠状液体，减少副产物生成，提高产品收率；采用本发明的合成工艺制备的盐酸克林霉素棕榈酸酯，具有产品收率高、杂质少、溶剂无残留等特点。
进一步地，本发明通过优化盐酸克林霉素、吡啶和2，2-二甲氧基丙烷的质量比，控制3，4-o-异丙叉-克林霉素缩合物、氯仿、三乙胺和棕榈酰氯的摩尔比，使反应充分，降低生产成本；通过在盐酸克林霉素、吡啶和2，2-二甲氧基丙烷的反应中加入由乙二胺四乙酸二钠、磷酸氢二钠、微晶纤维素和氢氧化钠制成的反应助剂，在提高反应效率，同时因其溶解性与产物不同通过后续操作可以去除，不会引入新的杂质；通过依次用硫酸铜和碳酸钠洗涤粘稠状液体去除反应的中间产物，以免其影响后续反应，影响产品含量。
附图说明
图1为本发明反应流程图。
各附图标记为：1-盐酸克林霉素，2-(2，2-二甲氧基丙烷)，3-(10％氢氧化钠)，4-(3，4-o-异丙叉-克林霉素缩合物)，5-棕榈酰氯，6-三乙胺，7-氯仿，8-(3，4-o-异丙叉-克林霉素棕榈酸酯)。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
实施例1
一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的合成工艺，包括以下步骤：
(1)将盐酸克林霉素和吡啶置入反应容器中，在搅拌下加热至60℃时加入2，2-二甲氧基丙烷，加热至110℃时回流10h，待反应结束后蒸馏出吡啶和2，2-二甲氧基丙烷，将蒸馏剩余物冷却至70℃以5000r/min的速度搅拌18min，边搅拌边加入丙酮，使蒸馏剩余物固体化，在1500r/min的条件下离心5min，取沉淀干燥，得白色固体物；向白色固体物中加入水后，在搅拌下滴入浓度为10wt％氢氧化钠溶液，析出沉淀物，过滤得沉淀物滤饼，采用丙酮溶解沉淀物滤饼后过滤，向滤液中加水，析出白色沉淀，过滤后干燥滤饼，得3，4-o-异丙叉-克林霉素缩合物；其中，盐酸克林霉素、吡啶和2，2-二甲氧基丙烷的质量比为1.1：2.06：1；
(2)将3，4-o-异丙叉-克林霉素缩合物、氯仿和三乙胺依次放入反应容器中搅拌溶解后，在室温下与棕榈酰氯混合，水浴加热至68℃回流反应4h，冷却后过滤，将滤液减压浓缩，得3，4-o-异丙叉-克林霉素棕榈酸酯粘稠状物；其中，3，4-o-异丙叉-克林霉素缩合物、氯仿、三乙胺和棕榈酰氯的摩尔比为0.08:1.24:0.6:0.23；
(3)将3，4-o-异丙叉-克林霉素棕榈酸酯粘稠状物溶于体积浓度为80％的醋酸中，于75℃的水浴下加热搅拌30分钟后，静置冷却，析出白色鳞片固体物，过滤，取滤液于75℃水浴中加热2h，加入活性炭脱色，过滤，将滤液减压浓缩，得粘稠状液体，将其溶于第一溶剂中，先用浓度为8wt％硫酸铜溶液洗涤，再用浓度为5wt％的碳酸钠溶液洗涤，再水洗2次，加入无水硫酸钠，过滤得滤液；其中，醋酸与3，4-o-异丙叉-克林霉素棕榈酸酯粘稠状物的质量比为5：1；第一溶剂为氯仿和无水乙醇按1:1的比例混合而得；粘稠状液体与第一溶剂的质量比为1:2；
(4)向滤液中加入盐酸饱和乙醇溶液，调节pH值为3，加热至55℃保温12min后，静置冷却，减压浓缩至出现固体物，过滤，向滤饼中加入第二溶剂后加热溶解，再加入乙腈，析出白色沉淀物，真空减压抽滤，干燥，得盐酸克林霉素棕榈酸酯，其中，滤饼、第二溶剂与乙腈的质量比为0.9:1:3；第二溶剂为氯仿和无水乙醇按1:1.2的比例混合而得。
实施例2
一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的合成工艺，包括以下步骤：
(1)将盐酸克林霉素和吡啶置入反应容器中，在搅拌下加热至55℃时加入2，2-二甲氧基丙烷，加热至100℃时回流12h，待反应结束后蒸馏出吡啶和2，2-二甲氧基丙烷，将蒸馏剩余物冷却至60℃以8000r/min的速度搅拌15min，边搅拌边加入丙酮，使蒸馏剩余物固体化，在1000r/min的条件下离心10min，取沉淀干燥，得白色固体物；向白色固体物中加入水后，在搅拌下滴入浓度为12wt％氢氧化钠溶液，析出沉淀物，过滤得沉淀物滤饼，采用丙酮溶解沉淀物滤饼后过滤，向滤液中加水，析出白色沉淀，过滤后干燥滤饼，得3，4-o-异丙叉-克林霉素缩合物；其中，盐酸克林霉素、吡啶和2，2-二甲氧基丙烷的质量比为1.1：2.12：1；
(2)将3，4-o-异丙叉-克林霉素缩合物、氯仿和三乙胺依次放入反应容器中搅拌溶解后，在室温下与棕榈酰氯混合，水浴加热至65℃回流反应5h，冷却后过滤，将滤液减压浓缩，得3，4-o-异丙叉-克林霉素棕榈酸酯粘稠状物；其中，3，4-o-异丙叉-克林霉素缩合物、氯仿、三乙胺和棕榈酰氯的摩尔比为0.08:1.23:0.6:0.23；
(3)将3，4-o-异丙叉-克林霉素棕榈酸酯粘稠状物溶于体积浓度为82％的醋酸中，于60℃的水浴下加热搅拌25分钟后，静置冷却，析出白色鳞片固体物，过滤，取滤液于65℃水浴中加热3h，加入活性炭脱色，过滤，将滤液减压浓缩，得粘稠状液体，将其溶于氯仿中，用浓度为3wt％的碳酸钠溶液洗涤，再用水洗3次，加入无水硫酸钠，过滤得滤液；其中，醋酸与3，4-o-异丙叉-克林霉素棕榈酸酯粘稠状物的质量比为3：1；粘稠状液体与氯仿的质量比为1:3；
(4)向滤液中加入盐酸饱和乙醇溶液，调节pH值为2，加热至50℃保温15min后，静置冷却，减压浓缩至出现固体物，过滤，向滤饼中加入氯仿后加热溶解，再加入乙腈，析出白色沉淀物，真空减压抽滤，干燥，得盐酸克林霉素棕榈酸酯，其中，滤饼、氯仿与乙腈的质量比为1:1:3。
实施例3
实施例3与实施例1的不同在于：
步骤(1)中，将盐酸克林霉素和吡啶置入反应容器中，在搅拌下加热至40℃时加入2，2-二甲氧基丙烷和反应助剂，加热至110℃时回流3h，待反应结束后蒸馏出吡啶和2，2-二甲氧基丙烷，将蒸馏剩余物冷却至50℃以5000r/min的速度搅拌18min，边搅拌边加入丙酮，使蒸馏剩余物固体化，在1500r/min的条件下离心5min，取沉淀干燥，得白色固体物；向白色固体物中加入水后，在搅拌下滴入浓度为12wt％氢氧化钠溶液，析出沉淀物，过滤得沉淀物滤饼，采用丙酮溶解沉淀物滤饼后过滤，向滤液中加水，析出白色沉淀，过滤后干燥滤饼，得3，4-o-异丙叉-克林霉素缩合物；其中，盐酸克林霉素、吡啶和2，2-二甲氧基丙烷的质量比为1.1：2.12：1，反应助剂为乙二胺四乙酸二钠、磷酸氢二钠、微晶纤维素和氢氧化钠按1:0.6:1.1:0.8的质量比混合所得。
实施例4
实施例4与实施例1的区别是：
步骤(1)中，盐酸克林霉素、吡啶和2，2-二甲氧基丙烷的质量比为1：2：1。
实施例5
实施例5与实施例1的区别是：
步骤(2)中，3，4-o-异丙叉-克林霉素缩合物、氯仿、三乙胺和棕榈酰氯的摩尔比为0.08:1.22:0.6:0.23。
实施例6
实施例6与实施例1的区别是：
步骤(3)中，用洗涤剂洗涤为用浓度为10wt％硫酸铜溶液洗涤。
实施例7
实施例7与实施例1的区别是：
步骤(4)中，滤饼、有机溶剂与乙腈的质量比为1.1:1:3。
对比例1
对比例1与实施例1的区别是：
步骤(1)为依次将盐酸克林霉素、吡啶和2，2-二甲氧基丙烷放置到反应容器中，加热至110℃时回流10h，待反应结束后蒸馏出吡啶和2，2-二甲氧基丙烷，将蒸馏剩余物冷却至70℃以5000r/min的速度搅拌18min，边搅拌边加入丙酮，使蒸馏剩余物固体化，在1500r/min的条件下离心5min，取沉淀干燥，得白色固体物；向白色固体物中加入水后，在搅拌下滴入浓度为10wt％氢氧化钠溶液，析出沉淀物，过滤得沉淀物滤饼，采用丙酮溶解沉淀物滤饼后过滤，向滤液中加水，析出白色沉淀，过滤后干燥滤饼，得3，4-o-异丙叉-克林霉素缩合物；其中，盐酸克林霉素、吡啶和2，2-二甲氧基丙烷的质量比为1.1：2.06：1。
对比例2
对比例2与实施例1的区别是：
步骤(2)为将3，4-o-异丙叉-克林霉素缩合物、氯仿和三乙胺依次放入反应容器中搅拌溶解后，在0℃与棕榈酰氯混合，加热至65℃回流反应5h，冷却后过滤，将滤液减压浓缩，得3，4-o-异丙叉-克林霉素棕榈酸酯粘稠状物。
对比例3
对比例3与实施例1的区别是：
步骤(3)为将3，4-o-异丙叉-克林霉素棕榈酸酯粘稠状物溶于体积浓度为80％的醋酸中，于75℃的水浴下加热搅拌30分钟后，静置冷却，析出白色鳞片固体物，过滤，取滤液于75℃水浴中加热2h，加入活性炭脱色，过滤，将滤液减压浓缩，得粘稠状液体，将其溶于第一溶剂中，用水洗2次，加入无水硫酸钠，过滤得滤液；其中，醋酸与3，4-o-异丙叉-克林霉素棕榈酸酯粘稠状物的质量比为5：1；第一溶剂为氯仿和无水乙醇按1:1的比例混合而得；粘稠状液体与第一溶剂的质量比为1:2。
对比例4
一种盐酸克林霉素棕榈酸酯合成方法，包括以下步骤：
(1)在三颈瓶中，加入盐酸克林霉素，加入丙酮使其溶解，依次加入对甲基苯磺酸、2，2-二甲氧基丙烷，于38℃反应4h，冷却至0℃，静置24h，抽滤，得白色固体盐酸异丙叉克林霉素，再将其制备成质量浓度为30％的盐酸异丙叉克林霉素水溶液；其中，盐酸克林霉素、对甲基苯磺酸和2，2-二甲氧基丙烷的质量比为1：2：1；
(2)在三颈瓶中，依次加入水、碳酸钠和丙酮，搅拌溶解后，冰浴降温至0℃以下，滴加盐酸异丙叉克林霉素水溶液，控制温度在5℃以下，滴毕，在0℃以下继续搅拌反应至出现结晶后静置24h，过滤，干燥滤饼，即得克林霉素异丙叉碱白色固体；在三颈瓶中，加入克林霉素异丙叉碱、吡啶和氯仿后搅拌，控温在5℃以下，滴加棕榈酰氯，滴毕，升温至25℃，反应1h，再升温至60℃减压蒸至无馏出液为止，即得粘稠液状的异丙叉克林霉素棕榈酸酯；其中，克林霉素异丙叉碱、吡啶、氯仿和棕榈酰氯的质量比为1:4:2:1；
(3)取一定量的异丙叉克林霉素棕榈酸酯加入二氯甲烷，充分搅拌，再用稀盐酸调pH值至2，升温，水解反应一段时间后，将反应液减压浓缩至糊状物，再加入无水乙醇，加入活性炭脱色，趁热过滤，向滤液中加入乙腈，在0℃下搅拌4h，过滤，得盐酸克林霉素棕榈酸酯。
试验例1质量检测
计算实施例和对比例制备盐酸克林霉素棕榈酸酯的收率，并对含量和有关物质进行检测，结果见下表：
含量：取100g盐酸克林霉素棕榈酸酯，参照(中国药典2015版二部正文品种第一部分“盐酸克林霉素棕榈酸酯”含量测定)检测；
有关物质检测：取100g盐酸克林霉素棕榈酸酯，参照(中国药典2015版二部正文品种第一部分“盐酸克林霉素棕榈酸酯”检查)检测；
收率(％)＝盐酸克林霉素棕榈酸酯重量/3，4-o-异丙叉-克林霉素缩合物投料量×100％
组别 收率/％ 含量/％ 有关物质/％
药典标准 - ≥55.00 ≤7.00
实施例1 85.9 60.7 2.57
实施例2 84.0 59.5 2.48
实施例3 81.9 57.4 2.58
实施例4 78.4 57.5 2.64
实施例5 79.3 57.7 2.56
实施例6 77.1 51.3 2.98
实施例7 77.9 51.7 2.74
对比例1 52.1 34.6 5.27
对比例2 54.7 35.4 5.25
对比例3 57.4 32.5 6.48
对比例4 70.9 48.1 3.54
根据实验结果，采用本发明合成工艺制备盐酸克林霉素棕榈酸酯，产品收率高、含量高、有关杂质少。其中，与实施例1相比，实施例3加入反应助剂后，在保证反应效果的基础上大幅度缩短了反应时间；对比例1将盐酸克林霉素、吡啶、2，2-二甲氧基丙烷混合后再进行加热，最终制备的盐酸克林霉素棕榈酸酯含量低、有关杂质多，产品收率低；对比例2未在室温下与棕榈酰氯混合，其最终制备的盐酸克林霉素棕榈酸酯含量低、有关杂质多，产品收率低；对比例3为未使用洗涤剂洗涤，其制备的盐酸克林霉素棕榈酸酯含量低、有关杂质多；对比例4采用常规制备方法，最终制备的盐酸克林霉素棕榈酸酯含量较低、有关杂质较多，产品收率较低。
试验例2溶剂在产品中的残留量检测
本品在合成中，使用了吡啶、三乙胺、溶剂和乙腈，因此，我们对这些溶剂在实施例产品中的残留量进行了检查。检查方法如下：
残留量测定：参照有机溶剂残留量测定法(中国药典2015版二部附录ⅧP)测定。
按照上述方法进行检测，结果显示以上相关的溶剂均未检出；实验结果证明，在本发明的生产工艺条件下，产品的溶剂没有残留。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将盐酸克林霉素和吡啶置入反应容器中，在搅拌下加热至50-60℃时加入2，2-二甲氧基丙烷，加热至100-120℃时回流8-12h，待反应结束后蒸馏出反应剩余的吡啶和2，2-二甲氧基丙烷，将蒸馏剩余物冷却至60-80℃后边搅拌边加入丙酮，使剩余物固体化，离心，取沉淀干燥，得白色固化物；其中，盐酸克林霉素、吡啶和2，2-二甲氧基丙烷的质量比为(1.1-1.2)：(2.04-2.12)：1；向白色固体物中加入水后，在搅拌下滴入浓度为10-15wt%氢氧化钠溶液，析出沉淀物，过滤得沉淀物滤饼，采用丙酮溶解沉淀物滤饼后过滤，向滤液中加水，析出白色沉淀，过滤后干燥滤饼，得3，4-o-异丙叉-克林霉素缩合物；
（2）将3，4-o-异丙叉-克林霉素缩合物、氯仿和三乙胺依次放入反应容器中搅拌溶解后，在25±2℃的条件下与棕榈酰氯混合，水浴加热回流，冷却后过滤，将滤液减压浓缩，所述3，4-o-异丙叉-克林霉素缩合物、氯仿、三乙胺和棕榈酰氯的摩尔比为0.08:(1.23-1.24):0.6:0.23，得3，4-o-异丙叉-克林霉素棕榈酸酯粘稠状物；
（3）将3，4-o-异丙叉-克林霉素棕榈酸酯粘稠状物溶于体积浓度为80-83%的醋酸中，水浴加热搅拌，静置冷却，析出白色鳞片固体物，过滤，取滤液继续水浴加热，加入活性炭脱色，过滤，将滤液减压浓缩，得粘稠状液体，将其溶于第一溶剂中，用洗涤剂洗涤，用洗涤剂洗涤为先用浓度为8-10wt%硫酸铜溶液洗涤，再用浓度为3-5wt%的碳酸钠溶液洗涤，或用洗涤剂洗涤为用浓度为3-5wt%的碳酸钠溶液洗涤，再水洗2-3次，加入无水硫酸钠，过滤得滤液；其中，洗涤剂不为水；
（4）向滤液中加入盐酸饱和乙醇溶液，调节pH值为2-3，加热至50-60℃保温10-15min后，静置冷却，减压浓缩至出现固体物，过滤，向滤饼中加入第二溶剂后加热溶解，再加入乙腈，析出白色沉淀物，真空减压抽滤，干燥，得盐酸克林霉素棕榈酸酯。
2.根据权利要求1所述一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的合成工艺，其特征在于，步骤（1）中，加入2，2-二甲氧基丙烷的同时加入反应助剂；所述反应助剂为乙二胺四乙酸二钠、磷酸氢二钠、微晶纤维素和氢氧化钠按1:(0.6-1.0):(1.1-1.8):(0.8-1.2)的质量比混合所得。
3.根据权利要求1所述一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的合成工艺，其特征在于，步骤（2）中，水浴加热回流为水浴加热至65-70℃回流反应4-5h；步骤（3）中，水浴加热搅拌为于60-80℃水浴加热搅拌20-30min；继续水浴加热为于60-80℃水浴中加热2-4h。
4.根据权利要求1所述一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的合成工艺，其特征在于，步骤（3）中，醋酸与3，4-o-异丙叉-克林霉素棕榈酸酯粘稠状物的质量比为3-6:1。
5.根据权利要求1所述一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的合成工艺，其特征在于，步骤（4）中，滤饼、第二溶剂与乙腈的质量比为(0.8-1):1:3。
6.根据权利要求1所述一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的合成工艺，其特征在于，所述第一溶剂和第二溶剂分别为正丁烷、乙酸乙酯、无水乙醇和氯仿中的至少一种。
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