CN112661798A - 一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的精制方法，通过用水溶解盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品，去除制备时残留的水不溶物，再采用超声处理，使盐酸克林霉素棕榈酸酯能够充分溶解，便于将杂质和盐酸克林霉素棕榈酸的分离，利于后续盐酸克林霉素棕榈酸酯的析出，加入盐酸饱和乙醇溶液后继续加热再加入保护剂，保护盐酸克林霉素棕榈酸酯在后续去除杂质的反应中不受影响，便于去除与盐酸克林霉素棕榈酸酯性质相近的杂质，最后再用乙腈析出盐酸克林霉素棕榈酸酯，有效提高了盐酸克林霉素棕榈酸纯度。本发明利用低纯度盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品进行精制，充分利用了在制备盐酸克林霉素棕榈酸酯产品的过程中产生的质量较低产品资源。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的精制方法。
背景技术
盐酸克林霉素棕榈酸酯是克林霉素的衍生物，在体外无抗菌活性，在体内经酯酶水解形成克林霉素而发挥抗菌活性，克林霉素的作用机制是抑制细菌细胞壁的合成。
专利CN100368419C公开了一种工业化生产盐酸克林霉素棕榈酸酯的方法，采用C1～C5的脂肪醇回流溶解盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品,蒸干溶剂,加入丙酮结晶，盐酸克林霉素棕榈酸酯收率较高，但有关物质大于5％。
专利CN1332967C公开了一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的制备方法，该将缩酮克林霉素、三乙胺溶液与溶解在氯仿中的棕榈酰氯在搅拌下于50-90℃的水浴中反应得到棕色稠状物；所得粘稠物全部溶解于冰醋酸、水，水解后干燥，加无水氯化氢饱和低级醇溶液，减压浓缩得淡黄色蜡状固体；用氯仿溶解后剧烈搅拌滴加乙腈，析出白色细粉疏松的固体物；减压过滤后真空干燥得到盐酸克林霉素棕榈酸酯，经试验得到盐酸克林霉素棕榈酸酯，有关物质大于5％。
专利CN110894207A公开了一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的纯化方法，采用1-丁基-3-甲基咪唑氯盐([C4mim]Cl)和磷酸钾构建的离子液体-盐双水相体系对盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品进行微波萃取，盐酸克林霉素棕榈酸酯的有关物质大于3％。
2015年第19期《广州化工》上记载谢菊冲等人撰写的《盐酸克林霉素棕榈酸酯结晶工艺研究》，公开了采用丙酮正丁醇溶解盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品，降温结晶，得到的盐酸克林霉素棕榈酸酯,有关物质少于3％，但该方法的提纯效率较低，为10-30％。
这些方法能够有效制备盐酸克林霉素棕榈酸酯，但这些方法不是制备盐酸克林霉素棕榈酸酯的有关物质多，就是提纯效率低，未能充分利用盐酸克林霉素棕榈酸酯的粗品资源，而且现有盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品中的杂质除部分反应溶剂外，大部分杂质为与盐酸克林霉素棕榈酸酯性质相近的中间产物，现有技术并未对减少这部分杂质进行研究。
发明内容
本发明针对上述问题，公开了一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的精制方法。本方法是按照以下步骤实现的：
(1)将盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品与水混合后加热，冷却后过滤，得滤液；
(2)向步骤(1)的滤液中加入溶剂进行超声处理后，冷却，加入盐酸饱和乙醇溶液调节pH至2～3继续加热，加入保护剂和水，析出沉淀物后，离心，取上清液加入盐酸调节pH至2～3，减压浓缩至出现固体物，过滤得滤饼，滤饼用氯仿溶解后，在室温条件下滴入乙腈，析出白色沉淀物；
(3)将步骤(2)中的白色沉淀物在中性气氛下加压过滤，再进行真空减压抽滤，干燥，得盐酸克林霉素棕榈酸酯。
优选的，步骤(1)中，盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品为按无水物计算，克林霉素质量百分比为10～60％的盐酸克林霉素棕榈酸酯。
优选的，步骤(1)中，盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品和水的质量比为1：3～6。
优选的，步骤(1)中，加热为加热至60～75℃，保温20～30min。
优选的，步骤(2)中，溶剂为丙酮、乙醇、氯仿按(1.1～1.3):1:1.2的质量比混合所得。
优选的，步骤(2)中，滤液和溶剂的质量比为1：7～8。
优选的，步骤(2)中，超声处理为在40～50℃的条件下超声处理10～30min，超声功率为300～350kw。
优选的，步骤(2)中，继续加热为加热至50～65℃，保温10～15min。
优选的，步骤(2)中，保护剂为三甲基硅醚、己烷和丙酮按1:(1.8～2.3):(0.5～1.2)的质量比混合所得。
优选的，步骤(2)中，离心为在1000～2000r/min的条件下，离心5～10min。
优选的，步骤(2)中，滤液、保护剂和水的质量比为1:(0.3～0.5):1。
优选的，步骤(2)中，滤饼、氯仿和乙腈的质量比为1:6:(12～18)。
优选的，步骤(3)中，中性气氛为氮气、氦气、氧气中的一种。
优选的，步骤(3)中，加压过滤的压力为1.6～2.0MPa。
本发明与现有技术相比具有如下有益效果：
本发明通过用水溶解盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品，去除制备时残留的水不溶物，再采用超声处理，使盐酸克林霉素棕榈酸酯能够充分溶解，便于将杂质和盐酸克林霉素棕榈酸的分离，利于后续盐酸克林霉素棕榈酸酯的析出，加入盐酸饱和乙醇溶液后继续加热再加入保护剂，保护盐酸克林霉素棕榈酸酯在后续去除杂质的反应中不受影响，便于去除与盐酸克林霉素棕榈酸酯性质相近的杂质，最后再用乙腈析出盐酸克林霉素棕榈酸酯，有效提高了盐酸克林霉素棕榈酸纯度。
进一步地，本发明通过采用由丙酮、乙醇和氯仿混合制备的溶剂进行超声处理，使粗品中的盐酸克林霉素棕榈酸酯能够充分溶解在溶剂中，通过加入由三甲基硅醚、己烷和丙酮制成的保护剂，保护盐酸克林霉素棕榈酸酯在后续去除杂质的反应中不受影响，减少盐酸克林霉素棕榈酸酯损失；本发明利用在制备过程中得到的纯度较低的盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品进行精制，得到有关物质少、纯度高的盐酸克林霉素棕榈酸酯，充分利用了在制备盐酸克林霉素棕榈酸酯产品的过程中产生的质量较低的产品资源。
具体实施方式
本发明提供的精制方法所针对的盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品是目前已知的合成方法所制得的盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品，或者市售的盐酸克林霉素棕榈酸酯原料药，或者采用下述方法制得的盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品，以下统称为盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品。
将盐酸克林霉素和丙酮加入到反应容器中，溶解后依次加入甲基苯磺酸、2，2-二甲氧基丙烷，35℃～45℃反应3h后，冷却至0℃，静置24h，抽滤，将滤饼制备成质量浓度为20％～30％的水溶液。在反应容器中加入水、碳酸钠和丙酮，搅拌溶解后，冰浴至-10～0℃，滴加上述水溶液，升温至0℃～5℃，搅拌至出现结晶后静置24h，抽滤、干燥后得白色固体。在反应容器中加入白色固体、吡啶和三氯甲烷进行搅拌后，在0～5℃滴加棕榈酰氯，然后升温至25℃，反应1h，于60℃减压蒸馏，得粘稠状物。将粘稠状物与三氯甲烷混合后，加入稀盐酸，升温至35℃～45℃，减压浓缩后，用乙醇溶解，加入活性炭处理30min，过滤，向滤液中加入乙腈，-10～0℃搅拌4h，过滤，得盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品。
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
实施例1
一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的精制方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品与水混合，盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品和水的质量比为1：5，加热至65℃，保温25min，冷却后过滤，得滤液；
(2)向步骤(1)的滤液中加入由丙酮、乙醇、氯仿按1.2:1:1.2的质量比混合所得的溶剂，滤液和溶剂的质量比为1：7，在42℃的条件下超声处理15min，超声功率为300kw，冷却，加入盐酸饱和乙醇溶液调节pH至3，继续加热至55℃保温15min后，加入保护剂和水，析出沉淀物后，在1500r/min的条件下，离心5min，取上清液加入盐酸调节pH至3后，减压浓缩至出现固体物，过滤得滤饼，滤饼用氯仿溶解后，在室温条件下滴入乙腈，析出白色沉淀物；其中，保护剂为三甲基硅醚、己烷和丙酮按1:2:0.8的质量比混合所得；滤液、保护剂和水的质量比为1:0.3:1；滤饼、氯仿和乙腈的质量比为1:6:16；
(3)将步骤(2)中的白色沉淀物在氮气气氛下加压过滤，加压过滤的压力为1.85MPa，再进行真空减压抽滤，干燥，得盐酸克林霉素棕榈酸酯。
实施例2
一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的精制方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品与水混合，盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品和水的质量比为1：6，加热至75℃，保温20min，冷却后过滤，得滤液；
(2)向步骤(1)的滤液中加入由丙酮、乙醇、氯仿按1.3:1:1.2的质量比混合所得的溶剂，滤液和溶剂的质量比为1：8，在50℃的条件下超声处理10min，超声功率为320kw，加入盐酸饱和乙醇溶液调节pH至2，继续加热至65℃保温12min后，加入保护剂和水，析出沉淀物后，在2000r/min的条件下，离心8min，取上清液加入盐酸调节pH至2后，减压浓缩至出现固体物，过滤得滤饼，滤饼用氯仿溶解后，在室温条件下滴入乙腈，析出白色沉淀物；其中，保护剂为三甲基硅醚、己烷和丙酮按1:2.3:1.2的质量比混合所得；滤液、保护剂和水的质量比为1:0.5:1；滤饼、氯仿和乙腈的质量比为1:6:12；
(3)将步骤(2)中的白色沉淀物在氧气气氛下加压过滤，加压过滤的压力为1.6MPa，再进行真空减压抽滤，干燥，得盐酸克林霉素棕榈酸酯。
实施例3
实施例3与实施例1的区别在于：
步骤(2)中，溶剂为氯仿。
实施例4
实施例4与实施例1的区别在于：
步骤(2)中，超声处理为在35℃的条件下超声处理30min，超声功率为380kw。
实施例5
实施例5与实施例1的区别在于：
步骤(2)中，继续加热为加热至45℃保温15min。
实施例6
实施例6与实施例1的区别在于：
步骤(2)中，保护剂为三甲基硅醚。
对比例1
一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的精制方法，包括以下步骤：
(1)将盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品与由丙酮、乙醇、氯仿按1.2:1:1.2的质量比混合所得的溶剂混合，盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品和溶剂的质量比为1：8，在42℃的条件下超声处理15min，超声功率为300kw，冷却，加入盐酸饱和乙醇溶液调节pH至3，继续加热至55℃保温15min后，加入保护剂和水，析出沉淀物后，在1500r/min的条件下，离心5min，取上清液加入盐酸调节pH至3后，减压浓缩至出现固体物，过滤得滤饼，滤饼用氯仿溶解后，在室温条件下滴入乙腈，析出白色沉淀物；其中，保护剂为三甲基硅醚、己烷和丙酮按1:2:0.8的质量比混合所得；滤液、保护剂和水的质量比为1:0.3:1；滤饼、氯仿和乙腈的质量比为1:6:16；
(2)将步骤(1)中的白色沉淀物在氮气气氛下加压过滤，加压过滤的压力为1.85MPa，再进行真空减压抽滤，干燥，得盐酸克林霉素棕榈酸酯。
对比例2
对比例2与实施例1的区别在于：
步骤(2)为向步骤(1)的滤液中加入由丙酮、乙醇、氯仿按1.2:1:1.2的质量比混合所得的溶剂，滤液和溶剂的质量比为1：7，再加入盐酸饱和乙醇溶液调节pH至3，加热至55℃保温15min，加入保护剂和水，析出沉淀物后，在1500r/min的条件下，离心5min，取上清液加入盐酸调节pH至3后，减压浓缩至出现固体物，过滤得滤饼，滤饼用氯仿溶解后，在室温条件下滴入乙腈，析出白色沉淀物；其中，保护剂为三甲基硅醚、己烷和丙酮按1:2:0.8的质量比混合所得；滤液、保护剂和水的质量比为1:0.3:1；滤饼、氯仿和乙腈的质量比为1:6:16。
对比例3
对比例3与实施例1的区别在于：
步骤(2)为向步骤(1)的滤液中加入由丙酮、乙醇、氯仿按1.2:1:1.2的质量比混合所得的溶剂，滤液和溶剂的质量比为1：7，在42℃的条件下超声处理15min，超声功率为300kw，冷却，加入盐酸饱和乙醇溶液调节pH至3，继续加热至55℃保温15min后，减压浓缩至出现固体物，过滤得滤饼，滤饼用氯仿溶解后，在室温条件下滴入乙腈，析出白色沉淀物；其中，滤饼、氯仿和乙腈的质量比为1:6:16。
对比例4
一种盐酸克林霉素棕榈酸酯结晶工艺，包括以下步骤：
(1)将盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品与丙酮混合后搅拌升温至80℃回流15min，滴加正丁醇，滴毕，继续回流15min，缓慢冷却至25℃；其中，盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品、丙酮与正丁醇的质量比为1：7.5：1.8；
(2)待步骤(1)结晶析出，搅拌1h，冷却到0℃保温30min，过滤，滤饼用少量丙酮洗涤，于80℃减压烘干，得盐酸克林霉素棕榈酸酯。
试验例
在精制前检测盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品的克林霉素含量，再取实施例与对比例制得的盐酸克林霉素棕榈酸酯检测样品的克林霉素含量和有关物质，结果见下表；
含量检测：取100g盐酸克林霉素棕榈酸酯，参照《中国药典2015版》二部正文品种第一部分，“盐酸克林霉素棕榈酸酯”的含量测定；
有关物质检测：取100g盐酸克林霉素棕榈酸酯，参照《中国药典2015版》二部正文品种第一部分，“盐酸克林霉素棕榈酸酯”的检查；
提纯效率＝样品含量-粗品含量/粗品含量×100％；
最大单杂峰为有关物质检测的色谱图中的最高杂质峰。
| 组别 | 粗品含量/％ | 样品含量/％ | 提纯效率/％ | 有关物质/％ | 最大单杂峰/％ |
| 药典标准 | - | ≥55.0 | - | ≤7.00 | - |
| 实施例1 | 43.5 | 62.9 | 44.6 | 1.21 | 0.258 |
| 实施例2 | 46.8 | 66.4 | 41.9 | 1.48 | 0.255 |
| 实施例3 | 55.9 | 75.5 | 35.1 | 1.65 | 0.284 |
| 实施例4 | 46.6 | 63.8 | 36.9 | 1.94 | 0.278 |
| 实施例5 | 44.8 | 60.3 | 34.5 | 1.56 | 0.345 |
| 实施例6 | 46.4 | 61.6 | 32.8 | 1.41 | 0.254 |
| 对比例1 | 38.5 | 50.1 | 29.9 | 5.25 | 2.686 |
| 对比例2 | 49.7 | 60.2 | 21.1 | 5.65 | 3.155 |
| 对比例3 | 47.9 | 58.8 | 22.8 | 4.30 | 2.568 |
| 对比例4 | 45.4 | 54.6 | 20.3 | 3.49 | 1.751 |
根据实验结果，本发明能够有效提高产品中盐酸克林霉素棕榈酸酯含量，减少其有关物质，所获得盐酸克林霉素棕榈酸酯产品纯度高，有关物质少，而且本发明的工艺简单，操作方便，易于推广。其中，与实施例1相比，对比例1在萃取前未加水处理，所得样品的有关物质多；对比例2未进行超声处理，粗品中的盐酸克林霉素棕榈酸酯的成分溶解不充分，分离效果差，所得样品含量少、有关物质多，提纯效率差；对比例3未加入保护剂处理，所得样品含量低，最大单杂含量高；对比例4常规精制方法所制备的样品，其含量较低，提纯效率较差。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品与水混合后加热，冷却后过滤，得滤液；
(2)向步骤(1)的滤液中加入溶剂进行超声处理后，冷却，加入盐酸饱和乙醇溶液调节pH至2～3继续加热，加入保护剂和水，析出沉淀物后，离心，取上清液加入盐酸调节pH至2～3，减压浓缩至出现固体物，过滤得滤饼，滤饼用氯仿溶解后，在室温条件下滴入乙腈，析出白色沉淀物；
(3)将步骤(2)中的白色沉淀物在中性气氛下加压过滤，再进行真空减压抽滤，干燥，得盐酸克林霉素棕榈酸酯。
2.根据权利要求1所述一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的精制方法，其特征在于，步骤(1)中，盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品为按无水物计算，克林霉素质量百分比为10～60％的盐酸克林霉素棕榈酸酯。
3.根据权利要求1所述一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的精制方法，其特征在于，步骤(1)中，盐酸克林霉素棕榈酸酯粗品和水的质量比为1：3～6；加热为加热至60～75℃保温20～30min。
4.根据权利要求1所述一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的精制方法，其特征在于，步骤(2)中，溶剂为丙酮、乙醇和氯仿按(1.1～1.3)：1：1.2的质量比混合所得。
5.根据权利要求1所述一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的精制方法，其特征在于，步骤(2)中，滤液和溶剂的质量比为1：7～8。
6.根据权利要求1所述一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的精制方法，其特征在于，步骤(2)中，超声处理为在40～50℃的条件下超声处理10～30min，超声功率为300～350kw；继续加热为加热至50～65℃，保温10～15min。
7.根据权利要求1所述一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的精制方法，其特征在于，步骤(2)中，保护剂为三甲基硅醚、己烷和丙酮按1:(1.8～2.3):(0.5～1.2)的质量比混合所得；滤液、保护剂和水的质量比为1:(0.3～0.5):1。
8.根据权利要求1所述一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的精制方法，其特征在于，步骤(2)中，滤饼、氯仿和乙腈的质量比为1:6:(12～18)。
9.根据权利要求1所述一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的精制方法，其特征在于，步骤(3)中，中性气氛为氮气、氦气、氧气中的一种。
10.根据权利要求1所述一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的精制方法，其特征在于，步骤(3)中，加压过滤的压力为1.6～2.0MPa。
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Non-Patent Citations (1)
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| 西奥多拉 W. 格林 著: "《中华人民共和国药典 2015年版 二部》", 上海科学技术文献出版社, pages: 974 - 975 * |
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