CN103172604B - 一种磁辅助结晶的洛伐他汀纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磁辅助结晶的洛伐他汀纯化方法，将洛伐他汀粗品溶解在有机溶剂中，然后逐渐降低洛伐他汀溶液的温度，并对溶液施加磁场，晶体析出，分离干燥晶体，得到洛伐他汀产品。在结晶过程中通过磁辅助处理增加洛伐他汀分子的有序排列，从而增加高纯度晶核的质量和数量，改善结晶条件，获得高纯度、易分离的晶体，提高产品质量。
Description
技术领域
本发明涉及洛伐他汀的分离纯化方法，具体涉及将从土曲霉发酵液中提取出来的洛伐他汀粗品通过结晶进一步分离纯化的方法。
背景技术
新型的降血脂药物洛伐他汀(LOVASTATIN)，化学名称为：(S)-2-甲基丁酸-(1S，3S，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-8-{2-[(2R，4R)-4-羟基-6氧代-2-四氢吡喃基]-乙基}-1-萘酯；分子式为C24H36O5，分子量404.55，结构如下所示：
默克公司的洛伐他订(lovastatin，Mevacor)1987年获FDA批准上市后，立即引起了医学界的关注。洛伐他订成功开创了降血脂药物的崭新阶段。该药通过抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的活性，减少肝胆固醇的合成，刺激低密度脂蛋白(LDL)受体产生，并加强血浆中低密度脂蛋白的清除，极低密度脂蛋白水平也降低，是全球第一个批准上市的HMG-CoA还原酶抑制剂。
PCT申请公开说明书WO9720834(A1)阐述了一种提取洛伐他汀的方法：将发酵液用NaOH调至碱性，然后用甲苯和乙醇的混合溶剂在搅拌的情况下萃取。萃取液洗后加入甲苯和珍珠岩，并用硝酸酸化，搅拌后加入氯仿，压缩过滤后，再加入氯仿加热使环化完全。浓缩结晶后所得粗品再进行重结晶。
PCT申请公开说明书WO0063411(A1)又阐述了一种新的方法：发酵液用NaOH调至碱性，在低温下搅拌，用离心机将菌渣和碱化的萃取液分离，收集滤液；菌渣进一步萃取，将菌渣加入一定量的水并调至碱性，搅拌，再次用离心机分离，收集滤液，菌渣丢弃。收集的滤液用硫酸调至酸性，并加入丁酯和正辛烷的混合有机溶剂萃取，离心分离。有机相真空浓缩，并加入乙酸促进环化，浓缩液冷却到低温下结晶24小时。
挪威专利申请公开说明书NO20015932(A)阐述了的方法是将发酵液用硫酸调至酸性并加热，在高温下搅拌24小时，环化率达到90％。然后对发酵液进行过滤，菌渣用甲苯萃取，萃取液用碳酸氢钠溶液和无盐水洗涤，洗后的萃取液真空浓缩，冷却至低温并搅拌一小时后离心，并用冷甲苯洗涤结晶体。
在美国专利申请公开说明书US 5712130(A)中提出：发酵液用盐酸调至酸性，冷却后加入丁酯，萃取一定时间，水相和菌渣丢弃不用，有机相做进一步处理。有机相真空浓缩，再冷却至低温结晶。离心干燥后得到粗品，得到的产品纯度低。
上述方法得到的洛伐他汀粗品，经过乙醇结晶后，可得到纯度较高的产品。目前，人们对洛伐他汀结晶进行的研究仍集中在溶剂变化、温度变化、加品种的传统结晶方法方面。
发明内容
本发明的目的是提供一种洛伐他汀的结晶纯化方法，即在已有的结晶工艺中增加磁辅助技术，在冷却结晶的过程中，通过磁场增加洛伐他汀分子有序排列，从而增加高纯度晶核的质量和数量，达到改善结晶条件，获得高纯度、易分离的晶体，提高产品质量的目的。
本发明的技术方案如下：一种洛伐他汀的纯化方法，将洛伐他汀粗品溶解在有机溶剂中，然后逐渐降低洛伐他汀溶液的温度，并对溶液施加磁场，晶体析出，分离干燥晶体，得到洛伐他汀产品。
上述方法中，将洛伐他汀粗品溶解在有机溶剂中后，优选先用活性炭进行脱色处理，然后过滤，再对滤液进行降温结晶。
上述方法中，所用有机溶剂可以是氯仿、环己烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、甲酸丁酯、丁酸甲酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种，优选乙醇。
有机溶剂的用量一般是：每克洛伐他汀粗品用2.4～8.5毫升的有机溶剂溶解，优选使用2.6～4毫升有机溶剂。
在不同的有机溶剂中，洛伐他汀的结晶温度不同，从80℃至-25℃都有可能析出晶体。从节约能源的角度出发，一般逐步降温至60℃～5℃的范围内结晶。
对洛伐他汀溶液施加磁场，磁场的作用能增加洛伐他汀分子的有序排列，使杂质离开晶体表面，增加高纯度晶核的质量和数量，从而改善结晶条件，获得高纯度、易分离的晶体。该磁辅助结晶的方法中所采用的磁场强度在0.1-0.8T，优选为0.2-0.6T。磁场可以在冷却结晶的过程中一直开启，也可以待溶液中出现明显结晶后就关闭磁场。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明做进一步的详细描述，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
实施例1
80g洛伐他汀粗品用250ml乙醇热溶解，加入1.4g活性炭，热过滤，定容280ml，均分成两份，一份静置结晶；另一份在冷却结晶过程中，开启0.2T磁场辅助结晶，逐步冷却到有大量晶体析出，停止磁辅助，继续冷却至10℃，抽滤，真空干燥，得成品。
实施例2
80g洛伐他汀粗品用200ml乙醇热溶解，加入1.4g活性炭，热过滤，定容230ml，均分成两份，一份静置结晶；另一份在冷却结晶过程中，开启0.4T磁场辅助结晶，逐步冷却到有大量晶体析出，停止磁辅助，继续冷却至15℃，抽滤，真空干燥，得成品。
实施例3
80g洛伐他汀粗品用300ml乙醇热溶解，加入1.4g活性炭，热过滤，定容320ml，均分成两份，一份静置结晶；另一份在冷却结晶过程中，开启0.6T磁场辅助结晶，逐步冷却到有大量晶体析出，停止磁辅助，继续冷却至5℃，抽滤，真空干燥，得成品。
产品检测：
将实施例1-3所得产品进行HPLC含量测定，检测结果比较如下表所示：
| 实验号 | 磁辅助(T) | HPLC含量 |
| 1a | 0.0 | 98.78％ |
| 1b | 0.2 | 99.17％ |
| 2a | 0.0 | 97.97％ |
| 2b | 0.4 | 99.18％ |
| 3a | 0.0 | 98.41％ |
| 3c | 0.6 | 99.54％ |
上表中，1a、2a和3a分别是实施例1、2和3中未用磁辅助的结晶产品，1b、2b和3b则分别是实施例1、2和3中使用磁辅助的结晶产品，从HPLC检测的结果可以看出，经过微波辅助结晶处理后，洛伐他汀的HPLC含量提高，产品质量也相应提高。
Claims (1)
1.一种洛伐他汀的纯化方法，将洛伐他汀粗品溶解在乙醇中，每克洛伐他汀粗品用2.6～4毫升的乙醇溶解，先用活性炭进行脱色处理，然后过滤，逐渐降低洛伐他汀溶液的温度，并对溶液施加磁场，晶体析出，在整个降温结晶过程中一直对溶液施加磁场，或者待溶液中出现明显结晶后就停止施加磁场，磁场强度为0.2-0.6T，继续冷却至5-15℃，分离干燥晶体，得到洛伐他汀产品。
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