CN1312814A - 制备棒酸盐类及其酯类的改进方法 - Google Patents

制备棒酸盐类及其酯类的改进方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1312814A
CN1312814A CN 99809491 CN99809491A CN1312814A CN 1312814 A CN1312814 A CN 1312814A CN 99809491 CN99809491 CN 99809491 CN 99809491 A CN99809491 A CN 99809491A CN 1312814 A CN1312814 A CN 1312814A
Authority
CN
China
Prior art keywords
clavulanic acid
amine
randomly
solution
contain
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN 99809491
Other languages
English (en)
Inventor
A·G·莱福茨
P·T·柯克霍夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Koninklijke DSM NV
Original Assignee
DSM NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by DSM NV filed Critical DSM NV
Publication of CN1312814A publication Critical patent/CN1312814A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/188—Heterocyclic compound containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen atoms and oxygen atoms as the only ring heteroatoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

提供了生产棒酸的胺盐及其转化为药学可接受的盐或酯的方法。在棒酸的胺盐结晶过程中,将含有棒酸的溶液(任选地与共溶剂)加入到胺中,或者这二种反应物一起加入到结晶容器中。也提供了用于本结晶方法的温度曲线(随时间降低)、加入速度曲线(随时间增加)以及胺/棒酸比例曲线(随时间增加)。

Description

制备棒酸盐类及其酯类的改进方法
发明背景及领域
本发明涉及棒酸的胺盐制备方法及将其转化为药学可接受的棒酸碱金属盐类和棒酸酯类，特别是棒酸钾的方法。
棒酸及其碱金属盐和酯类均是β-内酰胺酶抑制剂，能够增强青霉素类和头孢菌素类的有效性。
通常，棒酸是由产棒酸微生物，例如链霉菌属(Streptomyces)的菌株中诸如带小棒链霉菌(Streptomyces clavuligerus)，通过发酵制备。正如英国专利GB 1508977所公开，所得液体培养液通常要经过常规的纯化和浓缩处理。描述的去除生物质的技术为培养液过滤，其任选地在加入絮凝剂或水可溶性溶剂后，使用滚动筛(欧洲专利0387 178)、旋转鼓过滤或膜过滤(欧洲专利0 748 387)。也可以使用离心法分离生物质。经过滤后，就可以使用例如吸附技术纯化，滤过液可经反渗透或蒸发浓缩，然后在低pH条件下，使用例如萃取柱或离心式萃取器，将其萃取进入有机溶剂中。也可以使用完整的培养液萃取(WO 98/21212)。接下来，任选在纯化步骤后一般实施胺结晶。随后可以进行重结晶；最后，结晶制备出药学可接受的棒酸盐，如棒酸钾。已有描述使用反萃取技术的方法(WO 96/22296)。
欧洲专利申请EP-A-26044公开了在棒酸制备中，使用棒酸叔丁胺盐作为有用中间体。在专利文献EP-A-387178、EP-A-562583、WO93/25557、WO 94/22873、WO 96/20199和WO 96/26944中，公开了其它一些棒酸胺盐类。
当胺与棒酸接触形成棒酸胺时，大多数回收棒酸的过程要承受结晶行为不够理想之苦。在通常应用的溶剂溶液中，物质会粘附在壁上而损失收率。所以在结晶前或结晶过程中，常常加入防止胺结晶趋向于粘附壁上的水可溶性有机溶剂(即共溶剂)，如酮或醇。这方面在国际专利申请，例如WO 93/25557、WO 96/20199、WO 96/26944、WO96/33197和WO 98/21212中，已有描述。
但是，使用共溶剂的缺点是所得母液由溶剂混合物组成。为了再循环溶剂就需要额外的分离步骤。在形成共沸混合物的情况下，分离将特别困难。由于使用了共溶剂，原料费用也增加了。
本发明的目的是，在制备棒酸及其药学可接受的盐如棒酸钾时，目标物质的收率和纯度都要高，同时使用最少量溶剂。令人意外的是，将棒酸溶液与胺的加入顺序颠倒过来后，即向胺溶液中加入棒酸溶液，而不是通常将胺溶液加入到棒酸溶液或者棒酸溶液与胺溶液一起加入到结晶容器中，为确保恰当结晶而加入的共溶剂的量就可以显著减少或避免使用。在加入过程中，通过使用温度曲线、可变的反应物加入速度和/或可变的反应物比例，可进一步改善结晶。由于共溶剂的使用已经减至最小甚至完全避免，使该方法更为经济而有吸引力。以前还没有对该方法的描述。
发明概述
本发明提供了一种棒酸的胺盐结晶方法，包括一种有机溶剂中的棒酸加入到优选地相同有机溶剂的胺溶液中。根据另一个实施方案，还提供了一种方法，包括同时加入含棒酸的溶液与胺溶液。两种方法均任选地包括应用温度曲线(随时间降低)、加入速度曲线(随时间增加)和/或胺/棒酸比例曲线(随时间增加)。根据本发明另一方面，为采用这些方法中的任意一个所形成的棒酸胺提供有利转化为纯棒酸或其药学可接受的盐或酯。
发明描述
根据本发明，结晶方法主要包括将胺溶液置于溶剂中，任选置于含有少量体积共溶剂的结晶容器中。随后，将处于溶剂中的棒酸溶液，优选处于相同溶剂(任选含有少量体积的共溶剂)中的棒酸溶液加入到容器中。使用该方法，共溶剂的使用已经最小化。由于溶剂体积显著减少而使该方法更经济、具有吸引力。此外，如果根本没有使用共溶剂，再循环母液是可能的和/或方便的，因为不需要额外的步骤分离溶剂混合物。本发明亦减少了污染效应，因无当前的溶剂混合物要丢弃。另外，在需要共溶剂的情况下，与胺溶液加入到含棒酸萃取液的方法而非其它方法相比，通常其所需体积也显著减少。即使在共沸混合物情况下，再循环母液仍将在经济上具有吸引力。所用体积依所用的溶剂及共溶剂而定。例如，在使用乙酸乙酯为溶剂时，乙醇的使用体积优选为V己醇/V己醇乙酯比值在0.15以下，最好低于0.10。
本发明的又一个实施方案是同时和分开加入处于一种溶剂中的棒酸溶液和胺，胺任选溶于溶剂，优选溶于相同的溶剂，任选含少量共溶剂。任选地，在开始加入前，可将少量溶剂、共溶剂、处于溶剂中的棒酸溶液、胺，或者这些溶液的组合置于结晶容器。棒酸加入量与胺加入量的比例也可以随时间变化。例如，相对于棒酸浓度，胺浓度可以及时以可能会提高结晶质量的方式增加。
无论是棒酸溶液加入到胺，还是这两种反应物同时加入到结晶容器，在这两种情况下，任选地共溶剂可以加入到一种或者这两种反应物溶液中。当然，在所有这两种情况下，也在本专利的范围内，除了反应物外该共溶剂作为第三物流加入，任选地也可在共溶剂已经加入到两种反应物中的一种或两种情况中应用。
经搅拌且控制温度处于-50℃至+50℃之间，并且更具体地在0℃至40℃时，发生结晶。作出温度曲线也是可能的，也就是，例如在加入棒酸的过程中或同时加入棒酸和胺溶液的过程中，温度较高(T=20-40℃)，接着在晶体开始形成后或者在晶体老化的过程中直接冷却(T=0-10℃)。这样可以提高晶体的质量。加入的时期可在2-120分钟之间变化，优选30-60分钟之间。
根据本发明的另一个方面，可以有利地利用加入速度曲线，即在晶体最初形成前速度缓慢，此后可增加加入速度。例如，在大约前50％加入时间内，只加入1％-10％的体积，而在后50％加入时间内将其余体积加入。这样，避免了团块的形成。此外，在加入棒酸溶液之前，可以向容器中先加入形成晶种的物质。溶剂中棒酸的浓度变化范围可以在10-100克/升，优选在15-50g/l之间。相对于棒酸而言，胺的总摩尔过量数应该在1.2至2.4之间。
优选地有机溶剂包括脂族羧酸酯或基本上水不混溶性脂族酮，例如乙酸酯类：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯，或者乙酸丁酯，或者丁酮、甲基异丁基酮，或者正丁醇。合适的共溶剂为醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和异丁醇，及酮类，例如丙酮、丙酮(propanone)等，都是。
合适的胺类为，例如N,N,N,N，-四甲基乙二胺、1,3-双-(二甲氨基)-2-丙醇、N,N’-二异丙基乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、二苯甲基胺和双(2-(二甲氨基)乙基)醚。
任选地，在胺结晶之前或之后应用纯化步骤，例如吸附。
本发明方法的另一个优点是该方法的经济性提高，包括母液的回收，母液可再次引入到例如萃取阶段中使用。任选地，于再次引入之前纯化母液，例如通过吸附或蒸发。在使用少量共溶剂(与溶剂形成共沸混合物)的情况下，可以先弃去共沸混合物，然后溶剂再使用，亦可以在后续结晶中再使用该共沸混合物。优选地，再循环溶剂之前回收溶剂中存在的胺与棒酸。这可通过例如，在高或低pH条件下用水萃取、离子交换或者结晶完成。因而，根据本发明，制备药学可接受的棒酸盐或其酯的可能方法是：产棒酸微生物发酵，接着任选在加入水可溶性溶剂或絮凝剂后使用(膜)过滤分离生物质。这时，任选地滤过液可通过例如反渗透或蒸发浓缩。随后，在低pH下萃取棒酸至有机溶剂中。生物质去除及萃取同时进行的另一种可能性是将完全培养液酸化后萃取。
经萃取后，对溶液的纯化可以采用例如吸附和炭处理。优选地，萃取液可在纯化前或后，例如通过蒸发被浓缩。如上所述，这时会发生胺结晶，接着通过酸化将其转化为纯化的棒酸，或者通过加入相应的盐或酯将其转化为药学可接受的棒酸盐或酯。优选地，在该最后结晶之前，可实施棒酸胺重结晶。最后，将纯化的棒酸或药学可接受的棒酸酯或盐从溶液中分离出来。
以下几个实施例将进一步说明本发明。
实施例1从棒酸乙酸乙酯溶液中结晶双(2-(二甲氨基)乙基)醚棒酸盐和将其转化为棒酸钾
以下实验在氮气氛下进行。1000毫升体积含棒酸的乙酸乙酯于T=0-2℃、2小时内与155克Norit SX Ultra混合。溶液过滤并用400毫升乙酸乙酯洗。洗涤液加入滤过液，所得溶液含棒酸40克/升。
500毫升炭处理溶液加入到350毫升含11.2克双(2-(二甲氨基)乙基)醚的乙酸乙酯溶液中。在T=0℃搅拌1小时。过滤分离晶体并用400毫升乙酸乙酯洗。在氮气氛室温条件下干燥湿饼体积后，得32.2克产物，纯度为90.5％。通过重结晶纯化双(2-(二甲氨基)乙基)醚棒酸盐
20克上述结晶溶于140毫升含乙醇(87％)和水(13％)的混合物中。温度在0-2℃下加入2克Norit SX Ultra，搅拌溶液15分钟。过滤后，滤饼用50毫升乙醇-水混合物洗两次。在30分钟内滤过液加入1500毫升丙酮，并且在温度为10℃搅拌溶液1小时。过滤分离晶体滤饼用50毫升丙酮洗两次。在氮气氛室温条件下干燥晶体后，得15.73克产物，纯度为96.3％。用重结晶的双(2-(二甲氨基)乙基)醚棒酸盐结晶棒酸钾
上述晶体15克在温度为10℃悬浮于375毫升丙酮与3.75毫升水中。接着，在大约25分钟内，加入220毫升0.34 M、溶于丙酮的2-乙基己酸钾溶液。悬浮液在温度为10℃搅拌1小时，然后过滤分离晶体。滤饼用3倍于滤饼体积的丙酮洗。接着，在氮气氛室温条件下干燥晶体。如此，得到棒酸钾12.32克，纯度为96.4％。实施例2在不同温度条件下从棒酸的乙酸乙酯溶液中结晶双(2-(二甲氨基)乙基)醚棒酸盐
以下实验在氮气氛下进行。700毫升体积乙酸乙酯溶液其中大约含棒酸60克/升，在温度0-2℃、2小时内与106克Norit SX Ultra混合。溶液过滤并用265毫升乙酸乙酯洗。洗涤溶液加入滤过液，所得溶液含棒酸40克/升。该溶液分为5份，每份100毫升。每份在大约20分钟内加入含2.25克2-(二甲氨基)乙基)醚的70毫升乙酸乙酯中。各份溶液分别以温度-40℃、-20℃、0℃、20℃和40℃搅拌1小时。过滤分离晶体并用大约100毫升乙酸乙酯洗。在氮气氛室温条件下干燥湿饼。产物量分别为7.83克、7.97克、7.79克、7.64克和7.44克，纯度分别为86.7％、86.3％、87.7％、87.7％和89.6％。
实施例3通过同时加入棒酸和胺，从棒酸溶液中结晶双(2-(二甲氨基)乙基)醚棒酸盐
以下实验在氮气氛下进行。100毫升体积乙酸乙酯在温度为10℃加入空的结晶容器中。接着，在大约20分钟内，同时向结晶容器中加入含11.2克双(2-(二甲氨基)乙基)醚的350毫升乙酸乙酯溶液和500毫升含棒酸(大约40克/升)的乙酸乙酯溶液。将温度降低至5℃并搅拌1.5小时。过滤分离晶体并用大约500毫升乙酸乙酯洗。在氮气氛室温条件下干燥湿饼后，产物量为28.04克。
实施例4通过使用加入速度曲线和温度曲线同时加入棒酸和胺，从棒酸溶液中结晶双(2-(二甲氨基)乙基)醚棒酸盐
以下实验在氮气氛下进行。250毫升体积无水乙酸乙酯加入空容器中。接着，在大约5分钟内在剧烈搅拌下，同时加入2％体积的1000毫升含棒酸(浓度大约为40克/升)的乙酸乙酯溶液，和2体积％的22.9克胺的250ml乙酸乙酯溶液。加入过程的温度为37℃。结晶后，剩余98％体积的棒酸溶液和胺溶液按比例在大约5分钟内加入。与此同时开始冷却，在溶液加入完成时温度达到18℃。继续冷却，直到0-5℃，并在此温度搅拌晶体浆液1小时。过滤分离晶体并用100毫升乙酸乙酯洗两次。在室温下真空干燥晶体，获得64.32克。晶体的纯度为87.9％，得率为99.5％。
实施例5通过使用8％乙醇为共溶剂同时加入棒酸和胺溶液，从棒酸溶液中结晶双(2-(二甲氨基)乙基)醚棒酸盐，并将其转化为棒酸钾
以下实验在氮气氛下进行。150毫升体积无水乙酸乙酯加入空的容器中。加入0.6克双(2-(二甲氨基)乙基醚作为形成晶种晶体。接着，在大约60分钟内将1200毫升棒酸(大约40克/升)的乙酸乙酯溶液、29.4克胺的150毫升乙醇(99.5％)溶液和300毫升乙酸乙酯加入带搅拌容器中。加入过程的温度为20℃。将晶体浆液冷却至10℃，至此温度后立即过滤收集晶体。晶体用乙酸乙酯洗。晶体在室温下真空干燥，获得76.32克。晶体的纯度为95.7％，得率为100％。通过重结晶纯化双(2-(二甲氨基)乙基)醚棒酸盐
上述晶体65克溶于433毫升乙醇(87％)和水(13％)的混合物。溶液经含滤板的活性炭过滤，随后是0.45微米的滤膜过滤。在过滤过程中，温度保持在0-5℃。滤膜用81毫升乙醇/水混合物冲洗。滤过液收集在空的容器中。接着，在1小时内，加入3088毫升丙酮，同时保持温度在10℃。加入后，温度降低至5℃，并在此温度搅拌晶体悬浮液1小时。过滤收集晶体，晶体用丙酮洗。使用重结晶的双(2-(二甲氨基)乙基)醚棒酸盐结晶棒酸钾
湿的重结晶双(2-(二甲氨基)乙基醚棒酸盐悬浮于1437毫升丙酮和14.4克水中。接着，在1小时内，加入847毫升0.34 M溶于丙酮的2-乙基己酸钾。加入过程中温度为10℃。悬浮液在10℃搅拌1小时后过滤收集晶体。晶体用丙酮洗。晶体在真空下干燥，获得47.29克棒酸钾，纯度为96.0％。
实施例6在不同温度下使用8％乙醇为共溶剂，通过同时加入棒酸和胺溶液从棒酸溶液中结晶双(2-(二甲氨基)乙基)醚棒酸盐
以下实验在氮气氛下进行。加入100毫升体积无水乙酸乙酯于空的容器中，加入0.4克双(2-(二甲氨基)乙基醚作为晶种晶体。接着，在大约60分钟内，将800毫升棒酸的乙酸乙酯溶液(含大约40g/l)、19.8克胺溶于100ml乙醇(99.5％)的溶液以及200毫升乙酸乙酯加入带搅拌的容器中。加入过程的温度分别为40℃、30℃和20℃。将晶体悬浮液冷却至10℃，至此温度后立即过滤收集晶体。晶体用乙酸乙酯洗。晶体在室温条件下真空干燥，分别获得53.59克、53.96克和54.87克。晶体的纯度分别为91.7％、90.5％和90.6％。
实施例7使用不同量乙醇作为共溶剂，通过同时加入棒酸和胺溶液从棒酸溶液中结晶双(2-(二甲氨基)乙基醚棒酸盐
以下实验在氮气氛下进行。加入100毫升体积无水乙酸乙酯于空的容器中，加入0.4克双(2-(二甲氨基)乙基醚作为晶种晶体。接着，在大约60分钟内，将800毫升棒酸的乙酸乙酯溶液(大约40克/升)、溶有17.5克胺的乙醇(99.5％)溶液(乙醇体积分别为100毫升、75毫升、50毫升、和0毫升)以及体积分别为200、225、250、275和300ml的乙酸乙酯加入带搅拌的容器中。加入过程的温度为20℃。将晶体悬浮液冷却至10℃，至此温度后立即过滤收集晶体。晶体用乙酸乙酯洗。晶体在室温条件下真空干燥，分别获得47.17克、47.94克、48.37克、48.99克和49.73克。晶体的纯度分别为90.0％、89.9％、89.7％、88.3％和87.0％。

Claims (13)

1．一种制备棒酸的胺盐的方法，其是通过
●产棒酸微生物的发酵；
●用水不混溶性有机溶剂萃取含棒酸的发酵培养液，得到萃取液；
●任选地采用吸附纯化；
●将棒酸转化为其胺盐；
●从溶液中分离棒酸的胺盐；其特征在于把含棒酸萃取液加入到任选地溶于水不混溶性有机溶剂的胺中，二物流之一或全部任选地含有与溶剂可混溶的小体积共溶剂，或者将含棒酸萃取液与任选地溶于水不混溶性有机溶剂的胺同时加入结晶容器中制备棒酸的胺盐，二物流之一或全部任选地含有与溶剂可混溶的小体积共溶剂。
2．根据权利要求1所述的方法，其特征在于在将含棒酸萃取溶液和任选地胺加入结晶容器的过程中，从20-40℃变化温度，一旦形成的晶体老化，将温度降低到0-10℃。
3．根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于开始时将含棒酸萃取液缓慢加入和任选地将胺缓慢加入到结晶容器，直到最初结晶形成，随后增加加入速度。
4．根据权利要求1、2或3中任一项所述的方法，其特征在于，在起初同时加入棒酸和胺时，相比于较高的棒酸量而言较低量的胺在加入过程中相比于棒酸而言胺的量变为较高的量。
5．根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中作为胺，可应用N,N,N’,N’-四甲基乙二胺、1,3-双-(二甲氨基)-2-丙醇、N,N’-二异丙基乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、二苯甲基胺和双(2-(二甲氨基)乙基)醚中的任何一种。
6．根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，优选地使用过滤或离心，任选地一经在发酵培养液中加入絮凝剂，在萃取前从含棒酸发酵培养液中除去固体。
7．根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中醇或酮作为共溶剂。
8．根据权利要求7所述的方法，其中，已使用甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、丙酮或丙酮。
9．根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其特征在于，用乙酸酯萃取含棒酸培养液。
10．根据权利要求9所述的方法，其中，胺被溶于相同的乙酸酯。
11．根据权利要求9或10所述的方法，其中，乙酸酯优选为乙酸乙酯。
12．一种制备分离的棒酸或药学可接受的棒酸盐或酯的方法，其是通过任选地重结晶后，通过酸化转化根据权利要求1-11中任一项的方法所形成的棒酸胺溶液为纯化的棒酸，或者是通过加入相应的盐或酯来源将所述棒酸胺转化为药学可接受的棒酸盐或酯，接着分离形成的棒酸或药学可接受的棒酸盐或酯。
13．一种根据权利要求12制备棒酸钾的方法，其特征为将溶于乙酸乙酯的棒酸萃取溶液与溶于乙酸乙酯的胺同时加入结晶容器中，所述胺优选双(2-(二甲氨基)乙基)醚或二苯甲基胺，乙酸乙酯中任选地含有这样体积的乙醇，其中V己醇/V乙酸乙酯低于0.15％，任选地重结晶，并将所述胺的棒酸盐用乙基己酸钾转化为棒酸钾。
CN 99809491 1998-07-16 1999-07-13 制备棒酸盐类及其酯类的改进方法 Pending CN1312814A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98202390.5 1998-07-16
EP98202390 1998-07-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1312814A true CN1312814A (zh) 2001-09-12

Family

ID=8233939

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 99809491 Pending CN1312814A (zh) 1998-07-16 1999-07-13 制备棒酸盐类及其酯类的改进方法

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP1095046A1 (zh)
CN (1) CN1312814A (zh)
AU (1) AU5411099A (zh)
CA (1) CA2337072A1 (zh)
TR (1) TR200100082T2 (zh)
WO (1) WO2000004028A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103304583A (zh) * 2013-07-09 2013-09-18 山东新时代药业有限公司 一种从克拉维酸胺盐结晶母液中回收克拉维酸的方法
CN109305978A (zh) * 2017-07-26 2019-02-05 山东睿鹰先锋制药有限公司 一种制备克拉维酸盐的新方法
CN109535184A (zh) * 2017-09-21 2019-03-29 联邦制药(内蒙古)有限公司 一种克拉维酸叔辛胺制备克拉维酸钾的方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2408853C (en) * 2000-05-13 2012-01-10 Smithkline Beecham P.L.C. Process
WO2008065160A1 (en) * 2006-12-01 2008-06-05 Dsm Ip Assets B.V. Process for the production of clavulanic acid
CN104450813B (zh) * 2014-11-22 2017-04-12 太原理工大学 一种二苯甲胺的合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1578739A (en) * 1976-07-23 1980-11-05 Beecham Group Ltd Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them
ES2010143A6 (es) * 1989-03-01 1989-10-16 Pharma Mar S A Pharmar Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp.
AT400033B (de) * 1992-03-10 1995-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben
AT399155B (de) * 1992-03-26 1995-03-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
SI9300296B (sl) * 1992-06-11 1998-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline
KR100200239B1 (ko) * 1992-10-21 1999-06-15 김충환 클라불란산 칼륨염의 제조방법
GB9305565D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds and processes
US5741903A (en) * 1993-03-26 1998-04-21 Gist-Brocades N.V. Diamine salts for purification of clavulanic acid
CZ284855B6 (cs) * 1993-03-26 1999-03-17 Dsm N.V. Soli klavulanové kyseliny s diaminy, způsob jejich výroby, farmaceutické přípravky na jejich bázi, použití těchto solí pro výrobu kyseliny klavulanové nebo jejích farmaceuticky vhodných solí nebo esterů a způsob čištění posledně uvedených látek
WO1998021212A1 (en) * 1996-11-11 1998-05-22 Gist-Brocades B.V. Process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid
WO1999024441A1 (en) * 1997-11-10 1999-05-20 Dsm N.V. Crystallization of beta-lactam compounds

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103304583A (zh) * 2013-07-09 2013-09-18 山东新时代药业有限公司 一种从克拉维酸胺盐结晶母液中回收克拉维酸的方法
CN103304583B (zh) * 2013-07-09 2016-01-20 山东新时代药业有限公司 一种从克拉维酸胺盐结晶母液中回收克拉维酸的方法
CN109305978A (zh) * 2017-07-26 2019-02-05 山东睿鹰先锋制药有限公司 一种制备克拉维酸盐的新方法
CN109535184A (zh) * 2017-09-21 2019-03-29 联邦制药(内蒙古)有限公司 一种克拉维酸叔辛胺制备克拉维酸钾的方法
CN109535184B (zh) * 2017-09-21 2020-11-20 联邦制药(内蒙古)有限公司 一种克拉维酸叔辛胺制备克拉维酸钾的方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1095046A1 (en) 2001-05-02
TR200100082T2 (tr) 2001-06-21
CA2337072A1 (en) 2000-01-27
AU5411099A (en) 2000-02-07
WO2000004028A1 (en) 2000-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1055694C (zh) 分离棒酸及其药学上可接受的盐的新方法
CA1307223C (en) Preparation of clavulanic acid and its salts and esters
CZ54495A3 (en) Process for preparing and/or purification of clavulanic acid
JP2010013458A (ja) クラブラン酸カリウムの製造方法
US5994534A (en) Process for the preparation of pharmaceutically acceptable salts of clavulanic acid
CN1312814A (zh) 制备棒酸盐类及其酯类的改进方法
CA2598565C (en) Purification of mupirocin
US6274575B1 (en) Isolation of clavulanic acid from fermentation broth by ultrafiltration
CN1175952A (zh) 克拉维酸盐及其制备方法
US20230023780A1 (en) Process for purification of malonic acid from fermentation broth
EP0941229B1 (en) Purification of fermented clavulanic acid
JP2001521393A (ja) クラブラン酸の薬学的に許容されるアルカリ金属塩の単離方法
CN108822134B (zh) 克拉维酸叔丁胺盐的制备方法
US20100055749A1 (en) Process for the production of clavulanic acid
US20010029038A1 (en) Purification of fermented clavulanic acid
CN1432572A (zh) 一种青霉素的提纯方法
CN107129460A (zh) 重组大肠杆菌发酵产物中l‑哌啶酸的分离提纯方法
MXPA01000439A (en) Improved process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid
MX2008007066A (en) Process for the preparation of a potassium salt of penicillin

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication