CZ284855B6

CZ284855B6 - Soli klavulanové kyseliny s diaminy, způsob jejich výroby, farmaceutické přípravky na jejich bázi, použití těchto solí pro výrobu kyseliny klavulanové nebo jejích farmaceuticky vhodných solí nebo esterů a způsob čištění posledně uvedených látek

Info

Publication number: CZ284855B6
Application number: CZ942863A
Authority: CZ
Inventors: Pieter Gijsbert Weber
Original assignee: Dsm N.V.
Priority date: 1993-03-26
Filing date: 1994-03-22
Publication date: 1999-03-17
Also published as: PL306371A1; EP0647229A1; HUT69372A; ZA942133B; NO944531L; IL109139A; NO944531D0; SK144294A3; DE647229T1; IL109139A0; AU6429494A; HK217196A; NZ263564A; FI945510A7; DK0647229T3; CY1966A; US5719277A; CZ286394A3; RO112113B1; WO1994022873A1

Abstract

Soli klavulanové kyseliny s diaminy obecného vzorce IIa nebo IIb, kde R.sub.1.n. a R.sub.2.n. nebo R.sub.3.n. a R.sub.4.n. jednotlivě představuje vždy alkyl s 1 až 8 atomy C, cykloalkyl se 3 až 8 atomů C nebo cykloalkylalkyl se 3 až 8 atomy C v cykloalkylu a 1 až 8 atomy C v alkylu, přičemž každá z výše uvedených skupin popřípadě obsahuje jeden nebo více inertních substituentů nebo jsou vždy dvě skupiny ve významu R.sub.1.n. a R.sub.2.n. nebo R.sub.3.n. a R.sub.4.n. vzájemně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího 4 až 7 kruhových atomů; X představuje atom H nebo skupinu vytvářející vodíkový můstek; a m a n nezávisle představuje vždy číslo od 0 do 5. Způsob jejich výroby, farmaceutických přípravků na jejich bázi, použití těchto solí pro výrobu kyseliny klavulanové nebo jejich farmaceuticky vhodných solí nebo esterů a způsob čištění posledně uvedených látek. ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká solí klavulanové kyseliny s diaminy, způsoby jejich výroby a antibakteriálních farmaceutických přípravků na jejich bázi.

Dosavadní stav techniky

V GB patentu č. 1 508 977 je popsána kyselina klavulanová, jejíž strukturu lze vyjádřit vzorcem I

(I) a její farmaceuticky vhodné soli a estery. Tyto látky jsou antibakteriální činidla schopná zesilovat účinnost penicilinů a cefalosporinů proti mnohým bakteriím produkujícím β-laktamasu.

V US patentu č. 4 650 795 je popsána skupina solí kyseliny klavulanové s primárními aminy, z nichž lze vyrábět stálé farmaceutické přípravky.

V EP patentu č. 26 044 je popsáno použití soli kyseliny klavulanové s terč, butylaminem, jakožto užitečného meziproduktu při výrobě kyseliny klavulanové.

V EP patentové přihlášce č. 562 583, která nebyla publikována před prioritou předloženého vynálezu, je popsáno stejné použití Ν,Ν-diisopropylethylendiamoniumdiklavulanátu a N,Ndiethylethylendiamoniumdiklavulanátu, které oba obsahují zbytky disekundámích diaminů.

Podstata vynálezu

S překvapením se nyní zjistilo, že soli kyseliny klavulanové s diterciámími diaminy vykazují zlepšené vlastnosti ve srovnání se solí kyseliny klavulanové sterc. butylaminem, která byla zmíněna výše. Tak například je možno snadno a v čisté formě srážet monosůl, Ν,Ν,Ν’,Ν’tetramethyl-l,2-diaminoethanklavulanát. Tato sůl je proto velmi užitečným meziproduktem při výrobě kyseliny klavulanové.

Předmětem vynálezu jsou tedy monosoli kyseliny klavulanové s diterciámími diaminy, obecného vzorce Ila

- 1 CZ 284855 B6

(Ha) a disoli kyseliny klavulanové s diterciámími diaminy, obecného vzorce lib

kde

Ri a R₂ představují vždy alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každá z výše uvedených skupin popřípadě obsahuje jeden nebo více inertních substituentů nebojsou obě skupiny ve významu Rj a R₂ vzájemně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího 4 až 7 kruhových atomů;

R₃ a R4 představuje vždy alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každá z výše uvedených skupin popřípadě obsahuje jeden nebo více inertních substituentů nebojsou obě skupiny ve významu R₃ a Rj vzájemně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího 4 až 7 kruhových atomů;

X představuje atom vodíku nebo skupinu vytvářející vodíkový můstek; a man nezávisle představují vždy číslo s hodnotou od 0 do 5.

Alkylskupiny mohou mít rozvětvený nebo přímý řetězec. Jako alkylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku přicházejí v úvahu přednostně alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methylskupina, ethylskupina, propylskupina, isopropylskupina, butylskupina, sek. butylskupina nebo terc.butylskupina, s výhodou pak methylskupina.

Jako cykloalkylskupina se 3 až 8 atomy uhlíku přichází v úvahu přednostně cykloalkylskupina s 5 až 7 atomy uhlíku, jako je například cyklopentylskupina, cyklohexylskupina nebo cykloheptylskupina.

Přednostním významem symbolu X je atom vodíku, hydroxyskupina nebo atom halogenu, například atom bromu nebo chloru. Největší přednost se dává vodíku nebo hydroxyskupině.

Přednostním významem indexu n je číslo 0 až 3 a přednostním významem indexu m je také číslo 0 až 3, zvláště pak v tom případě, že X představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu. Jako

-2CZ 284855 B6 nejvýhodnější kombinace je možno uvést kombinaci n = l,m = 0aX = vodík nebo n = 1, m = 1 a X = hydroxyskupina.

Vhodné inertní substituenty zahrnují atomy halogenu, hydroxyskupinu, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, acyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a esterifikované karboxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.

Jako atom halogenu přichází v úvahu například brom, chlor nebo fluor, přednostně brom nebo chlor. Alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku je přednostně methylskupina nebo ethylskupina. Alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku je přednostně methoxyskupina nebo ethoxyskupina. Acyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku je přednostně acyloxyskupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku. Esterifíkovanou karboxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku je přednostně esterifikovaná karboxyskupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku.

Skupiny představované symboly R_b R₂, R₃ a R4 nesou obvykle 3 substituenty nebo méně, přednostně 2 substituenty nebo méně. Ještě větší přednost se dává případu, kdy skupiny představované symboly R_b R₂, R₃ a R4 nesou po jednom substituentu nebojsou nesubstituovány.

Pokud jsou skupiny představované symboly Rj a R₂ nebo R₃ a R4 spolu vzájemně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího 4 až 7 kruhových atomů, skládá se tento kruh přednostně s atomů uhlíku a je s výhodou nasycený. Nejvýhodnější význam symbolů R], R₂, R₃ a R4 jsou methylskupiny.

Obvykle se jako aminu obecného vzorce ΠΙ

H

Rv Ix*3 —(CH2)n^_<r^_í^cH2)m(III)

I*4 ²X kde jednotlivé obecné symboly mají výše uvedený význam, od něhož jsou odvozeny soli obecného vzorce Ila a lib, používá farmaceuticky vhodného aminu.

Přednostně jsou soli obecného vzorce Ila a Hb odvozeny od N,N,N’,N’-tetramethyl-l,2diaminoethanu, l,3-bis(dimethylamino)-2-propanolu, N,N,N’,N’-tetramethyl-l,4-diaminobutanu, N,N,N’,N’-tetramethyl-l,6-diaminohexanu, 1,2-dipiperidinoethanu a dipiperidinomethanu.

Předmětem vynálezu je také způsob výroby solí obecného vzorce Ila nebo lib, jehož podstata spočívá v tom, že se kyselina klavulanová nechá reagovat s diaminem obecného vzorce III

H

Ri 1^ —(CH2)_n-C-(CH₂)m N(III)

R^ I*4

X kde Ri, R₂, R₃, R4, X, m a n mají výše uvedený význam.

Diaminmonoklavulanát vznikne, když se při reakci použije aminu v relativně vysokém množství vzhledem ke kyselině klavulanové a diamindiklavulanát vznikne, když se při reakci použije aminu v relativně nízkém množství vzhledem ke kyselině klavulanové. Směs mono- a diklavulanátu vznikne, je-li koncentrace diaminu střední.

-3CZ 284855 B6

Podmínky, za nichž vznikají monosoli nebo disoli diaminu s kyselinou klavulanovou, nebo směsi těchto solí, nebyly zkoumány pro každý diamin, odborníkům v tomto oboru je však zřejmé, že se budou měnit v závislosti na to, jakého diaminu se použije.

Koncentrace diaminu přítomného v reakční směsi se může měnit například tím, že se mění hodnota pH. Při poměrně vysoké hodnotě pH (která je závislá na použitém diaminu a rozpouštědle), bude v reakční směsi přítomno větší množství monoprotonovaného diaminu obecného vzorce lila

H

Rl>© Iz*3

Η—N— (CH₂) _n-C- (CH₂)N

R₂ I

X (lila) a proto se vysráží větší množství monosoli. Naopak, při poměrně nízké hodnotě pH bude přítomno větší množství diprotonovaného diaminu obecného vzorce Hlb

H _r r/ i ^R4 (IHb) a proto se vysráží větší množství disoli.

Předmětem vynálezu je také použití solí kyseliny klavulanové s diaminy, které byly definovány výše, jako meziproduktů při výrobě kyseliny klavulanové a jejích farmaceuticky vhodných solí nebo esterů.

Dále je předmětem vynálezu způsob výroby kyseliny klavulanové nebo jejích farmaceuticky vhodných solí nebo esterů, jehož podstata spočívá vtom, že se sůl kyseliny klavulanové s diaminem, která byla definována výše, převede na kyselinu klavulanovou, obvykle okyselením, nebo na její farmaceuticky vhodnou sůl nebo ester, obvykle přidáním zdroje odpovídající solitvomé neb esterotvomé sloučeniny.

Ještě dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob čištění kyseliny klavulanové nebo jejích farmaceuticky vhodných solí nebo esterů, jehož podstata spočívá v tom, že se

i) nečistá kyselina klavulanová uvede v organickém rozpouštědle do styku s diaminem, přičemž vznikne sůl;

ii) sůl vzniklá ve stupni i) se izoluje; a iii) izolovaná sůl se převede na kyselinu klavulanovou, obvykle okyselením, nebo na její farmaceuticky vhodnou sůl nebo ester, obvykle přidáním zdroje odpovídající solitvomé nebo esterotvomé sloučeniny. Tak například klavulanát draselný se může připravit přidáním octanu draselného nebo ethylhexanoátu draselného.

Soli klavulanové kyseliny s diaminy se nejúčelněji připravují v organickém rozpouštědle. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést rozpouštědla, která neobsahují hydroxyskupiny, jako je například tetrahydrofuran, dioxan, ethylacetát, methylacetát, aceton, methylethylketon a podobná rozpouštědla a jejich směsi.

-4CZ 284855 B6

Reakce se může provádět při teplotě v rozmezí od asi -50 do 40 °C, nejvýhodněji při teplotě od asi 0 do 15 °C.

Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické přípravky obsahující sůl obecného vzorce Ha a/nebo lib a farmaceuticky vhodný nosič.

Jako vhodné druhy farmaceutických přípravků podle vynálezu je možno uvést tablety, kapsle, rekonstituovatelné prášky a sterilní formy vhodné pro podávání v podobě injekcí nebo infusí. Tyto přípravky mohou obsahovat obvyklé farmaceuticky vhodné materiály, jako jsou ředidla, pojivá, barviva, aromatizační látky, konzervační látky a bubřidla.

Obzvláště vhodné jsou injekční a infusní přípravky obsahující soli obecného vzorce Ila a lib, poněvadž po podání ve formě injekcí nebo infuze se může dosáhnout vysoké hladiny sloučeniny klavulanové kyseliny v tkáni. Jedním přednostním aspektem tohoto vynálezu, pokud se týče přípravku jsou tedy soli obecného vzorce Ila a lib ve sterilní formě.

Dalším přednostním provedením farmaceutického přípravku podle vynálezu jsou jednotkové dávkovači formy obsahující soli obecného vzorce II, které jsou přizpůsobeny pro orální podávání.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Uváděné hodnoty pH se vztahují k hodnotám naměřeným za použití Ingoldovy elektrody typu U402-S7/120 v použitých rozpouštědlech.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Porovnání krystalizace různých diaminových solí

Roztok klavulanátu draselného v ledově chladné vodě se míchá za přítomnosti ethylacetátu, přičemž směs se chladí směsí ledu a vody. Přídavkem asi 10% (hmotnostně) roztoku kyseliny sírové a upraví hodnota pH přibližně na 2 a vodná vrstva se oddělí a dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a promyjí ethylacetátem. Tak se získá přibližně 2% (hmotnostně) roztok kyseliny klavulanové. Tento roztok kyseliny klavulanové se zředí stejným objemem acetonu a přidá se diamin.

Dosažené výsledky jsou souhrnně uvedeny v tabulce I. V posledním sloupci této tabulky je uveden molámí poměr diaminu ke kyselině klavulanové. Je možno si všimnout, že soli kyseliny klavulanové s diterciámími diaminy se získají výhradně v přednostní krystalické podobě a nikoliv v podobě oleje.

Tabulka I

Diamin	typ¹	krystaly	olej	molámí poměr
N,N,N’,N’-tetramethyl-l,2-diaminoethan	t,t	+		1,90
N,N,N’,N’-tetramethyl-l,2-diaminoethan	t,t	+		0,68
Ν,Ν,Ν ’ ,N ’-tetramethyl-l ,3-diaminopropan	t,t	+		1,89
l,3-bis(dimethylamino)-2-propanol	t,t	+		1,74
N,N,N’,N’-tetramethyl-l ,4-diaminobutan	t,t	+		1,34
Ν,Ν,Ν ’ ,N ’-tetramethy 1-1,6-diaminohexan	t,t	+		1,84
1,2-dipiperidinoethan	t,t	+		2,70
1,2-diaminoethan	P>P	+	+	3,98
1,3-diaminopropan	P>P	+	+	1,69
1,6-diaminohexan	P>P		+	1,69
1,10-diaminodekan	P,P		+	1,46
N-methyl-1,3-diaminopropan	p,s		+	1,69
N,N-dimethyl-l ,3-diaminopropan	P>t		+	1,86
N,N-dimethyl-l ,2-diaminoethan	p,t		+	1,69
piperazin	s,s		+	1,20
N-methylpiperazin	s,t		+	1,20
N,N-diethyl-l ,2-diaminoethan	P>t		-	0,81
N-(2-aminoethyl)-morfolin	P4		-	1,20
diiperidinomethan	t,t	+	-	14,92

*p: primární, s: sekundární, t: terciární

Příklad 2

Příprava N,N,N’,N’-tetramethyl-l,2-diaminoethanmonoklavulanátu z roztoku ve směsi ethylacetátu a acetanu

Extrakt kyseliny klavulanové v suchém ethylacetátu (828 g, s obsahem 18g/kg kyseliny klavulanové, vyrobený způsobem popsaným v příkladu 1) se v průběhu 20 minut přidá k 1 litru acetonu, přičemž směs se chladí na 8 °C a její pH se udržuje na hodnotě 9 za použití Ν,Ν,Ν’,Ν’tetramethyl-l,2-diaminoethanu (TMEDA, 19,18 g, molámí poměr vzhledem ke kyselině 15 klavulanové 2,2). V míchání se pokračuje 1 hodinu při 10 °C. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje 100 ml acetonu a vysuší za vakua při 35 °C. Získá se 20,09 g TMEDAmonoklavulanátu ve formě velkých krystalů. Matečný louh (1642 g) obsahuje asi 1,12 g kyseliny klavulanové.

NMR (DMSO-d6): 2,37 ppm, N-CH₃ (s, 12H); 2,70 ppm, N-€H₂ (s, 4H); 2,95 ppm, Có-βΗ (d, 1H); 3,49 ppm, C6-aH (dd, 1H); 3,99 ppm, CH₂OH (m, 2H); 4,60 ppm, C3-H (s, 1H); 4,66 ppm, =C-H (tr, 1H); 5,58 ppm, C5-H (d, 1H).

K 1 g tohoto TMEDA-monoklavulanátu se přidá 200 ml směsi ethylacetátu a acetonu 25 v objemovém poměru 1 : 1 s obsahem 1 ml TMEDA. Směs se jednu hodinu míchá při teplotě místnosti, roztok se přefiltruje a filtrát se pomalu odpaří. Získá se produkt ve formě velkých krystalů.

Všechny dále uvedené parametry se získají metodou nejmenších čtverců z hodnot 2Θ pro reflexe 30 naměřené pomocí difraktometru za těchto experimentálních podmínek:

-6CZ 284855 B6

- CAD 4 Rf nonius

- 0 = 30°

- Mo-Κα záření

- lambda = 0,070145 nm

- sůl (C14H25N3O5, skupina 1 CgHgNOs a skupina 2 C6Hi6N₂; molekulová hmotnost = 315,37) vykrystaluje v orthorhombické prostorové skupině P2]2i2i, přičemž a = 0,8268(1), b = 0,9929(7) a c = 2,0221(2) nm; úhly alfa, beta a gamma jsou vždy 90°

- R = 0,206 pro 2747 reflexe

-Z = 4.

Molekuly jsou vázány silnou vodíkovou vazbou (0,265(1) nm) mezi N(2) a 0(3). Vzdálenost C(6) - 0(2) je 0,120(1) nm a vzdálenost C(6) - 0(3) je 0,1275(9) nm, což ukazuje, že spojení C(6) - 0(3) má charakter částečné jednoduché vazby.

Atomové souřadnice jsou uvedeny v tabulce II.

Tabulka II

	x/a	y/b	z/c	sigx	sigy	sigz
Cl	0,73451	0,61143	0,51083	0,00109	0,00094	0,00039
C2	0,72822	0,73554	0,46864	0,00099	0,00085	0,00037
C3	0,77712	0,80814	0,53160	0,00099	0,00091	0,00038
C4	0,62466	0,80092	0,62729	0,00091	0,00081	0,00035
C5	0,74057	0,68316	0,63023	0,00092	0,00079	0,00033
C6	0,87476	0,71031	0,68279	0,00092	0,00083	0,00034
C7	0,51426	0,83929	0,67005	0,00099	0,00089	0,00039
C8	0,40390	0,95903	0,66482	0,00104	0,00092	0,00040
C9	0,94385	0,09742	0,62131	0,00161	0,00119	0,00049
C10	0,77651	0,20910	0,70628	0,00115	0,00169	0,00053
Cil	1,36988	0,31842	0,57368	0,00165	0,00182	0,00077
C12	1,28231	0,43860	0,66215	0,00211	0,00137	0,00068
C13	1,07802	0,36142	0,57942	0,00185	0,00171	0,00077
C14	0,92742	0,34721	0,62555	0,00146	0,00127	0,00064
N2	0,92914	0,21251	0,66938	0,00078	0,00080	0,00031
N3	1,22359	0,33641	0,61693	0,00112	0,00091	0,00037
Ol	0,69320	0,49552	0,50870	0,00079	0,00072	0,00030
02	0,98843	0,77785	0,66617	0,00065	0,00064	0,00027
03	0,84583	0,65805	0,73917	0,00070	0,00070	0,00025
04	0,64046	0,86534	0,56720	0,00068	0,00060	0,00026
05	0,42783	1,04139	0,72369	0,00074	0,00075	0,00031
NI	0,80549	0,68028	0,56442	0,00069	0,00067	0,00028
H21	0,82775	0,76503	0,43642	0,00679	0,00618	0,00278
H22	0,60667	0,74308	0,44395	0,00696	0,00637	0,00278
H31	0,87967	0,86532	0,53289	0,00739	0,00655	0,00279
H51	0,69414	0,59219	0,64269	0,00759	0,00616	0,00283
H71	0,51234	0,78214	0,69945	0,00721	0,00654	0,00273

Příklad 3

Příprava N,N,N’,N’-tetramethyl-l,2-diamenoethanmonoklavulanátu z roztoku v ethylacetátu

Roztok kyseliny klavulanové v ethylacetátu (75 g, obsah kyseliny klavulanové 20 g/kg) se v průběhu 10 minut přidá k 75 ml ethylacetátu při teplotě 8 °C, přičemž směs se míchá a její pH se udržuje na hodnotě 8 až 9 pomocí N,N,N’,N’-tetramethyl-l,2-diaminoethanu (TMEDA, 5,11 g, molámí poměr vzhledem ke kyselině klavulanové 8). V míchání se pokračuje po dobu 0,5 hodiny a vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje ethylacetátem a vysuší za vakua při 35 °C. Získá se 2,62 g TMEDA-monoklavulanátu ve formě velkých krystalů. Matečný louh (155 g) obsahuje 0,03 g kyseliny klavulanové.

NMR (DMSO-d6): 2,38 ppm, N-CH₃ (s, 12H); 2,70 ppm, N-CH₂ (s, 4H); 2,93 ppm, C6-pH (d, 1H); 3,48 ppm, C6-aH (dd, 1H); 3,98 ppm, CH₂OH (m, 2H); 4,58 ppm, C3-H (s, 1H); 4,65 ppm, =C-H (tr, 1H); 5,58 ppm, C5-H (d, 1H).

Příklad 4

Příprava N,N,N’,N’-tetramethyl-l,2-diaminoethandiklavulanátu z roztoku ve směsi ethylacetátu a acetonu

Roztok kyseliny klavulanové v ethylacetátu (200 ml, obsah kyseliny klavulanové 1,1 g) se v průběhu 10 minut přidá k 200 ml chladného acetonu (10 °C, přičemž se směs míchá a její pH se udržuje na hodnotě v rozmezí od 7,5 do 8 za použití N,N,N’,N’-tetramethyl-l,2-diaminoethanu (TMEDA, 0,64 g, molámí poměr vzhledem ke kyselině klavulanové 1,45). V míchání se pokračuje 0,5 hodiny. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje acetonem a vysuší za vakua při 35 °C. Získá se 1,24 g TMEDA-diklavulanátu ve formě jehlicovitých krystalů. Matečný louh (337 g) obsahuje 0,11 g kyseliny klavulanové.

NMR (DMSO-d6): 2,45 ppm, N-CH₃ (s, 12H); 2,80 ppm, N-CH₂ (s, 4H); 2,99 ppm, Có-βΗ (d, 2H); 3,53 ppm, C6-aH (dd, 2H); 3,99 ppm, CH₂OH (m, 4H); 4,69 ppm, =C-H (tr, 2H); 4,76 ppm, C3-H (s, 2H); 5,61 ppm C5-H (d, 2H).

Příklad 5

Příprava 1,3-bis(dimethylamino)-2-propanolmonoklavulanátu

Roztok kyseliny klavulanové v ethylacetátu (100 g, obsah kyseliny klavulanové 20 g/kg) se v průběhu 10 minut přidá ke 100 ml acetonu, přičemž směs se míchá při 8 °C a její hodnota pH se udržuje v rozmezí od 8,5 do 8,7 pomocí l,3-bis(dimethylamino)-2-propanolu (2,54 g, molámí poměr vzhledem ke kyselině klavulanové 1,74). V míchání se pokračuje 0,25 hodiny a vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje 50 ml směsi acetonu a ethylacetátu v poměru 1:1a acetonem. Potom se sraženina vysuší za vakua při teplotě místnosti. Získá se 1,82 g 1,3— bis(dimethylamino)-2-propanolmonoklavulanátu s čistotou 26,5 %, vztaženo na volnou kyselinu.

NMR (DMSO-d6): 2,41 ppm, N-CH₃ (s, 12H); 2,50 ppm, N-CH₂ (dABq, 4H, J 12,6 Hz, J 4,8 Hz); 2,61 ppm, N-CH₂ (dABq, 4H, J 12,6 Hz, J 4,8 Hz); 2,94 ppm, C6-pH (d, 1H, J 16,5 Hz); 3,49 ppm, C6-aH (dd, 1H, J 2,7 Hz); 3,96 ppm CH₂OH, CHOH (m, 3H); 4,58 ppm, C3-H (s, 1H); 4,64 ppm = C - H (tr, 1H, J 6,8 Hz); 5,57 ppm, C5-H (d, 1H, J 2,6 Hz).

-8CZ 284855 B6

Příklad 6

Převedení Ν,Ν,Ν’,N’-tetramethyl-l,2-diaminoethanmonoklavulanátu na klavulanát draselný

30 ml 0,3 5M roztoku octanu draselného [v rozpouštědle, které se skládá z isopropylalkoholu s obsahem vody (10 g/litr)] se přikape k suspenzi 2 g N,N,N’,N’-tetramethyl-l,2-diaminoethanmonoklavulanátu (obsah 68,6 %) v 50 ml isopropylalkoholu. Směs se míchá při teplotě místnosti 0,75 hodiny a potom se vyloučená sraženina odfiltruje, promyje 10 ml isopropylalkoholu a vysuší za vakua při 35 °C. Získá se 1,44 g krystalického klavulanátu draselného, který podle 10 analýzy HPLC obsahuje 87 % kyseliny klavulanové a asi 1,5 % octanu draselného. Matečný louh obsahuje asi 0,06 g kyseliny klavulanové.

Příklad 7

Převedení Ν,Ν, Ν’,N’-tetramethyl-l,2-diaminoethandiklavulanátu na klavulanát draselný

4,5 ml 2M roztoku 2-ethylhexanoátu draselného v isopropylalkoholu se přidá k míchané suspenzi 2g N,N,N’,N’-tetramethyl-l,2-diaminoethandiklavulanátu (čistota 75,8%, vztaženo 20 na volnou kyselinu) ve 20 ml isopropylalkoholu a 2 ml vody při teplotě místnosti. Směs se míchá

0,25 hodiny a vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje 5 ml isopropylalkoholu a vysuší za vakua při teplotě místnosti. Získá se 0,30 g klavulanátu draselného o čistotě 83,6 %, vztaženo na volnou kyselinu.

Dalších 2,5 ml 2M roztoku 2-ethylhexanoátu draselného v isopropylalkoholu se přidá k matečnému louhu a pokračuje se v míchání. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje 5 ml isopropylalkoholu a vysuší. Získá se 0,68 g klavulanátu draselného o čistotě 82,3 % vztaženo na volnou kyselinu.

Příklad 8

Převedení 1,3-bis(dimethylamino)-2-propanolmonoklavulanátu na klavulanát draselný

1,6 ml 2M roztoku 2-ethylhexanoátu draselného v isopropylalkoholu se přidá k míchanému roztoku 1 g l,3-bis(dimethylamino)-2-propanolmonoklavulanátu v 19 ml isopropylalkoholu a 1 ml vody při teplotě místnosti. Směs se míchá 0,25 hodiny a vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje 15 ml isopropylalkoholu a vysuší za vakua při teplotě místnosti. Získá se 0,38 g klavulanátu draselného o čistotě 80 %, vztaženo na volnou kyselinu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Soli kyseliny klavulanové s diaminy, obecného vzorce Ha nebo lib (Ha) kde

Ri a R₂ představuje vždy alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každá z výše uvedených skupin popřípadě obsahuje jeden nebo více inertních substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a karboxyskupinu esterifikovanou zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku nebojsou obě skupiny ve významu Rj a R₂ vzájemně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího 4 až 7 kruhových atomů;

R₃ a R4 představuje vždy alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž každá z výše uvedených skupin popřípadě obsahuje jeden nebo více inertních substituentů zvolených ze souboru zahrnujícího halogen, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a karboxyskupinu esterifikovanou zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku nebojsou obě skupiny ve významu R₃ a Rt vzájemně spojeny za vzniku kruhu obsahujícího 4 až 7 kruhových atomů;

X představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo atom halogenu; a man nezávisle představuje vždy číslo s hodnotou od 0 do 5.

-10CZ 284855 B6
2. Soli kyseliny klavulanové s diaminem podle nároku 1, kde každý ze symbolů R_b R₂, R₃ a R4 představuje methylskupinu.
3. Soli kyseliny klavulanové s diaminem podle nároku 1 nebo 2, kde X představuje atom vodíku, n je číslo 1 a m je číslo 0.
4. Soli kyseliny klavulanové s diaminem podle nároku 1 nebo 2, kde X představuje hydroxyskupinu, n je číslo 1 a m je číslo 1.
5. Sůl kyseliny klavulanové s diaminem obecného vzorce Ha podle nároku 1, kde každý ze symbolů R|, R₂, R₃ a R4 představuje methylskupinu, X představuje atom vodíku, n je číslo lam je číslo 0.
6. Způsob výroby solí kyseliny klavulanové sdiaminy podle nároků 1, 2, 3 nebo4, vyznačující se tím, že se kyselina klavulanová nechá reagovat sdiaminem obecného vzorce ΠΙ

H

Ri IΛ —(CH2)n^-C-(CH2)m N(III)

R^ I*4

X kde Ri, R₂, R₃, R4, X, m a n mají význam uvedený v nároku 1, 2, 3 nebo 4, v organickém rozpouštědle.
7. Způsob podle nároku 6 pro výrobu solí kyseliny klavulanové s diaminy obecného vzorce Ha, vyznačující se tím, že se diaminu použije ve větším molámím množství než kyseliny klavulanové.
8. Způsob podle nároku 6 pro výrobu solí kyseliny klavulanové s diaminy obecného vzorce lib, vyznačující se tím, že se diaminu použije v menším molámím množství než kyseliny klavulanové.
9. Způsob podle nároku 7 pro výrobu soli definované v nároku 5, vyznačující se tím, že se kyselina klavulanová nechá reagovat sN,N,N’,N’-tetramethyl-l,2-diaminoethanem, přičemž molámí množství N,N,N’,N’-tetramethyl-l,2-diaminoethanu je vyšší než molámí množství kyseliny klavulanové.
10. Antibakteriální farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sůl kyseliny klavulanové s diaminem podle nároků 1, 2, 3, 4 nebo 5 a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.