SK279918B6

SK279918B6 - Soli kyseliny klavulánovej s diamínmi, spôsob ich

Info

Publication number: SK279918B6
Application number: SK1442-94A
Authority: SK
Inventors: Pieter G. Weber
Original assignee: Gist-Brocades N.V.
Priority date: 1993-03-26
Filing date: 1994-03-22
Publication date: 1999-05-07
Also published as: CY1966A; ES2070109T3; IL109139A; FI945510A; NO301767B1; EP0647229B1; ES2070109T1; NO944531L; EP0647229A1; DK0647229T3; AU682030B2; AU6429494A; DE69400334T2; FI945510A0; WO1994022873A1; PL306371A1; CZ286394A3; RO112113B1; DE69400334D1; CN1041933C

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka solí kyseliny klavulánovej s diamínmi, spôsobu ich výroby, antibakteriálnych farmaceutických prípravkov na ich báze a použitie týchto solí pre výrobu kyseliny klavulánovej alebo ich farmaceutický vhodných solí alebo esterov.

Doterajší stav techniky

V GB patente č. 1 508 977 je opísaná kyselina klavulánová, ktorej štruktúra sa dá vyjadriť vzorcom (I)

a jej farmaceutický vhodné soli a estery. Tieto látky sú schopné zosilňovať účinnosť penicilínov a cefalosporinov proti mnohým baktériám produkujúcim β-laktamázu.

V US patente č. 4 650 795 je opísaná skupina solí kyseliny klavulánovej s primárnymi amínmi, z ktorých sa dajú vyrábať stále farmaceutické prípravky.

V EP patente č. 26 044 je opísané použitie solí kyseliny klavulánovej s terc.butylamínom, ako užitočného medziproduktu pri výrobe kyseliny klavulánovej.

V EP patentovej prihláške č. 562 583, ktorá nebola publikovaná pred prioritou predloženého vynálezu, je opísané rovnaké použitie N,N-diizopropyletyléndiamóniumdiklavulanátu a N,N-dietyletyléndiamóniumdiklavulanátu, ktoré obidva obsahujú zvyšky disekundámych diamínov.

Podstata vynálezu

S prekvapením sa teraz zistilo, že soli kyseliny klavulánovej s diterciámymi diamínmi majú zlepšené vlastnosti v porovnaní so soľami kyseliny klavulánovej s terc.butylamínom, ktorá bola uvedená. Tak napríklad je možné ľahko a v čistej forme zrážať monosoľ, Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametyl-l,2-diamioetánklavulanát. Táto soľ je preto veľmi užitočný medziprodukt pri výrobe kyseliny klavulánovej.

Predmetom vynálezu sú teda soli kyseliny klavulánovej s diamínmi, so všeobecnými vzorcom (Ha)

kde

R¹ a R² predstavujú vždy alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom každá z uvedených skupín prípadne obsahuje jeden alebo viac inertných substituentov zvolených zo súboru zahrnujúceho halogén, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a karboxyskupinu esterifikovanú zvyškom s 1 až 4 atómami uhlíka alebo sú obidve skupiny vo význame R¹ a R² vzájomne spojené za vzniku kruhu obsahujúceho 4 až 7 kruhových atómov;

R³ a R⁴ predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom každá z uvedených skupín prípadne obsahuje jeden alebo viac inertných substituentov zvolených zo súboru zahrnujúceho halogén, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo sú obidve skupiny vo význame R³ a R⁴ vzájomne spojené za vzniku kruhu obsahujúceho 4 až 7 kruhových atómov;

X predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo atóm halogénu;

m a n nezávisle predstavuje vždy číslo s hodnotou od 0 do

5.

Alkylskupiny môžu mať rozvetvený alebo priamy reťazec. Ako alkylskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka prichádzajú do úvahy prednostne alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je napríklad metylskupina, etylskupina, propylskupina, izopropylskupina, butylskupina, sek.butylskupina alebo terc.butylskupina, výhodne potom metylskupina.

Ako cykloalkylskupina s 3 až 8 atómami uhlíka prichádza do úvahy prednostne cykloalkylskupina s 5 až 7 atómami uhlíka, ako je napríklad cyklopentylskupina, cyklohexylskupina alebo cykloheptylskupina.

Prednostný význam symbolu X je atóm vodíka, hydroxyskupina alebo atóm halogénu, napríklad atóm brómu alebo chlóru. Najväčšia prednosť sa dáva vodíku alebo hydroxyskupine.

Prednostný význam indexu n je číslo 0 až 3 a prednostný význam indexu m je tiež číslo 0 až 3, najmä potom v tom prípade, že X predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu. Ako najvýhodnejšiu kombináciu je možné uviesť kombináciu n = 1, m = 0 a X = vodík alebo n = 1, m = 1 a X = hydroxyskupina.

Ako atóm halogénu prichádza do úvahy napríklad bróm, chlór a fluór, prednostne bróm alebo chlór. Alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka je prednostne metylskupina alebo etylskupina. Alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka je prednostne metoxyskupina alebo etoxyskupina. Acyloxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka je prednostne acyloxyskupina s 1 alebo 2 atómami uhlíka. Esterifíkovaná karboxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka je prednostne esterifíkovaná karboxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka je prednostne esterifíkovaná karboxyskupina s 1 alebo 2 atómami uhlíka.

Skupiny predstavované symbolmi R¹, R², R³ a R⁴ nesú obvykle 3 substituenty alebo menej, prednostne 2 substituenty alebo menej. Ešte väčšia prednosť sa dáva prípadu, kedy skupiny predstavované symbolmi R¹, R², R³ a R⁴ nesú po jednom substituente alebo sú nesubstituované.

Ak sú skupiny predstavované symbolmi R¹ a R² alebo R³ a R⁴ spolu vzájomne spojené za vzniku kruhu obsahujúceho 4 až 7 kruhových atómov, tento kruh je prednostne zložený z atómov uhlíka a je výhodne nasýtený. Najvýhodnejšie významy symbolov R¹, R², R³ a R⁴ sú metylskupiny.

Obvykle sa ako amín so všeobecným vzorcom (III)

R¹

R“

R=

R·* <III>

kde jednotlivé všeobecné symboly majú uvedený význam, od ktorého sú odvodené soli so všeobecným vzorcom (Ila), používa farmaceutický vhodný amín.

Prednostne sú soli so všeobecným vzorcom (Ila) odvodené od N,N,N’,N’-tetrametyl-l,2-diaminoetánu, 1,3-bis(dimetylamino)-2-propanolu, Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametyl-1,4-diaminobutánu, N,N,N’,N’-tetrametyl-l ,6-diaminohexánu, 1,2-dipiperidinoetánu a dipiperidinometánu.

Predmetom vynálezu je tiež spôsob výroby soli so všeobecným vzorcom (Ila), ktorého podstata spočíva v tom, že sa kyselina klavulánová nechá reagovať s diamínom so všeobecným vzorcom (III)

H

R¹ | _R* ^-(CHaVC -(CH₂)_m-ir

R* J * CIIIJ, kde R¹, R², R³, R⁴, X, m a n majú uvedený význam.

Podmienky, pri ktorých vznikajú monosoli alebo disoli diamínu s kyselinou klavulánovou alebo zmesi týchto solí, neboli skúmané pre každý amín, odborníkom v tomto obore je však zrejmé, že sa budú meniť v závislosti od toho, aký druh diamínu sa použije.

Koncentrácia diamínu prítomného v reakčnej zmesi sa môže meniť tým, že sa mení hodnota pH. Pri pomerne vysokej hodnote pH (ktorá je závislá od použitého diamínu a rozpúšťadla), bude v reakčnej zmesi prítomné väčšie množstvo monoprotónovaného diamínu so všeobecným vzorcom (Hla)

a preto sa vyzráža väčšie množstvo monosoli. Naopak, pri pomerne nízkej hodnote pH bude prítomné väčšie množstvo diprotónovaného diamínu so všeobecným vzorcom (Illb)

H ^R1 ® I & ^R

H __CJ_J2)-C-(CH₂)—N^H

R“ I r^X CTIIb), a preto sa vyzráža väčšie množstvo disoli.

Predmetom vynálezu je tiež použitie solí kyseliny klavulánovej sdiamínmi, ktoré boli definované, ako medziproduktov pri výrobe kyseliny klavulánovej a ich farmaceutický vhodných solí alebo esterov.

Uvedené soli kyseliny klavulánovej s diamínmi podľa vynálezu je možné ľahko prevádzať na kyselinu klavulánovú alebo jej farmaceutický vhodné soli alebo estery. Tento spôsob sa uskutočňuje tak, že sa definovaná soľ kyseliny klavulánovej s diamínom podľa vynálezu okyslí alebo sa uvedie do styku so zdrojom príslušnej solitvomej alebo esterotvomej zlúčeniny.

Soli kyseliny klavulánovej s diamínmi podľa spôsobu vynálezu môžu tiež slúžiť ako medziprodukty pri čistení kyseliny klavulánovej alebo ich farmaceutický vhodných solí alebo esterov. Pri takomto spôsobe čistenia sa postupuje tak, že sa

i) nečistá kyselina klavulánová uvedie v organickom rozpúšťadle do styku s diamínom, pričom vznikne soľ všeobecného vzorca (Ila), ii) soľ vzniknutá v stupni i) sa izoluje; a iii) izolovaná soľ sa prevedie na kyselinu klavulánovú, obvykle okyslením, alebo na jej farmaceutický vhodnú soľ alebo ester, obvykle pridaním zdroja príslušnej solitvomej alebo esterotvomej zlúčeniny. Tak napríklad klavulanát draselný sa môže pripraviť pridaním octanu draselného alebo etylhexanoátu draselného.

Soli kyseliny klavulánovej s diamínmi sa najúčelnejšie pripravujú v organickom rozpúšťadle. Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť rozpúšťadlá, ktoré neobsahujú hydroxyskupiny, ako je napríklad tetrahydrofurán, dioxán, etylacetát, metylacetát, acetón, metyletylketón a podobné rozpúšťadlá a ich zmesi.

Reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote v rozmedzí od asi -50 °C do 40 °C, najvýhodnejšie pri teplote od asi 0 do asi 15 °C.

Predmetom vynálezu sú tiež antibakteriálne farmaceutické prípravky obsahujúce soľ so všeobecným vzorcom (Ila) a farmaceutický vhodný nosič.

Ako vhodné druhy farmaceutických prípravkov podľa vynálezu je možné uviesť tablety, kapsuly, rekonštituovateľné prášky a sterilné formy vhodné na podávanie v čase injekcií alebo infúzií. Tieto prípravky môžu obsahovať obvyklé farmaceutické vhodné materiály, ako sú riedidlá, spojivá, farbivá, aromatizačné látky, konzervačné látky a nadúvadlá.

Mimoriadne vhodné sú injekčné a infiúzne prípravky obsahujúce soli so všeobecným vzorcom (Ila), keďže po podaní vo forme injekcií alebo infúzie sa môžu dosiahnuť vysoká hladina zlúčeniny kyseliny klavulánovej v tkanive. Jeden z prednostných aspektov tohto vynálezu, pokiaľ ide o prípravok sú teda soli so všeobecným vzorcom (Ila) v sterilnej forme.

Ďalšie prednostné uskutočnenie farmaceutického prípravku podľa vynálezu sú jednotkové dávkovacie formy obsahujúce soli so všeobecným vzorcom (II), ktoré sú prispôsobené na orálne podávanie.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch realizácie. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú. Uvádzané hodnoty pH sa vzťahujú k hodnotám nameraným použitím Ingoldovej elektródy typu U402-S7/120 v použitých rozpúšťadlách.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Porovnanie kryštalizácie rôznych diamínových solí

Roztok klavulanátu draselného v ľadovo chladnej vode sa mieša za prítomnosti etylacetátu, pričom zmes sa chladí zmesou ľadu a vody. Prídavkom asi 10 % (hmotnostne) roztoku kyseliny sírovej sa upraví hodnota pH približne na 2 a vodná vrstva sa oddelí a dvakrát sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú sa a premyjú etylacetátom. Tak sa získa približne 2 % (hmotnostne) roztok kyseliny klavulánovej. Tento roztok kyseliny klavulánovej sa zriedi rovnakým objemom acetónu a pridá sa diamín.

Dosiahnuté výsledky sú súhrnne uvedené v tabuľke I. V poslednom stĺpci tejto tabuľky je uvedený molámy pomer diamínu ku kyseline klavulánovej. Je možné si všim núť, že soli kyselina klavulánovej s diterciámymi diamínmi sa získajú výhradne v prednostnej kryštalickej podobe a nie v podobe oleja.

Tabuľka 1

Diamín	typ1	kryštály	olej	molárny pomer
N,N,N',N'-tetrametyl-1,2-di-
aminoetán	t,t	+		1,90
N,N,N’,N‘-tetrametyl-1 ,2-di-
aminoetán	t.t			0,68
Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyH ,3-di-
aminopropán	t.t	+		1,89
1.3-bis(dimetylamino)-2-
propanol	t.t	+		1,74
N, N, N', Ntet ra metyl-1 »4 - d i-
aminobután	t.t	+		1,34
N, N, N', N'-tetramety 1-1,6-di-
aminohexán	t,t	+		1,84
1,2-dipiperidinoetán	t.t	+		2,70
1,2-diaminoetán	P.P	+	+	3,98
1,3-diaminopropán	P.P	+	+	1,69
1,6-dÍaminohexán	P.P		+	1,69
1,10-diaminodekán	P.P		+	1,46
N-metyl-1,3-diamtnopropán	p,s		+	1,69
N,N-dimetyl-1,3-diaminopropán	p.t		+	1,86
N,N-dimetyl-1,2-diaminoetán	p.t		+	1,69
piperazín	s,s		+	1,20
N-metyipiperazín	s.t		+	1,20
N.N-dietyl-1,2-diaminoetán	p.t			0,81
N-(2-aminoetyl)-morffn	p.t		-	1,20
dipiperidinometán	t,t	+	-	14,92

p: primárny, S: sekundárny, t: terciámy

Príklad 2

Príprava N,N,N’,N’-tetrametyl-l ,2-diaminoetánmonoklavulanátu z roztoku v zmesi etylacetátu a acetónu

Extrakt kyseliny klavulánovej v suchom etylacetáte (828 g, s obsahom 18 g/kg kyseliny klavulánovej, vyrobený spôsobom opísaným v príklade 1) sa počas 20 minút pridá k 1 litru acetónu, pričom zmes sa ochladí na 8 °C a jej pH sa udržuje na hodnote 9 použitím Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametyl-1,2-diaminoetánu (TMEDA, 19,18 g, molámy pomer vzhľadom na kyselinu klavulánovú 2,2). V miešaní sa pokračuje 1 hodinu pri 10 °C. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje 100 ml acetónu a vysuší sa pri vákuu pri 35 °C. Získa sa 20,09 g TMEDA-monoklavulanátu vo forme kryštálov. Materský lúh (1642 g) obsahuje asi 1,12 g kyseliny klavulánovej.

NMR (DMSO-d6): 2,37 ppm, N-CH₃ (s, 12 H); 2,70 ppm, NCH₂ (s, 4H); 2,95 ppm, Có-βΗ (d, 1H); 3,49 ppm, C6-aH (dd, 1H); 3,99 ppm, CH₂OH (m, 2H); 4,60 ppm, C3-H (s, 1H); 4,66 ppm, =C-H (tr, 1 H); 5,58 ppm, C5-H (d, 1H).

K 1 g tohto TMEDA-monoklavulanátu sa pridá 200 ml zmesi etylacetátu a acetónu v objemovom pomere 1 : 1 s obsahom 1 ml TMEDA. Zmes sa jednu hodinu mieša pri teplote miestnosti, roztok sa prefíltruje a filtrát sa pomaly odparí. Získa sa produkt vo forme veľkých kryštálov.

Všetky ďalej uvedené parametre sa získajú metódou najmenších štvorcov z hodnôt 2 Θ pre reflexie namerané pomocou difraktometra pri týchto experimentálnych podmienkach:

- CAD 4 RF nonius

- Θ = 30°

- Mo-Κα žiarenie

- lambda = 0,070145 nm

- soľ (C₁₄H₂₅N₃O₅, skupina 1 C₈H₉NO₅ a skupina 2 C₆H₁₆N₂; molekulová hmotnosť = 315,37) vykryštalizuje v ortorombickej priestorovej skupine P2₁2₁2₁, pričom a = = 0,8268(1), b = 0,9929(7) a c = 2,0221(2) nm; uhly alfa, beta a gama sú vždy 90°

- R = 0,206 pre 2747 reflexie -Z = 4.

Molekuly sú viazané silnou vodíkovou väzbou (0,265(1) nm) medzi N(2) a 0(3). Vzdialenosť C(6) - 0(2) je 0,120(1) nm a vzdialenosť C(6) - 0(3) je 0,1275(9) nm, čo ukazuje, že spojenie C(6) - 0(3) má charakter čiastočne jednoduchej väzby.

Atómové súradnice sú uvedené v tabuľke II.

Tabuľka II

	x/a	y/b	8/c	«igx i	sigy 1
C1	0,73451	0,61143	0,51083	0,00109	0,00094!	0,00039
Γ2	0,72822	ff,73554	O,46864	0,00099	0,00085 i	0,00037
Γ1	0,77712	0,80814	0,53160	0,00099	0,00091 t	0,00038
C*	0,52456	0,80092	0,62729	0,00091	0,00081	0,00035
f 5	0,74057	0,68316	0,63023	0,00092	0,00079 :	0,00033
Γ6	0,87475	0,71031	0,68279	0,00092	0,00083’	0 ,00034
	0,51426	0,83929	0,67005	0,00099	0,00089	0,00039
	0,40390	0,95903	0,66482	0, 00104	0,00092	0,00040
r-Λ	0,94385	0,09742	0,62131	0, 00161	0,00119	0,00049
m n	0,77651	0, 20910	0,70628	0,00115	0,00169	0,00053
't.	1,36988	0,31842	0,57368	0,00165	0,00182	0,00077
	1,26231	0,43860	0,66215	0,00211	0,00137	0,00068
C13	1,07802	0,36142	0,57942	0,00185	0,00171	0,00077
ri 4	0,92742	0,34721	0,63555	0,00146	0,00127	0,00064
	0,92914	0,21251	0,66938	0,00078	0,00080	0,00031
NT	1,22359	0,33641	0,61693	O,00112	0,00091	0,00037
ⁿ1	0,69320	0,49552	0,50870	0, 00079	0,00072	0,00030
	0,98843	0,77785	0,66617	0,00065	0,00064	0,00027
ΩΤ	0,84583	0,65805	0,73917	0,00070	0,00070	0,00025
	0,64046	0,86534	0,56720	0,00068	0,00060	0,00026
0*5	0,427B3	1, 04139	0,72369	0,00074	0,00075	0,00031
N¹	0,80549	0,68028	0,56442	o,00069	0,00067	0,00028
μ·? 1	0,82775	0,76503	0,43642	0,00679	0,00618	0,00278
	0,60667	0,74308	0,44395	0, 00696	0,00637	0,00278
	0,87967	0,86532	0,53289	0,00739	0,00655	0,90279
	0,69414	0,59219	0,64269	0,00759	0,00616	0,00283
H71	0,51235	0,78214	0,69945	0,00721	0,00654	0,00273

Príklad 3

Príprava N,N,N’,N’-tetrametyl-l ,2-diaminoetánmonoklavulanátu z roztoku v etylacetáte

Roztok kyseliny klavulánovej v etylacetáte (75 g, obsah kyseliny klavulánovej 20 g/kg) počas 10 minút pridá k 75 ml etylacetátu pri teplote 8 °C, pričom zmes sa mieša a jej pH sa udržuje na hodnote 8 až 9 pomocou Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametyl-l,2-diaminoetánu (TMEDA, 5,11 g, molámy pomer vzhľadom na kyselinu klavulánovú 8). V miešaní sa pokračuje 0,5 hodiny a vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje etylacetátom a vysuší sa za vákua pri 35 °C. Získa sa 2,62 g TMEDA-monoklavulanátu vo forme veľkých kryštálov. Materský lúh (155 g) obsahuje 0,03 g kyseliny klavulánovej.

NMR (DMSO-d6): 2,38 ppm, N-CH₃ (s, 12H); 2,70 ppm, N-CH₂ (s, 4H); 2,93 ppm, Có-βΗ (d, 1H); 3,48 ppm, C6-aH (dd, 1H); 3,98 ppm, CH₂OH (m, 2H); 4,58 ppm, C3-H (s, 1H); 4,65 ppm, =C-H (tr, 1H); 5,58 ppm, C5-H (d, 1H).

Príklad 4

Príprava 1,3-bis(dimetylamino)-2-propanolmonoklavulanátu

Roztok kyseliny klavulánovej v etylacetáte (100 g, obsah kyseliny klavulánovej 20 g/kg) sa počas 10 minút pridá k 100 ml acetónu, pričom sa zmes mieša pri 8 °C a jej hodnota pH sa udržuje v rozmedzí od 8,5 do 8,7 pomocou 1,3-bis(dimetylamino)-2-propanolu (2,54 g, molámy pomer vzhľadom na kyselinu klavulánovú 1,74). V miešaní sa pokračuje 0,25 hodiny a vylúčená zrazenina sa odfiltruje a premyje sa 50 ml zmesi acetónu a etylacetátu v pomere 1:1a acetónom. Potom sa zrazenina vysuší za vákua pri teplote miestnosti. Získa sa 1,82 g l,3-bis(dimetylamino)

-2-propanolmonoklavulanátu s čistotou 26,5 %, vztiahnuté na voľnú kyselinu.

NMR (DMSO-d6): 2,41 ppm, N-CH₃ (s, 12H); 2,50 ppm, N-CH₂ (dABq, 4H, J 12, 6 Hz, J 4,8 Hz); 2,61 ppm, N-CH₂ (dABq, 4H, J 12,6 Hz, J 4,8 Hz); 2,94 ppm, Có-βΗ (d, 1H, J 16,5 Hz); 3,49 ppm, C6-aH (dd, 1H, J 16,5 Hz, J 2,7 Hz); 3,96 ppm CH₂OH, CHOH (m, 3H); 4,58 ppm, C3-H (s, 1H); 4,64 ppm =C-H (tr, 1H, J 6,8 Hz); 5,57 ppm, C5-H (d, 1 H, J 2,6 Hz).

Príklad 5

Prevedenie N,N,N’,N’-tetrametyl-l ,2-diaminoetánmonoklavulanátu na klavulanát draselný ml 0,35M roztoku octanu draselného (v rozpúšťadle, ktoré sa skladá z izopropylalkoholu s obsahom vody (10 g/liter)) sa prikvapká k suspenzii 2 g N,N,N’,N’-tetrametyl-l,2-diaminoetánmonoklavulanátu (obsah 68,6 %) v 50 ml izopropylalkoholu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 0,75 hodiny a potom sa vylúčená zrazenina odfiltruje, premyje sa 10 ml izopropylalkoholu a vysuší sa za vákua pri 35 °C. Získa sa 1,44 g kryštalického klavulanátu draselného, ktorý podľa analýzy HPLC obsahuje 87 % kyseliny klavulánovej a asi 1,5 % octanu draselného. Materský lúh obsahuje asi 0,06 g kyseliny klavulánovej.

Príklad 6

Prevedenie 1,3-bis(dimetylamino)-2-propanolmonoklavulanátu na klavulanát draselný

1,6 ml 2M roztoku 2-etylhexanoátu draselného v izopropylalkohole sa pridá k miešanému roztoku 1 g 1,3-bis(dimetylamino)-2-propanolmonoklavulanátu v 19 ml izopropylalkoholu a 1 ml vody pri teplote miestnosti. Zmes sa mieša 0,25 hodiny a vylúčená zrazenina sa odfiltruje, premyje 15 ml izopropylalkoholu a vysuší za vákua pri teplote miestnosti. Získa sa 0,38 g klavulanátu draselného s čistotou 80 %, vztiahnuté na voľnú kyselinu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Soli kyseliny klavulánovej s diamínmi, so všeobecným vzorcom (Ha) kde

R¹ a R² predstavujú vždy alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom každá z uvedených skupín prípadne obsahuje jeden alebo viac inertných substituentov zvolených zo súboru zahŕňajúceho halogén, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a karboxyskupinu esterifikovanú zvyškom s 1 až 4 atómami uhlíka alebo sú obidve skupiny vo význame R¹ a R² vzájomne spojené za vzniku kruhu obsahujúceho 4 až 7 kruhových atómov;

R³ a R⁴ predstavuje vždy alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka alebo cykloalkylalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka v cykloal kylovej časti a 1 až 8 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom každá z uvedených skupín prípadne obsahuje jeden alebo viac inertných substituentov zvolených zo súboru zahŕňajúceho halogén, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a karboxyskupinu esterifikovanú zvyškom s 1 až 4 atómami uhlíka alebo sú obidve skupiny vo význame R³ a R⁴ vzájomne spojené za vzniku kruhu obsahujúceho 4 až 7 kruhových atómov;

X predstavuje atóm vodíka, hydroxyskupinu alebo atóm halogénu; a m a n nezávisle predstavuje vždy číslo s hodnotou od 0 do 5.
2. Soli kyseliny klavulánovej s diamínom podľa nároku 1, kde každý zo symbolov R¹, R², R³ a R⁴ predstavuje metylskupinu.
3. Soli kyseliny klavulánovej s diamínom podľa nároku 1 alebo 2, kde X predstavuje atóm vodíka, n je číslo 1 a m je číslo 0.
4. Soli kyseliny klavulánovej s diamínom podľa nároku 1 alebo 2, kde X predstavuje hydroxyskupinu, n je číslo 1 a m je číslo 1.
5. Soľ kyseliny klavulánovej s diamínom so všeobecným vzorcom (Ha) podľa nároku 1, kde každý zo symbolov R¹, R², R³ a R⁴ predstavuje metylskupinu, X predstavuje atóm vodíka, n je číslo 1 a mje číslo 0.
6. Spôsob výroby solí kyseliny klavulánovej s diamínmi podľa nároku 1, 2, 3 alebo 4, vyznačujúci sa t ý m , že sa kyselina klavulánová nechá reagovať s diamínom so všeobecným vzorcom (III)

H

R⁴ I R^a

N-ÍCHo^t; C—( C Hp ^{z n} i t: m

R⁼ I R*

X

CITIJ, kde R¹, R², R³ a R⁴, X, m a n majú význam uvedený v nároku 1, 2, 3 alebo 4, v organickom rozpúšťadle.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že sa diamín použije vo väčšom molámom množstve ako kyselina klavulánová.
8. Spôsob podľa nároku 7 na výrobu soli definovanej v nároku 5,vyznačujúci sa tým, že sa kyselina klavulánová nechá reagovať s Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametyl-1,2-diaminoetánom, pričom moláme množstvo N,N,N’,N’-tetrametyl-l,2-diaminoetánu je vyššie ako moláme množstvo kyseliny klavulánovej.
9. Antibakteriálny farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje soľ kyseliny klavulánovej s diamínom podľa nároku 1, 2, 3, 4 alebo 5 a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.
10. Použitie solí kyseliny klavulánovej s diamínmi podľa nároku 1, 2, 3, 4 alebo 5 ako medziproduktov pri výrobe kyseliny klavulánovej alebo ich farmaceutický vhodných solí alebo esterov.