SU1052159A3 - Способ получени производных 7-/2-(2-аминотиазолил)-2-оксииминоацетамидо/- 3-цефем-4-карбоновых кислот или их сложных эфиров или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents
Способ получени производных 7-/2-(2-аминотиазолил)-2-оксииминоацетамидо/- 3-цефем-4-карбоновых кислот или их сложных эфиров или их фармацевтически приемлемых солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1052159A3 SU1052159A3 SU813368304A SU3368304A SU1052159A3 SU 1052159 A3 SU1052159 A3 SU 1052159A3 SU 813368304 A SU813368304 A SU 813368304A SU 3368304 A SU3368304 A SU 3368304A SU 1052159 A3 SU1052159 A3 SU 1052159A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- cephem
- syn
- isomer
- carboxylic acid
- solution
- Prior art date
Links
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Способ получени производных .7- f2-
Description
Изобретение относитс к способу получени новых антибиотиков цефалоспоринового р да, которые могут найт применение в качестве антимикробных вегДёств в медицине.
известен способ получени биологически активных производных 7- 2{2-аМинотиазолил )-2-метоксиимииоацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислотыI эамешенной в положении 3 алкилтиометилом или гетероциклическим тиометиломЛ ацилированием соответствующего 7-аминоцефалоспорийа 2-(2-з.аме1ченВый аминотиазолил)2-метокСииминоуксусной кислотой или ее рвакционноспособным производным fi среде растворител в присутствии основани при температуре от до комнатной с последу ющим сн тием ГРУППЫ) 3 ащйщаквдей аминогруппу, например, кислотным гидролизом 13.
Цель изобретени - - получение новых антибиотиков цефалоспорннового р да, расшир ющих арсенал средств воздействи на ЖИВОЙ органи:эм.
Поставленна Цель ocтигaётc тем что согласно основанному на известной S органи ескс м синтезе реакции ЛреЕ)ращени ацйламиноа в свободные ал1йны способу получени прюизводных Т-Сз (2-аминотиазол л) -2-оксииминоацбтамидо -3-цефем-4-карбоновых кислот или их сложных эФиров,формулы
doNH-r-r IL
35
GOOIt;
в форме сии-изомеров гД(г R -водород, C -Cg-алкил, ме:тил ,.замещенный карбоксилом или этоксикарбонилом, этил, замещенный 1-3 атомам галогена, Cj-алкенил, Сэ алкинил или Су-С -циклоалкил;
R- водород или зтерифицируго7 та карбоксил группа, така как п-нитробензил, или в форме амтиизомеров, где R;, - метил;
R атом водорода, или их фармацевтически приемлемых соПей , таких как соль сол ной кислоты, ооль щелочного или щелочноземельного металла, соль аргинина или соль аизина, в соединении формулы
(JOim-rW
J (HI
60
COORj
где R- к Rj имеют указанные значени , группа, защищающа ами«3 ногруппу, така как формил, j
|Удал ют аминозащитную группу.путем обработки кислотой такой как сол на к выдел ют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее сложного эфира, или ее фармацевтически приемлемой соли, такой как соль сол ной кислоты , соль щелочного металла, соль щелочноземельного металла, соль аргинина или соль лизина.
Частична структура формул
НгК
OBi
исполвэуетс дл обозначени двух геометрических формул
TJ-t К
Р- N-0Бг
йТГ
F . 0
(Л)
Конфигураци формулы S обозначаетс как син, конфигураци формулы А обозначаетс как анти.
Тиазолилгруппа находитс в таутомерной зависимости с тиазолиниловой группой, котора также входит в объе изобретени ,
Таутомеризм между указанными тиазоЛил- и тиазолинилгруппами может быть проиллюстрирован в виде следукнцей равновесной схемы
C -Cg-алкил может представл ть собой остаток линейного или разветвленного алкана, содержащего 1-8 атомов углерода, такой как метил/ этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил,трет,бутил, пентил, неопентил , гексил, гептил, октил и т.д.,блев предпочтителен алкил, содержащий 1-4 атома углерода.
Сд-алкенил представл ет собой остаток, такой как аллил или 1-пропенил ,
Gj-алкинил представл ет собой остаток, такой как пропаргил или
1-П1Х)ПИНИЛ.
С5-С -циклоалкил представл ет собой циклопентил или циклогексил, более предпочтительно -циклогексил.
Предпочтительными примерами этила, замещенного 1-3 атомами галогена , могут быть. 2-хлорэтил, 1,2дихлорзтил или 2,2,2-трифторзтил.
Кислотный гидролиз может быть проведен как-в присутствии растворител , так и без растворител . Пригодным может быть обычный органический растворитель или смесь растворителей, которые не оказывают отрицательного вли ни на ход реакции.Реакционна температура не вл етс критическим параметром и может быть при необходимости выбрана исход из химических свойств исходного соединени и продукта реакции. Реакци предпочтительно проводитс
в м гких услови х, т.е. при охлаждении или при температуре окружающей среды, или при незначительйо повышенной температуре. Цель способа заключаетс в получении активного соединени , характеризуемого формулой ;(1) путём отщеплени защитной группы IB защищенной аминогруппе соединени , характеризуемого формулой ( н ) и полученного в соответствии с другими способами .
Соединени и их фармацевтически пригодные соли обладают высокой прбтиволшкробной активностью, замедл ющей рост широкого класса патогенных кшкроорганйзмов, включа грамположи-. тельные и грамотрицательные бактерии , и вл ютс ценными противомикробными агентами.
Чтобыпродемонстрировать использование активных соединений общей формулы (I) представлены следующие данные испытаний.
1. Противобактериальна активность in vitro.;
Метод испытаний.
Противобактериальную активность in vitro определ ют с помощью метода , заключающегос в применение 2-кратного разжижени пластинки агара, описываемого далее.
Одна порци 100-кратного разбавленного раствора выращенной в течение ночи культуры каждого из штаммов , подверженных исследован 9Ю в соевой среде Trypticase, нанос т в виде полосы в центргшрную часть на0 сто агара, содержащего определенную концентрацию соединени , подвергаемого испытанию, и далее выдерживают в инкубационных услови х при в течение 20 ч. Определ ют
5
минимгшьную ингибируюцую концентрацию (МИК) . Исследуемые соединени ;
1.7-Г2-(2-aминo-4-тиaзoлил)-2мeтoкcйи шнoaцeтaмидo -3-цeфeм-40 карбонова кислота(син-изомер);
2.7-С2г(2-aMинo-4-тиaзoлил)-2бyтoкcииминoaцeтaмидoЗ-3-цeфeм-4- . , карбонова кислота(мин-изомер);
3.(2-амино-4-тиазолил)-25 -пентилоксииминоацетамидоЗ-3-цёфем4-карбонова кислота (син-изомер);
4.(2-амнно-4-тиазолйл)-2- ,циклогексилокСиимин6ацетамидоЗ-3цефем-4-карбонова кислота (син-изо
0 мер)г
5,7- L2- (2-амино-4-тиазолил) -2- ( (2-хлорзтоксииМино)-ацетамидо1гЗ- : цефем-4-карбонова кислота(син-изо мер) ;.. . -... , , ..:. ; с . Б 7- 2-(2-амино-4-тйазрлил}-2- (2,2,2-трифторэтоксиимино)-ацетамидрЗ -З-цефем-4-карбонова кислота (син- изомер). ; ;
Результаты.испытаний приведены в; таблице I.. .
0i Т а б л и ц а i
Staphy6ococcus aiireus 209 PIC-1
Escharichia coBi NIHI
,0,025 0,39 SC-2
Proteus vu garis IAM-1025
Kiebsie a pneximoniae 20
..
Proteus mirabifcis 18
Pseudomonus acruginosa NCTC-10490
Serratia marcescens 35
6,25 0,78 0,39 0,39 1,56 1,56
0,2
3,13 3,13 0,1
2. Защитный эффект против экспериментально вызванной инфекции у мышей.
Метод испытаний.
Самцы, вида IcR, в возрасте |4 недель, каждый весом 18,5-21,5 г (разбивают на группы на 100 мышей каждан . Испытуемые бактерии, выращенные в течение ночи на соевом агаре (Tryptlcase) при 37°С, далее суспендируют в 5% муцинес целью получени суспензии, соответствующий каж , дои исследуемой клетке. Мьлиам осуществл ют внутрипарентеральный (внутрибркйиннай) ввод 0,5 мл суспензии .. Раствор, содержащий каждое исследуемое соединение, ввод т voaaaM 1,1-10 0,95 Escherichia coPi 54 Примечани .
3. Остра токсичность.
Метод испытаний.
Дес ть самцов крыс и дес ть самок крыс в возрасте б нед (вида ICL-SD) разбивают на 1Т)уппы. Исследуемое соединение раствор ют в дистиллирован ой воде и ввод т подкожно и внутривенно указанным животным. Эти животные наблюдают спуст 7 дн после довировани . Летёшьна дозировка рассчитана исход из количества мертвых животных в dooTBeTствии с методикой, разработанной l.itcl 3ie d-Wiecoxon.
Исследуемое соединение.- 7-f2 (2-амино- 4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбонова кислота (син-изомер).
Результанты испытаний приведены в табл.3,
подкожно в различных дозировках, спуст 1 ч после их заражени указанной суспензией.
Величины EDgQ рассчитывают исход из количества выживших мышей дл каждой из доз соединени после 4 дн наблюдени .
Исследуемые соединени :
1.(2-амино-4-тиазолил)т2метоксииминоацетамидо -3-цефем-4карбонова кислота (сии-иэомер);
2,7-f2-(2-aминo-4-тиaзoлил)-2мeтoкcииминoaцeтaмидoJ-цeфaлocпopaнoвa кислота (син-изомер).
Результаты испытаний приведены табл.2.
Т а б л и ц а
2i2§
заз
Т а б л и ц а 3
4. Абсорбционна способность.
Метод испытаний.
Соединение, подвергаемое испытани м , ввод т орально (через рот) группе из 5 крыс вида ICL-SD, саме . - культура, выращенна в течение ночи; - 100-крат-ное разбавление культуры, выращенной в течение ночи; - обработка двум раздельными дозами спуст 1 и 3 ч после заражени .. 2,6 10°.
цам в возрасте б нсд, которые затем крепко прив зыва|Ьт. Производ т отбор образцов желчи и мочи спуст , i 0-6 и 6-24 ч. Концентрацию исследуемых соединений в указанных образцах определ ют путем биоанализа (метод дисков) с использованием BatieeuiB Subtilis АТСС 6633, в качестве исследуемого организма и подсчитывают количество соединени , извлечённого из желчи и мочи.
Исследуемое соединение .- 7- 2{2-амино-4-тиазолил )-2- -центилок- сииминоацетамидр -3-цeфeм-4-кapбoнoвa кислота (син-изомер). Результаты испытаний: общее ко- 15 личёство извлеченного из желчи и мочи соединени спуст 24 ч составл ет 22,8%. : .
При профилактическом и/или терапевтическом применении активное 20 соединение формулы (I) испольузетс в форме обычных фармацевтических препаратов (форм), которые содержат указанное соединение в виде активного ингредиента в смет 25
си с фармацевтически пригодными носител ми , такими как органический
или неорганический твердый или жидкий накопитель, который вл етс пригодным дл орального, парентераль- ,« ного или наружного применени . Фармацевтические формы могут быть твердыми, такими как, натфимер, капсулы, таблетки , драже, мази, свечи, или в жидкой форме, например, раствор, сусПензн ,эмульси , в случае необходимо- сти в указанные фармацевтические форма могут быть включены добавки, ста билизаторы , увлажн ющие или эмульгирующие агенты, наполнители и другие о&1чно используемые в таких слу- 40 ча х материалы.
13 то врем , как дозировка предлагаемых соединений может измен тьс и также зависит от возраста и состо ни пациента, вида заболевани и т - 45 жести заболевани и далее от вида активного соединени общей формулы (I), которое должно быть применено и t.д,, средн единична дозировка в количестве 50; 100; 250 и 500 мг JQ ч1ктивногр соединени формулы (J) вл етс достаточной дл лечени заболеваний , вызванных патогенными бактери ми. Б общем случае активное соединение формулы (I) может быть введено пациенту в количествах в диапазоне Jt-lOO мг на кг живого веса , предпочтительно 5-50 мг/кг живого веса.
П р и м е р I. 1.95 мг син-изомера 7-С -{2-формамидо-4-тиазолил-)- 60 2-метоксииминоацетамидрЗ-3-цефем-4г карбоновой кислоты суспендируют в 4 мл метанола. К суспензии добавл ют 110 мг концентрированной сол ной кислоты и раствор перемешивгиот при З
комнатной температуре 4 ч. После от10НКИ метанола в вакууме остаток раствор ют в Зр мл воды и водный, раствор промывают 10 мл этилацетата и 15 мл дихлорэтана, в водный раствор пропускают газообразный азот дл выдувани оставшегос органического раствО ител . Затем водный раствор лиофилизируют и получают 83 мг син-изомера хлоргидрата (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -3-цеЛем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 180г190 с (разлож.) ИК-спектр|Чнуджол) ma«t , см S
3300,1770, 1710,1660, 1630.
ЯМР-спектр(ПМ8О-а) - , ч.млн.:
3,64 (2Н, широкий S ); 3,95 (3H,S);
5;14 (lH,d, I 5 Гц); 5,82 (14, t,
Гц); 6,95 (1Н, S); 9,80 (1Н,
d, I 8 Гц).
2.Раствор 10,8 г син-изомера
7- 2-(2-формамидо-4-тиазолил -2-метоксииминоацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты, 11 г концентрированной сол ной кислоты и 350 мл метанола перемешивают при комнатной температуре 4 ч. После упаривани полученного раствора в вакууме к остатку добавл ют этилацетат. рН раствора довод т до 8,0 насыщенным раствором бикарбоната натри , водный слой отдел ют и прокмвают диэтиловым эфирсм После продувани водного раствора газообразным азотом рН его довод т до 4,0 10%-ной сол ной кислотой. Осадок отфильтровывают и промывают водой, получают 8,2 г син-изомера 7- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. 290°С..
ИК-спектру(нуджол) п,а(с , см : 3470,3280, 3200, 1780, 1695, 1655, 1622.
ЯМР-спектр (DMSO-cle) Г , ч/млн.: 3,60 (2Н, широкий S); 5,12 (1Н, dd, I 5 Гц); 5,84 (1Н, dd, I 5 и 8 8 Гц); 6,52 (1Н, широкий t); 6,76 (1Н, S); 7,26 (24, широкий S); (1«, d, I - 8 ni).
3.1,1 г син-изомера п-нитробензил 7- 2-(2-формамидо-4-,тиазолил)2-метоксииминоацетамидо -3-цефем4-карбокислата суспендируют в смеси 10 мл этанола и 15 мл воды. К суспензии при 5-7 С по капл м добавл ют в течение 10 мин 6 мл 1 н. водного раствора едкого кали и перемешнвают 10 мин. Полученный раствор подкисл ют до рН 10%-ной сол ной кислотой, промывают этилацвтат рН довод т до 2,5 10%-ной сол ной кислотой, выпавшие кристаллы отфильтровывают и получают смесь
0,32 г син-изомера 7-С2-(2-формамйдо-4-тиазолил )-2-метоксииминоацетамидоЗ-З-цеФем-4-карбоновой кислО ты и 0,035 г син-изомера7- 2- 2амино-4-тиазолил )-2-метоксииминоацёамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты . ,.4. Смесь 12,7 г син-иэомера .(2-формамидотиаэол-4-ил)-2- бутоксииминоацетамидоЗ-З-цефем-4карбоновой кислоты, 9,6 мл концент рированной сол ной кислоты, 9,5 мл метанола и 9,5 мл тетрагидроАурана перемешивают при комнатной темпера туре 3 ч. Полученный раствор упари вают в вакууме и остаток суспендируют . в воде. Суспензию довод т до рК 3,5 бикарбонатом натри при охлаждении льдом и перемешивают при одной температуре 30 мин. Осадок отфильтровывают и сушат сульфатом магни , получаютЮ г порошка, то порошок суспендируют в 300 мл воды рН довод т до 7,О бикарбонатом натри . Затем рН раствора довод т до 6,0 10%-ной сол ной кислотой и хро матографируют на колонке с неионно смолой- СДиайон НР-20, фирмы Митсуб Кемикал Индастриэ Лтд.) 300 мл, эл ируют 10%-ным водным раствором иэопропилового спирта. рН элюата . довод т до 3,5 10%-ной сол ной кис лотой при охлаждении льдом, осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат. Получают 7,2 г синизомера 7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)2- -бутоксииминоацетамйдо -З-цефем карбоновой кислоты. ИК-спектр (нуджол) f . 3320; 1775; 1660. ЯМР-спектр (DMSO-dfi), Г , ч./млн 0,88 (ЗН, t, I 7 Гц); 1,1-1,9 (44, т); 3,58 (2Н, широкий S); 4,0 ( 2Н, t, I 7 Гц); 5,08 (1Н, d, I .- 5 Гц).; 5080 (1Н, dd, I 5 и 8Гц); 6,44 (1Н, широкий S); 7,18 ( 2Н, S); 9,51 (1Н, d, Гц). 5.4,1 г син-изомера 7- 2-(2-фор мамидотиазол-4-ил)-2-иэобутоксиими ноацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты, 3,65 г конц.сол ной кисло и мл этанола обрабатывают как в примере 1(4) и получают 2,4 синизомера 7- 2-(2-аминотиазол-4-ил)2-Изобутоксииминоацетамидо -3-цефем в4-карбрновой кислоты. ЙК-спектр (нуджол) , (кс г 3330; 1780; 1630; 1665; 1545. ЯМР-спектр (DMSO-d,) ,оЧ./млн. 0,89 (6Н, d, Гц); 1,6-2,2 (1Н, to);«3,58 (2Н, широкий S) ; 3,8 ( 2Н, d, I 7 Гц); 5,10 (1Н, d, Гц); 5,82 (1Н, dd, I 5 и 9Гц); 6,46 (1Н, широкий 3); 6,68 (1Н, S);7,20 {2Н, S) ; 9,53 (1Н, d I 9 Гц).. 6.0,72 г син-изомера 7- 2-{2формамидотиазол-4-ил )-2-циклогексил оксиимийоацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты, 10,8. мл метанола и 0,61 г конц. сол ной кислоты обрабатывают как в примере 1(4) и получа ,ют 0,28 г син-изомера 7- 2-(2аминотиазол- -ил )-2-циклогексилокси-f имИноацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-спектр (нуджол) VMCIXC см s 3350; 1665; 1620; 1540. ЯМР-спектр (DMSO-dt)r , ч./млн. : 0,8-2,2 (ЮН, т); 3,60 (2Н, широкий S); 4,04 (1Н, га); 5,09 (lH,d, Гц) 5,83 (1Н, dd, I 5 и 9 Гц); 6,45 (1Н, t, I 4 Гц); 6,67 (1Н, S); 7,19 (2Н, S); 9,48 (1Н, d, I 9 Гц). 7.Суспензию 2,5 г ант-иизомера 7-С2-(2-формамйдотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидоЗ-З-цефем-4-карбоновой кислоты, 2,5 мл конц. сол ной (кислоты и 38 мл метанола перемешивают при комнатной температуре 2ч Раствор обрабатывают активированным углем и выпаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют диизопропиловым эфиром (100 мл), осадок отфильтровывают , промывают диизопропиловым эфиром (30 WJ) и получают 2,1 г антиизомёра хлоргидрата 7-С2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-метоксииминоацетамидо 33-цефем-4-карбоновой кислоты. Кристаллы помещают в 20 мл воды и р.Н довод т до 6,0 бикарбонатом натри . Раствор хроматографируют на волокне с 75 мл неионной смолы Диайон НР-20 (торговое наименование, фирма Митсубиси Кемикел Индастриз, Лтд) с помощью 10%-нбго диизопропилового эфира, рН элюата довод т до 3,5 10%-ной сол ной КИСЛОТОЙ, осадок отфильтровывают , сушат и получают 0,7 г антиизомера (2-аминотиазол-4-ил )-2-метоксииминоацетамидо)З-цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-спектр (нуджол) , ; 3400-3200 (широка ); 1770, 1680; 1640; 1520. . ЯМР-спектр (DMSO-d)5r, ч./млн.: 3,60 (2Н, d, I 5 Гц); 4,00 (3H,S); 5,10 (1Н, d, I 5 Гц); 5,82 (1Н, dd, I 5 и 8 Гц); 6,48 (1Н, t, Гц); 7,13 (2Н, широкий); 7,47 (1Н, S); 9,42 (1Н, d). 8.3,3 г син-изомера 7-С2-(2-формамидотиазол-4 ил )-2-пентилоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кисоты , 2,8 г конц. сол ной кислоты, 20 мл тетрагидроФУрана и 50 мл метанола обрабатывают как в примере 1(4) получают 2,3 г син-изомера- (2минотиазол-4-ил )-2-пентилоксииминоацетамидоЗгЗ-цефем-4-карбоновой ислоты.N ИК-спектр (нуджол) 3300, 1775, 1650, 1540. ЯМР-спектр (DMSO-df , ч./млн.: 0,6-2,0 (9Н, т); 3,56 (2Н, d, I 2 Гц);4,03 (24, t, I 6 Гц); 5,08 (1Н, d, I 5 Гц); 5,81 (1Н, dd, I 5 и 8 Гц); 6,46 ( 1П, t, Гц); 6,69 (1Н, S); 7,20 (2Н, S); 9,15 (1Н, d, I 8 Гц). 9. Раствор 0,35 г син-изомера ,(2-фррмамидотиазол-4-ил)-2этбксикарбонилметоксииминоацётамидо З-цефем-4-карбоновой кислоты, 0,3-5 г конц. СОЛЯНОЙ кислоты, 5,3 мл этанола и 8 мл тетрагидрофурана перемешивают 4,5 г при комнатной температуре . Раствор упаривают в вакууме, остаток раствор ют в водном растворе бикарбоната натри , обрабатывают активированным углем и Фильтруют , рН фильтрата довод т до 3,5 10%-ной сол ной кислотой при охлаждении льдом. Осадок отфильтровывают промывают водой,, сушат и получают 0,1 г син-изомера (2-aминoтиaзoл-4-ил )-2-этoкcикapбoнилмeтoкcииминoaцeтaмид -3-цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-спектр (Нуджол) г СМ : 13250; 3050; 1775; 1720; 1660; 1630; J1550., ЯМР-спектр {DMSO-d) сС, ч./ млн. .1,21 (ЗН, t, I 7 Гц); 3,59 (2Н, S 4,14 (2Н, q, I 7 Гц); 4,66 (2Н, S 5,10 (lH,d, I 5 Гц); 5,83 (1Н, dd I 5 и 8 Гц); 6,47 (1Н, широкий S) 6,78 (1Н, S); 7,23 (2Н, S); 9,52 (1Н, d, I 8 Гц) .. 10.Суспензию 1,5 г Син-изомера (2-формамидотиазол-4-йл)-2-(2, 2,2-трифторэтоксиимино)ацетамидо JЗ-цефем-4-карбоновой кислоты, 1,3 м конц. сол ной кислоты, 10 мл тетрагидрофурана и 30 мл метанола мешают при комнатной ётмпературе в течение 1,5 ч. Растворитель отгон ют в вакууме и к оЬтатку добавл ют 30 мл воды. рН раствора довод т до 7,5 насыщенным раствором бикарбоната натри , осадок отфильтровывают. рН фильтрата довод т до 3 10%-ной нес, осадок отфильтровывают, сушат п тиокисью фосфора и получают 1,1 г син-изомера 7- -{2-аминотиазол-4-ил 2-(2,2,2-трифт6рэтоксиимино)ацетами до -3-цефем-4-карбновой кислоты. ИК-спектр (нуджол) стс г см- J 3450;3300; 1780; 1660; 1625; 1590; 1550... ; ,т . ЯМР-спектр (DMSO-d (,) «Г , ч. /млн.: 3,60 (2Н, широкий S); 4,70 (2Н, q, I 8,5 Гц); 5,13 (1Н, d, I 5 Гц) 5,87 (1Н, dd, J 5 и 8 Гц); 6,52 ( (1Н, t, I 4 ГЦ); 6,87 (1Н, S); 9,80 (1Н, d, I 8 Гц). 11.1,8 г син-иэомера 7- 2-(2-фо мамидотиазол-4-ил)-2-(2 хлорэтоксиимино )ацетамидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты, 1,6 г конц. сол ной кийлоты, 27 мл метанола и 40 мл тет рагилрофурана обрабатывают, как в примере 1(4) и получают 1,4 г синизомера 7- 2т(2-aминoтиaзoл-4-ил)2- (2-хлорэтоксиимино)ацетамидо 3- ц фем-4-карбоновой кислоты. ИК-спектр (нуджол) щакс t см- : 3440} 3300; 3070; 1780; 1660; 1625; 1555 . ЯИР-спектр (DMSO-dj) Г, ч./млй.: 3,60 (2Н, S); 3,80 (2Н, t, I 6 Гц); 4,30 (2Н, t, I 6 Гц) ; 5,10 (1Н., d,.I 5 Гц): 5,83 {1Н, dd, 1 5 и 9 Гц); 6,47 {1H,S); 6,78 (1Н S); 7,24 (2Н, S); 9,58 (1Н, d, I 9 Гц). 12.Смесь 1,35 г син-изомера 7-С2-{2-формамидотиазол-4-ил)-2-карбоксиметоксииминойцетамидо -3-цефем4-карбоновой кислоты, 3,962 г конц. сол ной кислоты, 20 мл метанола, 10 мл воды и 40 мл тетрагидрофурана перемешивают при 6 ч. Раствор упаривают в вакууме дл отгонки метанола, полученный водный раствор подщелачивают до рЧ 4,2 10%-ным водным раствором едкого натра . Затем рН раствора довод т до 3,0.10%-ной сол ной кислотой. Осадок отфильтровывают, сушат и получают 0,8 г син-изомера 7-С2-(2-аминотиазол-4-ил )-2-карбоксиметоксииминоацетамидоЗ-3-цефем-4-карбоновой кислоты. ИК-спектр (нуджол) V«(,KC t 3300 (широка ); 3200 (широка ); 1775; 1670; 1635. ЯМР-спектр (DMSO-Sg) f , ч./мли.: 3,64 (2Н, S); 4,64 (2Н, S); 5,13 (1Н, d, I 5 Гц); 5,86 (1Н, dd, I 5 и 7 Гц) ; 6,49 (1Н, t, I 4 Гц); 6.82(1Н, S); 7,33 (2Н, S);, 957 (1Н, d, I 9 Гц). 13.7C-2-(2-Фopмaмидoтиaзoл-4-ил)4- -октилоксинминоацетамидь1-3-цвфем-4-карбонова Кислота (син-изомер, 8,0 г), концентрированна сол на кислота (6,23 г), тетрагидрофуран ( 15 мл) и метанол (120 мл) обрабатываютс аналогично примеру 1(10) дл получени (2-аминотиаэол4-ил )2-р-октилОксииминоацетамидо1-3цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер , 6,95 г), нерастворнмый остаток, ИК-спектр (нуджол) 1;„«кс г : 3320 (плечо); 1785; 166Q; 16,30f 1535. ЯМР-спектр (диметил-сульфоксид d )r, ч. млн.: 0,6 2,0 (15Н, т) 3,62 (2Н, поливалентный) 4,07 (2Н, t, I 6 Гц) ; 5,12 (1Н, d, I 5 СЦ) J 5.83(1Н, d, d, 1 5.и 9 Гц)f 6,48 (1Н, поливалентный)г 6,72 S) ; 7,22 (2Н, S); 9,53 (1Н, d, 1 9 Гц). Пример 2. 1. 1.04 бикарбоната натри добавл ют к раствору 2,6 г син-изомера хлоргидрата 7-С2-{2-амино-4-тиазолил )-2-метоксиминоацетами-. до -З-цефем-4-карбоновой кислоты в 100 мл воды при охлазкденин льдом и раствор перемешивают при комнатной/ температуре. Полученный -раствор . лиофилизируют и получают-син-изомер 7- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -З-цефем-4-карбоксилата натри .
ИК-спектр (нуджол) см- : 3100; 1760; ,1650; 1590; 1530.
ЯМР-спектр ()л, ч./млн.: 3,60 (2Н, широкий q); 4,00 (3H,S); 5,22 (IH, D); 5,88 {IH, d); 6,35 (IH, q); 7,03 (IH, S).
2.5 г син-изомера (2-амино4-тиазолил )-2-метоксииминоацетамидоЗ-цефем-4-карбоновой кислоты постепенно добавл ют к 30 мл водного расвора 1,04 г бикарбоната натри при 35-40 с и перемешивают при 50-53 0
30 МЦН. После удалени нерастворимых веществ из полученного раствора фильтрат обрабатывают 0,3 г активированного угл и фильтруют. Фильтрат лиофилизируют и получают 4,2 г син-изомера 7- 2-(2-aминo-4-тиaзoлил )-2-мeтQкcииминoaцeтaмидo -3-цефем-4-карбоксилата натри .
йК-саектр (нуджол) макс г °м- : 3300-3100; 1760; 1670; 1595; 1530.
ЯМР-спектр (DMSO-d) сГ, ч./мпн.:
3.50(2Н, широкий S); 3,83 (3H,S); 5,00 (1Н, d/ I 5 Гц); 5,68 (1Н,
dd, I 5 и S ГЧ;) ; 6,13 {1Н, широкий S); 6,73 (1Н, S);.7,3 (2Н, широкий S); 9,60 (1Н, d, Гц).
3.1,15 г син-изомера 7- 2-(2аминотиазол-4-ил )-2-метоксниминоаце амидо -З-цефем-4-карбоновой кислоты добавл ют к водному раствору 0,111 {гидроокиси кальци в 100 мл воды, раствор перемешивают при комнатной температуре 10 мин. После,этого раствор отфильтровывают, фильтрат . лиофилизируют и получают 1,2 г син-изомера 7- 2-(2-аминотиазол4-ил )-2-метоксииминоацетамидо -3 цефем-4-карбоксилата кальци .
ИК-спектр (нуджол) см-: 3350; 1760; 1670 1590; 1535; 1465. ЯМР-спектр () (Pf ч./млн.:
3.51(1Н, d, I 5 Гц); 3,59 (1Н,
d, Гц); 3,97 /ЗН, S); 1,15 (1Н, d, I 5 ,Гц) ; 5,82 (1Н, d, I 5 Гц); 6,33 (1Н, dd, I 3 и 5 Г«); 6,95 (1Н, S).
4.1,15 г син-изомера (2аминотиазол-4-ил ) -2-метоксииминоаце амидо3-З-цефем-4-карбоновой кислоты добавл ют к суспензии, 0,88 г гидроокиси магни в 100 мл воды, смесь пе емешивают при 70 ®С 30 мин
и получают раствор. После его фильт ровани фильтрат лиофилизируют и получают 1,1 г син-изомера (2-аминотиазол-4-ил)-2-метЬксииминоацетамидр}-3-цёфем-4-карбс ксилата магни .,
ИК-спекз (нуджол) 1) г t 3350; 1760; 1660; 1610; 1530; 146.0.
ЯМР-спектр (DtO) «Г , ч./млн.: 3,5 ( 1Н, d, I 5 ГцЬ 3,59 (1Н, d, I 3 Гц); 3,96 (ЗН, S) 5,16 (1Н, d, Г 5 Гц); 5,84 (1Н, d, I 5 Гц
6,32 (1Н, dd, I 5 и 3 ГЦ); 7,98 (1Н, S).
5,1,15 г син-изомера 7-f2-(2аминотиазол-4-ил )-2-метоксииминоацеамилоЗ-3-цефемю4юкарбоновой кислоты добав,л ют к раствору 0,523 г аргини в 50 мл воды и раствор перемешивают при комнатной температуре 10 мин. Смесь, фильтруют, фильтрат лиофи ,лизируют и получают 1,35 г синизомера аргининовой соли 7-G2-(2aминoтиaзoл-4-ил )-2-мeтoкcйиминoaцeaмидo }-З-цефем-4-карбоновой кислоты
ИК-спектр (нуджол) V;j,aKc г см 3350; 3150; 1770; 1650 (широкий); i580; 1530; 1460. , ЯМР-спектр (D,O) «Г, ч./млн.: 1,4-2,1 (4Н, т); 3,22 (2Н, t, Гц); 3,55 (1Н, d, Гц); 3,65 (1Н, d, Гц); 3,82 (1Н, d, I 6 Гц); 3,97 (ЗН, S); 5,18 (1Н, d, I 5 Гц); 5,85 (1Н, d,. I 5 Гц); 6,33 (1Н, dd, I 6 и 3 nt); 7,00 (1Н, S).
6,1,21 г син-изомера 7-Г2-(2ашнртиазол-4-ил ) -2-метоксийминоадетамидоJ-3-цефем-4-карбоксилата натри добавл ют к раствору 0,55 г хлоргидрата лизина в 12 мл воды. Раствор лиофилизируют и получают 1,6 г син-изомера лизиновой соли
7- Г2- (2-аминотиа§ол-4-ил) -2-метоксииминоацетамидо J-r З-цефем-4-карбоново кислоты.
ИК-спектр (нуджол) : 3350; 315Й; 1770; 1600 (широка ); 1530; 1460.
ЯМР-спектр (DgO) tf-, ч./млн. : 1,3-2,1 (6Н, т); 3,03 (2Н, t, I 7 Гц); 3,54 (1Н, d, 1 5 Гц); 3,64 (1Н, d, I 3 Гц); 3,-80 (1Н, d,.I .6 ГЦ); 3,97 (ЗН, S); 5,17 (ЗН, d, I 5 Гц); 5,84 (1Н, d, 1 Э Гц); 6,32 (1Н, dd, I 5 и 3 ГЦ); 6,99 (1Н, S).
7,20%-ныЙ водный р.аствор едкого натра добавл ют к суспензии 15 г син-изомера 7-С2-(2-аминотиазол-4нл )-2-метоксииминоацетамидоj-3-цефем-4-карбоновой кислоты в смеси
8 мл этанола и 8 мл воды при комнатной температуре дл создани рН раствора 7,5 после фильтровани и промывки фильтрат и промывки соедин ют (в них содержитс 18,3 мл воды и к ним добавл ют по капл м 46 мл этанола при 20-25°С при перемешиван которое продолжают при такой же температуре 30 мин. К смеси добавл ют 28 мл этанола.по капл м в течение 30 мин и перемешивают при такой же температуре 30 мин. Осадок отфильтровывают , промывают 20 мл этанола, сушат в вакууме при комнатной температуре и получают 13,5 г синиэомера дигидрата 7-.С2-(2-аминотиаЗОЛ-4-ИЛ )-2-метоксииминоацетамидо33-цефем-4-кар6оксилата натри с т.пл. (разложение) .
ИК-спектр (муджол) : 3430; 3260; 1760 (плечо) 1745; 1650; 1630 (плечо); 1590; 1540.
8.15 Г син-изомера 7-(2-(2-ами- 5 нотиаэолг ) - 2-метоксииминоацетёмидоЗ-3-цефем-4-карбоксилата натри растеор юу в 13 мл воды при
35-4 при тгербмешивании. К перемешиваемому paciTBOpy по капл м до- о бавл ют 52 мл теп оГЬ () этанола и при этой температуре перемешивают еще 5 мин, а затем при комнатной
температуре еще.2ч.-Осадок отАильт
ровывают, промьшают этанолом, сушат
в вакууме и получают 13,45 г синизомера дигидрата 7-f2-(2-aминoтиaзол-4-ил )-метоксииминоащетамидоЗЗ-цефем-4-карбокси ата натри в виде пластинок.
9.4 н. раствор едкого натра в so- де осторожно по капл м добавл ют
к перемешиваемой суспензии 52 г син-изомера (2-aминoтиaзoл-4ил ) -2-метоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоноврй кислоты в 100 нл 5 воды при температуре ниже дл подщелачивани раствора до рН ,5. После фильтровани и промывки соединенный фильтрат и промывки (200 мл) по капл м добавл ют к 2 л 30 этанола при перемешивании в течение 30 мин,затем перемешивают при комнатной температуре 15 мин и при 1 ч. Осадок отфильтровывают , промывают 200 мл этанола, сушат, 35 8 вакууме при и получают
46,3 г син-изомера аморфного 7-С2 (2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиими ноацетамидо -3-цефем-4-карбоксилата натри .4Q
ИК-спектр (нуджол) , см 3400 3300; 3170; 1750; 1650 1580. 10. Суспензию 10 г син-изомера (2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоксклета натри в 250 мл метанола об--. рабатывают ультразвуковым прибором и получают прозрачный раствор, ему дают сто ть при комнатной температуре/ затем перемешивают при той же температуре 3 ч. Осадок от- 50 фильтровывают и промывают метанолом , получгиот аморфный син изомер 7-{2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоксилата натри .55
11.Кристаллы, полученные в прег дыдущем примере, сушат над Р О в вакууме в течение 1 дн при комнатной V температуре и получают другие п ас- 60 тинкй син-изомера (2-аминотиа-: зол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидоJЗ-цефем-4-карбоксилата натри .
12.Лиофйлизованный препарат дл инъекций.65
20 г натриевой соли соединени А раствор ют в 200 мл воды и по 5 мл раствора заполн ют в пузырьки на 10 мл. Эти пузырьки замораживают и сушат в вакууме (лиофилизаци ).
13.Суспензи дл инъекций, г: . . Соединение А25
Метилцеллюлоза 0,5 Метнл 4-оксобензоат 0,1 Полисольйат 80 0,1 Хлоргидрат
лидокаина0,5
Вода дл инъекций До 100 м Эта водна суспензи пригодна дл внутримышечных инъекций.
14.Таблетки, мг: Соединение А500 Лактоза 375,5 Оксипропилцеллюлоза 2 Стеарат магни 22,5
Из смеси изготавливают таблетку дл перорального введени при лечении инфекционных заболеваний, вызванных патогенными бактери ми.
15.Капсулы, мг: Соединение А500 Стеарат магни 10
Из смеси изготавливают капсулу дл перорального введени при лечеНИИ инфекционных заболеваний, вызва ных патогенными бактери ми.
П р и м е р 3. Следуювчие соединени получают таким же способом, что и в приведенных выше примерах. ;
1.(2-Амино-4-тиазолил)-2этоксинмииоацетайидо}-3-Цефем1-4карбонова кислота (син- изомер) .
ИК-спектр (НУДЖОЛ) даакс i 3500; 3300; 3200; 1785; 1625; 1600.
Я{4Р-спектр ((,) с, ч./млн. 1,20 (ЗН, t; I 7 Гц); 3,57 (2Н га); 4,08 (2H,q, I 7 Гц); 5,06 (1Н, d, Гц); 5,83 (1Н, dd, и 8 Гц); 6,47 (1Н, го); 6,73 (1Н, S); 7,20 (2Н, т); 9,58 (1Н,
.d, I 8 Гц).:- :.,,,;.-:.,: --.. /, .
2.(2-АминотИазол-4-ил)-2 метоксинминоацетамидо -З-цефем-4|карбоксилат натри (син-изомер) ,
ИК-спектр (нуджол) см- } 3300-3100; 1760; 1670; 1595; 1530.
ЯМР-спектр (DMC6-d j «Л ч./млнг 3,50 (2Н, широкий S); 3,83 (ЗН, т)
5,00 (1Н, d, I 5 Гц); 5,68 (1Н, dd, I 5 и 8 Гц); 6,13 (1Н, широкий S); 6,73 (1Н, широкий S); 7,3 (2Н, широкий S), 9,60 (1Н, d, I - 8 Гц) .
3.7-С2-(2-Aминo-4-тиaзoлИл)-2изoпpOпoкcииминoaцeтaмидaЗ - 3 -цефем4-карбонова кислота (син-изомер)
ИК-спектр (нуджол) , см : 3320; 1780; 1670; 1635.
ЯМР-спектр (DMCO-dg) сГ, ч./млн. 1,20 (6Н, d, Гц); 3,55 (2Н, т) ; 4,30 (1Н, q, 1 6 Гц); 5,08 (1Н, d, I 5 Гц); 5,82 (1Н, dd, I 5 и 8 Гц); 6,45 (1Н, т); 7,10 .( 2Н, m); 10,08 (IH, d, I 8 Гц) , 16,68 (IH, S). 4.7- 2-{2-Aминo-4-тиaзoлил)-2npQnoкcийминoaueтaмидo -3 цефем--4 . карбрнова кислота (син-изомер) ИК-спектр (нуджол), см 3250; 1770 1650; 1660; 1620. ЯМр-спектр (DMCO-d tf, ч./млн. 6,93 (ЗН, t, I 7 Гц); 1,67 (2Н, секстет, I 7 Гц); 3,60 (2Н, т); 4,03 (2Н, t, I 7 Гц); 5,13 (1Н, d, I «5 Гц); 5,83 {1Н, dd, Я 8 ГЦ); 6,48 {2Н, t, I 4 Гц); 6,70 (1Н, S); 7,18 (2Н, т); 9,53 (1Н, d, I 8 Гц). 5.7-f2-(2-Аминотиазрл-4-ил)2аллилоксйимииоацетамило}-3-цефем-4 карбонова кислота (син-изомер) ИК-спектр (нуджол) 3300;1780; 1660; 1630, ЯМР-спектр (DMCO-d) « ч./млн. 3,67 (2Н/ d, I 4 Гц}, 4,67 (2Н, т)) 5,l7-XlH, d, I 5 Гц); 5,25 (IH, m); 5,SO (IH, rob 5,90 (IH, dd,;1 5 и 8 Гц); 6,03 (IH, m); 6,55 (IH, 1Й); 6,80 (IH, S); 7,50 (2H m) ; 9,68. (IH, d, I « 8 Гц) . 6.(2-Aминoтиaзoл-4-ил)-2пpoпapi илoкcии в нoaцeтaмилo - 3-цефемт4 | (а4эбонова кислота (син-изр .Мер),; ... . , - , „ -;;./ ИК-спектр (вуджол) VjttoiKc см- s 3500;330Q; 1780; 1720; 1660; 1630. ЯМР-спектр (DMCd-d)f , ч./мл ) 3,48 (lH,m), 3,67 (2Н, га); 4,80 (2Н, d, I 2 Гц); 5,17 (1Н, d, I 5 Гц) J. 5,88 (1Н, dd, I 5 и 8 Гц); 6,55 (1Н, т); 6,85 .(1Н,,S); 7,33 (2Н, т); 9,73 (1Н, d, I 8 ГЦ)j 7.7-.Г2-(2-aми oтиaзoл-4-ил)-2гeкcилoкcииминoaцeтaмидoД-3-цeфeм- . 4-карбонова кислота (син-изомер) ИК-спектр (нуджал) УД, t 3250; 1760; 1640; 1600. ЯМР-спектр (DMCO-d) «Г, ч./млн.| 1,88 (ЗН, т); 1,1 1,9 (8Н, т); 3,60 (2Н, т); 4,06 (2Н, t, Гц); 5,10 (1Н, d, I - 5 Г); 5,82 (1Н, dd, I «5 и 8 Гц); 6,46 (1Н, т); 6,70 (1Н, S); 7,26 (2Н, т); 9,56 (1Н, d, I « 8 Гц). 8.7-С2-(2-Амииотиазол-4-ил)-2циклопентилоксиимииоацетамидо -3цефем-4-карбонова кислота {cuHf изомер) ИК-спектр (иуджол) 3280; 1765; 1655; 1620; 1530. .. - : ; ... .. .л ЯМР-спектр (DMCO-d.j) f , ч./мли.: 1,1-2,2 (8Н, т); 4,66 (1Н широкий , S); 5,08 (1Н, d, I « 5 Гц); 5,80 (1Н,- dd, I в 5 и 8 rU); 6,44 (1Н, t, I 4 rii); 6,67 (IH, S); 7,14 (2Н, S); 9,43 (lH,vd, I 8 Гц). 9. 7-t2-{2-Aминo-4-тиaзpлил)-2rидpoкcииминoaцeтaмидoJjl-3 ueфeм 4apбoнoвa кислота (син-иэомер) ИК-спектр (нудасол) Умакс , см г 33SO-32DO 1770; 1670; 1630. ЯМР-спектр () f , Ч./млн. 3,60 (2Н, широкий S); 5,10 (1Н, d, I 5 Л) ; 5,$3 (1Н, ddf 1 5и В Гц}} 6,47 (1Н, t, 1 4 Гц); 6,67 (1Н, S); 9,47 1Н, 4, I 8 Гц).
Claims (1)
- Способ получения производных ' 7- [2-(2-аминотиазолил)-2-оксииминоацетамидоЗ-3-цефем-4-карбоновых кислот или их сложных эфиров об- в форме син-изомеров, где R1 - водород, CyCg-алкил, метил, замещенный карбоксилом или этоксикарбонилом, этил, замещенный 1-3 атомами галогена, СуалкенИл, Суалкинил или СуСуциклоалкил;R. - водород или этарифицирующая карбоксилгруппа, такая как п-нитробензил, или в форме антиизомеров, где Rft - метил; .R2 - водород, .или их фармацевтически приемлемых солей, таких как соль соляной кислоты, соль щелочного металла, соль аргинина или соль лизина, о т л и - : ч а ю щ и й с я тем, что в соединении общей формулы где R1 и R2 имеют указанные значения;Rj - группа» замещающая аминогруппу, такая как формил, удаляют группу, защищающую аминогруппу путем обработки кислотой, такой как соляная, и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее сложного эфира, или ее фармацевтически приемлемой соли.сл со
Приоритет по признакам: 14.03.77 при R» - низший алкил, С j -алкенил или метил, замещен- ный карбоксилом или этоксикарбо- нилом. 03.01.78 при R» - водород, Суал- кинид или С^-С^-циклоал- кил. 14.03.78 при R» - С1-Сугткил, или этил, замещенный 1-3 атомами галоге на.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB10699/77A GB1600735A (en) | 1977-03-14 | 1977-03-14 | Cephem and cephem compounds and processes for preparation thereof |
GB7578 | 1978-01-03 | ||
KR7802782A KR820001285B1 (ko) | 1977-03-14 | 1978-09-13 | 세펨화합물의 제조방법 |
KR1019820000231A KR830000455B1 (ko) | 1977-03-14 | 1982-01-18 | 세펨화합물의 제조방법 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1052159A3 true SU1052159A3 (ru) | 1983-10-30 |
Family
ID=27447076
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU792759649A SU1072804A3 (ru) | 1977-03-14 | 1979-04-26 | Способ получени производных тиазола |
SU813368304A SU1052159A3 (ru) | 1977-03-14 | 1981-12-30 | Способ получени производных 7-/2-(2-аминотиазолил)-2-оксииминоацетамидо/- 3-цефем-4-карбоновых кислот или их сложных эфиров или их фармацевтически приемлемых солей |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU792759649A SU1072804A3 (ru) | 1977-03-14 | 1979-04-26 | Способ получени производных тиазола |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
SU (2) | SU1072804A3 (ru) |
-
1979
- 1979-04-26 SU SU792759649A patent/SU1072804A3/ru active
-
1981
- 1981-12-30 SU SU813368304A patent/SU1052159A3/ru active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
1. Патент СССР по за вке 2462904/23-04,кл. С 07, D 501/06, 1576. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SU1072804A3 (ru) | 1984-02-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2713272C2 (de) | Derivate der 7-Aminothiazolyl-acetamido-cephalosporansäure, ihre Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE2812625C2 (ru) | ||
US8859620B2 (en) | Phthalanilate compounds and methods of use | |
DE2805655C2 (de) | 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyaminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DD144772A5 (de) | Verfahren zur herstellung von thiazol-verbindungen | |
NL8005443A (nl) | Verbeteringen aan of met betrekking tot een cefalosporine met anti-biotische werking. | |
SU927119A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина или их сложных эфиров,простых эфиров или солей или их гидратов или гидратов их сложных эфиров,простых эфиров или солей | |
JPH0219828B2 (ru) | ||
RU2183212C2 (ru) | Антибактериальные цефалоспорины, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
US5574154A (en) | Process for the preparation of cephalosporanic compounds | |
DE69028342T2 (de) | Cephalosporinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
SU1598880A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров цефалоспоринов или их фармацевтически применимых солей с кислотами | |
DD282691A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporin | |
SU1052159A3 (ru) | Способ получени производных 7-/2-(2-аминотиазолил)-2-оксииминоацетамидо/- 3-цефем-4-карбоновых кислот или их сложных эфиров или их фармацевтически приемлемых солей | |
DE2739448A1 (de) | 7-substituierte aminoacetamido- oxadethiacephalosporine, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der behandlung bakterieller erkrankungen | |
US4388316A (en) | Amino-substituted oxazole, oxadiazole and isoxazole-substituted cephalosporins | |
SU1418329A1 (ru) | 7-Ациламидоцефалоспорины,про вл ющие антибактериальные свойства | |
EP0266896B1 (en) | 7-( (meta-substituted) phenylglycine) 1-carba-1-dethiacephalosporins | |
CS195746B2 (en) | Process for preparing crystalline methanolate of natrium salt of cephamandole | |
KR100696422B1 (ko) | 항생물질로서 사이클릭 아미노구아니딘 치환체를 가진세팔로스포린 | |
KR0177844B1 (ko) | 항균성 페넴화합물 | |
KR100274736B1 (ko) | 6-엔-(엘-에이엘에이-엘-에이엘에이)-트로바플록사신 전구약물의 폴리모프 | |
KR20040000380A (ko) | 항균성 치환7-아실아미노-3-(메틸히드라조노)메틸-세팔로스포린 및중간체 | |
US4180660A (en) | Cephalosporin derivatives | |
CH634326A5 (de) | 2-hydroxyiminoacetamido-cephemcarbonsaeuren und ihre herstellung. |