KR830000455B1 - 세펨화합물의 제조방법 - Google Patents

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KR830000455B1
KR830000455B1 KR1019820000231A KR820000231A KR830000455B1 KR 830000455 B1 KR830000455 B1 KR 830000455B1 KR 1019820000231 A KR1019820000231 A KR 1019820000231A KR 820000231 A KR820000231 A KR 820000231A KR 830000455 B1 KR830000455 B1 KR 830000455B1
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다카오 다카야
히사시 다카스기
젠사부로오 도스가
기요시 쓰지
유기 지바도시
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후지사와 도모기찌로오
후지사와 야구힝 고오교오 가부시기 가이샤
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
세펨화합물의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 신규의 세펨화합물의 제조방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 항균활성을 가진 신규의 7-치환-3-세펨-4-카르복실산과 비독성 약학적으로 허용될 수 있는 중간체로서도 유용한 세펨화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
따라서 본 발명의 목적은 그램음성 및 그램양성균을 포함한 여러종류의 병원성 미생물에 대하여 우수한 항균활성을 나타내는 신규의 7-치환-3-세펨-4-카르복실산의 비독성 약학적으로 허용할 수 있는 염의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명으로 제공되는 세펨화합물은 하기 구조식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물을 포함한다.
Figure kpo00001
상기 식에서 R1은 아미노 또는 보호된 아미노, R2는 수소 또는 히드록시 그리고 R3는 카르복시 또는 관능적으로 조절된 카르복시이다.
전술한 세펨화합물은 항균제로서 유용한 화합물과 기타 항균제 특히 하기에 표시된 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용한 화합물을 역시 포함하고 있다는 것을 알아야 한다.
본 명세서에 기술된 용어 및 정의는 하기와 같이 설명된다.
공지되어 있는 바와 같이 2-아미노 또는 2-보호아미노-티아졸릴 그룹은 해당-아미노 또는 2-보호아미노-티아졸리닐 그룹과 호변이성(互變異性) 관계에 있다. 전술한 티아졸릴 및 티아졸리닐 그룹간의 호변이성은 하기 평형식으로 표시할 수 있다.
Figure kpo00002
상기식에서, R1은 아미노 또는 보호된 아미노이고, R1'는 아미노 또는 보호된 아미노이다.
따라서 전술한 두 그룹은 실질적으로 동일하고, 전술한 그룹을 형성하는 호변이성체는 특히 제조화학분야에 있어서 동일한 화합물로서 간주된다. 따라서 그들의 분자내에 전술한 그룹을 가진 화합물의 두 호변이성체는 본 발명의 범위에 포함되며 "2-아미노-또는 보호아미노-티아졸"이라는 총괄적인 표현으로 지칭되고 본 명세서에 있어서 편의상 구조식
Figure kpo00003
(R1은 전술한 정의와 같다)로 표시된다.
더욱 하기의 부분구조식을 가진 3-하이드록시-3-세펨 화합물은
Figure kpo00004
하기 구조식을 가진 3-옥소-세펨화합물과 호변이성 관계에 있는 것으로 공지되어 있다.
Figure kpo00005
전술한 각 화합물은 예놀-또는 케토-호변이성체이며 보통 에놀 호변이성체가 안정된 화합물이다.
따라서 전술한 호변이성 구조를 가진 두 화합물은 본 화합물의 같은 범위에 포함되며 따라서 전술한 호변이성체의 구조 및 명칭은 본 명세서에 총괄적으로 "3-하이드록시-3-세펨"화합물로서 표시된 안정된 에놀 호변이성체로서 표시된다.
본 명세서의 상기 및 하기 설명에 있어서 본 발명이 그 범위내에 포함시키려는 여러 정의에 대한 적절한 설명과 실예는 하기에 상세히 설명되어 있다.
R1에 대한 "보호아미노"에 있어서의 "보호그룹"은 치환 또는 비치환아르(저급)알킬(예를들면 벤질, 벤지-드릴, 트리틸, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질 등), 할로(저급)알킬(예를들면 트리클로로메틸, 트리클로로에틸, 트리플르오르메틸 등), 테트라히드로피라닐, 치환페닐티오, 치환알킬리덴, 치환아랄킬리덴, 치환시클로알킬리덴, 아실 또는 이와 같은 통상적 N-보호그룹이 포함된다.
보호그룹에 대한 적절한 아실은 치환 또는 비치환 저급알카노일(예를들면 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 트리플르오로아세틸 등), 치환 또는 비치환 아르(저급)알카노일(예를들면 페닐아세틸, 페닐프로피오닐 등) 치환 또는 비치환 저급알콕시카르보닐(예를들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 1-시클로프로필에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, t-펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐, 2-피리딜메톡시카르보닐 등), 치환 또는 비치환 아르(저급)알콕시카르보닐(예를들면 벤질옥시카르보닐, 벤지드릴옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐 등), 저급 시클로알콕시카르보닐(예를들면 시클로펜틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐 등), 8-퀴놀릴옥시카르보닐, 석시닐, 프탈로일, 또는 이와 같은 것을 포함한다.
더욱 실라보론, 알루미늄 또는 인화합물과 아미노 그룹과의 반응생산물은 역시 그룹중에 포함된다. 그러한 화합물의 적절한 예로서는 트리메틸실릴클로라이드, 트리메톡시 실릴클로라이드, 보론트리클로라이드, 부톡시보론디클로라이드, 알루미늄트리클로라이드, 디에톡시알루미늄클로라이드, 포스포러스디브로미드, 페닐포스포러스디브로미드, 또는 이와 같은 것을 포함한다.
R2에서의 "할로겐"은 염소, 취소, 요오드 또는 불소등이 포함되며 바람직한 것으로는 염소 또는 취소이다.
R3에서의 "관능적으로 조절된 카르복시"는 에스테르아미드 또는 이와 같은 것이고 바람직한 것으로는 에스테르이다.
에스테르의 적절한 예로서는 알킬에스테르(예를들면, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르, 부틸에스테르, 이소부틸에스테르, t-부틸에스테르, 펜틸에스테르, t-펜틸에스테르, 헥실에스테르, 헵틸에스테르, 옵틸에스테르, 1-시클로프로필에틸에스테르 등) : 알케닐에스테르(예를들면 비닐에스테르, 알릴에스테르 등) : 알키닐에스테르(예를들면 에티닐에스테르, 프로피닐에스테르 등) : 알콕시알킬에스테르(예를들면 메톡시메틸에스텔, 에톡시메틸에스테르, 이소프로폭시메틸에스테르, 1-메톡시에틸에스테르, 1-에톡시에틸에스테르 등) : 알킬티오알킬에스테르(예를들면 메틸티오메틸에스테르, 에틸티오메틸에스테르, 에틸티오에스테르, 이소프로필티오메틸에스테르 등) : 할로알킬에스테르(예를들면 2-요오도메틸에스테르, 2,2,2-트리클로로에틸에스테르 등): 알카노일옥시알킬에스테르(예를들면 아세톡시메틸에스테르, 프로피오닐옥시메틸에스테르, 부티릴옥시메틸에스테르, 발레릴옥시메틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 헥사노일옥시메틸에스테르, 2-아세톡시에틸에스테르, 2-프로피오닐옥시에틸에스테르, 팔미토일옥시메틸에스테르 등) : 알케인설포닐알킬에스테르(예를들면 메실메틸에스테르, 2-메실에틸에스테르등) : 치환 또는 비치환 아랄킬에스테르(예를들면 벤질에스테르, 4-메톡시벤질에스테르, 4-니트로벤질에스테르, 페니틸에스테르, 트리틸에스테르, 벤지드릴에스테르, 비스(메톡시페닐)메틸에스테르, 3,4-디메톡시벤질에스테르, 4-하이드록시-3,5-디-t-부틸벤질에스테르 등) : 치환 또는 비치환 아릴에스테르(예를들면 페닐에스테르, 톨릴에스테르, t-부틸페닐에스테르, 키실릴에스테르, 메시틸에스테르, 쿠메닐에스테르, 살리실에스테르 등) : 트리알킬실릴화합물, 디알칼알콕시실릴화합물 또는 트리알콕시실릴화합물과 같은 실릴화합물과의 에스테르, 예를들면 트리알킬실릴에스테르(예를들면 트리메틸실릴에스테르, 트리에틸실릴에스테르 등), 디알킬알콕시실릴에스테르(예를들면 디메틸메톡시실릴에스테르, 디메틸에톡시, 실릴에스테르, 디에틸메톡시실릴에스테르 등) 또는 트리알콕시실릴에스테르(예를들면 트리메톡시실릴에스테르, 트리에톡시실릴에스테르 등) 또는 이와 같은 것을 포함한다.
상기 중 "관능적으로 조절된 카르복시"라는 용어에 있어서 이들 그룹은 화학적 방법에 의한 목적화합물의 합성적 제조에 있어서 뿐만 아니라 그 목적화합물의 생리적 및 약학적 성질에 있어서도 의미를 지니고 있다. 즉, 합성적 제조에서의 의미에 있어서 또는 유리카르복시그룹은 예상되는 부작용의 발생을 방지하기 위해서 제조공정에 들어가기 전에 상술한 바와 같이 "관능적으로 조절된 카르복시"로 전위될 수 있고 생성된 화합물에 있어서의 "관능적으로 조절된 카르복시" 그룹은 반응이 시작된 후 카르복시 그룹으로 전위될 수 있다는 것을 알아야 한다. 이것은 하기 공정에 대한 설명으로 명백할 것이다.
반면, 목적화합물의 생리적 약학적 성질에 대한 의미에 있어서 "보호아미노" 또는 "관능적으로 조절된 카르복시"그룹은 용해도, 안정성, 흡수성 특히 유리하이드록시, 유리아미노 또는 카르복시그룹을 지니고 있는 활성인 목적화합물의 성질을 개선하기 위해서 선택적으로 사용된다.
목적화합물(Ⅰ)의 적합한 "비독성 약학적으로 받아드릴 수 있는 염"은 통상적인 무독성 염이고 무기염기 또는 산과의 염을 포함한다.
예를들면 알칼리 금속염과 같은 금속염(예를들면 나트륨염, 칼륨염 등)과 알칼리토류 금속염(예를들면 칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염, 무기산염(예를들면 하이드로클로라이드, 하이드로브로미드설페이트, 포스페이트, 카르보네이트, 비카르보네이트 등), 유기염기 또는 산과의 염, 예를들면 아민염(예를들면 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피라딘염, 프로카인염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(하이드록시메틸아미노)메탄염, 페네틸벤질아민염 등), 유리카르복실 또는 설폰산염(예를들면 아세테이트, 말레에이트, 락테이트, 타르트레이트, 메실레이트, 벤젠설포네이트, 토실레이트 등), 염기성 또는 산성아미노산염(예를들며 아르기닌염, 아스파라긴산염, 글루타민산염, 리진염, 세린염 등)과 이와 같은 것을 포함한다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)은 하기 방법에 의해서 제조할 수 있다.
N-아실화
Figure kpo00006
상기 식에서 R1, R2와 R3는 각각 위에서 정의한 바와 같다.
공정 : N아실화
화합물(Ⅰ) 및 비독성 약학적으로 허용될 수 있는 이들의 염은 β-락탐화학에서 잘 알려진 소위 N-아실화반응의 통상적인 방법에 따라 7-아미노-3-세펨화합물(Ⅱ) 및 아미노위치의 반응유도체 또는 그의 염을 카르복실산(Ⅲ) 및 카르복시위치의 반응유도체 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물(Ⅱ)의 아미노 그룹위치의 적당한 반응유도체로는 예를들면 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 화합물(Ⅱ)를 실릴화합물(예로서, 트리메틸실릴아세트아미드, 비스(트리메틸실릴) 아세트아미드 등), 알데히드화합물(예로서, 아세트알데히드, 이소펜트알데히드, 벤즈알데히드, 살리실알데히드, 페닐아세트알데히드, p-니트로벤즈알데히드, m-클로로벤즈알데히드, p-클로로벤즈알데히드, 하이드록시나프토알데히드, 푸로푸릴, 티오펜카르보알데히드 등 또는 그의 해당 하이드레이드, 아세탈, 헤미아세탈 또는 그의 에놀레이등 캐톤화합물(예로서, 아세톤, 메틸에틸캐톤, 메틸이소부틸캐톤, 아세틸아세톤, 에틸아세토아세테이트 등, 또는 그의 해당 케탈, 헤미케탈 또는 그의 에놀레이트), 포스포러스 화합물(예로서, 포스포러스옥시클로라이드, 포스포러스클로라이드 등), 또는 설퍼화합물(예로서, 염화티오닐 등)같은 것들과 반응시켜 형성된 유도체와 같이 광범한 아미드와 반응에서 사용되는 통상적인 반응유도체를 포함한다.
화합물(Ⅱ)의 적당한 염으로는 화합물(Ⅰ)에서 예를들은 염을 들 수 있다.
화합물(Ⅲ)의 카르복시 그룹의 위치에서의 적당한 반응유도체를 예를들면 아시드할라이드, 산무수물, 활성화된 아미드, 활성화된 에스테르등을 포함할 수 있고 바람직하게는 산클로라이드 또는 산브로미드와 같은 산할라이드 치환된 인산과 같은 산과의 혼합된 산무수물(예로서, 디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질인산, 할로겐화된인산 등), 디알킬포스포러스산, 아황산, 티오황산, 황산, 알킬카르본산, 지방족 카르복실산(예로서, 피발릴산펜타노일산, 이소텐타노일산, 2-에틸부틸산, 트리클로로초산 등), 방향족 카르복산산(예로써, 안식향산등) 대칭 산무수물 이미다졸과의 활성산아미드, 4-치환이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸 활성화된 에스테르(예로서, 시아노메틸에스테르, 메톡시메틸에스테르, 디메틸아미노에틸에스테르, 비닐에스테르, 프로파르길에스테르, P-니트로페닐에스테르, 2,4-피니트로페닐에스테르, 트리클로로페닐에스테르, 펜타클로로페닐에스테르, 매실페닐에스테르, 페닐아조페닐에스테르, 페닐티오에스테르, P-니트로페닐티오에스테르, P-크레실티오에스테르, 카복시메틸티오에스테르, 피라닐에스테르, 피리딜에스테르, 피페리딜에스테르, 8-퀴놀린티오에스테르, N,N-디메틸하이드록실아민, 1-하이드록시-2-(1H)-피리돈, N-하이드록시석신아미드, N-하이드록시프탈아미드, 1-하이드록시벤조트리아졸, 1-하이드록시-3-클로로벤조트리아졸등과 같은 N-하이드록시 화합물과의 에스테르)등을 포함한다.
화합물(Ⅲ)의 적당한 염은 알칼리 금속염(예로써, 나트륨염, 칼륨염 등)과 같은 무기염기와의 염과 알칼리토류 금속염(예로서, 칼슘염, 마그네슘염 등), 3급 아민염과 같은 유기염기와의 염(예로서, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, N,N-디메틸아닐린염, 피리딘염 등), 무기산과의 염(예로서 하이드로클로라이드, 하이드로브로미드 등)류를 포함할 수 있다.
화합물(Ⅱ)와 (Ⅲ)의 적당한 반응유도체는 실제적으로 사용될 화합물(Ⅱ)와 (Ⅲ)의 종류 및 반응조건에 따라서 상술한 것중에서 선택적으로 행할 수 있다.
본 반응은 통상적으로 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 벤젠, 메틸렌클로라이드, 에틸렌클로라이드, 테트라히드로프란, 에틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 또는 본 반응에 대해서 역영향을 미치지 않는 기타 용매 또는 그의 선택적인 혼합용매와 같은 통상적인 용매중에서 실시된다.
본 반응에 있어서 아실화제(Ⅲ)이 유리산 또는 염의 형태로 사용될 때 본 반응은 카르보디아미드 화합물(예로서, N,N'-디시클로헥실카르보디아미드, N-시클로헥실-N'-모르폴리노에틸카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-(4-디에틸아미노시클로헥실) 카르보디이미드, N,N'-디에틸카르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 등), 비스이미다졸리드 화합물(예로서 N,N'-카르보닐비스-(2-메틸이미다졸 등), 이민화합물(예로서, 펜타메틸렌케텐-N-시클로헥실이민, 디페닐케틴-N-시클로헥실이민 등), 올레핀 또는 아세틸렌에테르화합물(예로서, 에톡시아세틸렌, β-클로로비닐에틸에테르 등), 1-(4-클로로벤젠설포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸, N-에틸벤즈이속사졸리움염, N-에틸-5-페닐이속사졸리움-3'-설포네이트, 포스포러스화합물(예로서 폴리인산, 트리알킬포스파이트, 에틸폴리포스페이트, 이소프로필폴리포스페이트, 포스포러옥시클로라이드 포스포러스트리클로라이드, 디에틸클로로포스파이트, 오르토페닐렌클로로포스 등, 티오닐클로라이드, 옥사릴클로라이드, 디메틸포름아미드를 티오닐클로라이드, 포르포러스옥시클로라이드, 포스겐 또는 이러한 종류의 할로겐 화합물과 반응시켜 제조된 빌스마이어(Vilsmeier) 시약과 같은 축합제의 존재하에서 바람직하게 실시된다.
화합물(Ⅲ)의 보호아미노에서 보호그룹과 화합물(Ⅱ)의 관능적으로 조절된 카르복시그룹은 본 공정의 반응 또는 후처리의 과정에 있어서 각각 유리아미노, 하이드록시 및 카르복시그룹으로 종종 전위될 수 있고 이러한 경우들은 본 발명의 범위내에 포함된다.
목적화합물(Ⅰ)과 비독성 약학적으로 허용될 수 있는 그의 염은 항균제로서 유용하고 그 일부는 출발물질로서 역시 허용될 수 있다.
화합물(Ⅰ)의 실용성을 나타내기 위해서 몇가지 대표적인 화합물(Ⅰ)의 시험자료를 하기에 나타내었다.
[시험관내에서의 항균작용]
[시험방법]
시험관내 항균작용은 하기한 바와 같이 이중구조 한천판 희석방법으로 측정되었다.
트립티케이스-장유육즙(매 ml당 108생육가능세포)중에서 하룻밤 배양한 시험균주 1백금이량을 취하여 일정농도의 항생제를 함유한 심장주입한천(HI-한천)상에 줄을 그었다. 그후 2-시간 37℃에서 배양한 다음 최소저지농도(MIC)를 ug/ml로 표시했다.
시험화합물(1)
Figure kpo00007
[실험성적]
Figure kpo00008
예방 또는 치료적인 투여를 위해서 본 발명의 활성화합물(Ⅰ)은 경구용, 비경구용 또는 외용적 투여를 위해 적합한 유기 또는 무기의 고체 또는 액체의 부형제와 같은 약학적으로 허용될 수 있는 담체와 혼합하여 활성인 성분으로 전술한 화합물을 함유한 통상적인 약학적제재의 형태로 사용된다. 약학적 제재로서는, 캅셀, 정제, 당의제, 연고 또는 좌제와 같은 고체형태의 것과 또는 액체, 현탁제 또는 유체와 같은 액체형이 있다.
만일 필요에 따라 전술한 제재중에는 안정제, 습윤제 또는 유화제, 중화제 및 기타 일반적으로 사용되는 첨가제와 같은 보조물질이 포함된다.
동시에 본 화합물의 용량은 환자의 연령과 조건에 따라, 질병의 종류와 정도에 따라 또한 적용될 활성화합물(Ⅰ)의 종류에 따라서 다르다.
활성화합물(Ⅰ)의 평균 일회용량 약 50mg, 100mg, 250mg 및 500mg은 병원성 세균에 의해서 발생된 감염성 질환을 치료하는데 충분하다. 일반적으로 활성화합물(Ⅰ)은 체중 kg당 1mg-100mg, 바람직하게는 5mg-50mg의 용량을 투여할 수 있다.
더욱 목적화합물(Ⅰ) 및 비독성 약학적으로 허용될 수 있는 염은 더욱 활성인 구조식(Ⅳ)의 세팔로스포린화하불, 그의 무독성 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 생물전개물을 제조하기 위한 중간체로서 유용하다.
화합물(Ⅵ) 및 그의 염은 화합물(Ⅰ) 또는 비독성 약학적으로 허용될 수 있는 그의 염을 하기 구조식으로 설명한 바와 같은 화합물(Ⅶ)과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
여기서 R1, R2와 R3는 각각 위에서 정의한 바와 같다.
다음 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위한 것이다.
[실시예 1]
(1) 4-니트로벤질-7-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드 9g, 트리메틸실릴아세트아미드 24.8g 및 비스(트리메틸실릴) 아세트아미드 9ml를 건조 아세테이트 100ml에 첨가하고 45℃로 1시간 교반한다.
8.4ml의 포스포릴클로라이드를 얼음냉각하에서 교반된 디메틸포름아미드 4.0ml 및 건조 에틸아세테이트 16.0ml의 혼합물에 적가하여 충분시간 교반한다. -3℃에서 상기 용액에 에틸아세테이트 240ml 및 2-(2-포름아미도-4-티아졸릴) 글리옥실산 5.35g을 첨가한 혼합물을 상기 온도로 15분간 교반한다. -15℃에서 상기 용액을 상기대로 제조된 세팔로스포린화합물을 함유하는 용액에 적가하고 동일온도로 30분간 교반해준다.
상기 용액에 물 50ml를 첨가하고 침전물을 여과 수집한다음, 물로 세척하고 감압하의 포스포러스 펜토옥사이드 상에서 건조하여 7.12g의 4-니트로벤질 7-[2-포름아미드-4-티아졸릴)-글리옥실토일아미노]-3-세펨-4-카르복실레이트를 생성한다. 여액에서 분리된 에틸아세테이트 층을 염화나트륨의 포화수성용액으로 세척하고 마그네슘 설페이트상에서 건조한 다음 감압하에서 농축하여 1.03g의 상기 목적화합물을 생성한다. 총수율 8.154g.
I. R. ν
Figure kpo00010
: 1775, 1725, 1650cm-1
N.M.R. δ(Dmso-d6, ppm) : 5.66(2H, m), 5.17(1H, d, J=5.2Hz), 5.42(2H, s), 5.90(1H, dd, J=5.2Hz, 7.8Hz), 6.66(1H, t, J=5.0Hz), 7.67(2H, d, J=9Hz), 8.22(2H, d, J=6Hz), 8.39(1H, s), 8.55(1H, s), 9.87(1H, d, J=7.8Hz)
(2) 4-니트로벤질-7-2-(2-포름아미도-4-티아졸릴) 글리옥실로일아미노-3-세펨-4-카르복실레이트 3.0g, 메탄올 60ml 및 테트라하이드로퓨란 80ml의 혼합물을 질소 개스 대기하의 10% 팔라듐-탄소 1.5g, 초산 10ml 및 메탄올 10ml의 혼합물에 첨가하고 평압의 실온하에서 4시간동안 촉매 환원시킨다. 최종 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에서 농축한다. 침전물을 여과, 수집하고 디이소프로필 에테르 50ml로 세척한 다음 건조하여 1.34g의 파우더를 생산한다. 이탄산나트륨을 첨가하여 pH 6.0으로 조절한 파우더에 물 100ml 및 에틸 아세테이트 100ml의 혼합물을 첨가하고 수성층은 분리하여 에틸 아세테이트 및 디에틸에테르로 세척한다. 잔존하는 에테르는 질소개스로 기포화하여 제거하고 수성용액은 10% 염산을 첨가하여 pH 2.0으로 조절한다.
상기 침전물을 여과, 수집한 다음 포스포러스 펜토옥사이드상에서 건조하여 0.47g의 7-[2-(2-포름아미도-4-티아졸릴) 글리옥실로일아미노]-3-세펨-4-카르복실산을 생성한다.
상기 여액을 감압, 농축하고 잔사는 디에틸 에테르 및 석유 에테르의 혼합물로 분쇄한다.
침전물을 여과, 수집하고, 디에틸 에테르 및 석유 에테르로 세척한 다음 감압하에서 건조하여 1.1g의 대상 화합물을 생성한다. 총수율 1.57g
I. R. ν
Figure kpo00011
: 1780, 1670cm-1
N.M.R. δ(DMSO-d6, ppm) : 3.63(2H, m, J=4Hz), 5.17(1H, d, J=5.2Hz), 5.87(1H, dd, J=5.2Hz, 8.2Hz), 6.53(1H, t, J=4Hz), 8.42(1H, s), 8.59(1H, s), 9.83(1H, d, J=8.2Hz)
(3) 농축 염산 2.44g 및 메탄올 10ml의 혼합물을 얼음냉각하에서 메탄올 40ml의 용해된 7-[2-(2-포름아미도-4-티아졸릴) 글리옥실로일아미노]-3-세펨-4-카르복실산 2.44g을 혼합물에 첨가하고 20 내지 22℃로 5시간 교반한다음 여과한다.
여액을 감압, 농축하고 이탄산나트륨을 첨가하여 pH 6.5로 조절한 잔사에 물 100ml를 교반 첨가한 다음 여과한다. 상기 여액을 에틸 아세테이트로 세척하고 10% 염산을 첨가하여 pH 3.5로 조절한다. 침전물을 여과 수집하여 물로 세척한 다음 감압하의 포스포러스 펜토옥사이드상에서 건조하여 0.492g의 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴) 글리옥실로일아미노]-3-세펨-4-카르복실산을 생성한다.
여액 및 세척물을 거공성의 비이온성 흡수 수지 "다이아이온 HP-20" (상표, 미쯔비시 화학공업사 제조) 상에서 컬럼 크로마토그래피한 다음 물로 세척하여 15% 이소프로필 알코올로 용출한다. 이소프로필 알코올은 감압하에서 증류, 제거하고 잔류 용액은 친액성화하여 1.561g의 대상 화합물을 생성한다. 총수율은 2.053g
I. R. ν
Figure kpo00012
: 1780, 1668cm-1
N.M.R. δ(D2O, ppm) : 3.57(2H, m), 5.17(1H, d, J=4.8Hz), 5.78(1H, d, J=4.8Hz), 6.33(1H, m), 8.26(1H, S)
[실시예 2]
(1) 20℃의 N,N-디메틸포름아미드 10ml에 포스포릴클로라이드 0.7g을 첨가하고 40℃로 30분간 교반해준다. 0 내지 5℃의 상기 용액에 2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 글리옥실산 0.4g을 첨가하여 40분간 교반한다. 상기 용액을 -20℃의 에틸아세테이트 20ml에 용해된 4-니트로벤질 7-아미노-3-하이드록시옥시-3-세펨-4-카르복실레이트 0.7g 트리메틸실릴아세트아미드 1.85g 및 비스(트리메틸실릴)아세트아미드 1.62g의 용액에 첨가하고 -20℃로 1시간 교반해준다. 상기 용액에 물 20ml를 첨가하여 에틸 아세테이트층을 분리하고 이탄산나트륨의 수성용액으로 세척한 다음 마그네슘 설페이트상에서 건조하여 베큐오에서 농축한다. 잔사를 디에틸 에테르로 분쇄하여 0.85g의 4-니트로벤질-7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 글리옥실로일아미노]-3-하이드로옥시-3-세펨-4-카르복실레이트를 생성한다.
I.R. ν
Figure kpo00013
: 3150, 1770, 1660, 1600cm-1
N.M.R. δ(DMSO-d6, ppm) : 3.58(2H, AB-q, J=18Hz), 5.48(2H, S), 5.25-5.83(3H, m), 7.75(2H, d, J=9Hz), 8.32(2H, d, J=9Hz), 8.58(1H, S), 8.63(1H, S), 9.92(1H, t, J=8Hz)
(2) 메탄올 10ml에 용해된 4-니트로벤질 7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 글리옥실로일아미노]-3-하이드로옥시-3-세펨-4-카르복실레이트 0.7g 및 농축염산 0.23g의 혼합물을 실온으로 3시간 교반한다. 용매는 베큐오에서 증발시키고 잔사는 디이소프로필 에테르로 분쇄한다. 침전물을 여과 수집한 다음 디이소프로필에테르로 세척하여 0.6g의 4-니트로벤질 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일) 글리옥실로일아미노]-3-세펨-4-카르복실레이트 하이드로클로라이드를 생성한다.
I.R. ν
Figure kpo00014
: 3300, 1770, 1660, 1630, 1600, 1510cm-1
N.M.R. δ(Dmso-d6, ppm) : 3.52(2H, broad S), 5.40(2H, S), 5.18-5.57(3H, m), 7.70(2H, d, J=9Hz), 8.25(2H, d, J=9Hz), 8.27(1H, S), 9.97(1H, t, J=9Hz)
[실시예 3]
N,N-디메틸포름아미드 88mg 및 포스포러스 옥시클로라이드 184mg를 혼합하여 제조한 비스마이어 시약을 건조 테트라하이드로퓨란 10ml에 현탁한다. 얼음-냉각하에서 상기 현탁액에 2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 글리옥실산 0.2g을 교반 첨가하고 상기 용액을 동일 온도로 30분간 교반하여 활성화된 산 용액을 제조한다. 4-니트로벤질 7-아미노-3-클로로-3-세펨-4-카르복실레이트 0.4g을 에틸 아세테이트 100ml에 용해된 1.0g의 트리메틸실릴 아세트아미드 용액에 용해한다. 상기 용액에 상기에서 제조된 -20℃의 활성화된 산용액을 한꺼번에 첨가하고 -20℃ 내지 -5℃ 정도로 1시간 30분간 교반한다. -20℃의 상기 용액에 물 및 에틸 아세테이트 50ml를 첨가하고 비용성물질을 여과 분리한 다음 물 및 아세톤순으로 세척하고, 건조하여 0.1g의 4-니트로벤질 7-[2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 글리옥실로일아미노]-3-클로로-3-세펨-4-카르복실레이트를 생성한다.
I.R. ν
Figure kpo00015
: 3350, 1780, 1730, 1650, 1600, 1520cm-1
N.M.R. δ(DMSO-d6, ppm) : 3.96(2H, q, J=18Hz), 5.50(2H, S), 5.92(1H, dd, J=5.8Hz), 7.74(2H, d, J=9Hz), 8.28(2H, d, J=9Hz), 8.48(1H, S), 8.60(1H, S), 10.00(1H, d, J=8Hz), 12.63(1H, broad S)
[실시예 4]
(1) 트리메틸실릴아세트아미드 11.7g 및 비스(트리메틸실릴) 아세트아미도 15ml가 용해된 건조 에틸 아세테이트 50ml 용액에 7-아미노-3-세펨-4-카르복실산 2.54g을 용해한다.
건조 메틸렌 클로라이드 10ml에 브로민 2.43g을 용해한 용액을 -30℃의 건조 메틸렌 클로라이드 25ml에 디케톤 1.28g을 용해한 용액에 10분에 걸쳐 적가하고 동일 온도로 1시간 30분간 교반한다. 상기에서 제조된 7-아미노-3-세펨-4-카르복실산을 함유하는 -15℃ 용액에 10분에 걸쳐 상기 용액을 첨가하고 -15 내지 -10℃로 1시간 30분간 교반해준다. 물 50ml를 첨가하고 에틸아세테이트층을 분리한 다음 이탄산나트륨의 수성용액으로 추출한다.
수성 추출물에 10% 염산을 첨가하여 pH2.0으로 조절한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고 마그네슘설페이트 상에서 건조한 다음 감압하에서 건조하여 2.82g의 7-[2-(2-브로모아세틸) 아세트 아미도]-3-세펨-4-카르복실산을 생성한다.
I.R. ν
Figure kpo00016
: 1760, 1660cm-1
N.M.R. δ(DMSO-d6, ppm) : 3.58(2H, d, J=4Hz), 3.65(2H, S), 4.40(2H, S), 5.06(1H, d, J=5Hz), 5.73(1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6.50(1H, t, J=4Hz), 9.08(1H, d, J=8Hz)
(2) 얼음 냉각하에서, 테트라하이드로퓨란 20ml에 용해된 7-[2-(2-브로모아세틸] 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산 2.11g의 교반용액에 티오 유레아 663mg, 이탄산 나트륨 732mg 및 물 20ml를 첨가하고 동일 온도로 1시간 교반한다. 상기 용액에 희석 염산을 첨가하여 pH4.0으로 조절하고, 침전물을 여과 수집한 다음 물로 세척하고 감압하의 포스포러스 펜토옥사이드상에서 건조하여 1.01g의 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산을 생성한다.
I.R. ν
Figure kpo00017
: 3550, 3330, 1750, 1670, 1620cm-1
N.M.R. δ(DMSO-d6, ppm) : 3.42(2H, S), 3.60(2H, d, J=4Hz), 5.08(1H, d, J=5Hz), 5.77(1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6.30(1H, S), 6.52(1H, t, J=4Hz), 8.87(1H, d, J=8Hz)
[실시예 5]
(1) 5g의 4-니트로벤질 7-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트를 건조 에틸 아세테이트 50ml에 용해된 13.8g의 트리메틸실릴아세트아미드 및 10ml의 비스(트리메틸실릴) 아세트아미드 용액에 용해한 다음 45℃로 1시간 30분간 교반해준다. 메틸렌 클로라이드 7ml에 용해된 2.88g의 브로민 용액을 디케톤 1.5g이 용해된 -40℃의 메틸렌 클로라이드 7ml 용액에 20분간 적가하고 -30℃로 1시간 교반해준다. 상기에서 얻은 용액을 -15℃로 냉각된 상기의 4-니트로벤질 7-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트 용액에 적가하고 동일온도로 30분간 교반한다.
상기 용액에 물 50ml를 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고 마그네슘 설페이트상에서 건조한 다음 감압하에서 농축하여 오일인 6.15g의 4-니트로벤질 7-[2-(2-브로모아세틸) 아세트 아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트를 생성한다.
I.R. ν
Figure kpo00018
: 1780, 1740, 1630cm-1
N.M.R. δ(DMSO-d6, ppm) : 3.62(2H, broad, s), 4.37(2H, s), 5.08(1H, d, J=5Hz), 5.40(2H, s), 5.77-6.05(m), 6.67(1H, t, J=5Hz), 7.68, 8.04(4H, m, J=9Hz), 9.07(1H, d, J=8Hz)
(2) 6.15g의 4-니트로벤질 7-[2-(2-브로모아세틸) 아세트 아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트가 용해된 60ml의 테트라하이드로퓨란 용액에 티오유레아 1.13g 이탄산나세륨 1.24g 및 물 20ml를 첨가하고 실온으로 1시간 교반한다. 상기 용액을 감압하에서 농축하고 잔사는 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 마그네슘 설페이세상에서 건조한 다음 감압, 농축한다. 오일인 잔사는 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피하여 벤진, 벤젠(1부) 및 에틸 아세테이트 (1부)의 혼합물 및 에틸아세테이트 순으로 용출한다. 에틸 아세테이트 분류물을 수집한 다음 감압 농축하여 1.5g의 4-니트로벤질 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-아세트-아미도]-3-세펨-카르복실레이트를 생성한다.
J.R. ν
Figure kpo00019
: 3350, 1780, 1740, 1680, 1610cm-1
N.M.R. δ(DMSO-d6, ppm) : 3.40(2H, broad s), 3.68(2H, broad s), 5.12(1H, d, J=5Hz), 5.43(2H, s), 5.84(1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6.30(1H, s), 6.70(1H, broad, s), 7.72(2H, d, J=9Hz), 8.27(2H, d, J=9Hz), 8.93(1H, d, J=8Hz)
(3) 1.4g의 4-니트로벤질 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴) 아세트 아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트를 용해한 메탄올 25ml 및 테트라하이드로퓨란 60ml의 혼합물 용액을 질소 대기하에서 탄소상의 10% 팔라듐 1.7g, 빙초산 7ml 및 메탄올 20ml의 혼합물에 첨가한다. 상기 혼합물에 수소개스를 유입하여 실온에서 8시간 30분간 흔들어준다. 비용성 물질을 여과 제거한 다음 여액은 감압, 농축한다. 잔사를 디에틸 에테르로 분마하고 상기 물질을 이탄산나트륨의 수성용액에 용해한 다음 에틸아세테이트 및 디에틸에테르의 순으로 세척하고 잔류 에테르는 질소개스로 기포화하여 제거한다. 상기 용액에 희석 염산을 첨가하여 pH4.5로 조절하고 거공성의 비이온성 흡수 수지 "다이아이온 Hp-20" 상에서 컬럼 크로마토 그래피한 다음 20% 이소프로필 알코올로 용출한다. 이소프로필 알코올은 감압하에서 증류 제거하고 잔류용액은 친액성화하여 185mg의 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴) 아세트 아미도]-3-세펨-4-카르복실산을 생성한다.
I.R. ν
Figure kpo00020
: 3550, 3330, 1750, 1670, 1620cm-1
N.M.R. δ(DMSO-d6, ppm) : 3.42(2H, s), 3.60(2H, d, J=4Hz), 5.08(1H, d, J=5Hz), 5.77(1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6.30(1H, s), 6.52(1H, t, J=4Hz), 8.87(1H, d, J=8Hz)
[실시예 6]
(1) 물 35ml 및 아세톤 35ml의 혼합물에 1.7g의 7-아미노-3-세펨-4-카르복실산 및 이탄산나트륨 2.84g을 용해한다. 0 내지 6℃에서 1.95ml의 포스포러스 옥시클로라이드를 건조 에틸 아세테이트 34ml의 용해된 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메토옥시이미노초산(등-이성질체 : 3.42g) 현탁액에 10분간 적가하고 상기 혼합물을 동일 온도로 30분간 교반한다. 상기 용액에 0
Figure kpo00021
내지 6℃의 에틸 아세테이트 5ml에 용해한 트리메틸실릴아세트 아미드 2.39g 용액을 20분간 적가한 다음, 상기 혼합물을 20분간 교반한다. 상기 온도의 상기 혼합물에 포스포러스 옥시클로라이드 1.95ml를 10분간 적가하여 얻은 혼합물을 30분간 교반한다. 동일 온도의 상기 용액이 디메틸포름아미드 1.29ml를 10분간 적가한 다음 1시간 교반하여 청정 용액을 얻는다. 상기 용액을 pH6.5 내지 7.5인 -5 내지 5℃의 7-아미노-3-세펨-4-카르복실산 용액에 30분간 적가한 다음 상기 반응 혼합물을 동일 온도로 1시간 교반해준다. 상기 용액에 에틸 아세테이트 200ml를 첨가하여 수성층을 분리하고 메틸렌 클로라이드로 세척한 다음 질소개스로 기포화하고 초산을 첨가하여 pH4로 조절한다. 상기 용액을 거공성의 비이온성 흡수 수지 "다이아이온 HP-20" 상에서 컬럼 크로마토그래피한 다음 이소프로필 알코올의 20% 수성용액으로 용출한다. 용출액을 감압, 농축하고, 친액성화하여 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메토옥시아미노아세트 아미도]-3-세펨-4-카르복실산을 생성한다(동이성질체 : 2.0g).
I.R. ν
Figure kpo00022
: 3470, 3280, 3200, 1780, 1695, 1655, 1622cm-1
N.M.R. δ(DMSO-d6, ppm) : 3.60(2H, broad, s), 3.84(3H, s), 5.12(1H, dd, J=5Hz), 5.84(1H, dd, J=5.8Hz), 6.52(1H, broad, t), 6.76(1H, s), 7.26(2H, broad, s), 9.65(1H, d, J=8Hz)
(2) 얼음 냉각하의 90% 포름산 150ml에 용해된 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메토옥시이미노아세트 아미도]-3-세펨-4-카르복실산(동이성질체 : 3g) 교반용액에 아연 분말 4.5g을 5분에 걸쳐 첨가하고 동일 온도로 15분간 교반해준다.
상기 용액을 여과하고 포름산으로 세척한 다음 여액 및 세척물을 혼합하고 20ml 부피로 감압 농축한다. 농축물을 물 150ml에 용해하고 얼음 냉각하에서 황화 수소 개스로 20분간 기포화한다. 침전하는 황화 아연을 여과 제거한 다음 여액을 활성탄으로 처리하고 친액성화하여 엷은 황색 분말의 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴) 글리신아미도]-3-세펨-4-카르복실산을 생성한다. (2.9g, 융점＞240℃).
I.R. ν
Figure kpo00023
: 3330, 3200, 3100, 1770cm-1
N.M.R. δ(D2O : ppm) : 3.42-3.61(2H, m), 5.03-5.16(1H, m), 5.19(1H, s), 5.60(1/2H, d, J=5Hz), 5.79(1/2H, d, J=5Hz), 6.36-6.50(1H, m), 8.32(1H, s)
[실시예 7]
메탄올 15ml에 용해된 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴) 글리옥실로일아미노]-3-세펨-4-카르복실산(520mg)의 교반용액에 얼음 냉각하의 나트륨 브로하이드라이드 100mg을 첨가한 다음 동일 온도로 3시간 교반한다. 반응 혼합물중 메탄올을 감압, 증류시키고, 잔사를 물 3ml에 용해한 다음 6N-염산을 첨가하여 pH3으로 조절한다. 침전물을 여과, 수집하고 물로 세척한 다음 포스포러스 펜토옥사이드상에서 건조하여 290mg의 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-하이드로옥시아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산을 생성한다.
I.R. ν
Figure kpo00024
: 1775, 1630cm-1
N.M.R. δ(D2O＋DMSC-d6, ppm) : 5.03(1H, s), 5.07(1H, d, J=4.6Hz), 5.72(1H, d, J=4.6Hz), 6.49(1H, m, J=3.2Hz), 6.67(1H, s)
[실시예 8]
물 100ml에 용해된 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴) 글리옥실로일아미노]-3-세펨-4-카르복실산 하이드로 클로라이드(1.78g) 용액에 얼음 냉각하의 이탄산나트륨을 교반, 첨가하여 pH6.0으로 조절한다. 이탄산나트륨을 첨가하여 pH7.0으로 조절한 용액에 나트륨 아세테이트 0.38g 및 메토옥실아민하이드로클로라이드 1.37g을 첨가하고 48℃로 1시간 교반한다. 상기 용액을 에틸아세테이트 200ml 및 디에틸 에테르 100ml 순으로 세척한 다음 상기 용액을 질소개스로 기포화하여 디에틸 에트르를 제거한다.
얼음 냉각하에서 10% 염산을 교반, 첨가하여 ph3.5으로 조절한다. 침전물을 여과, 수집하고 물로 세척한 다음 감압 하의 포스포러스펜토옥사이드상에서 건조하여 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메토옥시이미노아세트 아미도]-3-세펨-4-카르복실산 (동 이성질체, 120g)을 생성한다. 모액을 거공성의 비이온성 흡수 수지 "다이아이온 HP-20" 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 40% 수성 아세톤으로 용출한다. 용출액을 감압, 농축하고 친액성화한 다음 포스포라스 펜토옥사이드상에서 건조하여 950mg의 대상 화합물을 생성한다. 총수율 1070mg.
I.R. ν
Figure kpo00025
: 3460, 3290, 3150, 1780, 1655, 1623cm-1
N.M.R. δ(DMSO-d6, ppm) : 3.60(2H, broad s), 3.84(3H, s), 5.12(1H, d, J=5Hz), 5.84(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.52(1H, t), 6.76(1H, s), 7.26(2H, broad, s), 9.65(1H, d, J=8Hz)
[실시예 9]
하기 화합물은 실시예 8과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
(1) 7-[2-(2-아미노디아졸-4-일)-2-하이드로 옥시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(동 이성질체)
I.R. ν
Figure kpo00026
: 3350-3200, 1770, 1670, 1630cm-1
N.M.R. δ(DMSO-d6, ppm) : 3.60(2H, broad s), 5.10(1H, d, J=5Hz), 5.83(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.47(1H, t, J=4Hz), 6.67(1H, s), 9.47(1H, d, J=8Hz)
(2) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에토옥시이미노 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(동 이성질체)
I.R. ν
Figure kpo00027
: 3500, 3300, 1785, 1625, 6100cm-1
N.M.R. δ(DMSO-d6, ppm) : 1.20(3H, t, J=7Hz), 3.57(2H, m), 4.08(2H, q, J=7Hz), 5.08(1H, d, J=5Hz), 5.83(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.47(1H, m), 6.73(1H, s), 7.20(2H, m), 9.58(1H, d, J=8Hz)
(3) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-프로폭시아미노 아세트 아미도]-3-세펨-4-카르복실산(동 이성질체)
I.R. ν
Figure kpo00028
: 3250, 1770, 1650, 1660, 1620cm-1
N.M.R. δ(DMSO-d6, ppm) : 0.93(3H, t, J=7Hz), 1.67(2H, sextet, J=7Hz), 3.60(2H, m), 4.03(2H, t, J=7Hz), 5.13(1H, d, J=5Hz), 5.83(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.48(2H, t, J=4Hz), 6.70(1H, s), 7.18(2H, m), 9.53(1H, d, J=8Hz)
(4) 7-[2-(2-스아미노티아졸-4-일)-2-부토옥시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(동 이성질체)
I.R. ν
Figure kpo00029
: 3320, 1775, 1660cm-1
N.M.R. δ(DMSO-d6, ppm) : 0.88(3H, t, J=7Hz), 1.1-1.9(4H, m), 3.58(2H, broad s), 4.05(2H, t, J=7Hz), 5.08(1H, d, J=5Hz), 5.80(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.44(1H, broad s), 7.18(2H, s), 9.51(1H, d, J=8Hz)
(5) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-펜틸옥시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(동 이성질체)
I.R. ν
Figure kpo00030
: 3300, 1775, 1650, 1540cm-1
N.M.R. δ(DMSO-d6, ppm) : 0.6-2.0(9H, m), 3.56(2H, d, J=2Hz), 4.03(2H, t, J=6Hz), 5.08(1H, d, J=5Hz), 5.81(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.46(1H, t, J=4Hz), 6.69(1H, s), 7.20(2H, s), 9.15(1H, d, J=8Hz)
(6) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-헥실옥시이미노아세트 아미도]-3-세펨-4-카르복실산(동 이성질체)
I.R. ν
Figure kpo00031
: 3250, 1760, 1640, 1600cm-1
N.M.R. δ(DMSO-d6, ppm) : 1.88(3H, m), 1.1-1.9(8H, m), 3.60(2H, m), 4.06(2H, t, J=6Hz), 5.10(1H, t, J=5Hz), 5.82(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.46(1H, m), 6.70(1H, s), 7.26(2H, m), 9.56(1H, d, J=8Hz)
(7) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-알릴옥시이미노아세트 아미도]-3-세펨-4-카르복실산(동 이성질체)
I.R. ν
Figure kpo00032
: 3300, 1780, 1660, 1630cm-1
N.M.R. δ(DMSO-d6, ppm) : 3.67(2H, d, J=4Hz), 4.67(2H, m), 5.17(1H, d, J=5Hz), 5.25(1H, m), 5.50(1H, m), 5.90(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.03(1H, m), 6.55(1H, S), 6.80(1H, s), 7.50(2H, m), 9.68(1H, d, J=8Hz)
(8) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-프로파르길옥시아미노 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(동 이성질체)
I.R. ν
Figure kpo00033
: 3500, 3300, 1780, 1720, 1660, 1630cm-1
N.M.R. δ(DMSO-d6, ppm) : 3.48(1H, m), 3.67(2H, m), 4.80(2H, d, J=2Hz), 5.17(1H, d, J=5Hz), 5.88(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.55(1H, m), 6.85(1H, s), 7.33(2H, m), 9.73(1H, d, J=8Hz)
(9) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-사이클로헥실옥시이미노 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(동 이성질체)
I.R. ν
Figure kpo00034
: 3350, 1775, 1665, 1620, 1540cm-1
N.M.R. δ(DMSO-d6, ppm) : 0.8-2.2(10H, m), 3.60(2H, broad s), 4.04(1H, m), 5.09(1H, d, J=5Hz), 5.83(1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.45(1H, t, J=4Hz), 6.67(1H, s), 7.19(2H, s), 9.48(1H, d, J=9Hz)

Claims (1)

  1. 다음 구조식(Ⅱ)의 7-아미노-3-세펨화합물, 아미노그룹에서 이것의 반응성 유도체 또는 이것의 염을 구조식(Ⅲ)의 카르복실산과 반응시켜 다음 구조식(Ⅰ) 화합물과 이의 염을 제조하는 방법
    다음
    Figure kpo00035
    상기식에서, R1은 아미노 또는 보호된 아미노, R2는 수소 또는 히드록시이고, R3는 카르복시 또는 관능적으로 조절된 카르복시이다.
KR1019820000231A 1977-03-14 1982-01-18 세펨화합물의 제조방법 KR830000455B1 (ko)

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