SE438677B - Forfarande for framstellning av ny cefalosporinderivat - Google Patents

Description

'10 'ul in 7802933-7 .J vari RIC är tiadiazolyl eller tiazolyl med formeln: N i: j' Och , i HQN RJ, RS och R4 har ovan angiven betydelse.

De uttryck och definitioner som beskríves i förelig- gande framställning och patentkrav illustreras på följande sätt. N_ Tiazolylgruppcn med formeln: _-U Å Rfi-.f \ S/ (vari R6 har ovan angiven betydelse) har som bekant tauto- mer relation till en tíazolinylgrupp med formeln: HN-~ä_ ,, I - O _ o (vari RÖ' är imino, C -C alkanovlimíno eller halo(C -C )al- lö ' lb kanoylimino.

Tautomerin mellan nämnda tiazolyl- och tiazolínylgrup- er kan illustreras med föl'ande jämvikt: P J “É-"j _ RÖ/'LSÄ ç-Aq 36, ' (vari R6 och RÖ' har ovan angiven betydelse).

Det bör sålunda observeras, att båda de nämnda grupper- na är i huvudsak desamma och att de tautomerer som motsvaras av sådana grupper betraktas som samma föreningar, speciellt inom kemin avseende framställningen. Därför innefattas inom ramen för uppfinningen båda de tautomera formerna av föreningarna med sådana grupper i molekylen och betecknas för lämplighetens skull i föreliggande framställning av patentkrav med en term "tiazolyl" och representeras med formeln: N ___ r fl 1116 k s' (vari R6 har ovan angiven betydelse).

I ovanstående och följande beskrivning i föreliggande framställning förklaras i detalj lämpliga exempel och illustra- tion av de olika definitionerna vid uppfínningen enligt följan- de. '78Û2933~7 Uttrycket "lägre" användes avseende en grupp med 1-6 kolatomer, om ej annat anges.

"Tiadiazolyl" för R1 kan vara 1,Z,3-tíadiazolyl (ex. vis I,2,3-tíadíazol-4-yl eller l,3,3-tíadíazol-5-y1J, 1,3,l- tiadiazolyl eller 1,2,4-tiadiazolyl, företrädesvis 1,2,3- tiadiazolyl och speciellt l,3,3-tíadiazol-4-yl.

" C1-CB Alkyl" för R: kan innefatta en rest av ett rakt eller grenat alkan med 1-8 kolatomer, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, ísobutyl, t-butyl, pentyl, neopen- tyl, hexyl, heptyl, oktyl, och liknande, företrädesvis C,-C6 alkyl och speciellt alkyl med I-4 kolatomer.

"C7~CèAlkenyl" för R2 kan innefatta en rest av ett rakt eller grenat alken med upp till 6 kolatomer, sásom vi- nyl, allyl, 1-propenyl, ísopropenyl, butenyl, isobutcnyl, pentenyl, hexenyl och liknande, och speciellt sådana med upp till 4 kolatomer.

"CZ-C6Alkynyl" för R2 kan innefatta en rest av ett rakt eller grenat alkyn med upp till 6 kolatomer, såsom ety- nyl, propargyl, 1-propynyl, 3-butynyl, 2-butynyl, 4-pentynyl, 3-pentynyl, 2-pentynyl, 1-pentynyl, 5-hexynyl och liknande, och speciellt sådana med upp till 4 kolatomer.

"C3-C8Cykloalkyl" för R2 kan innefatta en rest av ett cykloalkan med upp till 8 kolatomer, företrädesvis C5-C6cyk- loalkyl, såsom cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl och cyk- lohexyl, och speciellt cyklohexyl.

"Halo(C1-C6)alkyl"för R2 kan vara klormetyl, bromme- tyl, jodmetyl, fluormetyl, triklormetyl, trifluormetyl, 2- kloretyl, 1,2-díkloretyl, 2,2,2-trifluoretyl, 3-klorpropyl, 4-jodbutyl, 5-fluorpentyl, 6-bromhexyl, eller liknande.

"Karboxí(C1-C6)alkyl“ för R2 kan vara karboxímetyl, 1~karboxietyl, 2-karboxíetyl, 1-karboxípropyl, 3-karboxipro- pyl, 4-karboxibutyl, 5-karboxipentyl, 6-karboxihexyl, 1-kar- kobxiisopropyl, 1-etyl-1-karboxíetyl, Z-metyl-2-karboxípropyl, eller liknande.

"Cl-CbAlkoxikarbonyl(C1-C6 metoxikarbonylmetyl, etoxikarbonylmetyl, propoxikarbonylme- tyl, t-butoxikarbonylmetyl, 2-etoxikarbonyletyl, 2-etoxikar- )alkyl" för R2 kan vara 7802933-7 bonylpropyl, 4-etoxikarbonylbutyl, 1-t-butoxíkarbonylisopro- pyl, 1-t-butoxikarbonyl-1-metylpropyl, 4-t-butoxikarbonylbu- tyl, 5-t-butoxikarbonylpentyl, 6-butoxíkarbonylhexyl, eller liknande ocfi i synnerhet C]-C6 alkoxikarbonylmetyl såsom exem- lífíerats ovan.

"C1-C6Alkanoy1" och "halo(C1-Cóalkanoyl" delarna í «c1:C6a1kanamído" och "halo(C1-C6Jalkanamído"-grupperna för RÖ kan vara formyl, acetyl, kloracetyl; trifluoracetyl, eller liknande.

Ester í "farmaceutiskt godtagbar förestrad knrboxí" för RS kan vara alkylester (cx.vís metylestcr, ctylcster, propylester, ísopropylester, butylester, ísobutylester, t- butylester, pentylester, t-pentylester, hexylester, heptyl- ester, oktylester, 1-cyklopropyletylester, etc.), alkenylester [ex.vis vinylester, allylester, etc), alkynylcstcr (cx.vís etynylcster, propynylcster, etc.), ' alkoxíalkylester (ex.vís metoximetylester, etoxime- tylester, isopropoximetylester, 1-metoxietylester, 1-etoxi- etylester, etc.), alkyltioalkylester (ex.vís metyltíometylester, etyl- tiometylester, etyltioetylester, isopropyltíometylester, etc.), haloalkylester (ex.vis 2-jodetylester, 2,Z,2-tríklor- etylester, etc. alkanoyloxialkylester (ex.vis acetoximetylester, pro- pimßdoxmætykßter,'butyryloxímetylester, valeryloximetylester, pivaloyloximetylester, hexanoyloxímetylester, 2-acetoxíety1es- ter, Z-propíonyloxietylester, palmítoyloxímetylester, etc., alkansulfonylalkylester (ex.vís mesylmetylester, 2- mesyletylester, etc.), substituerad eller osubstituerad aralkylester (ex.vís bensylester, 4-metoxibensylester, 4-nítrobensylester, fenetyl- ester, trítylester, benshydrylester, bis(metoxifeny1)metyles- ter, 3,4-dímetoxíbensylester, 4-hydroxí-3,5-dí-t-butylbensyles- ter, etc.), substituerad eller osubstituerad arylester (ex.vís fenylester, tolylester, t-butylfenylester, xylylester, mesi- UI 7802933-7 tylester, kumenylester, salicylester, etc.), en ester med en sílylföreníng, såsom trialkylsilyl- förening, díalkylalkoxisílylförening, eller trialkoxisilylföreníng, ex.vis trialkylsilylester (ex.vís trímetylsílylester, tríetylsílylster,etcl, dialkylalkoxisílylester (ex.vis dímetylmetoxísilylester, di- metyletoxisílylester, díetylmetoxisilylester, etc.), eller trialkoxísílylester (ex.vís trimetoxísilylester, tríetoxisí- lylester, etc.) eller liknande.

"C1-C6Alkansulfonyl" för RÅ kan vara mesyl, etansul- fonyl, 1-metyletansulfonyl, propansulfonyl, butansulfonyl, eller liknande.

"Skyddsgrupp" i "skyddad amino" för RQ kan vara en kon- ventionell N-skyddsgrupp, såsom substituerad eller osubstituer- ad ar(lägre)alkyl (ex.vís bensyl, benshydryl, trityl, 4-me- toxibensyl, 3,4-dimetoxibensyl etc.), halo(1ägre)alkyl (ex. vis triklormetyl, trikloretyl, trifluormctyl, etc.), tetra- hydropyranyl, substítuerad fenyltío, substituerad alkyliden, substituerad aralkyliden, substituerad cykloalkyliden, acyl eller liknande.

Lämplig acyl för skyddsgruppen är substítuerad el- ler osubstítucrad lägre alkanoyl (ex.vis formyl, acetyl, klor- ncetyl, trifluorncetyl, etc.l, suhstítuerad eller osuhstitu- erad lägre alkoxikarbonyl (ex.vís metoxikarbonyl, etoxíkarbo- nyl, propoxíkarbonyl, 1-cyklopropyletoxíkarbonyl, ísopropoxí- karbonyl, butoxikarbonyl, t-butoxíkarbonyl, pentyloxikarbonyl, t-pentyloxíkarbonyl, hexyloxíkarbonyl, trikloretoxikarbonyl, 2-pyridylmetoxíkarbonyl, etc.), substituerad eller osubstítu- erad ar(lägre)alkoxíkarbonyl (ex.vis bensyloxikarbonyl, bens- hydryloxíkarbonyl, 4-nitrobensyloxikarbonyl, etc.), lägre cyk- loalkoxikarbonyl (ex.vis cyklopentyloxikarbonyl, cyklohexyl- oxikarbonyl, etc.), 8-kínolyloxikarbonyl, succinyl,ftaloyl eller liknande.

Skyddsgruppen kan vidare vara reaktíonsprodukten av en sílan-, bor-, aluminium- eller fosforföreníng med aminogruppen.

Lämpliga exempel pâ sadana föreningar är trímetylsilylklorid, trimetoxisilylklorid, bortriklorfl, bubxibordiklorid, alumini- umtrikloríd, díetoxialuminiumklorid, fosfordibromíd, fenyl- fosfordihromíd eller liknande. 7802953-1 ZS "Funktíonellt modifierad karboxi" för Rš kan vanaen ester, amíd eller liknande.

Lämpliga exempel på estern är alkylester (ex.vís metylester, etylester, propylester, ísopropylester, butylestef, isobutylester, t-butylester, pen- tylester, t-pentylester, hexylester, heptylester, oktylester, 1-cyklopropyletylester, etc.), alkenylester (ex.vis vínylester, allylester, etc), alkynylester (ex.vís etynylester, propynylester, etc.), alkoxialkylester (ex.vís metoximetylester, etøxímetyl- ester, isdpropoximetylester, 1-metoxíetylester, l-etoxíety1- ester, etc.), alkyltíoalkylester (ex.vís metyltíometylester, etyl- tíometylester, etyltioetylester, ísopropyltiometylester, etc.), haloalkylester (ex.vis 2-jodetylester, 2,2,Z~triklore- tylester, etc. i alkanoyloxíalkylester (ex.vís acetoxímetylester, pro- pimnflßxhmíyleflær, butyryloxímetylester, valeryloximetylester, pivaloyloxímetylester, hexanoyloxímetylester, 2-acetoxietylester, Z-propíonyloxietylester, palmítoyloximetylester, etc.), alkansulfonylalkylester (ex.vis mesylmetylester, 2- mesyletylester etc.), substítuerad eller osubstítuerad aralkylester (ex.vís bensylester, 4-metoxibensylester, 4-nitrobensylester, fenetyl- ester, tritylester, benshydrylester, bís(metoxifenyl)metyles- ter, 3,4-dímetoxibensylester, 4-hydroxí-3,S-di-t-butylbensyl- ester etc.), substituerad eller osubstituerad arylester (eX.vis fe- nylester, tolylester, t-butylfenylester, xylylester, mesítyl- ester, kumenylester, salícylester, etc.), en ester med en silylförening, såsom trialkylsilylfö- rening, díalkylalkoxísilylföreníng eller tríalkoxísilylföre- ning, ex.vís tríalkylsílylester (ex.vis trimetylsílylester, tríetylsilylester, etc.), díalkylalkoxísilylester (ex.vís di- metylmetoxísílylester, dímetyletoxisilylester, dietylmetoxi- silylester, etc.), eller tríalkoxísílylester (ex.vís trimetoxí- silylcster, tríetoxísílylcster etc.), eller liknande.

Lämpligt"fármaceutiskt acceptabelt salt" av förening- _F_ëz;f_~il_r_=mës_få¿ en (ll kan utgöras av ett konventionellt wgíftigt salt och kan vara ett salt med en Oorganisk bas eller syra, ex.vís ett metallsult, såsom ett alkalímetallsult (ex.vís natríumsalt, kaliumsalt, etc: och ett jordalknlimetallsnlt lex.vis l nesíumsalt, etc.) ammoníumsalt, salt av Oorganisk syrn (ex. vis hydrokloríd, hydrobromid, sulfat, fosfat, karbonat, bi- karbonat, etc.], ett salt med en organisk bas eller syra, ex.vís ett amínsalt (såsom trimetylamínsnlt, tríetylaminsalt, pyridínsult, prokaínsalt, píkolinsalt, dícyklohexylamínsalt, N,N'-dibensyletylendínmínsnlt, N-metylglukumínsalt, dietanol- aminsalt, tríetnnolamínsalt, trisíhydroximctylnminolmetnnsult, fenetylbensylamínsalt, etc.), ett salt av en organisk karhoxyl- syra eller sulfonsyra (ex.vís acetat, maleat, laktat, tartrat, mesylat, bensensulfonat, tosylat, etc.), ett salt av en basisk eller sur amínesyrn (ex.vís argínínsalt, nspurmflnsyrnenlt, glutamínsyrasnlt, lysinsnlt,serínsalt, etc) och liknande.

Föreningarna (I) enligt föreliggande uppfinning kan framställas genom de förfaranden som visas i följande schema. _§§Eínrand§_§¿ N-acyleríng Rï-c-cooll (1111 s' _ '=,_ ._ s _ ||,.\l_-~- - w »IN N m* lll-(f-ltlml I ' ,-|< .l _ t _, . _, »I Vi» Nï/-u-Rïl ) N-ÜR i* N' .\,_7i |\ o Rs n *Rs lll) lll Företring lU-e-conll w/s 413 Furwrings- rU-v-coslnww/l lf” N-oll W»,L-.\; f 1:4 ___'“ïde1__ x-off -,| ~ xx; -IU 0 n 'e "en « R R: (V) t lf _) Lvsozøss-v 7802933-7 Förfarande C: Tíazolríngbíldning o e 5 s o ä . -5 1 Rb-ç-cownï/ x-R R -c-NH, (v11) u c-coml *I-R- g_ z 1 4 _ “ _ _ ._!_ 1I._ 2 '« . .1 A op, 0,, »Nñzfik ----~ _; Ro .oso os. <>1 o R R (VII m1, E§:íurande D: Elimineríng av aminoskyddsgrupp x;__ S 3 N“_ï ,fS 3 _ f ” _ - '_- t \ ~ Rojkä-o cow R \ H__\-_| -f-o com , I fR a S U j L., _ R4 ~_~7 - ,¿ RS / . z N-oRñí' *OR N 1 R4 o O//L- 15 (VIII) -(le) §§rfarande'E: S-cefembildníng 1 S 1 5 R -c-“oNH-fl/ \ R -Icl-coxH-- '- =: ___% . __ A-oRZ f-AVJ-o-R: A-ozf/ N / - o Rs o Rs (lg) (Ih) Förfarande F: Förestríng rU-lcl-coâzryši/Sw-RS Erêrflââšings' Rïcl-coxu, 5 -RS x-oR* j-LÜ í-:a [v-on: /f-xgg-rfi 0 åooH 0 RS (m (1 _11 a Förfarande G: Karboxibíldning ~ S S 1 _ . W « 3 I . . . - 3 R -L.-c.c1\1|--- -- XR R -L-Loxn ~R u i» I 4 I ' ]__( , <1 m-oa- , r» -R k-ok* ,, x o. -R O Râ 0 Coon (XIII (Ik) vari Ré är haloacetyl Râ är CT-Qsalkyl, C¿-Cóalkenyl, C:-Cöalkynyl, C5-C8cyk1o- alkyl, halo(C1-C6)alkyl, carboxi\C1-Cfinlkyl eller C1-CbalkoxikarbonylIC1-Cóïalkyl, BO 7802933~7 H5 är förestrad karboxi, a R5b är funktionellt modifierad karboxi, R6a är skyddad amino, R? är C -C6 alkansulfonyl 1a°13u5 6 . och R , HI, R , R , R och R har ovan angiven betydelse.

Ovanstående förfaranden förklaras mera detaljerat nedan.

Förfarande A: N-acylering En förening (I) och dess salt kan framställas genom omsättning av en 7-amino-3-cefem-(eller cefam-)förening (II), dess reaktiva derivat med avseende på aminogruppen eller ett salt därav med en karboxylsyra (III), dess reaktiva derivat med avseende på karboxi- gruppen eller ett salt därav enligt ett konventionellt förfarande med s.k. amideringsreaktion välkänd inom B-laktamkemin.

Utgångsföreningen (III) kan vara känd eller ny och den nya föreningen (III) kan framställas i enlighet med de förfaranden som förklaras nedan i föreliggande framställning.

Lämpliga reaktiva derivat av aminogruppen av föreningen (II) innefattar ett konventionellt reaktivt derivat såsom användes inom en mångfald amideringsreaktioner, ex.vis isocyanat, isotiocyanat, ett derivat bildat genom omsättning av en förening (II) med en silylförening (ex.vis trimetylsilylacetamid, bis(trimetylsilyl)- acetamid, etc), med en aldehydförening (ex.vis acetaldehyd, iso- pentaldehyd, bensaldehyd, salicylaldehyd, fenylacetaldehyd, p- nitrobensaldehyd, m-klorbensaldehyd, p-klorbensaldehyd, hydroxi- naftoaldehyd, furfural, tiofenkarboaldehyd, etc, eller motsvarande hydrat, aoetal, hemiacetal eller enolat därav), med en keton- förening (ex.vis aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, acetylaceton, etylacetoacetat, etc, eller motsvarande ketal, hemi- ketal eller enolat därav), med en fosforförening, ex.vis fosfor- oxiklorid, fosforklorid, etc) eller med en svavelförening (ex.vis tionylklorid, etc) och liknande.

Ett lämpligt salt av föreningen (II) kan vara något av de som exemplifierats med avseende pá föreningen (I).

Lämpliga reaktiva derivat med avseende på karbcxigruppen i föreningen (III) innefattar ex.vis en syrahalogenid, en syraanhydrid, en aktiverad amid, en aktiverad ester och liknande, och företrädes- vis en syrahalogenid, såsom syraklorid, syrabromid; en blandad syraanhydrid med en syra, såsom substituerad fosforsyra (ex.vis dialkylfosforsyra, fenylfosforsyra, difenylfosforsyra, dibensyl- 7802933-7 fosforsyra, halogenerad fosforsyra, etc), dialkylfosforsyra, svavelsyrlighet, tiosvavelsyra, svavelsyra, alkylkarbonsyra, ali- fatisk karboxylsyra (ex.vis pivalinsyra, pentansyra, isopentansyra, 2-etylsmörsyra, triklorättíksyra, etc), en aromatisk karboxylsyra (ex.vis bensoesyra, etc); en symmetrisk syraanhydrid; en aktiverad syraamid med imidazol, 4-substituerad imidazol, dimetyl- pyrazol, triazol eller tetrazol; en aktiverad ester.(ex.vis cyanometylester, metoximetylester, dimetylaminometylester, vinyl- ester, propargylester, p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, triklorfenylester, pentaklorfenylester, mesylfenylester, fenyl- azofenylester, fenyltioester, p-nitrofenyltioester, p-kresyltio- ester, karboximetyltioester, pyranylester, pyridylester, piperidyl- ester, 8-kinolyltioester, en ester med en N-hydroxiförening, såsom N,N-dimetvlhydroxylamin, l-hydroxi-2-(lH)-pyridon, N,hydroxi- succinimid, Nehydroxiftalimid, 1-hydroxibensotriazol, l-hydroxi- 6-klorbensotriazol, etc), och liknande.

De lämpliga reaktiva derivaten av föreningarna (II) och (III) kan ev. utväljas av ovanstående alltefter slaget av föreningar (II) och (III) för praktisk användning och alltefter reaktions- betingelserna.

Lämpligt salt av föreningen (III) kan innefatta ett salt med en oorganisk bas, såsom ett alkalimetallsalt (ex.vis natriumsalt, kaliumsalt, etc) och ett jordalkalimetallsalt (ex.vis kalcíumsalt, magnesiumsalt, etc), ett salt med en organisk bas, såsom en tertiär amin (ex.vis trimetylaminsalt, trietylaminsalt, N,N-dimetylanilin- salt, pyridinsalt, etc), ett salt med en oorganisk syra (ex.vís klorvätesyra, bromvätesyra, etc) och liknande.

Reaktionen utföres vanligen i ett konventionellt lösnings- medel, sàsom vatten, aceton, dioxan, acetonitril, kloroform, bensen, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, pyridin eller nagot annat lösningsmedel, som ej negativt påverkar reaktionen, eller ev. en blandning därav.

När acyleringsmedlet (III) användes i form av fri syra eller salt vid föreliggande reaktion utföres reaktionen företrädesvis i närvaro av ett kondenseringsmedel, såsom en karbodiimidförening (ex.vis N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, N-cyklohexyl-N'-morfolino- etylkarbodiimid, N-cyklonexyl-N'-(4-dietylaminocyklohexyl)karbo- diimid, N,N'-dietylkarbodiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid, N- etyl-N'-(5-dimetylaminopropyl)karbodiimid, etc), en bisimidazolid- 11 7802933-7 förening (ex.vla N,N'-karbonylbis-(2-metyllmidaz~1), etc), en iminförening (ex.vis pentametylenketen-N-cyklohexylimin, difenyl- keten-N-cyklohexylimin, etc), en olefinisk eller acetylenisk eter- förening (ex.vis etoxiacetylen, B-klorvinyletyleter, etc), l-(4- klorbensensulfonyloxi)-6-klor-lH-bensotriazol, N-etylbensisoxa- zoliumsalt, N-etyl-5-fenylísoxazolíum-5'-uulfonat), en fosfir- förening (ex.vis polyfosforsyra, trialkylftsfit, etylpolyfosfat, isopropylpolyfßsfat, fosforoxikloríi, f sfnrtrikl|rid, dietyl- kilauluïfit, -nw,1feny!fnn;l~rI*un'íL, eil').!Å.nwlkloríd, oxulylkloríd, Vilsmeiers reagens framställt genom omsättning av dimetylformamid med tionylklorid, fosforoxiklorid, fosgen eller liknande.

För att erhålla föreningen (I) i högt utbyte är det att föredra att utföra reaktionen under utvalda reaktionsbetingelser.

En syn-isomer av föreningen (I) kan sålunda. erhålla selektivt och i högt utbyte genom att man utför omsättningen av en förenínr (I[)med en syn-isomer av oxiiminoacyleríngsmedlet (lll), ex.vís i när-. varo av Vilsmeiers reagens såsom omnämnts ovan och under unge- fär neutrala betingelser Föreliggande förening (I) och salt därav är användbar som antímikrobiellt ämne, och en del därav kan även användas som ut- gångsmaterial i följande förfaranden.

Förfarande B: En förening (Ic) och dess salt kan framställas genom om- Företring sättning av en förening (V) eller dess salt med ett fïretríngs- medel.

Utgångsföreningen (V) motsvarar föreningen (I), vari RE är hydroxigrupp, och kan framställas genom ovanstående förfa- rande A och även genom följande förfarande C.

Lämpliga exempel på företringsmedlet är konventionella Cl-C8alkyleringsmedel, såsom di(C1-C8)alkylsulfat (ex.vis di- metylsulfat, dietylsulfat, etc), diazo(C1-C8)alkan («x.vis di- azometan, diazoetan, etc), Cl-Cgalkylhalogenid (ex.vís metyl- jodid, etyljodid, etylbromid, etc), Cl-Cgalkylsulfonat (ex.vis metyltosylat, etc), motsvarande C2-CE alkenylerings-, C2-C¿- alkynylerings- eller C5-Cscykloalkyleringsmedel och P1-C6alky1e- ringsmedel substituerat med halogen, karboxi eller C1-C6alkoxi- karbonyl, ex.vis Cl-C6 alkoxíkarbonyl(C1-CE)alkylhalogeníd (ex.vis etoxikarbonylmetyljodid, etc) och liknande.

Vid användning av díazo(C1-Cg)alkan som företrinrsmemel |,à CJ F* UI -» *Li-vä 7802933-7 utföres reaktionen vanligen i ett lösningsmedel, såsom dietyl- eter, dioxan eller något annat läsningsmeiel som ej negativt påverkar reaktionen vid en temperatur inom intervallet kylning till rumstemperatur.

När det gäller användning av övriga företringsmedel utfö- res reaktionen vanligen i ett lösningsmedel, såsom vatten, aceton, etanol, dietyleter, dimetylformamid eller något annat lösningsmedel som ej negativt påverkar reaktionen, inom ett temperaturintervall av kylning till upphettning, företrädesvis i närvaro av en bas, såsom en oorganisk eller organisk bas, varav lämpliga exempel är de som använder för den haziska hydro- lysen i förfarande D såsom illustreras nedan; Förfarande C: En förening (Id) och dess salt kan framställas genom om- Tiazolringbildning sättning av en förening (T1} eller dess salt med en tioureaför-I ening (VII).

Reaktionen utföres vanligen i ett lösningsmedel, såsom vatten, alkohol (ex.vis metanol, etanol, etc), bensen, dimetyl- formamid, tetrahydrofuran eller något annat lösningsmedel som ej negativt påverkar reaktionen, inom temperaturintervallet rums- temperatur till upphettning. _ Föreliggande förfarande är ett alternativt och högst fördelaktigt alternativ för framställning av den aktiva före- ningen (Id), speciellt (a) föreningen (Id), vari H2 är väte och R6 är amino av föreningen (IV), och (b) föreningen (Id), vari R2 är Cl-Cßalkyl och R6 är amino, av föreningen (IV).

Förfarande D: Eliminering av aminoskyddsgruppen En förening (le) och dess salt kan framställas genom att man utsätter en förening (VIII) eller dess salt för en elimine- ringsreaktion av skyddsgruppen i aminoskyddsgruppen för Eg.

Elimineringsreaktionen kan utföras i enlighet med konven- tionella förfaranden, såsom hydrolys, reduktion eller liknande.

Dessa_förfaranden kan utväljas alltefter typen av den skydds- :g-:rupp :mm skull elimineras.

Hydrolysen kan innefatta ett förfarande vid vilket man använder en syra (syrahydrolys), en bas (bashydrolys) eller hydrazin och liknande. _ Bland dessa förfaranden är hydrolys under användning av en syra ettbland de vanligaste och föredragna förfarandena for av- 50 u» u* '7802933-7 lägsnande av skyddsgruppen, såsom en 1cy|grupp_ ex.v15 ,amStp;@p@1 eller osubstituerad lägre alkanoyl, substituerad eller anmslhiærmi lägre alkoxikarbunyl, substituerad eller Jsubstituerad ar{lägre)- alkoxikarbonyl, lägre cyklöalkcxikarbanyl, substituerad fenyltio, substituerad alkyliden, substituerad aralkyliden, substituerad cykloalkyliden eller liknande, och detaljer betr. dessa âterfinnes under illustratienen för N-skyddsgruppen.

Lämplig syra för användning i denna syrahydrolys kan vara en organisk eller oorganisk syra, såsom myrsyra, trifluurättiksyra, bensensulfonsyra, p-toluensulfonsyra, saltsyra, kntj~nbytarhnrLs och liknande. En föredragen syra är en syra som lätt kan avskiljas från reaktionsprodukten på konventionellt sätt, såsom neutralisatian eller destillation under reducerat tryck, ex.vis myrsyra, trifluor- ättiksyra, saltsyra eller liknande. Den syra som är lämplig för reaktionen kan utväljas med hänsyn till utgångsföreningens och produktens kemiska egenskaper såväl som typen av skyddsgrupp som skall avlägsnas. Syrahydrolysen kan utföras i närvaro eller fràn- vara av ett lösningsmedel. ventionella urganiska lösningsmedel, vatten eller en blandning därav, Speciellt när hydrclysen Lämpliga lösningsmedel kan vara kon- som ej negativt påverkar denna reaktion. utföres med trifluorättiksyra kan reaktionen accelereras genam tillsats av anisal.

Hydrolys under användning av en bis kan tillämpas för elimi- nering av skyddsgruppen, sâssm en acylgrupp. företrädesvis ex.vis haloalkanoyl (ex.vis trifluoracetyl, etc) och liknande. Lämpliga baser är ex.vis en eorganisk bas,s àsom alkalimetallnydrexid (ex.vis natriumhydroxid, kaliumhydrøxid, etc), j rdalkalimetall- hydroxid (ex.vis magnesiumhydroxid, kalciumnydroxid, etc), alkalí- metallkarbonat (ex.vis natriumkarbonat, kaliumkarnonar, etc), jordalkalimetallkarbonat (ex.vis magnesiumkarb-nat, kaleiumzarbanaf. etc), alkalimetallvätekarb nat (ex.vis n2triumvätekarb~nwt, kaliumvätekarbonat, etc), jordalkallmetallfusfat fex.vis magnesium- fosfat, kalciumfasfat, etc), alkalimetallvätefosfat {ex.vis dl- nnlriumvülef~sFut. díkaliumvälefusfat, etv . eller Jlknwnde, 'en en organisk bas, såsom alkalimetallacetat {ex.vis natriumacetnt, kaliumacetat, etc), trialkylamin (ex.vis trimetylamin, trietylamin, etc), pikolin, N-metylpyrrolidin, N-metylmarfolin, l,5-diaza- bicyklo/fl,E,O/ÄE-nenen, l,4-diazabicyklo/3,2,2/bktan, 1.5- dlazabicykle/5.Å,O/-Y-andeken, anjonlytarharts eller liknande. \»Å \J1 vaozssßf? 'lä Hydrolysen under användning av en bas utföres ofta i vatten eller i ett konventionellt organiskt lösningsmedel eller en blandning därav.

Hydrolys under användning av hydrazin kan tillämpas för eliminering av skyddsgruppen, såsom tvåbasisk acyl, ex.vis succinyl, ftaloyl eller liknande.

Reduktion kan tillämpas för eliminering av skyddsgruppen, såsom acyl, ex;vis halo(lägre)alkoxikarbony1 (ex.vis trikloretoxi» karbonyl, etc), substituerad eller osubstituerad ar(lägre)- alkoxikarbonyl (ex.vis bensyloxikarbonyl, p-nitrobensyloxikarbonyl, etc), 2-pyridylmetoxikarbonyl, etc, aralkyl (ex.vis bensyl, bens- hydryl, trityl, etc) och liknande. Lämplig reduktion kan ex;vis utföras under användning av en alkalimetallborhydrid (ex.vis natriumborhydrid, etc), konventionell katalytisk hydrogenolys och liknande.

Vidare kan skyddsgruppen, såsom halo(lägre)alkoxikarbonyl eller 8-kinolyloxikarbonyl elimineras genom behandling med en tung metall, såsom koppar, zink eller liknande.

Reaktionstemperaturen är ej kritisk och kan ev. utväljas med hänsyn till utgångsföreningens och renktiwnsproduktens kemiska egenskaper såväl som typen av N~skyddsgrupp och det förfarande som tillämpas, och reaktionen utföres företrädesvis under milda be- tingelser, såsom under kylning, vid rumstemperatur eller vid något förhöjd temperatur.

Förfarandet innefattar inom sin ram de fall, att den farmaceutiskt godtagbara förestrade karboxigruppen för H5 samti- digt överföres till fri karboxigrupp under loppet av ovanstående reaktion eller vid en efterbehandling.

Betr. föreliggande förfarande bör det observeras, att ända- målet med förfarandet ligger i att åstadkomma en helt allmänt ak- tivare förening (I), vari El är aminotiazolyl, genom eliminering av skyddsgruppen i den skyddade aminogruppen av föreningen (VIII) framställd genom andra förfaranden såsom omnämnes ovan eller nedan.

Förfarande E: 5-cefembilding En förening (Ih) eller dess salt kan framställas genom behandling av en förening (lg) eller dess salt med en bas.

Den föredragna basen kan vara en oorganisk bas, såsom metall- hydroxid (ex.vis natriumhydroxid, kaliumhydroxid, etc), metall- 2( ...._.,...... _ _ vedészz-7 karbonwt (ex.vis natríumkarbonat, kaliumkarbonat, magnesiumkar- bonat,;etc), metallvätekarbonat (ex.vis natriumvätekarbonat, kaliumvätekarbonat, etc), en organisk bas, såsom en tertiär amin (ex.vis trimetylamín, trietylamín, pyridin, etc) alkalimetall- alkoxid (ex.vis natriummetoxid, natriumetoxid, etc) och liknande.

Reaktionen utföres vanligen i ett konventionellt lösnings- medel, såsom en alkohol, dimetylformamid, kloroform, metylen- klorid eller något annat lösningsmedel, under kylning eller vid rumstemperatur eller något som ej negativt påverkar reaktiunen, förhöji temperatur.

Förfarande F: Förestring Detta förfarande avser framställning av en esterförening (Ij) och dess salt för att förbättra de kemiska, fysiologiska och/eller farmaceutiska egenskaperna av:motsvarande fria karboxiförening (Ik }, som motsvarar B-cefemföreningen (I), vari H5 är karboxi, eller dess salt.

Förestringen utföres genom omsättning av en fri karboxiförening (Ik ), dess reaktiva derivat med avseende på karboxylgruppen eller ett salt därav med ett förestringsmedel.

Det föredragna reaktiva derivatet med avseende pà karboxi- gruppen i föreningen (Ik ) är desamma som angivits med avseende på föreningen (III) såsom exemplifieras under förfarande A.

Förestringsmedlet kan innefatta en hydroxiförening »oh dess reaktiva ekvivalent.

Lämpliga exempel på hydroxiföreningen är en substituerad eller osubstituerad alkohol, såsom alkanol, aralkanol, arenol eller liknande, som speciella exempel kan nämnas substituerad alkohol, Såsom alkanoyloxi(lägre)alkanol (ex.vis acetoximetanol, propionyl- oximetanol, butyryloximetanol, pentanoyloximetanol, hexanoyloxi- metanol, acetoxietanol, propionyloxietanul, butyryloxietanol, oentanoyloxietanol, hexinoyloxietanol, aoetoxipropanol, propionyl~ 1) 23 33 ....,... ..í___ __ 7ao29sz¿? 16 oxipropanol,ïhexanoyloxipropanol, hexanoyloxihexanol, palmitoyl- oximetanol, etc), halo(lägre)alkanol (ex.vis mono-, di- eller tri- kloretanol, etc), lägre cykloalkyl(lägre)alkanol (ex.vis l-cyklo- propyletanol, etc), substituerad ar(lägre)alkanol (ex.vis 4-nitro- bensylalkohol, 4-klorbensylalkohol, 4-metoxibensylalkohcl, 3,5- di-tert.butyl-4-hydroxibensylalkohol, bis(metoxifenyl)metanol, etc), substituerad arenol (ex.vis 4-metoxifenol, etc), motsvarande osubstituerade alkohol eller liknande.

Lämplig reaktiv ekvivalent av hydroxiföreningen kan vara en konventionell förening, såsom halogenid, alkansulfonat, aren- sulfonat eller salt av hydroxiföreningen, diazoalkan, diazoaralkan och liknande.

Föredragen halogenid av hydroxiföreningen är klorid, bromid eller jodid.

Föredraget alkan- eller arensulfonat av hydroxiföreningen är metansulfonat, etansulfonat, bensensulfonat, tosylat eller liknande. _ Föredraget salt av hydroxiföreningen är ett alkalimetallsalt såsom litiumsalt, natriumsalt, kaliumsalt eller liknande.

Föredraget diazoalkan och diazoaralkan är diazometan, diazo- stan, diazopropan, difenyldiazometan eller liknande.

Reaktionen kan utföras i närvaro eller frånvaro av ett lös- ningsmedel, säsom N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid eller något annat lösningsmedel som ej negativt påverkar reaktionen och inom ett temperaturintervall från kylning till upphettning. Den flytande hydroxiföreningen kan även användas som lösningsmedel vid före- liggande reaktion.

Denna reaktion utföres företrädesvis i närvaro av en oorganisk eller organisk bas, såsom exemplifieras ovan under förfarande D.

Vid framställning av en substituerad eller osubstituerad aryl- ester (Ij), speciellt substituerad eller osuöstituerad fenylester, kan föreliggande reaktion utföras genom omsättning av (a) en förening (Ik ) eller dess salt med fenol eller dess salt i närvaro av ett kondenseringsmedel såsom exemplifieras under ovansàende Förfarwnde A. eller (b) ett reaktivt derivat av föreningen (Ik ) företrädesvis en blandad syraanhydrid av föreningen (Ik ) med fenol eller dess salt i närvaro av en bas.

När det gäller en förening (Ik) , där RE är karboxi(C1-G6) alkyl använd som utgångsmaterial i föreliggande reaktimnkan nämna karboxigrupp även vara förestrad i enlighet med reagenset och '7802933-7 17 reaktionsbetingelserna, och detta reaktionssätt innefattas inom ramen för föreliggande förfarande.

Om vidare 2-cefemföreningen motsvarande föreningen (Ij) framställes kan nämnda 2-cefemförening omvandlas till 3-cefem- föreningen (Ij) genom oxidation och sedan reduktion av bildad S-oxidförening pà konventionellt sätt. Denna reaktionsväg inne- fattas även inom ramen för föreliggande förfarande.

Förfarande G: Karboxibilding »Detta förfarande avser framställning av en fri karboxiför- ening (Ik) eller dess salt, vilken vanligen uppvisar högre antimikrobiell aktivitet jämfört med motsvarande funktionellt modi- fierade karboxiförening (XIII). ißetydelsen av funktionellt modifierad karboxi i föreningen (XIII) ligger sålunda huvudsakligen i syntetisk framställning genom kemiska förfaranden såsom beskrivits ovan.

.Föreliggande förfarande utföres genom överföring av den funktionellt modifierade karboxigruppen av utgångsföreningen (XIII) till fri karboxigrupp, och föredragen funktionellt modifierad karboxi för Ršb i föreningen (XIII) är en förestrad karboxigrupp, såsom exemplifierats för R5 i föreningen (I).

Metoden för tillämpning av föreliggande förfarande kan vara konventionell, såsom hydrclys, reduktion och liknande.

Hydrolysförfarandet innebär konventionell hydrolys under an- vändning av en syra, en bas, ett ennym eller enzymatisk beredning och liknande.

Lämpliga exempel på syran och basen anges ovan med exempel under förfarandet D, och den sura eller basiska hydrolysen kan ut- föras på samma sätt som vid förfarandet D.

Lämpliga enzymer innefattar esteras och esterasberedningar, som uppvisar esterasaktivitet, såsom en odling av mikroorganism eller behandlat material av mikroorganism, beredning av djur- eller växtvävnad eller liknande och företrädesvis en odling av mikroorganism eller behandlat material därav.

Esteras för användning i den enzymatiska hydrtlysen kan an- vändas ej endast i renat tillstànd utan även i rått tillstànd.

Ett sådant esteras återfinnes lätt, ex.vis i olika typer av mikroorganismer, som lätt kan isoleras fràn ett jordprov och andra källor på konventionellt sätt och kan lätt utväljas bland allmänt tillgängliga odlingskollektioner. såsom ATCC (American l5 ID Ul .jo 40 1802933-7 w Type Culture Collection, Maryland, USA), IAM (Institute of Applied Microbioloåy, University of Tokyo, Japan), IFO (Institute for Fermentation, Osaka, Japan), IID (The Institute for Infectious Deseases, University of Tokyo, Japan), CBS (Centraalbureau voor Schimmelcultures, Bearn, Holland), FERM (Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, Chiba, Japan) och NRRL (Northern Utilization Research and Development Division, US Department of Agriculture, Illinois, USA) och liknande.

Betr. mikroorganismen med esterasaktivitet kan nämnas som exempel sådana tillhörande följande släkten: Bacillus, Coryne- bacterium, Micrococcus, Flavovacterium, Salmonella, Staphylococcus, Vibrio, Microbacterium, Escherichia, Arthrobacter, Azotobacter, Alcaligenes, Rhizobium, Brevibacterium, Kluyvera, Proteus, Sarcina, Pseudomonas, Xanthomonas, Protaminobacter, Comamonus och liknande.

Exempel på ovanstående mikroorganismer är Bacillus subtilis IAM-lO69, IAM-llO7, IAM-l2l4, Bacillus sphaericus IAM-1286, Corynebacterium equi IAM-1308, Micrococcus varians IAM-lšlfl, Flavobacterium rigeus IAM-1258, Salmonella typhimurium IAM-l406, Staphylococcus epidermidis IAM-1296, Microbacterium flavum IAM-1642, Alcaligenes faecalis ATCC-8750, Arthrobacter simplex ATCC-6946, Azotobacter vinelandii IAM-1078, Escherichia coli IAM-llOl, Rhizobium japonicum IAM-0001, Vibrio metchnikovii IAM-1059, Brevibacterium helvolum IAM-1657, Protaminobacter alboflavum IAM-lO40, Comamonas terrigena IFO-12685, Sarcina lutea IAM-1099, Pseudomonus schuylkilliensis IAM-1055, Xanthomonas trifolii ATcc-12287 eller liknande.

I den enzymatiska hydrolysen användes esteraset företrädesvis i form av en odling erhållen genom odling av mikroorganismer med esterasaktivitet pà lämpligt sätt eller av dess behandlade material.

Odling av mikroorganismer kan i allmänhet utföras på konven- tionellt sätt. innehállande källor till assimilerbart kol och kväve och oorganiska Som odlingsmedium kan använas ett näringsmedium salter. Föredragna kolkällor är ex.vis glukos, sukros, laktos, socker, glycerol och stärkelse. Föredragna kvävekällor är ex.vis köttextrakt, pepton, glutenmjöl, majsmjöl, bomullsfrömjöl, soja- bönmjöl, majsstöpvätska, jästextrakt, kaseinhydrolysat och amino- syror, såväl som oorganiskt och organiskt kväve, såsom ammonium- salter (ex.vis ammoniumsulfat, ammoniumnitrat, ammoniumfosfat, etc), natriumnitrat eller liknande. Om det är önskvärt kan mineralsalter, såsom kalciumkarbonat, natrium- eller kaliumfosfat, magnesiumsalter och kopparsalter och olika vitaminer även användas. ÉO 40 7802933-7 f; E! Lämpligt pH i odlingsmediet, lämplig Jdlingstemperatur och lämplig odlingstid varierar med den typ av mikroorganism som Ett önskvärt pH ligger vanligen inom intervallet 5-8.

Odlingstiden användes.

Temperaturen är vanligen från ca 20 till ca 3500. varierar vanligen mellan 20 och 120 timmar.

Den sålunda erhållna odlingsbrygden och dess behandlade material kan användas för enzymatisk hydrolys vid föreliggande förfarande. Det "behandlade materialet" av odlingsbrygden innebär en beredning med esterasaktivitet som behandlas på konventionellt lämpligt sätt för att förhöja esterasets aktivitet.

Esterasaktiviteten i odlingen återfinnes i celler (intra- cellulärt) och/eller utanför cellerna (extraoellulärt).

När aktiviteten i huvudsak föreligger i cellerna kan följande beredning ex.vis användas som behandlat material av odlingsbrygden. (l) Ràceller; såsom filtrering :oh oentrifugering. (2) Torkade celler; på konventionellt sätt, såsom lyofilisering :oh vacuumtzrkning. (3) Cellfritt extrakt; erhållet genom förstöring av nämnda rå- eller torkade celler på konventionellt sätt (ex.vis malning av cellerna med aluminiumoxid, havssand, etc eller behandling av avskilda från odlingsbrygden på konventionellt sätt, erhållna genom torkning av nämnda råceller cellerna med ultraljudvågor), eller (4) en enzymlösning; erhàllen genom rening eller partiell rening av nämnda cellfria extrakt på konventionellt sätt.

När aktiviteten i huvudsak föreligger utanför cellerna kan följande beredning ex.vis användas som behandlat material. (l) Överliggande vätska eller filtrat; erhållet från den odlade brygden på konventionellt sätt, eller (2) en enzymlösning; erhållen genom rening eller partiell rening av nämnda överliggande vätska eller filtrat på konventionellt sätt.

Den enzymatiska hydrolysen utföres genom att man bringar föreningen (XIII) i kontakt med odlingen av mikroorganismen eller dess behandlade material i ett vattenmedium, såsom vatten eller en buffertlösning (ex.vis fosfatbuffert) företrädesvis i närvaro av konventionellt ytaktivt ämne. Reaktionen utföres sålunda vanligen genom att föreningen (XIII) sättes till odlingen av mikroorganismen eller dess flytande behandlade material (överliggande vätska, filtrat, enzymlösning, etc) eller till lösningen eller suspensionen av odlingen eller dess behandlade material i ett vattenmedium.

I vissa fall är omblandning av nämnda reaktionsblandning föredragen. 50 7302933-7 ÄB Föredraget pH i reaktionsblandningen, substratkoncentration, reaktionstid och reaktionstemperatur kan variera med egenskaperna hos odlingen eller dess behandlade material eller den förening (XIII) som användes. Reaktionsbetingelserna är emellertid före- trädesvis utvalda ur ett pH-intervall av 4 till 10, speciellt 6-8, vid 2o-5o°c_. speciellt 25-35°c under en tidrymd ev i-loo timmar. Den koncentration av utgàngsföreningen (XIII) som användes som substrat i reaktionsblandningen kan variera från 0,1 till 100 mg/ml, företrädesvis l-20 mg/ml.

Heduktionen vid föreliggande förfarande kan utföras på samma sätt som det under ovanstående förfarande D.

Föreliggande förfarande innefattar inom sin ram det fall att C1-C6alkanoyl- eller halo(C1-G6)alkanoylaruppen i Ci-Cöalkanamido eller halo(C1-C¿)alkanamido för R , som är en substituent på tia- zolylgruppen för H1, elimineras och/eller att C1-,6alkoxikarbonyl- gruppen, som är en substituent på Cl-Cóalkylresten för R“, överfö- res till fri karboxigrupp under reaktionsförloppet eller vid efterbehandling.

Den förening som erhålles i enlighet med ovan beskrivna för- faranden kan isoleras och renas på konventionellt sätt.

L' Um föreningen (I) har fri karboxi för R) och/eller fri amino för H6 kan den överföras till ett farmaceutiskt acceptabelt salt- genom ett konventionellt förfarande. ' Föreningen (I) och dess farmaceutiskt acceptabla salt upp- visar hög antimikrobiell aktivitet och inhiberar tillväxten av en mångfald patogena mikroorganismer innefattande Gram-positiva och Gram-negativa bakterier och är användbara som antimikrobiella ämnen. 7 __> H 7 _ Enligt ovannämnda förfaranden kan speciellt följanTeñÉ%réP?¿ ningar framställas. xipr 7-/S-(2-amino-H-tiazolyl)-2-metoxiíminoacetamido/-2,5-oimetyl-5- cefem-U-karboxylsyra (syn-isomer), 7-/2-(1,2,3-tiadiazol--4-yl)-2-metoxiiminoacetamido/-3-@efem- M-karboxylsyra (svn-isomer). H 7 7-/2-(2-amino-H-tiazolyl)-2-hydroxiiminoacetamido/-3-cefem-H- karboxylsyra (syn-isomer), 7-/2~(2-amino-U-tiazolyl)-2-etoxiiminoacetamido/-3~cefem-U- karboxylsyra (syn-isomer), T-/2-(2-amino-U-tiazolyl)-2-isopropoxiiminoacetamido/-3-cefem- 3-karboxylsyra (syn-isomer), .I ll) 55 7802933-7 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-propoxiiminoacetamido/Ä3-cefem-4- karboxylsyra (syn-isomer), ¶ 7-/P-(2-amino-Ä-tiazolyl)-2-isobutyloxiiminaacetamido/Ä3-cefem- 4-karboxylsyra (syn-isomer), 7-/ê-(2-amino-4-tíazolyl)-2-n-butoxiiminoacetamido/-É-cefem-Ä- karboxylsyra (syn-isomer), 7-/É-(2-amino-4-tiazolyl)-2-n-hexylcxiiminoacetam1do/¿3-cefem- 4-karboxylsyra (syn-isomer), 7-/2-(2-amino-4-tiazølyl)-2-cyklohexyLuxiimlnoacetamido/Ä3-cefem- 4-karboxylsyra (syn~isomer), 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-allyloxiiminoacetamido/Ä5-cefem- 4-karboxylsyra (syn-ísumer), 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-propargyloxiiminoacetamido/ï5-cefem- 4-karboxylsyra (syn-isomer), 7-/2-(2-amino-4-tíazolyl)-2-etoxikarbonylmetoxiiminoacetamido/Ä -cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer), _ 7-/É-(2-amino-4-tiazolyl)-2-karboximetoxiíminoacetamido/Ä3-cefem- 4-kmrbuxylsyra (syn-isumer), 7-/É-(2-amino-4-tíazolyl)-2-n-pentyloxiiminoacetamido/Ä5-cefem- 4-karboxylsyra (syn-isomer), 7-/Q-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(2,2,2-trífluoretoxiimino)acetamidø/~ 3-cefem-4~karboxylsyra (syn-isomer), 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(2-kloretvxííminø)acet1mido/l3-cefem- 1l--k'|.r'b-ucy'l:1yr'w (ayn- Lzwnncr) .

Y-/2-(E-formqmidfl-4-tinzulyl)-Ü-metwxíímin~~ueLumid~/-ï-ueFem- 4-karboxylsyra (syn-isomer), 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)~2-n-oktyloxiimínoacetamido/-Z-cefem-ü- karboxylsyra (syn-isomer), 7-/2-(1,2,5-tiadiazol-H-yl)-2-n-hexyloxííminoacetamido/-3-cefem- 4-karboxylsyra (syn-isomer), 7~/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2~trif1uormetoxííminoacetamido/-3- cefem-Ä-karboxylsyra (syn-isomer), motsvarande funktionellt modifierade derivat såsom hexanoyloximetyl-7-/?-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamído/Ä -cefem-4-karboxylat (syn-isomer), PiV&l0Y10XimeÉYl-7-/É-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamído/C 3-cefem-4-karboxylat (syn-isomer), 4-nitrobensyl-7-/É-(2-amíno-4-tiazolyl)-2-metuxiimin@acetamid=/- 3-cefem-4-karboxylat (syn-isomer), 55 7802933-7 motsvarande salt, sâsomi natríum-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido/ïš-cefem- 4-karboxylat (syn-iS0mGP), kalcium-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido/Ä3-cefem- 4-karboxylat>(syn-isomer), magnesium-7-/É-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido/ï5- cefem-4-karboxylat (syn-isomer), argininsalt av 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl}2-metoxiiminoacetamido/- 3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer), lysinsalt av 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido/- 3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer), _ 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamidoßïj-cefem-4- karboxylsyrahydroklorid (syn-isomer).

För att visa användbarheten av föreningen (I) visas i det följande testdata för vissa representativa föreningar (Ii: l. Antibakteriell aktivitet in vitro (l) Testmetod: Antibakteriell aktivitet in vitro bestämdes genom agarplatt- metoden med tvàfaldíg utspädning, såsom beskrives nedan.

En kvantitet av 100~faldig utspädning av en över natten odling av varje teststam i Trypticase sojabuljong pàströks hjärtinfusionsagar (HI-agar) innehållande graderade kon- centrationer av testföreningen och inkuberades vid 3700 i 20 timmar.

Minsta inhibitoriska koncentration (MIG) uttrycktes i /ug/ml. (2) Testföreningar: l 7-/?-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido/Ä}-cefem- 4-karboxylsyra (syn-isomer), 2 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroxiiminoacetamido/l3- cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer), 3 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-etoxiiminoacetamido/-3-cefem- ß-karboxylsvra (syn-isomer) \ , 4 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-n-propoxiiminoacetamido/Äj- êupn cefem-4-karboxylsyra (syn~isomer), I V 7-/ë-(2-amino-4-tiazolyl)-2-n-butoxiiminoacetamidV/-3- cefem-4-karbaxylsyra (syn-isomer), 6 7-/2~(2-amino-4-tiazolyl)-2-allyloxiiminoacetamidøjïš- cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer), I h 7-/?-(2-amino-4-tiazolyl)-2-propargylcxiiminoacetamïdt755- cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer), ~\,'| 11 12 7802933-“7 23 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-n-pentyloxiiminoacetamido/ï5- cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer), 7-/É-(2-amino-4-tiazolyl)-2-n-hexyloxiiminoacetamido/ï§- cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer), 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-cyklohexyloxiiminoacetamido/- 3-oefem-4-karboxylsyra (syn-isomer), 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(2-kloretoxiimino)acetamido/- 3-oefem-4-karboxylsyra (syn-isomer), 7-/É-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(2,2,2-trifluoretoxiimino)- aoetamido/Ä3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer). 21% 1so293S'7 _. N , _ wCÜUWUUHNwu OH m Om H ONE MHQ OÉO OHHH EJ OSECVO q n _ n _ n « n _ n \ . OOOOHóSz ÉOOHOOSN OO HV Om HV Om HV Om HV Om 7 OH O Om O msHHoaoHšümO n H n H H H n. H n* . n OH OHHEOHHOO WHO OV OS OV H O H O WHO OV OHO OV SO OV måää U H .U I I l ON mHÄHHOHHHOHwHà OHOAOV ONOHOV NHO OHOSV ONOJW OHOHOIV. OHOHOw OHHVHWOVH..

.OHOHOwn OHOJW OO; OHOHOnwn ...HOHOw H.O mHOHON mHOHšš mHšåHš møæwofim O _ - .

HOO HHO OÉO N.O ._ u _ O - .nu H E, E? HHS OO O _ H O M TO O OHOUHHVHHUVHO H 1.. J OOHH OHüH O OïO OOJ OHQ n OflO OHJ HOO ä? Vit? m U wsuuouofifimmmpm _ _ O o m .HmEEmnwummH V" O O H.. O H O H . _ __ _ W _ .Hc wsflcwnmm, _ HHÉOOOUHOH HumuHHHwmnummB_ TU 7802933-7 mm MCOU WUUHNE NMHNHHOW °@«oH-UHuz mm0=Hw=»»~ mscoëonsmwa wa mflflflnmhflë wømuopm QN wwficossmcm mfifiofimnmflz m~°~-z msmuowm N-ufi ñ:H2 fifiou æflzuflhosumm .H-uw mmo~ msmusm mduuouofixsmmum i ~_ :P hnšsßumummæ hc wøflcunwm 1soz9zs~7 w 50 2. Skyddande effekt gentemot försöksinfektioner_Qà möss: (1) Testmetod Hanmöss av ICR-stammen med en ålder av74 veckor, vardera vägande 18,5-21,5 g användes i grupper om lO möss. Testbakte- rierna odlades över natten vid 5700 på Tryptioase-sojaagar och suspenderades sedan i 5% mucin till bildning av suspensionen motsvarande vardera av försökscellerna. Möss ympades intraperi- tonealt med 0,5 ml av suspensionen. varje testförening gavs subkutant pá mössen i varierande doser ED5O-värdena beräknades ur antalet En lösning innehållande l timme efter ympningen. överlevande möss för varje dos efter fyra dygn av observation. (2) Testföreningar 1 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoaoetamido/@3-cefem- 4-karboxylsyra (syn-isomer) ref. 7-/2-(2-am1no-4-tiazo1y1)-z-mecoxiiminoacetarnido/cefalo- sporansyra (syn-isomer). (5) Testresultat: En (s.c.)(mg/ka)f n1c (ng/m1.) 1' - Ympade so 1 est Testföreningar f: Inokulab! Testföreningar k 1 11 r mus '_ )-,-_-1---_- ba ter er ce e / 1 ref. :storlek I 1 L' ret J .

Escherichia 100 'l f 0 yg 3 13 coli 5¿ 1,1 x 107 0,95 2,3 _z_2 ' ' ~ 10 mos 0,1 Klebsiella 00 0 39 3 13 a . :Q s X 106 pnemmniae . , m-Z | skog, 0105 0 Pf°”°“* 9,9 x 105 0,39 1,111 10 lfsó 5° Tettgßfí 24 1o"Z 50,025 0,1 _ o °'”“**“ 1,2 x 107 3¿52'5 31,4z1'5 10 25 5° Vflfæsfifls 58 m* 0,39 1,56 x .. . l: overnattenodling X. . H . Ü _ 1 2: 100-faldig utspadning av overnattenodlingen fe X \_)| Behandlat med två skilda doser l timme och 3 timmar efter infektion. lO 40 ...-.J. ..._-.»_- 7802933-7 Akut toxicitet (l) Testmetod: han- och 10 honråttor av 6 veckors ålder (JCL-SD-stam) användes per grupp. Testföreningen upplöst i destillerat vatten gavs subkutant och intravenöst till djuren. Dessa djur obser- verades under 7 dygn efter doseringen. LD5O-värdena beräknades ur antalet döda djur genom Litchfield-wilcoxon-metoden. (2) Testförening: 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoaoetamido/B-oefem- 4-karboxylsyra (syn~isomer). (3) Testresultat: Testdjur Kön LDso (mg/kg) s.c. i.v.

Råtta Han 78000 ca 8000 Hon >8000 >8000 4. Absorberbarhet (l) Testmetod: Testföreningen gavs oralt på en grupp om 5 råttor (JCL- SD-stam, 6 veckor gamla, hankön) som fastat. Gallblåse- och urinprov uppsamlades vid 0~f6 och 6^«24 timmar. Koncentrationerna av testföreningen i proven bestämdes genom bioassay (skivmetod) under användning av Bacillus subtilis ATCC-6653 som testorganism och upptagning i galla och urin beräknades. (2) Testförening: T-/@-(2-amino-4-tiazolyl)-2-n-penyltoxiiminoacetamido/Ä 3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer). (3) Testresultat: Total upptagning i galla och urin efter 24 timmar var 22,8%.

För profylaktisk och/eller terapeutisk administration användes föreningen (I) enligt föreliggande uppfinning i form av en konventionell farmaceutisk beredning, som innehåller nämnda förening som aktiv beståndsdel i blandning med farma- ceutiskt acceptabla bärare, såsom ett organiskt eller oorganiskt fast ämne eller flytande utdrygningsmedel, som är lämpligt för oral, parenteral eller extern administration. De farmaceutiska beredningarna kan föreligga i fast form, såsom kapslar, tablett, dragê, salva eller suppositorium, eller i flytande form, såsom lösning, suspension eller emulsion. Om det är nödvändigt kan i ovanstående beredningar innehållas ytterligare substanser, stabi- liseringsmedel, vät- eller emulgermedel, buffertar och andra 7802933-7 vanligen använda tillsatser.

Under det att dosen av föreningarna kan variera med typen av sjukdom och graden av infektion och även kan bero på patien- tens älder och tillstånd och vidare typen av föreningen (I) som tillföras, och 500 mg fektionssjukdomar förorsakade av patogena bakterier. I allmän- etc, är en medelenkeldos av ca 50 mg, 100 mg, 250 mg av föreningen (I) tillräcklig för behandling av in- het kan föreningen (I) administreras i en mängd av mellan 1 mg/kg och 100 mg/kg, företrädesvis mellan E och 50 mg/kg.

Utgångsföreningen (III) kan framställas såsom illustreras nedan. 29 ¶ 7so29zs~7 X-CH2C0~§-COOZ (IIIa) 1 N-OH 6 k////// Rb-É-Nuz (vlïa) s N c-coo: (IIICJ x~cu co-c-coo* (111 ) R6¶\-/å ~-oH 2 n 1” b 'b S “ N-oR 6 a R “C-NH (VII,) S _ N_ É-cooz (llid) 6_| I , 2 RD LS »koka / N"_'*r- fiï-COOZ (IIIe) hm-.. ._C-(;00n , H HZNJÄS I N_0R; Rglfls I N_0Rš (lllf) / N C-COOH (III ) n E H NJI I 2 2 . 2 '\S/ N-ORa . Ra-ÛNH2 (XIV) N___T_~c-coon (111h) sl /J Rb1\s o NNH-Y H uåcco-c-cooz (xv) Y-Nnnuz (xvl) nsc-c~c-cooz (xv11) H _, n N-on; N~oR§¶ sxz çxvïxx) N-:í-c-coo: (111í) ä I' ä-COOH (1113) I ll - 2 IQLS N-0Rš NS N-ORa 78029334 sø .2..' .. vari Ra ar definierad som ovan, Bb är Cl-Cóalkanamido eller halo(C1-C6)alkanamido, X är halogen, Y är lägre alkoxikarbonyl, och Z är lägre alkyl.

Vardera av ovanstående förfaranden förklaras nedan.

Förfarande 1: Företríng föreningen (IIIb) och (IIId) kan framställas genom omsätt- ning av en förening (IIIa) eller (IIIC) med ett företringsmedel.

Denna reaktion kan utföras i huvudsak på samma sätt som ovannämnda förfarande B.

Förfarande 2: Tiazolringbildning Föreningen (IIIC) och (IIId) kan framställas genom omsätt- ning av en förening (IIIa) resp. (IIIb) med en tioureaförening (VIIa), och vidare kan föreningen (IIIE) framställas genom omsätt- ning av en förening (IIIb) med tiourea.

Denna reaktion kan utföras i huvudsak på samma sätt som ovannämnda förfarande C.

Förfarande 3: Elimineríng av aminoskyddsgrupp Föratümfin (IIIe) och (IIIE) kan framställas genom att man utsätter en förening (IIId) resp. (IIIf) för elimineringsreaktíon av C1-C6alkanoyl- eller halo(C1-C6)alkanoylgruppen i C1-C6alkan- amido- eller halo(C1-C6)alkanamidogruppen för Rb.

Denna reaktion kan utföras i huvudsak på samma sätt som i ovannämnda förfarande D.

Förfarande 4: Karboxibildning Föreningen (IIIf), (IIIg) och (IIIj) kan framställas genom omvandling av den förestrade karboxigruppen av en förening (IIId), (IIIe) resp. (IIIi) till fri karboxigrupp.

Denna reaktion kan utföras i huvudsak på samma sätt som ovannämnda förfarande G.

Förfarande 5: Oximering g Föreningen (IIIf) kan även framställas genom omsättning av en förening (IIIh) med ett hydroxylaminderivat (XIV) eller dess salt.

Hydroxylaminderivatet (XIV) kan vara hydroxylamin substitu- erad med Cl-C8alkyl, C2-Cóalkenyl, C2-C6alkynyl, CB-Cacykloalkyl, halo(C1-C6)alkyl, karboxi(Cl-C6)alkyl och C1-C6alkoxikarbonyl- (C1-C6)a1kyl, och detaljer betr. detta har exemplifierats ovan. |\_) kf! 50 b; \..'»'I 7802933~7 51 Lämpligt salt av hydroxylaminderivatet (XIV) kan vara hydroklo- riden, hydrobromiden, sulfatet eller liknande.

Reaktionen utföres vanligen i ett konventionellt lösnings- medel, såsom vatten, alkohol, tetrahydrofuran, acetonitril, dimetylsulfoxid, pyridin eller något annat lösningsmedel, som ej negativt påverkar reaktionen, eller en blandning därav, och reaktionstemperaturen är ej kritisk.

När det gäller att ett salt av hydroxylaminderivatet (XIV) användes som reagens utföres reaktionen företrädesvis i närvaro av en konventionell bas.

Förfarande 6: Tiadiazolringbildning Föreningen (IIIi) kan framställas genom omsättning av en förening (XV) med ett hydrazinderivat (XVI), varefter bildad före- ning (XVII) omsattes med svaveidinalid (XVIII).

Andra nya utgängsföreníngar kan framställas enligt förfaran- den, som beskríves i nedanstående exempel.

Följande exempel ges endast i syfte att förklara föreliggande uppfinning mera i detalj.

Framställning av utgångsföreningar: Exempel A (L) En lösning av etyl-2-metoxiiminoacetoacetat (en blandning av syn- och anti-isomerer) (54,6 g) och t-butoxikarbonylhydrazin (26,4 g) i etanol (200 ml) omrördes i 7,5 timmar vid rumstemperatur och fick stå över natten för utfällning av kristaller. Kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med etanol och torkades till bildning av etyl-2-metoxiimino-3-t-butoxikarbonylhydrazono- butyrat (en blandning av syn- och anti-isomerer) (ül,7 g), smp. 144-14500. 1RJä:í°l 5200, 1750, 1705, 1600, 1520 @m'1.

NMR öppm (cDc15): 8,52 (1H, bred s), 4,35 (2H, q, J=7Hz), 4,10 (EH, s), 2,00 (EH, s), 1,50 (9H, s), 1,35 (ÉH, t, J=7Hz). (2) Svaveldiklorid (l5,9 ml) sattes under omröring vid rums- temperatur till en lösning av etyl-2-metoxiimin0-3-t-butoxi- karbonylhydrazonobutyrat (en blandning en syn- och anti-isomerer) (l4,36 g) i metylenklorid (150 ml), och blandningen omrördes i 1 timme vid rumstemperatur. Till reaktionsblandningen sattes isvatten (500 ml), och metylenkloridskiktet tvättades med vatten, med en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat och med en mättad ~ .,-........_.~_-__.... . _ 50 7802933-7 32 vattenlösning av natriumklorid och torkades över magnesiumsulfat.

Lösningsmedlet avdestillerades till bildning av en olja. Oljan renades genom kolonnkromatografi på silikagel umder användning av en blandning av bensen och n-hexan (l9:l) som elueringsmedel, varvid först erhölls etyl-2-metoxiimino-2-(l,2,3-tiadiazol-4-yl)- acetat (syn-isomer) (1,8 g), smp. 77-7900. _)nujol 1595 Om-1' IR 1720, NMR öppm (cnc13)= 8,92 (1H, S), 4,46 (2H, q, J=7Hz), 4,06 (EH: s), t; J=7HZ)° Från efterföljande fraktioner erhölls etyl-2-metoxiimino- 2-(l,2,3-tiadiazol-4-yl)acetat (anti-isomer) (0,7 g) som en olja. \fi1m -1 IR *max 1730, 1590 om .

NMB Öppm (CDCl5): 9,58 (lH, S), 4,47 (2H, q, J=?HZ), 4,20 (BH, s), l,40 (BH, t, J=7Hz). (5) lN vattenlösning av natriumhydroxid (6,7 ml) sattes till en lösning av etyl-2-metoxiimino-2-(l,2,3-tiadiazol-4-yl)acetat (syn- isomer) (1,2 g) i metanol (10 ml) och blandningen omrördes i l, timmar vid rumstemperatur. Metanol avdestillerades från reaktions- blandningen och vatten sattes till återstoden. des med eter, justerades till pH l med 10% saltsyra och extra- Éxtraktet tvättades med mättad vatten-- Lös- Blandningen tvätta- herades med etylacetat. lösning av natriumklorid och torkades över magnesiumsulfat. ningsmedlet avdestillerades till bildning av prismor av 2-met0xi- imino-2-(l,2,5-tiadiazol-4-yl)ättiksyra (syn-isomer), (0,7 g), smp, 110-113°c.

IR-fä:i°l 2750-2150, 1750, 1595 cm'l.

NMR öppm (06-DMs0)= 9,47 (1H, S), 4,01 BH, s) Exemgel B (l) Pulvriserat kaliumkarbonat (160 g), sattes till en lösning av etyl-2-hydroxiiminoacetoacetat (en blandning av syn- och anti- isomerer) (152 g) i aceton (500 ml). Dimetylsulfat (130 g) till- sattes droppvis under omröring under loppet av l timme vid 45-5000 och blandningen omrördes i 2 timmar. Ett olösligt material av- filtrerades och filtratet koncentrerades under reducerat tryck.

Det filtrerade olösliga materialet upplöstes i vatten (500 ml) och denna lösning sattes till återstoden. Blandningen extraherades 2 ggr med etylacetat (300 ml). Extraktet tvättades 2 ggr med vatten (200 ml) och med en mättad vattenlösning av natriumklorid (200 ml) \Tl k 4 Uf! 7802933-7 33 och torkades över magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avdestillerades under reducerat tryck och återstoden destillerades under reducerat tryck till bildning av en färglös olja av etyl-2-metoxiiminoaceto- acetat (en blandning av syn- och antiisomerer) (l45,5 g), kpt. 55-64°c/0,5 mm Hg.

IR-våâim 1754, 1695, 1600 0m'1.

NM 0 ppm (cDc13)= 4,55 (4H, q, J=8Hz), 4,08 (3H, S), 5,95 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,53 (6H, t, J=8Hz). (2) Sulfurylklorid (255 ml) sattes droppvis under loppet av 20 min. under omröring och iskylning till en lösning av etyl-2-metoxi- iminoacetoaoetat (syn-isomer) (500 g) i ättiksyra (500 ml), och blandningen omrördes över natten under kylning med vatten. Kvävgas infördes i reaktionsblandningen i 2 timmar och den erhållna bland- ningen hälldes i vatten (2,5 liter). Efter extraktion med metylen- klorid (500 ml) och 2 ggr med metylenklorid (200 ml) kombinerades extrakten. Det kombinerade extraktet tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid och justerades till pH 6,5 genom tillsats av vatten (800 ml) och natriumvätekarbonat. Metylen- kloridskiktet avskildes, tvättades med en vattenlösning av natrium- klorid och torkades över magnesiumsulfat. Lösningsmedlet av- destillerades till bildning av etyl-2-metoxiimino-4-kloraoetoacetat (syn-isomer) (559 g). :avíâim 1735, 170500*- (3) Etyl-2-metoxiimino~4-kloracetoacetat (syn-isomer) (50 g) sattes under loppet av 5 min. under omröring vid rumstemperatur till en lösning av tiourea (l8,4 g) och natriumacetat (l9,8 g) i en blandning av metanol (250 ml) och vaüæn (250 ml). Efter omröring i 55 min. vid 40-4500 kyldes reaktionsblandningen med is och justerades till pH 6,5 med en mättad vattenlösning av natriumväte- karbonat. Efter omröring i 50 min. vid samma temperatur uppsamlades fällningen genom filtrering, tvättades med vatten (200 ml) och sedan med diisopropyleter (100 ml) och torkades till bildning av fürglöuu kristaller av etyl-P-metoxiimino-2~(2-amino-1,3-tiazol- 4-yl)acetat (syn-isomer) (37,§ g), smp. löl-16200. l :Rvfnlägfl 3400, 3300, 3150, 1725, 1630, 155900".

NM ö ppm (CDCl3): 6,72 (lH, s), 5,91 (2H, bred s), 4,58 (an, 0, J=7Hz), 4,03 (BH, S), 1,38 (3H, 0, J=7Hz).

Etanol (10 ml) sattes till en suspension av etyl-2-metoxi- (4) 7802933-7 w 'IR imino-2-(2-amino-1,5-tiazol-4-yl)acetat (syn-isomer) (2,2 g) i en lN vattenlösning av natriumhydroxid_(l2 ml) och blandningen om- rördes i l5 timmar vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen juste- rades till pH 7,0 med 10% saltsyra och etanol avdestillerades under reducerat tryck. Den kvarvarande vattenlösningen tvättades med etylacetat, justerades till pH 2,8 med 10% saltsyra och omrördes under iskylning till utfällning av kristaller. Kristallerna upp- samlades genom filtrering, tvättades med aceton och àterkristalli- serades ur etanol till bildning av färglösa nålar av 2-metoxi- imino-2-(2-amino-1,5-tiazol-4-yl)ättiksyra (syn-isomer) (l,l g).

IRC ä:¿°l 3150, 1670, 1610, 1585 em'l.

NMR 6 ppm (dö-DMso)= 7,20 (2H, bred S), 6,85 (1H, s), 3.85 (BH, s). ' Exempel C (l) Sulfurylklorid (55,2 g) sattes på en gång till en omrörd _ lösning av etyl-2-etoxiimino-3-oxobutyrat (syn-isomer) (48,9 g) i ättiksyra (49 ml) vid rumstemperatur och omrördes vid samma temperatur i l timme. Efter överföring av bildad lösning i vatten (200 ml) extraherades lösningen med metylenklorid. Extraktet tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid, neutrali- serades med en vattenlösning av natriumvätekarbonat och tvättades med vatten. Lösningen torkades över magnesiumsulfat och koncent- rerades under reducerat tryck till bildning av etyl-2-etoxiimino- 3-oxo-4-klorbutyrat (syn-isomer, 55,8 g), en blekgul olja. (2) En blandning av etyl-2-etoxiimino-5-oxo-4-klorbutyrat (syn-isomer, 58,7 g), tiourea (l5,2 g), natriumacetat (l4,5 g), metanol (95 ml) och vatten (95 ml) omrördes vid 4800 i 40 min.

Efter det att erhållen lösning justerats till pH 6,5 med en vaün- lösning av natriumvätekarbonat uppsamlades bildad fällning genom filtrering och tvättades med diisopropyleter till bildning av etyl-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-etoxiiminoacetat (syn-isomer, 14,7 g), smp. 150-15100. l x ' :L _ -§§§° 51150, 5275. 5125, 1715, 1620 cm . (5) Etyl-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-etoxiiminoacetat (syn-isomer, g) sattes till en blandning av lN natriumhydroxid (45,9 ml) och Efter avlägsnande av etanolen från den erhållna lösningen under reducerat etanol (30 ml) och omrördes vid rumstemperatur i 5 timmar, tryck upplöstes återstoden i vatten (60 ml) och justerades till pH 2,0 med 10% saltsyra. och fällningen uppsamlades genom filtrering ach torkades till Lösningen gjordes till föremål för utsaltning BO '7802933-7 bildning av 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-etoxiiminoättiksyra (syn- ísomer, 2,9 g).

IR\J§:§°l 3625, 3225 (avsats), 3100, 1650, 1615 cm"1.

NMR e ppm (DMso-d6); 1,20 (3H, t, J=7Hz), 4,09 (2H, q, J=7Hz), 6,82 (1H, s), 7,24 (2H, bred S). (4) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-etoxiiminoättiksyra (syn-isomer, 100 g), myrsyra (85,5 g) och ättiksyraanhydrid (l90,l g) behandlades pà samma sätt som i ex. F-(5) till bildning av 2-(2-formamido- tiazol~4-yl)-2-etoxiiminoättiksyra (syn-isomer, 99,1 g). 1R\1ä:í°l 3200, 3140, 3050, 1700 cm'l.

NM 6 ppm (DMs0-06); 1,18 (3H, t, J=6Hz), 4,22 (2H, q, J=6Hz), 7,56 (1H, S), 8,56 (ln, s, 12,62 (1H, bred S).

Exemgel D (l) Till en suspension av etyl-2-hydroxiimino-5-oxobutyrat (syn-isomer, l5 g) och kaliumkarbonat (l9,8 g) i aceton (75 ml) sattes droppvis propyljodid (l6,2 g) under omröring och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 1,5 timmar. Det olösliga ämnet upp- samlades genom filtrering, tvättades med aceton. och filtratet kombinerades och indunstades till torrhet under reducerat tryck. Till den erhållna återstoden sattes vatten och vattenlösningen extraherades 2 ggr med Kloroform. Extraktet tvättades med en vattenlösning av natriumklorid, torkades över magnesiumsulfat ich indunstades sedan till torrhet under reducerat tryck till bildning av etyl-5-oxo-2-propoxiiminobutyrat (syn- isomer, 15,4 g), olja. (2) Etyl-3-oxo-2-propoxiiminobutyrat (syn-isomer, 15,4 g) och sulfurylklorid (lO,6 g) upplöstes i ättiksyra (l5,4 ml), värmdes vid 55-4000 i 10 min. under omröring och omrördes sedan vid rums- Reaktionsblandningen hälldes Tvättlösningarna temperatur i ytterligare 6 timmar. i isvatten (200 ml) och bildad blandning extraherades 2 ggr med Kloroform. Extraxtet tvättades med vattenlösning av natriumklorid, 2 ggr med en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat och en gång med vatten i tur och ordning, torkades över magnesiumsulfat och indunstades sedan till torrhet under reducerat tryck till bildning av etyl-4-klor-3-ox;-2-propoxiiminobutyrat (syn-isomer, 15,4 g), olja.

IR~3ååim 1740, 1710, 1695, 1455 6m'1. (3) Etyl-4-klor-5-oxo-2-propoxiiminobutyrat (syn-isomer, 15,4 g) tiourea (4,97 g) och natriumacetathydrat (S,89 g) upplöstes i en 7802933-7 3% blandning av vatten (40 ml) och etanol (50 ml) och omrördes vid 40°c 1 1 timme.

Reaktionsblandningen justerades till pH 6,5 med en mättad vattenlösning av kaliumkarbonat under kylning och omrördes vid samma temperatur i en halvtimme. De utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och diisopropyleter och torkades sedan till bildning av kristallint etyl-2-(2-amin0-4- tiazolyl)-2-propoxiiminoacetat (syn-isomer, l0,55 g), smp. 142-14400. nujol -1 IR u max 3460, . 3260, 3120, 1720. 1620, 1540 cm NMH å ppm (dö-DMSO): 0,83 (jfl, L, J»YUz), l,Ü7 (jH, L, J:uHx), 1,60 (2H, sextett, J=7Hz), 4,04 (2H, t, J=7Hz), 4,28 (2H, q, J=6nz), 6,86 (IH, s), 7.23 (2H, s) (4) En lösning av etyl-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-propoxiimino- acetat (syn-isomer, 10 g), i en blandning av tetrahydrofuran (59 ml) metanol (59 ml) och lN natriumhydroxid (75,8 ml) omrördes vid 5500 i 5 timmar. Efter det att bildad lösning koncentrerats under reducerat tryck justerades vatten-återstoden till pH 2,5 med 10% saltsyra. Fällningen uppsamlades genom filtrering och torkades till bildning av 2-(2-amino-4-tiazolyl)2-propoxiiminoäüdksyra (syn-isomer, 6,2 g), smp. l6l°C (sönderdeln.).- IR~1ä:í°1 3380, 3120 (bred), 1630, 1610, 1460 cm"1.

NMR ö ppm (DMSO-d6): 0,89 (BH, t, J=7Hz), 1,65 (2H, sextett, J=7Hz), 4,05 (2H, t, J=7Hz), 6,83 (1H, s), Z 6,9-8,8 (BH, bred). (5) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2fn-propoxiiminoättiksyra (syn-isomer, 21,8 g), ättiksyraanhydrid (58,8 g) och myysyra (l7,5 g) behand- lades på samma sätt som i ex. F-(5) och den erhållna oljan sönder- delades med diisopropyleter till bildning av 2-(2-formamid0- tiazol-4-yl)-2-n-propoxiiminoättíksyra (syn-isomer, 19,2 g), smp. l64OC (sönderdeln.). 1R~?::í°l 3200, 3120, 3050, 1700, 1550 cm'l.

NMR 0 ppm (DMS0-d6): 0,92 (BH, t, J=7Hz), 1,67 (EH, sextett, J=7HZ), 4,12 (2H, t, J=7HZ), T,5B (lH, S), 8,54 (lH, s).

Exemgel E (l) Etyl-2-hydroxiimino-3-oxobutyrat (syn-isomer, 50 g), iso- propyljodid (52,5 g), kaliumkarbonat (59,5 g) och aceton (150 ml) behandlades på samma sätt som enligt ex. D-(l) till bildning av etyl-2-isopropuxíimino-5-oxobutyrat (syn-isomer, 35.4 g), olja. 78Û2933'7 37 l f>fi1m 1690, 1600 pm' _ IR max 1745, NMR 6 ppm (0014): 1,55 (5H, t, J=7Hz), 1,35 (6H, d, J=6Hz), 2,§2 (ÉH, S), 4,l“J4,7 (BH, m). (2) Etyl-2-isopropoxiimino-5-oxobutyrat (syn-isomer, 35,4 g), sulfurylklorid (24,5 g) och ättiksyra (35,4 ml) behandlades på samma sätt som enligt ex. D-(2) till bildning av etyl-4-klor-5- oxo-2-isopropoxiiminobutyrat (syn-isomer, 41,5 g), olja.

IR\)šåím 1745, 1715, 1575 pm'l. (3) Etyl~4-klor-3-oxo-2-isopropoxiiminobutyrnt (syn-isomer, 41,5 gl tiourea (l3,4 g), natriumacetat (l4,4 g), vatten (l0O ml) och etanol (110 ml) behandlades på samma sätt som i ex. D-(3) till bildning av etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-isopropoxiiminoacetat (syn-isomer, 27,3 g), smp. 162-16400.

IR-1ä:â°l 5460, 5450, 5260, 5150, 1725, 1615, 1540 pmfl.

NM 0 ppm (DMso-06): 1,17 (6H, d, J=6Hz), 1,24 (5H, u, J=7Hz), 4^=4,7 (5H, ml, 6,86 (1H, 5), 7,24 (as, s). (4) Etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-isopropwxiiminoacetat (syn- isomer, 26,8 å), lN vattenlösning av natriumhydroxid (156 ml), metanol (l56 ml) och tetrahydrofuran (100 ml) behandlades på samma sätt som i ex. D-(4) till bildning av 2-(2-amin0tiaz0l-4-yl)- 2-isopropoxiiminoättiksyra (syn-isomer, 15,5 g), smp. l5loC (sönderdeln.). 5580, 5080, 1650, 1610 pm'1.

NMR ä ppm (DMSO-d6): 1,22 (ÖH, d, J=6HZ), 4,53 (lä, kvintett, J=6Hz), 6,80 (1H, s), 7,22 (2H, bred S). 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-isopropoxiiminoättiksyra (syn-isomer, 4 g), ättiksyraanhydrid (7,6 g) och myrsyra (5,4 g) behandlades pá samma sätt som enligt ex. F-(5) till bildning av 2-(2-f0rmamido- tiazol-4-yl)-2-isopropoxiiminoättiksyra (syn-isomer, 5,75 g), smp. 165-16900 (sönderdeln.). ° 1 IR»1ä:§° 5200, NMR ö ppm (DMSO-d¿): 8,52 (lä, s), 1R'3::§°1 5610, (5) 5150, 1710, 1600, 1560 @m'l. 1,25 (ÖH, Ö), 4,4 (IH, m), 12,56 (lH, bred s). 7,54 (lH, S), Exemgel F (1) n-butyljodid (46,9 g) sattes droppvis till en omrörd sus- pension av etyl-2-hydr0xiimin0-}-oxobutyrat (syn-isomer, 40 g), kaliumkarbonat (52,7 g) och aceton (200 ml) under iskylning i 5 min. och omrördes sedan vid rumstemperatur i 4 timmar. Den bildade lösningen filtrerades och tvättades med acetvn. Filtratet nch 7802933-7 38 Efter tillsats av vatten (500 ml) till återstoden extraherades lösningen tvättlösningen_kombinerades och koncentrerades i vakuum. med metylenklorid 3 ggr. Lösningen tvättades med en mättad vatten- lösning av natriumklorid, torkades över magnesiumsulfat och kon- centrerades i vakuum till bildning av etyl-2-n-but0xiimino-3-oxo- butyrat (syn-isomer, 48,8 g), olja. 1R.&ââim 1750, 1700, 1470, 1370, 1520 cm'1. (2) En lösning av etyl-2-n-butoxiimino-5-oxobutyrat (syn-isomer, 48,8 g), sulfurylklorid (3l,5 g) och ättiksyra (48,8 ml) omrördes vid 4000 i 10 min. och ytterligare vid rumstemperatur i 5,5 timmar.

Efter det att vatten (500 ml) satts till den bildade lösningen under iskylning extraherades lösningen med metylenklorid 3 ESP.

Extraktet tvättades med vatten, en vattenlösning av natriumväte- karbonat och en mättad vattenlösning av natriumklorid i tur och ordning och torkades över magnesiumsulfat. Lösningen koncentrerades i vakuum till bildning av etyl-2-n-butoxiimino-4-klor-3-oxobutyrat (syn-isomer, 52,1 g), olja.

IR1>åååm 1740, 1710, 1470, 1570 @m'1. (5) En lösning av etyl-2-n-butoxiimino-4~klor-3-oxobutyrat (syn-isomer, 52,1 g), tiourea (l5,9 g), natriumacetattrihydrat (28,4 g), vatten (130 ml) och etanol (180 ml) omrördes vid 4000 i 1,25 timmar. en vattenlösning av natriumkarbonat under iskylning och omrördes i Den erhållna lösningen justerades till pH 6,5 med min. under iskylning. och tvättades med vatten och diisopropyleter i tur och ordning Fällningen uppsamlades genom filtrering till bildning av etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-n-butoxiiminoacetat (syn-isomer, 36,1 g), smp. 126-l28oC. 1R\J§:í°l 3460, 3370, 3250, 1720, 1620, 1550 cm'l.

NMR 0 ppm (DMs0-d6)= 0,6-2,0 (6H, m),« 1,28 (3H, t, J=7Hz), 4,12 (3H, t, J=6Hz), 4,31 (2H, q, J=7Hz), 6,89 ' (1H, s), 7,24 (2H, s). (4) En lösning av etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-n-butoxiimino- acetat (syn-isomer, 56 g), metanol (135 ml), tetrahydrofuran (153 ml) och 2N vattenlösning av natriumhydroxid (133 ml) omrördes vid 3000 i 5 timmar. Efter det att den erhållna lösningen Kon- centrerats i vakuum upplöstes återstoden i vatten. justerades till pH 7 med 10% saltsyra och behandlades med aktivt Lösningen träkol. Lösningen justerades till pH 2,0 med 10% saltsyra och omrördes i 20 min. under iskylning. Fällníngen uppsamlades genom 7802933-7 39 filtrering och tvättades med vatten och med aceton och tdrkades till bildning av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-n-butoxiiminoättiksyra (syn- isomer, 25,4 g). 1R\)â:í°l 5525, 5190, 1660, 1620 cm'l 5 NMR ö ppm (DMSO-dóh 0,88 (311, t, J=7Hz), 101,9 (HH, m), 4,06 (2H, t, J=7Hz), 6,81 (1H, s), 7,21 (aa, bred s). (5) Myrsyra (l8,95 g) sattes droppvis till ättiksyraanhydrid (42,0 g) under omröring vid rumstemperatur under lcppet av 5 min. och omrördes vid 5090 i l timme. 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-n- butoxiiminoättiksyra (syn-isomer, 25 g) sattes till lösningen under iskylning och omrördes vid rumstemperatur i 5 timmar och ytterligare vid 5000 i l timme. Efter koncentrering av den bildade lösningen i vakuum upplöstes återstoden i dietyleter. med vatten och en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades Den erhållna Lösningen tvättades över magnesiumsulfat och koncentrerades i vakuum. oljan sönderdelades med en lösning av n-hexan (l del) och di- isopropyleter (l del) och uppsamlades genom filtrering till bildning av 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-n-butoxiiminoättiksyra (syn-isomer, ,1 g).

:Rvääiol 3550, 5160, 5050, 1700, 1680, 1570 mfl.

NMR ö ppm (nMso-dóp 0,91 (511, t, J=6Hz), 1,0-2,2 (1111, m), 11,18 (QH, t, J=6Hz), 7,57 (m, s), 8,59 (m, s), l2,66 (lH, bred s).

Exemgel G (l) Etyl-2-hydroxiimino-5-oxobutyrat (syn-isomer, 40 g), N,N- dimetylformamid (200 ml), kaliumkarbonat (52,7 g), och isobutyl- bromid (54,94 g) behandlades på samma sätt som enligt ex. F-(l) till bildning av etyl-2-isubutoxiimino-5-oxabutyrat (syn-isomer, 42 g). .,nujol _ -l IR- max l740, 1670 (bred) om . (2) Etyl-2-isobutoxiiminc-5-oxobutyrat (syn-isomer, 42 g), ättiksyra (42 ml) och sulfurylklorid (2T,l g) behandlades på samma sätt som ex. F-(2) till bildning av etyl-2-isobut0xiimin0-4-kl0r- -oxøbutyrat (syn-isamer, 31,9 g). film max 1750” IR v' 1720, 1680 cnfl. 7802933-7 7,., (3) Etyl-2-isJbutexiiminu-4-klor-5-Jxabutyrat (syn-is-mer, 51,9 g), bitourea (9,72 g), natriumacecactrinyaran (17,4 gl, etanol (120 ml) och vatten (80 ml) behandlades på samma sätt som enligt ex. F-(5) till bildning av etyl-2-(2-aminotiazol~4-yl)-2- isobutoxiiminoacetat (syn-isomer, 17,6 g), smp. 122-12400. 1R»1::í°1 5470, 5260, 5120, 1750, 1620, 1545 cm"l.

Nmm 6 ppm (omso-06): 0,86 (6H, d, J=7Hzï, 1,28 (5H, t, J=7Hz), 1,6-2,2 (1H, m), 3,86 (2H, 0, J=7Hz), 4,28 (2H, q, J=7Hz), 6,86 (lH, s), 7,22 (2H, s). (4) Etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-isobutoxiiminoacetat (syn- isomer, l9,6 g), 2N vattenlösning av natriumhydroxid (72,2 ml), metanol (72,2 ml) och tetrahydrofuran (72,2 ml) behandlades pà samma sätt som enligt ex. F-(4) till bildning av 2-(2-aminotiazol- 4-yl)-2-isobutoxiiminoättiksyra (syn-isomer, l6,l g), smp. 18000 (sönderdeln.).

IR\/ä:í°l 5575, 5500, 5150, 5050, 1640 6m'l.

NMR 6 ppm (DMs0+d6): 0,91 (6H, 0, J=7Hz), 1,5-2 5 (1H, m), ,90 (2H, 0, J=7Hz), 6,87 (1H, s), 7,26 (2H, bred S). (5) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-isobutoxiiminoättiksyra (syn-isomer, ll,5 g), ättiksyraanhydrid (l9,5 g) och myrsyra (8,7 g) behandlades på samma sätt.som enligt ex. F-(5) till biflning av 2-(2-form- amidotiazol-4-yl)-2-isobutoxiiminoättiksyra (syn-isomer, ll,l5 g), amp. 165°c (sönderde1n.).

IR (7 ä:í°l 5175, 5110, ~5o50, 1695, 1550 cm'1.

NMR 6 ppm (DMso-06): 0,91 (6H, d, J=7Hz), 1,7-2,5 (1H, m), ,92 (2H, d, J=7Hz), 7,52 (1H, s), 8,52 (1H, s), 12,58 (1H, bred S).

Exemgel H (l) Etyl-2-hydroxiimino-3-oxobutyrat (syn-isomer, 30 g), N,N- dimæylformamid (100 ml), kaliumkarbonat (39,5 g) och cyklohexyl- bromid (5l,l g) behandlades pà samma sätt som enligt ex. F-(1) till bildning av etyl-2-cyklohexyloxiimino-5-oxobutyrat (syn- isomer, 41,8 g), olja.

IR\)fiååm 1740, 1680 em'1. (2) Etyl-2-cyklohexyloxiimino-3-oxobutyrat (syn-isomer, 41,5 g), ättiksyra (4l,3 ml) och sulfurylklorid (23,8 g) behandlades på samma sätt som enligt ex. F-(2) till bildning av etyl-4-klor-2- cyklohexyloxiimino-5-oxobutyrat (syn-isomer, 27,8 g), olja. l IR,vâåim 1745, 1715, 1680 em' . lO 55 11 7802933-7 (3) Etyl-Ä-Kl;r-2-cyklohexyloxiimino-5-ox:butyrat (syn-isomer, 27,8 g), tiourea (7,7 g), natrlumacetat-trihydrat (l},7 g), vatten (70 ml) och etanol (l4O ml) behandlades på samma sätt som enligt ex. F-(3) till bildning av 2-(2-aminotiazol-4-yl)2-cyklohexyl- oxiiminoacetat (syn-isomer, 3,6 g), smp. 125-12600. 3250, 3150, 3130,. l7l5, s 1,28 (3H, t, J=7Hz), 4,22 (LH, m), 4,32 (2H, q, J=7HZ), T,2Ä (2H, bred S). (Ä) Etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyklohexyloxiiminoacetat (syn- isomer, 5,5 g), 2N vattenlösning av natriumhydroxid (ll,8 ml), metanol (ll,8 ml) och tetrahydrofuran (ll,É ml) behandlades på samma sätt som enligt ex. F-(4) till bildning av 2-(2-aminotiazol- 4-yl)-2-cyklohexyloxiiminoättiksyra (syn-isomer, 2,1 g), smp. l48oC (sönderde1n.). 1635 cm"l.

L0~¿2(um,mL 6,88 (lH, S), _,nujol IR' max NMR ö ppm IR\3::í°l 3110, 1630, 1150 cm'1.

NM ö ppm (DMSP-d6): O,8~»2,3 (lOH, m), Ä,l4 (IH, m), 6,86 (lH, s), 7,5 (2H, bred s). (5) 2-(2-aminstiazol-4-yl)-2-cyklohexyloxiiminoättiksyra (syn- isomer, 1,5 g), ättiksyraanhydrid (2,27 g) och myrsyra (l,O3 g) behandlades pà samma sätt som enligt ex. F-(5) och den erhållna oljan suspenderades i en vattenlösning av natriumvätekarbonat.

Suspensionen justerades till pH 3,5 med lO% saltsyra. Fällningen uppsamlades gen-m filtrering, tvättades med vaüen, torkades , till bildning av 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-cykl0hexyloxi- iminoättiksyra (syn-isomer, 1,0 S), smp. över 25000. n“Û°l 3175, 1680 cm'1.

IBX>max Exemgel I . (1) Etyl-2-hydroxiimino~3-oxobutyrat (syn-isomer, 56,7 g), N,N-dimetylformamid (280 ml), kaliumkarbonat (72,5 g) och propargyl- bromid (43 g) behandlades pà samma sätt som enligt ex. F-(l) till bildning av etyl-2-propargyloxiimino~5-oxobutyrat (syn-isomer, 71,2 g).

IR Oäåim 3280, 3220, 2120, 1735, 1670 @m'l. (2) Etyl-2-propargyloxiimino-3-oxobutyrat (syn-isomer, 71,2 g), ättiksyra (81 ml) och sulfurylklorid (50,2 g) behandlades pà samma sätt som enligt ex. F-(2) till bildning av etyl-ü-klor-3-oxo-2- 5100, 5060, propargyloxiiminobutyrat (syn-isomer, 61,6 g),olja.

IR Våâåm 3300, 2130, 1745, 1720, 1675 @m“l. 50 40 (IR 7802933-7 m; 2,57 (in, t, J=2Hz), 4,86 (2H, d, NMR Ö ppm (CCl¿): 1,39 (BH, t, J=7HZ), 4,36 (2H, q, J=7Hz), 4,56 (2H, s), J=2Hz). 3) Etyl-4-klor-3-oxo-2-pronargyloxiiminobutyrat (syn-isomer, g), tiourea (20 g), natriumacetat-trihydrat (š5,8 g), vatten l50 ml) och etanol (180 ml) behandlades pà samma sätt som enligt x. F-(3) till bildning av etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-propargyl- (D /~\ øxiiminoacetat (syn-isomer, 55,6 g).

:Rëåïšfl 3290, 2220, 1729 em'1.

NMR ö ppm (DMs0-d6)= 1,28 (3H, t, J=7Hz), 3,49 (111, 1:, J=3Hz), 4,31 (2H, Q, J=THZ), 4,76 (QH, d, J=5HZ), 6,95 (lH, s), 7,29 (2H, s). (4) Etyl-2-(24aminotiazol-4-yl)-2-propargyloxiiminoacetat (syn- iscmer, 2,8 g) metanol (25 ml), tetrahydrofuran (20 ml) och lN vattenlösning av natriumhydroxid (22,l7 ml) behandlades på samma sätt som enligt ex. F-(4) till bildning av 2-(2-aminotiazol-4-yl)- 2-propargyloxiiminoättiksyra (syn-isomer, 1,924 g). nujoi max NMR ä ppm -2190, 1740.

(DMso-d6)= 3,47 (1H, t, J=1,5Hz), 4,74 (2H, d, J=1,5Hz), 6,90 (ln, s).

Exempel J (l) Etyl-2¥hydroxiimino-3-oxobutyrat (syn-isomer, 40 g), N,N- dimetylformamid (200 ml), kaliumkarbonat (52 g), och n-hexyl- bromid (4l,4 g) behandlades på samma sätt som enligt ex. F-(l) till bildning av etyl-2-n-hexyloxiimino-3-oxobutyrat (syn-isomer, 60,7 g), olja.

IR Qfšïcm 1740, 1705, 1700<=m'1.

NMR ö ppm (0014): 0,6~2,1 (1411, m), 2,37 (311, s), 4,1~4,6 (ÄH: (2) Etyl-2-n-hexyloxiimino-5-oxobutyrat (syn-isomer, 60,7 g), ättiksyra (61 ml) och sulfurylklorid (34,7 g) behandlades på samma sätt som enligt ex. F-(2) till bildning av etyl-2-n-hexyl0xiimino- 4-klor-3-oxobutyrat (syn-isomer, 55,6 g).

IR vríäm 1740, 1720, 1470 amd.

NMR ö ppm (0014): 0,6~2,2 (14H, m), 4,1~4,6 (4H, m), 4,47 (2H, s). (3) Etyl-2-n-hexyloxiimino-4-klor-3-oxobutyrat (syn-isomer, 55,6 g), tiourea (l5,2 g), natriumacetat-trihydrat (27,2 g), etanol (280 ml) och vatten (140 ml) behandlades på samma sätt som enligt ex. F-(3) till bildnig av etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-n- hexyloxiiminoacetat (syn-isomer, 29,3 g), smp. 77-7800. lO 40 -.-_:_.~__... 78Û2933~7 Im: :lnlåífl 51160, 1555 -:m'¿. l,0^~l,9 (115, m), 6,85 3250, 3140, 1720, NMR 0 ppm (omso-16): 0,85 (5H, t, J=6Hz), 2,07 (2H, c, J=6Hz), 2,26 (QH, q, J=7Hz\, (lH, s), 7,22 (2H, s). (4) Etyl-2-(2-aminntiazol-4-yl)-2-n-hexyloxiiminoacetat (syn- isomer, 29,1 g), metanol (97,2 ml), 2N vattenlösning av natrium- hydroxid (97,2 ml) ochiætrahydrofuran (50 ml) behandlas pà samma sätt som enligt ex. F-(4) till bildning av 2-(2-aminotiazol-4- yl)-2-n-hexyloxiimincättiksyra (syn-isomer, 24,0 g), smp. l74OC (sönderdeln.).

:R~?å:í°1 1660, 1625, 1425 cm"1.

NMR 6 ppm (DMs0-d6)= 0,6~f2,1 (11H, m), 4,07 (2H, t, J=6Hz), 6,85 (IH, s), 7,19 (2H, s).

Exemgel K (l) Etyl-2~hydroxiimino-3-:xobutyrat (syn-isomer, 40 g), N,l- dimetylformamid (200 ml), kaliumkarbonat (52 g) och pentylbromid (37,9 g) behandlades pá samma sätt som enligt ex. F-(l) till bild- ning av etyl-2-pentyloxiimino-3-oxobutyrat (syn-isomer, 57,5 g), olja.

IRt>äâim 1745, 1680, 1470 pm'1.

NM 6 ppm (0014): 0,7-2,2 (12H, m), 2,56 (za, s), 4,1-4,6 (ÄH: 771): (2) Etyl-2-pentyloxiimino-3-oxobutyrat (syn-isomer, 57,5 g), ättiksyra (58,5 ml) och sulfurylklorid (20,9 ml) behandlades på samma sätt som enligt ex. F-(2) till bildning av etyl-2-penty1- oxiimino-4-klor-3-oxobutyrat (syn-isomer, 51,1 g), olja.

IR“?šåim 1750, 1715, 1470 pm'l.

NMB ö ppm (CCl4): 0,7-2,1 (llH, m), 4,1-4,6 (4H, m), 4,48 (2H, s). (5) Etyl-2-pentyloxíimino-4-klor-3-oxobutyrat (syn-isomer, 51,1 g), tiourea (l4,7 g), natriumacetat-trihydrat (26,4 g), etanol (175 ml) och vatten (125 ml) behandlades på samma sätt som enligt ex. F-(3) till bildning av etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-pentyloxiimino- acetat (syn-isomer, 28,7 g), smp. 86-8800. 1555 cm'l.

IR J§§§°l 5450, 3250, 5150, 1715, NMR 6 ppm (DMS0-06): 0,6-2,0 (12H, m), 4,11 (2H, n, J=6Hz), 4,52 (2H, Q, J=7Hz), 6,90 (1H, S), 7,25 (2H, S). (4) Etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-pentyloxiiminoacetat (syn-isomer, 28,6 g), 2N vattenlösmmg av natriumhydroxid (lOO,2 ml), metanol (lOO ml) och tetrahydrofuran (lOO ml) behandlades på samma sätt 40 78029133-7 nu som enligt ex. F-(4) till bildning av 2-(2-aminotiazal-4-yl)-2- pentyloxiiminoättiksyra (syn-isomer, 22,4 g), smp. l76OC (sönderdeln.).

IR\)ä:í°15 3160, 1655, 1620, 1460 6m'1.

NMR e ppm (nmso-a )= 0,6-2,2 (9H, m), 4,07 (2H, t, J=6Hz), 6 6,82 (lH, S), 7,20 (EH, S). (5) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-pentylJxiiminoättiksyra (syn-isomer, l5 g), ättiksyraanhydrid (25,8 g) och myrsyra (lO,7 g) behandlades på samma sätt som enligt ex. F-(5) till bildning av 2-(2-formamido- tiazol-4-yl)-2-pentyloxiiminoättiksyra (syn-isomer, l4,7 g), smp. l25oC (sönderdeln.). 1R"::§°l 3200, 3140, 1700, 1565 @m'l.

Nmm 0 ppm (DMso-06): 0,6-2,0 (9H, m), 4,13 (2H, t, J=6Hz), 7,53 (1H, s), 7,54 (1H, s), 12,66 (ln, sä.

Exemgel L (1) Allylbromid (2,9l g) sattes droppvis till en omrörd suspension av etyl-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-hydroxiiminoacetat (syn- isomer, lO g), N,N-dimetylformamid (100 ml) och kaliumkarbonat (4,54 g) under iskylning i 5 min. och omrördes vid samma temperatur i 4 timmar. Efter tillsats av vatten (200 ml) till den bildade lösningen extraherades lösningen med dietyleter 2 ggr. Extraktet tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades över magnesiumsulfat. Lösningen koncentrerades i vakuum och återstoden sönderdelades med en lösning av n-hexan och dietyleter.

Fällningen uppsamlades genom filtrering till bildning av etyl-2- (2-tritylaminotiazoleä-yl)-2-allyloxiiminoacetat (syn-isomer, 9,4 s), smp. 130-132°c.

IR Jfiïåfl 5380, 1755, Nmgö ppm (DMso-06); 1,08 (3H, t, J=7Hz), 3,96 (2H, q, J=7Hz), 4,54 (2H, bred 0, J=5Hz), 5,0~J5,5 (2H, m), «5,6-° 6,3 (1H, m), 6,90 (15H, bred s), 7,74 (1H, s). (2) En lösning av etyl-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-allyl- oxiiminoacetat (syn-isomer, 8,7 g), 50% myrsyra (42,5 ml) och tetrahydrofuran (42,5 ml) omrördes vid 60°C i 40 min. Efter kon- centrering av bildad lösning i vakuum upplöstes återstoden i etyl- acetat, tvättades med en vattenlösning av natriumvätekarbonat och en mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades över mag- Efter koncentreríng av den bildade lösningen i 1520, 1500 6m'1. nesiumsulfat. vakuum utsattes återstoden för kolonnkromatografi på silikagel med bensen och etylacetat i tur och ordning till bildning av 40 7802933-7 etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-allyloxiiminaacetat 'syn-is;mer, L7gL mp.um¿mPm 45 1R,>ä:í°l 5460, 3260, 3130, 1725, 1620, 1540, 1460 @m'l.

Nmn 6 ppm (nmso-06); 1,25 (3H, t, J=7Hz), 4,50 (2H, 6, J=7Hz>, 4,61 (2H, 00, J=5Hz, 1Hz), 5,0 -5,5 (2H, m), 5,6'~ 6,5 (lH, m), 6,95 (lH, S), 7,28 (2H, S). (3) En lösning av etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-allyl0xiimino- acetat (syn-isomer, 5,6 g), EN vattenlösning av natriumhydroxid (l4,l ml), tetrahydrofuran (l4,l ml) och metanol (15 ml\ imrördes vid 4000 i 1,5 timmar. Den bildade lösningen koncentrerades i vakuum och återstoden upplöstes i vatten. Efter det att lösningen justerats till pH 2,8 med 10% saltsyra under iskylning uppsamlades pch torkades till bildning av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-allylfixiimino- ättiksyra (syn-isomer, 1,91 g), smp. 18700 (sönderdeln.). 1 .L fällningen genom filtrering, tvättades med ætten :ch aceton IR» §:í°l 3350, 1630, 1580, 1460 cm* .

NMR Ö ppmv (DMSO-d6): 4,61 (EH, d, J=6HZ), §,l^~5,5 f2H, m), ,7»~6,2 (1H, m), 6,84 (in, s), 7,25 (2H, bred S).

Exemgel M (l) Propargylbromid (4,l6 g) sattes till en suspension av etyl- 2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-hydroxiiminoacetat (syn-isomer, lO g), kaliumkarbonat (4,84 g) och N,N-dimetylformamid (22 ml) under en atmosfär av kvävgas och omrördes vid rumstemperatur i 100 min. Det olösliga ämnet avfiltrerades och tvättades med en liten mängd N,N-dimetylformamid. Filtratet och tvättlösningen kombi- nerades och vatten (400 ml) sattes till lösningen. Efter det att suspensionen extraherats med etylacetat (400 ml) tvättades ex- traktet med en mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades Efter behandling av lösningen med aktivt Återstoden sönderdelades över magnesiumsulfat. träkol koncentrerades lösningen i vakuum. med diisopropyleter. Fällningen uppsamlades genom filtrering och tvättades med diisopropyleter till bildning av etyl-2-(2-trityl- aminotiazol-4-yl)-2-propargyloxiiminoacetat (syn-isomer, 8,54 g).

:Rv ä:i°l 5290, 2225, 1755 6m'l.

NMR Ö ppm (DMSO-d6)2 1,12 (ÉH, t, J=7HZ), },47 (lH, t, J=ÖHZ), 3,97 (2H, q, J=7Hz), 4,67 (2H, 0, J=3Hz), 6,95 (in, s), 7,26 (15H, s), 8,77 (1H, S). _ (2) 50% myrsyra (41 ml) sattes till en lösning av etyl-2-(2- tritylaminotiazol-4-yl)-2-propargyloxiiminoacetat (syn~isomer, 8,2 ) och tetrahydrofuran (41 ml) och omrördes vid 6000 i l timme. _20 50 55 40 7802933-'7 \.*\ Den bildade lösningen koncentrerades till halva ursprungliga volymen under reducerat tryck och fällningen uppsamlades genom filtrering och tvättades med diisopropyleter. Filtrat och tvättlösning kom- binerades och koncentrerades i vakuum. Återstoden sattes till etyl- aoetat (200 ml) under omröring. Det :lösliga ämnet uppsamlades genom filtrering och tvättades med dietyleter till bildning av etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-propargyloxiiminoacetat (syn-isomer, 0,3 g). Filtrat och etylacetattvättlösmng kombinerades, tvättades med en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat och en mättad vattenlösning av natriumklorid 2 ggr och torkades över magnesium- sulfat. i vakuum.

Lösningen behandlades med aktivt träkol och kunoentrerades Återstoden torkades i vakuum efter tillsats av bensen. Återstoden utsattes för kolonnkromatografi på silikagel med bensen och sedan med etylacetat. Eluatet koncentrerades i vakuum och återstoden sönderdelades med dfisopropyleter. genom filtrering, tvättades med diisopropyleter till bildning av Fällningen uppsamlades samma förening som omnämnts ovan (syn-isomer, 2,658 g). IR- spektret och NMR-spektret är desamma som för föreningen som erhölls i ex. l-(3).

Exemgel N _ Natriumvätekarbonat (O,84 g) sattes till en suspension av 2-(2-formamidotiazol-4-yl)oxalsyra (2 g) i vatten (120 ml) till bildning av en lösning. Etyl-2-aminooxiaoetathydroklorid (4,56 g) sattes till lösningen och omrördes vid rumstemperatur i 5 timmar Den bildade lösningen justerades till pH l,5 med saltsyra, utsaltades och extra- under justering till pH 6 med natriumvätekarbonat.

Extraktet torkades över magnesium- Återstoden pulvriserades med herades med etylacetat 3 ggr. sulfat och koncentrerades i vakuum. dietyleter och fällningen uppsamlades genom filtrering och torkades till bildning av 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-etoxikarbonyl- metoxiiminoättiksyra (syn-isomer, 1,44 g), smp. ll2°C (sönderdeln.).

:Rvgïfl 5150, 1740, 1670, 1550 emil.

NMR ö ppm (DMs0-d6)= 1,23 (311, t, J=7Hz), 4,16 (2H, q, J=7Hz), 4,77 (BH, s), 7,56 (1H, s), 8,54 (1H, s)- - Exemgel O ~ (1) Etyl-2-hydroxiimino-3-oxobutyrat (syn-isomer, 60 g), l-brom- 2-kloretan (54,l 8), kaliumkarbonat (78 g) och N,N-dimetylformamid (200 ml) behandlades på samma sätt som enligt ex. F-(l) till bild- ning av etyl-2-(2-kloretoxiimino)-3-oxobutyrat (syn-isomer, 85,6 g), olja. *m 50 40 41 7802933-7 1R~1:åim 1740, 1660, 1430 @m"l. ö t: 5): (es, 6, J=6Hz), 4,28 (2H, q, J=7Hz), 4,46 (2H, t, J=6Hz). (2) Etyl-2-(2-kloretoxiimino)-3-oxobutyrat (syn-isomer, 85,6 g), sulfurylklorid (52,4 g) och ättiksyra (8B,6 ml) behandlades pá samma sätt som enligt ex. F-(2) till bildning av etyl-2-(2-kl0r- etoxlimino)~5-oxo-4-klorbutyrat (syn~isomer, 68 g), olja. ., _l mdšäm 1wd 1m0@m _ ß NMR 6 ppm (cclul: 1.32 (än, n, J=7Hz), 2,70 (fn, t. axon 1, 4,90 (au, q, J=7Hz), 4,47 (2H, S), 4,48 (sn, t, J=6Hz). (5) Etyl-2-(2-kløretoxiimino)-3-oxo-4-klorbutyrat (syn-isomer, 68 g), tiourea (20,2 g), natriumacetat-trihydrat (56,2 5), etanol (270 ml) och vatten (170 ml) behandlades pà samma sätt som enligt ex. F-(3) till bildning av etyl-2-(2-aminotiazol-4~yl)-2-(2- kloretoxiimino)aeetat (syn-isomer, 53,7 g), smp. l26-12800.

IR«'ä:§°1 3440, 3260, 3140, 1725, 1620, 1540 @m'1.

NMR a ppm (0Ms0-a6)= 1,30 (3H, u, J=7Hz), 3,78 (en, c, J=6Hz), 4.l-4,6 (4H, m), 6.96 (LH, s), 7,27 (EH, s). (4) Etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-kloretoxiiminoacetat (syn- isomer, 50,5 g), l N vattenlösning av natriumhydroxid (220 ml), metanol (llO ml) och tetrahydrofuran (140 ml) behandlades på samma sätt som enligt ex. F-(4) till bildning av 2-(2-aminotiazol-4-yl)- 2-(2-kloretoxiiminofittiksyra (syn-isomer, 25,4 g), smp. 20100 (sönderdeln.).

IR\”§:í°1 3210, 3100, 1640, 1620, 1580 6m"1.

NMR 6 ppm (0Ms0-d6)= 3,83 (en, ß, J=6Hz), 4,36 (en, t, J=6Hz), 6,92 (1H, s), 7,30 (2H, s). (5) 2-(2-aminotiazøl-4-yl)-2-(2-kloretoxiimino)ättiksyra (syn- isomer, 15, g), ättiksyraanhydrid (24,5 g), myrsyra (ll,O g) och tetranydrofuran (50 ml) behandlades pà samma sätt som enligt ex.

F-(5) till bildning av 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(2-klor- etoxiimino)ättiksyra (syn-isomer, 13,4 g), smp. l55OC (sönderdeln.). 1 3100, 1740, 1 90, 1660 cm' I nujol / IR.?maX 0 (DMSJ-d6)= 5,87 NMR E ppm (2H, t, J=6Hz), 4,40 (2H, t, J=6Hz), 7,60 (lH, s), 8,56 (lH, s), 12,62 (lH, bred s).

Exempel P En suspension av 2-(2-formamidotiazol-4-yl)oxalsyra (3,0 gl i metanol (60 ml) och vatten (60 ml) justerades till pH 8 med lN vattenlösning av natriumhydrnxid under dmröring. 2,2,?-triTlu0r- etoxiaminhydreklorid (2,24 g) sattes till lösningen och lösningen 1an293B~7 BO H8 justerades till pH 2,5-3 med lN vattenlösning av natriumhydroxid.

Efter det att lösningen omrörts vid rumstemperatur i 1,5 timmar avlägsnades metanol från den bildade lösningen under reducerat tryck. Den koncentrerade vattenlösningen justerades till pH 7 med 1N vattenlösning av natriumhydroxid och tvättades med etyl- acetat. Etylacetat sattes till vattenlösningen och justerades till pH 1,5 med 10% saltsyra och extraherades därefter med etylacetat.

Vattenskiktet extraherades åter med etylacetat. Extrakten kombi- nerades, tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades över magnesiumsulfat. Lösningen koncentrerades i vakuum till bildning av 2-(2- formamidotiazol-4-yl)-2-(2,2,2- trifluoretoxiimino)ättiksyra (syn-isomer, 2,4 g), smp. 162-163°C (sönderdeln.).

IR )::í°1 3200, 1700, 1600, 1560 cm'1.

NM 6 ppm (0Ms0-a6)= 4,83 (2H, q, J=8,5Hz), 7,65 (in, S), 8,58 (1H, s), 12,60 (1H, bred S).

Exempel Q 2-(2-formamidotiazol-4-yl)oxa1syra (10 E), natriumväte- karbonat (4,2 g) och tert-butyl-2-aminooxiacetat (8,1 g) behandlades på samma sätt som enligt ex. N till bildning av en olja. Oljan sönderdelades med n-hexan och fällningen uppsamlades genom filtre- ring och torkades till bildning av 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2- tert.butoxikarbonylmetoxiiminoättiksyra (syn-isomer, 11,3 g), smp. 11700 (sönderdeln.).

:R\J§:í°l 3180, 3140, 1750, 1690, 1630 cm"1.

NMR 6 ppm (DMSO-d6): 1,46 (9H, s), 4,66 (2H, s), 7,56 (1H, s), 8,56 (in, S), 12,67 (1H, bred S).

Exemgel R (1) Etyl-2-hydroxiimino-3-oxobutyrat (syn-isomer, 100 g), N,N- dimetylformamid (500 ml), kaliumkarbonat (150 g) och bromoktan (121 g) behandlades på samma sätt som enligt ex. F-(1) till bildning av etyl-2-n-oktyloxiimino-3-oxobutyrat (syn-isomer, 165,5 g), olja. ~nuJo :Rx max 1745, 1695, 1470 cm'l.

NMR ö ppm (CCl¿): O,6'~2,l (18H, m), 2,55 (BH, s), 4,0~4,6(4H,m). (2) Etyl-2-n-oktyloxiimíno-3-oxobutyrat (syn-isomer, 165,5 g), sulfurylklorid (84,7 g) och ättiksyra (165 ml) behandlades på samma sätt som enligt ex. F-(2) till bildning av etyl-2-n-0ktyloxiimino- 4-klor-3-oxobutyrat (syn-isomer, 169,6 g), olja. 7802933-7 U9 IR»fä:¿°l 1745, 1710, 1465 6m"1.

NMR 6 ppm (0014): o,6~«2,1 (18H, m), 4,0 »4,6 (4H, mä, 4,48 (2H, S). (3) Etyl-2-n-oktyloxiimino-4-klor-3-oxobutyrat (syn-isomer, l69,6 g), tiourea (42,5 g), natriumacetattrihydrat (75,5 g), vatten (420 ml) och etanol (1020 ml) behandlades på samma sätt som enligt ex. F~(3) till bildning av etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)- 2-n-oktyloxiiminoacetat (syn-isomer, 65 g), smp. 77-7800.

IR»2ä:¿°l 3470, 3250, 3125, 1735, 1545, 1465 6m'l.

NMR 6 ppm (nmso-d6)= 0,81 (3H, 6, J=6Hz), 0,6~«1,9 (15H, m), 4,07 (2H, t, J=6Hz), 4,28 (2H, q, J=7Hz), 6,86 (lH, s), 7,02 (2H, bred s). (4) Etyl-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-n-oktyloxiiminoacetat (syn- isomer, 64 g), 2N vattenlösning av natriumhydroxid (196 ml), metanol (196 ml) och tetrahydrofuran (300 ml) behandlades på samma sätt som enligt ex. F-(4) till bildning av 2-(2-amin0tiazol-4-yl)- 2-n-oktyloxiiminoättiksyra (syn-isomer, 52,5 g), smp. 14600 (sönderdeln.). 1R~1g:§°1 3170, 1655, 1565, 1460 @m'l.

NMR 6 ppm (DMso-d6): 0,86 (3H, t, J=6Hz), 0,6-«1,9 (12H, m), 4,06 (2H, b, J=6HZ), 6,81 (lH, S), 7,22 (2H; S). (5) 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-n-oktyloxiiminqättiksyra (syn-isomer, g), ättiksyraanhydrid (27,3 g) och myrsyra (l2,5 g) behandlades pà samma sätt som enligt ex. F~(5) till bildning av 2-(2-f0rmamid0- tiazol-4-yl)-2-n-oktyloxiiminoättiksyra (syn-isomer, 2l,3 g), smp. 122°c (sönderde1n.).

IR-/ä:§°l 3350, 3150, 3050, 1700, 1675, 1560 pm“1.

NMR 6 ppm (nmso-06); 0,6f~2,o (15H, m), 4,16 (an, c, J=6Hz), 7,56 (1H, S), 8,57 (1H, S), 12,67 (1H, s).

Exempel S (l) Trietylamin (2,37 g), dimetylanilin (7,l2 g) øch trimetyl- silylklorid (5,95 g) sattes till en omrörd suspension av 4-nitr0- bensyl-7-(2-fenylacetamido)-3-nydroxi-5-cefem-4-karboxylat (10 g) i metylenkloríd (200 ml) och lösningen omrördes vid rumstemperatur i 1 timme. Fosfarpentaklorid (4,88 g) sattes till lösningen vid -50 till -2500 och omrördes vid -25 till-20°C (42 ml) sattes till lösningen vid -25 till -2096 uch smrördes i l timme. Till lösningen sattes vatten (35 ml) vid -25 till -20°C och lösningen omrördes vid rumstemperatur. Fällningen uppsamlades i 5 timmar. Metanol genom filtrering, tvättades med metylenklorid och dietyleter i PO 50 7802933-7 tur och ordning och torkades till bildning av 4-nitrobensyl-7- amino-5-hydroxi-3-cefem-4-karboxylat (5,2 IR»oå:å°l 3440, 3300, 176o, NM ö ppm (DMS0-d6)= 2,8-3,7 (2H, m), §,29 (lH, d, J=4HZ), J=8Hz), 8,26 (2H, d, J=8Hz). (2) N,N-dimetylformamid (l,}7 g) i etylacetat Etylacetat (40 ml) sattes till lösningen och omröring utfördes under Till lösningen sattes 2-(2-formamido-4- iskylning i 40 min. ,38 (2H, S), g), smp. l48OC (sönderdeln.). 1740 cm'l. 4,90 (1H, t, J=4Hz), 7,71 (2H. d, Fosforvlklorid (2,87 g) sattes droppvis till en lösning av (10 m1) vid 5-1o°c. tiazolyl)-2-metoxiiminoättiksyra (syn-isomer, 3,58 g), och lösningen omrördes vid 0-5°C i 40 min.

Den bildade lösningen sattes på en gång till en blandning av 4-nitrobensyl-4-amino-3-cefem-4- karboxylat (5 g), etylacetat (50 ml), trimetylsilylacetamid (l4,5 g) och bis(trimetylsilyl)acetamid (5,8 g) vid -l5OC och omröring utfördes vid -20 till -1500 i 1,2 timmar. sattes till den bildade lösningen vid -25 Vatten (50 ml) t111 -2o°c och omröring utfördes till dess att temperaturen steg till 500. Vattenskiktet avskildes och extraherades med etylacetat. och extraktet kombinerades, tvättades med av natriumklorid och torkades över magnesiumsulfat. lösningen koncentrerats till en volym av 50 ml under reducerat tryck Etylacetatskiktet en mättad vattenlösning Efter det att uppsamlades fällningen genom filtrering och tvättades med etyl- acetat till bildning av 4-nitrobensyl-7-/É-(2-formamido~4- tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido/23-hydroxi-5-cefem-4-karboxylat (syn-isomer, 5,5 g), smp. l63°C (sönderdeln.).

IR\»g:í°1 3210, 5160, 5056, 1780, NMR ¿ ppm (DMso-d6)= 5,0-4,2 (2H, m), (1H, d, J=4Hz), 5,41 (2H, S), 7,49 (IH. s), 7,67 (2H, d. J: J=ön:), 6,50 (1H, c, J=9uz). (3) tetrahydrofuran (5 ml) och konc. saltsyra rumstemperatur i l timme. bildade lösningen och sönderdelades sedan. 1665 cm_l. 3,95 (BH, S), 5,23 ,64 (1H, dd, J=4, 9Hz), Sflz), 8,21 (rn, d, En lösning av ovan erhállen förening (l g) i metanol (15 ml) (O,72 g) omrördes vid Dietyleter (100 ml) sattes till den Kristallerna uppsamlades genom filtrering till bildning av 4-nitrobensyl-7-/?~(2-amino- tiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamido/¥5-hydroxi-5-cefem-4-karboxylat- 55 7802933-7 hydrorlorid (syn-isomer, 0,65 g).

IR\!ä:í°l 5180, 1780, 1680, 1670, 1640 @m"l.

Nmm 0 ppm (DMso-d6)= 5,2-4,0 (2H, m), 5,97 (5H, sl, 5,27 (in, d, J=4Hz), 5,u1 (2H, s), 5,60 (1H, dd, J=#, 8Hz), 7,10 (1H, s), 7,66 (25, d, J=9Hz), 8,25 (2H, d, J=9Hz), 9,75 (1H, d, J=8Hz).

Exemgel T (l) 4-nitrobensyl-7-amino-3-cefem-4-karboxylat (5 g) upplöstes i en lösning av trimetylsilylacetemid (15,8 g) och bis(trimetylsílyl}- acetamid (lO ml) i torrt etylacetat (50 ml) och omrördes vid ü5°C i 1,5 timmar. En lösning av brom (2,88 g) i metylenklcrid (7 ml) sattes droppvis till en lösning av diketen (l,5 g) i klorid (7 ml) vid -ÄOGC under loppet av 20 min. och omrördes vid -5000 i l timme. Den sålunda erhållna lösningen sattes droppvis till ovanstående lösning av 4-nitrobensyl-7-amino-3-cefem-4- karboxylat under Kylning vid -l5OC och omrördes sedan vid samma vatten (50 m1) sades tili bi1d@d lösing den metylen- temperatur i BO min. extraherades med etylacetat. vatten, torkades över magnesiumsulfat och xoncentrerades under Etylacetatextraktet tvättades med reducerat tryck till bildning av oljeartdt 4-nitrohensyl-7-/2-(2 bromacetyl)acetamido/-3-cefem-4-karboxylat (ö,l5 g).

IR\)â:í°l 1780, 1740, 1630 @m'l.

NMR 0 ppm (DMs0-d¿)= 5,62 fan, bred S-, 4,57 /QH, dä, ,08 fis, d, J=5Hz), 5,40 len, sä, 5,77-¿.n5 (ml, 6,67 flH, t, J=5H2), 7,68, 8,94 (ÄH, m, Jeåäz), 9,07 (LH, d, J=8Hz). (2) 4-nitrobensyl-7-/2-(2~brcmacetyl)acetamido/-É-cefem-H- karboxylat (8,4O g) suspenderades i en blandning av tetrahydrnfuran (150 ml) och vatten (50 ml). (50 ml) och en lösning av natriumnitrit (l,20g) i vatten (l5 ml) 1 5 4-9/ Till suspensi men sattes ättiksyra under isxyining den dmrördes vid 20-22*c 1 timmar. Ernailen lösning hälldes 1 isvatten (300 ml) och :mrördes i ?O min. Det utfällda ämnet uppsamlades genom filtrering, tvättade: med vatten, torxades och âterkristalliserades sedan ur etylacetat tiil bildning av 4-nitr0bensyl-7-/2-(2-bromacetyl)-2-nydr;xiimincacetamído/l3- cefem-4-karboxylat (syn-isomer, 5,1 gl, smp. 155-l62°C. 1R~>däi°1 5250, 1780, 1720, 1705, 1650, 1610, 1600 (avsats), 1550, 1520 dm'1.

NMR d ppm (DMS0-d¿\= 5,67 (en, d, J=uH;\, 4,63 f1.5H. S). 11.3; r-msn. s). 5.1* 1111. d. Jflälïz). 5,11? 113-11, 7802933-7 Jï FJ 6,72 (LH, t, J=4Hz), 9,58 -5,93 (1H, da, J25, SHZ), 7,73 (2H, d, J=9Hz), 8,28 (2H, d, J=9Hz), (lH; d, J=8Hz), ll,27 (lH, s). (5) En lösning av diazometan i dietyleter sattes successivt till en lösning av 4-nitrobensyl-7-/2-(2-bromacetyl)-2-hydroxiimino- acetamido/15-cefem-4-karboxylat (0,9 g) i tetrahydrofuran (30 ml) under iskylning till dess att reaktionen avstannat, varefter ättiksyra sattes till bildad lösning För sönderdßlnïflfi HV över- skott diazometan. Den erhållna lösningen koncentrerades under reducerat tryck till bildning av den skumartade prndukten 4-nitro- bensyl-?-/ë-(2-bromacetyl)-2-metoxiiminoacetamido/@5-cefem-4- karboxylat (syn-isomer, 0,9 g).

Exemgel U (l) Natriumborhydrid (160 mg) sattes till en suspension av 4- nitrobensyl-7-/É-(2-formamido-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido/- -hydroxi-5-cefem-4-karboxylat (syn-isomer, 1 g) i tetranydrcfuran (10 ml), ättiksyra (5 ml) och vatten (1 ml) vid OOC under loppet av 10 min. och omrördes vid O-500 i 55 min. Efter det att vatten satts till erhàllen lösning extraherades lösningen med etylacetat.

Extraktet tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid, en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat och en mättad vatten- lösning av natriumklorid och torkades över magnesiumsulfat. Lös- ningen koncentrerades under reducerat tryck och återstoden pulvri- serades med dietyleter till bildning av 4-nitrobensyl-7-/2-(2-form- amido-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido/25-hydroxicefam-4-karboxylat (syn-isomer, 0,77 g), smp. 172-17500 (sönderdeln.).

IR\'ä:i°1 3250, 1775, 1745, 1660 cm"l.

NMR 6 ppm (nnso-a6)= 2,76 (1H, ad, J=14Hz, 3Hz), 3,17 (1H, da, J=14, 13Hz), 3,92 (än, S), 4,03 (1H, m), 4,72 (1H, d, J=6Hz), 5,24 (1H, d, J=4Hz), 5,37 (PH. 5), 5,56 (IH, ad, J40. Hun). 6,07 (ln, d.

J=4Hz), 7,44 (1H, s), 7,72 (2H, d, J=aHz), 8,27 (2H, d, J=8Hz), 8,54 (1H, S), 9,67 (1H, d, J=9Hz3.

Exemgel 1 (l) 2-/É-(2,2,2-trifluoracetamido)-4-tiazølyl/-2-metcxiimin:- ättiksyra (syn-isomer, 0,65 g) sattes vid 050 till Vilsmeiers reagens, som beretts av dimetylformamid och fosforoxiklcrid i etylacetat (10 ml), och blandningen omrördes vid samma temperatur i 40 min. för framställning av en lösning av aktiverad sypQ,1¿gninge¿ BO 53 78Ü2933'7 av aktiverad syra sattes droppvis till en lösning av T-amino-2,3- dimetyl-3-cefem-4-karboxylsyra (0,5 g) och trimetylsilylacetamid (l,75 g) i etylacetat (30 ml) vid -2000, :ch blandningen omrördes vid samma temperatur i 40 min. Till den erhållna blandningen sattes vatten (10 ml), och etylacetatskiktet avskildes fràn bland- ningen och tvättades med vatten. Vatten (30 ml) sattes till lös- ningen och blandningen justerades till pH 7,5 med natriumväte- karbonat under iskylning. Efter skakning av blandningen avskildes vattenskiktet. Etylacetat (50 ml) sattes till vattenlösningen och blandningen justerades till pH 2 med utspädd saltsyra under om- röring, och etylacetatskiktet avskildes, tvättades med vatten och med en mättad vattenlösning av natriumklcrid, behandlades med aktivt träkol, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades sedan under reducerat tryck. Ãterstoden pulvriserades med diisopropyl- eter till bildning av 7-/2-(2-(2,2,2-trifluoracetamido)-4-tiazolyl/Ä 2-metoxiiminoacetamido/-2,3-dimetyl-3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 0,9 g). l IR-Üäïåol 5250, 1780, 1725, 1680, 1650 cm' .

NMR ö ppm (DMs0-d6)= 1,43 (3H, d, J=8Hz), 1,92 (in, S), 3,82 (3H, s), 3,98 (1H, q, J=8Hz), 5,18 (ln, d, J=6Hz), 5,73 (1H, AB-q, J=6Hz), 7,43 (ln, S), 9,63 (1H, d, J=8Hz). (2) ?-/2-/2-(2,2,2-trifluoracetamido)-4-tiazclyl/-2-metoxiimino- acetamido/52,3-dimetyl-3-cefem-4-karboxylsyri (syn-islmer, 0,86 4) upplöstes i_en vattenlösning (9 ml) inneha Linde natriumacetat- trihydrat (2,3 g) och lösningen omrördes vid rumstemperatur i l9 timmar. Efter avlägsnande av clösligt ämne från bildad blandning genom filtrering justerades filtratet till ca 2,5 pH med 10% saltsyra under iskylning. Fällningen uppszmlades genom filtrering, tvättades med vatten och torkades till bildning av 7-/2-f2-amine- 4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido/-2,3-dimetyl-3-cefem-4- karboxylsyra (syn-iscmer, 0,16 g). 1R(>3:â°1 3320, 3200, 1770 (avsats), 1670, 1630 @m“1.

NMR 6 ppm (nmso-a6)= 1,h4 (3H, d, J=7Hz\, 1,96 (3H, S), 3,57 (IH, q, J=7Hz), 5,52 (ZH, sl, 5,15 (in, d, J Snnl. 5-73 (ln. dd, J=5, 8H;1. 6,76 flw, sl, 9,63 (LH, d, J=5Hz).

MY! 50 40 7802933-7 SH Exemgelê (1) Till en suspension av p-nitrobensyl-?-fenylacetamid0-5- eefem-Ä-karboxylat (lO,50 g) i torr diklsrmetan (100 ml) sattes tcrr nyridín f2.1ä gl. Fenfnrpentaklorid (5.50 5) sattes tili lösningen vid -i0"C ich blandningen omrörde: vid -5“C Efter tillsats av metanal (520 g) i 45 min. fun ytterligare via 10°c 1 1 timme. till bildad blandning omrördes blandningen vid -QOOC i 1.5 timmar.

Fällningen uppsamlades genom filtrering, tväüades med díklarmetan (120 ml) och dietyleter (150 ml) och torkades sedan till bildning , av p-nitrobensyl-7-amino-5-cefem-4-karboxylat (7,9O ä), smp. 18200 (sönderdeln.).

IR«»å:š°1 1790, 1750, 1658, 1600 6m"1.

NMR 6 ppm (DMs0-d6): 5,78 (2H, d, J=4Hz), 5,27 (2H, 00, J=5Hz), ,44 (2H, s), 6,78 (1H, t, J=4Hz), 7,72 (2a, 0, J=9Hz), 8,26 (2H, d, J=9Hz). (2) Vilsmeiers reagens framställt av dimetylfwrmamid fO,43 3) :ch fasforvxiklorid (0,92 g) suspenderades 1 torrt etylacetat (10 ml).

Till suspensionen sattes 2-(2-formamido-4-tiazolyl)-2-metoxiimin0- ättiksyra (syn-isomer, 1,15 g) under iskylning under tmröring, och blandningen omrördes vid samma temperatur i 30 min. till bildning av en lösning av aktiverad syra. Därjämte upplöstes p-nitrobensyl- 7-amino-}-cefem-4-karboxylathydroklorid (1,79 g) och trimetylsilyl- acetamid (5,0 g) i etylacetat (40 ml). Till denna lösning sattes lösningen av aktiverad syra vid -2000 pà en gång, och blandningen omrördes vid samma temperatur i 2,5 timmar. Vatten (60 ml) och etylacetat (200 ml) sattes till den bildade lösningen och etylacetat- skiktet avskildes , tvättades med 10% saltsyra (60 ml), med en mättad vattenlösningflav natriumvätekarbonat (60 ml) och sedan med en vatten- lösning av natriumklorid (50 ml), torkades över magnesiumsulfat, behandlades med aktivt träkol och indunstades sedan under reducerat tryck. Dietyleter sattes till återstoden och fällningen uppsamlades genom filtrering till bildning av p-nitrobensyl-7-/2-(2-formamid0- 4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido)-5-cefem-4-karboxylat (syn- isomer, 1,50 g), smp. 210-21200 (sönaerde1n.).

IR~e3:§°l 1 5240, 1780, 1750, 1690, 1655, 1605, 1550, 1520 6m'l.

Nmm 6 ppm (0Ms0-06); 5,65 (2H, bred s), 5,90 (5H, s), 5,20 ,43 (2H, S), 5,95 (IH, q, J=5, SHZ), 7,42 (IH, S), 7,72 (2H, d, 8,46 (1H, S), 9,72 (ia, a, J=5Hz), 6,68 (ia, t, J=4Hz), J=9Hz), 8,28 (2H, 0, J=9Hz), (1H, d, J=8Hz). \_J| 55 7802933-7 HH (3) Till en Läsning av p-nitr;bensyl-7-;ë-(2-farmamid -4-tia::lyl\- 2-metoxiiminoacetamido/-3-cefem-4-karboxylat (syn-isamer, 1,25 g) i metanol (40 ml) den tetrahydrofuran (50 ml) sattes lO% palladium- kol (O,š5 g) och blandningen utsattes för katalytisk reduktion vid rumstemperatur under atmosfärstryck i 5,5 timmar. Efter avlägsnande av katalysatorn från reaktiansblandningen koncentrerades filtratet under reducerat tryck. Vatten (30 ml) sattes till àterstsden, :ch blandningen justerades till pH 7,5 med en vattenläsning av natrium- vätekarbonat, varefter det olösliga ämnet avfiltrerades. Filtratet tvättades med etylacetat (50 ml) och etylacetat (100 ml) sattes sedan till lösningen. Efter justering till pH 1,5 med lO% satsyra av- skildes etylacetatskiktet. Det kvarvarande vattenskiktet extra- herades med etylacetat (80 ml) 2 ggr och extrakten kombinerades med ovan erhållet etylacetatskikt, tvättades med en vattenlösning av natriumklorid, torkades över magnesiumsulfat och indunstades sedan under reducerat tryck till bildning av 7-/É-(2-formamido-4-tiazolyl)- 2-metoxiiminoacetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra (syn-lsomer, 0,60 g), smp. l76-15300 (sönderdeln.).

:Rv §:§°l 5250, 1780, 1690, 1660, 1550 em“l.

Nmn ö ppm (DMs0-06); 3,63 (an, 0, J=4Hz), 3,93 (BH, S), 5,10 (1H, 0, J=5Hz), 5,90 (1H, q, J=5, 8Hz), 6,55 (1H, n, J=uHS), 7,47 (in, S), 8,57 (1H, S), 9,70 (in, 0, J=8Hz), 12,63 (in, S). (4) 7-/2-(2-formamido-4-tiazolyl)-2~met:Xiiminoacetamido/ï5-cefem- 4-karboxylsyra (syn-isomer, 95 mg), suspenderades i metanol (Ä ml).

Till suspensionen sattes konc. saltsyra (llO mg) och lösningen omrördes vid rumstemperatur i 4 timmar. Efter avdestillation av metanolen under reducerat tryck upplöstes återstoden i vatten (50 ml) och vattenlösningen tvättades med etylacetat (10 ml) och sedan med diklormetan (15 ml). slutning av kvarvarande organiskt lösningsmedel, och vattenlösningen lyofiliserades till bildning av 7~/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxi- iminoacetamido/l5-cefem-4-karboxylsyrahydroklorid (syn-isomer, 83 mg), Smp. 150-19000 (SönderdS1n.).

IR\)â:§°l 3300, 1770, 1710, 1660, 1650 cm' .

NMR 0 ppm (DMs0-06): 3,64 (an, bred S), 3,95 (BH, S), 5,14 (lH, d, J=5HZ), 5,82 (lH, t, J=4Hz), 6,95 (lH, s), 9,80 (lH, d, J=8Hz).

Kvävgas infördes i vattenlösningen för ute- l 7802933-7 LO UI Ox (5) Lösningen av 7-/2-(2-formamido-4-tiazolyl)-2-met0xiimin;- acetamido/23-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 10,8 g), konc. saltsyra (ll g) ach metanol (350 ml) omrördes vid rumstemperatur i 4 timmar. Efter xoncentrering av erhållen lösning under redu- cerat tryck sattes till återstoden etylacetat. rades till pH 8,3 med en mättad vattenlösning av natriumvätekarbo- nat :ch vattenskiktet avskildes och tvättades med dietyleter.

Lösningen juste- Efter det att kvävgas bubblats in i vattenlösningen justerades pH till 4,0 med lO% saltsyra. Fällningen uppsamlades genom fifief ring tvättades med vatten till bildning av 7-/2-(2-amin0-4- tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido/ïš-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, Onh vi- ' 8,2 g), smp.2>290°C. an 40 IR Våga 51170, 5280, 5200, 1780, 1695, 1655, 1,622 crf).

NMR d ppm (Dmso-döh 5,60 (211, bred s), 5,811 (511, s), 5,12 (in, dd, J=5Hz), 5,84 (in, dd, J=5, 8112), 6,52 _(1H, bred b), 6,76 (in, s), 7,26 (211, bred s), 9,65 (in, d, J=8Hz). (6) Natriumvätekarbonat (l,O4 g) sattes till en lösning av 7- /2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido/ÄB-cefem-4-karboxyl- syrahydroklorid (syn~is0mer, 2,6 g) i vatten (100 ml) under is- kylning och omrördes vid rumstemperatur. Den erhållna lösningen lyofiliserades till bildning av natrium-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)- 2-metoxiiminoacetamido/ÄB-cefem-4-karboxylat (syn-isomer).

:Rfiåïlyfl 65100, 1760, 61650, 1590, 1550 cnfl.

NMR d ppm (020): 5,60 (2H, bred q), 4,00 (514, s), 5,22 (lH, d), 5,88 (1H, d), 6,55 (IH, q), 7,05 (LH, s). (7) Ovan erhállen produkt upplöstes i torr N,N-dimetylformamid (20 ml). Till lösningen sattes droppvis en lösning av jodmetyl- n-hexanoat.(l,35 g) och torr N,N-dimetylformamid (5 ml) vid -4006 i 5 min., varefter omrördes vid samma temperatur i 40 min. och sedan under iskylning i 45 min. Den bildade lösningen sattes till en blandad lösning av etylacetat (60 ml) och vatten (125 ml).

Etylacetatskiktet avskildes, tvättades med en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat och sedan med en mättad vattenlösning av nntriumklorid, torkndes över magnesiumsulfat och behandlades där- efter med aktivt träkol. Efter avlägsnande av etylacetat från lösningen sönderdelades återstoden med dietyleter till bildning av n-hexanoyl0ximetyl-7-/ë-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiimin0acet- amido/ïj-cefem-4-karboxylat (syn-isomer, 750 mg).

Invfnfåol 5170, 1780, 1750 (avsats), 1670, 1650, 1550 mfl. jo 3: 78Û2933~7 O, S-l,8Ä (BH, m), 2 20-2 45 (EH. É), 3,20-2,80 NMR : (cDc13)= 6 , , (QH, m), 4,02 (3H, s), 5,04 {1H, d), 5,60-6,20 (ÛH, m), 6,62 (IH, Q), 6,80 (IH, S), 7,72 (IH, d). (53 p«nitr0bensyL-7-/2-(2-fermamidt-4-tiazslyl)-2-met0xiimin0- acetamid0/ï}-cefem-4-karbexylat (syn-isomer, l,l g) suspenderades i en blandning av etanol (10 ml) och vatten 515 ml). lN vatten- lösning av kaliumhydroxid (6 ml) sattes droppvis till suspensionen vid 5-TJC under lzppet av lO min. och omröring utfördes i lO min.

Den bildade lösningen justerades till pH 7,5 med 10% saltsyra, tvättades med etylacetat och justerades till pH 2,5 med 10% saltsyra.

De utfällda kristallerna uppsamlades genwm Filtrering till bildninu av en blandning av 7-/2-(2-formamido-4-tiazolyl)-2-met0xiimino- acetamido/33-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 0,32 g) och 7-/É- (2-amino-4-tiazolyl)-2-metaxiiminoacetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 0,035 g). I (9) 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiimin:acetamid0/l3-cefem- 4-karboxylsyra (syn-isomer, 5 g) sattes successivt till en vatten- lösning av natriumvätekarbonat (50 ml) (l,Oü g) vid 35-ÄOÛC den omröring utfördes vid 50-53ÛC i 50 min. Efter avlägsnande av det olösliga ämnet från bildad lösning behandlades filtratet med aktivt träkol (0,5 g) och filtrerades. Filtratet lyofiliserades till bild- ning av natríum-?-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-met0xiimin0acetamid0/ï3- cefem-4-karboxylat (syn-isomer, 4,2 gl. 1R~fâ:í°1 3300-3100, 1760, 1670, 1595, 1530 6m°1.

NM 6 ppm (DMS0-06): 3,50 (2H, bred s), 3,83 (BH, S), ,00 (1H, d, J=5Hz), 5,68 (1H, ad, J=5Hz, BHZ), 6,13 (lH, bred s), 6,73 (lH, s), 7,5 (2H, bred s), 9,60 (is, d, J=8Hz). (10) 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamido/Ä3-cefem- 4-karboxylsyra (syn-isomer, l,l5 g) sattes till en vattenlösning av kalciumhydroxid (O,lll g) i vatten (lO0 ml), och lösningen om- rördes vid rumstemperatur i 10 min. Efter filtrering av lösningen lyofiliserades filtratet till bildning av kalcium-7-/É-(2-amin0- tiazol-Ä-yl)-2-metoxiiminoacetamido/13-cefem-4-karboxylat (syn- isomer, 1,2 g).

IR-/::í°1 3350, 1760, 1670, 1590, 1535, 1465 0m'1.

NMR ö ppm (1320): 3:5]- (J-H; d: J=5Hz): (lH: d: J::5HZ>: ,82 (lH, d, 6,95 (IH, S)- 3197 S5: d: J=5HZ)J J=5Hz), 6,33 (1H, dd, J=5Hz, 3Hz), ...v O 115 1 50 ' ÄO 7802933-7 % (ll) 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-met:Xiimin0acetamido/Ä5-cefem- 4-karboxylsyra (syn-isomer, 1,15 g) saüæs till en suspension av ' magnesiumhydroxid (0,088 g) i vatten (lOO ml), och blandningen om- rördes vid TOOC i 30 min. till bildning av en lösning. Efter filtrering av bildad lösning lyofiliserades filtratet till bildning av magnesium-7-/É-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamido/-5- cefem-4-karboxylat (syn-isomer, 1,1 g). in ä:í°l 5550, 1760, 1660, 1610, 1550, 1460 @m'¿.

NNE Ö ppm (D20)= 5,53 (IH, d, J=5HZ), 3,59 (lH, d, J=3H2), ,96 (5H, s), 5,16 (1H, d, J=5Hz), 5,84 (1H, d, J=5Hz), 6,52 (1n, da, J=5Hz, 5Hz), 7,98 (1H, s). (12) 7-/2-(2~aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamido/lå-cefem- 4-karboxylsyra (syn-isomer, 1,15 g) sattes till en lösning av arginin (O,52j g) i vatten (50 ml), och lösningen omrördes vid rumstemperatur i 10 min. Efter filtrering av bildad blandning lyofiliserades filtratet till bildning av ett argininsalt av 7-/@-(2-aminotiazol- 4-yl)-2-metoxiiminoacetamido/ï5-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 1.55 Q).

Ina §:¿°l 3350, 5150, 1770, 1650 (bred), 1580, 1550, 1460 cm“l.

NMR ä ppm (020): 1,4-2,1 (4H, m), 5,22 (2H, t, J=6Hz), 5,55 a(1H, a, J=6Hz), 5,65 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (ln, a, J=6Hz). 3.97 (BH. S). 5,18 (lH, d, J=5Hz), 5.85 (1H, d, J=5Hz), 6,55 (1H, ad, J=6Hz, 5Hz), 7,00 (lH, s). (15) Natr1um-7-/2-(2-aminotiazoi-4-y1)+2-metoxiiminoacenamiao/L 3-eefem-4-karboxylat (syn-isomer, 1,21 g) sattes till en lösning av lysinhydroklorid (O,55 g) i vatten (12 ml). Lösningen lyofili- serades till bildning av ett lysinsalt av 7-/@-(2-aminotiazol-4-yl)- 2-metoxiiminoacetamido/35-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 1,6 g).

IR\2g:í°l 55550, 5150, 1770, 1600 (bred), 1550, 1460 cm'1.

NMR 6 ppm (D20)= 1,5-2,1 (6H, m), 5,05 (2H, t, J=7Hz), 5,54 (1H, d, J=5Hz), 5,64 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, d, J=6Hz>, 5.97 (BH. S). 5,17 (1H, a, J=5Hz). 5,84 (1H, 0, J=5Hz), 6,52 (1H, da, J=5Hz,,5Hz), 6,99 (ln, S). ¥(l4) 20% vattenlösning av natriumhydroxid sattes till en suspension av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamído/Ä5-cefem-4- karboxylsyra (syn-isomer, 15 g) i en blandning av etanol (8 ml) och vatten (8 ml) vid rnmstemperatur till bildning av en lösning med pH 7,5., Efter filtrering och tvättning kombinerades filtrat och tvättlösningar (som innehöll 18,5 ml vatten) och sattes droppvis till etanol (46 ml) vid 20-25°C under omröring och omrördes vid kf! 50 55 40 .ratur i 2 timmar. 7802933-7 53 samma temperatur i 50 min. Etanol (23 mL) sattes droppvis till blandningen under loppet av 50 min.

Fällningen uppsamlades genom filtrering, tvättades :th amrördes vid simma tempe- med etanol (20 ml) och tzrxades i vakuum vid rumstemperatur till bildning av plattor av natrium-7-/É-(2-aminotiazol-4-ylT-2-met0xi- iminoacetamido/Ä?-cefem-4-karboxylat-dihydrat (syn-is mer, 15,5 g), smp. 26000 (sönderdeln.). nujol IR max 51150, 3250, 1760 (ax/sats), 1745, 1650, 1650 (avsats), 1590, l5Ä0 cm'l. (15) Natrium-7--^-(?-aminwtiux-1-H~y1)-F-met@xiiminww~e«nmid-/- -cefem-4-karboxylat (syn-isomer, 15 g) upplöstes i vatten (lj ml) vid 55-4500 under omröring. Uppvärmd etanol (52 ml, BOÜC) sattes droppvis till den omrörda lösningen och omröring utfördes vid samma temperatur i 5 min. och sedan vid rumstemperatur i 2 timmar. Fäll- ningen uppsamlades genom filtrering, tvättades med etanol och torkades under reducerat tryck till bildning av plattor av natrium- 7-/É-(2~amin0tiazal-4-yl)-2-metoxiiminoacetamido/-5-cefem-4- karboxylat-ciihydrat (syn-isomer, 15,45 g). (16) ÄN vattenlösning av natriumhydroxid sattes försiktigt droppvis till en omrörd suspension av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxi- iminoavetamido/-5-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 52 g) i vatten (100 ml) under SÜC till bildning av en lösning med pH 7,0-7,5.

Efter filtrering och tvättning sattes kombinerat filtrat och tvätt- lösningar (200 ml) droppvis till etanol (2 liter) under omröring och omröring utfördes vid rumstemperatur Fällningen uppsamlades under loppet av 50 min. i 15 min. och sedan vid 50-1000 under ltimme. genom filtrering, tvättades med etanol (200 ml) och torkades i vakuum vid 5000 till bildning av amorft natrium-7-/É-(2-amino- tiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamido/15-cefem-Ä-karboxylat (syn- isomer, 46,5 g).

Invfnlïífl 51100, 5300, 3170, 1750, 1650, 158001114. (17) En suspension av natrium-7-/É-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxi- iminoacetamido/-5-cefem-4-karboxylat (syn-isomer, 10 g) i metanol (250 ml) behandlades med en ultraljudapparat till bildning av en Lösningen fick stå vid rumstmperatur och omrördes Fällningen uppsamlades genom klar lösning. sedan vid samma temperatur i 5 timmar. filtrering och tvättades med metanol till bildning av amorft natrium-?-/É-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamido/Ä5-cefem- 4-karboxylat (syn-isomer)- (18) De i ovanstående ex. 4-(14) erhållna kristallerna torkades över PÉO5 i vakuum under 1 dygn vid rumstemperatur till bildning av 7802933-7 60 ytterligare plattor av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxíímíno- acetamido/-5-cefem-U~karboxylat (syn-ísomer).

Exempel 3 (l) En lösning av Vilsmeiers reagens framställdes av torr dimetyl- formamid (O,59 g), torrt etylacetat (1,2 ml) och fosforoxiklorid (O,84 g) på sedvanligt sätt. Till lösningen sattes en lösning av 2-(l,2,3-tiadiazol-4-yl)-2-metoxiiminoättiksyra (syn-isomer, 0,93 g) i etylacetat (10 ml) vid -1500 för beredning-av en lösning av aktiverad syra. Därjämte omrördes p-nitrobensyl-7-amíno-}-cefem- 4-karboxylat (1,5 g), trimetylsilylacetamid (4,6 g) och bis- (trimetylsilyl)acetamid (l ml) i torrt etylacetat (50 ml) vid 4500 i 5 timmar till bildning av en lösning. Till lösningen sattes på en gång ovan erhàllen lösning av aktiverad syra vid -l0°C under omröring, och den blandade lösningen omrördes vid -500 i 1,5 timmar.

Vatten sattes till reaktionsblandningen och den olösliga produkten separerades genom filtrering, tvättades med etylacetat och sedan med vatten, och torkades därefter till bildning av ett blekgult pulver av p-nitrobensyl-7-/?-(l,2,5-tiadiazol-4-yl)-2-metoxiimino- acetamido/ÄB-cefem-4-karboxylat (syn-isomer, 1,9 g), smp. 243-24500 (sönderdeln.).

IR\)§:í°1 3250, 1782, 1725, .1655, 1630, 1600, 1520, lj45 cm_l.

NMR 0 ppm (nmso-d6): 3,69 (2H, AB-q, J=14Hz), 4,00 (5H, s), s,2& (1H, a, J=5Hz), 5;u6 (en. S), 0,00 (in, ad, J=5, äflz), 6,08 (1H, c, J=uHz>, 7,7-3,u run, ml, 9,44 (lH, s), 9,88 (lH, d, J=8Hz). _ (2) 10% Palladiumkol (O,85 g) sattes till en lösning av p-nitro- bensyl-7-/É-(l,2,3-tiadiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetamido/Ä5- cefem-4-karboxylat (syn-isomer, 1,65 g) i metanol (70 ml) och tetrahydrofuran (90 ml), och blandningen utsattes för katalytisk reduktion vid rumstemperatur under atmosfärstryck i 5,5 timmar.

Efter avlägsnande av katalysatorn från reaktionsblandningen genom Vatten sattes till återstoden och blandningen justerades till pH 7-8 med filtrering koncentrerades flfltratet under reducerat tryck. natriumvätekarbonat, tvättades med etylacetat, justerades till pH 1,5 med 10% saltsyra och extraherades därefter med etylacetat.

Extraktet tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades över magnesiumsulfat och filtrerades sedan. Filtratet ' koncentrerades under reducerat tryck och återstoden pulvriserades med dietyleter. 7Fällningen uppsamlades genom filtrering och torka- des sedan till bildning av ett gult pulver av 7-/2-(l,2,3-tiadiazol- _10 \,N w 78029334 4-yl)-2-metoxiimin:acetamido/ÄB-cefem-4-kart:xylsyra (syn-isomer, 0,5 g), smp. 200-21000 (sönaerde1n.). nujol l IR(/max 5250. 2550-2600, 1785, 1715, 1655, 1650, 1600 cm" .

NMR ö ppm (DMS0-d6): 5,58 (2H, AB-q, J=l4Hz), Ä,O0 (BH, s), ,15 (is, d, J=5Hz), 5,90 (1H, ad, J=5, 8Hz), 6,52 (1H, t, J=5Hz), 9,58 (1H, s), 9,84 (1s, a, J=8Hz).

Exempel Ä 7-amino-3-cefem-4-karboxylsyra (1,7 g) och natriumvätekarbonat (2,84 g) upplöstes i en blandning av vatten (35 ml) och aceton (35 ml). Därjämte sattes fosforoxiklorid (l,95 ml) droppvis till en suspension av 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoättiksyra (syn-isomer, 3,42 g) i torrt etylacetat (34 ml) under loppet av min. vid 0-600, och blandningen omrördes vid samma temperatur i min. Till lösningen sattes droppvis en lösning av trimetyl- silylacetamid (2,59 g) i etylacetat (5 ml) vid 0-600 under loppet av 20 min., och blandningen omrördes i 20 min. Efter fosforoxi- klorid (l,95 ml) tillsatt droppvis till blandningen vid ovanstående temperatur under loppet av 10 min. omrördes den sålunda erhållna blandningen i 30 min. Vidare sattes dimetylformamid (l,29 ml) droppvis till blandningen under loppet av 10 min. vid samma temperatur och omröring utfördes under l timme till bildning av en klar lösning.

Lösningen sattes droppvis till lösningen av 7-amino-3-cefem-4- karboxylsyra vid -5 till 500 under loppet av 50 min. vid pH 6,5- 7,5, och reaktionsblandningen omrördes l timme vid samma temperatur.

Etylacetat (200 ml) sattes till den bildade lösningen och vatten- skiktet avskildes, tvättades med metylenklorid, bubblades med kvävgas och justerades till pH 4 med ättiksyra. Lösningen utsattes för kolonnkromatografi på makroporöst, nonjoniskt adsorptionsharts "Diaion HP-20" (varumärke, framställt av Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) och eluerades med 20% vattenlösning av lsopropyï- alkohol. Eluatet koncentrerades under reducerat tryck och lyofili- serades till bildning av 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiimin0- Produkten identifierades med autentiskt prov genom IR- och NMR-spektra.

Exempel 5 (l) Fosforoxiklorid (1,2 g) sattes på en gång till en suspension av 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoättiksyra (syn-isamer, 1,23 g) i etylacetat (12 ml) vid BGC och omrördes vid 4-600 i 30 min. acetamido/Ä3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 2,0 g).

Trimetylsilylacetamid (1,0 g) sattes till lösningen och amrördes vid 4-600 i 30 min. Fusforoxiklirid (1,2 g) sattes åter till lös- LH ~ 15 Na UI 78029334 62 ningen och omrördes i l5 min. Vidare tillsattes på en gang dimetyl- formamid (0,5 g) till lösningen vid 4-6OC och omröring utfördes i 40 min. till bildning av en klar lösning. nitrobensyl-7-amino-5-cefem-4-karboxylat-hydroklorid (1,9 g) till Därjämte sattes p- en blandning av tetrahydrofuran (50 ml) och aceton (10 ml), och en vattenlösning (20 mfi av natriumvätekarbonat (0,6 g) sattes till blandningen. Till lösningen saüæs drnppvis den ovan erhållna lös- ningen vid O-5°C, pH 8,0. Efter omröring av blandningen vid -2 till 2°c och pH 8,0 1 30 min. avfiitrerades det olösiiga ämnet.

Filtratet extraherades med etylacetat och extraktet tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades över magnesium- Återstoden pulvriserades med diisopropyleter till bildning av p-nitr0bensyl- sulfat och koncentrerades sedan under reducerat tryck. 7-/É-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxíiminoacetamido/-5-cefem-4- karboxylat (syn-isomer, 1,6 g). 1R\)ä:§°l 3300, 1780, 1750, 1670, 1520 cm'1.

NMR 0 ppm (DMs0-d6)= 5,60 (an, m), 3,81 (ja, s), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,85 (1H, ad, J=5, 10Hz), 6,64 (ln, m), 6,70 (in, s). 7,20 (an, S), 7,65 (2H, d, J=1oHz), J=lOH2). (2) p-nitr0bensyl-7-/ë-(2-amino-4-tiazolyl)-2-met0xiiminoacet- amid0/L5-cefem-4-karboxylat (syn-isomer, 7,8 g) suspenderades i en blandning av etanol (60 ml) och vatten (60 ml). lN vattenlösning av kaliumhydroxid (45 ml) sattes droppvis till den ømrörda suspen- sionen under iskylning under loppet av lO min. och omröring utfördes vid 500 i 15 min. Den bildade lösningen justerades till pH 7,0 med konc. saltsyra, tvättades med etylacetat och koncentrerades under reducerat tryck till halva dess ursprungliga volym. Den koncentrerade lösningen justerades till pH 5,0 och utsattes for kolonnkromatografi på makroporöst, nonjoniskt adsorptionsharts "Diaion HP-20" (varumärke: framställt av Mitsubishi Chemical Industries Ltd., 80 ml) och eluerades med en 5% vattenlösníng av Fraktionerna innehållande den önskvärda före- 8119 (EH: d: J=lOHZ): 9:60 (IH: d: isopropylalkohol. ningen uppsamlades ach justerades till pH 3,2 med 10% saltsyra.

De utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering och torkades till bildning av 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido/Ä -cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 2,3 E)- Exempel 6 p-nitrobensyl-7-amino-5-cefem-4-karboxylat (5,8 g) suspende- kïï _) LW 7802933-7 53 rades i tetrahydrofuran (60 ml), och en vattenlösning (20 ml) av natriumvätekarbonat (l,2 g) sattes till suspensionen. lN vatten- lösning av natriumhydroxid (30 ml) sattes droppvis till lösningen vid 3-400 och omröring utfördes i 20 min. Den bildade lösningen justerades till pH 7,0 med lO% saltsyra ooh Koncentrerades under reducerat tryck. Det olösliga ämnet avfiltrerades och filtratet tvättades med etylacetat. Aceton (50 ml) sattes till filtratet och kyldes till -5°C. En lösning framställdes av fosforoxiklorid, dimetylformamid, trimetylsilylacetamid och 2-(2-amino-4-tiazolyl)- 2~metoxiiminoättiksyra (syn-isomer, 2,2 g) på samma sätt som i ex. 7 och sattes till ovan erhållen lösning vid -5 till OOC vid pH 7,5-8,5. Blandningen omrördes vid 3-700, vid pH 7,5-8,5 i 2 timmar och det«iösliga ämnet avfiltrerades. Vattenskiktet avskildes från fíltratet, tvättades med etylacetat och justerades till pH },O till bildning av 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido/C 3-cefem«4-karboxylsyra (syn-isomer, l,l g).

Exemgel jL_ (1) Fosforylklorid (l,764 g) sattes till en suspension av 2- (2-amino-4-tiazolyl)~2-etoxiiminoättiksyra (syn-isomer, 1,0 g) i tetrahydrofuran (10 ml) under 500 och omrördes vid samma temperatur i 20 min. Till lösningen sattes trimetylsilylacetamid (0,4 g) och N,N-dimetylformamid (0,Ä g), och lösningen omrördes under 5OC, i 40 min. (lösning A). Vidare sattes till en suspension av 4- nitrobensyl-7-amino-5-cefem-4-karboxylat (l,5 g) i tetrahydrofura (í5 ml) trimetylsilylacetamid (3,5 g) och Jmröring utfördes vid rumstemperatur i 1,5 timmar. Till lösningen sattes pà en gång ovanstående lösning A vid -2000 och lösningen omrördes vid -5 till 000 i l timme. Vatten (20 ml) sattes till den erhållna lösningen vid -2000 och lösningen justerades till pH 7,5 med en vatten- lösning av natriumvätekarbonat. Tetrahydrofuran (70 ml) och en mättad vattenlösning av natriumklorid (50 ml) sattes till lösningen och lösningen skakades tillräckligt. Vattenskiktet avskildes och extraherades med tetrahydrofuran. Tetrahydrofuranskiktet och extraktet kombinerades och tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid. Lösningen torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Återstoden sönderdelades med diisopropyleter till bildning av 4-nitrobensyl-7-/?-(2-amino-4- tiazolyl)-2-etoxiiminoacetamido/ÄB-cefem-4-karboxylat (syn-isomer, 2,5 s)- FJ \I1 7802933-7 64 Iavfnläfi 5550, 1780, 1750, 1680, 16110, 1610 (mfl.

NMR 6 ppm (DMs0-d6)= 1,17 (511, t, J=711z), 5,50 (211, m), 4,05 (23, Q, J=7HZ)= 5,10 (IH, d, J=5HZ), 5,85 (111, 110, J=5, 8112), 6,67 (111, s), 7,17 (211, m), 7,65 (211, d, J=811z), 8,18 (211, <1, J=8Hz), 10,15 (111, d, J=8Hz). (2) Palladium på kol (1,0 g) fuktat med vatten (3 ml) sattes till en lösning av 4-nitrobensyl-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-etoxi- iminoacetamido/Äj-cefem-4-karboxylat (syn-isomer, 2,3 g) i en blandning av tetrahydrofuran (30 ml), metanol (15 ml) och ättiksyra (0,5 ml) och suspensionen utsattes för katalytisk reduktion vid rumstemperatur under ordinärt tryck i 2 timmar. Efter avlägsnande av katalysatorn genom filtrering koncentrerades filtratet under reducerat tryck. Etylacetat sattes till återstoden och lösningen justerades till pH 7,5 med en vattenlösning av natriumvätekarbonat.

Efter avlägsnande av det olösliga ämnet genom filtrering avskildes vattenlösningen, tvättades med etylacetat, justerades till pH 5,5 och behandlades med aktivt träkol. till pH 3,2 och fällningen uppsamlades genom filtrering och torkades Vattenlösningen justerades till bildning av 7-/2-(2-amino>4-tiazolyl)-2-etoxiiminoacetamido/Ä 3-cefem-4-karboxylsyra (syn~isomer, 0,6 g).

Invfnläícfl' 5500, 5500, 5200, 1785, 1625, 1600 emil.

NM Ö ppm (DMSO-d6): l,2O (ÉH, t, J=7HZ), 5,57 (2H, m), Ä,O8 (2H, q, J=7HZ), 5,08 (lH, d, J=5HZ), 5,85 (1H, dd, J=5HZ, ÖHZ), 6,3? (1H, m), 6,75 (111, s), 7,20 (211, m), 9,58 (111, d, ,1=811z.).

Exempel 8 f (l) Fosforylklorid (4,6 g), trimetylsilylacetamid (0,95 g) och N,N-dimetylformamid (1,2 g) sattes till en omrörd suspension av 2~(2-amino-4-tiazolyl)-2-isopropoxiiminoättiksyra (syn-isomer, 2,8 g) i tetrahydrofuran (25 ml) under 500 i 30 min. (lösning A).

Därjämte sattes trimetylsilylacetamid (l0,5 g) till en suspension av 4-nitrobensyl-7-amino-3-cefem-4-karboxylat (5,9 g) i tetra- hydrofuran (50 ml), och omrördes vid rumstemperatur i 1,5 timmar.

Till lösningen sattes ovanstående lösning A vid -2000 pà en gäng och lösningen omrördes vid -5 till OOC i #0 min. Vatten (70 ml) och tetrahydrofuran (100 ml) sattes till bildad lösning vid -2000.

Lösningen justerades till pH 7,5 med en vattenlösning av natrium- vätekarbonat och omrördes i 1 timme. .Efter tillsats av en mättad vattenlösning av natriumklcrid (200 ml) avskildes det organiska \ Pl FU \J'I V4 C) 7802933-7 65 skiktet. Det kvarvarande vattenskiktet extraherades med tetrahy- drofuran, och extraktet och ovanstående organiska skikt kombinera- des,tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid,torkækæ över magnesiumsulfat och koncentrerades sedan under reducerat tryck. Återstoden sönderdelades med diisopropyleter och fällningen upp- samlades genom filtrering till bildning av 4-nitrobensyl-7-/?- (2-amino-4-tiazolyl)-2-isopropoxiiminoacetamido/¥5~cefem-4- karboxylat (syn-isomer, 6,0 g). l.

IR»/ääšol 3320, 5270, 1775, 1730, 1670, 1650 cm' Mmm 0 ppm (DMs0-06); 1,17 (60, d, J=6Hz), 3,65 (2H, m), 4,55 (1H, q, J=6Hz), 5,17 (in, d, J=5Hz), 5,42 (211, s), 5,92 (lH, dd, J=5, 8:12), 6,67 (111, m), 6,70 (1H, s), 7,22(2H, m), 7,70 (2H, d, J=8Hz), 8,25 (2H, d, J=8Hz), 10,15 (in, d, J=8Hz); (2) Ättiksyra (l ml) och en suspension av lO% palladium på kol (2,0 g) i vatten (8 ml) sattes till en lösning av 4-nitrobensyl- 7-/É-(2-amino-4-tiazolyl)-2-isopropoxiiminoacetamido/ÄB-cefem-4- karboxylat (syn-isomer, 5,0 g) i tetrahydrofuran (150 ml), och suspensionen utsattes för katalytisk reduktion vid rumstemperatur under ordinärt tryck. Efter avlägsnande av katalysatorn genom filtrering koncentrerades filtratet under reducerat tryck. Etyl- aceçat (80 m1) sattes tili återstoden 0:0 gustersdes tili pH 7,5 med en vattenlösning av natriumvätekarbonat. Det organiska skiktet avskildes och extraherades med en vattenlösning av natriumvätekarbo- nat. Extraktet :ch vattenskiktet som erhållits ovan kombinerades, justerades till pH 5,0 med konc. saltsyra och extraherades med tetrahydrofuran. Extraktet tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck.

De utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, till bildning av 7-/Q-(2-amino-4-tiazolyl)-2-isopropoxiiminoacet- amido/ï3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 0,8 g). torkades ..| 1.

:Rvääíol 3:20, 1780, 1670, 163500 NMR 6 ppm (DMs0-06): 1,20 (6H, d, J=6Hz), 5,55 (2H, m), 4,50 (la, q, J=6Hz), 5,08 (ia, 0, .=5Hz), 5,82 (1H, da, J=5, 8Hz), 6,45 (1H, m), 6,68 (in, s), 7,10 (2H, m), 10,08 (1H, 0, J=8Hz).

Exemgel 9 (l) Fosforylklarid (4,6 g), trimetylsilylacetimid (0,95 g) och N,N-dimetylformamid (1,2 g) sattes till en smrörd suspension av 2-(2~amino-4-ti;z»1yl)-2-propaxiiminzättikçyra (syn-is-mer, E,É g“ U”. 55 66 7802933-7 i tetrahydrofuran (25 ml) under 500 och omrördes i 20 min. Lös- ningen sattes droppvis till en suspension av 4-nitrobensyl-7-amino- -cefem-4-karboxylat (5,9 g) i en blandning av tetrahydrofuran (20 ml), vatten (20 ml) och aceton (20 ml) vid -5 till 500 under det att pH-värdet hölls vid 6,9-7,1 med 20% vattenlösning av natri- umkarbonat. Lösningen omrördes vid -5 till 500 i 30 min. och ytterligare vid lO°C i l timme och justerades till pH 7,5. Efter det att tetrahydrofuran (100 ml) och en mättad vattenlösning av natriumklorid (200 ml) satts till den erhållna fimnimnm æfiïltnflndes det olösliga ämnet. Det organiska skiktet avskifies från filtratet, tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades sedan under reducerat tryck. Återstoden sönderdelades med diisopropyleter och fällningen upp- samlades genom filtrering till bildning av 4-nitrobensyl-7-/É-(2- amino-4-tiazolyl)-2-propoxiiminoacetamido/ï3-oefem-4-karboxylat (syn-isomer, 5,8 g). 0 1R~/$§§°l 5500, 1780, 1750, 1670, 1640 @m'1.

Nmm 0 ppm (nmso-06): 0,95 (5H, 0, J=6Hz), 1,70 (2H, m), ,70 (2H, m), 4,08 (2H, 6, J=6Hz), 4,5 (en, m), ,25 (lm-d, J=5Hz), 5,50 (2H, s), 5,97 (IH, da, J=5, 8Hz), 6,75 (1H, m), 6,80 (IH, s), 7,75 (2H, d, J=9H2), 8,30 (2H, d, J=9HZ), (9.65(1H,«0,Jf8HzL (2) 4-nitrobensyl-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-prop0xiimin0acet- amido/-3-cefem-4-karboxylat (syn-isomer, 5,0 g) behandlades på samma sätt som enligt ex. 15-(2) till bildning av 7-/@-(E-æmno4»tiamflyl)- 2-propoxiiminoaoetamido/Äj-cefem-4-karboxylsyra (syn-is0mer,0,9 g)H 1R'v::í?l 3250, 1770, 1650, 1660, 1620 cm'1.

NM 6 ppm (DMs0-06): 0,95 (5H, t, J=7Hz), 1,67 (2H, sextett, J=7Hz), 5,60 (2H, m), #,05 (2H, 6, J=7Hz), 5,15 (lH, d, J=5Hz), 5,83 (IH, 00, J=5, 8Hz), 6,48 (2H, t, J=4Hz), 6,70 (1H, S), 7,18 (2H, m), 9,55 (1H, 0, J=8Hz).

Exempel 10 (1) Fosforyiklh-rid (15,2 g) sattes arUppvL-s 1111 en av N,N-dimetylformamid (6,5 g) och tetrahydrofuran (24,7 ml) vid -500 och omrördes vid samma temperatur i 30 min. Tetrahydrofuran (120 ml) och 2-(2-formaidotiazol-4-yl)-2-n-butoxiiminoättiksyra (syn-isomer, 19,5 g) sattes till lösningen vid -500 och omrördes Lösningen sattes droppvis till en Hmrörd Lösning vid samma temperatur i 50 min. omrörd suspension av 4-nitrobensyl-7~amino-5-cefem-4-karboxylat ..L.......__w...._ 6, 7802933-7 (24,7 g), tetrahydrofuran (l2O ml), aceton (69 ml) och vatten (60 ml) vid -5 till 5OC under loppet av l5 min. under det att pH justeradee till 7-7,5 med 20% vattenlösning av natriumkarbonat, varefter lös- ningen omrördes i 50 min. Det olösliga ämnet avfiltrerades och en mättad vattenlösning av natriumklorid sattes till fíltratet.

Lösningen extraherades med tetrahydrofiran 2 ggr. Extraktet tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades över magne~ siumsulfat och koncentrerades i vakuum. Återstoden sönderdelades med diisopropyleter till bildning av 4-nitr0bensyl-7-/2-(2-form- amidotiazol-4-yl)-2-n-butoxiiminoaoetamido/53-cefem-4-karboxylat (syn-isomer, 34,6 g).

:Rvääßfl 3240, 5050, NMR ö ppm (DMs0-06); ,67 (2H, d, J=4Hz), 1780, 1730, 1695. 1660 em'1. 0,92 (3H, t, J=7Hz), 0,8-«2,2 (4H, m), 4,16 (2H, t, J=7Hz), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,46 (2H, s), 5,99 (1H, ad, J=5, 8Hz), 6,71 (1H, t, J=5Hz), 7,43 (1H, s), 7,76 (2H, d, J=9Hz), 8,30 (2H, d, J=9Hz), 8,58 (1H, S), 9,72 (1H, d, J=8Hz), 12,66 (1H, S). (2) En blandning av 4-nitrobensyl-7-/2-(2-formamidotiazol-4-yl)- 2-n~butoxiiminoacetamido/Ä3-cefem-4-karboxylat (syn-isomer, 34,5 g), tetrahydrofuran (545 ml), 10% palladium på kol (14 g), metanol (140 ml), ättiksyra (2,5 ml) och vatten (50 ml) utsattes för kata- lytisk reduktion under ordinärt tryck vid rumstemperatur i 3 timmar.

Den bildade blandningen filtrerades och tvättades med tetrahydro- furan. Filtratet konoentrerades i vakuum :ch återstoden upplöstes i en blandning av etylacetat och en vattenlösning av natriumväte- karbonat. Det olösliga ämnet avlägsnades genom filtrering. Efter det att etylacetatskiktet avskilts och extraherats med en vatten- lösning av natriumvätekarbonat kombinerades vattenskiktet och vatten- extraktet. Efter det att vattenlösningen tvättats med etylaoetat och dietyleter justerades lösningens pH till 2,0 med lO% saltsyra och omröring utfördes i 50 min. Fällningen uppsamlades genom filtre- ring, tvättades med vatten och torkades över magnesiumsulfat till till bildning av 7-/2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-butoxiiminoaeet- amido/lö-cefem-4-harboxylsyra (syn-isomer, 18,3 g).

IR\?$:í°l 3330, 3040, 1780, 1725, 1695, 1655 @m'1.

NMR e ppm (DMS0-a¿)= 0,90 (3H, n, J=7Hz), 1,1-1,9 (4H, m), 3,58 (20, 0, J=5Hz), 4,12 (an. t, J=7Hz>, 5,13 (in, 0, J=5Hz), 5,86 (1H, ad, J=5, 8Hz), 6,46 7,40 (1H, s), 8,50 (1H, sl, 9,63 12,57 (lH, bred s). (1H, t, J=4Hz), (1fi, 0, J=SHz), 'zsozszz-'z 68 55 40 (3) En blandning av 7-/2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-n-butoxiimino- acetamido/ï5-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 12,7 g), konc, salt- syra-(9,6 ml), metanol (9,5 ml) och tetrahydrofuran (9,5 ml) om- rördes vid rumstemperatur i 3 timmar. Den bildade lösningen koncent- rerades i vakuum och återstoden suspenderades i vatten. Suspen- sionen justerades till pH 5,5 med natriumvätekarbonat under is- kylning och omrördes vid samma temperatur i 50 min. Fällningen uppsamlades genom filtrering och torkades över magnesiumsulfat till bildning av ett pulver (10 g). Pulvret suspenderades i vatten (300 ml) och justerades till pH 7,0 med natriumvätekarbonat. ningen justerades till pH 6,0 med 10% saltsyra och utsattes för Lös- kolonnkromatografi på nonjoniskt adsorptionsharts (Diaion HP-20, varumärke, framställt av Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) (300 ml) med lO% vattenlösning av isopropylalkohol. Eluatet juste- rades till pH 5,5 med 10% saltsyra under iskylning, och fällningen uppsamlades genom filtrering, tvättades-med vatten och torkades till bildning av 7-/2-(2-aminatiazol-4-yl)-2-n-butoxiiminoacetamido/3 -cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 7,2 g), iR:>ä:§°l 3320, 1775, 1660 6m'l.

NMR 6 ppm (DMso-d6)= 0,88 (5H, t, J=7Hz), 1,1«»1,9 (MH, m), ,58 (2H, bred S), 4,05 (2H, Ü, J=7HZ), 5,08 (lH, d, J=5Hz), 5,80 (1H, da, Jš5, 8Hz), 6,44 (1H, bred s), 7,18 (2H, S), 9,51 (1H, d, J=8Hz).

Exempel 11 (l) 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-isobutoxiiminoättiksyra (syn- isomer, 6,48 g), N,N-dimetylformamid (2,lO g), fosforylklorid (4,4O g), tetrahydrofuran (llO ml), 4-nitrobensyl-7-amino-5-cefem- 4-karboxylat (8,25 g), aceton (16 ml) och vatten (16 ml) behandlades på samma sätt som enligt ex. 15-(l) till bildning av 4-nitrobensyl- 7-/2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-isobutoxiiminoacetamido/-5-cefem- 4-karboxylat (syn-isomer, 12,8 g).

IR*)åäiOl 5240, 5050, 1780, 1720, 1700, NMR 6 ppm (DMso-dö)= 0,92 (6H, d, J=7Hz), 1,7»J2,2 (LH, m), ,67 (QH, bred S), 5,91 (2H, d, J=7HZ), 5,21 (IH, d, J=5Hz), 5,95 (1H, ad, J=5, 9Hz), 6,67 (ln, c, J=4Hz), 7,57 (1H, s), 7,72 (2H, d, J=8Hz), 8,24 (2H, d, J=8Hz), 8,52 (LH, s), 9,68 (in. d, J=9Hz), 12,58 (ln, bred s). (2) 4-nitrobensyl-7-/2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-isobutoxi- iminoacetamido/ï3-cefem-4-karboxylat (syn-isomer, 14,2 g), 10% palladium på kol f5,? g), metanol (57 ml), tetrahydrpfuran (142 ml), 1655 om-1. 0 70029534 ättiksyra (1 ml), 0ch vatten (10 ml) behandlades på samma sätt som enligt ex. 15-(2) till bildning av 7-/2-(2-formamidotiazol-4-yl)- 2~isobutoxiiminoacetamido/53-0efem-4-karboïylsyra (syn-isomer, 4,25 g). 1R\iå:§°l 5260, 1790, 1725, 1670 0m"l.

NMR 0 ppm (DMs0-06): 0,92 (6H, 0, J=6Hz), 1,6~«2,5 (10, m), ,61 (20, 0, J:4n:). 5,91 (20, 0. J=6Hz), 5,14 (In, 0. J=5Hz1, ,88 (1H, 00, J=5, 8Hz), 6,50 (1H, c, J=5Hz), 7,40 (10, s), 8,56 (1H, S), 9,64 (in, 0, J=8Hz). (5) 7-/2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-isobutoxiiminoacetam1do/-5- cefem-4-karboxylsyra6(syn-ísomer, 4,1 g), keno. saltsyra (3,65 g) och metanol (6l,5 ml) behandlades på samma sätt som enligt ex. -(3) till bildning av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2~isobutoxiímino- acetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 2,4 g).

UT -»15 1R\)n“3°1 5550, 1780, 1665, 1650, 1545 0m'1. max NMR 0 ppm (DMs0-06): 0,89 (6H, 0, J=7Hz), 1,6~12,2 (10, m), ,58 (20, bred 0), 5,84 (20, 0, J=7Hz), 5.10 (10, 0, J=5Hz), 5,82 (ln, 00. J=5,'9Hz), 6,46 (in, bred S), 6,68 (1H, S), ,20 (20, S), 9,55 (1H, 0, J=9Hz).

Exemgellâ (1) 2-(2-formamid0tiazol~4-yl)-2-cyklohexyloxiiminoättíksyra (syn-isomer, 0,9 g), N,N-dimetylformamid (266 mg), fosforylklorid (557 mg), tetrahydrofuran (20 ml), 4-nitrouensyl-?-amino-3-cefem- 4-karboxylat (1,05 g), aceton (3 ml) och vatten (3 ml) behandlades pà samma sätt som enligt ex. 15-(1) till bildning av 4-nitrobensy1- 7-/2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-cyklohexyloxiiminoacetamido/Ä3- cefem-4-karboxylat (syn-isomer, 1,69 g).

IR oåäåol 5260, 5170, 5070, 1785, 1725, 1700, 1655 em ÉÜ NMR É ppm (DMSO-d6): O,8^“2,2 (lOH, m), §,66 (QH, bred S), 4,10 (lH, m). 5,16 (lH, d, J:5HZ), §,42 (PH, S), ,95 (lH, dd, J=5Hz, 9Hz), 6,66 (1H, bred sl, 7,57 (1H, s), 7,70 (20, 0, J=8Hz), 8,22 (2H, 0, J=8Hz), 8,50 (1H, s), 9,6? (in, 0, J=9Hz>, 12,60 55 {1H, bred s). J (2) 4-nitrobensyl-7-/2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-cyk1ohexy1oxi- iminoacetamido/53-cefem-4-karboxylat (syn-isomer, 2,0 g), 10% palladium på kol (0,8 Q), metanol (8 ml), tetrahydrofuran (20 ml), ättiksyra (O,14 ml) och vatten (1,4 ml) behandlades på samma sätt “Ü som enligt ex. 15-(2) till bildning av 7-/2-(2~f0rmamid0tiazo1-4- yl)-2-cyklanexyïtxiimindacetamido/-3-cefem-4-karbnxylsyra (syn- I u LH -1 50 H0 7802933-7 70 isomer, 0,77 g).

IR=)g:å°l 5275, 5070, 1780, 1675 cm'l. , Nmiömm @m0n@= d8~¿2(nm,mL 5ß2(æ;bmdsL 4,12 (lH, m), 5,15 (lH, d, J=5Hz), 5,87 (lH, dd, J=5, 9HZ). 6,47 (lH, bred S), 7,57 (IH, S), 8,50 (lH, s), 9,58 (lH, d, J=9Hz), 12,61 (lH, bred s). (3) 7-/2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-cyklohexyloxiiminoacetamido/Ä 3-cefem-Ä-karboxylsyra (syn-isomer, 0,72 g), metanol (l0,8 ml) och konc. saltsyra (0,6l g) behandlades på samma sätt som enligt ex. 15~(3) till bildning av Y-/2-(2-nminutinzol-H-yl)-?-cykl~- hexyloxiiminoacetamido/ÄB-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 0,28 g).

IR-0å:§°l 3350, 1775, 1665, 1620, 1540 6m'l.g Nmm 0 ppm (DMs0-06): 0,8~«2,2 (10H, m), 5,60 (2H, bred s), 4,04 (1H, m), 5,09 (1H, 0, J=5Hz), 5,83 (1H, da, J=5, 9Hz), 6,45 (1H, t, J=4Hz), 6,67 (1H, S), 7,19 (2H, S), 9,48 (1H, d, J=9az).

Exempel 13 Fosforylklorid (O,84 g) sattes droppvis till en omrörd sus- pension av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-allyloxiiminoättiksyra (syn- isomer, l,0 g), tetrahydrofuran (10 ml) och vatten (0,05 ml) vid °C och omrördes vid samma temperatur i 20 min. Trimetylsilylacet- amid (0,66 g), fosforylklorid (0,84 g) och N,N-dimetylformamid (0,45 g) sattes till lösningen och omrördes vid 500 i l timme för beredning av en lösning av aktiverad syra. Därjämte sattes trimetylsilylacetamid (4,0 g) till en suspension av 7-amin0~5- cefem-4-karboxylsyra (O,88 g) i tetrahydrofuran (10 ml) vid 4090 och omrördes i 30 min. Till lösningen sattes på en gäng lösningen av aktiverad syra som erhållits ovan vid -2000 och omrördes vid OOC i l timme. Efter det att vatten (20 ml) satts till den erhållna lösningen vid -2000 justerades lösningens pH till 7,5 med en vatten- lösning av natriumvätekarbonat. Etylacetat sattes till lösningen och vattenskiktet avskildes. Lösningen tvättades med etylacetat och sedan med diisopropyleter, justerades till pH 5,0 och be- handlades med aktivt träkol. Efter det att lösningen justerats till pH 5,0 uppsamlades fällningen genom filtrering, tvättades med vatten och torkades över fosforpentoxid till bildning av ?-/ê-{2- aminotiazol-4-yl)~2-allyloxiiminoacetamido/15-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 0,8 g). 1R\)::í0l 3500, 1780, 1660, 1650 @m'l.

NMR E ppm (DMSO-d¿): _§,6? (2H, d, J=4HZ), 4,6? (BH. m), V? HD 78Û2933~7 ,17 (lH, d, J=5HZ), 5,25 (lH, m), 5,50 (IH, m), :90 då: 8HZ): (lH: m): (lH, m), 6,80 (lH, S), 7,50 (2H, m), 9,68 (lH, d, J=8Hz) Exemgel 1u Fosforylklorid (1,4 g) sattes droppvis till en suspension av 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-propargyloxiiminoättiksyra (syn-isomer, 1,7 g) i tetrahydrofuran (l5 ml) under YOC och omrördes vid samma temperatur i lO min. Fosforylklorid (1,4 g), trimetylsilylacetamid (1,3 g) och N,N-dimetylformamid (O,76 g) sattes till lösningen och omrördes i 20 min. för bildning av en lösning av aktiverad syra.

Vidare sattes trimetylsilylacetamid (7,8 g) till en suspension av 7-amino-5-cefem-4-karboxylsyra (1,5 g) i tetrahydrofuran (20 ml) och omrördes vid ÄOÛC i 50 min. Till lösningen sattes på en gång ovan erhållen lösning av aktiverad syra vid -2000 och omrördes i min. vid OOC. Efter tillsats av vatten (20 ml) till den bildade lösningen vid -2000 justerades lösningen till pH 7,5 med en vatten- lösning av natriumvätekarbonat. tväündes med etylacetat och sedan med diisopropyleter och behandlades med aktivt träkol vid pH 5,5. fällningen uppsamlades genom filtrering och torkades över fosfor- pentoxid under_reducerat tryck till bildning av 7-/É-(2~amino- tiazol~4-yl)-2-propargyloxiiminoaoetamido/Ä5-cefem-4-karboxylsyra Vattenskiktet avskildes, Lösningen justerades till pH 5,0 och (syn-isomer, 1,47 g). 1R\)â:å°1 5500, 5500, NMR e ppm (DMs0-06): (2H, d, J=2Hz), dd, J=5, 8Hz), 7,53 (2H; m), 1660, 1650 cm"1. ,48 (in, m), 5,67 (2H, m), 4,80 ,17 (1H, 0, J=5Hz), 5,88 (la, 6,55 (1H, m), 6,85 (1H, s), 9,75 (1H, d, J=8Hz1. 1780. l720, Exemgel 15 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-n-hexylcxiiminnättiksyra (syn-isomer, g), vatten (O,l5 g), fosforylklorid (3,5 gl, trimetylsilylncet- amid (l0,? g), N,N-dimetylformamid (1,0 gl, tetrahydrofuran (50 ml), ich 7-amino-5-cefem-4-karboxylsyra (2,0 gå behandlades på samma sätt som enligt ex. 18 till bildning av 7-/2-(2-aminotiaznl-4~yl)- 2-n-hexyloxiiminoacetamido/55-cefem-4-karbaxylsyra (syn-isomer, 1,1 gF. 1R»*äï§Ü1 5250, 1760, 1640, 1600 cm”1.

NMR ¿ ppm (nmso-06); 1,88 (5H, mä, 1 1~~1,9 (SH, ml, ,60 (25, m), 4,06 (2H, t, J=6H:l, 5,10 (1H, a, J=5H;), 5,82 (in, da, J=5, Bnz), 6,46 (1H, mä, 'heHs 5): m)s 9,56' (lH: d' J=;J'H:)~ 7002953-7 72 Exemgel 15 (1) 2-(2-formamidotiazcl-4-yl)-2-pentyloxiiminoättiksyra (syn- isomer, 4,14 g), 4-nitrobensyl-7-amino-5-cefem-4-karboxylat (4,5 g), N,N-dimetylformamid (l,4l g), fosforylklorid (2,96 g), tetrahydro- furan (72 ml), aceton (15 ml) och vatten (15 ml) behandlades pà samma sätt som enligt ex. 15-(l) till bildning av 4-nitr0bensyl- 7-/É-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-pentyloxiiminoacetamido/-5-cefem- 4-karboxylat (syn-isomer, 8,1 g).

IR\)ä:í°l _3240, 5050, 1780, 1750, 1655 0m'l.

Nmm 6 ppm (nmso-06); 0,6-2,0 (9H, m), 5,66 (20, S), 4,10 (2H, t, J=6Hz), 5,19 (10, 0, J=5Hz), 5,42 (2H, S), 5,95 (1H, 00, J=5, 8Hz), 6,16 (10, bred s), 7,38 (ln, s), 7,72 (2H, 0, J=9Hz), 8,26 (2H, 0, J=9Hz), 8,54 (1H, S), 9,69 (in, 0, J=8Hz), 12,69 (lH, bred s). (2) 4-nitrobensyl-7-/2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-penty1oxi- iminoacetamido/33-cefem-4-karboxylat (syn-isomer, 8 g), 10% palladium på kol (3,6 g), metanol (36 ml), tetrahydrofuran (90 ml), ättiksyra (O,63 g) och vatten (6,5 ml) behandlades pá samma sätt som enligt ex. 15-(2) till bildning av 7-/É-(2-formamid0tiaz0l- 4-yl)-2-pentyloxiiminoacetamido/53-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 3,4 5)- . :nxßäïaljfl 5275, 5075-1795, 1700, 1660, 1650001.

NMR 6 ppm (DMs0-06): 0,6-2,0 (9H, m), 5,60 (en, 0, J=4Hz), 4,12 (BH, 1, J=6Hz), 5,14 (ln, 0, J=5H:), 5,87 (1H, 00, J=5, 9Hz), 6,49 (ln, t, J=3H:), 7,40 (111, s), 8,55 (IH, s), 9,64 (111, <1, 129112), 12,68 (lH, s). (5) 7-/É-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-pentyloxiiminoacetamido/5 3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 3,3 g), konc. saltsyra (2,8O g), tetrahydrofuran (20 ml) och metanol (50 ml) behandlades pà samma sätt som enligt ex. 15-(3) till bildning am 7-/É-(2-aminotiazol- 4-yl)-2-pentyloxiiminoacetamido/ÄB-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 2:3 g): _ 1R\a§:i°1 5500, 1775, 1650, 1540 0m"1.

NMR 0 ppm (DMso-06): 0,6-2,0 (9H, m), 3,56 (QH. 0, J=2Hz), 4,05 (2H, t, J=6Hz), 5,08 (1H, 0, J=5Hz), 5,81 (1H, 00, J=5, 8Hz), 6,46 (1H, t, J=4Hz), 6,69 (1H, s), 7,20 (2H, s), 9,15 (LH, 0, J=8Hz). \.3'1 50 55 40 73 78Û2933~7 Exempel 17 (1) (syn-isomer, 1,55 ), 4-nitrøbensyl-7-amino~3-cefem-4-karboxylat (l,54 g), N,N-dimetylformamid (395 mg), fosforylklorid (825 mg), tetrahydrofuran (2l,2 ml), aceton (3,9 ml) uch vatten (3,9 ml) behandlades på samma sätt som enligt ex. 15-(1) till bildning av 4-nitrobensyl-7-/2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-et0xikarbonylmetoxi- iminoacetamido/ÄB-cefem-4-karboxylat (syn-isomer, 2,52 g). 1R»)â:¿°1 5250, 1790, 1750, 1690, 1640 6m'l.

NMR 0 ppm (DMS0-06): 1,25 (5H, t, J=7Hz), 5,66 (2H, S), 4,74 (2H, s), 5,22 (111, 0, ,98 (1H, 00, J=5Hz, 9Hz), 7,71 (2H, 0, 9,68 4,l§ (2H, q, J=7HZ), J=5Hz), 5,42 (2H, s), 6,49 (lH, bred s), 7,45 (lH, s), J=9HZ), 8,2§ (2H, d, J=9HZ), 8,52 (lH, S), (1H, 0, J=9Hz), 12,66 (ln, s). (2) 4~nitr0bensyl-7-/2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-et0xikarb0nyl- metoxiiminoacetamido/ïj-cefem-4-karboxylat (syn-isomer, 2,52 g), % palladium på kol (1,5 g), etanol (15 ml), tetrahydrofuran (25 ml), ättiksyra (O,22 ml) och vatten (2,2 ml) behandlades på samma sätt som enligt ex. 15-(2) till bildning av 7-/2-(2-f0rm- amidotiazol-4-yl)-2-etoxikarbonylmetoxiimin0a0etamid0/ï5-cefem- 4~karb0xylsyra (syn-isomer, 0,4 g). 1R'J3:i°l 5250, 5060, 1780, 1750, 1690, 1660 6m“1.

NMR 0 ppm (nmso-06): 1,25 (5H, 0, J=7Hz), 5,61 (2H, bre0 S), 4,15 (2H, q, J=7H2), 4,75 (2H, S), 5,15 (in, 0, J=5Hz), 5,87 (ln. 00, J=5, 9Hz1, 6,48 (ln, bred sl, 7,45 (1H, S), 8,50 (in, S), 9,62 (ln, 0, J=9Hz), 12,58 (1H, s). (5) En lösning av 7-/2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-et0xikarb0nyl- metoxiiminoacetamido/ïš-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 0,35 g), konc. saltsyra (O,59 g), etanol (5,5 ml) ocniætrahydrofuran (8 ml) omrördes vid rumstemperatur i 4,5 timmar. Efter det att den bildade lösningen koncentrerats i vakuum upplöstes återstoden i en vattenlösning av natriumvätekarbonat, behandlades med aktivt träkol och filtrerades. Filtratet justerades till pH 5,5 med % saltsyra under iskylning. Fällningen uppsamlades genom filtre- ring, tvättades med vatten och torkades till bildning av 7-/2-(2- aminotiazol-4-yl)-2-etoxikarbonylmetoxiiminfiacetamido/-5-0efem- 4-karboxylsyra (syn-isomer, 0,1 g).

IR\1§§§°1 5250, 5050, 1775, 1720, 1 1660, 1650, 1550 em' . 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-etoxikarbonylmetoxiimínoättiksyra 7802933-7 ,, NMR 6 ppm (DMs0-a6)= 1,21 (3H, t, J=7Hz), 3,59 (2H, s), 4,14 (2H, q, J=7Hz), 4,66 (2H, s), 5,10 (1H, d, =5nz), 5,83 (1H, ad, J=5, 8Hz), 6,47 (1H, bred S), 6,78 (1H, S), 7,23 (2H, s), 9,52 (1H, a, J=8Hz). sßieilaeflê) ~ (1) Vilsmeiers reagens framställdes av N,N-dimelformamid (0,32 g) och fosforylklorid (O,67 g) på konventionellt sätt. Efter det att reagenset suspenderats i etylaoetat (10 ml) sattes till den omrörda suspensionen under iskylning 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(2,2,2- trifluoretoxiimino)ättiksyra (syn-isomer, 1,2 g) och umrördes vid samma temperatur i 30 min. Lösningen sattes till en lösning av 7 7-amino-5-cefem-4-karboxylsyra (0,8 g) och trimetylsilylacetamid (4,2 g) i etylacetat (20ml) vid -2500 och omrördes vid -20 till -l0°C i 1 timme. Vatten och etylacetat sattes till den bildade f- 15 lösningen och etylacetatskiktet avskildes. Vattenskiktet extra- herades åter med etylacetat. Vatten sattes till det kombinerade extraktet och justerades till pH 7,5 med en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat, varefter vattenskiktet avskildes. Etyl- acetat sattes till vattenskiktet, justerades till pH 1,5 med saltsyra och etylacetatskiktet avskildes. Vattenskiktet extra- herades åter med etylacetat. Extrakten kombinerades, tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades över magnesiumsulfat. Efter koncentrering av lösningen i vakuum sönder- delades återstoden med dietyleter och fällnlngen uppsamlades genom filtrering och tcrkades till bildning av 7-/É-(2-fcrmamid0tiazol- 4-yl)-2-(2,2,2-trifluoretoxiimino)acetamide/15-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, l,55 g).

IR=èn“3°1 3250, 1790, 1690, 1660, 1630, 1605, 1580, 1550 @m'l. maX NM 6 ppm (DMs0-d6)= 3,67 (2H, bred S), 4,78 (2H, q, J=8,5Hz), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,92 (1H, ad, J=5, 8Hz), 6,53 (1H, t, J=4Hz), 7,52 (1H, s), 8,57 (ln, sä, 9,83 (lH, d, J=8Hz), l2,67 (lH, bred s). (2) En suspension av 7-/É-(2-formamidotiazol-4-yl)-9-(2,2,2- trifluoretoxiimino)acetamid0/-5-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, l,5 g), konc. saltsyra (1,3 ml), tetrahydrofuran (10 ml) och metanol (50 ml) omrördes vid rumstemperatur i 2 timmar. Efter av- lägsnande av lösningsmedlet sattes till återstoden vatten (50 ml) och pH justerades till 7,8 till 8 med en vnttenlösnínn av natríum- bikarbonat. pH i denna lösning justerades sedan till 7,0 och lös- H0 ningen behandlades med kol. Filtratet justerades till pH 3,H under kylning med is och det utfëllda fasta materialet uppsamlades LH l 15 r.

*S1 BO \N MT! H0 75 7802933-7 till bildning av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoret0xi- imina)acetamido/Ä3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, l,l g).

Iflifåäíol 5450, 5500, 1780, 1660, 1625, 1590, 1550 cm'l.

Nmn 0 ppm (DMs0-06): 5,60 (2H, bred S), 4,70 (2H, q, J=8,5Hz), ,15 (15, d, J=5Hz), 5,87 (1H, 10, J=5, 8Hz1, 6,52 (1H, c, J=4Hz), 6,87 (1H, s), 9,80 (1H, d, J=8Hz).

Exemgel 19 (1) En lösning av 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(2-kloretoxiimíno)- ättiksyra_(syn-isomer, 3,47 g), N,N-dimetylformamid (1,1 g) och fosforylklorid (2,5 8) i etylacetat (55 ml) och en lösning av 7-amino-}-cefem-4-karboxylsyra (2,5 g) och bis(trimety1si1yl)acet- amid (l2,7 g) i etylacetat (25 ml) behandlades på samma sätt som enligt ex. 15-(1) till bildning av 7-/É-(2-formamidotiazol-4-yl)- 2-(2-kloretoxiimino)acetamido/35-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 1,85 s)-' 1R\'ä:§°l '5250, 5050, 1780, 1695, 1685, 1655, 1625 cm'1.

NM 6 ppm (DMs0-06): 5,62 (2H, 0, J=4Hz), 5,86 (2H, t, J=6Hz), 4,57 (2H, t, J=6Hz), 5,16 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, da, J=5, 9Hz), 6,52 (1H, t, J=4Hz), 7,50 (1H, S), 8,53 (lH, S), 9,68 (1H, 0, J=9Hz), 12,72 (lH, bred s). (2) 7-/É-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(2-kloretoxiimino)acetamid0/- -cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 1,8 g), konc. saltsyra (1,6 g), metanbl (27 ml) och tetrahydrofuran (40 ml) behandlades pä samma sätt s»m enligt ex. 15-(3) tiil bildning av 7-/É-(F-nmin»tiun»]- 4-yl)-2-(2-kluretvxiimino)acet2mid0/ïj-cefem-4-karb0xylsyra (syn~ isomer, 1,4 g). 1R~/ä:í°l 5440, 5500, 5070, 1780, 1660, 1625, 1555 cm'1.

NMR 0 ppm (DMs0-d¿)= 5,60 (2H, s), 5,80 (2H, 6, J=6Hz), 4,50 (2H, t, J=6Hz), 5,10 (1H, 0, J=5Hz), 5,85 (1H, da. J=5, 9Hz), 6,47 (1H, 6). 6,78 (1H, s), 7,24 (2H, s), 9,58 (1H, 1, J=9Hz).

Exemgel 20 (1) En lösning wv 2-(2-formamidotiazol-Ä-yl)-2-(tert.but:xi- karbonylmetoxiiminoSättiksyra (syn-isnmer, 3,2 g), N,N-dimety!- formamid (O,852 g) och føsforylklcrid (l,79 g) i etylacetat (54 ml) och en lösning av 7-amino-5-cefem-4-karboxylsyra (1,95 gå øch bis- (trimety1si1y1)acetamid (9,9 gå i etylacetat (l9,5 m1) behandlades pà samma sätt som enligt ex. 15-(1) till bildning av 7-/2-(2- formamidotiazal-4-yl)-2-(tert.butoxikarbonylmetoxiimino)acetamid0/- ?8Û2933~7 '76 3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 2,9 g). 1H~?§:¿°1 3260, 3180, 3060, 1785, 1730, 1690, 1640 6m'l.

NMR 0 ppm (DMs0-d6)= 1,44 (9H, S), 3,63 (2H, s), 4,62 (2H, s), 3,12 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (12, dd, J=5, 9Hz), 6,48 (1H, bred n), 7,42 (lH, sl, 8,50 (1H, s), 9,57 (1H, d, J=9Hz), 12,62 (1H, bred S). (2) En blandning av 7-/2-(2-fdrmamid0t1az61-4-y1)-2-(tert.but6x1- karbonylmetoxiimins)acetamido/ïj-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 2,8 g), anisol (2,8 ml) och trifluorättiksyra (ll,2 ml) omrördes 1Û vid rumstemperatur i l timme.

Etylacetat och vatten sattes till den erhållna lösningen och justerades till pH 7,0 med natriumväte- karbonat. herades med vatten.

Vattenskiktet avskildes och etylacetatskiktet extra- Vattenextrakten kombinerades, tvättades med etylacetat och sedan med dietyleter och justerades därefter till pH 2,0 med l0% saltsyra under iskylning.

Fällningen uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och torkades till bildning av 7-/2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-karboximetoxiiminoacetamido/Ä 3-cefem-4-Karboxylsyra (syn-isomer, 1,43 g).

IR (3) metoxiiminoacetamido/ÄB-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 1,35 g), konc. saltsyra (5,926 g), tetrahydrofuran (40 ml) omrördes vid EOÛC i 6 timmar.

NMR å ppm Qnujol max 3270, 3120, (DMs0-d6)= d, J=5Hz), J=4Hz), J;9HZ), 12, 7,44 (lH, S), 3070, 1760, 3,60 (2H, s), 4,6 ,88 (1H, dd, J=5, 8,52 ( 64 (lH, bred s). metanol (20 ml) 1720, 1690, 1660, 3 (2H, S), 5,11 (lH, 9Hz), 6,48 (lH, t, lHß 5): (lH, d; En blandning av 7-/2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-karboxi- och vatten (10 ml) och Bildad lösning koncentrerades i vakuum för avdrivning av metanolen och den erhållna vattenlösningen justerades till pH 4,2 med 10% vatten- ~_>-S CD lösning av natriumhydroxid. % saltsyra.

Lösningen jus terades till pH 5,0 med Fällningen uppsamlades genom filtrering och torkades till bildning av 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboxi- metoxiiminoacetamido/ïj-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 0,8 g). ;nujo1 ¿ 1n\ max 3300 _bred), 55 NMR 6 Pbm (DMSO-d6): (1H, d, J=5Hz), (1H, t. J=4Hz), 9,57 (lH, Ö, 3200 (bred), 1775, 1670, 1635 6m'l. 3,64 (2H, S), 4,64 (EH, S), 5,13 ,86 (lH, dd, J=5, THZ), 6,49 6,82 (lH, s), J=9Hz). 7,33 (ÉH, S), l l62O cm- .

Pc \J"\ LH ~fl W 78Ü2933”7 Exempel 21 Tiourea (O,l4 g) sattes till en lösning av 4-nitrobensyl-7- /2-(2-bromaoetyl)-2-metoxiiminoacetamido/Ä?-cefem-4-karboxylat (syn-isomer, 0,8 g) i etanol (20 ml) och vatten (5 ml) och omrördes vid rumstemperatur l 3,5 timmar. Erhàllen lösning koncentrerades under reducerat tryck och till återstoden sattes vatten och etyl- acetat. Etylacetatskiktet avskildes, tvättades med vatten, torka- des över magnesiumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck till bildning av ràprodukten (0,6 g). Produkten renades genom kolonnkromatografi på silikagel (elueringsmedel: etylacetat, 8:2) till bildning av 4-nitr0bensyl-7-/É-(2-amino-4- tiazolyl)-2-metoxiimin0acetamido/ï3-cefem-4-karboxylat (syn-isomer, 0,21 g), smp. 165-17o°c (sönderae1n.). bensen och 1665, 1615, 1515 cm"l IR\?::i°1 3350-3200, 1770, 1720, NMR ö ppm (DMS0-d6): 5,60 (EH, bred s), 3,81 (BH, s), ,12 (IH, d, J=5HZ), §,§6 (2H, S), §,8} (IH, odd, J=5, 8Hz), 6,64 (1H, c, J=4Hz), 6,70 (in, S), 7,20 (2H, s), 7,65 (2H, d, J=9Hz), 8,19 (2H, d, J=9HZ), 9,60 (lH, d, J=8HZ).

Exemgel 22 . (l) En lösning av brom (43,0 g) i metylenklorid (30 ml) sattes droppvis till en lösning av diketen (22,6 g) i metylenklorid (30 ml) vid -3000 under loppet av 35 min. och omröring utfördes vid samma temperatur i)50 min. Lösningen sattes droppvis till en wmrörd lösning av 4-nitrobensyl-7-amino-5-cefem-4-karboxylat (75,l g) och bis(trimetylsilyl)acetamid (68,Ä g) i tetrahydrofurun (l,5 liter) vid -1500 i l0 min., och lösningen omrördes vid samma temperatur i 50 min. Vatten (55 ml) och en vattenlösning (55 ml) av natrium- nitrit (l8,6 g) sattes till bildad lösning under det att den hölls vid pH 2,0, och_lösningen omrördes vid 10-1500 i 15 min.

Efter det att lösningen justerats till pH 4,5 med en mättad vatten- lösning av natriumvätekarbonat sattes en vattenlösning (150 ml) A av tiourea (l7,l g) till lösningen, justerades till pH 6,0 med en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat :ch wmrördes i 20 Det organiska skiktet avskildes och konoentrerades under Återstoden upplöstes i etylacetat (l,5 liter) Lösningen torkades över magnesium- min. reducerat tryck. och tvättades med vatten 5 ggr. sulfat, behandlades med aktivt träkol och koncentrerades under reducerat tryck. Efter det att återstoden sönderdelats med dietyl- eter (200 ml) uppsamlades fällningen genom dekantering och 50 H0 7802933-7 W tvättades med eteracetat (500 ml), en blandning av tetrahydrofuran (500 ml) och etylacetat (1 liter) vid 6000 och sedan med etyl- acetat (100 ml) 5 ggr och torkades till bildning av 4-nitrobensyl- ?-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroxiiminoacetamido/ï5-cefem-4- karboxylat (syn-isomer, 55,5 g).

IR\)::¿°l 1760, 1710, 1660, 1 1630 cm- . 1 Nmm 0 ppm (DMS0-a6)= 5,60 (es, d, J=5Hz). 5.12 (1H, d, J=5Hz), 5,59 (2H, s), 5,88 (1H, ad, J=8Hz, 5Hzë, 6,63 (IH, S), 6.55-6,77 (IH, m), 7.08 (2H. bred S). 7,68 (2H, 0, J=9Hz), 8,22 (2H, d, J=9Hz), 9,47 (in, d, J=8Hz), 11,55 (LH, s). (2) 10% palladiumkol (O,55 g) sattes till en lösning av 4-nitro- bensyl-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroxiiminoacetamido/-5-cefem- 4-karboxylat (syn-isomer, 0,7 g) i metanol (70 ml), och blandningen utsattes för katalyüsk reduktion vid rumstemperatur under atmos- Bildad fällning filtrerades och filtratet Till återstoden sattes en färstryck i 1,5 timmar. koncentrerades under reducerat tryck. vattenlösning av natriumvätekarbonat och det olösliga ämnet av- filtrerades. Filtratet tvättades med etylacetat och sedan med metylenklorid, genombubblades med kvävgas och lyofiliserades där- efter.' Ãterstoden upplöstes i vatten (50 ml) och justerades till pH 5,8 med 10% saltsyra. på makroporöst, nonjoniskt adsorptionsharts "Diaion HP-20" Lösningen utsattes för kolonnkromatografi (varumärke, framställt av Mitsubishi Chemical Industries, Ltd., ml), tvättades med vatten och eluerades sedan med 40% vatten- aceton. Efter det att acetonet avlägsnats från eluatet under reducerat tryck lyofiliserades återstoden till bildning av 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroxiiminoacetamido/-5-0efem-4- karboxylsyra (syn-isomer, 0,25 g).

IR\1å:í°l 5550-5200, 1770, 1670, 1650 @m", NMR 0 ppm (onso-06): 5,60 (en, bred S), 5,10 (in, 0, J=5Hz), ,85 (ln, da, J=5Hz, 8Hz), 6,47 (1H, t, J=4Hz), 6,67 (1H, s), 9,47 (1H, 0, J=8Hz).

Exempel 25 (1) Tiourea (0,l8 g) sattes till en suspension av 4-nitrobensyl- 7-/2-(2-bromacetyl)-2-hydroxiiminoaoetamidojïš-cefem-4-karboxylat (syn-isomer, 1,05 g) i etanol (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) och vatten (5 ml) och omrördes vid rumstemperatur i 4 timmar.

Bildad lösning koncentrerades under reducerat tryck och kyldes. Återstoden kristalliserades genom behandling med en blandning av tetrahydrofuran, etylacetat, och uppsamlades genom fiitrering till Ul 50 HO 7802933-'7 79 bildning av 4-nitrobensyl-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-hydr0xiimino- acetamido/ïj-cefem-4-karboxylat (syn-isomer, 0,95 g), färglösa kristaller, smp. 172-17500 (sönderdeln.). ïRx/âláåol 5350-3200, 1770, 1725, 1670, 1625, 1520 cnfl.

NMR Ö ppm (DMSO-d6): },68 (2H, d, J=4Hz), 5,20 (lH, d, J=5HZ), ,4§ (2H, S), 5,90 (lH, dd, J=8, EHZ), 6,70 (lH, t, Jamz), 6,88 (in, s), 7,70 (en, d, J=9Hz>, 8,25 (an, d, J=9Hz)', 9,68 (in, d, J=8Hz). (2) En lösning av diazometan i dietyleter sattes successivt till en lösning av 4-nitrobensyl-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2~nydroxi- iminoaoetamido/ïj-cefem-4-karboxylat (syn-isomer, 0,3 g) i metanol (30 ml) till dess att reaktionen avstannat. Bildad lösning kon- éentrerades under reducerat tryck och återstoden pdvriserades med dietyleter, uppsamlades genom filtrering och torkades till bildning av 4-nitr0bensyl-7-/2-(2-aminn-4-tiazolyl)-2~metoxiiminoacetamido/ï 3~cefem-4-karboxylat (syn-isomer, 0,26 g). Denna produkt iden- tifierades som autentiskt prov.

Exemgelêü Följande föreningar framställdes pà samma sätt som enligt ex.ff. (1) 4~nitrobensyl-7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-etoxiiminoacetamido/5 -cefem-4-karboxylat (syn-isomer), (2) 4-nitrobensyl-7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)~2~prop0xiimino- acetamido/-5-cefem-4-karboxylat (syn-isomer), (3) 4-nitrobensyl-7-/2-(2~amin0tiazol-4-yl)-2-isopropoxiimino- acetamido/35-cefem-4-karboxylat (syn-isomer).> Exemgel _§§ Följande föreningar framställdes pà samma sätt som enligt ex. 38-(2). (l) 4-nitrobensyl-7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-etoxiiminoacetamido/- 3-cefem-4-karboxylat (syn-isomer), (2) 4-nitrobensyl-7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2~prupoxiiminc- acetamido/ÄB-cefem-4-karboxylat (syn-isomer), (3) M-nitrobensyl-7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-isoprop xiimino- acetamido/¥5-cefem-4-karboxylat (syn-isomer).

Exempel 26 I Mesylklorid (O,406 g) sattes droppvis till en omrörd blandning av 4-nitrobensyl-7-/2-(2-formamido-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacet- amido/23-hydroxicefam-4-karboxylat (syn-isomer, 1 g), N,N-dimetyl- formamid (10 ml) och kaliumkarbonat (O,732 g) vid O-5OC under loppet av 2 min.. och lösningen omrördes vid rumstemperatur i 2,5 BO 40 7802933-'7 80 timmar. Efter det att etylacetat och vatten satts till den bildade lösningen extraherades denna med etylacetat, Det kvarvarande vattenskiktet extraherades äter med etylacetat. Etylacetatextrakt- lösningen tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades under reducerat tryck. Ãterstoden utsattes för kolonnkromatografi på silikagel (30 g) och eluerades med en blandning av kloroform och etylacetat.

Eluatet konoentrerades under reducerat tryck till bildning av 4-nitrobensyl-7-/É-(2-formamido-Ä-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido/Ä -cefem-4-karboxylat (syn-isomer, 0,12 g), smp. 22400 (sönderdeln.).

Exempel 27 Jäsning: Förodlingsmedium: Trypticase sojabrygd (BBL) Huvudodlingsmedium: glycerin 5 g pepton 1 g majsstöpvätska l g torrjäst 2 g natriumkarbonat 0,1 g KH2PO4 0,55 g Na2HPO4.l2H2O 2,15 g (Ovanstående komponenter upplöstes i vatten till 100 ml total volym och mediet justerades till pH 7,2).

En huvudodlingsbrygd (100 ml) placerades i Sakaguchi-kolv (500 ml) och steriliserades vid l20°C i 20 min. I detta medium inympades en odlingsbrygd (l ml) av vardera av nedan angivna mikro- organismer, vilka odlades vid 3000 i 18 timmar i ett förodlings- medium och sedan utfördes skakningsodling vid 5000 i 48 timmar.

Reaktion: Till ovanstående odlingsbrygd (1 ml) sattes substratet (0,1 g) såsom anges nedan suspenderat i O,lM fosfatbuffert (pH 7,2, 1 ml) och sedan skakades blandningen i 3000 i 48 timmar.

Identifikation och analys: Efter reaktionen kromatograferades för identifiering av den alstrade produkten reaktionsblandningen såsom den erhållits ovan på Eastman kromatogram 6065 cellulosa vid rumstemperatur.

Som framkallare användes (A) övre skiktet av en blandning av n- butanol, etanol och vatten (4:l:5 baserat på volym) och (B) en blandning av n-propanol och vatten (7:} baserat pà volym). Rf- värdet bestämdes genom index av antimikrobiell aktivitet gentemot l. 40 81 en känslig stam av Esoherichia coli ES 111, och som resultat ab- serverades endast en fläck uppvisande vardera av produkt I och II på Eastman kromatogram 6065 cellulosa utan att någon fläck visades pá vardera av substrat I och II. Rf-värdet visas i följande tabell.

Framkallningslösningsmede1 A B Reaktionsblandning (pT0dUkÜ I) 0,85 0,90 Referens (substrat I) 0,39 0,60 Reaktionsblandning (pP0dukfi II) 0,90 0,92 Referens (substrat II) 0,36 0,54 Anm.: Substrat I: 4-nitrobensyl-7-/2-formamidn~4-ti2zolyI)- 2-metoxiiminoacetamido/Ä3-cefem-4~karboxylat (syn-isomer).

Produkt I: 7-/2-(2-formamido-4-tiazolyl)-2-metoxiimino- acetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer}.

Substrat II: 4-nitrobensyl-7-/2-amino-4-tiazulyl)-2- metoxiiminoacetamido/-3-cefem-4-karboxylat (syn-isomer).

Produkt II: 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiimino- acetamido/53-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer).

Den produkt som alstrades i reaktionsblandningen såsom erhållits ovan analyserades genom pappersskivplattmetoden under användning av o . 37 C, 16 timmar) Resultaten visas i följande tabell. en känslig stam av Escherichia coli ES lll (odling: och utbytet därav beräknades.

Mikroorganism använd Utbyte för enzymatisk hydrolys Produkt I Produkt II Bacillus subtilis IAM 1069 75 60 " sphaericus IAM 1286 75 20 " Subtilis IAM 1107 75 95 " subtilis IAM 1214 85 20 Corynebacterium equi IAM 1038 95 95 Microooccus varians IAM 1314 70 20 Flavobacterium rigens IAM 1238 85 90 Salmonella typhimurium IAM 1406 9G 20 Staphylococcus epidermidis IAM 1296 90 95 Microbacterium flavum IAM 1642 90 95 Följande exempel pà farmaceutiska kompositioner framställdes i enlighet med föreliggande uppfinning och innehållande 7-/2-í“- amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminoacetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra 50 M0 82 7a02s53*7 (syn-isomer, förening A) som aktiv substans.

Exempel 23 (lyofiliserad beredning för injicering) Natriumsaltet av förening A (20 g aktivt) upplöstes i vatten (200 ml), och lösningen (5 ml) fylldes pà 10 ml glas. aDessa glas fryses och torkas i vakuum (lyofilisering).

Exempel 29 (suspension för injicering) Förening A 25 g Metylcellulosa 0,5 g Metyl-4-oxobensoat 0,1 g Polysolvat 80 I 0,1 g Lidokainhydroklorid 0,5 g Vatten för injicering till lOO ml.

Denna vattensuspension är lämplig för intramuskulär_ injektion.

Exempel 50 i(tabletter för oral användning) Förening A 500 mg Laktos. 575,5 må Hydroxipropylcellulosa 2 mg Magnesiumstearat 7 22,5 mg Denna blandning ger en taflett för oral användning vid be- handling av infektionssjukdomar förorsakade av patogena bakterier.

Exempel 31 (kapsel för oral användning) Förening A 500 mg Magnesiumstearat 10 mg Denna blandning ger en kapsel för oral användning vid be- handling av infektionssjukdomar föroraakade av patogena bakterier.

Exemgel _52 Tiourea (ll mg) och en lösning av 7-/2-(2-bromacetyl)-2- metoxiiminoacetamido/35-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 30 mg), i etanol (2 ml) behandlades på samma sätt som enlig ex. 36-(4) till bildning av 7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminfiucetamid1/ï -cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer). Produkten identifierades genom tunnskiktskromatografi mot ett autentiskt prov.

Exemgel 35 5 5 (l) En lösning av 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-n-okty]nxiimino- ättiksyra (syn-isomer, 7,52 g), rosfnrylkllsria (5,4 g), och N,N- dimetylformamid (2,58 g) i tetrahydrofuran (16 ml) bereddes på samma sätt som enligt ex. 50-(1) och en lösning av 7-amino-5-cefem- 4-karboxylsyra (4 g) i en blandning av aceton (20 ml), vatten (20 ml) och tetrahydrofuran (20 ml) behandlades pà samma sätt som \H 7802933-7 enligt ex. 30-(1) till bildning av 7-/É-(2-formamidotiazol-4-yl}- 2-n-oktyloxiiminoacetamid0/ï5-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 8:1 g)~ , 1m,1ä:í°1 5280, 5200, 5060, 1795, 1705, 1660, 1650 6m“l.

Nm16pm1 (mß00@= m6~2¿ U5m m, 5ß2(æL0, J=4Hz), 4,14 (2H, t, J=6Hz), 5,16 (1H, 0, J=5Hz), ,88 (1H, 00, J=5, 8Hz), 6,51 (1H, 6, J=uHz), 7,42 (1H, S), 8,54 (1H, s, 9,65 (1H, 0, J=8Hz),12,66(1H,s). (2) 7-/É-(2-formamidotiazol-4-yl)-Ä-n-oktyl0xíiminoacetamido/Ä5- oefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 8,0 g), konc. saltsyra (6,25 g), tetrahydrofuran (15 ml) och metanol (120 ml) behandlades pà samma sätt som enligt ex. 18-(2) till bildning av 7-/2-(2-aminotiazol- 4-yl)-2-n~oktyloxiiminøacetamido/ï3-cefem-4-karboxylsyra (syn-isomer, 6,95 8)- 1R~>ä:§°l 5520 (avsats), 1785, 1660, 1650, 1555 0m'1.

NMR 0 ppm~ (DMs0-06): 0,6-2,0 (15H, m), 5,62 (2H, bred S), 4,07 (20, c, J=6Hz), 5,12 (ln, 0, J=5Hz), 5,85 (1H, 0,0, J=5, 9Hz), 6,48 (1H, bred s), 6,72 (IH, S), 7,22 (2H, S), 9,53 (IH, 0, J=9HzF-

Claims (1)

1. r, 7öu¿äuu 5 YH PATENTKRAV I. Förfarande för framställning av en syn-förening med den allmänna formeln: 1 S R3 R - c - coNH --r--r/ H 2 i N R N-ÛR /í o _35 betecknar tiadíazolyl eller tiazolyl med formeln: vari R1 ¶-- Röwls-J där R6 betecknar amino, C1-C6-alkanamido eller halo(C1-C6)- alkanamido, vari R2 betecknar väte, C1-C8-alkyl, C2-C6-alkenyl, CZ-G6-alkynyl, C3-CS-cykloalkyl, halo(C1-CÖ)alkyl, karboxí- (C1-CÖ)alkyl eller C1-C6-aläoxikarbonyl(C1-C6)alkyl, RD be- tecknar väte eller metyl, R betecknar väte eller metyl och RS betecknar karboxi eller farmaceutískt godtagbar förestrad karboxí, förutsatt att i) R4 betecknar väte när R3 betecknar väte, 0Ch ii) R4 betecknar metyl, när R3 betecknar metyl eller farmaceutískt acceptabla salter därav, k ä n n e t e c k- n a t därav, att .a) en 7-amino-3-cefemförening med formeln: s 3 uy / R N /' Ü o É 4 vari RS, R och RS har ovan angiven betydelse, eller ett re- aktivt aminoderivat eller ett salt därav omsättes med en kar- boxylsyra med formeln: R1 - c - coon 2 N - OR vari R] och R: har ovan angiven betydelse, ett vid karboxi 7802933~7 *ÅS i reaktivt derivat eller ett salt därav till bildning av en förening med formeln I, b) en förening med formeln: Rl-c-comx S R3 I N-oH N/ R4 R5 vari R1, R3, R4 salt därav omsättes med ett och RS har ovan angiven betydelse, eller ett företríngsmedel till bildning av en förening med formeln: 1 R -C-CONH N -oRš ~ R vari R1, RS, R4 betecknar C1-G8-alkyl, CZ-CO-alkenyl, C,-H6-alkynyl, C3-C8- cykloalkyl, halo(C1-C6)alkyl, karboxi(C1-C6)alkyl eller C1-C -alkoxikarbonyl(C1-C6)alkyl, eller ett salt därav, c) en förening med formeln: 1 - c - coNa----l/s m3 || 4 , och R5 har ovan angiven betydelse, och Râ Ö “b m-0R2 Oál-N / R RS vari Rg är haloacetyl och R2, R3, R4 och RS har ovan angiven he- tydelse, eller ett salt därav omsättes med en tioureaförening med formeln: S Ró- i - NHZ vari R6 har ovan angiven betydelse, till bildning av en före- ning med formeln: N c - coNa S R3 /L 1 H , aa s s N - oRZ o N Rs R gvsozssz-7 Sh vari R2, R3, R4, R eller ett salt därav, 5 och R6 har ovan angiven betydelse, d) i en förening med formeln: N S 3 6 | -B--c - conn R “a \s \| 2 N/-wš §-- OR 0 R5 vari R2, R3, R4 2 betecknar skyddad amíno, eller ett salt därav, skyddsgrup- och RS har ovan angiven-betydelse och R pen i den skyddade amínogruppen R: elimineras till bildning av en förening med formeln: N s 3 en N ||_fi}}--c - Conn R 2 s _ li 2 N 1' R4 N- OR o Rs ' 4 och RS har ovan angiven betydelse, eller ett vari R2, R3, R salt därav, e) en förening med formeln: R; - ï - CONH S I 2 7 N - OR 0 - R o N a RS vari R: är C1-C6~alkansulfony1 och R1, R2 och RS har ovan angiven betydelse, eller ett salt därav behandlas med en bas till bildning av en förening med formeln: al - c - coua 5 E oaz N »f . 0,/f RS _ Q . 2 och R“ har ovan angiven betydelse, eller ett vari R1, R salt därav, 7802933-'7 “ll E) en fri karboxylförening med formeln: R1 - c - coNH----1/'S R3 z 4 N - on (),,f- N ,/ R _ 1 z 3 4 C005 vari R , R , R och R har ovan angiven betydelse, eller ett reaktivt karboxiderivat eller ett salt därav omsättes med ett förestringsmedel till bildning av en förening med formeln: 3 S R R1 - c - coNH N ~ ORZ N “/ R4 O 5 . 1 2 3 4 Ra 5 vari R , R , R och R har ovan angiven betydelse och Ra be- tecknar farmaceutískt godtagbar förestrad karboxí eller ett salt därav, eller g) en förening med formeln: 1 '”S R3 R - c - coNH n 2 /___R4 N - on O,/' N s Rb 2 4 vari R1, R , R3 och R tecknar funktionellt modifierad karboxi, ombildas till en fö- har ovan angiven betydelse och Râ be- rening med formeln: S 3 R1 - c - coNH 't:ï::TT/ "' R Il 4 _ 2 N 1/ R N OR 0/ . 1 z 3 4 C°°fl vari R , R , R och R har ovan angiven betydelse, eller ett salt därav. “ Förfarande enligt patcntkrav 1, k ä n n u t e c R ~ u: n a t därav, att man framställer en syn-förening med formeln: lf» _ lvl ' ”llïíxl \\s/ N - oR*,ø' \«4 0 §5 vari R: är C1-Ch-alkyl och R5 och RÖ har ovan angiven betydel- se, eller farmaceutiskt acceptabla salter därav. 78Û2933~7 21% 3. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t där- av, att man framställer 7-/¿-(1,¿,5-tiadiazol-4-yl)-¿-metoxiimino- acetamidol-3-cefem-4-karboxylsyra. 4. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t där- av att man framställer p-nitrobensyl-7-/2-(1,2,3-tiadia:o1-4-yl)- -Z-metoxiiminoacetamido/-3-cefem-4-karboxylat. 5. Förfarande enligt krav I, k ä n n e t e c k n a t där- av, att man framställer 7-/2-(Z-amínotíazol-4-yl)-2-hydroxíimino- acetamido/-3-cemfem-4-karboxylsyra. 6. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t där- av att man framställer 7-/Z-(2-aminotíazol-4-yl)-Å-metoxiimino- acetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra. ” Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t där- av att man framställer 7-/Z-(Z-aminotiazol-4-yl/-2-etoxiiminoacet- amidø/-3-cefem-4-karboxylsyra. g 8. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t där- av, att man framställer 7-/2-(2~aminotiazol-4~y1)-2-propoxiímíno- acetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra. 9. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t där- av, att man framställer 7-/2-(2-amínotiazol-4-yl)-Z-isopropoxi- iminoacetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra. 10. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t där- av, att man framställer 7-/2-(2-aminotíazol-4-yl)-2-butoxíimino- acetamido/-3~cefem-4-karboxylsyra. 11. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e C k n a t där- av, att man framställer 7-/2-(2-aminotiazol~4-yl)-2-isobutoxi- iminoacetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra. 12. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t där- av, att man framställer 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-pentyloxi- iminoacetamido/-3~cefem-4-karboxylsyra. 13. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t där- av att man framställer 7-/Z-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hexy1oxiimíno- acetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra. 14. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t där- av, att man framställer 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl]¥Z-oktyloxiimíno- acetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra. 15. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t där- av att man framställer natrium-7-/Z-(2-aminotiazcl-4-yl)-Z-metoxi- imínoacetamido/-3-cefem-4-karboxylat. g, 7ao29sz~7 lö. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man framställer 7-/2-(2-amínotiazol-4-ylJ~2-metoxí- iminoacetamido/~3-cefem-4-karboxylsyra-hydroklorid. 17. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man framställer p-nitrobenxyl-7-/2-(l-aminotiazol-4-ylJ- -Z-hydroxiíminoaeetamido/-3-cefem-4-karboxylat. 18. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man framställer p-nítrobensyl-7-/2-(Z-aminotiazol- ~4-yl)-Z-metoxiiminoacetamido/-3-cefem-4-karboxylat. 19. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c n a t därav, att man framställer p-nitrobensyl-7-/Z-(Z-aminotíazol-4-ylJ- -Z-etoxiiminoacetamido/-3-cefem-4-karboxylat. 20. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t efc k n a t därav, att man framställer p-nitrobensyl-7-/2~(2-aminotiazol-4- -yl)-2-propoxiiminoacetamido/-3-cefem-4-karboxylat. 21. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man framställer p-nitrobensyl-7-/2-(Z-aminotiazol-4-yl)- -2-isopropoxiiminoacetamido/-3-cefem-4-karboxylat. 22. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t c c k n a t därav, att man framställer hexanoyloxímetyl-7-/2-(Z~aminotíazol- -4-yl)-Z-metoxíiminoacetamido/-3-cefem-4-karboxylat. 23. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man framställer 7-/2-(Z-formamidotiazol-4-yl)~2-metoxi- iminoacetamidø/-3-cefem-4-karbøxylsyra. 24. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man framställer 7-/2-(2-formamidotíazol-4-yl)-2- -butoxiiminoacetamido/-3-cefem-4~karboxylsyra. 25. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man framställer 7-/Z-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-iso- butoxiiminoacetamído/-3-cefem-4-karboxylsyra.- 26. Förfarande enligt krav l, k ä n n e t e c k n a t därav, att man framställer 7-/2-(2-formamídotíazo]-4-yll-l-pentyl- oxiiminoacetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra. Z7. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man framställer p-nítrobensyl-7-/2-(2-formamidotia- zol-4-yl1-2-mctoxííminoacetamído/-3-cefem-4-karboxylat. 28. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man framställer p-nítrobensyl-T-/2~(2-formamidotíozol- -4-yl)-3-butoxíiminoacetamido/-3-cefem-4-karboxylat. 7802933-7 _ V qb 29. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man framställer p-nitrobensy1-7-/Z-(2-formamidotíazo1~ -4-yl)-3-isobutoxiiminoacetamido/-3-cefem-4-karboxylat. . 30. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man framställer p-nitrobensyl-7-/2-(2-formamidotíazol- -4-yl)-2~pentyloxíimínoacetamído/-3-cefem-4-karboxylat. a31. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man framställer 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-cyk1ohexyl- oxiiminoacetamido/-3-ccfem~4-karboxylsyru. 32. Förfarande enligt krav 1, därav, att man framställer 7-/2-(Z-formamídotiazol-4-ylF4Z-cyk1o- k ä n n e t e c k n a t hexyloxiíminoacetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra. 33. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man framställer p-nitrobensy1-?-/Z-(2-formamidotiazol- -4-yl)-Z-cyklohexyloxiíminoacetamído/-3-cefem-4-karbpxylat. 34. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man framställer 7-/Z-(2-amínotía:o1-4~yl)-2-a1ly1oxi- iminoacetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra. ÉS. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man framställer p-nitrobensyl-7-/2-(2-amínotiazo1-4- -yl)-2-allyloxiimínoacetamído/-3-cefem-4-karboxylat. 36. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man framställer 7-/2-(2-aminotíazol-4-yl)-2-propargy1- oxiimínoacetamidq/-3-cefem-4-karboxylsyra. 37. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man framställer 7-/Z-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-pro- pargyloxíiminoacetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra. 38. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man framställer 7-/2-(2-amínotiazol-4-yl]-Z-(Z-klor- etoxi)iminoacetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra. 39. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man framställer 7-/Z-(Z-formamidotiazol-4-yl)-2-(2- -kloretoxi)iminoacetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra. 40. Framställning enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man framställer 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-[Z,2,2- -trifluoretoxi)ímínoacetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra. 41. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man framställer 7-/l-(2-formamidotíazol-4~yl)-2- -(2,2,2-trifluoretoxi)iminoacetamído/-3-cefem-4-karboxylsyra. 7802933-7 CH 42. därav, att man framställer 7-/l-(2-aminotiazol-4-yl)-3-karboxí- Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t metoxiíminoacetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra. 43. därav, att man framställer Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t 7-/2-(2-formamidotía:ol~4-ylJ~2- -karboximetøxiiminoacetamído/-5-cefem-4-karboxylsyra. 44. därav, att man framställer 7-/Z-(3-amínotiazol-4~y1)-2-etoxíkar- Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t bonylmetoxíimínoacetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra. 45. därav, att man framställer 7-/Z-(2-formamibtiazol-4-yl)-2- Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t -etoxíkarbonylmetoxiíminoacetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra. 46. därav, att man framställer 7-/2-(Z-formamidotíazol-4-yl)-Z-tert. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t butoxikarbonylmetoxiiminoacetamído/-3-cefem-4-karboxylsyra. 47. därav, att man framställer p-nitrobensy1-T-/2-(2-formamídotía- Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t zol-4fid)~2-etoxikarbonylmetoxííminoacetamído/-3-cefem-4-karboxylat. 48. k ä n n e t e c k n a t därav, att man framställer 7-/Z-(2~aminotíazol-4-yl)-2-metoxi- Förfarande enligt krav 1, imínoacetamído/-2,3-dimetyl-3-cefem-4-karboxylsyra. 49. därav, att man framställer Pörfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t 7-/Z-(2-trífluoracetamidotíaz0l~4-yl)~ -2-metoXiíminoacetamido/-2,3-dimetyl-3-cefem-4-karboxylsyra. 50. k n a t därav, att man framställer 7-/2-(2-formamidotíazol-Å-ylJ-¿~okty1- Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c oxiiminoacetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra.