KR820000903B1 - 신규의 세펨 및 세팜 화합물의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

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Description

신규의 세펨 및 세팜 화합물의 제조 방법

본 발명은 신규의 세펨 및 세팜 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 항균활성을 갖는 신규의 7-치환-3-세펨(혹은 세팜)-4-카르복실산, 그의 제약상 허용 가능한 염류 및 상기 화합물의 제약상 허용 가능한 생물 선구 물질의 제조 방법에 관한 것이다.

따라서, 본 발명의 목적은 그람음성 및 그람양성균을 포함하는 여러가지 종류의 병원성 미생물에 대하여 뛰어난 항균 활성을 나타내는 신규의 7-치환-3-세펨(혹은 세팜)-4-카르복실산, 그의 제약상 허용가능한 염 및 상기 화합물의 제약상 허용 가능한 생물 선구 물질의 제조 방법을 제공하는데 있다.

본 발명으로 제공되는 세펨 및 세팜화합물은 하기 구조식(Ic)로 표시될 수 있다.

여기서 R¹은 R⁶가 아미노, 혹은 보호아미노인 구조식

의 티아졸릴, 또는 티아디아졸릴, 또는 할로아세틸이고 R_a ²는 할로겐, 카르복시 혹은 에스테르화된 카르복시로 치환될 수 있는 지방족 탄화수소기이고,

R³는 수소 혹은 저급 알킬기,

R⁴는 수소, 할로겐, 저급알킬 혹은 R⁷이 수소, 저급알킬 혹은 아실기인 구조식 -O-R⁷의 그룹,

R⁵는 카르복시 혹은 기능적으로 조절된 카르왕시이고

점선은 3-페펨 및 세팜핵을 나타낸다. 다만

i) R³가 수소일 경우, R⁴는 수소, 할로겐 혹은 R⁷이 상기 정의대로인 구조식 -O-R⁷의 그룹,

ii) R⁴가 저급알킬기일 경우, R⁴는 저급알킬기,

iii) R¹이 할로아세틸기일 경우, 점선은 3-세펨핵을 나타내며는 수소, 할로겐, 저급알킬 혹은 R⁷이 저급알킬혹은 -O-R⁷을 나타내며,

iv) R₄가 할로겐 또는 R⁷이 저급 알킬인 -O-R⁷의 그룹인 경우 R² _a는 저급알킬이 아니다.

상기에서 설명한 세펨 및 세팜화합물(I′c)은 하기에 특히 명시된 바와 같이 항균제로서 유용한 화합물 및 상기 항균제를 제조하는 중간체로서 유용한 화합물 및 상기 항균제를 제조하는 중간체로서 유용한 화합물을 포함한다.

항균제로서 유용한 화합물은 하기 구조식(I′c)로 표시될 수 있다.

여기서 R_a ¹는 R⁶가 상기 정의대로인 구조식

의 티아졸릴 혹은 티아디아졸릴이며, R_a ², R³, R⁴및 R⁵는 각각 상기 정의대로이다.

본 명세서 및 특허청구 범위에서 기술된 용어 및 정의는 하기에 설명된다.

a) 하기 구조식의 부분 구조는 하기와 같은 두 가지의 기하학적인 구조를 의미한다.

구조식(S)의 기하 이성체는 신(syn)을 의미하며 다른 구조식(A)는 안티(anta)을 나타낸다.

따라서, 상기 구조식(S)로 표시되는 부분 구조를 갖고 있는 화합물의 한가지 이성체는 “신이성체”에 관한 것이며 구조식(A)로 표시되는 양자중 한 화합물의 또 다른 이성체는 “신 이성체”에 관한 것이다.

구조적 활성의 상관 관계에서 볼때 구조식(I′c) 화합물의 신 이성체는 해당 안티 이성체의 경우 보다 훨씬 높은 항균활성을 갖는 경향이 있으므로, 예방 및 치료적 가치면에 있어서 화합물(I′c)의 신 이성체는 해당 안티 이성체보다 훨씬 바람직한 항균제이다.

b) R⁶가 상기 정의대로인 구조식

의 티아졸릴 그룹은 R^6′가 이미노 혹은 보호이미노기인 구조식

의 티아졸리닐 그룹과 호변이성(互變異性) 관계에 있는 것으로 이미 공지되어 있다.

상기 티아졸릴 및 티아졸리닐 그룹 사이의 호변이성은 하기 평형식으로 나타낼 수 있다.

여기서 R⁶및 R⁶′는 상기 정의대로이다.

따라서, 상기 두 그룹은 실질적으로 같으며, 상기와 같은 그룹을 이루는 호변이성체는 특히 제조화학 분야에 있어서 동일한 화합물로 간주된다. 그러므로 그 분자내에 상기와 같은 그룹을 갖는 화합물의 두가지 호변 이성체는 본 발명의 범위에 포함되어 “티아졸릴”이라는 총괄적인 표현으로 지칭되며 다만 편의상 본 명세서 및 특허청구범위에 있어서 구조식

(R⁶는 상기 정의대로임)로 표시된다.

c) 하기의 부분 구조식을 갖는 3-하이드록시-3-세펨 화합물은

하기 구조식

의 3-옥소-세펨 화합물과 호변 이성관계에 있는 것으로 공지되었다. 상기 각 화합물은 에놀-혹은 케토-호변이성체이며 일반적으로 에놀-호변 이성체가 안정된 화합물이다.

따라서, 상기 호변이성 구조를 갖는 두 가지 화합물은 본 화합물은 동범위에 포함되며, 상기 호변이성체의 구조 및 명명(nomenclature)은 총괄적으로 본 명세서 및 특허청구범위에 3-하이드록시-3-세펨 화합물로 표시된 안정한 에놀 호변이성체로 나타낸다.

본 명세서의 상기 및 하기 설명에서 본 발명이 그 범위내에 포함시키려는 여러 정의에 대한 적절한 설명 및 실에는 하기에 상세히 설명되어 있다.

“저급”이라는 용어는 별도의 조건이 붙지 않는 한, 1-6개의 탄소원자를 갖는 그룹을 의미하며,

R¹의 “티아디아졸릴”은 1,2,3-티아디아졸릴(예 1,2,3-티아디아졸-4-일, 혹은 1,2,3-티아디아졸-5-일), 1,3,4-티아디아졸릴 혹은 1,2,4-티아디아졸릴, 바람직하게는 1,2,3-티아디아졸릴 및 더욱 바람직하게는 1,2,3-티아디아졸-4-일을 말한다.

R_a ²의 ”지방족 탄화수소 잔기는 포화 혹은 불포화 단가(monovalent)기 및 직쇄, 측쇄 혹은 환식 지방족 탄화수소 특히 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 등을 포함할 수 있으며 이들에 대해서는 하기에 보다 상세히 서술되어 있다.

“알킬”은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도대실 등과 같이 1-12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 혹은 측쇄의 알칸의 잔기 바람직하게는 저급알킬, 보다 바람직하게는 1-4개의 탄소 원자를 갖는 저급알킬을 포함할 수 있다.

“알케닐”는 12개까지의 탄소 원자를 갖는 직쇄 혹은 측쇄 알켄의 잔기, 바람직하게는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등과 같은 저급 알케닐, 보다 바람직하게는 4개까지의 탄소원자를 갖는 저급 알케닐 등을 포함할 수 있다.

“알키닐”은 12개까지의 탄소원자를 갖는 직쇄 혹은 측쇄 알킨의 잔기, 바람직하게는 에티닐, 프로파트길, 1-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 4-펜티닐, 3-펜티닐, 2- 펜티닐, 1-펜티닐, 5- 헥시닐 등과 같은 저급 알키닐, 보다 바람직하게는 4개 까지의 탄소원자를 갖는 저급 알키닐을 포함할 수 있다.

“시클로알킬”은 8개까지의 탄소원자를 갖는 시클로알칸의 잔기, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같은 저급 시클로알킬, 보다 바람직하게는 시클로헥실을 포함할 수 있다.

상기 지방족 탄화수소잔기는 할로겐 원자(카르복시 혹은 에스테르화된 카르복시 그룹로 치환될 수 있다.

따라서 “할로겐 원자, 카르복시시 혹은 에스테르화된 카르복시 그룹으로 치환된 지방족 탄화수소 잔기는 또한 "할로겐-치환 지방족 탄화수소 잔기”, “카르복시-치환 지방족 탄화수소 잔기” 및 “에스테르화된 카르복시-치환 지방족 탄화수소 잔기”로 각자 표현할 수 있으며, 이들은 보다 특수하게 할로-알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬, 카르복시-알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬 및 에스테르화된 카르복시-알킬, 알케닐, 알키닐 및 이클로알킬을 각각 포함할 수 있다.

“할로겐”의 적절한 예로는 클로라인, 브로민, 요오드 및 플루오린 등이 있으며, “에스테르화된 카르복시”의 적당한 예로는 알콕시카르보닐 등이 있고, “알킬”, “알케닐”, “알키닐”, “시클로알킬” 및 “알콕시-카르보닐”의 알킬부분의 바람직한 예로는 상기 언급한 해당 저급 알킬이다.

“할로-알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬”의 바람직한 예로는 클로로메틸, 브로모메틸, 요오도메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 2-클로로에틸, 1,2-디클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-클로로프로필, 4-요오도부틸, 5-플루오로펜틸, 6-브로모헥실, 3-플루오로알릴, 3-클로로프로파르길, 4一플루오로시클로헥실 등이 있다.

“카르복시-알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬”의 바람직한 예로는 카르복시메틸, 1-카르복시에틸, 2-카르복시에틸, 1-카르복시프로필, 3-카르복시프로필, 4-카르복시부틸, 5-카르복시펜틸, 6-카르복시헥실, 1-카르복시이소프로필, 1-에틸-1-카르복시에틸, 2-메틸-2-카르복시프로필, 3-카르복시알릴, 3-카르복시-프로파르길, 4-카르복시시클로헥실 등이 있다.

“에스테르화된 카르복시알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬”의 바람직한 예로는 저급 알콕시카르보닐(저급)알킬(예, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 프로폭시카르보닐메틸, t-부톡시카르보닐메틸, 2-에톡시카르보닐에틸, 2-에톡시카르보닐프로필, 4-에톡시카르보닐부틸, 1-t-부톡시카르보닐이소프로필, 1-t-부톡시카르보닐-1-메틸-프로필, 4-t-부톡시카르보닐부틸, 5-t-부톡시카르보닐펜틸, 6-부톡시카르보틸헥실 등), 저급알콕시카르보닐(저급)-알케닐(예, 3-메톡시카르보닐알릴, 등) 저급알콕시카르보닐(저급)알키닐(예, 3-메톡시카르보닐프로파르길 등) 저급알콕시카르보닐(저급)-시클로알킬(예, 4-메톡시카르보닐 시클로헥실 등) 등이 있으며 보다 바람직한 예로는 상기에서 예를들은 저급 알콕시카르보닐메틸이 있다. R³, R⁴및 R⁷의 “저급알킬”은 R_a ²의 지방족 탄화수소 잔기 용어로 예를들은 것과 같으며 보다 바람직한 예로는 4개까지의 탄소원자를 갖는 저급알킬이고, 보다 바람직하게는 메틸이다.

R⁴의 “할로겐”은 클로틴, 브로민, 요오드, 혹은 플루오린이며 바람직한 것으로는 클로린 혹은 브로민이다.

R⁷의 “아실”은 저급알카노일(예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 이소발레릴, 피바로일 등), 아로일(예, 벤조일 등) 저급알칸설포닐(예, 메틸, 에탄설포닐, 1-메틸에탄설포닐, 프로판설포닐, 부탄설포닐 등), 아린설포닐(예, 벤젠설포닐, 토실 등) 등이 있다.

R⁶의 “보호아미노”기에 있는 “보호기”는 치환 혹은 비치한아르(저급)알킬(예, 벤질, 벤지드릴, 트리틸, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질 등), 할로(저급)알킬(예, 트리클로로메틸, 트리클로로에틸, 트리플루오로메틸 등), 테트라하이드로파라닐, 치환 페닐티오, 치환 알킬리덴, 치환 아랄킬리덴, 치환 시클로알킬리덴, 아실 등과 같은 공지된 N-보호그룹룹이다.

보호 그룹의 적당한 아실로는 치환 혹은 비치환 저급 알카노일(예, 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸 등), 치환 혹은 비치환 저급 알콕시카르보닐(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 1-시클로프로필에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, t-펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐, 2-피리딜메톡시카르보닐 등), 치환 혹은 비치환 아르(저급)-알콕시카르보닐(예, 벤질옥시카르보닐, 벤지드릴옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐 등), 저급시클로알콕시카르보닐(예, 시클로펜틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐 등), 8-퀴놀릴옥시카르보닐, 석시닐, 프탈로일 등이 있다.

또한, 실란의 반응 생성물, 보론, 알루미늄 혹은 아미노 그룹을 가지는 인화합물도 상기 보호그룹에 포함될 수 있다. 상기 화합물의 적당한 예로는 염화트리메틸실릴, 염화트리메톡시실릴, 트리염화보론, 디염화부톡시보론, 트리염화알루미늄, 디에톡시 염화알루미늄, 포스포러스 디브로마이드, 페닐포스포러스 디브로마이드 등이 있다.

R⁵의 “기능적으로 조절된 카르복시”는 에스테르, 아마이드 등을 의미한다.

에스테르의 적당한 예로는 알킬 에스테르(예, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르, t-펜틸 에스테르, 헥실에스테르, 헵틸 에스테르, 옥틸 에스테르, 1-시클로프로필에틸 에스테르 등), 알케닐 에스테르(예, 비닐에스테르, 알릴에스테르 등), 알키닐 에스테르(예, 에티닐 에스테르, 프로피닐 에스테르 등), 알콕시 알킬 에스테르(예, 메톡시메틸 에스테르, 에톡시메틸 에스테르, 이소프로폭시메틸 에스테르, 1-메톡시에틸 에스테르, 1-에톡시에틸 에스테르 등), 알킬티오알킬 에스테르(예, 메틸티오메틸 에스테르, 에틸티오 메틸 에스테르, 에틸티오에틸 에스테르, 이소프로필티오메틸 에스테르 등), 할로알킬 에스테르(예, 2-요오도에틸 에스테르, 2,2,2-트리클로로 에스테르 등), 알카노일옥시알킬 에스테르(예, 아세톡시메틸 에스테르, 프로피오닐 옥시메틸 에스테르, 부티릴옥시메틸 에스테르, 발레릴옥시메틸 에스테르, 피발로일옥시 메틸 에스테르, 헥사노일옥시메틸 에스테르, 2-아세톡시에틸 에스테르, 2-프로피오닐옥시메틸 에스테르, 팔미토일옥시메틸 에스테르 등), 알칸설포닐알킬 에스테르(예, 메실메틸 에스테르, 2-메실에틸 에스테르 등), 치환 혹은 비치환 아랄킬 에스테르(예, 벤질 에스테르, 4-메톡시벤질 에스테르, 4-니트로벤질 에스테르, 펜에틸 에스테르, 트리틸 에스테르, 벤지드릴 에스테르, 비스(메톡시페닐)메틸 에스테르, 3,4-디메톡시벤질 에스테르, 4-하이드록시-3,5-디-t-부틸벤질 에스테르 등), 치환 혹은 비치환 아릴에스테르(예, 페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, t-부틸페닐 에스테르, 키실릴 에스테르, 메시틸 에스테르, 쿠메닐 에스테르, 살리실 에스테르 등), 트리알킬실릴 화합물, 디알킬알콕시실릴 화합물, 혹은 트리알콕시실릴 화합물과 같이 실릴 화합물을 갖는 에스테르, 예를 들어 트리알킬 실릴에스테르(예, 트리메틸실릴 에스테르, 트리에틸실릴 에스테르 등), 디알킬알콕시실릴 에스테르(예, 디메틸메톡시실릴 에스테르, 디메틸에톡시실릴 에스테르, 디에틸메톡시 실릴에스테르 등) 혹은 트리알콕시실릴 에스테르(예, 트리메톡시실릴 에스테르, 트리메톡시실릴 에스테르 등) 등이 있다.

R⁶의 “보호 아미노” 및 R⁵의 “기능적으로 조절된 카르복시”에 있어서 상기 그룹들은 화학적 방법에 의한 목적화합물의 합성제조 뿐만 아니라 목적 화합물의 생리적이며 약학적 특성을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

즉, 합성제조 과정에 있어서, R⁶의 유리 아미노그룹 혹은 R⁵의 카르복시 그룹은 바람직하지 못한 무반응이 발생하는 것을 방지하기 위하여, 합성 과정에 들어가기 전에 상기 언급한대로 “보호 아미노” 및/혹은 “기능적으로 조절된 카르복시”로 전위될 수 있으며 생성된 화합물의 “보호 아미노” 및/혹은 “기능적으로 조절된 카르복시” 그룹은 반응이 진행된 다음 유리 아미노 및/혹은 카르복시 그룹으로 전위될 수 있다.

한편, 목적화합물의 생리적 및 약학적 특성이라는 의미에 있어서, “보호 아미노” 및/혹은 “지능적으로 조절된 카르복시” 그룹을 갖는 화합물은 유리 아미노 및/혹은 카르복시 그룹을 갖는 특히 활성인 목적화합물의 용해도, 안정도, 흡수도, 독성과 같은 성질을 개선하는데 선택적으로 사용된다.

대상 화합물(I′c)의 적당한 “제약상 허용 가능한 염”으로 공지된 비독성 염이 있으며, 예를들어 알칼리 금속염(예, 나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리토류 금속염(예, 칼슘염, 마그네슘염 등)과 같은 금속염, 암모니움염, 무기산염(예, 염산염, 취화수소산염, 황산염, 인산염, 탄산염, 이탄산염 등)을 포함하는 무기 염기 혹은 무기산염, 예를들어, 아민염(예, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 프로카인염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염, N, N-디벤질에틸 렌디아민염, N-메틸글루카민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(하이드록시메틸아미노)메탄염, 펜에틸벤질아민염 등), 유기 카르복실 혹은 설폰산염(예, 아세테이트, 말레이트, 락테이트, 타르트레이트, 메실레이트, 벤젠설포네이트, 토실레이트), 염기성 및 산성 아미노산염(예, 아르기닌염, 아스파르틱산염, 글루타민산염, 리진염, 세린염 등)등과 같은 유기 염기 산염등을 들 수 있다.

활성 약품이 용해도, 안정도, 흡수도이 있어서 바람직하지 못한 생리적 혹은 약학적 특성을 갖는 경우, 상기와 같은 바람직하지 못한 성질을 개선하기 위하여 상기 약품은 조절된 유도체로 전위되며, 따라서 상기 유도체는 환자에게 부여될 경우 환자의 체내에서 모계(parent) 약품으로 전위되어 활성적인 효과를 나타낼 수 있는 것으로 알려졌다.

상기와 같은 의미에 있어서, 본 명세서 및 특허청구 범위의 “제약상 허용 가능한 생물 선구물질”이란 용어는 본 발명의 활성 화합물과는 다른 구조를 갖고 있으면서도 투어될 경우, 체내에서 본 발명의 활성화합물로 전위되는 조절된 유도체를 의미하며, 또한 체내에서 본 발명의 화합물로부터 생리적으로 유도되어 항균효과를 나타내는 유도체를 의미하기도 한다.

본 발명의 방법은 하기 공정으로 표시할 수 있다.

상기 식에서 R¹,R²,R³,R⁴및 R⁵는 각각 위에서 정의된 바와 같다.

에테르화

대상 화합물(Ic) 및 그 염은 화합물(V) 혹은 그 염을 에테르화제와 반응시켜 제조할 수 있다.

에테르화제와 적당한 예로는 디알킬설페이트(예, 디메틸설페이트, 디에틸설페이트 등), 디아제알칸(예,디아조메탄, 디아조에탄 등), 무수 알킬(예, 요오드메틸, 요오드에틸, 에틸브로마이드 등), 알킬설포네이트(예, 메틸토실레이트 동), 지방족 탄화수소 부분이 할로겐, 카르복시 혹은 에스테르화된 카르복시로 치환될 수 있는 예를들어, 알케닐 할라이드(예, 요오드 알릴 등), 알키닐 할라이드(예, 프로파르길 브로마이드 등), 시클로알킬 할라이드(예, 시클로헥실 브로마이드등) 저급 알콕시카르보닐알킬 할라이드(예, 요오드 에톡시카르보닐메틸) 등의 대응 알케닐화제, 알키닐화제 등이 있다.

디아조알칸올 에테르화제로 사용하는 경우, 일반적으로, 상기 반응은 디메틸 에테르, 디옥산과 같은 용매 혹은 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 및 냉각온도에서 주위 온도까지의 범위내에서 진행한다.

다른 에테르화제를 사용하는 경우, 상기 반응은 냉각에서 가열까지의 온도 범위내에서 물, 아세톤, 에탄올, 디에딜 에테르, 디메틸포름 아마이드와 같은 용매, 혹은 본 반응에 악영향을 미치지 않는 용매에서 진행하며, 무기 혹은 유기염기와 같은 염기의 존재하에서 진행하는 것이 바람직하다.

적당한 염기로는 알칼리 수산화금속(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 알칼리 수산화 토류 금속(예, 수산화마그네슘, 수산화칼슘 등), 알칼리 탄산 금속(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 알칼리 토류 탄산금속(예, 탄산 마그네슘, 탄산칼슘), 알칼리 중탄산금속(예, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등), 알칼리 토류 금속 포스페이트(예, 마그네슘 포스페이트, 칼슘 포스페이트 등), 알칼리 금속 수소 포스페이트(예, 디소듐 수소 포스페이트, 디포타슘 수소 포스페이트 등) 등과 같은 무기염기 및 알칼리 금속 아세테이트(예, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트 등), 트리알킬아민(예, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등), 필콜린, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]-5-노넨, 1,4-디아자비시클로[2,2,2] 옥탄, 1,5-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데셀, 음이온 교환 수지등의 유기 염기등이 있다.

상기에서 설명한 공정에 따라 얻은 화합물은 공지 방법으로 분리 및 정제될 수 있다.

목적화합물(Ic)이 R⁵의 유리 카르복시 및/혹은 R⁶의 유리 아미노를 갖는 경우, 공지방법에 의하여 제약상허용 가능한 염형태로 변형될 수 있다.

목적 화합물(Ic), 그의 제약상허용 가능한 염 및 생물 선구물질은 그람양성 및 그람음성 박테리아를 포함하는 병원성 미생물의 성장을 방해하는 높은 항균 활성을 나타내며, 항균제로서 유용하다.

상기 언급한 공정에 따라, 하기 화합물을 제조할 수 있다.

기능적으로 조절된 해당 유도체는 하기와 같다.

대응 염은 하기와 같다.

활성 화합물(Ic)의 유효도를 나타내기 위하여 대표적인 화합물의 실험 데이타를 하기에 제시한다.

1, 시험관에서의 항균 활성

(1) 실험 방법

시험관에서의 항균활성은 2중 구조 아가-플레이트 희석방법으로 결정한다.

트립티케이스-장류 육즙에서 하룻밤 동안 배양한 각 실험균주 100배 희석액의 1백금 이량을 실험 화합물의 서로 상이한 농축물을 함유하는 심장 주입아가(heart infusion agar-HI : agar)상에서 줄 무늬를 긋고 37℃로 20시간 가열한다. 최소 억제 농도(MIC)는 ug/ml로 표시된다.

(2) 실험 화합물

번호

(3) 실험 결과

2. 실험대상인 쥐의 전병병에 대한 방어효과

(실험 방법)

각각 무게가 18.5-21.5g인 4주일된 숫컷 ICR 주의 생쥐를 10마리의 생쥐 그룹에 사용한다. 실험 박테리아는 트립티케이스-장유 아가상에서 37℃로 하룻밤 배양하고 5% 뮤신에 현탁하여 각 공격 세포에 대항하는 현탁액을 얻는다. 생쥐의 복강내에 0.5ml 현탁액을 주사하고, 1시간 경과 후, 실험 화합물을 함유하는 용액을 여러가지 양으로 쥐에 피하 주사한다. 4일 동안 관찰한 다음, 각 양으로 생존한 생쥐의 수로서 ED₅₀값을 계산해낸다.

(2) 실험 화합물

번호

(3) 실험 결과

^*1 : 하룻밤 배양

^*2 : 하룻밤 배양한 것을 100배 희석

^*3 : 전염시킨 후 1시간 및 3시간 경과시 2가지의 다른 양으로 처리한 것

3. 급성 독성도

(1) 실험방법 :

6개월된(JCL-SD 주) 10마리의 암컷 및 10마리의 수컷 쥐를 그룹에 사용한다. 증류수에 용해한 실험 화합물을 쥐의 피하 및 복강내에 주사한다. 투여한 다음 7일 동안 관찰한다. LD₅₀값은 리취필드-윌콕슨(Litchfield-Wilcoxan) 방법에 의하du, 사망한 동물의 수에서 계산해낸다.

(2)실험 화합물 :

7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펌-4-카르복실산(신 이성실체)

(3) 실험 결과

4. 흡수성도

(1) 실험방법 :

실험 화합물을 살이찐 5마리의 쥐(JCL-SD 주, 6주된 숫컷) 그룹에 경구적으로 투여하고, 담즙 및 뇨 샘플을 0-6 및 6-24시간 수집한다. 샘풀에 있는 실험 화합물의 농도는 고초균 ATCC-6633을 실험 유기체로 사용하는 생물검사(디스크 방법)로 결정하며 바일 및 유린내의 회수량을 계산한다.

(2) 실험 화합물 :

7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-펜틸옥신이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체)

(3) 실험 결과

담즙 및 뇨에서의 총 회수량은 24시간 동안 22.8%이다.

예방 및 치유적인 투여에 있어서, 본 발명의 활성화합물(I′)은 상기 화합물을 활성 성분으로서, 경구, 주사 혹은 그외의 투여 형태에 적당한 유기 혹은 무기의 고체 혹은 액체 부형제와 같은 제약상 허용 가능한 캐리어와의 혼합 형태로 함유하는 통상적인 약지의 형태로 사용된다. 상기 약제들은 캡슐, 정, 당의정 연고 혹은 좌약과 같은 고체 형태 혹은 용액, 현탁액, 유탁액 등의 액체 형태이다. 필요하다면 상기 제제로써 보조제, 안정제, 습제 혹은 유제, 완충제 및 기타 보편적으로 사용되는 첨가제를 포함할 수도 있다.

화합물의 양은 여러가지로 다르며 환자의 나이 및 상태, 병의 종류 및 정도 또한 사용되는 활성화합물(I′)의 종류 등에 따라 달라진다. 일반적으로 활성화합물(I′)의 50mg, 100mg, 250mg 및 500mg을 평균 1회량으로 사용할 경우, 병원성균에 의한 전염병을 충분히 치료할 수 있다. 활성 화합물(I′)는 1mg/kg~100mg/kg의 양, 바람직하게는 5mg/kg~50mg/kg의 양으로 투여할 수 있다.

출발화합물(V)은 하기와 같이 제조할 수 있다.

N-아실화

상기 식에서,

R¹,R³,R⁴,R⁵는 각각 위에서 정의한 바와 같다. 다음 실시예들은 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위해서 주어질 것이다.

[실시예 1]

중탄산나트륨 1.04g을 얼음 냉각하에서 물 100ml에 들어있는 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미되]-3-세펨-4-카르복실산 하이드로클로라이드(신 이성질체) 용액 2.6g에 첨가하고 실온으로 교반한다. 상기 용액을 친액성화하여 나트륨 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성질체)를 얻는다.

[실시예 2]

(1) 7-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성질체) 5g을 35~40℃의 중탄산나트륨 1.04g의 수성용액 30ml에 첨가하고 50∼53℃로 30분 교반한다.

비용해 물질을 제거하고, 여액을 활성탄 0.3g으로 처리한 다음 여과한다. 여액을 친액성화하여 나트륨 7-[2-(2-아미노 -4티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(신이성질체) 1.2g을 얻는다.

(2) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체) 1.15g을 물 100ml에 들어있는 수산화칼슘 수성용액 0.111g에 첨가하고, 상기 용액을 실온으로 10분간 교반한다. 상기 용액을 여과하고, 여액을 친액성화하여 칼슘 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성질체) 1.2g을 얻는다.

(3) 7-[2-(2-아미로티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체) 1.15g을 물 100ml에 들어있는 수산화마그네슘 0.088g현탁액에 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃로 30분간 교반하여 용액을 만든다. 최종 용액을 여과하고, 여액을 친액성화하여, 마그네슘 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성질체) 1.1g을 얻는다.

(4) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체(1.15g을 물 50ml에 들어있는 아르기닌 0.523g용액에 첨가하고, 상기 용액을 실온으로 10분간 교반한다. 최종 용액을 여과하고, 여액을 친액성화하여 7-[2-2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산 아르기닌염(신 이성질체) 1,35g을 얻는다.

(5) 나트륨 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성질체) 1.21g을 물 12ml에 들어있는 리신 하이드로클로라이드 0.55g용액에 첨가하고, 상기 용액을 친액성화하여 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산 리신염(신 이성질체) 1.6g을 얻는다.

(6) 수산화나트륨 20% 수성용액을 에탄올 8ml 및 물 8ml의 혼합물에 들어있는 실온의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체) 15g의 현탁액에 첨가하여 pH7.5의 용액으로 만든다. 여과, 세척하고 여액 및 세척액을 혼합한 다음(물 18.3ml를 포함한다) 20~25℃에서 에탄올 46ml를 교반적가하고, 동일온도로 30분간 교반한다. 상기 혼합물에 에탄올 28ml를 30분간 적가하고, 동일온도로 2시간 교반한다. 침전물을 여과 수직하고 에탄올 20ml로 세척한 다음 실온의 베큐오에서 건조하여 나트륨 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 디하이드레이트의 플레이트(신 이성질체) 13.5g을 얻는다. 융점 260℃(dec.)

(7)7-[2-(2-나트륨아미노티아졸-4-일)-2-리톡시이미노 아세트아미도)-3-세펨-4-카르복실레이트) (신 이성질체) 15g을 35~45℃의 물 13ml에 교반 용해한다. 상기 교반 용액에 가열한 에탄올(30℃) 52ml를 첨가하고, 동일온도로 5분간 교반한 다음 실온으로 2시간 교반한다. 침전물을 여과, 수집하고, 에탄올로 세척한 다음, 감압하에서 건조하여 나트륨 7 - [2 - (2-아미노티아졸-4-일) - 2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 디하이드레이트의 플레이트(신 이성질체)13.45g을 얻는다.

(8) 수산화나트륨 4N 수성용액을 5℃이하에서 물 100ml에 들어있는 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체) 52g의 교반 현탁액에 조심스럽게 첨가하여 pH7.0~7.5의 용액을 만든다. 여과, 세척하고 여액 및 세척액을 혼합한 200ml를 에탄올 2L에 30분간 교반, 적가한 다음 실온으로 15분간 교반하고 다시 5~10℃로 1시간 교반한다. 침전물을 여과 수집하고, 에탄올 200ml로 세척한 다음 30℃의 베큐오에서 건조하여 비결정성 나트륨 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도] -3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성질체) 46.3g을 얻는다.

(9) 메탄올 250ml에 들어 있는 나트륨 7-[2-(2-아미노티아졸- 4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성질체) 10g의 현탁액을 초음파 장치로 처리하여 청정 용액으로 만든다. 상기 용액을 실온으로 방치한 다음 동일온도로 3시간 교반한다. 침전물을 여과, 수집하고 메탄올로 세척하여 비결정성 나트륨 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성질체)를 얻는다.

(10) 상기 실시예에서 얻은 결정체를 레큐오의 P₂O₅상에서 실온으로 하룻동안 건조하여 나트튬 7-[2-(2-아미노티아졸)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트의 플레이트(신 이성질체)를 얻는다.

[실시예 3]

4-니트로벤질 7-아미노-3-세펨-4-카복실레이트 5g을 건조에틸 아세테이트 50ml에 들어있는 트리메틸실릴아세트아미도 13.8g 및 비스(트리메틸실릴) 아세트아마이드 10ml의 용액에 용해하고 45℃로 1시간 30분 교반한다. 염화메틸렌 7ml에 들어있는 브로민 2.88g용액을 -40℃에서 염화메틸렌 7m에 들어있는 디케텐 1.5g 용액에 20분간 적가하고 -30℃로 1시간 교반한 다음 상기에서 얻은 4-니트로벤질 7-아미노-3-세펨- 4-카르복실레이트 용액에 -15℃로 얼음 냉각하에서 적가하고 동일온도로 30분 교반한다. 상기 용액에 물 50ml를 첨가하고 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하여 황산 마그네슘상에서 건조하고 감압하에서 농축하여 유상의 4-니트로벤질 7-[2-(2-브르모아세틸) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 6.15g을 얻는다.

[실시예 4]

4-니트로벤질 7-[2-(2-브로모아세틸) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 8.40g을 테트라하이드로퓨란 150ml 및 물 30ml의 혼합물에 현탁하고, 상기 현탁액에 초산 50ml 및 물 15ml에 들어있는 아틸산 나트륨 용액 1.20g을 얼음 냉각하에서 첨가한 다음 20-22℃로 1시간 30분 교반하고 상기용액을 얼음 물 30ml에 쏟는다. 20분간 교반하여 침전물질을 여과 수집하고, 물로 세척하여 건조한 다음, 에틸아세테이트로 재결정하여 4-니트로벤질 7-[2-(2-브로모아세틸)-2-하이드록시이미노 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성질체) 3.1g을 얻는다. 융점 153-162℃

[실시예 5]

디에틸 에테르에 들어있는 디아조메탄 용액을 반응이 끝날때까지 얼음 냉각하에서, 테트라하이드로퓨란 30ml에 들어 있는 4-니트로벤질 7-[2-(2-브로모아세틸)-2-하이드록시이미노 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 0.9g의 용액에 조금씩 첨가하고 상기 용액에 초산을 첨가하여 과량의 디아조메탄을 분해한 다음, 감압 농축하여 포말 형태의 4-니트로벤질 7-[2-(2-브로모아세틸-2-메톡시이미노) 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트)신 이성질체) 0.9g을 얻는다.

[실시예 6]

염화네틸렌 30ml에 들어있는 브로민 43.0g 용액을 -30℃에서 염화메틸렌 30ml에 들어있는 디케텐 22.6g 용액에 35분간 적가하고 상기온도로 30분 교반한 다음 상기용액을 -15℃에서 테트라하이드로퓨란 1.5리터에 들어있는 4-니트로벤질 7-아미노-3-세펨-4-카르복실레이트 75.1g 및 비스(트리메틸실릴) 아세트아마이드 68.4g의 교반 용액에 10분간 적가하고 상기온도로 50분 교반한다. 상기용액을 pH2.0으로 유지하면서 물 35ml 및 아질산 나트륨 18.6g의 수성용액 35ml를 첨가하고 10-15℃로 15분 교반한 다음 중탄산나트륨 포화수성용액을 첨가하여 pH4.5로 조절하고 티오유레아 17.1g의 수성용액 150ml를 첨가한다. 중탄산나트륨 포화수성 용액을 첨가하여 pH6.0으로 조절하고 20분 교반하여 유기층을 분리한 다음, 감압 농축하여 잔사를 에틸아세테이트 1.5리터에 용해하고 문로 세차례 세척한다. 상기 용액을 황산 마그네슘상에서 건조하여 활성탄으로 처리하고 감압 농축하여 잔사를 디에틸 에테르 200ml로 분쇄한 다음 침전물을 경사법으로 수집하여 에테르아세테이트 300ml, 60℃의 테트라하이드로퓨란 500ml 및 에틸아세테이트 1리터의 혼합물 및 에틸 아세테이트 100ml로 3번의 순서로 세척하고 건조하여 4-니트로벤질 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-하이드륵록시이미노 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성질체) 55.5g을 얻는다.

[실시예 7]

10%탄소팔라듐 0.35g을 메탄올 70ml에 들어 있는 4-니트로벤질 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-하이드록시이미노 아세트아미도]-3-세펨-4카르복실레이트(신 이성질체) 0.7g용액에 첨가하고 상기 혼합물을 대기압하의 실온에서 1시 30간분 촉매환원한다. 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 농축한 다음 상기 잔사에 중탄산나트륨 수성 용액을 첨가하고 비용해 물질을 여과 제거한다. 상기 여액을 에틸아세테이트 및 염화에틸렌으로 세척하고 질소가스를 유입하여 거품을 뺀 다음, 친액성화하고, 잔사를 물 30ml에 용해한다. 10%염산을 첨가하여 pH3.8로 조절하고, 기공성의 비이온성 흡수수지 “다이아이온 HP-20”(상품:미쯔비시 화학공업사제품, 20ml)상에서 컬럼 크로마토그라피한 다음, 물로 세척하고 40%수성 아세톤으로 용출한다. 용출액에서 아세톤을 감압 제거하고, 잔사를 친액성화하여 7-[2-(2-아미노-4-티아아졸릴)-2-하이드록시이미노 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체) 0.25g을 얻는다.

[실시예 8]

티오유레아 0.18g을 에탄올 25ml, 테트라하이드로퓨란 25ml 및 물 5ml에 들어있는 4-니트로벤질 7-[2-(2-브로모아세틸-2-하이드록시이미노 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성질체) 1.05g의 현탁액에 첨가하여 실온으로 4시간 교반하고 감압 농축하여 냉각한 다음 잔사를 테트라하이드로퓨란 및 에틸아세테이트의 혼합물로 처리 결정하고 여과 농축하여 무색의 결정체인 4-니트로벤질 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-하이드록시이미노 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성질체) 0.95g을 얻는다. 융점 172-175℃

[실시예 9]

디메틸 에테르에 들어있는 디아조메탄 용액을 반응이 끝날때까지 메탄올 30ml에 들어있는 4-니트로벤질 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-하이드록시이미노 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성질체) 0.3g용액에 조금씩 첨가하고, 감압 농축하여 잔사를 디에틸 에테르로 분마한 다음 여과 수집하고, 건조하여 4-니트로벤질 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성질체) 0.26g을 얻는다. 상기 상성물을 진정한 샘플과 비교 확인한다.

[실시예 10]

실시예 3,4,5와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조할 수 있다.

[실시예 11]

실시예 9와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조할 수 있다.

[실시예 12(접종을 위한 친핵성화 준비단계)]

화합물 A(20g, 효력)의 나트륨염을 물 200ml에 용해하고 상기 용액 5ml를 10ml의 작은병에 각자 채운 다음 상기 병을 냉각하여 진공 건조한다(친액성화).

[실시예 13 (접종을 위한 현탁단계)]

상기 수송 현탁액은 근육내 주사에 적당하다.

[실시예 14]

경구적으로 투여할 수 있는 정제

상기 혼합물은 병원성 박테리아에 의한 감염성 질병치료에 경구적 방법으로 사용되는 정제를 제조한다.

[실시예 15(경구적 투여를 위한 캡슐)]

상기 혼합물은 병원성 박테리아에 의한 감염성 질병치료에 경구적 방법으로 사용되는 캡슐을 제조한다.

[실시예 16]

하기 화합물은 상기 실시예들의 방법과 유사한 방법으로 얻었다.

(1) 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산 하이드로클로라이드(신 이성질체)

(2) 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미도)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체)

(3) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산나트륨(신 이성질체)

(4) 7-[2-(2-포름아미도-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체)

(5) n-헥사노일옥시메틸 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성질체)

(6) p-니트로벤질 7-[2-(2-포름아미도-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성질체)

Claims (1)

1. 하기 구조식(V)의 화합물 또는 그의 염을 에테르화제와 반응시켜 하기 구조식(Ic)의 화합물과 그의 염의 제조방법.

   

   상기 구조식에 있어서 R¹은 R⁶가 아미노, 보호아미노인 구조식

   

   의 티아졸릴, 또는 할로아세틸이고, R² _a는 할로겐, 카르복시 또는 에스테르화된 카르복시로 치환될 수 있는 지방족 탄화수소 잔기이며 R³는 수소 또는 저급알킬이고 R⁴는 수소, 할로겐, 저급알킬 또는 R⁷이 수소, 저급알킬 또는 아실인 구조식 -O-R⁷의 그룹이며 R⁵는 카르복시 또는 기능적으로 조절된 카르복시 및 점선은 3-세펨 및 세팜핵을 나타내며, 다만 i) R³가 수소일때, R⁴는 수소, 할로겐 또는 R⁷이 상기 정의대로인 -O-R⁷의 그룹이고 ii) R³가 저급알킬일때, R⁴는 저급알킬이며 iii) R¹이 할로아세틸일때, 점선은 3-세펨핵을, R⁴는 수소, 할로겐, 저급알킬 또는 R⁷이 저급알킬인 -O-R⁷을 나타내고 iv) R⁴가 할로겐 또는 R⁷이 저급알킬인 -O-R⁷이 그룹일때, R²는 저급알킬이 아니다.