KR840000176B1

KR840000176B1 - 세팔로스포란산의 제조방법

Info

Publication number: KR840000176B1
Application number: KR8202789A
Authority: KR
Inventors: 다까시 가미야; 쓰도무 대라지; 요시하루 나가이; 가즈오 사가네; 지로오 고도오
Original assignee: 후지사와 유우기쪼로오; 후지사와 야구힝 고오교오 가부시기가이샤
Priority date: 1978-11-13
Filing date: 1982-06-22
Publication date: 1984-02-27
Also published as: KR840000564A; KR820001324B1

Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포란산의 제조방법

본 발명은 신규의 세팔로스포란산 유도체 및 그의 제약 가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 보다 자세히 설명하자면, 본 발명은 살균 활성을 갖는 신규의 세팔로스포란산 유도체및 그외 제약 가능한 염을 제조하는 방법, 상기 물질을 함유하는 제약 조성물 및 상기 제약조성물을 사용하여 동물 및 사람에게 발생하는 전염병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

따라서, 본 발명의 주요목적은 병원성 세균에 대하여 높은 활성을 갖는 신규의 세팔로스포란산 유도체 및 그외 제약 가능한 염을 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 상기의 신규 세팔로스포란산 유도체 및 그의 제약 가능한 염을 제조하는 방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 또다른 목적은 활성성분으로서 상기 세팔로스포탄산 유도체 혹은 그의 제약 가능한 염을 함유하는 제약 조성물을 제공하는데 있다.

본 발명외 그의 목적은 병원성 세균으로 감염된 사람 및 동물의 전염병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

세팜로스포란산 유도체는 하기 일반구조식(Ih)으로 나타낸다.

상기식에서 R_a ¹은 다음 구조식의 기임 :

단, R_b ¹는 수소, 아미노 혹은 보호된 아미노기이고,

R_c ¹와

는 각각 수소, 할로겐, 저급알콕시 혹은 아릴리오이고,

Z는 N혹은 CH임.)

R²는 수소 혹은 저급 알코옥시,

R³는 수소 혹은 저급알킬,

R⁵는 카르복시 혹은 그 유도체,

R⁷는 적당한 치환체를 지닐수 있는 헤테로 시클릭-티오,

X는 저급알킬렌 혹은 R⁶가 수소 혹은 적당한 치환체를 지닐 수 있는 유기성분인 다음구조식의 기임

목적 화합물(Ih)에서, 하기구조식을 갖는 일반구조식 화합물은 하기(A) 및 (B)로 표시되는 기하 구조식을 모두 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

(A) 신(syn)형태, (B)안티(Anti)형태

그러므로, 상기에서 설명한 부분 구조물을 갖는 화합물에 있어서, (A)구조식으로 도시되는 기하 구조식을 갖는 화합물은 "신 이성체", (B) 구조식으로 도시되는 구조식을 갖는 다른 화합물은 "안티 이성체"로 언급된다.

구조식(Ih)화합물의 제약가능한 염은 공지된 비독성 염으로, 예를들어, 알칼리 금속염(예, 나트륨염, 칼륨염등) 및 알칼리 토금속염 (예, 칼슘염, 마그네슘염등)의 금속염 및 암모니움 염과 같은 무기염, 유기아민염(예, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린연, 디사이클로헥실아민염, N, N'-디벤질에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(하이드로옥시메틸아미노)메탄염등)등의 유기염, 유기 카르복실 혹은 설폰산 첨가염(예, 포르메이트, 아세테이트, 말레이트, 타트레이트 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 툴루엔설포네이트등) 무기산부가염, (예, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 등(,염기성 혹은 산성 아미노산(예, 아르기닌, 아스파르틴산, 글루타민산등) 염등이 있다.

본 발명에 따라서, 구조식(Ih) 화합물 및 그의 제약 가능한 염은 하기에서 설명되는 방법으로 제조할 수 있다.

공정 1 : 하기구조식(Ig)의 화합물을 H-R⁷(Ⅳ)혹은 그의 반응 유도체로 처리하여 하기구조식(Ih) 화합물 혹은 그의 염을 제조하는 공정.

상기식에서 R¹, R², R³, R⁵, X 및 R⁷는 상기 정의대로이며,

Y는 R⁷이 상기 정의대로인 구조식 HR⁷의 화합물 잔기로 치환될 수 있는 공지 기이다.

본 명세서의 상기 및 하기 설명에 있어서, 본 발명에 포함되는 범위 내의 실시예 및 정의 의설명은 하기에서 보다 상세히 설명된다.

"저급"이란 용어는 다른 설명이 첨부되지 않는 한 1 내지 6개 까지의 탄소원자를 갖는 기를 말한다.

"보호된 아미노기"의 "보호기"라는 용어는 아실 및 예를들어 아르(저급) 알킬(예, 벤질, 트리틸, 디페닐 에틸등), 치환된 페닐티오(예, 2-니트로페닐티오등), 치환된 아랄킬리덴(예, 4-니트로 벤질리덴등), 치환된 알킬리덴(예, 1-메톡시카르보닐-2-프로필리덴등), 치환된 저급 사이클로알킬리덴(예, 2-에톡시카르보닐사이클로 헥실리덴등등)의 공지된 보호기등을 의미한다. 아실기로는 카르복실산, 설폰산, 혹은 카르바민산등에서 유도해낸 것으로 특히 치환 혹은 비치환된 카르바모일, 지방족 아실 및 방향족환(방향족아실) 혹은 헤테로시시클릭 환(헤테로시크릭아실)을 갖는 아실등이 있다.

지방족 아실의 예로는 저급 알카노일(예, 프르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 이소발레릴, 옥사릴, 석시닐, 피발로일등), 저급 사이클로알칸카르보닐(예, 사이클로펜탄카르보닐, 사이클로헥산 카르보닐등), 저급 알콕시카로보닐(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 3급-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 3급-펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐등), 저급 사이클로알킬(저급) 알콕시카르보닐(예, 1-사이클로프로필에톡시카르보닐등), 지급 알콕시알카노일(예, 메톡시아세틸, 에톡시아세틸, 메톡시프로피오닐등) 및 저급 알칸설포닐(예, 메실, 에탄설포닐, 프로판설포닐, 부탄설포닐등)이 있다.

방향족 아실의 예로는 아르(저급) 알카노일(예, 페닐아세틸, 페닐프로피오닐등), 아르(저급) 알코옥시카르보닐 (예, 벤질옥시카르보닐, 펜에틸옥시카르보닐등), 아펜설포닐(예, 벤젠설포닐, 토실등) 및 아로일(예, 벤조일, 톨루오일, 나프토일, 프탈로일, 인단카르보닐등)이 있다.

헤테로시클릭 아실의 예로는 헤테로시클릭(저급) 알카노일(예, 티에닐아세틸, 푸릴아세틸, 피롤아세틸, 티아디아졸릴, 아세틸테트리졸릴아세틸, 피페라지닐아세틸등), 헤테로시클릭 옥시카르보닐(예, 8-퀴놀릴옥시카르보닐등), 헤테로시클릭카르보닐(예, 테노일, 푸로일, 니코티노일, 이소니코티노일, 피롤카르보닐, 피롤리덴카르보닐, 테트라하이드로 피탄카르보닐등), 헤테로시클릭-(저급)-알콕시카르보닐(예, 2-피리딜 메톡시카르보닐등)이 있다.

치환 혹은 비치환된 카르바모일의 예로는 카르바모일, 저급알킬 카르바모일(예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일등), 아릴카르바모일(예, 페닐카르바모일등), 아르(저급), 알킬카르바모일(예, 벤질카르바모일, 트리틸카르바모일등), 저급 알카노일카르바모일(예, 포르밀카르바모일, 아세틸카르바모일등), 모노 (혹은 더 혹은 트리)할로 (저급) 알카노일 카르바모일(예, 클로로아세틸카르바모일, 트리클로로아세틸카르바모일등)등이 있다.

상기에서 기술한 "아실"은 할로겐(예, 클로린, 브로민, 요오딘 혹은 플루오린), 하이드록시, 시아노, 니트로, 저급알콕옥시, 저급알킬, 저급 알케닐, 아실(대개는 모노(혹은 디 혹은 트리)할로 (저급)알카노일(예, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸등), 아릴(예, 페닐, 톨릴등) 등의 치환체를 1 내지 3개를 임의 함유

"보호된 아미노기"라는 용어중 "보호기"의 적당한 예는 아실로서, 특히 저급 알카노일(예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 소발레릴, 옥살릴, 석시닐, 피발로일등), 모노(혹은 디 혹은 트리 할로-(저급)-알카노일(예, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸등) 및 저급 알콕시카르보닐(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 3급-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 3급-펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐등)이다.

"저급 알킬"의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 3급-펜틸, 헥실등의 직쇄 혹은 측쇄의 포화 지방족 탄화수소 잔기등이 있으며, 일반적으로 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 것이 바람직하다.

"적당한 치환체를 갖는 유기잔기"의 예로는 저급알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 3급-펜틸, 헥실등), 모노(혹은 디 혹은 트리)할로 (저급) 알킬(예, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 브로모메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로에틸, 플루오로에틸, 트리플루오로에틸등), 저급알케닐(예, 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 1-메틸알릴, 1 혹은 2 혹은 3-부티렐, 1 혹은 2 혹은 3 혹은 4-펜테닐, 1 혹은 2 혹은 3혹은 4혹은 5-헥세닐등), 저급 알키닐(예, 에티닐, 1-프로피닐, 프로파르길, 1-메틸프로파르길, 1 혹은 2 혹은 3-부티닐, 1 혹은 2 혹은 3-부티닐, 1 혹은 2 혹은 3 혹은 4-펜티닐, 1 혹은 2 혹은 3 혹은 4 혹은 5-헥시닐등). 아릴(에, 페닐, 톨릴, 크실릴, 큐메닐, 나프틸등), 페닐(저급) 알킬등의 아르 (저급)알킬(예, 벤질, 펜에틸 페닐프로필등), 할로(저급)알카노일 (예, 클로로아세틸, 디클로로아세틸등)등이 있다.

적당한 "저급 알콕시"의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥실옥시등의 직쇄 혹은 측쇄물이 있으며 특히 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 화합물이 바람직하다.

"할로겐"의 예로는 클로린, 브로민, 요오딘 혹은 플루오린등이다.

"헤테로환식"은 질소, 황 및 산소원자에서 선택된 헤테로원자를 적어도 하나 함유하는 포화 혹은 불포화 모노환식 혹은 불포화 모노환식 혹은 폴리환식, 헤테로 환식기이며 일반적으로 헤테로환식기는 예를들어피롬릴, 피롤리닐, 이미다졸릴(예, 4H-1,2,4-트리라졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴등), 테트라졸릴(예, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴등)과 같이 1 내지 4개의 질소원자를 함유하는 3 내지 6원소의 불포화 헤테로 모노시클릭기, 1 내지 4개의 질소원자(예, 피롬리디닐, 이미다졸리디닐,피페리디노, 피페라지닐등)를 함유하는 3 내지 6원소의 포화 헤테로모노 환식기, 예를들어, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤지미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐, (예, 테트라졸로 [1,5-b] 피리다지닐등) 등과같이 1 내지 5개의 질소 원자를 함유하는 불포화의 축합 헤테로 환식기, 예를들어, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴(예, 1, 2, 4-옥사디아졸릴, 1, 3, 4-옥사디아졸릴, 1, 2, 5-옥사디아졸릴등)과 같이 1 내지 2개의 산소원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 3 내지 6원소의 불포화 헤테로모노시클릭기, 1 내지 2개의 산소원자를 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는(예, 모르폴리닐등) 3 내지 6멤버의 포화 헤테로모노시클릭기, 1 내지 2개의 산소원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 질소원자(예, 벤조옥사졸릴 벤조옥사디아졸릴등)를 함유하는 불포화의 축합헤테로환식기, 예를들어, 티아졸릴, 티아디아졸릴(예, 1, 2, 4-디아디아졸릴, 1, 3, 4-티아디아졸릴, 1, 2, 5-티아졸릴등)과 같이 1 내지 2개의 황원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 3 내지 6원소의 불포화 헤테로모노환식기, 1 내지 2개의 환원자및 1 내지 3개의 질소원자(예, 티아졸리디닐등)를 함유하는 3내지 6원소 불포화 헤테로모노시클릭기, 1 내지 2개의 황원자 및 1 내지 질소원자(예, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴등)를 함유하는 불포화 축합 헤테로환식기와 같은 N-함유 헤테로환식기로 상기 헤테로환식기는 일반적으로 저급알킬 혹은 저급 사이클로알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 사이클로펜틸, 헥실, 사이클로헥실 등), 저급 알케닐(예, 비닐, 알릴, 1 혹은 2혹은 3-프로페닐 1혹은 2혹은 3혹은 4-부테닐, 1혹은 2혹은 3혹은 4혹은 5-펜테닐등), 아미노(저급)알킬 (예, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 2-아미노프로필, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 5-아미노펜틸, 6-아미노헥실등), 저급 알콕시카르보닐아미노(저급)알킬(예, 3급-부톡시카르보닐아미노메틸등)등의 보호 아미노(저급) 알킬기, 카르복시(저급)알킬(예, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 2-카르복시프로필, 3-카르복시프로필, 4-카르본부틸, 5-카르복시펜틸, 6-카르복시헥실등), 설포(저급)알킬 )예, 설포메틸, 2-설포에틸, 2-설포프로필, 3-설포프로필, 4-설포부틸, 5-설포펜틸, 6-설포헥실등), 1내지 3개의 할로겐원자를 갖는 페닐(예, 페닐, 2혹은 3혹은 4-클로로페닐, 2혹은 3혹은 4-브로모페닐등), 및 저급 알킬아미노(저급)알킬 예, N-메틸 아미노메틸, N,N-디메틸아미노메틸, 2-(N-메틸아미노)에틸, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸, 2-(N-메틸-N-에틸아미노)에틸, 3-(N-메틸아미노)프로필, 3-(N,N-디메틸아미노)프로필, 3-(N,N-디에틸아미노)프로필, 4-(N-메틸아미노)부틸, 4-(N,N-디메틸아미노)부틸, 4-(N-메틸-N-에틸아미노)부틸, (-5-메틸아미N노)v펜부틸, 5-(N,N-디메틸아미노)펜틸, 6-(N,N-메틸아미노)헥실, 6-(N,N-디메틸아미노)헥실등) 등에서 선택되는 1 내지 4개의 치환체를 갖고 있다.

상기 "헤테로환식 부분"의 적당한 예로는 저급알킬)예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실등), 아미노(저급) 알킬(예, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필 등) 및 저급 알콕시카르보닐아미노(저급)알킬(예, 메톡시카르보닐아미노메틸, 3급-부톡시카르보닐아미노메틸, 에톡시카르보닐아미노에틸등에서 선택되는 치환체를 갖는 티아디아졸릴(예, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴등) 할로페닐(예, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐등)을 함유하는 옥사디아졸릴(예, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴등), 저급알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실등), 카르복시(저급)알킬(예, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시프로필등) 및 저급 알케닐(예, 비닐, 알릴등)으로 구성된 기에서 선택되는 치환체를 갖는 테트라졸릴(예, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴), 피라지닐 및 테트라콜로피라다지닐(예, 테트라졸롤 1,5-b]피리다지닐등)이 있다.

"저급 알킬렌"의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 1-메틸에틸렌 등이 있으며 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소원자를 갖는 화합물의 가장 바람직하게는 메틸렌이다.

"카르복시 유도체"에는 에스테르화된 카르복시와 같은 보호된 카르복시기가 포함된다. 상기 에스테르의 적당한 예로는 저급 알킬에스테르(예, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르, 부틸에스테르, 이소프로필에스테르, t-부틸에스테르, 펜틸에스테르, t-펜틸에스테르, 헥실에스테르, 1-사이클로프로필에틸에스테르등), 저급 알케닐에스테르(예, 비닐에스테르, 알릴에스테르등), 저급알키닐 에스테르(예, 에티닐에스테르, 프로피닐에스테르등), 저급 알콕시알킬 에스테르(예, 메톡시메틸에스테르, 에톡시메틸에스테르, 이소프로폭시 메틸에스테르, 1-메톡시에틸에스테르, 1-에톡시에틸에스테르등), 저급 알킬티오알킬에스테르(예, 메틸티오 메틸에스테르, 에틸티오메틸에스텔, 에틸티오에틸에스테르, 이소프로필티오메틸에스테르등), 모노(혹은 더 혹은 트리)-할로(저급) 알킬에스테르(예, 2-요오드에틸에스테르, 2, 2, 2-트리클로로에틸에스테르등), 저급 알카노일옥시(저급) 알킬에스테르(예, 아세톡시메틸에스테르, 프로피오닐옥시메틸에스테르, 부티릴옥시메틸에스테르, 발레릴옥시메틸에스테르, 피발로일 옥시메틸에스테르, 헥사노일옥시 메틸에스텔, 2-아세톡시에틸에스테르, 2-프로피오닐옥시에틸에스테르등) 저급 알칸설포닐(저급) 알킬에스테르(에, 메실메틸에스테르, 2-메실에틸 에스테르등), 저급 알칸설포닐(저급) 알킬에스테르(예, 메실메틸에스테르, 2-메실에틸에스테르등), 치환체를 하나 혹은 둘이상 갖는 페닐(저급) 알킬에스테르와 같은 아르(저급) 알킬에스테르(예, 벤질에스텔, 4-메토옥시벤질에스테르, 4-니트로벤질에스테르, 펜에틸에스테르, 트리틸에스테르, 디페닐메틸에스테르, 비스(메톡시페닐), 메틸에스테르, 3,4-디메톡시벤질 에스테르, 4-하이드로옥시-3,5-디-t-부틸벤질에스테르등), 치환 혹은 비치환 페닐에스테르와 같이 치환체를 하나 혹은 그 이상 갖는 아릴에스테르(예, 페닐에스테르, 톨릴에스테르, t-부틸페닐에스테르, 크실릴에스테르, 메시틸에스테르, 큐메닐에스테르, 4-클로로페닐에스테르, 4-메토옥시페닐에스테르등) 트리(저급)알킬실릴에스테르 저급알킬 티오에스테르(예, 메틸티오에스테르, 에틸티오에스테르)등이 있다.

"기호 Y에서 구조식 : HR⁷화합물의 잔기(-R⁷)로 치환될 수 있는 공지기"로는 할로겐(예, 클로린, 브로민 ), 아지도, 저급 알카노일옥시(예, 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴오시등과 같은 아실옥시등이 있다.

"아릴티오"의 예로는 페닐티오, 톨릴티오, 메시틸티오, 나프틸티오 등이 있다.

본 발명의 화합물(Ih)을 제조하는 방법은 하기에 자세하게 기재되어 있다.

공정 Ⅰ

화합물(Ih) 혹은 그의 염은 화합물(Ig) 혹은 그의 염은 화합물(Ⅳ)혹은 메르캅토기 위치의 반응 유도체와 반응시켜 제조한다.

화합물(Ⅳ)의 메르캅토기 위치에 있는 반응유도체의 예로는 알칼리 금속염(예, 나트륨염, 칼륨염등) 알칼리 토류금속염(예, 마그네슘등)등의 금속염이 있다.

상기 반응은 물, 아세톤, 클로로포름, 니트로벤젠, N, N-디메틸 포름아미드, 메탄올, 에탄올, 디메틸설폭사이드 혹은 상기 반응에 가역적으로 작용하지 않는 기타 유기용매 및 그의 임의 혼합물, 바람직하게는 높은 극성 용매에서 실시하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 일반적으로 거의 중성상태하에서 진행된다. 화합물(Ig) 혹은 화합물(Ⅳ)를 유리형태로 사용할 경우, 상기 반응은 알칼리금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리금속 바이카르보네이트, 트리알킬아민과 같은 염기의 존재하에서 진행하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 대체로 실온 혹은 약간 높은 온도하에서 진행된다.

상기에서 설명한 반응 및 혹은 반응 혼합물의 전처리에 있어서 상기 설명한 기하 이성질체는 서로 다른 기하 이성질체로 전화하는 경우가 있으며, 상기 경우 또한 본 발명의 범위이다.

대상화합물(Ih)이 4위치에 유리 카르복시기를 갖거나 혹은 R_a ¹에 유리 아미노기를 갖는 경우, 상기 화합물은 공지 방법에 따라 그의 제약 가능한 염으로 전화된다.

'본 발명의 대상 화합물(Ih) 및 비독성인 그의 제약가능한 염은 모두 신규이며, 높은 항균성을 나타내고, 그램(+) 및 그램(-)박테리아를 포함하는 병원성 미생물의 성장을 억제할뿐 아니라 항균제로도 유용하다. 대상화합물(Ih)의 유용도를 나타내기 위하여, 본 발명의 대표적 화합물(Ih)을 동물실험한 결과인 항균 활성도에 대한 실험 데이타를 하기에 도시한다.

항균 활성도에 대한 동물실험

실험방법

항균 활성도에 대한 동물 실험에서, 하기에 설명한대로 이층 한천을 배지 희석방법으로 결정한다.

트립티카제-콩육즙 배지(ml당 암 10⁶분산 세포)에 있는 각 실험 균주를 하룻밤 배양한 1백금 이량의 배양액을 단계농도의 항생물질을 함유하는 심장 주입 아가 HI 하천배지 상에 접종하고 37℃로 20시간 배양한 다음 최저 억제농도(MIC) μg/ml를 측정한다.

실험 화합물

1번 7-[2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-에톡시이미노 아세트아미도]-3-(1, 3, 4-티아디아졸-2-일리오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체)

2번 7-[2-(4-아미노 피리미딘-2-일)-2-메토시이미노 아세트아미도]-3-(1-알릴-1-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체)

3번 7-[2-알릴옥시이미노-2-(4-아미노피리미딘-2-일)아세트아미도]-3-(1, 3, 4-티아디아졸-2 일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체)

4번 7-[2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-프로폭시이미노 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성질체)

5번 7-[2-(6-아미노피리미딘-2-일)-2-(2, 2, 2-트리플루오로 에톡시이미노)아세트아미도-3-[(1-카르복시메틸-1H-테르라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성질체)

6번 7-[2-(6-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시이미아노세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성질체)

7번 7-[2-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메톡시이미아노세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산

8번 7-[2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산신 이성질체)

9번 7-[2-알릴옥시이미노-2-(6-아미노피리미딘-2-일)아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일리에메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체)

10번 7-[2-(6-아미노피리미딘-2-일)-2-프로파르길옥시 이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일리오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체)

실험결과

치료를 목적으로, 본 발명의 대상 화합물(Ih)및 그의 제약 가능한 염은 활성성분으로서의 상기 화합물을 경구, 비경구 혹은 외부투여에 적당한 유기혹은 무기의 고체 혹은 액체 부형제와 같은 제약 가능한 캐리어와의 혼합물 형태로 함유하는 공지된 제약 제조물 형태로 사용된다. 상기 제약 제조물은 캡슐, 정제, 당의정, 연고 혹은 좌약등의 고체 형태 혹은 용액, 현탁액, 유탁액등의 액체 형태이다. 필요에 따라서, 상기 제조물에 보조물질, 안정화제, 습윤 혹은 유화제, 완충제 및 기타 첨가제를 포함시킬 수도 있다.

화합물의 투여량은 환자의 연령, 상태, 병의종류, 사용해야 할 화합물(Ih)의 종류등에 따라 달라진다. 일당 1mg 내지 2000mg 혹은 그 이상의 양을 환자에게 투여한다. 병원성균에 감염된 환자를 치료하는데 사용하는 평균적인 단일 투여량은 약 50,100,250 및 500mg의 본 발명 화합물(Ih)이다.

하기 실시예는 본 발명을 보다 자세히 설명한다.

[제조 1]

(1) n-부틸리륨의 15% n-헥산용액 636g-20내지-30 C의 테트라-하이드로퓨란 500ml에 용해한 6-아미노-2-메틸피리딘 64.8g 용액에 1시간 동안 첨가하고 -8내지 -10 C로 30분간 교반한다. 상기용액에-15내지-5 C의 트리메틸실릴클로라이드 161.7g을 40분간 첨가하고 상기 용액을 실온으로 하룻밤 교반한다. 상기 용액을 실리카겔 180g으로 채워진 컬럼으로 여과한 다음 메트라하이드로퓨란으로 세척하고여액은 감압, 농축한다. 상기잔사를 별분증류법으로 정제하여 비점이 95-97℃/5-6mm인 6-[N,N-비스(트리메틸실릴)-아미노]-2-메틸피리딘 117.6g을 생성한다.

NMR δppm(CCl₄) : 0.13(18H, s).

2.35(3H, s), 6.43(1H, p, J=8Hz), 6.60(1H, d, J=8Hz), 7.25(1H, t, J=8Hz)

(2) n-부틸리륨의 15% n-헥산용액 338.6g을-20내지-30 C의 테드라하이드로퓨탄 300ml에 용해한 6-[N,N-비스(트리메틸실릴)아미노]-2-메틸피리딘 100g 용액에 1시간동안 첨가하고 20-23 C로 1시간 교반한다. 상기 용액을 분쇄된 드라이 아이스 1kg에 조금씩 교반, 첨가하고 실온이 될때까지 교반한다. 상기 용액으로부터 데트라하이드로퓨란을 감압하에서 제거하고 상기 잔산에 100% 에탄올 1ℓ를 첨가한다. -5내지 -10℃의 상기 용액에 염산의 30% 에탄올 용액 660㎖를 적가하고 0-5 C의 염화수소 개스를 30분간 뿜어 거품을 낸 다음 10℃로 하룻밤 교반한다. 에탄올을 제거하고 잔사는 물에 용해한다음 에틸 아세테이트로 3차례 세척한다 .상기 용액에 이탄산 나트륨을 첨가하여 pH 7-8로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출한다.

에틸아세테이트로 추출물을 염화나트륨의 포화 수성 용액으로 세척하고 건조한 다음 감압하에서 농축하여 54g의 조 생성물을 생성한다.

상기 생성물을 실리카겔 1kg상에서 에틸 아세테이트 벤젠으로 용출하는 컬럼 크로마토 그래피로 처리하여 66-68 C 융점의 2-(6-아미노 피리딘-2-일)아세테이트 30.2g을 생성한다.

: 3430, 3340, 3200, 1730, 1645, 1480, 1190cm^-1

N, M, R δppm(CDCl₃) : 1.25(3H, t, J=6Hz), 3.67(2H, s), 4.20(2H, q, J=6Hz), 5.33(2H, 폭넓은s), 6.43(1H, d, J=8Hz), 6.62(1H, d, J=8Hz), 7.40(1H, t, J=8Hz).

(3) 초산 무수물 16.6ml 및 98% 포름산 7.32ml를 실온에서 혼합하여 50내지 66℃로 30분간 교반한다. 상기 용액을 20-23 C의 에틸 아세테이트 250ml에 용해한 에틸 2-(6-아미노 피리딘-2-일)아세테이트 26.5g 용액에 30분간 적가하고 동일 온도로 1시간 교반한다. 상기 용액에 냉각된 물을 첨가하여 충분히 흔들어 준다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 물, 이탄산나트륨 수성용액 및 물의 순서로 세척한 다음 건조하고 감압하에서 농축하여 35-38 C 융점의 2-(6-포름아미도 피리딘-2-일) 아세테이트 28g을 생성한다.

: 3250, 3100, 1738, 1690, 1580, cm^-11460, 1305, 1277cm^-1

(4) 디옥산 260ml에 용해한 에틸 2-(6-포름 아미도 피리딘-2-일)아세테이트 26g 용액에 85-90℃의 이산화 셀레늄 16.65g을 1시간동안 조금씩 첨가한 다음 상기 온도로 1시간 교반한다. 상기 용액을 냉각하고 디옥산 층을 분리한 다음 감압하에서 농축하고 상기 잔사를 에틸 아세테이트에 용해한다. 상기 용액을 물로 세척하여 황산 마그네슘에서 건조하고 활성탄으로 처리한 다음 감압하에서 농축한다. 상기 잔사를 디에틸 에테르로 분마하여 124-126℃융점의 에틸 2-(6-포름아미도 피리딘-2-일) 글리옥실레이트 14.3g을 생성한다.

:3220, 3100, 1737, 1720, 1690 1273, 1233cm^-1

(5) 2N 수산화나트륨 용액(용매 : 물(1부) 에탄올(4부)) 14.87ml를 실온의 에탄올 180ml에 용해한 에틸 2-(6-포름아미도피린딘-2-일)글리옥실레이트 6.00g 용액에 첨가하고 동일 온도로 20분간 교반한다. 상기 용액에 2.71g의 매톡시아민 하이드로클로라이드를 첨가하고 실온으로 1시간 30분 교반한 다음감압하에서 소량으로 농축한다.침전물을 여과, 수집하고 에틸 이세테이트 및 물로 세척한 다음 메탄올에 용해하여 활성탄으로 처리한다. 상기 용액을 감압, 농축하고 침전물을 여과 수집하여 170-171℃(dec.) 융점의 2-(6-포름아미도 피리딘-2-일)메톡시이미노초산 3.63g을 생성한다.

NMR δppm(DMSO-d₆) : 3.70(3H, s), 6.90(0.6H, 폭넓은 d), 7.9(0.4H, 폭넓은 s), 7.10(1H. d, J=8Hz), 7.75(1H, t, J=8Hz), 8.38(0.4H, 폭넓은 s), 9.25(0.6H, 폭넓은 d), 10.58(1H, 폭넓은 d).

(6) 메탄올 30ml에 용해한 2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-메토옥시이미노초산 1.5g 및 진한염산 0.77g의 현탁액을 실온으로 45분간 교반한다. 상기 용액을 감압, 농축한 다음 잔사를 디에틸 에테르로 세척한다. 침전물을 여과, 수집하여 100-105 C(dec.) 융점의 2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-메톡시 이미노초산 하이드로클로라이드 1.63g을 생성한다.

[제조 2]

(1) 초산 무수물 1033.4g및 포름산 559.3g의 혼합물을 40-50℃로 30분간 교반한 다음 40℃의 메틸 6-아미노-2-피리딘 카르복실레이트 616g을 첨가하여 80 C로 1시간 교반한다. 용매를 제거하고 상기 잔사는 벤젠 및 n-헥산의 혼합물에 용해하여 제거한다. 상기 침전물을 벤젠 2ℓ로 재결정하여 134-136℃ 융점의 메틸 6-포름아미도-2-피리딘 카르복실레이트 647.8g을 생성한다.

(2) 메틸 6-포름아미도-2-피리딘카르복실레이트 435.7g, 에틸 메틸리오 메틸 리오설폭사이드 300g 및 N, N-디메틸포름 아미드 2.2ℓ의 혼합물에 얼음 냉각중인 50% 나트륨 하이드라이드 348g을 교반, 첨가한 다음 상기 혼합물을 실온으로 30분간 교반한다.

상기 혼합물에 얼음 냉각중인 4.4ℓ의 벤젠을 첨가하고 침전물을 여과, 수집한다. 침전물을 염화 메틸렌 3ℓ, 얼음 2kg 진한염산 730ml의 혼합물에 첨가한다. 상기 혼합물에 티탄산 나트륨을 첨가하여 pH7로 조절한 다음 염화 메틸렌으로 추출한다. 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조하고 용매는 증류, 제거한다. 상기 잔사를 디에틸 에테르로 결정하고 여과, 수집한 다음 건조하여 130-132℃ 융점의 6-포름아미도-2-(2-메탄설피닐-2-메틸티오아세틸) 피리딘 430g을 생성한다.

3250, 3150, 3050, 1710, 1690, 1600, 1510cm^-1

NMR δppm(d₆-+D₂0) : 2.30(3H, s)

2.88(3H, s), 6.00(1H, s), 7.7-8.2(3H,m)

(3) 초산 2.1ℓ에 용해한 6-포름아미도-2-(2-메탄설피닐-2-메틸티오아세틸)피리딘 424g, 과산화나트륨 100g의 혼합물을 70 C로 30분간 교반한다. 용매를 제거하고 상기 잔사에 물 65ℓ 및 티오황산 나트륨 116g을 첨가한다음 이탄산 나트륨을 첨가하여 pH7로 조절한다. 침전물을 여과, 수집하고 물로 세척한 다음 건조하여 163-165 C 융점의 S-메틸 2-(6-포름아미도피리딘-2-일) 티오글리옥실레이트 246.4g을 생성한다. 상기 수용액을 에틸 아세테이트로 축출하여 상기 화합물 12g을 생성한다.

IR υ: 3250, 3150, 3080, 1700, 1670, NMR δppm(아세톤-d₆+D₂O) : 2.57(3H, s), 7.77-8.27(3H, m)

(4) 2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시이미노)초산 (신이성질체), 융점 183-184℃(dec).를 1N 수산화나트륨 수용액에 S-메틸 2-(6-포름아미도피리딘-2-일)티오글리옥실래이트와 반응시켜서 제조한 2-(6-포름아미도피리딘-2-일)글리옥실산을 지닌 용액과 0-(2, 2, 2-트리플루오로에틸)히드록실아민 히드로클로라이드를 반응시켜서 제조한다.

: 3220, 1760, 1680cm^-1

NMR δppm(DMSO-d₆) : 4.78, 5.07(2H, ABq, J=9Hz) : 7.0-8.2(3H, m), 9.0-9.3(1H, m), 10.76(1H, m) .

[제조 3]

(1) 에틸 2-(4-아미노-6-하이드록시피리미딘-2-일)

아세테이트 15.8g 및 염화 포스포릴 75ml의 혼합물을 80-90℃로 4시간 교반한다. 상기 용액을 냉각하고 염화 포스포릴은 증류, 제거한다. 잔류 오일성 물질 얼음-물 200ml 에틸 아세테이트 200ml 혼합물에 쏟아넣고 암모니아 수성용액을 첨가하여 중성화한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다.

상기 추출물을 물로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조한 다음 용매를 증류, 제거한다. 상기 잔사를 디이소프로필 이테르로 세척하고 건조하여 127-128℃ 융점의 (dec.) 엷은 갈색 결정체 에틸 2-(4-아미노-6-클로로피리미딘-2-일)아세테이트 8.1g을 생성한다.

3250-3400, 1700, 1650, 1520-1580, 1320, 1160-1210, 860, 840cm^-1

(2) 에틸 2-(6-클로로-4-포름아미도피리미딘-2-일)

아세테이트(오일)은 에틸 2-(4-아미도-6-클로로피리미딘-6- )아세테이트와 포름산을 제조한다.

2800-3600, 1680-1730, 1560, 1410-1190, 1020cm^-1

NMR δppm(CDCl₃) : 1.30(3H, t, J=8Hz), 3.92(2H, s), 4.23(2H, q, J=8Hz), 8.3-9.3(1H, 폭넓은), 9.4-10.4(2H, 폭넓은).

(3) 80% 에탄올 50ml에 용해한 에틸 2-(6-클로로-4-포름아미도피리미딘-2-일) 아세테이트 2.3g 및 초산나트륨 0.93g 용액에 탄소상의 10% 팔라듐 0.2g을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온의 수소 대기하에서 8시간 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액은 농축한다. 상기 잔사에 에틸 아세테이트 및 소량의물을 첨가하고 에틸 아세테이트 층을 분리한다. 잔류 수성층을 에틸 아세테이트를 혼합한 다음 물로 세척하여 황산 마그네슘상에서 건조하고 용매는 증류, 제거한다. 상기 오일성 물질 2.2g을 실리카겔 40g 상에서 벤젠 및 에틸 아세테이트 혼합물을 용 액으로 사용하는 컬럼 크로마토 그라피 정제하여 80-93℃ 융점의 (dec.) 엷은 갈색 고체를 에틸 2-(4-포름아마미도 피리미딘-2-일) 아세테이트 1.3g을 생성한다.

(4) 초산 34ml에 용해한 에틸 2-(4-포름아미도피리미딘-2-일)아세테이트 7.0g 용액에 물 12ml에 용해한 4.1g의 나트륨 나이트라이트 용액을 10 C로 교반, 적가한 다음 동일 온도로 1시간 교반하고 실온으로 1시간 교반한다. 상기 혼합물을 얼음탕에서 교반하고, 물 50ml를 첨가한다. 침전물을 여과, 수집하고 물 및 디에틸에테르의 순으로 세척한 다음 건조하여 164-180℃ 융점의 (pec.) 분말인 에틸 2-(4-포름아미도 피리미딘-2-일)-2-이하드록시이미노아세테이트 상당량을 생성한다.

NMR δppm(DMSO-d₆) : 1.30(3H, t, J=8Hz), 4.40(2H, q, J=8Hz), 7.5(1H, 폭넓은), 8.73(1H, d, J=6Hz), 9.05(1H, 폭넓은 s)

(5) 7.0g의 에틸 2-(4-포름아미도피리미딘-2-일)-2-

하이드록시이미노아세테이트를 디옥산 200ml에 가열, 용해하고 상기 용액을 얼음탕으로 냉각하여 실온으로 만든 다음 디에틸 에테르에 용해한 디아조메탄 용액을 출발 물질이 완전 소모될때까지 교반 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 농축하여 얻은 갈색 오일을 전개 용매로 벤젠 및 용출액으로서 벤젠 및 에틸 아세테이트 (3 : 1)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 140ml상에서 컬럼 크로마토 그래피로 정재하여 4.4g의 엷은 갈색 반고체물인 에틸 2-(4-포름아미도 피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노 아세테이트를 생성한다.

(6) 에탄올 100ml에 용해한 에틸 2-(4-포름아미도피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노 아세테이트 4.3g 및 수산화나트륨 10N 수성용액 6.1ml 혼합물을 실온으로 3시간 교반한다.

상기 혼합물에 진한 염산을 교반 첨가하여 pH3으로 조절한다. 침전물을 여과 수집하고 에탄올 및 디에틸에테르 순으로 세척한 다음 건조하여 흰색 결정체의 2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시아미노초산을 생성한다.

: 2500-3300, 1550-1650, 1240, 1000-1040cm^-1

NMR δppm(D₂HCO₃) : 4.05(3H, s), 6.67(1H, d, J=6Hz), 8.18(1H, d, J=6Hz)

여액 및 세척물을 혼합하고 용매는 증류 제거한 다음 잔사를 디에틸 에테테르로 분마하여 여과, 수집하고 건조하여 동일 화합물을 생성한다.

(7) 2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-메토옥시이미노초산(갈색분말). 융점 64-70 (dec.) 는 2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노초산과 포름산을 반응시켜서 제조한다.

NMR δppm(DMSO-d₆) : 4.02)3H, S), 7.1-7.9(1H, 폭넓은) 8.73(1H, d, J=6Hz), 8.9(1H, 폭넓은)

[제조 4]

N,N-디메틸포름아미드(12ml)내 염화포스포릴(3.3g) 용액을 40℃에서 30분간 교반하였다. 염화메틸렌(28ml)과 2-(2-포름아미도피딘-6-일)-2-메톡시이미노초산(4g)을 -15℃에서 차례로 가하고, -10∼-15 C로 50분간 교반하였다(용액 A). 염화로틸렌(80ml) 7-아미노세팔로스포란산(5.4g)과 트리메틸실릴아세트아미드(15.5g)은 35-40℃ 15분간 교반후, 상기용액 A를 -20 C에서 가하고 -15℃로 2시간 교반하였다. 감압농축하고, 에틸아세테이트와 물을 가하고, 충분히 흔들었다. 에틸 아세테이트층을 분리하고 이탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 에틸아세테이트로 세척하고, 10% 염산으로 pH10으로 맞춘후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸아세테이트층은 수세후, 건조, 감압 농축하였다. 필터로 침전물을 수집하고, 디에틱에테르로 세척하면 7-[2-(2-포름아미도피리딘-6-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세팔로스포란산(2.30g), 융점 1913 C(dec.)이 산출되었다.

[제조 5]

하기 화합물은 제조 4와 동일한 방법으로 제조하였다.

(1) 6-[2-(4-포름아미도피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]세팔로스포란산(신이성체) 융점 150-154℃(dec.).

(2) 7-[2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노 아세트아미노]세팔로스포란산(신 이성체), 융점 149-159℃(dec.).

(3) 7-[2-(6-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도] 세팔로스포란산(신 이성체), 엷은 황색분말, 융점 155-161℃(dec.)

(4) 7-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시이미노)-2-(6-포름아미도피리딘-2-일) 아세트아미도[세팔로스포란산(신 이성체) 120 C (dec.).

[실시예 1]

(1) 물 40ml에 용해한 7-[2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]세팔로스포란산(신 이성체) 2.10g 및 디나트륨 2-(5-설파이도-1H-테트라졸-1-일)-아세테이트 2.70g용액에 이탄산나트륨을 첨가하여 pH7로 조절한 다음 7 내지 7.4에서 65℃로 6시간 교반한다. 상기 용액을 에틸 아세테이트로 세척하고 10% 염산을 첨가하여 pH2.5로 조절한 다음 교반한다. 침전물을 여과, 수집하고 물, 디에틸 에테르순으로 세척하여 166-168℃(dec.) 융점의 7-[2-(6-포름아미도피리딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-카르복시메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체) 1.27g을 생성한다.

하기 화합물은 실시예 5-(1)과 동일한 방법으로 제조한다.

(2) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(신 이성질체)

3360, 3220, 1780, 1670, 1620, 1585, 1544, 1042cm^-1

(3) 7-[2-(6-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체)

: 3400, 3230, 1780, 1670, 1622, 1590, 1550, 1050cm^-1

(4) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-(5-아미노메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체)

: 3500, 3400, 3230, 1770, 1670, 1620, 1040cm^-1

(5) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도-3-(1-카르복시메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체)

: 3380, 3220, 1780, 1670, 1620, 1050cm^-1

(6) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체)

: 3600-3080, 1763, 1698, 1663cm^-1

(7) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-메톡시이미노 아세트아미노]-7-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체)

: 3300, 1780, 1700, 1680cm^-1

(8) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-하이드록시이미노 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체)

: 3300, 1760, 1680cm^-1

(9) 7-[2-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르본실산

: 3440, 3320, 1790, 1693, 1660, 1630, 1525, 1043cm^-1

(10) 7-[2-(6-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체)

: 3380, 3240, 1780, 1670cm^-1

(11) 7-[2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테르라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 및 앤티 이성질체의 혼합물)

: 3380, 3220, 1780, 1700-1620, 1240, 1040cm^-1

(12) 7-[2-(알릴옥시이미노-2-(6-아미노피리딘-2-일) 아세트아미노]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체)

: 3380, 3310, 1780, 1670, 1620cm^-1

(13) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-프로파르길옥시 이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체)

: 3270, 1765, 1690, 1665, 1620, 1580, 1530cm^-1

(14) 7-[2-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 하이드로클로라이드

: 3300-3100, 1785, 1660, 1390, 1050cm^-1

(15) 7-[2-(4-아미노피리딘-2-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체)

: 3400, 3230, 1778, 1650, 1600, 1380, 1050cm^-1

(16) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-프로폭시 이미노 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체)

: 3400, 3250, 1780, 1670, 1625, 1590, 1550cm^-1

(17) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-이소프로폭시 이미노이세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일리오메틸)-3-세펨-4-카르복실산

: 3380, 3240, 1780, 1670, 1620cm^-1

(18) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-이소부톡시이미노 아세트아마도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체)

: 3370, 3220, 1780, 1670, 1620cm^-1

(19) 7-[2-(2-아미노피리딘-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체)

: 3200, 1775, 1670, 1600, 1560cm^-1

(20) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-부록시이미노 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-레트라졸-5-일리오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체)

‥ 3350, 3200, 1775, 1670, 1620, 1585, 1540cm^-1

(21) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시이미노)아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일리오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체)

: 3400, 1780, 1690cm_- ¹

(22) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-레트라졸-5-일리오아메-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체)

: 3380, 3220, 1780, 1680, 1630, 1590, 1550cm^-1

(23) 7-[2-(6-아미노피리딘-3-일)-2-메에시이미노 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일리오폴틸)-3-세펨-4-카르복실산(앤티 이성질체)

: 3350, 3200, 1780, 1680, 1630, 1520cm^-1

(24) 7-[2-(6-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 하이드로클로라이드(신 이성질체)

: 3350-3100, 1790, 1670, 1550, 1380, 1235, 1040cm^-1

(25) 7-[2-(6-아미노-3,5-디클로로피리딘-3-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-(1--메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체)

IRυ뉴졸맥스 : 3300, 1785, 1730, 1660, 1545, 1380, 1235, 1045cm^-1

(26) 7-[2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체)

융점 164-171℃(dec.)

(27) 7-[2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노 어세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(신이성질체).

융점 161-167 C(dec.)

[실시예 2]

(1) pH6.4의 포스페이트 버퍼 150ml에 용해한 7-[2-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시이미노)-2-(6-포름아미도 피리딘-2-일)아세트아미도] 세팔로스포린산 4.7g, 2-(5-메르캅토-1H-테트라졸-1-일)초산의 디나트륨염 2.3g 및 이탄산나트륨 0.72g의 혼합물을 60-65℃로 3시간 교반한 다음 동일 온도에서 0.88g의 2-(5-메르캅토-1H-테트라졸-1일) 초산의 디나트륨염을 부가하여 2시간 더 교반한다. 상기 반응 혼합물을 얼음탕에서 냉각하고 10% 염산을 첨가하여 pH4.5로 조절한 다음 에틸 아세테이트로 세척한다. 상기 수성용액에 10% 염산을 첨가하여 pH1로 산성화한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 상기 추출물을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조한 다음 증발, 건조시킨다. 상기 잔사를 디에틸 에테르로 분리하고 상기 용매로 세척하여 2.3g의 조 7-[2-(2,2,2-트리플루오에톡시이미노)-2(6-포름아미도피리딘-2-일)아세트아미도]-3-[(1-카르복시메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실 산(동 이성질체)을 생성한다.

상기 화합물을 7-[2-(2, 2, 2-트리플루오로 에톡시이미노)-2-(6-아미노피리딘-2-일)아세트아미도]-3-[(1-카르복시메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸]-3-세펨-4-카트복실 산(동 이성질체)으로 점화시킨다.

: 3440, 3320, 1779, 1688, 1665, 1623, 1552cm^-1

하기 화합물을 실시예 18(1)과 동일한 방법으로 제조한다.

(2) 7-[2-(4-포름아미도피리미딘-2-일) 2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(테트라졸 [1.5-b]피리다진-6-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(동 이성질체)

융점 170-175℃(dec.)

: 3250, 1780, 1710, 1680, 1570cm^-1

NMR δppm(DMSO-d₆) : 3.76(2H, s), 4.00(3H, s), 4.27, 4.63(2H, ABb, J=14Hz), 5.20(1H, d, J=54Hz), 5.90(1H, d, d, J=4Hz, 8Hz), 7.43(1H, 폭넓은 s), 7.77(1H, d, J=10Hz), 8.58(1H, d, J=10Hz), 8.70(1H, d, J=4Hz), 9.10(1H, 폭넓은 s), 9.55(1H, d, J=8Hz).

(3) pH6.86의 포스페이트 버퍼 120ml에 용해한 7-[2-(4-포름아미도 피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노 아세트 아미노]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산(동 이성질체) 2.8g, 2-메르 토피라진 0.853g 및 이탄산나트륨 1.48g의 혼합물을 70℃로 3시간 교반한다.

상기 반응 혼합물을 얼음탕에서 냉각하고 10% 염산을 첨가하여 pH2로 조절한다. 상기 고체물을 여과하고 여액은 에틸아세테이트로 3차례 세척한다. 고체물을 에틸아세테이트로, 아세톤 및 물의 혼합물에 용해하고 수성층은 분리해낸다. 여액 및 수성층을 혼합한 다음 베큐오에서 농축하여 아세톤 및 에틸아세테이트를 제거하고 비이온성 흡수수지 "다이아이온 HP-20"상에서 컬럼 크로마토그래피한다. 상기 방법을 물 및 20% 수성메탄올로 세척하고 50% 수성 메탄올로 용출한다. 상기 용출물을 진공 증발시켜 메탄올을 제거하고 친액성화하여 7-[2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-메토옥시이미노 아세트아미도]-3-(피라진-2-티오메틸)-3-세펨-4-카르복실 산(동 이성질체)을 생성한다.

하기 화합물은 실시예 2-3)과 동일한 방법으로 제조한다.

(4) 7-[2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동 이성질체)

: 3370, 3320, 1780, 1680-1640cm^-1

(5) 나트륨 7-[2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시 이미노아세트아미도[-3-[5-(4-클로로페닐)-1,3,4-옥시디아졸-2-일티오메틸]-3-세펨-4-카르복실 레이트(동 이성질체)

: 3370, 32270, 1765, 1670-1600, 1400, 1090, 1040, 835, 28cm^-1

(6) 7-[2-(4-아미노-6-클로로피리미딘-2-일)-2-메톡시 이미노 아세트 아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(동 이성질체)

: 3400, 3280, 1780, 1680, 1630, 1575, 1530, 380, 1040, 900, 800cm^-1

(7) 7-[2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-에톡시이미노 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(동 이성질체)

: 3350, 3250, 1780, 1660, 1585cm^-1

(8) 7-[2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-프로폭시 이미노아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(동 이성질체)

: 3375, 3225, 1780, 1660, 1590, 1540cm^-1

(9) 7-[2-알릴옥시이미노-2-(4-아미노피리미딘-2-일) 아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(동 이성질체)

: 3380, 3225, 1780, 1660, 1585, 1540cm^-1

(10) 7-[2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-벤질옥시 이미노아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(동 이성질체)

: 3370, 3230, 1780, 1660, 1590, 1540cm^-1

(11) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-하이드록시 이미노아세트아미도]-3-[(1-헥실-1H-테트라졸-5-일)티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(동 이성질체)

: 3220, 1780, 1670, 1620, 810, 725cm^-1

(12) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-하이드록시 이미노아세트아미도]-3-[(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(동 이성질체)

(13) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-메톡시 이미노아세트아미도]-3-[(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(동 이성질체)

IRυ : 3380, 3240, 1780, 1670, 1620cm^-1

(14) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-(2,2,2-트리플오로에톡시)이미노아세트아미도]-3-[(1-카르복시메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸)-3-세메-4-카르복실산(동 이성질체)

: 3440, 3320, 1778, 1688, 1665, 1623, 1552cm^-1

(15) 7-[2-(6-아미노피리딘-2-일)-2-프로파르길 옥시아미노아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오펨틸-3-세펨-4-카르복실산(동 이성질체)

: 3300, 3200, 2160, 1775, 1735, 1670, 1630, 1085, 1025cm^-1

(16) 7-[2-(4-아미노피리미딘-2-일)-2-메톡시 이미노아세트아미도]-3-(테트라졸로 [1.5-b] 피리다진-6-일티오메틸)-3-세메-4-카르복실산(동 이성질체)

융점 200-203 C(dec.)

(17) 7-[2-(4-아미노-6-메톡시피리미딘-2-일)-2-메톡시 이미노아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산

: 3400, 3250, 1780, 1675, 1620, 1580, 1380, 1040cm^-1

(18) 7-[2-(4-아미노-6-페닐오피리미딘-2-일)-2-메톡시 이미노아세트 아미도[-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산

: 3370, 3250, 1780, 1680, 1630, 1570, 750, 722cm^-1

Claims

하기 구조식(Ig) 혹은 그 염과 하기 구조식(IV) 혹은 이것의 반응성 유도체를 반응시켜서 하기 구조식(Ih) 혹은 그 염을 제조하는 방법.

상기식에서

R¹은 R_a ¹가 수소, 아미노 혹은 보호된 아미노기, R_b ¹와 R_c ¹는 각각 수소, 할로겐, 저급알콕시 혹은 아릴티오이고 Z는 N 혹은 CH인 구조식

의 기, R²는 수소 혹은 저급 알콕시, R³는 수소 혹은 저급 알킬, R⁵는 카르복시 혹은 그 유도체, R⁷은 알맞은 치환체를 지닐 수 있는 혜태로 시클릭-티오, X는 R⁶가 수소 혹은 알맞는 치환제를 지닐수 있는

유기물인 구조식 :

의기, 혹은 저급 알킬렌, Y는 R⁷이 상기한 대로인 구조식 : H-R⁷의 -R⁷으로 치환될 수 있는 통상의 기임.