JPH09506100A - 抗炎症剤および抗変性剤としての２−スピロ（２’−スピロシクロアルキル）シクロプロピルセファロスポリンスルホン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ２−スピロ（２’−スピロシクロアルキル）シクロプロピルセファロスポリンスルホン化合物、エラスターゼ阻害のための患者の治療方法及び該化合物の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】 抗炎症剤および抗変性剤としての２−スピロ（２’−スピロシクロアルキル）シ クロプロピルセファロスポリンスルホン類 発明の分野 本発明は、効力のあるエラスターゼ・インヒビターとしての新規な２−スピロ （２’−スピロシクロアルキル）シクロプロピルセファロスポリンスルホン誘導 体およびその製造方法に関する。 発明の背景 ヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）は、セリンプロテアーゼのファミリーのメ ンバーである。それは、ヒト多形核白血球のアズール親和性顆粒により運ばれ、 細胞外スペース中に放出される。エラスターゼは、他のセリンプロテアーゼのよ うに、３つ並んだアミノ酸残基：アスパラギン酸（Asp-102）、ヒスチジン（His -57）、およびセリン（Ser-195）から成る触媒三つ組残基(catalytic triad)を 有する。「電荷リレー」または「プロトンリレー」メカニズムのいずれかにより 、該３つの残基は、アミドカルボニル基上のオキシアニオン・アタック(oxyanio n attack)(Ser-195)を介してプロトン抽出(proton extraction)を触媒する。この反応の帰結は、ペプチドボンドの分解である。 通常の条件下では、ＨＬＥのタンパク質分解活性は、幾つかの天然のプロテア ーゼ・インヒビターにより制御される。結合組織の破壊に対する主要な保護物(g uardian)は、α−１プロテアーゼ・インヒビター（α−ＰＩ）である。α−ＰＩ はＨＬＥと非常に迅速かつ不可逆的に会合するけれども、α−ＰＩレベルが発生 的に(genetic ally)低いとき、またはα−ＰＩが酸化もしくは分解されたとき、 或いはＨＬＥに対する接近が制限されるときには、幾つかの病理学的状態が起こ り得る。制御されないエラスターゼ活性から生じる疾病の状態は：肺気腫、慢性 関節リウマチ、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、嚢胞性線維症、および他の関連症候 群を含む。 発明の概要 本発明者は、７α−置換２−スピロ（２’−スピロシクロ−アルキル）−シク ロプロピルセフェムスルホン類を合成し、研究を通じて、これらの化合物が効力 のあるエラスターゼ・インヒビターであり、それらが炎症性状態、特に慢性関節 リウマチ、変形性関節症、嚢胞性線維症、慢性気管支炎および気腫の予防、抑制 (control)およ び治療に有用であることを見出した。 発明の詳細な記載 本発明により、抗エラスターゼ活性を有する新規な７α−置換２−スピロ（２ ’−スピロシクロアルキル）シクロプロピルセファロスポリンスルホン類が提供 される。そのような誘導体、即ち、エラスターゼ・インヒビターは、炎症性状態 、特に気腫、慢性関節リウマチ、変形性関節症および嚢胞性線維症、慢性気管支 炎および気腫の予防、抑制(control)および治療に有用である。 １つの側面において、本発明は、構造式（Ｉ）： を有する７α−置換２−スピロ（２’−スピロシクロアルキル）シクロプロピル セファロスポリンスルホンに関する。 上記式中、Ｒ₁は、ＣＯＯＲ₄、ＣＯＲ₅、−Ｃ（Ｒ₅）＝Ｎ−ＯＲ₆、ＣＯＮＲ₇Ｒ₈ であり、 Ｒ₄は、水素；Ｃ_1-6分岐状または直鎖状アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；Ｃ_1-6アル カノイルＣ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルカノイルオキシＣ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルコ キシＣ_1-6アルキル；ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル；−ＣＨ₂−フェニル；−ＣＨ（ フェニル）₂であり；該フェニル基はさらに少なくとも１個のＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルコキシ、ニトロで置換されていても良い。 Ｒ₄を代表する好ましい基は、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ア リル、メトキシエチル、ベンズヒドリル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ− メトキシベンジル、２，２，２−トリクロロエチルを含む。 Ｒ₅は、水素；Ｃ_1-6直鎖状または分岐状アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；Ｃ_2-6ア ルキニル；Ｃ_3-6シクロアルキル；Ｃ_6-10アリール；アラルキル；Ｎ、Ｓおよび Ｏから選ばれたいずれか１種以上のヘテロ原子を１〜４個含む単環式または縮合 多環式の飽和もしくは不飽和複素環基である。 Ｒ₅を代表する好ましい基は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ− プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シ クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エテニル、プロペニル、エチニ ル、フェニル、ベンジル、チエニル、フ リル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、 テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルを含む。 式−Ｃ（Ｒ₅）＝Ｎ−ＯＲ₆中の置換基Ｒ₅は、上記と同じ意味を有する。 置換基Ｒ₆は、水素または置換されても良い炭化水素残基である。式−Ｃ（Ｒ₅ ）＝Ｎ−ＯＲ₆において、ＯＲ₆基は、「シン("syn")」または「アンチ("anti") 」の立体配置であり得る。該炭化水素残基は、C_1-6直鎖状または分岐状アルキル 、Ｃ_2-6アルケニルおよびＣ_3-6シクロアルキル基により例示され得る。 これら炭化水素残基の置換基は、ヒドロキシル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、 メルカプト基、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-8ア ルコキシカルボニル基、Ｃ_6-10アリールオキシカルボニル基、Ｃ_7-12アラルキル オキシカルボニル基、Ｃ_3-5アルケニルオキシカルボニル基、Ｃ_6-10アリール基 、Ｎ、ＳおよびＯから選ばれたいずれか１種以上のヘテロ原子を１〜４個含む５ −（または６−）員の複素環基（その例は、チエニル、フリル、ピリジル、ピリ ミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソ オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾ リル、などを含むがこれらに限定されない）により例示され得る。 上述の炭化水素残基上の置換基の数は、１個に限定されず、同一または異なる 複数であっても良い。 置換された炭化水素残基のより好ましい例は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ 、カルボキシル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルで置換されたＣ_1-3アルキル基を含 む。置換された炭化水素残基の例は、２−ヒドロキシエチル、２−アミノエチル 、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、カルボキシメチ ル、１−カルボキシ−１−メチルエチル、１−カルボキシシクロプロピル、１− カルボキシシクロブチル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチ ル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニル−１−メチ ルエチル、１−エトキシカルボニル−１−メチルエチル、１−ｔｅｒｔ−ブトキ シカルボニル−１−メチル−エチル、１−ベンジルオキシカルボニル−１−メチ ルエチル、１−ピバロイルオキシカルボニル−１−メチルエチルを含む。 Ｒ₇は水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_3-6シクロアルキル；Ｃ_6-10アリール；Ｃ_7-12 アラルキル；Ｃ_1-6アルコキシカルボニルＣ_1-6アルキル；カルボキシルＣ_1-6ア ルキル； Ｎ、ＯおよびＳから選ばれたいずれか１種以上のヘテロ原子を１〜４個含む５ま たは６−員の複素環基（その例は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリ アジニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベン ゾチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、などを含むがこれらに限定されな い）である。 Ｒ₈も、Ｒ₇に関して定義された上述の置換基から選ばれる；しかしながら、そ れらは同一であっても異なっていても良い。 式ＣＯＮＲ₇Ｒ₈中のＲ₇およびＲ₈は、結合して、Ｎ、ＳまたはＯから選ばれる 少なくとも１つの他のヘテロ原子を含んでいても良い複素環（その例は、ピペラ ジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、など を含むがこれらに限定されない）を形成していても良い。該複素環は、炭素原子 上においてあるいは式ＣＯＮＲ₇Ｒ₈中のＣＯ基との結合手(binding arm)を有す る窒素原子とは異なる窒素原子上において置換されていても良い。そのような置 換基の例は、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6 アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-4アルキル、アジド、シアノ、ハロゲノ Ｃ_1-4アルキル、カルボキシル、カルボキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-8アルコキシカ ルボニル、Ｃ_1-8アルコキシカルボニルＣ_1-4アルキル、アジドＣ_1-4アルキル、 シアノＣ_1-4アルキル、アミノ、グアニジノ、アミノＣ_1-4アルキル、モノ−Ｃ_{1- 4} アルキルアミノ、ジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ、モノ−Ｃ_1-4アルキルアミノＣ_1-4 アルキル、ジ−Ｃ_1-4アルキルアミノＣ_1-4アルキル、ハロゲン原子、カルバモイ ル、ジエトキシホスフィニルＣ_1-4アルキル、ジヒドロキシホスフィニルＣ_1-4ア ルキル、メルカプト、メルカプトＣ_1-6アルキル、スルホ、スルホＣ_1-4アルキル 、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ_1-6アルキルチオＣ_1-4アルキル、Ｃ_6-10アリールチオ 、Ｃ_6-10アリールオキシカルボニル、Ｃ_7-12アラルキルオキシカルボニル、Ｃ_{1- 5} アルカノイル、Ｃ_2-5アルカノイルＣ_1-4アルキル、Ｃ_2-5アルカノイルオキシ、 Ｃ_2-5アルカノイルオキシＣ_1-4アルキル、または複素環基を含む。 単一の置換基の場合に限定されることなく、同一または異なる複数の上述の置 換基があっても良い。上記複素環基は、１個〜数個のヘテロ原子、例えば、窒素 原子（これは酸化されていても良い）、酸素原子または硫黄原子を含む５−また は６−員環、あるいは炭素原子に結 合手を有するその縮合環を意味する。 より具体的には、上述の置換基は：ヒドロキシ、カルボキシ、ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニル、アジド、アミノ ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ブロ モエチル、シアノ、カルボキサミド、グアニジノ、ジエチル−ホスフィニルメチ ル、ジエチルホスフィニルエチル、ジヒドロキシホスフィニル−メチル、ジヒド ロキシホスフィニルエチル、１，２，３−トリアゾール、テトラゾールである。 構造式（Ｉ）において、Ｒ₂は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキ シ、Ｃ_1-6アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル 、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、または−ＣＨ₂Ｘ［式中、Ｘは、ヒ ドロキシ、クロロ、ブロモ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、−Ｏ ＣＯＮＨ₂、−ＯＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、アミノ、−ＮＨＣ_1-6アルキル、−Ｎ （Ｃ_1-6アルキル）₂、第４級アンモニウム基 ルキル、アリールまたはアラルキルを示し；該窒素原子が、複素環システムの一 部であっても良い）である］である。 構造式（Ｉ）において、Ｒ₂は、また、−ＣＨ₂ＹＲ₉［式中、Ｙは、Ｓまたは Ｎである］を表す。 Ｙが硫黄であるとき、Ｒ₉は、水素またはチオール化合物の残基であって良い 。用語「チオール化合物の残基」は、チオール化合物から−ＳＨ基を除くことに より得られる残基を意味する。好ましいチオール化合物は、複素環式チオールで ある。言及され得るそのような複素環基の例は：Ｎ、ＯまたはＳから選ばれるヘ テロ原子の少なくとも１個を含む不飽和の５〜８員の複素単環基；２〜４個の窒 素原子を含む不飽和の５〜８員の複素単環基；１〜２個の硫黄原子および１〜３ 個の窒素原子を含む不飽和の５〜８員の複素単環基；１〜２個の酸素原子および １〜３個の窒素原子を含む不飽和の５〜８員の複素単環基である。 上述の複素環は、１個以上の下記の基、例えば、Ｃ_1-6アルキル、−ＣＯＯＨ 、 −ＣＯＯＣ_1-6アルキル、−ＯＨ、−ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂ＣＯＯＣ_1-6ア ルキルハロゲン、などでさらに置換されていても良い。該置換基は、炭素原子上 にあっても窒素原子上にあっても良い。 式−ＣＨ₂ＹＲ₉において、Ｙが窒素であるとき、Ｒ₉は、窒素含有複素環シス テムの残基を表す。より詳細には、ＹはＲ₉とともに複素環を形成し、ここで、 Ｙは、該複素 環システムの一部である窒素である。上述の複素環は、クロロ、ブロモ、フルオ ロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボメトキシ、カルボエトキシ、シアノ、アミ ノ、ヒドロキシアルキル、置換アミノ、カルボキサミドなどから選ばれる１個以 上の官能基でさらに置換されていても良い。 構造式（Ｉ）においてＲ₂を代表する好ましい基は：水素、クロロ、ブロモ、 ヒドロキシ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、ヒドロキシメチ ル、クロロメチル、ブロモメチル、アジドメチル、アシルオキシメチル、カルバ モイルオキシメチル、１，２，３−トリアゾリルメチル、１，２，４−トリアゾ ール−１−イルメチル、イミダゾール−１−イルメチル、ピラゾール−１−イル メチル、チアゾリル−チオメチル、イソチアゾリルチオメチル、テトラゾリルチ オメチル、トリアジニルチオメチル、１−置換ピリジニウム−４−イルチオメチ ル、２，３−シクロペンテノ−１−置換ピリジニウム−４−イルチオメチル、ピ リジル−２−イルチオメチル、ピリジル−４−イルチオメチル、１，３，４−チ アジアゾリルチオメチル、１，２，３−チアジアゾリルチオメチル、１，２，４ −チアジアゾリルチオメチル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリルチオメチル、４ Ｈ−１，３， ４−トリアゾリルチオメチル、２Ｈ−１，２，４−トリアゾリルチオメチル、ｓ −トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルチオメチル、１Ｈ−トリアゾロ［４， ５−ｅ］ピリミジニルチオメチル、ピリジニウムメチル、２，３−シクロペンテ ノピリジニウムメチル、Ｎ−メチルピロリジウムメチル、Ｎ−メチルピペリジニ ウムメチルを含む。 上記複素環上の好ましい置換基は：メチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、カ ルボキシル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニ ルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキ シエチル、ジメチルアミノメチルである。 Ｒ₃は、水素、Ｃ_1-6アルコキシであり、より好ましくは、Ｒ₃は、メトキシお よびエトキシである。 構造式（Ｉ）において、ｎは、０、１、２、３または４である。より具体的に は、ｎは、１、２、または３である。 本発明は、セフェム（Ｉ）のこれら化合物の塩も包含する。化合物（Ｉ）の塩 の中でも、特に薬学的に許容できる塩が、化合物（Ｉ）を抗エラスターゼ剤（an ti-elastase agent）として適用するときに使用され、他の塩が、合成の中間体 として利用されるときに用いられる。化合 物（Ｉ）の塩の例は、無機塩基塩、アンモニウム塩、有機塩基塩、塩基性アミノ 酸塩、無機酸付加塩、有機酸付加塩を包含する。上記無機塩基塩を形成し得る無 機塩基は、アルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム）及びアルカリ土類金属 （例えばカルシウム、マグネシウム）を包含する；上記有機塩基塩を形成し得る 有機塩基は、プロカイン、２−フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチ レン−ジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンを包含する；上記無機 酸付加塩を形成し得る無機酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸を包含 する；上記有機酸付加塩を形成し得る有機酸は、ｐ−トルエンスルホン酸、メタ ンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、蟻酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク 酸を包含する；上記塩基性アミノ酸塩を形成し得る塩基性アミノ酸は、リジン、 アルギニン、オルニチン及びヒスチジンを包含する。これら塩のうち、塩基塩（ 即ち、無機塩基塩、アンモニウム塩、有機塩基塩及び塩基性アミノ酸塩）は、カ ルボキシル又はスルホ基のような酸基（acid group）が構造式（Ｉ）に存在する とき、形成され得る塩基塩を意味する。酸付加塩（即ち、無機酸付加塩及び有機 酸付加塩）は、塩基性基（例えば、アミノ、ピペラジン、グアニジノ、モノアル キルアミノ、ジアル キルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、環状アミノ又は窒素含有 複素環基）が構造式（Ｉ）に存在するとき、形成され得る酸付加塩を意味する。 本発明は、適当に薬学的に許容できるインビボ加水分解性エステル、即ち、人 体中で加水分解して、親酸（parent acid）又はその塩を生成するエステルを有 する構造式（Ｉ）の化合物も包含する。このような代謝的に不安定で、無毒性の エステルの例は、Ｃ_1-5アルカノイルオキシメチルエステル、Ｃ_1-5アルカノイル オキシエチルエステル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-4アルキルエステル又は１−（Ｃ_{1- 6} アルコキシカルボニルオキシ）Ｃ_1-6アルキルエステル、より具体的には、アセ トキシメチルエステル、１−アセトキシエチルエステル、１−アセトキシブチル エステル、２−アセトキシエチルエステル、ピバロイルオキシ−メチルエステル 、メトキシメチルエステル、エトキシメチルエステル、イソプロポキシメチルエ ステル、１−メトキシエチルエステル、１−エトキシエチルエステル、エトキシ カルボニルオキシメチルエステル、１−（エトキシカルボニル）エチルエステル 、tert−ブトキシカルボニルオキシメチルエステル、１−（tert−ブトキシカル ボニルオキシ）エチルエステル、及びペニシリン及びセファロスポリンの技術分 野において用いられて きた又は用いることのできる他のこのようなエステル基を包含する。 本発明のセフェムスルホン（Ｉ）の製造方法は、以下の工程において述べられ る： 出発化合物（II）は、公知の方法［例えば、米国特許出願第685,960号（係属 中）、米国特許出願第747,762号（係属中）、米国特許出願第4,547,371号］又は それに類似した方法によって容易に製造され得る。 セフェムスルホン（Ｉ）は、式（III）のシクロアルキルジアゾ誘導体を用い て化合物（II）の付加環化反応を行うことにより製造できる。式中、記号は、上 記と同じ意味を有する。 ジアゾ誘導体（III）は、通常、化合物（II）１モルに対し、１〜５モル、好 ましくは１〜２モル用いられる。反応は、−４０℃〜５０℃で、好ましくは−３ ０℃〜３０℃で、最も好ましくは−１０℃〜１０℃で行われる。反応時間は、化 合物（II）及び（III）の種類、溶媒の種 類（混合された溶媒を用いる場合は、混合比も）、反応温度等に依存して変わり 、通常１分〜１０時間、好ましくは１５分〜３時間である。 本発明は、付加環化反応により得られる以下の化合物（IV）、（Ｖ）及び（VI ）も包含する。 より詳しくは、本発明の最も好ましい態様は、以下の化合物から成る；しかし 、本発明はこのような特定の化合物に限定されるものではないと理解されるべき である。 ｔ−ブチル ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル） シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１− ジオキサイド； ｔ−ブチル ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロヘキシル） シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１− ジオキサイド； ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピ ル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１，１−ジオキサイド、及び そのナトリウム塩； ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロヘキシル）シクロプロピ ル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１，１−ジオキサイド、及び そのナトリウム塩； ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピ ル−３−メチル−３−セフェ ム−４−［｛（４−Ｎ−メチル）ピペラジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオ キサイド、及びその塩酸塩； ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピ ル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペ リジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキサイド； ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピ ル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−カルボキシ）ピペリジン｝カル ボキサミド］−１，１−ジオキサイド、及びそのナトリウム塩； ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピ ル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメ チル）ピペラジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキサイド； ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロ ペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−Ｎ−酢 酸）ピペラジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキサイド、及びそのナトリウ ム塩； ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロヘキシル）シクロプロピ ル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−Ｎ−メチル）ピペラジン｝カル ボキサミド］−１，１−ジオキサイド、及びその塩酸塩； ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロヘキシル）シクロプロピ ル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメ チル）ピペラジン｝−カルボキサミド］−１，１−ジオキサイド； ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロヘキシル）シクロプロピ ル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−Ｎ−酢酸）ピペラジン｝カルボ キサミド］−１，１−ジオキサイド、及びそのナトリウム塩； ｔ−ブチル ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル） シクロプロピル−３−［（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５ −オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチル］−３−セフェム− ４−カルボキシレート−１，１−ジオキサイド及びそのナトリウム塩； ｔ−ブチル ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル） シクロプロピル−３−［（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イ ル）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキサイ ド； ｔ−ブチル ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル） シクロプロピル−３−［（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル ）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキサイド ； ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル） シクロプロピル−３−［（ピ リジル−４−イル）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート−１， １−ジオキサイド； ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル） シクロプロピル−３−［（ピリジル−２−イル）チオメチル］−３−セフェム− ４−カルボキシレート−１，１−ジオキサイド； ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル） シクロプロピル−３−ブロモメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１ ，１−ジオキサイド； ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル） シクロプロピル−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート −１，１−ジオキサイド； ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピ ル−３−［（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１ ，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチル］−３− セフェム−４−ピペリジンカルボキサミド−１，１−ジオキサイド、及びそのナ トリウム塩； ７，７−ジヒドロ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピ ル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−カルボキシ）ピペリジン｝カル ボキサミド］−１，１−ジオキサイド、及びそのナトリウム塩； ７，７−ジヒドロ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピ ル−３−メチル−３−セフェム−４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−酢酸）］カルボキサ ミド−１，１−ジオキサイド、及びそのナトリウム塩； ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピ ル−３−［（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１ ，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチル］−３−セフェム−４−［｛（４ −カルボキシ）ピペリジン｝−カルボキサミド］−１，１−ジオキサイド、及び そのナトリウム塩； ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピ ル−３−メチル−３−セフェム−４−メチルカルボニル−１，１−ジオキサイド ； ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピ ル−３−メチル−３−セフェム−４−［４’−（メチル）−４’−（メトキシイ ミノ）］−１，１−ジオキサイド； ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピ ル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−カルボキサミド）ピペリジン｝ カルボキサミド］−１，１−ジオキサイド； ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピ ル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−シアノ）ピペリジン｝カルボキ サミド］−１，１−ジオキサイド； ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピ ル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−ヒドロキシ）ピペリジン｝カル ボ キサミド］−１，１−ジオキサイド； ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピ ル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−ヒドロキシエチル）ピペリジン ｝カルボキサミド］−１，１−ジオキサイド； ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピ ル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−ブロモエチル）ピペリジン｝カ ルボキサミド］−１，１−ジオキサイド； ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピ ル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−ジエトキシホスフィニルエチル ）ピペリジン｝−カルボキサミド］−１，１−ジオキサイド。生物的証拠 構造式Ｉを有する典型的な誘導体の抗エラスターゼ活性に関するインビトロ試 験データを以下の表Ｉに示す： ＨＬＥの阻害の酵素アッセイ 酵素： ヒト白血球由来の精製されたエラスターゼ。 基質： ＭｅＯ−スクシニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−ア ラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−バリン−ｐ−ニ トロアニリド 反応 １０ｍＭ リン酸塩バッファー（ｐＨ ７．６） 混合物： ５００ｍＭ ＮａＣｌ １０％ ジメチルスルホキシド ０．３５ｍＭ 基質 酵素活性を、発色性基質（chromogenic substrate）の加水分解により起こる ４１０ｎｍにおける吸収の増加をモニターすることにより測定した。記載された 化合物による酵素の阻害を、基質のない反応混合物において酵素と共に１０分間 プレインキュベーションした後に測定した。反応を、基質の添加により開始した 。アッセイに用られたヒト白血球エラスターゼの濃度は、１０ｎＭであった。 治療的な投与には、構造式Ｉを有する化合物は、経口、非経口又は外用（exte rnal）投与に適した有機又は無機の固体又は液体賦形剤のような薬学的に許容で きる担体と混合した状態で該化合物を活性成分として含有する慣 用的な製剤の形で使用される。該製剤は、カプセル、錠剤、軟膏、等の固体形態 であってもよく、また、溶液、サスペンジョン又はエマルジョンのような液体形 態であってもよい。該製剤には、佐剤物質、安定化剤、湿潤又は乳化剤、バッフ ァー及び他の一般に用いられる添加剤が含有されてもよい。 通常、一日当たり、体重１キログラム当たり、０．２ｍｇ〜１５０ｍｇ、又は それ以上の日用量が、患者に投与できる。しかし、服用量レベルは、変化するこ とがあり、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、性別、食事、投薬時間 、投薬経路、等のような種々の因子に依存するであろう。 以下の実施例は、本発明が実施可能であることを明らかにするために記載され ている。 実施例１ ｔ−ブチル ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シ クロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジ オキシド 無水硫酸マグネシウム（３．５ｇ）をエーテル（５０ｍｌ）に懸濁させ、−１ ５℃に冷却された懸濁液に、酸 化銀（５．１０ｇ）を添加し、次いでシクロペンタノンヒドラゾン（２．１６ｇ ）を加えた。水酸化カリウムのメタノール（１ｍｌ）溶液を滴下した。３〜５分 以内に、深赤色になった。反応混合物を素早くセライト（Celite）の小層（smal l bed）に通した。濾液に、ｔ−ブチル ７ α−メトキシ−２−メチレン−３ −メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシドの塩化メ チレン（１００ｍｌ）溶液を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物 をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮乾固し、ヘキサン−酢酸エチルの混合物 を用いてシリカゲルカラム上で精製した。 第一の溶離成分： ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２（Ｚ）−［（シクロペンチル）メチレン］− ３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド（１． ２３ｇ，２８．１％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ６．３５（ｄ，１Ｈ， Ｊ＝１０．７Ｈｚ）；５．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）；４．６７（ｄ， １Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）；３．６８−３．８４（ｍ，１Ｈ）；３．５７（ｓ，３ Ｈ）；２．０７（ｓ，３Ｈ）；１．５５（ｓ，９Ｈ）；１．２５−１．８０（ｍ ，８Ｈ）。 第二の溶離成分： ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（３’−スピロシクロペンチル）シ クロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジ オキシド。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈ ｚ）；４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；２．１ ４（ｓ，３Ｈ）；１．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．６２−２．００ （ｍ，８Ｈ）；１．５３（ｓ，９Ｈ）；１．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ） 。 第三の溶離成分： ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２（Ｅ）−［（シクロペンチル）メチレン］− ３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド（０． ４１ｇ，８．８８％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ６．７３（ｄ，１Ｈ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ）；４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；４．６３（ｄ， １Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；３．４８（ｓ，３Ｈ）；２．７５−２．８８（ｍ，１ Ｈ）；２．２３（ｓ，３Ｈ）；１．４８（ｓ，９Ｈ）；１．１８−２．０７（ｍ ，８Ｈ）。 第四の溶離成分： ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シ クロプロピル−３−メチル−３ −セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド（１．６５ｇ，３７． ６７％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈ ｚ）；４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；３．５６（ｓ，３Ｈ）；１．９ ５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；１．７６（ｓ，３Ｈ）；１．５６（ｓ，９Ｈ ）；１．６０−１．９６（ｍ，９Ｈ）。 実施例２ ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シ クロプロピル−３−［（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル ）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド 工程Ａ : ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル） シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１− ジオキシド（実施例１、７６１ｍｇ、１．９１４６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（３ ５ｍｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３７４．８ｍｇ、２．１０６０ｍ ｍｏｌ）を加え、更にＡＩＢＮ（１５．７ｍｇ、０．０９５７ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で２１時間加熱還流した。０℃に冷却し、 析出した固体を濾去した。濾液を減圧下に濃縮し、粗製の塊状物（１．１５ｇ） を得た。これを、溶離液として塩化メチレンを用いてシリカゲルカラム上でクロ マトグラフィーにかけて、ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’− スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−ブロモメチル−３−セフェム−４ −カルボキシレート−１，１−ジオキシド６７０ｍｇ（７３．５％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；４． ６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；４．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ） ；３．５７（ｓ，３Ｈ）；３．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）；２．１６ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１． ６０（ｓ，９Ｈ）：１．５５−２．００（ｍ，８Ｈ）。工程Ｂ : ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル） シクロプロピル−３−ブロモメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１ ，１−ジオキシド（実施例２、工程Ａ；１００ｍｇ、０．２０９９ｍｍｏｌ）の アセトニトリル（２ｍｌ）溶 液に、１−メチル−５−メルカプト−１，２，３，４−テトラゾール（２４．３ ８ｍｇ、０．２０９９ｍｍｏｌ）を加え、更にトリエチルアミン（６４μｌ、０ ．４６１８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、溶媒を減圧下に除去した 。残渣を塩化メチレンに溶解し、希塩酸、次いで希炭酸水素ナトリウム溶液で洗 浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、褐色の泡沫を得た。これを 、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラム上で精製 して、標記化合物を黄色泡沫（foam）として得た（８１ｍｇ、７６％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；４．６０ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；４．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）；３ ．９２（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）；３．５８（ｓ ，３Ｈ）；１．７２−１．９７（ｍ，１０Ｈ）；１．５９（ｓ，９Ｈ）。 実施例３ ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シ クロプロピル−３−［（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル） チオメチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１ −ジオキシド ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロ−ペンチル ）シクロプロピル−３−ブロモメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート− １，１−ジオキシド（実施例２、工程Ａ；１００ｍｇ、０．２０９９ｍｍｏｌ） のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液に、５−メチル−２−メルカプト−１，３，４ −チアジアゾール（２７．７ｍｇ、０．２０９９ｍｍｏｌ）を加え、更にトリエ チルアミン（６４μＬ、０．４６１８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌後 、溶媒を減圧下に除去した。残渣を塩化メチレンに溶解し、希塩酸、希炭酸水素 ナトリウム溶液、水及び塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮 して、褐色の泡沫を得た。これを、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル混合物を 用いてシリカゲルカラム上で精製して、標記化合物を淡黄色泡沫として５４ｍｇ （５０％）得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１ ．９Ｈｚ）；４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；４．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝１３．０Ｈｚ）；３．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）；３．５７（ｓ， ３Ｈ）；２．７２（ｓ，３Ｈ）；１．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）；１． ７３−１．９６（ｍ，９Ｈ）； １．５８（ｓ，９Ｈ）。 実施例４ ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シ クロプロピル−３−［（ピリジル−２−イル）チオメチル］−３−セフェム−４ −カルボキシレート−１，１−ジオキシド ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロ−ペンチル ）シクロプロピル−３−ブロモメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート− １，１−ジオキシド（実施例２、工程Ａ；１００ｍｇ、０．２０９９ｍｍｏｌ） のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液に、２−メルカプトピリジン（２３．６ｍｇ、 ０．２０９９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６４μＬ、０．４６１８ｍｍｏ ｌ）を加えた。反応を実施例３に記載された方法と同様にして行った。標記化合 物を白色泡沫として得た（５４ｍｇ、５１％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ８．３７−８．３９（ｍ，１Ｈ）；７．４４−７．５２（ｍ，１Ｈ）；７．１ ６−７．２０（ｍ，１Ｈ）；６．９５−７．０２（ｍ，１Ｈ）；５．１２（ｄ， １Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；４．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；３．９３（ ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ ＝１３．２５及び２２．１５Ｈｚ）；３．５７（ｓ，３Ｈ）；１．６４−１．９ ６（ｍ，１０Ｈ）；１．５７（ｓ，９Ｈ）。 実施例５ ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シ クロプロピル−３−［（ピリジル−４−イル）チオメチル］−３−セフェム−４ −カルボキシレート−１，１−ジオキシド ４−メルカプトピリジンを用い、反応を実施例４に記載された方法と同様にし て行った。標記化合物の収率は６０ｍｇ（５７．７％）であった。¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）：δ ８．４２（ｄ，ｂｒ，２Ｈ）；７．１４（ｄ，ｂｒ，２Ｈ ）；５．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ）；４．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）；３．５８（ｓ，３Ｈ）；２ ．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）；２．０７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ ｚ）；１．５６−２．０６（ｍ，８Ｈ）；１．５３６（ｓ，９Ｈ）；１．４３（ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。 実施例６ ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シ クロプロピル−３−［（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５− オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチル］−３−セフェム−４ −カルボキシレート−１，１−ジオキシド 工程Ａ : ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロ−ペンチル ）シクロプロピル−３−ブロモメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート− １，１−ジオキシド（実施例２、工程Ａ；２００ｍｇ、０．４１９８ｍｍｏｌ） のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液に、２，５−ジヒドロ−６−ジフェニルメチル オキシ−２−メチル−３−メルカプト−５−オキソ−１，２，４−トリアジン（ １３７ｍｇ、０．４１９８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８３９６ｍｍ ｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、酢酸エチルで希釈した。希塩 酸、炭酸水素ナトリウム溶液、水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し 、濾過及び濃縮して、淡褐色の泡沫を得た。生成物を、溶離液としてヘキサン− 酢酸エチル混合物を用いてシリカゲルカラム上で精製した。標記化合物の収率は １７０ｍｇ（５６．３％）で あった。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ７．３０−７．４６（ｍ，１０Ｈ）； ６．７５（ｓ，１Ｈ）；５．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；４．５８（ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；３．９（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝１３．２及び２３．０ Ｈｚ）；３．６２（ｓ，３Ｈ）；３．５６（ｓ，３Ｈ）；１．６１−１．９６（ ｍ，１０Ｈ）；１．５６（ｓ，９Ｈ）。工程Ｂ : ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル） シクロプロピル−３−［（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５ −オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチル］−３−セフェム− ４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド（工程Ａから、１４６ｍｇ、０．２ １９６ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（５ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ ０４μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶 媒を減圧下に除去し、残渣をエーテルで希釈し、ヘキサンで処理した。沈殿した 白色固体を濾過により集めた。８１ｍｇ（７５％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ：δ ５．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１． ９Ｈｚ）；４．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）；３．７９ （ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ₁＝１３．２Ｈｚ，Ｊ₂＝２８．３Ｈｚ）；３．７５（ｓ，３ Ｈ）；３．５８（ｓ，３Ｈ）；１．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．７ ３−２．００（ｍ，９Ｈ）；１．５８（ｓ，９Ｈ）。 実施例７ ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル −３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−カルボキシ）ピペリジン｝カルボ キサミド］−１，１−ジオキシド 工程Ａ : ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル） −シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１ −ジオキシド（実施例２、０．５０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のギ酸（１０ｍｌ） 溶液を５０℃で１時間攪拌し、ギ酸を凍結乾燥により除去した。残渣をヘキサン −エーテル（９．５：０．５）の混合物を用いて数回洗浄し、最後に塩化メチレ ンに溶解した。溶媒を真空下に留去して、泡沫を得た（０．４０８ｇ、９５％） 。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ８．０３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）；５．１３（ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；４．６２（ｄ， １Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；３．５８（ｓ，３Ｈ）；２．０４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）；１．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１．５６−２．００（ ｍ，８Ｈ）；１．９１（ｓ，３Ｈ）。工程Ｂ : 攪拌され、氷冷された７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペ ンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１，１ −ジオキシド（工程Ａから、２．９６ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン （１００ｍｌ）溶液に、窒素気流下、塩化オキサリル（１．４６ｇ、１．１３ｍ ｍｏｌ）を加え、次いでジメチルホルムアミド４滴を加えた。反応混合物を１０ ℃で１５分間、室温で５０分間攪拌した。揮発性物質を減圧下に除去した。得ら れた固体を乾燥塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解した。この溶液に、４−ｔ− ブトキシカルボニルピペリジン（１．６１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン （５ｍｌ）溶液を加え、次いでトリエチルアミン（０．９３４ｇ、９．１ｍｍｏ ｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、次に塩化メチレン１００ ｍｌで希釈した。塩化メチレン溶液を炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で順次洗浄 し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を留去して 淡褐色固体を得、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル混合物（３：２）を用いて シリカゲルカラム上で精製した。標記化合物を白色固体として得た（３．３３ｇ 、７５．５％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１１−５．１４（ｍ，１ Ｈ）；４．５８−４．５９（ｍ，１Ｈ）；４．３１−４．５０（ｍ，１Ｈ）；３ ．６５−３．８５（ｍ，１Ｈ）；３．５４及び３．５５（２ｓ，３Ｈ）；２．９ ０−３．２０（ｍ，２Ｈ）；２．３５−２．５５（ｍ，１Ｈ）；１．５０−２． ０４（ｍ，１４Ｈ）；１．５８（ｓ，３Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）。工程Ｃ : ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロ−プロ ピル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピ ペリジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキシド（３．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ ）の無水蟻酸（２００ｍｌ）溶液を、４０−４５℃で１．５時間窒素雰囲気下撹 拌し、そして蟻酸をフリーズドライで除去した。残留物を、ヘキサン−エーテル （８．５：１．５）混合物で消化（digested）し、沈殿固形物を濾過した。２． ４５ｇ（８５．８％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１３−５．１５ （ｍ，１Ｈ）；４．６０−４．６１（ｍ，１Ｈ）；４．２５−４．５５（ｍ，１ Ｈ）；３．５−３．９０（ｍ，１Ｈ）；３．５４（ｓ，３Ｈ）；２．９０−３． ２５（ｍ，２Ｈ）；２．５０−２．７５（ｍ，１Ｈ）；１．５１−２．１０（ｍ ，１４Ｈ）；１．５３及び１．５８（２ｓ，３Ｈ）。 実施例８ ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル −３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−Ｎ−メチル）ピペラジン カルボ キサミド］−１，１−ジオキシド塩酸塩 工程Ａ : 撹拌され、氷冷された７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペ ンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１，１ −ジオキシド（実施例７、工程Ａ；２．７５ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の乾燥メチ レンクロライド（１００ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、塩化オキサリル（１．３ ６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）続いてＤＭＦ３滴を加えた。反応混合物を１０℃で１ ５分間次いで室温で５０分間撹拌した。揮発性溶媒を減圧下除去した。かくして 得られた固体を８０ｍ ｌの乾燥メチレンクロライドに溶解し、そして窒素雰囲気下撹拌した。上記溶液 に、Ｎ−メチル−ピペラジン（０．８２４ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）溶液続いてト リエチルアミン（０．８６５ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室 温で１時間撹拌し、次いでメチレンクロライド（１００ｍｌ）で希釈した。炭酸 水素ナトリウム溶液及び塩水で順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して、 ライトイエローの泡沫を得た。生成物を、溶離液として酢酸エチル−メタノール （９．５：０．５）を用いてシリカゲルカラム上で精製した。収率１．９６ｇ（ ５７．５％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１． ９Ｈｚ）；４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；３ ．５−４．０（ｍ，４Ｈ）；２．３３−２．５０（ｍ，４Ｈ）；２．３３（ｓ， ３Ｈ）；１．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．５６−１．９３（ｍ，８ Ｈ）；１．５５（ｓ，３Ｈ）；１．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。工程Ｂ : ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピ ル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−Ｎ−メチル）ピペラジン｝カル ボキサミド］−１，１−ジオキシド（前記工程から）１．９６ ｇ（４．６３ｍｍｏｌ）を、乾燥メチレンクロライド（１５ｍｌ）に溶解した。 この溶液中に、乾燥塩化水素ガス流を通じてバブリングし、そして反応混合物を 室温で１０分間撹拌した。反応混合物を５０ｍｌの無水エーテルで希釈した。沈 殿した白色固体を濾過により集めた。１．９ｇ（８９．２％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ₃）：δ ５．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）；４．７６−４．８ ３（ｍ，１Ｈ）；４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）；３．３０−４．２０ （ｍ，５Ｈ）；３．５６（ｓ，３Ｈ）；２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ）；２． ８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．０６Ｈｚ）；１．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ） ；１．５５−１．９８（ｍ，９Ｈ）；１．５５（ｓ，３Ｈ）。 実施例９ ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル −３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−Ｎ−酢酸）ピペラジン｝カルボキ サミド］−１，１−ジオキシド 工程Ａ : 撹拌され、氷冷された７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペン チル）シクロプロピル−３− メチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１，１−ジオキシド（実施例７、工程 Ａ；２．９３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の乾燥メチレンクロライド（１００ｍｌ）溶 液に、塩化オキサリル（１．４５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）続いてＤＭＦ４滴を窒 素雰囲気下で加えた。反応混合物を１０℃で１５分間、室温で４５分間撹拌した 。揮発性物質を減圧下除去した。残留したライトイエローの泡沫をメチレンクロ ライドに溶解し、そして窒素雰囲気下撹拌した。この反応混合物に、メチレンク ロライド（２ｍｌ）に溶解した４−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）ピペラジ ン（１．７２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）続いてトリエチルアミン（０．９２３ｇ、９ ．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、そしてメチレン クロライド（１００ｍｌ）で希釈した。有機層を、炭酸水素ナトリウム溶液、塩 水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして減圧下で濃縮して、ライトイエロー の泡沫を得た。生成物を、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル混合物を用いてシ リカゲルカラム上で精製し、純粋な化合物（３．３ｇ、７３．５％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；４． ５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；３．８０−４．００（ｍ，１Ｈ）；３．５ １（ｓ，３Ｈ）；３．４−３．７ （ｍ，３Ｈ）；３；１２（ｓ，２Ｈ）；２．５６−２．７０（ｍ，４Ｈ）；２． ２６−２．４０（ｍ，１Ｈ）；１．６２−１．９８（ｍ，１０Ｈ）；１．５２（ ｓ，３Ｈ）；１．４３（ｓ，９Ｈ）。工程Ｂ : ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピ ル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメ チル）ピペラジン｝−カルボキサミド］−１，１−ジオキシド（工程Ａから；３ ．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、無水蟻酸（１５０ｍｌ）に溶解し、その反応混合 物を４０−４５℃で２時間撹拌した。蟻酸をフリーズドライで除去した。ガム状 残留物を、ヘキサン−エーテル（９：１）混合物で消化（digested）した。沈殿 固形物を濾過して、集めた（２．０６ｇ、７２％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ：δ ５．４−５．５（ｂｒ，１Ｈ）；５．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ） ；４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；４．１−４．２（ｍ，１Ｈ）；３． ５−３．７５（ｍ，３Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．３２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ ）；２．７０−３．０５（ｍ，４Ｈ）；１．５２−１．９５（ｍ，１０Ｈ）；１ ．５６（ｓ，３Ｈ）。 実施例１０ ｔ−ブチル−７α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロヘキシル）シク ロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオ キシド 無水硫酸マグネシウム（４．０ｇ）を乾燥エーテル（９０ｍｌ）に懸濁させ、 −１５℃に冷却された懸濁液に、酸化銀（８．１１ｇ）を添加し、次いでシクロ ヘキサノンヒドラゾン（３．７５ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を加えた。水酸化カリ ウムのメタノール（１ｍｌ）溶液を滴下した。この温度で３分間撹拌後、深赤色 になった。反応混合物を素早くセライトの小層に通した。濾液に、ｔ−ブチル ７ α−メトキシ−２−メチレン−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシ レート−１，１−ジオキシド（２．２０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のメチレンクロラ イド（５０ｍｌ）溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、 減圧下濃縮し、粗製物をヘキサン−酢酸エチル混合物（６：３）を溶離液として 用いてシリカゲルカラム上で精製して、純粋な化合物（１．１ｇ、４０％）を得 た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）； ４．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；３．５６（ｓ，３Ｈ） ；１．９２（ｓ，３Ｈ）；１．５５（ｓ，９Ｈ）；１．２３−２．４０（ｍ，１ ２Ｈ）。 実施例１１ ７α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロヘキシル）シクロプロピル− ３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−Ｎ−メチル）ピペラジン｝カルボキ サミド］−１，１−ジオキシド 工程Ａ : ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロヘキシル） シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１− ジオキシド（実施例１０、２．１３３ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を、無水蟻酸（４ ０ｍｌ）に溶解し、その反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。蟻酸をフリーズ ドライで除去した。かくして得られた残査を、ヘキサンで消化（digested）し、 ヘキサン層をデカンテーションで除いた。この方法を数回繰り返し、残査をポン プで吸い出して泡沫を得た（１．６７ｇ、９１％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ：δ ５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２． ０Ｈｚ）；３．５７（ｓ，３Ｈ）；２．０８（ｓ，３Ｈ）；１．８７（ｄ，１Ｈ ，Ｊ ＝６．４Ｈｚ）；１．１０−１．９０（ｍ，１１Ｈ）。工程Ｂ : 撹拌され、氷冷された７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロヘ キシル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１，１ −ジオキシド（前記工程から、０．２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の乾燥メチレンク ロライド（５ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（０．０９２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ ）続いてＤＭＦ２滴を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で５０分間撹拌 した。揮発性物質を減圧下除去した。残留したライトイエローの泡沫をメチレン クロライド（１０ｍｌ）に溶解し、そして窒素雰囲気下０℃で撹拌した。この溶 液に、Ｎ−メチルピペラジン（０．１２４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反 応混合物を氷温で３０分間及び室温で３０分間撹拌し、３０ｍｌのメチレンクロ ライドで希釈した。メチレンクロライド層を、水、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これを、溶離液として酢酸エチ ル−メタノール混合物を用いてシリカゲルカラム上で精製した（０．１６３ｇ、 ６０％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈ ｚ）；４．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；３．５４（ｓ，３Ｈ） ；３．４０−３．９０（ｍ，４Ｈ）；２．３５−２．５０（ｍ，４Ｈ）；２．３ １（ｓ，３Ｈ）；１．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１．６４（ｓ，３Ｈ ）；１．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１．１７−１．８９（ｍ，１０Ｈ ）。 実施例１２ ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シ クロプロピル−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート− １，１−ジオキシド ｔ−ブチル−７α−メトキシ−２−メチレン−３−アセトキシメチル−３−セ フェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシドを用いる以外は、実施例１ に記載された方法と同様にして、標記化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） ：δ ５．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２ ．７Ｈｚ）；４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；４．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝１２．７Ｈｚ）；３．５７（ｓ，３Ｈ）；２．０８（ｓ，３Ｈ）；２．０１（ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．５５（ｓ，９Ｈ）；１．５０−１．９９（ｍ ，９Ｈ）。 実施例１３ ７ α−メトキシ−−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル− ３−［（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，２ ，４−トリアジン−３−イル）チオメチル］−３−セフェム−４−ピペリジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド 工程Ａ : 撹拌され、氷冷された７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペ ンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１，１ −ジオキシド（実施例７、工程Ａ；３．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の乾燥メチレン クロライド（６０ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（１．４５ｇ、１１．４３ｍｍ ｏｌ）続いてＤＭＦ３滴を、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を１０℃で１５ 分間次いで室温で４５分間撹拌した。揮発性溶媒を減圧下除去した。かくして得 られた固体をメチレンクロライドに溶解した。この溶液に、ピペリジン（１．６ ５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（２ｍｌ）溶液を加え、そして 混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をメチレンクロライドで希 釈し、水続いて塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 真空下に溶媒を溜去して黄色泡沫を得、これをシリカゲルカラム上で精製した。 カラムをヘキサン−酢酸エチル混合物で勾配溶離すると、純粋な７ α−メトキ シ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル− ３−セフェム−４−ピペリジンカルボキサミド−１，１−ジオキシドを、白色泡 沫として得た（２．５ｇ、６９．４％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５． １２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）； ３．６２−３．７２（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．３７−３．４５ （ｍ，２Ｈ）；１．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．５８−１．８４（ ｍ，１４Ｈ）；１．５６（ｓ，３Ｈ）；１．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ） 。工程Ｂ : ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）−シクロプロ ピル−３−メチル−３−セフェム−４−ピペリジンカルボキサミド−１，１−ジ オキシド（２．４１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の無水四塩化炭素（６０ｍｌ）溶液に 、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．１６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、次いでア ゾイソブチロニトリル（０．０９７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合 物を８０℃で２４時間還流し、室温まで冷 却し、セライトを通して濾過した。濾液を真空中で蒸発させて粗製のマスを得、 これをシリカゲルカラム上で精製した。ヘキサン−酢酸エチル混合物を用いたカ ラムの勾配溶離により、純粋な生成物である７ α−メトキシ−２−スピロ（２ ’−スピロシクロペンチル） シクロプロピル−３−ブロモメチル−３−セフェ ム−４−ピペリジンカルボキサミド−１，１−ジオキシド（１．３１ｇ、４５． ５％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２． ２Ｈｚ）；４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；４．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ １１．６Ｈｚ）；３．７８−３．９０（ｍ，１Ｈ）；３．５６（ｓ，３Ｈ）；３ ．５６−３．６５（ｍ，２Ｈ）；３．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）；３ ．３２−３．３５（ｍ，１Ｈ）；２．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１． ６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．５６−２．００（ｍ，１４Ｈ）。工程Ｃ : ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）−シクロプロ ピル−３−ブロモメチル−３−セフェム−４−ピペリジン カルボキサミド−１ ，１−ジオキシド（実施例１３、工程Ｂ、０．５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のアセ トニトリル（１５ｍｌ）溶液に、２− メチル−３−メルカプト−５−オキソ−６−ジフェニルメトキシ−１，２，４− トリアジン（０．６７ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン （０．２２８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌 し、真空中でアセトニトリルを蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル 混合物を溶離液として用いてシリカゲルカラム上で精製した。純粋な生成物の質 量は０．４１７ｇ（５６％）であった。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ７．２ ６−７．４６（ｍ，１０Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；５．１４（ｂｒ，ｓ，１ Ｈ）；４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；３．６１（ｓ，３Ｈ）；３．５ ６（ｓ，３Ｈ）；３．５６−３．９０（ｍ，４Ｈ）；３．２４−３．４７（ｂｒ ，ｍ，２Ｈ）；１．５８−２．０５（ｍ，１６Ｈ）。工程Ｄ : 攪拌及び氷冷された７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペン チル）シクロプロピル−３−［（２，５−ジヒドロ−６−ジフェニル−メトキシ −２−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチル］ −３−セフェム−４−ピペリジンカルボキサミド−１，１−ジオキシド（実施例 １３、工程Ｃ、３７７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレ ン（４．５ｍｌ）溶液に、乾燥アニソール（８．５ｍｌ）を加え、次いでトリフ ルオロ酢酸（１３ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、真空中で 蒸発させた。ガム状残留物を、ヘキサン−エーテル（２：１）の混合物で消化し た。沈殿した固体を塩化メチレンに溶解し、真空中で蒸発させ、純粋な化合物で ある７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロ−ペンチル）シクロプ ロピル−３−［（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ −１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチル］−３−セフェム−４−ピペ リジン カルボキサミド−１，１−ジオキシド（２６０ｍｇ、８９％）を泡沫と して得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈ ｚ）；４．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．５ ７（ｓ，３Ｈ）；３．５７−３．８５（ｍ，４Ｈ）；３．３７−３．４７（ｂｒ ，ｍ，２Ｈ）；１．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．５０−２．００（ ｍ，１５Ｈ）。 実施例１４ ７，７−ジヒドロ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル −３−メチル−３−セフェム− ４−［｛（４−カルボキシ）ピペリジン｝カルボキサミド］１，１−ジオキシド 工程Ａ : 無水硫酸ナトリウム（４０ｇ）をエーテル（２００ｍｌ）に懸濁させ、−１０ ℃に冷却された懸濁液に酸化銀（１２．４５ｇ）を加え、次いでシクロペンタノ ン ヒドラゾン（５．２８ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）を加えた。水酸化カリウムの メタノール（２ｍｌ）溶液を滴下した。５分以内に深赤色が現れた。反応混合物 をセライトの小層を通して素早く濾過した。塩化メチレンと酢酸エチルの混合物 にベンズヒドリル ７，７−ジヒドロ−２−メチレン−３−メチル−３−セフェ ム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド（１１ｇ、２６．９ｍｍｏｌ） を溶解した溶液を濾液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。減圧下で溶媒 を蒸発させて白色固体を得た。該固体を、溶離液としてヘキサン−酢酸エチルの 混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、ベンズヒド リル ７，７−ジヒドロ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）−シクロ プロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキ シド（４．６０ｇ、３５．１％）が得られた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ７．２６−７．３８（ｍ，１０Ｈ）；６．９９ （ｓ，１Ｈ）；４．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４及び４．９Ｈｚ）；３．６０ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０及び１５．０Ｈｚ）；３．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４ ．０及び１５．０Ｈｚ）；１．７１（ｓ，３Ｈ）；１．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６ ．６Ｈｚ）；１．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１．５４−１．９６（ｍ ，８Ｈ）。工程Ｂ : ベンズヒドリル ７，７−ジヒドロ−２−スピロ（２’−スピロシクロ−ペン チル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１ ，１−ジオキシド（３．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（２５ｍｌ ）、無水アニソール（５０ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（７５ｍｌ）の混合物を 、窒素雰囲気下において、０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し 、残渣をヘキサンで消化した。沈殿した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、風乾 して白色固体（１．８９ｇ、９６．４％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ ６．４５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；４．７０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；３．４４−３ ．５５（ｍ，２Ｈ）；１．９１（ｓ，３Ｈ）；１．６７−２．００（ｍ，１０Ｈ ）。工程Ｃ : 攪拌及び氷冷された７，７−ジヒドロ−２−スピロ（２’−スピロシクロペン チル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１ ，１−ジオキシド（実施例１４、工程Ｂ、１．２９ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の無 水塩化メチレン（２５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下にて塩化オキサリル（０．６ ８４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＭＦを２滴加えた。反応混合物を室 温で１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を無水塩化メチレン に溶解し、窒素雰囲気下で攪拌した。この溶液に、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル ピペリジン（０．７６８ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍ ｌ）溶液を一挙に加え、次いでトリエチルアミン（０．４４ｇ、４．４ｍｍｏｌ ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、塩化メチレンで希釈し、水、炭 酸水素ナトリウム溶液及び塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、真空下で蒸発させ、粗生成物を得た。該生成物を、溶離液としてヘキサ ン−酢酸エチル（１：４）混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製した。純粋な化合物である７，７−ジヒドロ−２−スピロ（２’−スピロ シクロペンチル）シクロプロピル−３−メチル −３−セフェム−４−［｛（４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン｝カルボ キサミド］−１，１−ジオキシド（１．１４ｇ、６０％）を泡沫として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ４．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４及び４．６ Ｈｚ）；４．２８−４．５３（ｍ，１Ｈ）；３．７５−３．９７（ｍ，１Ｈ）； ３．５３−３．６７（ｍ，１Ｈ）；３．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０及び１６ ．２Ｈｚ）；２．８７−３．２５（ｍ，２Ｈ）；２．３５−２．５５（ｍ，１Ｈ ）；１．５３及び１．５９（２ｓ，３Ｈ）；１．５０−２．１０（ｍ，１４Ｈ） ；１．４５（ｓ，９Ｈ）。工程Ｄ : ７，７−ジヒドロ−２−スピロ（２’−スピロシクロ−ペンチル）シクロプロ ピル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル）ピペリジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキシド（実施例１４、工程Ｃ 、０．４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と無水蟻酸（１５ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲 気下で６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン で数回洗浄し、次いでヘキサン−エーテル（１：１）混合物で洗浄した。沈殿し た固体を濾過し、風乾して目的とする生成物（０．３４ｇ、９６％）を得 た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ４．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４及び５ ．０Ｈｚ）；４．２０−４．６０（ｍ，１Ｈ）；３．７５−４．００（ｍ，１Ｈ ）；３．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４及び１６Ｈｚ；３．３８（ｄｄ，１Ｈ， Ｊ＝５．０及び１６Ｈｚ）；３．１０−３．３０（ｍ，２Ｈ）；２．９０−３． １０（ｍ，１Ｈ）；２．５０−２．７５（ｍ，１Ｈ）；１．５３及び１．５９（ ２ｓ，３Ｈ）；１．５０−２．２０（ｍ，１３Ｈ）。 実施例１５ ７，７−ジヒドロ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル −３−メチル−３−セフェム−４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−酢酸）］カルボキサミ ド１，１−ジオキシド 工程Ａ : 攪拌及び氷冷された７，７−ジヒドロ−２−スピロ（２’−スピロシクロペン チル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１，１− ジオキシド（実施例１４、工程Ｂ、０．５１ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の無水塩化 メチレン（１５ｍｌ）溶液に、窒素雰囲気下、塩化オキサリル（０．２７ｇ、２ ．１３ｍｍ ｏｌ）を加え、次いでＤＭＦを２滴加えた。その後、反応混合物を室温で１時間 攪拌し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を塩化メチレン（１５ｍｌ）に溶 解し、窒素雰囲気下で攪拌した。塩化メチレン（１ｍｌ）中にｔｅｒｔ−ブチル サルコシン（０．２３８ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を含む溶液を加え、次いでトリ エチルアミン（０．１７４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で １時間攪拌した。混合物を塩化メチレン（５０ｍｌ）で希釈し、水、炭酸水素ナ トリウム溶液及び塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 真空下で蒸発させると粗生成物が得られた。該生成物を、溶離液としてヘキサン −酢酸エチル（３：２）混合物を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製した。純粋な化合物である７，７−ジヒドロ−２−スピロ（２’−スピロシ クロペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［（Ｎ−メチ ル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル）］カルボキサミド−１，１−ジオキシ ド（０．３３ｇ、４６％）を白色泡沫として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）： δ ４．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ）；４．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２ ．５及び５．０３Ｈｚ）；３．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ）；３．６１ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５ 及び１６．２Ｈｚ）；３．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０及び１６．２Ｈｚ）； ３．０７及び３．０９（２ｓ，３Ｈ）；１．５３−２．０５（ｍ，９Ｈ）；１． ９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；１．７４（ｓ，３Ｈ）；１．４７（ｓ，９ Ｈ）。工程Ｂ : ７，７−ジヒドロ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）−シクロプロ ピル−３−メチル−３−セフェム−４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカル ボニル−メチル）］カルボキサミド−１，１−ジオキシド（実施例１５、工程Ａ 、０．３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と無水蟻酸（１０ｍｌ）の混合物を、窒素雰囲 気下において５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をヘ キサンで数回消化し、次いでヘキサン−エーテル（３：２）混合物を加えた。固 体を濾過し、乾燥して、純粋な生成物（０．１９ｇ、７３％）を得た。¹Ｈ Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．２０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；４．６９−４．７５（ ｂｒ，ｍ，２Ｈ）；３．３５−３．９１（ｍ，３Ｈ）；３．１３（ｓ，３Ｈ）； １．６８（ｓ，３Ｈ）；１．５７−１．９０（ｍ，１０Ｈ）。 実施例１６ ７α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル− ３−［（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，２ ，４−トリアジン−３−イル）−チオメチル］−３−セフェム−４−［｛（４− カルボキシ）ピペリジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキシド 工程Ａ : 四塩化炭素（２００ｍｌ）中に７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロ シクロペンチル）−シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４ −ｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキ シド（実施例７、工程Ｂ、５．９１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスク シンイミド（２．３８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を含んだ混合物にＡＩＢＮ（０． １９ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で２４時間加熱した 。反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗 生成物をヘキサン−酢酸エチル（７：３）の混合物を用いたシリカゲルカラムク ロマトグラフィーで精製し、純粋な生成物（２．４９ｇ、３７％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１５及び５．１７（２ｄ，１Ｈ， Ｊ＝２．３Ｈｚ ｅａｃｈ）；４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）；４．２ ０−４．４５（ｍ，１Ｈ）；３．９８−４．１７（ｍ，１Ｈ）；３．６０−３． ７５（ｍ，１Ｈ）；３．５６（ｓ，３Ｈ）；３．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ）；２．９５−３．１５（ｍ，１Ｈ）；２．３５−２．５５（ｍ，１Ｈ）； １．５０−２．１５（ｍ，１４Ｈ）；１．４５（ｓ，９Ｈ）。工程Ｂ : ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）−シクロプロ ピル−３−ブロモメチル−３−セフェム−４−［｛（４−ｔ−ブトキシカルボニ ル）−ピペリジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキシド（実施例１６、工程 Ａ、１．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液に、２−メ チル−３−メルカプト−５−オキソ−６−ジフェニルメトキシ−１，２，４−ト リアジン（２．０８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（０．７９ ７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で７２時間攪拌した。溶媒 を減圧下で除去し、残渣をヘキサン−酢酸エチル（１：１）の混液を用いてシリ カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物（０．８８ｇ、 ４１．５％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ７．２４−７．４５（ｍ，１０Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；５．１４（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；４．２０−４ ．４０（ｍ，１Ｈ）；３．５０−３．９０（ｍ，３Ｈ）；３．６１（ｓ，３Ｈ） ；３．５５（ｓ，３Ｈ）；２．９０−３．３０（ｍ，２Ｈ）；２．３０−２．５ ５（ｂｒ，ｍ，１Ｈ）；１．５０−２．００（ｍ，１４Ｈ）；１．４５及び１． ３９（２ｓ，９Ｈ）。工程Ｃ : ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピ ル−３−［（２，５−ジヒドロ−６−ジフェニルメトキシ−２−メチル−５−オ キソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチル］−３−セフェム−４− ［｛（４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン｝カルボキサミド］−１，１− ジオキシド（実施例１６、工程Ｂ、０．８３６ｇ、１ｍｍｏｌ）を攪拌させ、氷 冷した乾燥塩化メチレン（１１ｍｌ）溶液に、乾燥アニソール（２０ｍｌ）、次 いでトリフルオロ酢酸（３３ｍｌ）を添加した。該混合物を０℃で１時間攪拌し 、減圧下で濃縮した。残渣を少量の塩化メチレンに溶解して、エーテルで希釈し た。沈殿した固体を濾別 し、ヘキサンで洗浄して、白色粉末として標記化合物（０．５７９ｇ、９５％） を得た。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；４．６ ６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；４．３０−４．４５（ｍ，１Ｈ）；３．７５及び３．７ ７（２ｓ，３Ｈ）；３．５６（ｓ，３Ｈ）；３．４０−４．００（ｍ，３Ｈ）； ３．００−３．３５（ｍ，２Ｈ）；２．５０−２．６５（ｍ，１Ｈ）；１．５０ −２．１５（ｍ，１４Ｈ）。 実施例１７ ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル −３−メチル−３−セフェム−４−メチルカルボニル−１，１−ジオキシド ７ α−メトキシ−２−スピロ−（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロ ピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１，１−ジオキシド（実施 例７、工程Ａ、１．０ｇ、２．９２９ｍｍｏｌ）を攪拌させ、氷冷した乾燥塩化 メチレン（２０ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（３３２μｌ、３．８０８ｍｍｏ ｌ）、次いで２滴のＤＭＦを添加し、該反応混合物を氷温下で１５分間、次いで 室温下で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を乾燥ＴＨＦ（１５ｍ ｌ）に溶解して−７ ８℃まで冷却し、ヨウ化第一銅（５８７ｍｇ、３．０７６ｍｍｏｌ）を一挙に添 加し、次いで臭化メチルマグネシウム（１．２７ｍｌ、エーテル中で３（Ｍ）） を添加し、冷却浴を取り除いて、該混合物を２．５時間攪拌した。該混合物に飽 和ＮＨ₄Ｃｌ（１ｍｌ）をゆっくり添加して、揮発性物質を減圧下で除去した。 残渣を塩化メチレン中に懸濁し、セライト(Celite)の少層を通して濾過した。濾 液をＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃 縮した。粗生成物（８００ｍｇ）を、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル（２： １）混液を用いるシリカゲルカラムのクロマトグラフにかけると黄色泡沫を生じ 、それをエーテルで処理して、純粋な化合物、７ α−メトキシ−２−スピロ（ ２’−スピロシクロペンチル）シクロ−プロピル−３−メチル−３−セフェム− ４−メチルカルボニル−１，１−ジオキシドを白色泡沫として得た（４１８ｍｇ 、５０％収率）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１ ．５Ｈｚ）；４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；３．５８（ｓ，３Ｈ）； ２．４８（ｓ，３Ｈ）；１．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；１．７２（ｓ ，３Ｈ）；１．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；１．５０−１．９９（ｍ， ８Ｈ）。 実施例１８ ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル −３−メチル−３−セフェム−４−［４’−（メチル）−４’−（メトキシイミ ノ）］−１，１−ジオキシド ＴＨＦ（８ｍｌ）及びエタノール（５ｍｌ）の混液中に、７ α−メトキシ− ２−スピロ（２’−スピロシクロ−ペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３ −セフェム−４−メチルカルボニル−１，１−ジオキシド（実施例１７、４１８ ｍｇ、１．２３２ｍｍｏｌ）を攪拌させた懸濁液に、ピリジン（２０４μｌ、２ ．５２４ｍｍｏｌ）及びメトキシルアミン塩酸塩（２１６ｍｇ、２．５３７ｍｍ ｏｌ）を添加した。該混合物を室温で４日間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。 残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、次いで水、希釈ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、無水 Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、次いで濃縮して黄色泡沫（３１０ｍｇ）を得た。 該粗物質を、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル混液を用い、シリカゲルカラム に通して精製した。 速く溶出した成分は、４−［４’−（メチル）−４’−（メトキシイミノ）］ の少量の異性体であった；４ｍ ｇ。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；４ ．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．５８（ｓ， ３Ｈ）；２．０３（ｓ，３Ｈ）；１．９２（ｓ，３Ｈ）；１．７９（ｄ，１Ｈ， Ｊ＝６．３Ｈｚ）；１．５０−１．９０（ｍ，８Ｈ）；１．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝６．３Ｈｚ）。 第二番目の主な成分は、４−［４’−（メチル）−４−（メトキシイミノ）］ の主要な異性体であった；１１０ｍｇ。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；４ ．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｓ， ３Ｈ）；２．０５（ｓ，３Ｈ）；１．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；１． ５８（ｓ，３Ｈ）；１．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；１．５０−１．９ ０（ｍ，８Ｈ）。 実施例１９ ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル −３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−カルボキサミド）ピペリジン｝カ ルボキサミド］−１，１−ジオキシド ４−ｔ−ブトキシカルボニル ピペリジンの代わりにイソニペコタミド(isoni pecotamide)を用いる以外は、実施例７、工程Ｂに記載されるものと同じ方法を 使用して、標記化合物を調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．７３（ ｂｒ，２Ｈ）；５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；４．４７−４．７４（ ｍ，１Ｈ）；４．６１及び４．６２（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；３．７０ −４．００（ｍ，１Ｈ）；３．５５及び３．５４（２ｓ，３Ｈ）；２．７０−３ ．２０（ｍ，２Ｈ）；２．３０−２．５０（ｍ，１Ｈ）；１．５３−１．９８（ ｍ，１４Ｈ）；１．５９及び１．５３（２ｓ，３Ｈ）。 実施例２０ ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル −３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−シアノ）ピペリジン｝カルボキサ ミド］−１，１−ジオキシド ５ｍｌの無水酢酸中に７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロ−シクロ ペンチル）シクロ−プロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−カル ボキサミド）ピペリジン｝−カルボキサミド］−１，１−ジオキシド（実施例１ ９、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ） を含む溶液を、１１０−１１５℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、 残渣を塩化メチレン中に溶解して、水 ＮａＨＣＯ₃水溶液、ブラインで洗浄し 、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過及び濃縮して、淡黄色泡沫(light yellow foam )を得た（７５ｍｇ（７５％））。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１３及 び５．１２（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ）；４．００−４．２０（ｍ，１Ｈ）；３．２０−３．７０（ｍ，３Ｈ）； ３．５４及び３．５６（２ｓ，３Ｈ）；２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ）；１． ６０−２．１０（ｍ，１４Ｈ）；１．５３及び１．５６（２ｓ，３Ｈ）。 実施例２１ ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル −３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−ヒドロキシ）ピペリジン｝カルボ キサミド］−１，１−ジオキシド ４−ｔ−ブトキシカルボニル ピペリジンの代わりに４−ヒドロキシ ピペリ ジンを用いる以外は、実施例７、工程Ｂに記載されるものと同じ方法を使用して 、標記化合物を調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１ ２及び５．１３（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）；４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１ ．７Ｈｚ）；３．９０−４．３０（ｍ，２Ｈ）；３．６０−３．８５（ｍ，１Ｈ ）；３．５３及び３．５５（２ｓ，３Ｈ）；３．１５−３．４０（ｍ，２Ｈ）； １．４８−２．００（ｍ，１４Ｈ）；１．５４及び１．５７（２ｓ，３Ｈ）。 実施例２２ ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル −３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−ヒドロキシエチル）ピペリジン カルボキサミド］−１，１−ジオキシド ４−ｔ−ブトキシ−カルボニル ピペリジンの代わりに４−ヒドロキシエチル ピペリジンを用いる以外は、実施例７、工程Ｂに記載されるものと同じ方法を 使用して、標記化合物を調製した。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１２（ ２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；４．５５−４．７０（ｍ，１Ｈ）；４．６２及 び４．６４（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；３．７５−３．９８（ｍ，１Ｈ） ；３．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；３．５３及び３．５４（２ｓ，３Ｈ ）；２．６４−３．１５（ｍ，２Ｈ）；１．５０−２．１８（ｍ，１７Ｈ）；１ ． ５２及び１．６０（２ｓ，３Ｈ）。 実施例２３ ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル −３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−ブロモエチル）ピペリジン｝カル ボキサミド］−１，１−ジオキシド ３ｍｌの乾燥ＣＨ₃ＣＮ中にトリフェニルホスフィン（１２３ｍｇ、０．４６ ８ｍｍｏｌ）を激しく攪拌させた溶液中に、臭素（２３μｌ、０．４５ｍｍｏｌ ）を添加した。２ｍｌのＣＨ₃ＣＮ中に７ α−メトキシ−２−スピロ（２’− スピロシクロ−ペンチル）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−［ ｛（４−ヒドロキシエチル）−ピペリジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキ シド（実施例２２、２００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を該混 合物に添加し、混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を 、溶離液としてヘキサン−酢酸エチル混液を用いてシリカゲルカラム上で精製し た。標記化合物が淡黄色泡沫として得られた（２２０ｍｇ（９７％））。¹Ｈ− ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；４．５５ −４．７３（ｍ，１Ｈ）；４．５９及び ４．６１（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；３．７０−３．９０（ｍ，１Ｈ）； ３．５４（２ｓ，３Ｈ）；３．３８−３．４８（ｍ，２Ｈ）；２．６０−３．２ ０（ｍ，２Ｈ）；１．４２−１．９８（ｍ，１７Ｈ）；１．５１及び１．５９（ ２ｓ，３Ｈ）。 実施例２４ ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロピル −３−メチル−３−セフェム−４−［｛（４−ジエトキシホスフィニルエチル） ピペリジン｝カルボキサミド］−１，１−ジオキシド ４．７ｍｌのトリエチル ホスファイト中に７ α−メトキシ−２−スピロ（ ２’−スピロ−シクロペンチル）−シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム −４−［｛（４−ブロモエチル）ピペリジン｝−カルボキサミド］−１，１−ジ オキシド（実施例２３、６６０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を１ １０℃で１８時間加熱した。過剰なトリエチル ホスファイトを減圧下で除去し 、残渣を、溶離液として酢酸エチル−メタノール混液を用いてシリカゲルカラム 上で精製し、生成物を白色泡沫として得た；３００ｍｇ（４１％）。¹Ｈ−ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ₃）：δ ５．１２及び５．１３（２ｄ， １Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）；４．５６−４．７０（ｍ，１Ｈ）；４．６０及び４． ６１（２ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；４．０２−４．１７（ｍ，４Ｈ）；３． ７０−３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．５４及び３．５５（２ｓ，３Ｈ）；２．５８ −３．１５（ｍ，２Ｈ）；１．５０−２．００（ｍ，１９Ｈ）；１．５１及び１ ．５９（２ｓ，３Ｈ）；１．３２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年１０月２５日 【補正内容】 明細書 抗炎症剤および抗変性剤としての２−スピロ（２’−スピロシクロアルキル）シ クロプロピルセファロスポリンスルホン類 発明の分野 本発明は、効力のあるエラスターゼ・インヒビターとしての新規な２−スピロ （２’−スピロシクロアルキル）シクロプロピルセファロスポリンスルホン誘導 体およびその製造方法に関する。 発明の背景 ヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）は、セリンプロテアーゼのファミリーのメ ンバーである。それは、ヒト多形核白血球のアズール親和性顆粒により運ばれ、 細胞外スペース中に放出される。エラスターゼは、他のセリンプロテアーゼのよ うに、３つ並んだアミノ酸残基：アスパラギン酸（Asp-102）、ヒスチジン（His -57）、およびセリン（Ser-195）から成る触媒三つ組残基(catalytic triad)を 有する。「電荷リレー」または「プロトンリレー」メカニズムのいずれかにより 、該３つの残基は、アミドカルボニル基上のオキシアニオン・アタック(oxyanio n attack)(Ser-195)を介してプロトン抽出(proton extraction)を触媒する。この反応の帰結は、ペプチドボンドの分解である。 通常の条件下では、ＨＬＥのタンパク質分解活性は、幾つかの天然のプロテア ーゼ・インヒビターにより制御される。結合組織の破壊に対する主要な保護物(g uardian)は、α−１プロテアーゼ・インヒビター（α−ＰＩ）である。α−ＰＩ はＨＬＥと非常に迅速かつ不可逆的に会合するけれども、α−ＰＩレベルが発生 的に(genetic ally)低いとき、またはα−ＰＩが酸化もしくは分解されたとき、 或いはＨＬＥに対する接近が制限されるときには、幾つかの病理学的状態が起こ り得る。制御されないエラスターゼ活性から生じる疾病の状態は：肺気腫、慢性 関節リウマチ、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、嚢胞性線維症、および他の関連症候 群を含む。 WO 91 04977は、下記一般式： を有する化合物を開示している。 WO 92/17482は、下記一般式： を有する化合物を開示している。 WO 92/18474は、下記一般式： を有する化合物を開示している。 ケミカル・アブストラクツ、第86巻、第７号、１９７７年２月１４日（アブス トラクト No．43721d および JP，A，7 676 285）は、下記に示す式ＩおよびII ： の化合物を開示している。 ケミカル・アブストラクツ、第86巻、第１１号、１９７７年３月１４日（アブ ストラクト No．72670s および JP，A，7 680 890）は、下記に示す式Ｉ、IIお よびIII： の化合物を開示している。 発明の概要 本発明者は、７α−置換２−スピロ（２’−スピロシ クロ−アルキル）−シクロプロピルセフェムスルホン類を合成し、研究を通じて 、これらの化合物が効力のあるエラスターゼ・インヒビターであり、それらが炎 症性状態、特に慢性関節リウマチ、変形性関節症、嚢胞性線維症、慢性気管支炎 および気腫の予防、抑制(control)および治療に有用であることを見出した。 請求の範囲 １．構造式（Ｉ）の７α−置換２−スピロ（２’−スピロシクロアルキル）シク ロプロピルセファロスポリンスルホン： （式中Ｒ₁は、ＣＯＯＲ₄、ＣＯＲ₅、Ｃ（Ｒ₅）＝Ｎ−ＯＲ₆（式中のＯＲ₆は 、"シン"立体配置又は"アンチ"立体配置をとる。）、ＣＯＮＲ₇Ｒ₈であり、 Ｒ₄は、水素；Ｃ_1-6分岐状又は直鎖状アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；Ｃ_1-6 アルカノイルＣ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルカノイルオキシＣ_1-6アルキル；Ｃ_1-6ア ルコキシＣ_1-6アルキル；ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル；−ＣＨ₂−フェニル；−Ｃ Ｈ（フェニル）₂；（該フェニル基は、非置換であるか若しくはＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ及びニトロの少なくとも１種で置換されている。）であり、 Ｒ₅は、水素；Ｃ_1-6直鎖状又は分岐鎖状アルキル ；Ｃ_2-6アルケニル；Ｃ_2-6アルキニル；Ｃ_3-6シクロアルキル；Ｃ_6-10アリール ；アラルキル；Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるいずれか１種以上のヘテロ原子を１ 〜４個含有する単環の若しくは縮合多環の飽和若しくは不飽和複素環基であり、 Ｒ₆は、水素、或いは−ＣＯＯＨ若しくは−ＣＯＯＨ_1-6アルキルで置換さ れ又は置換されていないＣ_1-6直鎖又は分枝状アルキルであり、 Ｒ₇及びＲ₈は、同一又は相異なって、水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_3-6シクロ アルキル；Ｃ_6-10アリール；Ｃ_7-12アラルキル；Ｃ_1-6アルコキシカルボニルＣ_{1 -6} アルキル；カルボキシルＣ_1-6アルキル；Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１種以 上のヘテロ原子を１〜４個含有する５又は６員の複素環基から選ばれるか、

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｎ Ｌ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 フィアクプイ チャールズ ヤオ カナダ国 ティー６エイチ ４エム９ ア ルバータ エドモントン サウス リッジ 188 (72)発明者 レディー アンデー ベンカト ナレンダ ー カナダ国 ティー６ジェイ ５ティー２ アルバータ エドモントン 104 ストリ ート 1503 (72)発明者 チカウスキー デイビッド ポール カナダ国 ティー６ケイ ０エイチ７ ア ルバータ エドモントン 86 ストリート 3819 (72)発明者 ミケティシュ ロナルド ジョージ カナダ国 ティー８エー ３ヴィ６ アル バータ シャーウッド パーク ブラエサ イド テラス 12

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．構造式（Ｉ）の７α−置換２−スピロ（２’−スピロシクロアルキル）シク ロプロピルセファロスポリンスルホン： （式中Ｒ₁は、ＣＯＯＲ₄、ＣＯＲ₅、Ｃ（Ｒ₅）＝Ｎ−ＯＲ₆（式中のＯＲ₆は 、"シン"立体配置又は"アンチ"立体配置をとる。）、 ＣＯＮＲ₇Ｒ₈であり、 Ｒ₄は、水素；Ｃ_1-6分岐状又は直鎖状アルキル；Ｃ_2-6アルケニル；Ｃ_1-6 アルカノイルＣ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルカノイルオキシＣ_1-6アルキル；Ｃ_1-6ア ルコキシＣ_1-6アルキル；ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル；−ＣＨ₂−フェニル；−Ｃ Ｈ（フェニル）₂；（該フェニル基は、非置換であるか若しくはＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ及びニトロの少なくとも１種で置換されている。）であり、 Ｒ₅は、水素；Ｃ_1-6直鎖状又は分岐鎖状アルキル ；Ｃ_2-6アルケニル；Ｃ_2-6アルキニル；Ｃ_3-6シクロアルキル；Ｃ_6-10アリール ；アラルキル；Ｎ、Ｓ及びＯから選択されるいずれか１種以上のヘテロ原子を１ 〜４個含有する単環の若しくは縮合多環の飽和若しくは不飽和複素環基であり、 Ｒ₆は、水素であるか、或いは１又はそれ以上の同一又は相異なる炭化水 素残基置換基で１又はそれ以上の位置において置換された又は置換されていない 炭化水素残基であり、 Ｒ₇及びＲ₈は、同一又は相異なって、水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_3-6シクロ アルキル；Ｃ_6-10アリール；Ｃ_7-12アラルキル；Ｃ_1-6アルコキシカルボニルＣ_{1 -6} アルキル；カルボキシルＣ_1-6アルキル；Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１種以 上のヘテロ原子を１〜４個含有する５又は６員の複素環基から選ばれるか、 又は、式ＣＯＮＲ₇Ｒ₈中のＲ₇及びＲ₈が結合して、Ｎ、Ｓ及びＯから選択 される少なくとも１種の他のヘテロ原子を含んでいても良い複素環コンポーネン トを形成してもよく（該複素環コンポーネントは、非置換であるか、又は炭素原 子上において又は式ＣＯＮＲ₇Ｒ₈中のＣＯ基との結合手を有している窒 素原子とは異なる窒素原子上において、１又はそれ以上の同一又は相異なる置換 基で置換されている。）、 Ｒ₂は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ 、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、 Ｃ_3-6シクロアルキル、又は−ＣＨ₂Ｘ （式中Ｘは、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アル カノイルオキシ、−ＯＣＯＮＨ₂、−ＯＣＯＮＨＣ_1-6アルキル、アミノ、−ＮＨ Ｃ_1-6アルキル、−Ｎ（Ｃ_1-6アルキル）₂、又は４級アンモニウム基である。） であるか、 又は、Ｒ₂は、−ＣＨ₂ＹＲ₉（式中、ＹはＳ又はＮであり、Ｙが硫黄のと き、Ｒ₉は水素又はチオール化合物から−ＳＨ基を除去することによって得られ るチオール化合物残基であり、Ｙが窒素のとき、Ｒ₉はＹがＲ₉と共に複素環を形 成する窒素含有複素環システムの残基である。）であり、 ｎは、０、１、２、３又は４であり、 Ｒ₃は、水素又はＣ_1-6アルコキシである。） 又はその薬学的に許容される塩又はエステル。 ２．式（Ｉ） （式中Ｒ₁は、ＣＯＯＲ₄、ＣＯＲ₅、Ｃ（Ｒ₅）＝Ｎ−ＯＲ₆、ＣＯＮＲ₇Ｒ₈ であり、 Ｒ₄は、水素、Ｃ_1-6アルキル又は−ＣＨ（フェニル）₂であり、 Ｒ₅は、水素、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_6-10アリールであり、 Ｒ₆は、水素又はＣ_1-6アルキルであり、 Ｒ₇及びＲ₈は、同一又は相異なって、水素、Ｃ_1-6アルキル又はカルボキ シルＣ_1-6アルキルであるか、 又は、式ＣＯＮＲ₇Ｒ₈中のＮＲ₇Ｒ₈が、環構造中ヘテロ原子として１又は ２個の窒素原子を有する単環の複素環基であり、該単環の複素環基は、非置換で あるか又はヒドロキシ、シアノ、カルボキサミド、−ＣＯＯＣ_1-6アルキル、− ＣＯＯＨ、又はＣ_1-6アルキル（これは非置換であるか又はヒドロキシ、ハ ロゲン、ジエチルホスフィニル、−ＣＯＯＣ_1-6アルキル又は−ＣＯＯＨで置換 されている。）で置換されており、 Ｒ₂は、ハロゲン若しくはＣ_2-6アルカノイルオキシで置換された又は置換 されていないＣ_1-6アルキルであるか、或いはＲ₂は−ＣＨ₂ＳＲ₉であり、 Ｒ₉は、Ｃ_1-6アルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ_1-6アルキル、−ＯＨ、 −ＣＨ₂ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂ＣＯＯＣ_1-6アルキル又はハロゲンから選ばれる１又 はそれ以上の基で置換された又は置換されていない複素環基であり、 Ｒ₃は、水素又はＣ_1-6アルコキシであり、 ｎは、０、１、２、３又は４である。） である７ α−置換２’−スピロシクロアルキル−２−スピロシクロプロピル セファロスポリンスルホン又はその薬学的に許容される塩。 ３．ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル ）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１ −ジオキシド、 ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロヘキシル ）シクロプロピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１ −ジオキシド、 ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロ ピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１，１−ジオキシド及びそ のナトリウム塩、 ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロヘキシル）シクロプロ ピル−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１，１−ジオキシド及びそ のナトリウム塩、 ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル ）シクロプロピル−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー ト−１，１−ジオキシド、 ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロ ピル−３−メチル−３−セフ ェム−４−[｛（４−Ｎ−メチル）ピペラジン｝カルボキサミド]−１，１−ジオ キシド及びその塩酸塩、 ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロ ピル−３−メチル−３−セフェム−４−[｛（４−ｔ−ブトキシカルボニル）ピ ペリジン｝カルボキサミド]−１，１−ジオキシド、 ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロ ピル−３−メチル−３−セフェム−４−[｛（４−カルボキシ）ピペリジン｝カ ルボキサミド]−１，１−ジオキシド及びそのナトリウム塩、 ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロ ピル−３−メチル−３−セフェム−４−[｛（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル メチル）ピペラジン｝カルボキサミド]−１，１−ジオキシド、 ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロ ピル−３−メチル−３−セフェム−４−[｛（４−Ｎ−酢酸）ピペラジン｝カル ボキ サミド]−１，１−ジオキシド及びそのナトリウム塩、 ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロヘキシル）シクロプロ ピル−３−メチル−３−セフェム−４−[｛（４−Ｎ−メチル）ピペラジン｝カ ルボキサミド]−１，１−ジオキシド及びその塩酸塩、 ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロヘキシル）シクロプロ ピル−３−メチル−３−セフェム−４−[｛（４−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル メチル）ピペラジン｝カルボキサミド]−１，１−ジオキシド、 ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロヘキシル）シクロプロ ピル−３−メチル−３−セフェム−４−[｛（４−Ｎ−酢酸）ピペラジン｝カル ボキサミド]−１，１−ジオキシド及びそのナトリウム塩、 ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル ）シクロプロピル−３−ブロモメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート− １，１−ジオキシド、 ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル ）シクロプロピル−３−[（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル− ５−オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチル]−３−セフェム −４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド及びそのナトリウム塩、 ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル ）シクロプロピル−３−[（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−５− イル）チオメチル]−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシ ド、 ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル ）シクロプロピル−３−[（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イ ル）チオメチル]−３−セフェム−４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド 、 ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル ）シクロプロピル−３−[（ピ リジル−２−イル）チオメチル]−３−セフェム−４−カルボキシレート−１， １−ジオキシド、 ｔ−ブチル−７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル ）シクロプロピル−３−[（ピリジル−４−イル）チオメチル]−３−セフェム− ４−カルボキシレート−１，１−ジオキシド、 ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロ ピル−３−[（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ− １，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチル]−３−セフェム−４−ピペリ ジンカルボキサミド−１，１−ジオキシド及びそのナトリウム塩、 ７，７−ジヒドロ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロ ピル−３−メチル−３−セフェム−４−[｛（４−カルボキシ）ピペリジン｝カ ルボキサミド]−１，１−ジオキシド及びそのナトリウム塩、 ７，７−ジヒドロ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロ ピル−３−メチル−３−セフ ェム−４−[（Ｎ−メチル−Ｎ−酢酸）]カルボキサミド−１，１−ジオキシド及 びそのナトリウム塩、 ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロ ピル−３−[（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ− １，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチル]−３−セフェム−４−[｛（４ −カルボキシ）ピペリジン｝カルボキサミド]−１，１−ジオキシド及びそのナ トリウム塩、 ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロ ピル−３−メチル−３−セフェム−４−メチルカルボニル−１，１−ジオキシド 、 ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロ ピル−３−メチル−３−セフェム−４−[４’−（メチル）−４’−（メトキシ イミノ）]−１，１−ジオキシド、 ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロ ピル−３−メチル−３−セフ ェム−４−[｛（４−カルボキサミド）ピペリジン｝カルボキサミド]−１，１− ジオキシド、 ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロ ピル−３−メチル−３−セフェム−４−[｛（４−シアノ）ピペリジン｝カルボ キサミド]−１，１−ジオキシド、 ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロ ピル−３−メチル−３−セフェム−４−[｛（４−ヒドロキシ）ピペリジン｝カ ルボキサミド]−１，１−ジオキシド、 ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロ ピル−３−メチル−３−セフェム−４−[｛（４−ヒドロキシエチル）ピペリジ ン｝カルボキサミド]−１，１−ジオキシド、 ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロ ピル−３−メチル−３−セフェム−４−[｛（４−ブロモエチル）ピペリジン｝ カルボキサミド]−１，１−ジオキシド及び ７ α−メトキシ−２−スピロ（２’−スピロシクロペンチル）シクロプロ ピル−３−メチル−３−セフェム−４−[｛（４−ジエトキシホスフィニルエチ ル）ピペリジン｝カルボキサミド]−１，１−ジオキシドからなる群から選択さ れる請求項１に記載の化合物。 ４．前記炭化水素残基置換基が、Ｃ_3-6シクロアルキル、カルボキシル、Ｃ_1-8ア ルコキシカルボニル、Ｃ_6-10アリール、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれる１種以上のヘ テロ原子を１〜４個含有する５又は６員の複素環基からなる群から選択される請 求項１に記載の化合物。 ５．式ＣＯＮＲ₇Ｒ₈中のＲ₇及びＲ₈が、結合して、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される 少なくとも１種の他のヘテロ原子を含有していても良い複素環コンポーネントを 形成し、該複素環コンポーネントが、ヒドロキシ、カルボキシ、tert−ブトキシ カルボニル、アジド、アミノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ブロモエ チル、ブロモメチル、シアノ、カルボキサミド、グアニジノ、ジエチルホスフィ ニルメチル、ジエチルホスフィニルエチル、ジヒドロキシホスフィニルメチル、 ジヒドロ キシホスフィニルエチル、１，２，３−トリアゾール、テトラゾール、Ｃ_1-6ア ルキルチオＣ_1-4アルキル、Ｃ_6-10アリールチオＣ_1-4アルキル及びヘテロアリー ルチオＣ_1-4アルキルからなる群から選ばれる１又はそれ以上の置換基で置換さ れている請求項１に記載の化合物。 からなる群から選ばれ、Ｚが低級アルキル、アリール又はアラルキルであるか或 いは窒素原子を含む複素環システムである請求項１に記載の化合物。 ７．前記チオール化合物が、複素環チオールである請求項１に記載の化合物。 ８．ｎが、１、２又は３である請求項１に記載の化合物。 ９．Ｒ₃がメトキシ又はエトキシである請求項１に記載の化合物。 １０．前記炭化水素残基が、Ｃ_1-6直鎖又は分枝鎖のアルキル、Ｃ_2-6アルケニル 又はＣ_3-6シクロアルキルであ る請求項１に記載の化合物。 １１．請求項１に記載の構造式（Ｉ）で表される少なくとも１種の２−スピロ（ ２’−スピロシクロアルキル）シクロプロピルセファロスポリンスルホン又はそ の薬学的に許容される塩若しくはエステルの有効量を、薬学的に許容される担体 と混合して含有する、哺乳動物における炎症性又は変性状態（degenerative con ditions）を抑制するための薬学的組成物。 １２．炎症性又は変性状態の治療方法であって、そのような治療を必要とする患 者に請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるセファロスポリンスルホンの有効量を 投与することからなる方法。 １３．前記患者が、動物又はヒトである請求項１２に記載の方法。