KR830000745B1 - 신규의 세펨화합물류의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 신규의 세펨 화합물류에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 본 발명의 신규의 7-치환-3-세펨-4-카복실산과 살균력을 지니는 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 이들의 제조방법 이들을 제조하기 위한 중간체와 이들 중간체의 제조방법과 또한 이들로 구성되는 약리조성물 및 이들을 사용하여 인간과 동물의 전염병을 예방하고 치료하는 방법들에 관한 것이다.
따라서 본 발명의 목적은 신규의 7-치환-3-세펨-4-카르복실산과 그람음성 및 그람양성으로 구성되는 여러가지의 광범위한 병원성 세균에 대하여 우수한 살균력을 지니는 이들의 약학적으로 허용되는 염 및 이들의 제조방법 활성성분으로서 이들중 하나로 구성되는 약리조성물과이들을 사용하여 인간과 동물에 대하여 병원성 세균에 의한 전염병을 예방하고 치료하는 방법과 또한 약학적으로 활성 있는 7-치환-3-세펨-4-카르복실산이나 이들의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법에 사용하기 위한 중간체 및 이들 중간체의 제조방법등을 제공하는 것이다.
목적물 7-치환-3-세펨-4-카르복실산은 신규의 물질이며, 하기 일반구조식〔Ⅰ〕로서 나타낼 수가 있다.
상기 구조식에서, R1은 아미노기 또는 보호된 아미노기이고, R2는 저급 알킬기이며, R3는 수소 또는 저급알킬기이고, R4는 수소, 아실옥시(저급)알킬기, 아실리오(저급)알킬기 또는 적당한 치환체로 치환 가능한 복소환식티오(저급)알킬이며, R5는 카르복시기 또는 보호된 카르복시기이다.
본 발명에 의하면 목적물 7-치환-3-세펨-4-카르복실산(Ⅰ)은 하기 공정등에 의해서 제조할수가 있다.
상기식에서, R1, R2, R3,R4및 R5는 상기에서 정의한 바와 같고, R5a는 보호된 카르복시기이며, R4a는 R4b가 이실기이거나 또는 적당한 치환체로 치환 가능한 복소환식기인 R4b-S-기에 의해서 치환가능한 기이고, A는 저급알킬렌이며, R4b는 상기에서 정의한 바와 같고, R4c는 보호된 아미노(저급)알킬이나 또는 보호된 아미노로 치환되는 복소환식티오(저급)알킬 치환체이며, R4b는 아미노(저급)알킬기 또는 아미노로 치환되는 복소환식 티오(저급)알킬 치환체이다.
약학적으로 허용디는 목적화합물(Ⅰ)을 갖는 바람직한 염류는 통상무독성 이고, 여기에는 무기염, 이를테면 알카리금속염(나트륨염, 칼륨염등) 및 알카리토금속염(칼슘염, 마그네슘염)과 같은 금속염, 암모늄 염등; 유기염, 이를테면 유기아민염(트리메틸아민염) 트리에틸아민염, 피리딘염, 프로카인염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염, N, N'-디벤진에틸렌-디아민염, N-메틸글루카민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(히드록시메틸아미노), 메탄염, 페닐에틸벤질아민염, 디벤질에틸렌디아민염등); 유기 카르복실이나 설폰산염(초산염, 말레인산염, 주석산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염등); 무기산염(염산의부가염, 브롬산의 부가염, 황산염인, 산염등); 염기성이나 산성 아미노산과의 염(아르기닌, 아스파라긴산, 글루타민산, 리진등) 등이 있다.
적합한 보호된 카르복시기에는 저급알킬부가 바람직하게는 1에서 4개의 탄소원자들을 갖는 저급알킬에스테르(메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르, 부틸에스테르, 이소부틸에스테르, t-부틸에스테르, 펜틸에스테르, t-펜틸에스테르, 헥실에스테르, 1-시클로프로필에스테르등)로서 에스테르화된 카르복시기; 저급알킬닐에스테르(에틸닐에스테르, 프로피닐에스테르등); 모노(디 또는 트리)할로(저급)알킬에스테르(2-요오도메틸에스테르, 2, 2, 2-트리클로로에틸에스테르등); 저급알칸오일(저급) 알킬에스테르(아세톡시메틸에스테르, 프로피오닐옥시메틸에스테르, 부티릴옥시메틸에스테르, 발레릴옥시메틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 헥산 오일옥시메틸에스테르, 2-아세톡시에스테르, 2-프로피오닐 옥시에틸에스테르등); 저급알칸설포닐(저급)알킬에스테르(메실메틸에스테르, 2-메실에틸에스테르등); 아르(저급)알킬에스테르, 이를테면 하나이상의 적당한 치환체(벤질에스테르, 4-메톡시벤질에스테르, 4-니트로벤질에스테르, 페네틸에스테르, 트리틸에스테르, 디페닐메틸에스테르, 비스(메톡시페닐) 메틸에스테르, 3, 4-디메톡시벤질에스테르, 4-히드록시-3, 5-디 제3아리부틸벤질에스테르등)로 치환 가능한 페닐(저급)알킬에스테르; 하나이상의 적당한 치환체류(페닐에스테르, 톨릴에스테르, 제3부틸페닐에스테르, 키실릴에스테르메시틸에스테르, 큐메닐에스테르등)을 가질 수 있는 아릴에스테르등이 있다.
보호된 카르복시기의 바람직한 예들로서는 2에서 7개의 탄소원자 바람직하게는 2에서 5개의 탄소원자를 갖는 저급알콕시카 르보닐(메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 t-부톡시카르보닐, t-펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐등)과 니트로(4-벤질옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 4-니트로 페네틸옥시카르보닐등)로 치환 가능한 페닐(저급)알콕시카르보닐이 있다.
적당한 복소환식기와“복소환식티오(저급)알킬”용어중의 복소환식부는 산소, 유황, 질소원자등의 헤테로원자를 적어도 하나이상 함유하는 포화 또는 불포화 모노환식 또는 다환식의 복소환기를 의미한다. 그리고 특히 바람직한 헤테르환식기로서는, 질소원자를 1에서 4개함유하는 불포화 3 내지 8위 헤테로 모노환식기, 이를테면 피롤틸, 피롤리닐이미다졸릴피리졸릴, 피리딜 및 이의 N-옥시드, 피리미질, 피리지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, (4H-1, 2, 4-트리아졸릴, 1H-1, 2, 3-트리아졸릴, 2H-1, 2, 3-트리아졸릴등), 테트라졸릴(1H-테트라 졸릴, 2H-테트라졸릴등) 등; 질소원자를 1에서 4개 함유하는 포화 3 내지 8위 헤테로모노환식기, 이를테면 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐등; 질소원을 1에서 5개 함유하는 불포화 축합 헤테로 환식기, 이를테면 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈 아미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸질, 테트라졸오피리딜, 테트라졸오피리다지닐, 디히드로트리아졸 오피리다지닐등; 1에서 2개의 산소원자 및 1에서 3개의 질소원자를 함유하는 불포화 3 내지 8위 헤테로환식기, 이를테면 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴(1, 3, 4-옥사디아졸릴, 1, 3, 4-옥사디아졸릴, 1, 2, 5-옥사디아졸릴등)등; 1 내지 2개의 산소원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 포화 3 내지 8위 헤테로환식기, 이를테면 모르포리닐등; 1 내지 2개의 산소원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유 불포화 3 내지 8위 헤테로환식기, 이를테면 티아졸릴, 티아졸리닐, 티아디아졸릴(1, 2, 4-티아디아졸릴, 1, 3, 4-티아디아졸릴, 1, 2, 5-티아디졸릴등; 1 내지 2의 유황원자 및 1에서 3의 질소원자를 함유하는 포화 3내지 8위 헤테로모노환식기, 이를테면 디아졸리디닐등; 하나의 유황 원자를 함유하는 불포화 3 내지 8위 헤테로모노 환식기 이를테면 티에닐등; 1에서 2의 유황원자 및 1에의 3의 질소원자를 함유하는 불포화축합 헤테로환식기, 이를테면 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴등이 있으며 상기에서 상기의 헤테로환식기는 저급알킬(메틸)에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실등), 바람직하게는 1에서 3개의 탄소원자를 갖는 저급알킬; 저급알킬티오(메틸티오, 에틸티오, 프로필티오등); 저급알케닐(비닐, 알릴, 부테닐등), 바람직하게는 2에서 3의 탄소원자를 갖는 저급알킬티오; 저급알케닐티오(비닐티오, 알릴티오, 부테닐티오등), 바람직하게는 2에서 3의 탄소원자를 갖는 알케닐티오, 아릴(페닐, 톨릴등); 할로겐(염소, 브롬, 요오드 또는 불소), 아미노; 디(저급)알킬아미노(저급)알킬(디메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노프로필, 디에틸아미노프로필, 디에틸아미노부틸등), 카르복시(저급)알킬(카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시프로필등) 바람직하게는 2에서 4의 탄소원자를 갖는 카르복시(저급)알킬; 에스테르화 카르복시(저급) 알킬기에 있어서 상기 예시한 바와 같은 에스테르화 카르복시부; 아미노(저급) 알킬(아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 1-아미노메틸에틸, 아미노부틸등), 바람직하게는 탄소원자수가 1에서 3인 아미노(저급)알킬; 보호된 아미노(저급) 알킬;에스테르화 카르복시(저급)알킬기에 있어서 상기에 각각 정의한 바와 같은 보호된 아미노 및 저급 알킬부, 바람직하게는 저급알콕시 카르보닐아미노(저급) 알킬(메톡시카르보닐아미노메틸, 에톡시카르보닐아미노메틸, t-부톡시카르보닐아미노메틸, t-부톡시카르보닐아미노에틸, t-부톡시카르보닐아미노프로필, 1-t-부톡시카르보닐아미노메틸에틸등), 보다 바람직하게는 3에서 3의 탄소원자수를 갖는 저급알콕시카르보닐(아미노(저급)알킬, 또는 저급 알칸오일 아미노(저급) 알킬(아세틸아미노메틸, 아세틸아미노메틸, 아세틸아미노에틸, 아세틸아미노프로필, 1-아세틸아미노메틸에틸등), 보다 바람직하게는 2에서 5의 탄소원자수를 갖는 저급 알칸오일아미노(저급)알킬); 카르복시; 상기에서 예시한 바와 같은 에스테르화 카르복시, 바람직하게는 저급알콕시카르보닐, 보다 바람직하게는 탄소원자수가 2에서 3인 저급알콕시카르보닐; 저급알콕시(저급)알킬(메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸등), 바람직하게는 탄소원자수가 2에서 5인저급알콕시(저급)알킬; 히드록시(저급)알킬(히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸등) 바람직하게는 탄소원자수가 1에서 3인히드록시(저급)알킬; 저급알킬티오(저급)알킬(메틸티오메틸, 메틸티오에틸, 메틸티오프로필, 에틸티오메틸등), 바람직하게는 탄소원자수가 2에서 3인 저급알킬티오 (저급)알킬, 설포(저급)알킬(설포메틸, 설포에틸, 설포프로필, 설포부틸등), 바람직하게는 1에서 2의 탄소원자수를 갖는 설포(저급)알킬; 아실(저급)알킬에 있어서 상기에서 예시한 바와 같은 아실및 저급알킬부, 바람직하게는 저급알칸손포닐(저급)알킬(메실메틸, 메실에틸, 에탄설포닐메틸등), 보다 바람직하게는 1에서 3의 탄소 원자수를 갖는 저급 알칸설포닐(저급) 알킬; 아실아미노(저급) 알킬에 있어서 상기에서 각각 예시한 바와 같은 아실 및 저급알킬부, 바람직하게는 저급알칸설포닐아미노(저급)알킬(메실아미노메틸, 메실아미노에틸, 메실아미노프로필, 에탄설포닐아미노메틸등), 보다 바람직하게는 2에서 3의 탄소원자수를 갖는 설포닐아미노(저급)알킬; 카르복시(저급)알킬티오(카르복실메틸티오, 카르복시에틸티오등), 바람직하게는 탄소원자수가 2에서 3인 카르복시(저급) 알킬티오; 옥소; 할로(저급)알킬(클로로메틸, 클로로에틸, 디클로로에틸, 트리클로로에틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디클로로에틸, 트리클로로에틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리를루오로에틸 등), 바람직하게는 트리할로(저급)알킬, 보다 바람직하게는 탄소원자수가 (1에서 2인 할로(저급)알킬, 저급알킬아미노(메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노등), 바람직하게는 탄소원자수가 1에서 2인 저급알킬아미노; 상기에서 예시한 바와 같은 보호된 아미노; 등이 있다.
바람직한 저급알킬렌에는 탄소원자수가 1에서 6인 2가의 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소잔기, 이를테면, 메틸렌, 에틸렌, 메틸에틸렌 프로필렌, 트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌등과 바람직하게는 탄소원자수가 1에서 2인 상기 지방족 탄화수소잔기 및 가장 바람직하게는 1개의 탄소원자를 갖는 상기 지방족 탄화수소잔기가 있다.
R4c및 R4d의 헤테로환식 티오(저급)알킬치환체인 적당한 보호된 아미노(저급)알킬, 보호된 아미노 및 아미노(저급)알킬은상기에서 예시한 것들을 각각 가리킨다.
바람직한 카르복시 보호기는 에스테르화 카르복시기중의 상술한 에스테르부로서 예시한것 들을 가리킨다. 바람직한 카르복시 보호기의 예로서는 상술한 바의 저급 알킬일 수도 있다.
R4는 수소; 아실옥시(저급)알킬 보다 바람직하게는 저급알칸오일옥시(저급) 알킬 또는 카르바모일옥시(저급)알킬 가장 바람직하게는 저급 알칸오일옥시메틸; 또는 카르바모일옥시메틸; 아실티오(저급)알킬보다 바람직하게는 저급알칸오일티오(저급)알킬, 가장 바람직하게는 저급 알칸오일티오메틸; 저급알킬, 저급알케닐, 저급 알콕시(저급)알킬, 저급알킬티오(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, 이미노(저급)알킬, 저급알콕시카르보닐아미노(저급)알킬, 저급알칸오일아미노(저급)알킬, 디(저급)알킬아미노(저급)알킬, 설포(저급)알킬 또는 카르복시(저급)알킬로 치환된 테트라졸릴티오(저급)알킬 보다 바람직하게는 테트라졸릴티오메틸); 저급알킬, 저급알콕시(저급)알킬, 저급알킬티오(저급)알킬, 저급알케닐티오, 카르복시, 저급알콕시카르보닐, 히드록시(저급)알킬, 아미노(저급)알킬티오,저급알콕시카르보닐아미노(저급)알킬, 아미노, 저급알킬아미노, 할로(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬티오, 저급알칸설포닐(저급)알킬, 저급알칸설포닐아미노(저급)알킬 또는 카르복시(저급)알칼티오로 치환 가능한 티아디아 졸릴티오(저급)알킬(보다 바람직하게는 티아디아졸릴 티오메틸); 저급알킬, 저급알케닐 또는 저급알콕시(저급)알킬로 치환된 티아졸릴티오(저급)알킬(보다 바람직하게는 트리아졸릴티오메틸 파라지닐티오(저급)알킬(보다 바람직하게는 피라지닐, 티오메틸; 티아졸릴닐티오(저급)알킬(보다 바람직하게는 티아졸리닐티오메틸; 테트라졸로피리다지닐티오(저급)알킬(보다 바람직하게는 테트라졸로피리 디지닐티오메틸; 또는 옥소 및 카르복시(저급)알킬로 치환된 디히드로 트리아졸로 피리다지닐티오(저급)알킬(보다 바람직하게는 디히드 로트리아졸로피리다지닐 티오메틸); 및 R5는 카르복시 또는 니트로로 치환된 페닐(저급)알콕시카르보닐이다. 목적화합물의 제조방법에 대하여는 하기에 상세하게 서술하겠다.
[공정 1]
목적화합물(1)은 화합물(Ⅰ)나 또는 아미노기에서 이의 반응 유도체 또는 이들의 염을 화합물(Ⅱ) 또는 카르복시기에서 이익 방응 유도체나 또는 이들의 염을 반응시킴으로서 제조할 수가 있다.
목적화합물(Ⅱ)의 아미노기에서 적당한 반응성 유도체에는 아미드화에 사용되는 통상의 반응성 유도체, 이를테면 쉬프염기형 아미노 또는 화합물(Ⅱ)와 카르보닐화합물의 반응에 의해생성되는 이의 호변엔아민형이성체, 화합물(Ⅱ)와 비스(트리메틸실릴) 아세트아미드, 트리메틸실릴아세트아미드 등과 같은 실릴화합물과의 반응에 의해서 생성되는 실릴유도체, 화합물(Ⅱ)와 3염화인 또는 포스엔 등과의 반응에 의해서 생성되는 유도체등이 있다.
화합물(Ⅱ)의 적당한 염으로서는 유기산염(초산염, 말레인산염, 주석산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염등)이나 또는 무기산염(염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염등)등과 같은 산부가염; 금속염(타트륨염칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염등); 암모늄염; 유기아민염(트리에틸아민염, 디클로헥실아민염등)등이 있다.
화합물(Ⅱ)의 카르복시기에서의 적당한 반응 유도체로서는 산할로겐화물, 산무수물, 활성화아미드, 활성화에스테르 등이 있다. 적당한 예로서는 산염화물, 산아지드화물; 치환된 인산(디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질인산, 할로겐화인산등) 디알킬아민산, 아황산, 티오황산, 황산, 알킬카르본산, 지방족 카르복실산(피발린산, 펜타노닉산, 이소펜타토닉산, 2-에틸부티르산, 초산 또는 트리클로로 초산등) 또는 방향족 카르복실산(안식향산등)등의 산과의 혼산무수물; 대칭산무수물; 이미다졸디메틸피라조올, 트리아조올 또는 테트라 조올과의 활성아미드; 활성화에스테르(시아노메틸에스테르, 메톡시 에틸에스테르, 디메틸이미노메틸(CH3)2N+=CH-에스테르, 비닐에스테르, 프로파르길에스테르, P-니트로페닐에스테르, 2, 4-디니트로펠닐에스테르, 트리클로로페닐에스테르, 페닐티오에스테르, P-니트로페닐티오에스테르, P-크레실티오에스테르, 카르복시메틸티오 에스테르, 피라닐에스테르, 피리딜에스테르, 피페리딜에스테르 8-퀴놀릴티오에스테르, 또는 N, N-디메틸히드록실아민, 1-히드록시-2-1H-피리돈, N-히드록시석신이미드, N-히드록시프탈이미드 또는 1-히드록시-6-클로로-1-벤조트리아졸과의 에스테르)가 있다. 이들 반응 유도체류는 사용할 화합물(Ⅲ)의 종류에 따라서 이들중에서 선택할 수가 있다.
화합물(Ⅲ)의 염류로서는 알카리금속염류(나트륨이나 또는 칼륨염) 또는 알카리 토금속염류(칼슘이나 또는 마그네슘) 등의 무기 염기와의 염류, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘등의 유기염기와의 염, 산(염산이나 또는 브롬산)과의 염등이 있다.
반응은 통상, 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 염화메틸렌염화에틸렌, 테트라히드로푸란, 초산에틸, N, N-디메틸포름아미드, 피리딜등과 같은 통상의 용매나 또는 반응에 악영향을 가져오지 않는 기타 유기 용매중에서 실시한다. 이들 용매중에는 친수성 용매류는 물과 혼합하여 사용할 수가 있다.
화합물(Ⅲ)을 유리산형이나 또는 이의 열형으로 반응에 사용할 경우에는, N, N-디시클로헥실카르보디 이미드; N-시클로헥실-모르폴리노에틸카르보디이미드; N-시클로헥실-N'-(4-티에틸아미노시클로헥실)카르보디이미드; N, N-디에틸카르보디이미드; N, N-디이소프로필카르보디이미드, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드; N, N-카르보닐 비스(2-메틸이미다조올); 펜타메틸렌케텐-N-시클로헥실아민; 디페닐케텐-N-시클로헥실아민; 에톡시아세틸렌; 에틸폴리 인산염; 이소프로필폴리인산염, 디에틸포스 포로클로리디트; 포스포러스옥시클로라이드; 3-염화인; 5-염화인; 염화티오닐, 염화옥살릴; 트리페닐포스핀; N-에틸-7-히드록시벤즈이속사졸륨 플루오로레이트; N-에틸-5-페닐이소옥사졸륨-3'-설포네이트; 1-(P-클로로벤젠설포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸올; 빌즈마이어시약, 이를테면 디메틸포름아미드와 염화티오닐 또는 포스겐과의 반응에 의해서 생성되는 (클로로 메틸렌디) 메틸암모늄클로라이드, 디메틸포름아미드와 옥시염화인과의 반응에 의해서 생성되는 화합물등과 같은 통상의 축합제 존재하에서 반응을 실시하는 것이 바람직하다.
반응은 또한 알카리금속의 수산화물, 알카리금속의 중탄산염, 알카리금속의 탄산염, 알카리금속의 초산염, 트리(저급)알킬아민, 피리딘, N-(저급)알킬몰포린, N, N-디(저급)알킬벤질아민, 하기에 예시한 바와 같은 N, N-디(저급)아닐린등과 같은 무기나 또는 유기염기 존재하에서 실시할 수도 있다. 염기나 또는 축합제가 액상인 경우에는 용매로서 이들을 사용할 수도 있다. 반응온도는 그다지 중요하지는 않지마는, 냉각하에서나 또는 주위온도하에서 반응을 통상 실시한다.
본 반응에 있어서는, 화합물(Ⅱ)와 출발화합물(Ⅲ)의 동형-이성체와를 반응시켜서 목적화합물(Ⅰ)의 동형 이성체를 바람직하게 얻을 수가 있다.
본 반응에서는 화합물(Ⅱ)중의 R1아미노기를 보호된 아미노기로 전환시킴으로서 반응조건에 따라 반응도중에 R1이 보호된 아미노인 화합물(Ⅰ)을 얻을 수도 있으며, 이 경우에도 본 발명의 범주내에 포함된다.
[공정 2]
목적화합물(Ⅰb)나 또는 이의 염은 화합물(Ⅰa)나 또는 이의 염을 카르복시기 보호기의 탈리반응을 실시함으로서 제조 할 수가 있다.
화합물(Ⅰa)의 적당한 염으로서는 화합물(Ⅱ)에서 예시한 산부가염이다. 본 반응은 가수분해, 환원등 통상의 방법에 따라서 실시한다. 보호기가 에스테르인 경우에는 가수분해에 의하여 보호기를 탈리시킬 수가 있다.
가수분해는 염기나 또는 산 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다. 적당한 염기로서는 알카리금속(나트륨, 칼륨등), 알카리토 금속(마그네슘, 칼륨등), 이들의 수산화물이나 또는 탄산염 또는 중탄산염 트리알킬아민(트리메틸아민, 트리에틸아민등), 피콜린, 1, 5-디아자비시클로, 4, 3, 0는-5-엔, 1, 4-디아자비시클로 2, 2, 2-옥탄 1, 8-디아자비시클로 5, 4, 0 운데센-7등이 있다.
적당한 산으로서는 유기산(포름산, 초산, 프로피온산, 트리플루오로초산등) 및 무기산(염산, 브롬산, 황산등)이 있다.
반응은 통상 물, 알코올(메탄올, 에탄올등), 이들의 혼합물이나 또는 반응에 악영향을 가져오지 않는 기타 용매등과 같은 용매존재하에 실시 한다. 액상의 염기나 또는 산을 용매로 사용할 수도 있다. 반응온도는 그다지 중요하지는 않으나 냉각하여 따듯한 상태로 유지 시키면서 통상 반응을 실시한다. 4-니트로 벤질-2-요오드에틸 2, 2, 2-트리클로로에틸에틸등의 보호기를 탈리시키는데에 바림직하게 반응을 실시할 수가 있다. 탈리반응에 적당한 환원 방법으로서는, 이를테면, 금속결합물(아연, 아연 아말감등)이나 또는 크롬화합물의 염(염화크롬, 크롬초산염등) 및 무기 또는 유기산(초산, 프로피온산, 염화수소산등) 등의 사용에 의한 환원법, 통상의 금속촉매(팔라듐, 카본등)의 존재하에 접촉시키는 통상의 환원 방법등이 있다.
[공정 3]
화합물(1C) 또는 이의 염을 화합물(Ⅳ)나 또는 머캡토기에서의 이의 반응유도체를 반응시킴으로서 목적화합물(Id)나 또는 이의 염을 제조할 수가 있다. 화합물(Ic)의 적당한 염은 화합물(Ⅱ)에서 예시한 것들이다. 화합물(Ⅳ)의 머캡토기에서의 적당한 반응 유도체로서는 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염등) 등과 같은 금속염이 있다.
본 반응은 물, 인산염완충액, 아세톤, 클로로포름, 니트로벤젠, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸설폭시드등의 용매나 또는 반응에 악영향을 가져오지 않는 기타유기용매중에서 실시할 수가 있다. 바람직하게는 강한 극성을 가지는 용매중에서 실시할 수 있다. 이들 용매중에서 친수성 용매류는 물과 혼합하여 사용할수가 있다. 반응은중성 매체중에서실시하는 것이 바람직하다. 화합물(Ie)나 또는 화합물(Ⅳ)를 유리형태중에서 사용할 경우에는, 반응은 염기존재하에서, 이를테면 알카리금속의 수산화물, 알카리금속의 탄산염, 알카리금속의 중탄산염등의 무기염기, 트리알킬아민등의 유기염기등의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다. 반응온도는 그다지 중요하지는 알지마는 따뜻한 상태하에서 또는 약간 가온하에 주위온도로 통상실시 한다.
[공정 4]
화합물(If)나 또는 이의염을 아미노 보호기의 탈리반응을 시킴으로서 목적화합물(Ie)나 또는 이의 염을 제조할 수가 있다. 화합물(Ie)의 적당한 염으로서는 상술한 바와 같은 금속염, 암모늄염, 유기아민염등의 있다.
본 탈리반응은 가수분해, 환원; 보호기아실기인 화합물(Ie)를 아미노 할로겐화제와 반응시킨 다음에 이미노에테르화제와 반응시키고, 필요에 따라서는 생성되는 화합물을 가수 분해시키는 방법등과 같은 통상의 방법에 따라서 실시한다. 가수분해방법으로서는 산이나 또는 염기 또는 하이드라진등을 사용하는 방법이 있었다. 이들 방법등은 탈리시킬보호기의 종류에 따라서 선택할 수가 있다.
이들 방법들중에서는 산을 사용하는 가수분해방법이 통상의 방법이며 치환 또는 비치환의 알콕시카르보닐(t-펜틸옥시카르보닐, t-부톡시카르보닐등), 알칸오일(포르밀등), 시클로알콕시카르보닐, 치환 또는 비치환의 아릴콕시카르복실(벤질옥시카르보닐, 치환된 벤질옥시카르보닐등), 치환된 페닐티오, 치환된 아랄킬리덴, 치환된 알킬리덴, 치환된 시클로알킬리덴, 아르(저급)알킬(벤질, 트리틸등) 등과 같은 보호기를 탈리시키는 데에 바람직한 방법이다.
적당한 산으로서는 유기나 또는 무기산, 이를테면, 포름산, 트리플루오로초산, 벤젠설폰산, 파라-톨루엔설폰산, 염화수소산등이 있으며 바람직한 산으로서는, 이를테면 포름산, 트리플루오로초산, 염화수소산등이 있다. 환원에 적당한 산으로서는 탈리시킬 보호기의 종류에 따라 선택할 수가 있다. 탈리반응을 산화실 시할 경우에는 용매의 존재유무에 관계없이 실시할 수가 있다. 적당한 용매로서는, 통상의 유기용매 물 또는 이들의 혼합물이 있다. 트리플루오로초산을 사용할 경우에는, 탈리반응은 아니솔 존재하에 실시하는 것이 바람직한다. 석시닐이나 또는 프랄로일등과 같은 보호기를 탈리시키는데에는 통상하이드라진을 사용하는 가수분해방법을 사용한다.
염기와의 가수분해는 아실기, 이를테면 할로알칸오일(디클로로 아세틸트리플루오로아세틸등)을 탈리시키는데 사용하는 것이 바람직하다. 적당한 염기로서는, 이를테면 알카리금속의 수산화물(수산화 나트륨 수산화칼륨등), 알카리토금속의 수산화물(수산화마그네슘, 수산화칼슘등) 알카리금속의 탄산염, (탄산나트륨), 탄산칼륨등), 알카리토금속의 탄산염(탄산마그네슘, 탄산칼슘등), 알카리토금속의 중탄산염(중탄산나트륨, 중탄산칼륨등), 알카리금속의 초산염(초산나트륨, 초산칼륨), 알카리토금속의 인산염(인산마그네슘, 인산칼슘등) 알카리금속의 수소인산염(인산수소 2 나트륨, 인산수고 2 칼륨등) 등과 같은 무기염기 및 트리알킬 아민 (트리메틸아민, 트리에틸아민등), 피콜린 N-메틸-피롤리딘, N-메틸롤포린, 1, 5-디이자비시클로 4, 3, 0-논-5-엔, 1, 4-디이자비시클로 2, 2, 2 옥탄, 1, 5-디아자비시클로 5, 4, 0 운데센-5 등과 같은 유기염기가 있다. 염기를 사용한 가수분해는 물, 통상의유기 용매 또는 이들의 혼합물 중에서 자주 사용되고 있다.
보호기중에서는 상술한 가수분해 방법이나 또는 기타 통상의 가수분해 방법에 의해서 아실기를 일반으로 탈리시킬 수가 있다. 아실기가 할로겐 치환의 알콕시카르보닐이나 또는 8-퀴놀릴옥시카르보닐인 경우에는 구리아연등의 중금속과 처리함으로서 이들을 탈리시킨다.
환원탈리반응은 일반으로 보호기, 이를테면 할로알콕시카르보닐(트리클로로에콕시카르보닐등), 치환 또는 비치환의 아랄콕시카르보닐(벤질옥시카르보닐, 치환의 벤질옥시카르보닐등), 2-피리딜메톡시 카르보닐등을 탈리시키는 데에 사용된다. 적당한 환원방법으로서는, 이를테면알카리금속의 수소화붕소(수소화붕소나트륨등) 등과의 환원방법이있다.
반응온도는 그다지 중요하지는 않으나 아미노 보호기의 종류 및 상술한 탈리방법에 따라서 적당히 선택될 수 있으면, 본 반응은 냉각하에 주위온도나 또는 약간 승온한 온도와 같은 온화한 조건하에서 실시하는 것이 바람직하다.
본 반응은 R5의 보호된 카르복시기가 상술한 탈리반응시나 또는 반응생성물의 후처리시에 유리 카르복시기로 전환되는 반응도 본 반응의 범주내에 속한다.
이제 본 발명의 대표적인 몇가지 화합물들에 대해서 목적화합물(1)의 유용성을 서술하기 위하여 시험관내에서의 항균작용에 대한 실험 데이타를 하기에 서술하였다.
시험화합물
(1) 7-〔2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트 아미도〕
-3-(1-메틸-1-테트라졸-5-일티오-메틸)-3-세펨-4-카르복실산(동형이성체)
(2) 7-〔2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일) 아세트아미도〕
-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(동형이성체)
(3) 7-〔2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일) 아세트아미도〕
-3-1-(2-아미노 에틸)-1-테트라졸-5-일티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(동형이성체)
(4) 7-〔2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-아세트아미도〕-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(동형 이성체)
(5) 7-〔2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일) 아세트아미도〕
-3-1-(2-히드록시에틸)-1테트라졸-5-일 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(동형 이성체)
(6) 7-〔2-메톡시이미노-2-(-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-아세트아미도〕
-3-(테트라졸 1, 5-피리다진-6-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(동형 이성체)
(7) 7-〔2-이소프로폭시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일) 아세트아미도〕-3-(1,3,4-티아디아졸-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(동형 이성체)
(8) 7-〔2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일) 아세트아미도〕
-3-(1-알릴-1테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(동형 이성체)
(9) 7-〔2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-아세트아미도〕-3-세펨-4-카르복실산(동형 이성체)
(10) 7-〔2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-아세트아미도〕-3-(1-(3-아미노프로필)-테트라졸-5-일-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(동형 이성체)
실험방법
실험관내의 항균작용이 대해서 하기이 서술한 바와 같은 2중 한천판희석방법에 의하여 측정하였다.
1백금 이량의 각 시험균주를 트릴 티카제-소이육즙(ml 당 10 생세포) 내에 하룻밤 배양하여 여러등급의 농도를 갖는 시험 화합물들을 함유하는 하트 인퓨젼아가(Heart Infusion Agar, HI-agar)상에 줄을 긋고, 37℃에서 20시간 동안 배양한 후에 최소 저해농도(MIC)를 ㎍/ml 용어로서 표시하였다.
시험결과
치료상의 투여에 대해서는 경구, 비경구 즉 외용투여에 적합한 무기나 또는 유기고상 또는 액상의 부형제등과 같은 약학적으로 허용되는 담체들과 혼합하여 상기 화합물들을 활성 성분으로서 함유하는 통상의 약학제재형으로 본 발명의 목적화합물(1)을 사용한다.
약학제재는 캡슐, 정제, 당의정, 연고나 또는 좌약등과 같은 고상의 형이나 또는 용액, 현탁액 또는 유액등과 같은 액상의 형으로 제재할 수가 있다. 필요에 따라서는 상기 제재중에 보조물질류, 안정제류, 습윤 또는 유화제, 완충제 및 기타 통상 사용되는 첨가제류를 함유시킬 수가 있다.
화합물의 1허용량은 연령, 환자의 건강상태, 질병의 종류, 사용한 화합물(1)의 종류등에 따라 좌우되나, 병원성 세균에 의해서 감염된 질병을 치로하는데에는 본 발명의 목적화합물(1)의 평균 1회 용량은 약 50mg, 100mg, 250mg 및 500mg이 효과적이었다는 사실이 입증되었다.
(제법 1)
7-아미노세팔로스포린산(14. 31g), 5-알릴티오-I, 3, 4-티아디아졸-2-티올(14g), 중탄산나트륨(10. 6g), 물(33ml) 및 pH6. 4의 인산염 완충용액(105ml)의 혼합물을 65-70℃에서 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 초산에틸(50ml)를 첨가시키고, 염산을 사용하여 혼합물의 pH 를 3으로 조정하였다. 석출물을 여과 수집하고, 물, 메탄올 및 아세톤으로 세척하고 건조하였더니 조잡한 담갈색분말의 7-아미노-3-(5-알릴티오-1, 3, 4-티아디아졸-2-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르실산(13. 4g)이 얻어졌다. 상기분말(10g)을 메탄올(100ml)과 진한 염산(70ml)의 혼합물중에 용해시키고 여과하였다.
여액을 활성화목탄으로 처리한 다음 암모니아 수용액을 사용하여 pH를 3으로 조정하였다. 초산 에틸을 여기에 첨가시키고, 석출물을 여과 모집하여 물과 아세톤으로 세척하여 건조시켰더니 융점이 195-197℃인 순수한 목적화합물(5. 2g)이 얻어졌다.
I. R.(누졸) : 3150, 2700-2500, 1800, 1610, 1550-1510, 1540, 720cm-1
(제법 2)
(1) 200ml의 에탄올에 히드라진수화물 28g을 용해시킨 용액에 300에탄올중 100. 2g의 메틸 N-(3-메톡시프로필) 디티오카바 메이트가 용해된 용액을 3℃에서 30분간에 걸쳐서 한방울씩 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 4. 5시간 동안 교반을 행하고 반응혼합물을 농축시키고 잔류물에 물과 디에틸에테르를 첨가하였다. 디에틸 에테르 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 증발시켰더니 핑크색유상의 4-(4-메톡시프로필) 티오세미타바 자아드(89. 9g)가 얻어졌다.
N. M. R(CDCl3)
: 1. 87(2H, m), 3. 33(3H, s), 3. 3-3. 8(4H, m), 4. 0(2H, broad S), 7. 8(1H, broad S)
(2) 4-(3-메톡시프로필) 티오세미카 바자이드(89. 9g)과 포름산(450ml)의 혼합물은 105℃에서 8. 5시간 교반하면서 환류시켰다. 진공증에서 반응 혼합물로부터 포름산을 제거시킨 다음 잔류물에 초산에틸(800ml)와 물(200ml)을 첨가시켰다. 분리된 유기층을 5%의 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음에 농축하였더니 오랜지색의 오일이 77. 52g이 얻어졌다. 물(260ml)와 메탄올(40ml) 중에 수산화나트륨(26g)을 용해시킨 용액을 상기 오일에 첨가시킨 다음에 감압하에서 메탄올을 증류하여제거시켰다. 잔류물에 물(100ml)을 첨가하고 10% 염산을 사용하여 혼합물의 pH를 3이나 또는 4로 조정한다음에 초산에틸(150ml×2)로 추출하였다. 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발하였더니 오랜지색의 오일이 40. 32g 얻어졌다. 이 오일을 희석제로서 초산에틸을 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토 그래피에 의해서 정제를 행하였더니 4-(3-메톡시프로필)-4-1,2,4-티아디아졸-3-티올의 오일이 8. 95g얻어졌다.
N. M. R(CDCl3) 
: 2. 14(2H, m), 3. 40(3H, s), 3. 47(2H, t, J=7Hz) 4. 18(2H, t, J=7Hz), 7. 94(1H, s)
(제법 3)
(1) 물(620ml)에 37%의 수산화나트륨(52g)을 용해시킨 용액에 710mg의 디옥산에 N-(3-아미노프로필아세트아미드(146g)을 용해시킨 용액을 첨가시킨 다음에 카본디설파이드(96g)을-1에서 3℃에서 35분가나에 걸쳐서 여기에 한방울씩 적하하였다. 혼합물을 0-2℃에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 N-(3-아세트아미도프로필) 디티오카비메이트를 함유하는 혼합물에 요드화메틸(179g)을 0∼5℃에서 35분간에 걸쳐서 한방울씩 적하한다음 생성되는 혼합물을 같은 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 진공중에서 반응혼합물로부터 디옥산을 증류 제거하여 생기는 잔류물을 초산에틸(300ml, 200ml×4)로 추출하였다.
추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 진공중에서 농축하였더니 메틸 N-(3-아세트아미도프로필)디티오카바메이트(193. 18g)의 오일이 얻어졌다.
(2) 600ml 디옥산중에 메틸 N-(3-아세트아미도프로필)디티오카바메이트(193g)을 용해시킨 용액과 500ml의 물중에 나트륨아지드(79. 42g)을 용해시킨 용액과의 혼합물을 4시간 동안 교반하에 환류하였다. 디옥산을 증류하여 제거하고, 잔존하는 수층을 디에틸에테르(150ml×2)로 세척한 다음, 17. 5%의 염화수소산을 사용하여 pH를 1로 조정하고 냉각조내에서 냉각시켰다.
석축물을 여과 수집하고 냉각수로 세척하였더니 융점이 152-154℃인 백색분말의 1-(3-아세트아미도프로필)-1H-테트라졸-5-티올(91. 75g)이 얻어졌다.
N. M. R(d6-DMSO)
: 1. 78(3H, s), 1. 97(2H, m) 3. 17(2H, m) 4. 28(2H, y, J=7Hz), 7. 9(1H, broad S) 15. 0(1H, broad S)
(3) 1-(3-아세트아미도프로필)-1-테트라졸-5-티올(5g)과 6N의 염화수소산(1ℓ)의 혼합물을 교반하에 75분 동안 환류시켰다. 진공중에서 반응 혼합물을 농축시키고 생성되는 석축물을 여과 포집하여 헥산과 디에틸에테르로 세척하였더니 1-(3-아미노프로필)-1H-테트라졸-5-티올히드로클로라이드(67. 15g)이 얻어졌다.
N. M. R. (D2O)
: 2. 45(2H, m) 3. 23(2H, t, J=7Hz) 4. 50(2H, t, J=7Hz)
(4) 25ml의 디옥산과 25ml의 물의 혼합물중에 1-(3-아미노프로필)-1H-테트라졸-5-티올히드로클로라이드(9. 78g)과 트리에틸아민(11. 1g)을 용해시킨 용액을 교반하면서 30ml의 디옥산에 2-t-부톡시카르보닐옥시이미노-2-페닐아세토니트릴(12. 3g)을 용해시킨 용액을 여기에 냉각하에 첨가시킨 다음에 생성되는 혼합물을 실온에서 1. 75시간 동안 교반을 행하였다. 디옥산을 증류하여 제거하고 잔류물에 디에틸 에테르와 소량의 물을 첨가하였다. 흔든 다음에 수층을 분리하여 유기층을 10%탄산칼륨으로 2회 추출하였다. 분리한 수층과 결합되어있는 추출물을 디에틸에테르로서 3회 세척하고 염하수소산을 사용하여 pH를 1로 조정하고 디에틸에테르로서 추출하였다. 추출물을 물로 세척하여 건조시키고 진공중에서 증발시켰다. 잔존하는 오일을 디이소프로필에테르로서 정제하였더니 융점이 75-77℃인 1-〔3(N-부톡시카르보닐아미노)프로필〕-1H-테트라졸-5-티올9. 6g)이 얻어졌다.
I. R. (누졸) : 3380, 3260, 1650, 1530, 1170, 1050cm-1
N. M. R(CDCl3)
: 1. 50(9H, s), 2. 14(2H, m), 2. 25(2H, m), 4. 39(2H, t, J=7Hz) 4. 9-6. 7(1H, broad s)
(제법 4)
(1) 메틸 5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-카르복실산염(26g), 진한염화수소산(490ml) 소량의 혼합물에 28ml의 물에 22. 5g의 질산나트륨 용액을 40분간에 걸쳐서 -10-15℃에서 한방울씩 적하하였다. 혼합물을 같은 온도에서 1. 5시간 동안 교반하고 50℃에서 30분 동안 교반을 행하였다. 반응 혼합물을 냉각수에 주입하고 초산 에틸로서 추출하여 추출물을 세척, 건조, 농축하였더니 백색분말의 메틸 5-클로로-1,2,4-티아디아졸-3-카르복실산염(8. 9g)이 얻어졌다.
I. R. (누졸) : 1730, 1430, 1385, 1320, 1220, 1065, 980, 830cm-1
N. M. R(CDCl3)
: 4. 01(3H, S)
(2) 메틸 5-클로로-(1,2,4-티아디아졸-3-카르복실산염(7. 80g) 티오우레아(3. 32g), 테트라히드로퓨란(24ml) 및 물(8ml)의 혼합물을 6. 5시간동안 천천히 비등시켰다. 반응혼합물을 통상의 방법으로 후처리하였더니 황색분말의 메틸 5-머캡토-1,2,4-티아디아졸-3-카르복실산염9(7. 1g)(융점 126-127℃)이 얻어졌다.
I. R. (누졸) : 1730, 1430, 1360, 1270, 1060cm-1
N. M. R. (d6-DMSO)
: 3. 91(3H, S), 9. 33(1H, m)
(제법 5)
(1) 물(285ml)2중에 2-알릴이소티오우레아 히드로브로마이드(93. 6g)를 용해시킨 용액에 트리클로로 메틸설피모노클로라이드(88. 33g)을 0℃에서 첨가시킨 다음에, 물중에(300ml)에 수산화나트륨(76g)을 용해시킨 용액을 여기에 교반하면서 4시간에 걸쳐서 첨가하였다.
1시간 동안 교반한 후에 반응 혼합물을 통상의 방법으로하여 후처리하였더니 적갈색의 3-알릴티오-5-클로로-1,2,4-티아디아졸(84g)(비점 105-111℃/13mmHg)오일이 얻어졌다.
I. R. (필름) : 1450, 1220, 1070cm-1
N. M. R(CDCl3)
: 3. 90(2H, d, J=6Hz), 5. 15-5. 47(2H, m)5. 67-6. 34(1H, m).
(2) 3-알릴티오-5-클로로-1,2,4-티아디아졸(15. 0g), 티오우레아(5. 95g) 테트라히드로퓨란(45ml)및 물(15ml)의 혼합물을 65℃에서 8. 5시간 동안 천천히 비등시켰다. 반응 혼합물을 통상의 방법으로 후처리 하였더니 분말의 3-알릴티오-1,2,4-티아디아졸-5-티올(융점 107-108℃)(8. 5g)이 얻어졌다.
I. R. (누졸) : 1510, 1430, 1170, 1095, 900cm-1
(제법 6)
(1) 물(300ml)중에 97% 수산화나트륨(29. 5g)을 용해시킨 용액에 415ml의 디옥산에 N-(2-아미노프로필)아세트아미드(82. 9g)을 용해시킨 용액을 첨가하였다. 이 혼합물에 카본디설파이드(54. 5g)을 25분간에 걸쳐서 0-5℃로 한방울씩 첨가하였다. 생성하는 혼합물에 요드화메틸(101. 5g)을 0∼3℃에서 30분간 걸쳐서 한방울씩 적가하였다. 혼합물을 같은 온도에서 3시간 동안 교반하고 반응 혼합물을 농축시킨 다음에 초산에틸(200ml, 100ml×2)로 추출하였다. 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 증발하였더니 164. 2g의 오일이 얻어졌다.
이 오일을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피를 실시하고 벤젠과 초산에틸(1:1) 및 초산에틸렌의 혼합물로서 희석하였더니 메틸 N-(2-아세트이미드프로필)디티오카르바메이트 및 메틸-(1-(아세트이미드메틸)에틸 디티오카르바메이트((114. 1g)와의 혼합물의 오일이 얻어졌다.
I. R. (필름) : 3400, 3200, 1730, 1670, 1630, 1560, 1500, 1280, 1250, 1150, 960cm-1
(2) 300ml의 디옥산중에 메틸 N-(2-아세트아미도프로필)-디티오카바메이트 및 메틸 N-〔1-(아세트아미도에틸메틸)-디티오카바메이트(100g)을 용해시킨 용액과 270ml의 물중에 나트륨 아자이드(41g)을 용해시킨 용액과의 혼합물을 4. 5시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 반응혼합물의 용적이 1/2이 되게 감압하에 농축시키고 디에틸에테르로 세척한 다음에 진한 염화수소산으로 산성화하였다. 생성되는 석출물을 여과 포집하고 디에틸에테르로 세척하였더니 담황색 분말의 1-〔2-(아세트아미도메틸)에틸〕-1-테트라졸-5-티올(융점 176-178℃)이 26. 32g이 얻어졌다.
I. R. (누졸) : 3420, 2850, 1640, 1550, 1520, 1390, 1350, 1310, 1210, 1050cm-1
N. M. R. (d6-DMSO)
: 1.40(3H, d, J=7Hz), 1. 75(3H, S), 3. 51(2H, m), 4. 91(1H, m) 8. 00(1H, t, J=6Hz)
(3) 1-〔1-(아세트아미도메틸)에틸〕-1H-테트라조올-5-티올(23g)와 6N의 염화수소산 수용액(300ml)의 혼합물을 교반하면서 2시간 동안 환류시키고 증발하여 건조하였다. 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하였더니 1-〔1-아미노메틸)에틸〕-1-테트라졸-5-티올히드로클로라이드(19g)(융점 208-210℃)이 얻어졌다.
I. R. (누졸) : 2800, 2400, 1610, 1600, 1510, 1285, 1200, 1050cm-1
N. M. R. (D2O)
: 1. 62(3H, d, J=7Hz), 3. 70(2H, m), 5. 23(1H, m)
(4) 50%의 디옥산 수용액(80ml)중에 1-〔1-(아미노메틸)에틸〕-1-테트라졸-5-티올히드로클로라이드(17g) 및 트리에틸아민(19. 33g)을 용해시킨 용액혼합물에 50ml의 디옥산중에 2-부톡시카르보닐옥시이미노-2-페놀아세토니트릴(21. 4g)을 용해시킨 용액을 냉각조내에서 냉각하에 첨가시켰다. 혼합물을 실온에서 1. 5시간 동안 교반하고 용적이 1/3이 되도록 농축시켰다. 수용액을 디에틸에테르로서 세척하고 세척물을 탄산칼륨 수용액을 재추출하였다. 상기 두 개의 용액을 결합하고 디에틸에테르로서 세척하여 초산에틸과 함께 혼합하였다. 혼합물을 10%염화 수소산으로 산성화하고 유기층을 분리시켰다. 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발 건조하였다. 잔류물을 n-헥산으로 분쇄하였더니 융점 156-158℃이 1-〔1-N(t-부톡시카르보닐아미노)-메틸 에틸〕-1H-테트라졸-5-티올(19. 15g)이 얻어졌다.
I. R. (누졸) : 3270, 3070, 2850, 1660, 1530, 1500, 390, 1340, 1300, 1180, 1040cm-1
N. M. R. (d6-DMSO)
: 1. 40(9H, S)1. 52(3H, d, J 7Hz), 3. 41(2H, m), 4. 95(1H, m)7. 05(H, m)
[실시예 1]
7-〔2-메톡시이미노-2-(5-포름아미도-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도〕-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(동형이성체)의 제법
N, N-디메틸포름아미드(6mll) 및 포스포러스 옥시클로라이드(91. 8mg)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 염화메틸렌(6ml) 및 2-메톡시이미노-2(5-포름아미도-1,2,4-티아디아졸-3-일)초산(동형 이성체(1. 1g)을 -15∼-10℃0에서 첨가한 다음 같은 온도에서 30분 동안 교반하였다. 60ml의 염화메틸렌중에 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(1. 97g) 및 트리메틸실리아세트아미드(6g)을 가온하여 투명용액으로 만들었다. 이 용액을 -15℃로 냉각하고 이것을 상기 얻어진 용액에 첨가하였다. 반응 물합혼은 0℃에서 1시간 동안 교반하고 이것을 차거운 중탄산나트륨 수용액에 주입시켰다. 수층은 분리하고 10%염산을 사용하여 PH를 2로 조정하고 초산에틸로 추출하였다. 추출물을 무수황산 마그네슘상에서 건조하고 증발하여 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하였더니 조잡한 상기 명칭의 화합물(2. 27g)이 얻어졌다.
이 조잡한 물질을 중탄산 나트륨 수용액내에 용해시켜 묽은 염산으로 재결정화하였더니 상기 명칭의 순수한 화합물 1. 5g(융점 170-175℃)가 얻어졌다.
I. R. (누졸) : 3300, 1780, 1680cm-1
N. M. R. (d6-DMSO)
: 3. 90(2H, broadS) 3. 95(3H, S)4. 00(3H, S), 4. 33(2H, broadS) 5. 17(1H, d, J=4Hz) 5. 87(1H, 2d, J=4. 8Hz), 8. 83(1H, S)9. 70(1H, d, J=8Hz)
[실시예 2]
7-〔2-메톡시아미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도〕-3-(1-메틸-1-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(동형이성체)의 제법.
염화메틸렌 5ml중의 2-메톡시이미노-2-(5-아미노1,2,4-티아디아졸-3-일)초산(동형 이성체)100mg) 및 포스포터스옥시클로라이드(306mg)의 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다.
이 혼합물에 N, N-디메틸포름아미드(02mg)를 냉각조내에서 냉각하에 첨가한 다음에 30분 동안 교반하였다. 염화메틸렌 9ml중의 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(300mg) 및 트리메틸실릴아세트아미드(0. 9g)을 가온하여 투명한 용액으로 만들었다. 이 용액을 빙욕내에서 냉각하고 이것을 상기 용액에 첨가한다음 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 차거운 중탄산나트륨수용액에 주입하였다.
수층을 분리하고 10%염산으로 PH를 1로 조정하고 초산에틸로 추출하였다. 추출물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고 증발하여 건조하였다. 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하여 상기 명칭의 조잡한 화합물(120mg)을 얻었다. 이 조잡한 물질을 중탄산나트륨 수용액에 용해시키고 묽은 염산으로 재결정하였더니 상기 명칭의 순수한 화합물(60mg)(융점 170-175℃(분해)를 얻었다.
I. R. (누졸) : 3300, 1770, 1660, 160, 1520 cm-1
N. M. R. (d6-DMSO)
: 1.73(2H, broadS), 3. 97(9H, S) 4. 33(3H, broadS), 5. 13(1H, d, J=4Hz)5. 83(2H, 2d, J=4, 8. 5Hz), 8. 12(2H, S), 9. 5711H, d, J=8. 5Hz)
[실시예 3]
7-〔2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일) 아세트아미도〕세팔로스포린산(동형이성체)의 제법.
염화메틸렌(30ml)중의 2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)초산(동형 이성체)(1. 21g) 및 포스포러스옥시클로라이드(3. 67g)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반 냉각시키고 여기에 N, N-디메틸포름아미드(2. 4ml)를 첨가시킨 다음에 냉각하여 또 30분 동안 교반하였다. 염화메틸렌(50ml)중의 7-아미노-세팔로스포린산(2. 94g) 및 트리메틸실일 아세트아미드(10g)의 혼합물을 가온하여 투명용액으로 만들었다. 이 용액을 빙욕내에서 냉각시키고, 이것을 상기 용액에 첨가시킨 다음에 0∼5℃에서 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄나트륨 포화수용액과의 혼합물에 주입시켰다.
수층(200ml, PH7∼8)을 분리하고 거기에 초산에틸을 첨가하였다. 생성하는 혼합물의 PH를 10%염산으로 1로 조정하고 염화나트륨으로 포화시켜 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 초산에틸층을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하여 상기 명칭의 조잡한 화합물(2. 4g)을 얻었다. 조잡한 물질을 중탄산나트륨 수용액내에 용해시키고 활성화 목탄으로 처리한 다음에 10%염산으로 pH를 2로 조정하였다. 석출물은 여과 포집하고 빙수로 세척하고 건조시켰더니 상기명칭의 화합물(1. 2g)(융점 180-185℃(분해)가 얻어졌다.
I. R. (누졸) : 3350, 1780, 1730, 1680, 1620, 1530cm-1
N. M. R. (d6-DMSO)
: 1. 97(3H, S), 3. 50(2H, S) 3. 87(3H, S) 4. 67 4. 93 (2H, ABq, J=14Hz) 5. 08(1H, d, J=4Hz), 5. 77(1H, 2d, J=4, 8. 5Hz), 8. 06(2H, S), 9. 50(1H, d, J=8. 5Hz)
[실시예 4]
7-〔2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도〕-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(동형이성체)의 제법.
염화메틸렌(25ml)중의 2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일) 초산(동형이성서체)(1. 01g) 및 포스포러스 옥시 클로라이드(3. 06g)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각하여, 여기에 N, N-디메틸포름아미드(2.0ml)를 첨가한 다음에 0℃에서 또 45분동안 교반하였다. 염화메틸렌(100ml)중의 7-아미노-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산(49g) 및 트리메틸실일아세트아미도(11g)의 혼합물을 가온하여 투명용액으로 만들었다. 이 용액을 -15℃냉각하고 이것은 상기에서 얻은 용액에 첨가시킨 다음에 0℃에서 30분동안 교반하였다.
반응 혼합물을 차거운 중탄산나트륨 수용액에 주입시켰다. 수층을 분리하고 여기에 초산에틸을 첨가하였다.
생성하는 혼합물의 pH를 10%염산으로 2로 조정한 다음 여과하여 불용성물질을 제거시키고 다음에 염화나트륨으로 포화시켰다. 초산에틸층을 분리하고 황산마그네슘에서 건조시켜 증발하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 상기명칭의 조잡한 화합물(1.2g)을 얻었다. 이 조잡한 물질을 중탄산 나트륨 수용액에 용해시키고 10%염산으로 재결정하여 석출물을 여과 포집하고 물로 세척한다음 건조시켰더니 상기명칭의 화합물(0.35g) (융점 185-190℃(분해)가 얻어졌다.
I.R. (누졸) : 3350, 1780, 1720, 1680, 1620, 1530cm-1
N.M.R(d6-DMSO)
: 3.52(2H, S), 3.92(3H, S) 4.62 4.88(2H, ABq, J=12Hz) 5.14(1H, d, J=4Hz), 5.80(1H, d, 4.8Hz), 6.58(2H, s), 8.10(2H, s), 9.54(1H, d, J=8Hz)
[실시예 5]
7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일) 아세트아미도]-2-메틸-3-세펨-4-카르복실산(동형이성체)의 제조방법.
염화메틸렌(30ml)중의 2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아니아졸-3-일(초산(동형이성체)1.21g) 및 포스포러스 옥시클로라이드(3.67g)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 0℃로 냉각하여 여기에 N, N-디메틸포름아미드(2.4ml)를 첨가한 다음에 0℃에서 또 45분동안 교반하였다. 염화에틸렌(50ml)중의 7-아미노-2=메틸-3-세펨-4-카르복실산(3.0g) 및 트리메틸실일아세트아미드(10g)의 혼합물을 가온하여 투명용액으로 만들었다. 이 용액을 -15℃로 냉각하고 이것을 상기용액에 첨가시킨 다음에 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차거운 중탄산나트륨의 수용액에 주입하였다. 수층을 분리하고 여기에 초산에틸을 첨가하였다. 반응 혼합물의 pH를 10%염산을 사용하여 2로 조정하고 초산에틸층을 분리시켜 무수황산 마그네슘상에서 건조한 다음 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하였더니 상기명칭의 조잡한 화합물(2.2g)이 얻어졌다. 조잡한 물질은 중탄산나트륨의 수용액에 용해시키고 10%염산으로 pH를 2로 조정하였다. 석출물을 여과포집하고 빙수로 세척한 다음에 건조하여 상기명칭의 화합물(1.6g)(융점 175-180℃(분해)을 얻었다.
I.R. (누졸) : 3350, 1775, 1675, 1630, 1530cm-1
N.M.R(d6-DMSO)
: 1.43(3H, d, J=6Hz) 3.6-3.9(1H, m), 3.93(3H, s), 5.07(1H, d, J 4Hz), 5.87(1H, 2d, J=4.8Hz) 6.53(1Hd, J=5Hz), 8.08(2H, s) 9.55(1H, d, J=8Hz),
[실시예 6]
4-니트로벤질-7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산염(동형이성체)(I) 및 4-니트로벤질 7-[2-메톡시이미노-2-[5-{N'-(N, N-디메틸아니노메틸렌)-아미노}-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산염(동형이성체)(II)의 제법.
염화메틸렌(30ml)중의 2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일) 초산(동형이성체)(1.21g) 및 포스포러스옥시클로라이드(3.67g)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 0℃로 냉각하였다. 여기에 N, N-디메틸포름아미드(2.4ml)를 첨가시킨 다음에 0℃에서 또 45분 동안 교반하였다.
염화메틸렌(80ml)중의 4-니트로벤질-7-아미노-3-세펨-4-카르복실산염(2.68g) 및 트리메틸실일아세트아미드(8g)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 투명용액을 만들었다. 이 용액을 0℃로 냉각하고 이것을 상기에서 얻은 용액에 첨가한 다음에 0-5℃에서 30분동안 교반하였다. 반응혼합물을 차거운 중탄산나트륨의 수용액에 주입하였다. 염화메틸렌층을 분리하여 황산 마그네슘상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물은 디에틸에테르로 분쇄하였더니 상기명칭의 조잡한 화합물(1) 및 (II)의 혼합물(3.7g)이 얻어졌다. 조잡한 분말을 실리카겔상에 희석제로서 초산에틸을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 실시하였더니 맨 처음에 상기 명칭의 화합물(1)(1.0g)(융점 150-155℃)가 얻어졌다.
다음 유분으로부터는 상기명칭의 화합물(II)(1.1g) (융점 115-120℃)가 얻어졌으며, 명칭화합물(I)은 하기의 I. R. 및 N. M. R스펙트라를 가졌다.
I. R.(누졸) : 3300, 1770, 1720, 1670, 1620, 1510cm-1
N. M. R. [d6-DMSO] δ : 3.63(2H, broad d, J=3Hz) 3.93(3H, s), 5.17(1
H, d, J=4Hz), 5.43(2H, S), 5.92(1H, 2d, J=4.9Hz), 6.67(1H 't, J=3Hz), 7.70(2
H, d, J=8Hz), 8.23(2H, d, J=8Hz), 9.55(1H, d, J=9Hz)
명칭화합물(II)는 하기 I. R. 및 N. M. R. 스펙트라를 가졌다.
I. R. (누졸) : 3300, 1770, 1720, 1670, 161cm-1
N. M. R. [d6-DMSO] δ : 3.07(3H,s) 3.20(3H, s), 3.63(2H, broad d, J=3 Hz), 3.97(23, S), 5.17(1H, d, J=4Hz), 45.43(2H, s ), 5.93(1H, 2d, J=4, 8Hz), 6.67(1H, t, J=3Hz), 7.70(2H, d, J=8Hz), 8.23(2H, d, J=8Hz), 8.47(1H, s), 9.6
0(1H, d, J=8Hz),
[실시예 7]
염화에틸렌 (30ml)중의 2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)초산(신이성체)(1.3g) 및 포스포러스 옥시클로라이드(3.67g)의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 다음에 -12∼15℃로 냉각하였다. 이 차거운 혼합물에 디메틸포름아미드(2.4ml)를 첨가시켜, 이 혼합물을 -8∼-10℃에서 45분동안 교반하였다. 한편으로 염화에틸렌(40ml)중의 7-아미노-3-(1, 3, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(2.9g) 및 트리메틸실일아세트아미드(8g)의 혼합물을 가온하여 용액을 만들었다. 이 용액을 -25℃로 냉각시키고, 이것을 상기 활성화 혼합물에 첨가하였다. 반응혼합물은 -8∼-10℃에서 30분동안 교반하여 이것을 차거운 중탄산나트륨 수용액에 주입시켰다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고 수층을 분리해내었다. 수용액의 pH를 10%염산을 사용하여 1로 조정하고 초산에틸로추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발건조하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하였더니 조잡한 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1, 3-4-티아디아졸-2-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(신이성체)(2.6g)이 얻어졌다. 조잡한 생성물은 중탄산나트륨 수용액에 용해시키고, 10%염산을 첨가시켜 재결정화하였더니 순수한 목적화합물(1.92g)(융점 150-155℃(분해)가 얻어졌다.
I. R. (누졸) : 3350, 3230, 1775, 1680, 1620, 1530cm-1
N. M. R. (d6-DMSO) δ : 1.27(3Ht, J=7Hz), 3.72(2H, broad S), 4.22(2
H, q, J=7Hz) 4.32 4.55(2H, ABq, J=13HZ), 5.17(1H, d, J=5Hz), 5.83(1H, dd, J=5, 8Hz ), 8.13(2H, broad S), 9.56(1H, d, J=8Hz), 9.57(1H, S)
[ 실시예 8]
염화메틸렌 (30ml) 중의 2-이소프로폭시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)초산(신이성체)(1.38g) 및 포스포러스 옥시클로라이드(3.67g)의 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반한 다음에 -12-15℃로 냉각하였다. 이 차거운 혼합물에 디메틸포름아미드(2.4ml)를 첨가시켜, 이 혼합물을 -8∼-10℃에서 45분동안 교반하였다. 한편으로 염화메틸렌(40ml)중의 7-아미노-3-(1, 3, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(2.9g) 및 트리메틸실일아세트아미드(8g)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물은 -10℃에서 30분동안 교반하고 차거운 중탄산나트륨 수용액에 주입하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다음 수층을 분리해내었다. 수용의 pH를 10%염산으로 1로 조정하고 초산에틸로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 증발건조시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하였더니 조잡한 7-[2-이소프로폭시이미노-2-5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1, 3, 4-티아디아졸-2-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(동형이성체)(2.25g)이 얻어졌다.
조잡한 생성물은 아세톤과 초산에틸과의 혼합물중에 용해시키고 아세톤을 증발시킨 다음에 석출물을 여과 포집하였더니 동일한 목적화합물(1.53g)을 얻었다. 이것을 중탄산나트륨의 수용액에 용해시키고 여기에 10%염산을 첨가하여 재결정화 시켰더니 순수한 목적화합물(1.23g)(융점 145-150℃(분해))가 얻어졌다.
I. R. (누졸) : 3370, 3230, 1780, 1680, 1625, 1530cm-1
N. M. R. (d6-DMSO) δ : 1.25(6H, d, J=6Hz), 3.68(2H, broad S), 4.2 4.6(1H, m) 4.28 4.55(2H, ABq, J=13Hz), 5.13(1H, d, J=5Hz), 5.80(1H, dd, J=5, 8Hz ), 8.12(2H, broad S), 9.50(1H, d, J=8Hz), 9.53(1H, s)
[ 실시예 9]
포스포러스 테트라클로라이드(250mg) 및 염화메틸렌(5ml)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 2-이소프로폭시아미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)초산(신이성체)(230mg)을 -15℃에서 여기에 첨가시켜 혼합물을 -10∼-13℃에서 45분 동안 교반하였다. 여기에 염화메틸렌(5ml)중의 7-아미노세팔로스포린산(350mg) 및 트리메틸실아세트아미드(1g)을 용해시킨 용액을 -15℃에서 첨가시키고 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 반반혼합물에 중탄산나트륨(8ml) 및 물(10ml)의 포화수용액을 첨가시킨 다음에 염화메틸렌을 증발시켰다. 수층에 초산에틸을 첨가하고, 혼합물의 pH를 10%염산으로 2로 조정한 다음에 초산에틸로 추출하다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하여 석출물을 여과포집하였더니 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]세팔로스포린산(동형이성체(450mg)융점 150∼155℃(분해)가 얻어졌다.
I. R. (누졸) : 3300, 1780, 1725, 1660, 1520cm-1
N. M. R. (d6-DMSO, δ) 1.30(4H, d, J=6Hz), 2.08(3H, S), 3.62(2H, bro
ad S), 4.33∼4.67(1H, m) 4.77-5.03(2H, ABq, J=13Hz), 5.22(1H, d, J=4Hz), 5.8(1H, dd, J=4, 8Hz ), 8.17(2H, S), 9.53(1H, d, J=8Hz),
[ 실시예 10]
메틸렌 클로라이드(60ml) 안의 포스포러스 펜타클로라이드(2.5g)의 냉각용액에 -15℃에서 2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트산(syn 이소모)(2.16g)을 첨가하고 혼합물을 같은 온도에서 30분간 교반한다.
다른 한편, 4[-니트로벤질 7-아미노-3-세펨-4-카복실에이트(4.0g)과 메틸렌클로라이드(60ml)안의 트리메틸실릴-아세트아미드(12g)의 혼합물을 따뜻하게 하여 맑은 용액으로 만든 후 냉각하여 -10℃로 한다. 용액을 상기 활성화시킨 혼합물에 첨가하고 혼합물은 0 내지 5℃에서 0.5시간 교반한다.
반응혼합물을 소디움 비카보네이트(7.0g)의 냉각수성용액(150ml)에 붓는다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고 증발하여 건조한다. 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄시키고 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 융점 120 내지 125℃ (분해)인 4-니트로벤질 7-[2-에톡시이미노-2(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실에이트(동형 이성체)(5.5g)을 얻는다.
[참조 1]
I. R. (누졸) : 3300, 1770, 1720, 1670, 1620, 1605, 1520-
N. M. R (d6-DMSO, δ) 1.23(3H, t, J=7Hz), 3.50-3.10(2H, m), 4.33(2
H, q, J=7Hz), 5.10(1H, d, J=4Hz), 5.37(2H, S), 5.88(1H, dd, J=4, 8Hz), 6.60(
1H, t, J=4Hz), 7.63(2H, d, J=8Hz), 8.07(2H, S), 8.17(2H, d, J=8Hz), 9.50(1H, d, J=8Hz).
[ 실시예 11]
다음 화합물은 실시예 1내지 10에 기술된 것과 같은 방법으로 제조된다.
참조 2
7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(5-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카복실산(동형이성체), 융점 175 내지 180℃ (분해).
I. R. (누졸) : 3350, 1780, 1680, 1625, 1530cm-1
N. M. R (d6-DMSO. δ) : 2.72(3H, S), 3.70(2H, S), 4.00(3H, S), 4.25 4.53(2H, ABq, J=14Hz), 5.16(1H, d, J=4Hz), 5.83(1H, 2d, J=4, 8Hz ), 8.13(2H, S), 9.5
(1H, d, J=8Hz)
(2) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(5-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카복실산(동형이성체), 융점 172 내지 177℃ (분해).
I. R. (누졸) : 3350, 1775, 1680, 1625, 1530cm-1
N. M. R (d6-DMSO. δ) : 3.80(2H, S), 4.00(3H, S), 4.38, 4.67(2H, ABq
, J=14Hz), 5.22(1H, d, J=5Hz), 5.90(1H, 2d, J=5, 8Hz), 8.20(2H, S), 9.63(1H
, S), 9.67(1H, d, J=8Hz).
(3) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카복실산(동형이성체), 융점 170 내지 172℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 1780, 1680, 1625, 1530cm-1
N. M. R. (d6-DMSO. δ) : 3.67(2H, S), 3.93(3H, S), 4.23-4.43(2H, AB q, J=13Hz), 4.9-5.5(5H, m), 5.6-6.3(2H, m), 8.10(2H, S), 9.53(1H, d, J=8Hz
)
(4) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실산(동형이성체), 융점 160 내지 195℃ (분해).
I. R. (누졸) : 3350, 1775, 1680, 1630cm-1
(5) 7-[2-프로폭시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1, 2, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체), 융점 130 내지 133℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3380, 3230, 1780, 1680, 1625, 1530cm-1
N. M. R (d6-DMSO. δ) : 0.92(2H, t, J=6Hz), 1.3-2.1(2H, m), 3.12(2H
, t, J=6Hz), 3.72(3H, broad S), 4.33, 4.58(2H, ABq, J=13Hz), 5.17(1H, d, J=5Hz), 5.82(1H, dd, J=5, 8Hz), 8.12(2H, broad S), 9.53(1H, d, J=8Hz), 9.57(1H, S)
(6) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[5-(N-t-부톡시카보닐-아미노)메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체), 융점 150 내지 155℃ (분해).
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1670cm-1
N. M. R (d6-DMSO. δ) : 1.40(9H, S), 3.70(2H, broad, S), 3.93(3H, S), 4.30-4.53(2H, ABq, J=13Hz), 4.53(2H, d, J=5Hz), 5.17(1H, d, J=4Hz), 5.17(1H, d, J=4Hz), 5.83(1H, d, 4, 8Hz), 8.13(2H, S), 9.57(1H, d, J=8Hz)
(7) 7-[2=메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(5-알릴티오-1, 3, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체). 융점 178 내지 182℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1620cm-1
N. M. R. (d6-DMSO. δ) : 3.70(2H, brod S), 3.9-4.0(2H, m), 3.93(3H, S), 4.27-4.50(2H, ABq, J=14Hz), 5.15(1H, d, J=4Hz), 5.1-5.5(2H, m), 5.6-6.2(1H, m), 5.83(1H, ddJ=4, 8Hz), 8.13(2H, S), 9.57(1H, d, J=8Hz)
(8) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-아세틸티오 메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체). 융점 178 내지 182℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1580, 1620cm-1
N. M. R. (d6-DMSO. δ) : 2.83(3H, S), 3.27-3.57(2H, ABq, J=18Hz), 3.83(3H, S), 3.73-3.97(2H, ABq, J=13Hz), 5.04(1H, d, J=4Hz), 5.72-5.5(H, dd, J=4, 8Hz), 8.07(2H, S), 9.47(1H, d, J=8Hz)
(9) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-피리딘 일티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체), 융점 178 내지 174℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1620cm-1
(10) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(2-티아졸린-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체). 융점 175 내지 180℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1620, 1530cm-1
(11) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(테트라졸[1, 5-피리다진-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체). 융점 175 내지 180℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3400, 3250, 1885, 1725, 1670, 1640, 1540cm-1
(12) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(테트라졸[1-(2-N-t-부톡시카보닐아미노)에틸]-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체). 융점 200 내지 205℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3300, 1780, 1770, 1680, 1630cm-1
(13) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-프로필-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체). 융점 155 내지 160℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1630cm-1
(14) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-(3-메톡시프로필)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체). 융점 165 내지 167℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1530cm-1
(15) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(3-메틸-1, 2, 4-티아디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체). 융점 178 내지 182℃ (분해).
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1630cm-1
(16) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(5-메톡시메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체).
융점 170 내지 174℃ (분해).
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1630, 1530cm-1
(17) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(5-메틸티오메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체).
융점 173 내지 175℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1630, 1530cm-1
(18) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(4-프로필-4H-1, 2, 4-티아졸-3-일)티오 메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체).
융점 182 내지 184℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1620, 1530cm-1
(19) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체).
융점 175 내지 178℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1620, 1530cm-1
(20) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체). 융점 180 내지 182℃ (분해).
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1630, 1530cm-1
(21) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-(2-하이드록시에틸)1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체).
융점 170 내지 175℃ (분해).
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1625, 1530cm-1
(22) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[5-(2-하이드록시에틸)-1, 3, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체).
융점 174 내지 180℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1630, 1530cm-1
(23) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(5-프로필-1, 3, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체). 융점 177 내지 180℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1630, 1550cm-1
(24) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(5-하이드록시메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체).
융점 165 내지 170℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1630, 1620, 1530cm-1
(25) 6-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(5-메탄설폰아미도-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체).
융점 170 내지 175℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1620, 1530cm-1
(26) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(3-알릴티오-1, 2, 4-티아디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체). 융점 170 내지 173℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1620, 1530cm-1
(27) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(5-에틸메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체).
융점 175 내지 180℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1620, 1530cm-1
(28) 소디움-7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트 아미도]-3-(1설포에이트메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체)
융점 175 내지 180℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1530cm-1
(29) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(4-메틸-4H-1, 2, 4-트리아졸-3-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체).
융점 180 내지 185℃ (분해).
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1620, 1530cm-1
(30) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트 아미도]-3-[1-2-(N, N-디메틸아미노)-에틸]-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체).
융점 185 내지 190℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 1780, 1680, 1620, 1530cm-1
(31) 7-[메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트 아미도]-3-(4-(3-메톡시프로필)-1H-1, 2, 4-트리아졸-3-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체).
융점 175 내지 1800℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1620, 1530cm-1
(32) 7-[메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트 아미도]-3-[5-(2-아미노에틸)-1, 2, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체).
융점 205 내지 210℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3200, 1770, 1670, 1620, 1530cm-1
(33) 7-[메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트 아미도]-3-(5-아미노메틸-1, 2, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체).
융점 210 내지 215℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3200, 1770, 1680, 1620cm-1
(34) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트 아미도]-3-(1-(2-아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체).
융점 200 내지 205℃ (분해)
I. R. (누졸) :
(35) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]세파로스포탄산(동형이성체). 융점 140 내지 156℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3370, 3250, 1780, 1680, 1620, 1530, 1380, 1240, 1040cm-1
N. M. R. (d6-DMSO. δ) : 1.23(3H, t, J=7Hz), 2.00(3H, s), 3.7(2H, m), 4.17(2H, q, J=7Hz), 5.00(2H, ABq, J=12Hz), 5.10(1H, d, J=4.5Hz), 5.80(1H, dd, J=4.5, 8.0Hz), 8.1(2H, broad S), 9.53(1H, d, J=8Hz)
(36) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-3-N-t-부톡시-카보닐아미노)에틸-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-4-카복실산(동형이성체).
I. R. (누졸) : 3360, 3240, 1780, 1690, 1630, 1530, 1380, 1260, 1170, 1
040cm-1
(37) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-2-N-t-부톡시-카보닐아미노)에틸-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-4-카복실산(동형이성체).
I. R. (누졸) : 3360, 3240, 1690, 1630, 1530, 1375, 1250, 1170, 1040
cm-1
(38) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체). 융점 156 내지 159℃(분해)
I. R. (누졸) : 3360, 3250, 1780, 1680, 1625, 1380, 1080, 1040cm-1
(39) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-2-N, N-디메틸아미노)-에틸-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-4-카복실산(동형이성체).
융점 177 내지 180℃(분해)
I. R. (누졸) : 3380, 3250, 1775, 1670, 1620, 1535, 1380, 1040cm-1
(40) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트 아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형으성체). 융점 160 내지 165℃(분해)
I. R. (누졸) : 3380, 1780, 1630, 1530, 1380, 1040cm-1
(41) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트 아미도]-3-(테트라졸[1, 5-피리다진-6-일)티오메틸-3-세펨-4-4-카복실산(동형이성체). 융점 180 내지 185℃(분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3240, 1780, 1680, 1620, 1530, 1380, 1040cm-1
(42) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(5-아미노메틸-1, 2, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체).
융점 198 내지 205℃(분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1775, 1680, 1620, 1535, 1380, 1040cm-1
(43) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일)]-티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체).
융점 170 내지 173℃(분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3240, 1780, 1675, 1625, 1530, 1380, 1040, 720cm-1
(44) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(4-알릴-4H-1, 2, 4-트리아졸-3-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체). 융점 185 내지 190℃(분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1625, 1530cm-1
(45) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(3-메톡시카보닐-1, 2, 4-티아디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체). 융점 180 내지 185℃(분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1740, 1680, 1530cm-1
(46) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(3-카복실-1, 2, 4-티아디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실(동형이성체). 융점 175지 180℃(분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1730, 1680, 1620, 1530cm-1
(47) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-(3-아미노프로핀)-1H-테트라졸-5-일[티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체).
융점 195 내지 210℃(분해)
I. R. (누졸) : 3340, 3210, 1770, 1675, 1620, 1530, 1380, 1040cm-1
(48) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-(2-아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체).
융점 195 내지 210℃(분해)
I. R. (누졸) : 3340, 3210, 1770, 1675, 1530, 1380, 1040cm-1
(49) 4-니트로벤질-7-[2-이소프로폭시 이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실에이트(동형이성체). 융점 145 내지 150℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3300, 1775, 1720, 1670, 1620, 160, 1520cm-1
N. M. R (d6-DMSO. δ) : 1.27(6H, d, J=7Hz), 3.53-3.77(2H, m), 4.17
-4.67(1H, m), 5.17(1H, d, J=4Hz), 5.42(2H, S), 5.93(1H, dd, J=4, 8Hz), 6.67(1H, t, J=4Hz), 7.86(2H, d, J=8Hz), 8.13(2H, s), 8.23(2H, d, J=8Hz), 9.53(1H, d, J=8Hz)
(50) 7-[2-이소프로폭시 이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트 아미도]-3-[5-N-t-부톡시카보닐-아미노)메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-일]티오메틸-3-세펨-카복실산(동형 이성체). 융점 140 내지 145℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3300, 1780, 1670, 1620, 1530-1
N. M. R (d6-DMSO. δ) : 1.18(6H, d, J=6Hz), 1.32(9H, s), 3.62(2H, broad S), 4.17-4.73(5H, m), 5.17(1H, d, J=4Hz), 5.84(1H, dd, J=4, 8Hz), 8.18(2H, s), 9.63(1H, d, J=8Hz)
(51) 7-[2-이소프록폭시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-카복시메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체).
융점 175 내지 180℃(분해)
I. R. (누졸) : 3300, 3200, 1770, 1720, 1680, 1620, 1520cm-1
(52) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]
-3-(5-카복시메틸티오-1,2,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체).
융점 170 내지 175℃(분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1720, 1680, 1620, 1530cm-1
(53) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체). 융점 170 내지 175℃(분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1620, 1530cm-1
(54) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트 아미도]-3-(1-2-(N-t-부톡시카보닐-미미노)에틸-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체). 융점 142 내지 147℃(분해).
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1690, 1630, 1530cm-1
(55) 7-[2-이소프로톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-테트라졸[1, 5]피리다진-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체). 융점 165 내지 170℃(분해)
I. R. (누졸) : 3300, 3200, 1775, 1710, 1670, 1625, 1525cm-1
(56) 7-[2-이소프로톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체). 융점 135 내지 140℃(분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3230, 1780, 1680, 1625, 1530cm-1
(57) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(5-트리플루오로메틸-테트라졸-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체).
융점 150 내지 155℃(분해)
I. R. (누졸) : 3300, 3200, 1770, 1670, 1620, 1520cm-1
(58) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(2-카복시메틸-3-옥소-2, 3-디하이드로-1, 2, 4-트리아졸로 [4, 3-피리다진-6-일]-티오메틸-3-세펨-4카복실산(동형이성체). 융점 205 내지 21
0℃(분해)
I. R. (누졸) : 3300, 1765, 1710, 1680, 1620, 1550, 1520cm-1
(59) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트 아미노]-3-(5-아미노-1, 3, 4-티미디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체).
융점 175 내지 180℃(분해)
I. R. (누졸) : 3450, 3370, 3250, 1775, 1710, 1680, 1630, 1560cm-1
(60) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(5-아미노-1, 3, 4-티미디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체). 융점 165 내지 170℃(분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3210, 1770, 1670, 1620, 1520cm-1
(61) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1{3-(N-t-부톡시카보닐-아미노)프로필}-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체). 융점 175 내지 180℃(분해)
I. R. (누졸) : 3370, 3250, 1785, 1690, 1630, 1530cm-1
(62) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-{3-아세트아미도)프로필}-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체). 융점 150 내지 155℃(분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3230, 1780, 1660, 1620, 1530cm-1
(63) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-{1-아세트아미메틸)에틸}-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체). 융점 160 내지 165℃(분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1660, 1620, 1530cm-1
(64) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-{1-N-t-부톡시-카보닐아미노메틸)에틸}-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체). 융점 180 내지 185℃(분해)
I. R. (누졸) : 3370, 3230, 1780, 1690, 1630, 1530cm-1
(65) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-{3-N, N-디메틸아미노)프로필}-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체). 융점 165 내지 170℃(분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3200, 1770, 1670, 1610, 1530cm-1
(66) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아미노아미도]-3-[1-(2-카복시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-카복실산(정형 이성체), 융점 150 내지 155℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3300, 3150, 1770, 1720, 1670, 1620, 1520cm-1
N. M. R (d6-DMSO. δ) : 2.93(2H, t, J=9Hz), 3.70(2H, broadS), 3.92(3
H, S), 4.27 and 4.43(2H, ABg, J=14Hz), 4, 45(2H, t, J=9Hz), 5.17(1H, d, J=4Hz), 5.83(1H, dd, J=4 and 8H2), 8.18(2H, S), 9.67(1H, d, J=8Hz).
(67) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-카복시메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체). 융점 123 내지 125℃(분해)
I. R. (누졸) : 3300, 3200, 1759, 1720, 1680, 1620, 1520cm-1
(68) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(5-아미노메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체). 융점 210 내지 215℃(분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1750, 1670, 1620, 1530cm-1
(69) 7-[2-이소프록폭시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-(2-아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체). 융점 195 내지 200℃(분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1775, 1680, 1620, 1530cm-1
(70) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-[1-(3-아미노프로필)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체). 융점 195 내지 200℃(분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1775, 1680, 1620, 1530cm-1
(71) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-(3-아미노프로필)-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체). 융점 190 내지 195℃(분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3230, 1770, 1670, 1620, 1530cm-1
(72) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 208 내지 213℃(분해)
I. R. (누졸) : 3400, 3350, 3250, 1770, 1660, 1630, 1610, 1520cm-1
(73) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 190 내지 195℃(분해)
I. R. (누졸) : 3400, 3300, 3200, 1770, 1670, 1630, 1520cm-1
[실시예 12]
에틸렌 클로라이드(37ml)안의 포스포러스 펜타클로라이드(3.12g)의 냉각용액에 -150℃에서 2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4,-티아디아졸-3-일)-아세트산(동형 이성체)(1.01g)을 첨가하고 혼합물을 -10 내지 -13℃에서 25분간 그리고 0내지 -3℃에서 30분간 교반한다. 다른 한편, 7-아미노-3-(1, 3, 4-티아디아졸-2-일)-티오메틸-3-세펨-4-카복실산(1.82g)과 메틸렌 클로라이드(25ml)안의 트리메틸실일 아세트 아마이드(5g)의 혼합물을 따뜻하게하여 맑은 용액으로 한 후 -10℃로 냉각한다. 용액을 상기 활성화시킨 혼합물에 첨가하고 혼합물을 -5 내지 0℃에서 0.5시간 교반한다.
반응 혼합물을 여과하고 여과물을 소디움 비카보네이트의 수용액(80ml)에 첨가한다. 혼합물을 주위온도에서 교반하고 메틸렌 클로라이드를 증류제거 한다. 수성층을 10% 염산으로 pH1로 맞추고 연속적으로 물 20% 수성메탄올(500ml)와 40% 수성메탄올(500ml)을 사용하여 디아이온 pH-20수지(200ml)(상표면 : 미쓰비시 화학산업주식회사제조)상 컬럼 크로마토그라피시키고 용출물을 냉동건조시켜 융점 140 내지 145℃ (분해)인 7-[2-메톡시이미노-2-(5-포스포노아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1, 3, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펌-4-카복실산(동형 이성체)(440mg)을 얻는다.
I. R. (누졸) : 3180, 1765, 1670, 1515-1
N. MR (d6-DMSO. δ) : 3.72(2H, broadS), 3.93(3H, S), 4.32 and 4.57(2H, ABq, J=13H2), 5.17(1H, d, J=5H2), 5.95(1H, dd, J=5and 8H2), 9.58( (1H, S), 9.63(1H, d, J=8H2).
[ 실시예 13]
7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체)의 제조 테트라하이드로퓨탄(20ml), 메탄올(10ml), 아세트산(0.25ml)와 물(2.5ml)의 혼합물에서 4-니트로벤질 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실에이트(동형 이성체)(0.87g)을 용해하고 5% 팔라듐-카본(0.87g)을 첨가한다. 생성혼합물을 대기압에서 수소기압하와 주위온도에서 6시간 진탕시킨다.
반응혼합물을 여과하고 여과물을 증발하여 건조시킨다. 잔류물을 소디움 비카보네이트의 수성용액에서 용해하고 용액을 에틸아세테이트로 세척한다. 수성층을 10% 염산으로 PH 2로 맞추고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 마그네슘설페이트로 건조하고 증발하여 건조시킨다.
잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 융점 190 내지 195℃ (분해)인 목적화합물(350ml)을 얻는다.
I. R. (누졸) : 3350, 1775, 1680, 1630, 1530cm-
N. M. R (d6-DMSO, δ) : 3.60(2H, broad S), 3.93(3H, S), 5.10(1H, d, J=4Hz), 5.85(1H, 2d, J=4, 8H2), 6.50(1H, t, J=4Hz), 8.10(2H, S), 9.57(1H, d, J=8Hz)
[ 실시예 14]
4-니트로벤질-7-[2-에톡시이미노-2-(5-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실에이트(동형 이성체)(5, 0g)과 70% 수정 테트라하이드로퓨란(75ml)안의 카본당 10% 팔라듐(2.5g)의 혼합물은 주위온도와 수소기압하에서 3시간 교반한다.
촉매를 여과에 의해서 제거하고 여과물을 농축하여 제3체적으로 한다. 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하여 소디움 비카보네이트의 수성용액으로 전환시킨다.
수성층을 10% 하이드로클로린산으로 pH 3으로 산성화시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 마그네슘 설페이트로 건조하고 감압하에서 농축하여 10ml로 한다.
생성침전물을 수집하며, 에틸아세테이트로 세척하고 건조하여 융점 190 내지 195℃ (분해)인 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)-아세트아미도]-3-세펌-4-카복실산(동형 이성체)(1.33g)을 얻는다.
I. R. (누졸) : 3400, 3300, 3200, 1770, 1670, 1630, 1520cm-
N. M. R. (d6-DMSO, δ) : 1.23(3H, t, J=7Hz), 3.58(2H, broad S), 4.17(2H, q, J=7Hz), 5.07(1H, d, J=4Hz), 5.83(1H, dd, J=4 and 8Hz), 6.45(1H, t, J=4Hz), 8.05(2H, S), 9.50(1H, d, J=8Hz).
[ 실시예 15]
다음 화합물은 실시예 13과 14와 같은 방법으로 얻어진다.
(1) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-포름아미도-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 170 내지 175℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3300, 1780, 1680, cm-1
(2) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카복실산(동형 이
성체), 융점 170 내지 175℃(분해).
I. R. (누졸) : 3300, 1770, 1660, 1610, 1520cm-1
(3) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]세팔로스포린산(동형 이성체), 융점 180 내지 185℃(분해)
I. R. (누졸) : 3350, 1780, 1730, 1620, 1530cm-1
(4) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-카바모일옥시 -메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 185 내지 190℃(분해)
I. R. (누졸) : 3350, 1780, 1720, 1680, 1620, 1530cm-1
(5) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-2-메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 175 내지 180℃(분해)
I. R. (누졸) : 3350, 1775, 1675, 1630, 1530cm-1
(6) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(5-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 175 내지 180℃(분해).
I. R. (누졸) : 3350, 1780, 1680, 1625, 1530cm-1
(7) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1, 3, 4-티아디아조-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 172 내지 177℃(분해).
I. R. (누졸) : 3350, 1775, 1680, 1625, 1530cm-1
(8) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-일티오메틸)-3-세펨-4-카복실산(동형 이성
체), 융점 170 내지 172℃(분해).
I. R. (누졸) : 3350, 1780, 16801625, 1530cm-1
(9) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 208 내지 213℃(분해).
I. R. (누졸) : 3400, 3350, 3250, 1770, 1660, 11630, 1610, 1520cm-1
N. M. R. (d6-DMSO, δ) : 1.27(6H, d, J=6Hz), 3.57(2H, d, J=4Hz), 4.17-4.60(1H, m), 5.07(1H, d, J=4Hz), 5.83(1H, dd, J=4 and 8Hz), 6.42(1H, t, J=4Hz), 8.07(2H, S), 9.45(1H, d, J=8Hz).
(10) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[5-N-t-부톡시카보닐아미노)메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 140 내지 145℃(분해).
I. R. (누졸) : 3300, 1780, 1670, 1620, 1530cm-1
(11) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트미도]-3-(1-아카복시메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 175 내지 180℃(분해).
I. R. (누졸) : 3300, 3200, 1770, 1720, 1680, 1620, 1520cm-1
(12) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(5-카복시메틸티오-1, 3, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 150 내지 155℃(분해).
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1720, 1680, 1620, 1530cm-1
(13) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 170 내지 175℃(분해).
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1620, 1530cm-1
(14) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-카보닐아미노-3-일)아세트아미도]-3-[1-{2-N-t-부톡시-카보닐아미노)에틸-1H-테트라졸-5-일]-티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 142 내지 147℃(분해).
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1690, 1630, 1530cm-1
(15) 7-[2-이소프로폭시아미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-테트라졸 1, 5-피리다진-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 165 내지 170℃(분해).
I. R. (누졸) : 3300, 3200, 1775, 1710, 1670, 1625, 1525cm-1
(16) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 135 내지 140℃(분해).
I. R. (누졸) : 3350, 3230, 1780, 1680, 1625, 1530cm-1
(17) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(5-트리폴로오로메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 150 내지 155℃ (분해).
I. R. (누졸) : 3300, 3200, 1770, 1670, 1620, 1520cm-1
(18) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[2-카복시메틸-3-무수-2, 3-디하이드로-1, 2, 4-트리아졸(4, 3-피리다진-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 205 내지 210℃ (분해).
I. R. (누졸) : 3300, 1765, 1710, 1680, 1620, 1550, 1520cm-1
(19) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(5-메틸아미노-1, 3, 4-티아디아졸-2-알) 티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 175 내지 180℃ (분해).
I. R. (누졸) : 3450, 3370, 3250, 1775, 1710, 1680, 1630, 1560cm-1
(20) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(5-아미노-1, 3, 4-티아디아졸-2-알)-티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 165 내지 170℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3210, 1770, 1670, 1520cm-1
(21) 7-[2-메톡시아미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-{3-(N-t-부톡시카보닐-아미도)프로필-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 175 내지 180℃ (분해).
I. R. (누졸) : 3370, 3250, 1785, 1690, 1630, 1530cm-1
(22) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-{3-아세트아미도)프로필}-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 150 내지 155℃ (분해).
I. R. (누졸) : 3350, 3230, 1780, 1660, 1620, 1530cm-1
(23) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-{1-(아세트아미도메틸)-에틸}-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 160 내지 1160℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1660, 1620, 1530cm-1
(24) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-{1-(N-t-부톡시-카보닐아미노에틸)에틸}-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 180 내지 180℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3370, 3230, 1780, 1690, 1630, 1530cm-1
(25) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-{3-(N, N-디메틸아미노)-프로필-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 165 내지 170℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3200, 1770, 1670, 1610, 1530cm-1
(26) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]
-3-[1-(2-카복시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체)
, 융점 150 내지 155℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3300, 3150, 1770, 1720, 1670, 1620, 1520cm-1
(27) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-카복시에틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 123 내지 125℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3300, 3200, 1750, 1720, 1680, 1620, 1520cm-1
(28) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(5-아미노메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 210 내지 215℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3200, 1750, 1670, 1620, 1530cm-1
(29) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-(2-아미노에틸-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 195 내지 200℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1775, 1680, 1620, 1530cm-1
(30) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-(3-아미노프로필)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 185 내지 190℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3300. 3200, 1770, 1670, 1610, 1530cm-1
(31) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-{1-아미노메틸에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 190 내지 195℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3230, 1770, 1670, 1620, 1530cm-1
(32) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-포스포노아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1, 3, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 140 내지 145℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3180, 1765, 1670, 1515cm-1
(33) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1, 3, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 150 내지 155℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3230, 1775, 1680, 1620, 1530cm-1
(34) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(5-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1, 3, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 145 내지 150℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3370, 3230, 1780, 1680, 1625, 1530cm-1
(35) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]세파로스포란산(동형 이성체), 융점 150 내지 155℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3300, 1780, 1725, 1660, 1520cm-1
(36) 7-[2-프로폴시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1, 3, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 130 내지 133℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3380, 3230, 1780, 1680, 1625, 1530cm-1
(37) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[5-(N-t-부톡시카보닐-아미노)메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 150 내지 155℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1670cm-1
(38) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(5-알릴티오-1, 3, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 160 내지 165℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1620cm-1
(39) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-아세트티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 178 내지 1825℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1620cm-1
(40) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-피라진일티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 170 내지 174℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1620, 1530cm-1
(41) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(2-티아졸린-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체),
융점 175 내지 180℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1620, 1530cm-1
(42) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(테트라졸[1, 5-피리다진-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 175 내지 180℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3400, 3250, 1885, 1725, 1670, 1640, 1540cm-1
(43) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]
-3-[1-{2-(N-t-부톡시-카보닐아미노)에틸]-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 200 내지 205℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3300, 1780, 1700, 1680, 1620, 1520cm-1
(44) 7-2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-프로필-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 155 내지 160℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1630, 1530cm-1
(45) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1--(3-메톡시프로필-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 165 내지 167℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1620, 1530cm-1
(46) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(3-메틸-1, 2, 4-티아디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 178 내지 182℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1630, 1530cm-1
(47) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 170 내지 174℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1630, 1530cm-1
(48) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(5-메틸티오메틸-카복실산(동형 이성체), 융점 183 내지 175℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1630, 1530cm-1
(49) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(4-프로필-4H-1, 2, 4-트리아졸-3-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 182 내지 184℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1620, 1530cm-1
(50) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-메틸티오메틸-1H-테트라존-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 175 내지 178℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1620, 1530cm-1
(51) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 180 내지 182℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1630, 1330cm-1
(52) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-2(하이드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 170 내지 175℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1625, 1530cm-1
(53) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[5-2(하이드록시에틸)-1, 3, 4-티아티아졸-2-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 175 내지 180℃ (분해)
I. R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1630, 1530cm-1
(54) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일) 아세트아미도]
-3-(5-프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 177내지 180℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1630, 1530cm-1
(55) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일) 아세트아미도]-3-(5-하이드록시메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일) 아세트아미도]-3-(5-하이드록시메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 165 내지 170℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1620, 1530cm-1
(56) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일) 아세트아미도]-3-(5-메탄설폰아미도-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 170내지 175℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1620, 1530cm-1
(57) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일) 아세트아미도]-3-(3-아릴티오-1,2,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 170내지 173℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1620, 1530cm-1
(58) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(5-메질메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 175내지 180℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1620, 1530cm-1
(59) 소디움 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일) 아세트아미도]-3-(1-설포네이트메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 205내지 210℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1620, 1530cm-1
(60) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 180내지 185℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1620, 1530cm-1
(61) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-{2-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도-3-[1-{2-N, N-디메틸아미노)-에틸]-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 185내지 190℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1620, 1530cm-1
(62) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[4-(3-메톡시프로필)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 175내지 180℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1620, 1530cm-1
(63) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 205내지 210℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1620, 1530cm-1
(64) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세틸아미노-3-(5-아미노메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체)융점 210내지 215℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3200, 1770, 1680, 1620cm-1
(65) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-2-일)아세트아미도]-3-[1-(2-아미노에틸-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 200내지 205℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3200, 1770, 1680, 1620cm-1
(66) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]세파로스포란산(동형 이성체) 융점 140내지 156℃(분해)
I.R.(누졸) : 3370, 3250, 1780, 1730, 1680 1620, 1530, 1380, 1240, 1040cm-1
(67) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-{3부톡시-카보닐아미노)프로필}-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 183내지 188℃(분해)
I.R.(누졸) : 3370, 3240, 1780, 1690, 1630, 1530, 1380, 1260, 1170, 1040cm-1
(68) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-{2-(N-t-부톡시-카보닐아미노)에틸}-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체)
I.R.(누졸) : 3360, 3240, 1780, 1690, 1630, 1530, 1375, 1250, 1170, 1040cm-1
(69) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 156내지 159℃(분해)
I.R.(누졸) : 3360, 3250, 1780, 1680, 1625, 1380, 1080 1040cm-1
(70) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-{2-(N, N-디메틸아미노)-에틸}-1H-테트라졸-5-일]-티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 177내지 180℃(분해)
I.R.(누졸) : 3380, 3250, 1775, 1620, 1535, 1380, 1040cm-1
(71) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 160내지 165℃(분해)
I.R.(누졸) : 3380, 3250, 1780, 1680, 16305, 1530, 1380, 1040cm-1
(72) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(테트라졸로[1,5-일]피리다진-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 180내지 185℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3240, 1780, 1680, 1625, 1530, 1380, 1040cm
(73) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(5-아미노메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 198내지 205℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3250, 1775, 1680, 1620, 1535, 1380, 1040cm-1
(74) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 170내지 173℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3240, 1780, 1675, 1625, 1530, 1380, 1040, 720cm-1
(75) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(4-알릴-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 185내지 190℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1625, 1530cm-1
(76) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(3-메톡시카보닐-1,2,4-티아디아졸-5-일(티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 180내지 185℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3250, 1740, 1680, 1620, 1530cm-1
(77) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(3-카복시-1,2,4-티아디아졸-5-일(티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 175내지 180℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3250, 1780, 1730, 1680 1620, 1530cm-1
(78) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-(3-아미노프로필)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 182내지 185℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3200, 1770, 1670, 1620, 1530, 1380, 1040cm-1
(79) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-(2-아미노에틸-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 195내지 210℃(분해)
I.R.(누졸) : 3340, 3210, 1770, 1675, 1620, 1530, 1380, 1040cm-1
[실시예 16]
7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]세파로스포란산(동형 이성체(3.5g), 피라진티올(1.1g)과 6.86포스페이트 완충용액(150ml)안의 소디움비카보네이트(1.3g)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음욕에서 냉각, 10% 염산으로 산성화시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출을 마그네슘 설페이트로 건조하고 진공에서 농축하여 15ml로 한다. 생성침전물을 여과로 수집, 에틸아세테이트로 세척하고 건조하여 부스러기 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-아세트아미도]-3-피라진일티오메틸-3-세펨-4-카복실산 (동형 이성체)(1.8g)을 얻는다. 부스러기 생성물을 아세톤에서 용해, 활성화시킨 목탄분말로 처리하고 증발하여 건조시킨다. 잔류물을 소디움 비카네이트의 수성용액에서 용해하고 10% 염산을 첨가하여 재침전시켜 융점 170내지 174℃(분해)인 순수목적화합물(1.1g)을 얻는다.
I.R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1620, 1530cm-1
N.M.R. (d6-DMSO, δ) : 3.52and 3.70(2H, ABq, J=18Hz), 3.97(3H, S), 4.05and 4.57(2H, ABq J=13Hz), 5.13(1H,d,J=4Hz), 5.80(1H,dd, J=4and 8Hz), 8.12(2H, S), 83~8.6(3H,m), 9.55(1H,d,J=8Hz)
[실시예 17]
7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]세파로스포란산(동형 이성체(3.0g), 테트라롤로[1,5-b]피리다진-6-티올(1,3g)과 6.86포스페이트 완충용액(130ml)안의 소디움비카보네이트(1.1g)의 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음욕에서 냉각, 10% 염산으로 pH 2로산성화시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출을 마그네슘 설페이트로 건조하고 진공에서 농축하여 15로 한다. 생성침전물을 여과로 수집, 에틸아세테이트로 세척하고 건조하여 부스러기 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-아세트아미도]-3-테트라졸로[1,5-b]피리다진-6-일)티오베틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체)(2.5g)을 얻는다. 부스러기 생성물을 수성아세톤에서 용해, 활성화시킨 목탄분말로 처리하고 증발하여 건조시킨다. 잔류물을 소디움 비카네이트의 수성용액에서 용해하고 10% 염산을 첨가하여 재침전시켜 융점 175내지 180℃(분해)인 순수목적화합물(1.15g)을 얻는다.
I.R. (누졸) : 3400, 3250, 1885, 1725, 1670, 1640, 1540cm-1
N.M.R. (d6-DMSO, δ) : 3.62and 3.82(2H,ABq, J=18Hz), 3.92(3H, S), 4.20and 4.62(2H, ABq J=14Hz), 5.14(1H,d,J=4Hz), 5.80(1H,dd, J=4and 8Hz), 7.72(1H,d,J=8Hz),8.10(2H,S), 8.56(1H,d, J=8Hz), 9.56(1H,d,J=8Hz)
[실시예 18]
7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]세파로스포란산(동형이성체(3.5g),1-[2-(N-t-부톡시카보닐-아미노)에틸]-1H-테트라졸레-5-티올(2.45g)과 pH 6.86포스페이트 완충용액(150ml)안의 소디움 비카보네이트(1.3g)의 혼합물을 70℃에서 10시간 교반한다. 혼합물을 얼음욕에서 냉각, 에틸아세테이트로 세척, 10% 염산으로 pH 2로산성화시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출을 마그네슘 설페이트로 건조하고 진공에서 농축하여 10ml로 한다. 생성침전물을 여과로 수집, 에틸아세테이트와 디에틸에테르로 세척하고 건조하여 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-아세트아미도]-3-[1-{2-(N-t-부톡시-카보닐아미도)에틸]-1H-테트라졸-5-일]티오베틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체)(2.0g) 융점 200내지 205℃(분해)를 얻는다.
I.R. (누졸) : 3399, 1780, 1700, 1680, 1620, 1520cm-1
N.M.R. (d6-DMSO,δ) : 1.27(9H,S), 3.28(2H,m), 3.63(2H,broadS), 3.87(3H,S),
4.27(4H,broadS), 5.97(1H,d, J=4Hz), 5.75(1H,dd,J=4and8Hz), 8.10(2H,S), 9.50(1H,d,J=
8Hz)
[실시예 19]
7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]세파로스포란산(동형이성체(3.5g),소디움(5-머르캡토-1H-테트라졸-1-일)메틸설폰에이트(2.18g)과 6.8 포스페이트 완충용액(150ml)안의 소디움 비카보네이트(1.3g)의 혼합물을 70℃에서 3시간 교반한다. 혼합물을 얼음욕에서 냉각, 10% 염산으로 pH 3로 맞추고 에틸아세테이트로 세척한다. 수성을 비이온흡착수지(Diaion HP20)(상표명 : 미쓰비시화학 산업제품)상 컬럼크로마토그라피시킨다. 컬럼을 물로 세척하고 30% 수성메탄올로 용출한다. 용출물을 증발하여 메탄올을 제거한 후 동결 건조시켜 융점 205내지 210℃(분해)인 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-아세트아미도]-3-(1-설폰아토메틸-1H-테트라졸-5-일]-티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체)(0.67g)을 얻는다.
I.R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1530cm-1
N.M.R. (d6-DMSO,δ) : 3.63(2H,broad S), 3.88(2H,S), 4.27and 4,33(2H,ABq, J=14Hz), 4.98(2H,S), 5.07(1H,d,J=4Hz), 5.77(1H,dd, J=4and 8Hz), 9.55(1H,d,J=8Hz)
[실시예 20]
7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]세파로스포란산(동형 이성체(3.5g), 디소디움(5-설피도-1H-테트라졸-1-일)아세테이트(2.0g)과 pH6.8 포스페이트 완충용액(150ml)안의 소디움 비카보네이트(1.3g)의 혼합물을 70℃에서 3.5시간 교반한다. 반응혼합물은 얼음욕에서 냉각, 에틸아세테이트로 혼합하고 10% 염산으로 pH 3로 맞춘다. 수성층을 분리, 에틸아세테이트로 혼합하고 혼합물을 10% 염산으로 pH 1로 맞춘다. 에틸아세테이트층을 마그네슘 설페이트로 건조하고 증발하여 건조시킨다. 잔류물을 디에틸에테르로 처리하여 융점 123 내지 125℃(분해)인 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-아세트아미도]-3-(1-카복시메틸-1H-테트라졸-5-일]-티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체)(1.68g)을 얻는다.
I.R. (누졸) : 3300, 3200, 1750, 1720, 1680, 1620, 1520cm-1
N.M.R. (d6-DMSO,δ) : 3.72(2H,broad S), 3.97(3H,S). 4.27and 4.50(2H,ABq,J=13Hz), 5.13(1H,d,J=4Hz), 5.33(2H,S), 5.83(1H,dd,J=4and 8Hz), 8.13(2H,S), 960(1H,d,J=8Hz)
(1) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-아세트아미도]-3-(2-티아졸린-2-일)-티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체). 융점 175-180℃(분해)
I.R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1620, 1530cm-1
N.M.R. d6-DMSO,δ) : 3.43(2H,m). 2.57(2H, broadS), 3.93(3H,S), 4.0-4.5(4H,m), 5.10(1H,d,J=4Hz), 5.80(1H,dd,J=4and 8Hz), 8.10(2H,S), 9.50(1H,d,J=8Hz)
(2) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-아세트아미도]-3-(1-프로필-1-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카복실산(이소머). 융점 155-160℃(분해)
I.R. (누졸) : 33350, 3250, 1780, 1680, 1630, 1530cm-1
N.M.R. d6-DMSO,δ) : 0.83(3H,t,J=7Hz). 1.80(2H, Sexlet, J=7Hz), 3.67(2H,broad S), 3.92(3H,S), 4.23(2H,t,J=7Hz), 4.35(2H,broad S), 5.08(1H,d,J=4Hz), 5.78(1H,dd,J=4and 8Hz), 8.08(2H,S), 9.52(1H,d,J=8Hz)
(3) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-아세트아미도]-3-[1-(3-메톡시프로필)-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체). 융점 165-167℃(분해)
I.R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1630, 1530cm-1
N.M.R. (d6-DMSO,δ) : 2.02(2H,quinet, J=7Hz), 3.17(3H,S), 3.30(2H,t, J=7Hz), 3.67(2H,broadS), 3.90(3H,S), 4.32(2H,t, J=7Hz), 4.35(2H, broad S), 5.10(1H,d, J=4H2), 5.80(1H,dd, J=4and 8H2), 8.13(2H,S), 9.57(1H,d,J=8H2)
(4) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-아세트아미도]-3-(3-에틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체). 융점 178 내지 182℃(분해)
I.R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1630, 1530cm-1
N.M.R. (d6-DMSO,δ) : 2.58(3H,S), 3.60and 3.77(2H, ABq, J=17Hz), 3.97(3H,S), 4.30and 4.63(2H,ABq,J=14Hz), 5.85(1H,dd,J=4and 8Hz), 8.13(H,S), 9.57(1H,d,J=8Hz)
(5) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-아세트아미도]-3-(5-메톡시메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체). 융점 170-174(분해)
I.R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1630, 1530cm-1
N.M.R. (d6-DMSO,δ) : 3.40(3H,S), 3.70(2H,broad S), 3.93(3H,S), 4.27 and 4.70(2H, ABq,J=13Hz), 4.83(2H,S), 5.17(1H,d,J=4Hz), 5.83(1H,dd,J=4and 8Hz), 8.12(H,S), 9.57(1H,d,J=8Hz)
(6) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-아세트아미도]-3-(5-메틸티오메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체). 융점 173-175℃(분해)
I.R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1630, 1530cm-1
N.M.R. (d6-DMSO,δ) : 2.13(3H,S), 3.70(2H,broad S), 3.97(3H,S), 4.17(2H,S), 4.27and 4.57(2H,ABq,J=14Hz), 5.17(1H,d,J=4Hz), 5.85(1H,dd,J=4and 8Hz), 8.15(2H,S), 9.58(1H,d,J=8Hz)
(7) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-아세트아미도]-3-(4-프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체).융점 182-184(분해)
I.R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1620, 1530cm-1
N.M.R. (d6-DMSO,δ) : 0.83(3H,t, J=7Hz), 1.72(2H,m), 3.67(2H,broad S), 3.90(2H,t, J=7Hz), 3.9(3H,S), 4.20(2H,broad S), 5.10(1H,d,J=4Hz), 5.80(1H,dd,J=4anp 8Hz), 8.12(2H,S), 8.63(1H,S), 9.57(1H,d,J=8Hz)
(8) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-아세트아미도]-3-(1-메틸티오메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체).융점 175-178(분해)
I.R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1630, 1530cm-1
N.M.R. (d6-DMSO,δ) : 2.17(3H,S), 3.72(2H, broad S), 3.93(3H,S), 4.30and 4.50(2H, ABq, J=13Hz), 5.13(1H,d,J=4Hz), 5.53(2H,S), 5.83(1H,dd,J=4and 8Hz), 8.12(2H,S), 9.57(1H,d,J=8Hz)
(9) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-아세트아미도]-3-(1-이소프로필-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체).융점 120-182℃(분해)
I.R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1630, 1530cm-1
N.M.R. (d6-DMSO,δ) : 1.48(6H,d,J=6Hz), 3.70(2H,broad S), 3.93(3H,S), 4.43(2H,broad S), 4.75(1H,m), 5.13(1H,d,J=4Hz), 5.82(1H,dd,J=4and 8Hz), 8,12(2H,S), 9.57(1H,d,J=8Hz)
(10) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-아세트아미도]-3-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체).융점 170 내지 175℃(분해)
I.R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1630, 1530cm-1
N.M.R. (d6-DMSO,δ) : 3.67(2H,broad S), 3.73(2H,broad S), 3.90(3H,S), 4.27(2H,broad S), 4.33(2H, broad S), 5.10(1E,d,J=4Hz), 5.80(1H,dd,J=4and 8Hz), 8.07(2H,S), 9.53(1H,d,J=8Hz)
(11)7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-아세트아미도]-3-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체).융점 170 내지 175℃(분해)
I.R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1630, 1530cm-1
N.M.R. (d6-DMSO,δ) : 3.20(2H,t, J=5Hz, 3.67(2H, broad S), 3.73(2H,t, J=5Hz), 3.95(3H,S), 4.27and 4.57(2H,ABq, J=13Hz), 5.17(17(1H,d, J=4Hz), 5.83(1H,dd, J=4and 8Hz), 8.13(2H,S), 9.58(1H,d,J=8Hz)
(12)7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-아세트아미도]-3-(5-프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체).융점 177 내지 180℃(분해)
I.R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1630, 1530cm-1
N.M.R. (d6-DMSO,δ) : 0.97(3H,t, J=7Hz), 1.73(2H,m), 3.07(2H,t, J=7Hz),3.70(2H,broad S), 3.97(3H,S), 4.37and 4.57(2H,ABq, J=13Hz, 5.17(1H,d, J=4Hz), 5.83(1H,dd,J=4and 8Hz), 8.13(2H,S), 9.57(1H,d,J=8Hz)
(13)7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-아세트아미도]-3-(5-하이드록시메틸-1,2,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체).융점 165 내지 170℃(분해)
I.R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1630, 1530cm-1
N.M.R. d6-DMSO,δ) : 3.67(2H,broad S), 3.92(3H,S), 4.27and 4.57(2H,ABq, J=13Hz), 4.82(2H,S), 5.13(1H,d,J=4Hz), 5.83(1H,dd, J=4and 8Hz), 8.17(2H,S), 9.60(1H,d,J=8Hz)
(14)7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-아세트아미도]-3-(5-메탄설폰아미도-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체).융점 170 내지 175℃(분해)
I.R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1620, 1530cm-1
N.M.R. d6-DMSO,δ) : 3.00(3H,S), 3.67(2H,broad S), 3.93(3H,S), 4.27and 4.53(2H,ABq, J=14Hz), 4.55(2H,d,J=6Hz) 5.13(1H,d,J=4Hz), 5.80(1H,dd,J=4and 8Hz), 8.03(1H,t,J=6Hz), 8.10(2H,S), 9.53(1H,d,J=8Hz)
(15)7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-아세트아미도]-3-(3-알릴티오-1,2,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체).융점 170 내지 175℃(분해)
I.R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1620, 1530cm-1
N.M.R. (d6-DMSO,δ) : 3.58and 3.74(2H,ABq,J=17Hz), 3.90(2H,d,J=6Hz), 3.92(3H,S), 4.32and 4.54(2H,ABq, J=14Hz), 5.15(1H,d,J=4Hz), 5.0~5.4(2H,m), 5.7~6.1(1H,m), 5.84(1H,dd,J=4and8Hz), 8.12(2H,S), 9.58(1H,d,J=8Hz)
(16)7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-아세트아미도]-3(5-메실메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체).융점 175 내지 180℃(분해)
I.R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1620, 11530cm-1
N.M.R. (d6-DMSO,δ) : 3.13(3H,S), 3.70(2H,broad S), 3.93(3H,S), 4.15and 4.63(2H,ABq,J=13Hz), 5.17(2H,S), 5.13(1H,d,J=4Hz), 5.83(1H,dd,J=4and 8Hz), 8.08(2H,S), 9.53(1H,d,J=8Hz)
(17)7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-아세트아미도]-3-(4-메틸-4H-1,2,4-티아디아졸-3-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체).융점 180 내지 185℃(분해)
I.R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1620, 1530cm-1
N.M.R. (d6-DMSO,δ) : 3.53(3H,S), 3.62(2H,broad S), 3.87(3H,S), 4.08(2H,broad S), 5.07(1H,d,J=4Hz), 5.75(1H,dd,J=4and 8Hz), 8.08(2H,S), 8.52(1H,S), 9.50(1H,d,J=8Hz)
(18)7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-아세트아미도]-3-[1-{2-(N, N-디메틸-아미노)에틸}-1H-트리아졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체).
융점 185 내지 190℃(분해)
I.R. (누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1620, 1530cm-1
N.M.R. (d6-DMSO,δ) : 2.47(6H,S), 3.0~3.3(2H,m), 3.67(2H,broad S), 3.90(3H,S), 4.28(2H,broad S), 4.4~4.7(2H,m), 5.08(1H,d,J=4Hz), 5.77(1H,dd,J=4and 8Hz), 8.12(2H,S), 9.55(1H,d,J=8Hz)
(19) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[4-(3-메톡시프로필)-4H-1,2,4-트리라졸-3-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체)
융점 175내지 180℃ (분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1620, 1530c-1
N.M.R.(d6-DMSO, δ) : 1.97(2H,m), 3.28(3H,S), 3.35(2H,t,J=8Hz),3.75(2H,bro
ad S), 3.97(3H,S), 4.23(2H,t,J=8Hz), 4.23(2H, broadS), 5.17(1H,d,J=4Hz), 5.83(1H,dd,J=4and, 8Hz), 8.15(2H,S), 8.67(1H,S), 9.57(1H,d,J=8Hz)
(20) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[5-(2-아미노에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체)
융점 205내지 210℃ (분해)
I.R.(누졸) : 3200, 1770, 1670, 1620, 1530cm-1
N.M.R.(d6-DMSO, δ) : 3.10-3.70(6H,m), 3.92(3H,S), 4.50(2H,broad S), 5.06(H,d,J=4Hz), 5.72(1H,dd,J=4and 8Hz), 8.18(2H,S), 9.50(1H(1H,d,J=8Hz)
(21) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도-3-(5-아미노에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체)
융점 210내지 215℃ (분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3200, 1770, 1680, 1620cm-1
(22) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-(2-아미노에틸)-1H-테트라률-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체)
융점 200내지 205℃ (분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3200, 1775, 1670, 1620, 1530cm-1
(23) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-)티오메틸-3-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체) 융점 150내지 155℃ (분해)
I.R.(누졸) : 3370, 3230, 1780, 1680, 1620, 1530cm-1
(24) 7-[2-이소프로폭시시이미노-2-(5아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체) 융점 145내지 150℃ (분해)
I.R.(누졸) : 3370, 3230, 1780, 1680, 1625, 1530cm-1
(25) 7-[2-프로폭시시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체) 융점 130내지 133℃ (분해)
I.R.(누졸) : 3380, 3230, 1780, 1680, 1625, 1530cm-1
(26) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[5-N-t-부톡시카보닐-아미노)메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체)
융점 150내지 155℃ (분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3250, 1780, 1670cm-1
(27) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도-3-(5-알릴티오-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체) 융점 160내지 165℃ (분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1620cm-1
(28) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-아세틸티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체) 융점 178내지 182℃ (분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1620cm-1
(29) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-{3-(N-t-부톡시카보닐아미노)플로필}-1H-테트라졸-5-일]-티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체)
융점 183내지 188℃ (분해)
I.R.(누졸) : 3370, 3240, 1780, 1690, 1630, 1530, 1380, 1260, 1170, 1040cm-1
N.M.R.(d6-DMSO, δ) : 1.27(3H,t,J=7Hz), 1.38(9H,S), 2.0(2H,m), 2.98(2H,m),3.7(2H,m), 4.0~4.42(6H,m), 5.17(1H,d,J~4.5Hz), 5.83(1H,dd,J=4.5and 8.0Hz), 6.83(1H,m), 8.13(2H,broad S), 9.53(1H,d,J=8.0Hz),
(30) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-{2-(N-t-부톡시카보닐아미노)에틸}-1H-테트라졸-5-일]-티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체)
I.R.(누졸) : 3360, 3240, 1780, 1690, 1630, 1530, 1375, 1250, 1170, 1040cm-1
N.M.R.(d6-DMSO, δ) : 1.27(3H,t,J=7H ), 1.33(9H,S), 3.17~4.0(6H,m), 4.01~4.5(4H,m), 5.17(1H,d,J=4.5Hz), 5.87(1H,dd,J=4.5and 8.0Hz),7.0(1H,m), 8.16(2H,broadS),9.57(1H,d,J=8.0Hz)
(31) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 156내지 159℃ (분해)
I.R.(누졸) : 3360, 3250, 1780, 1680,1625, 1380, 1080, 1040cm-1
N.M.R.(d6-DMSO, δ) : 1.27(3H,t,J=7Hz), 3.7(2H,Broad S), 3.95(3H,S), 4.0~4.56(4H,m), 5.15(1H,d,J=4.5Hz), 5.83(1H,dd,J=4.5and 8Hz),8.12(2H,broadS), 9.53(1H,d,J=8.0Hz)
(32) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-{2-(N-N-디메틸-아미노)이틸}-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체)
융점 177내지 180℃ (분해)
I.R.(누졸) : 3380, 3250, 1775, 1670,1620, 1535, 1380, 1040cm-1
N.M.R.(d6-DMSO, δ) : 1.27(3H,t,J=7Hz), 2.50(6H,S), 3.17(2H,m), 3.67(2H,m), 3.67(2H,m), 4.22(2H,q,J=7HS), 4.0~4.7(4H,m), 5.13(1H,d,J=4.5Hz), 5.83(1H,dd,J=4.5
and 8.0Hz), 8.17(2H,broad S), 9.58(1H,d,J=8.0Hz)
(33) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체)
융점 160내지 165℃ (분해)
I.R.(누졸) : 3380, 3250, 1780, 1680, 1630, 1530, 1380, 1040cm-1
(34) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미노-3-(테트라졸]1,5-b]-(동형 이성체)
융점 180내지 185℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3240, 1780, 1680, 1620, 1530, 1380, 1040cm-1
N.M.R.(d6-DMSO, δ) : 1.27(3H,t,J=7Hz), 3.77(2H,m), 4.20(2H,q,J=9Hz), 4.20~4.67(2H,ABq,J=12Hz), 5.20(1H,d,J=4.5Hz), 8.83(1H,dd,J=4.5, 8Hz), 7.73(1H,d,J=9Hz), 8.12(2H,S), 8.56(1H,d,J=9Hz), 9.53(1H,d,J=8Hz).
(35) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(5-아미노메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 198내지 205℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3250, 1775, 1680, 1620, 1535, 1380, 1040cm-1
N.M.R.(d6-DMSO+D2O, δ) : 1.27(2H,t,J=7Hz), 3.6(2H, S), 4.23(2H,q,J=7Hz), 4.0~4.83(4H,m), 5.13(1H,d,J=4.5Hz), 5.80(1H,d,J=4.5Hz).
(36) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체)
융점 170내지 173℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3240, 1780, 1675, 1530, 1380, 1040, 720cm-1
N.M.R.(d6-DMSO, δ) : 1.27(3H,t,J=7Hz)3.67~4.4(10H,m), 5.15(1H,d,J=4.5Hz) 5.83(1H,dd,J4.5,8Hz), 8.13(2H, 브로드S), 9.57(1H,d,J=8.0Hz).
(37) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-디아디아졸-3-일) 아세트아미도]
-3-(4-아미노-1,2,4-트리아졸-3-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 185내지 190℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1625, 1530cm-1
N.M.R.(d6-DMSO, δ) : 3.67(2H, 브로드 S), 3.93(3H,S), 4.20(2H, S), 4.43~4.6 6(2H,m), 4.88~5.40(3H,m), 5.60~6.06(2H,m), 8.18(2H,S), 8.63(1H,S), 9.57(1H,d,J=8Hz).
(38) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일) 아세트아미도]
-3-(3-메톡시카보닐-1,2,4-디아디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체)
융점 180내지 185℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3250, 1780, 1740, 1680, 1620, 1530cm-1
N.M.R.(d6-DMSO, δ) : 3.70(2H, 브로드 S), 3.93(6H,S), 4.47(2H, 브로드S), 5.17(1H,d,J=4Hz), 5.83(1H,dd,J=4,8Hz), 8.10(2H,S), 9.57(1H,d,J=8Hz)
(39) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일) 아세트아미도]
-3-(3-카복시-1,2,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 175내지 180℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3250, 1780, 1730, 1680, 1620, 1530cm-1
N.M.R.(d6-DMSO, δ) : 3.73(2H, 브로드 S), 3.93(3H,S), 4.47(2H, 브로드S), 5.17(1H,d,J=4Hz), 5.83(1H,dd,J=4,8Hz), 8.10(2H,S), 9.57(1H,d,J=8Hz)
(40) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일) 아세트아미도]
-3-[1-(3-아미노프로필)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체)
융점 182내지 185℃(분해)
N.M.R.(d6-DMSO, δ) : 3.73(2H, 브로드 S), 3.93(3H,S), 4.47(2H, 브로드 S), 5.17(1H,d,J=4Hz), 5.83(1H,dd,J=4,8Hz), 8.10(2H,S), 9.57(1H,d,J=8Hz)
I.R.(누졸) : 3350, 3200, 1770, 1670, 1620, 1530, 1380, 1040cm-1
(41) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일) 아세트아미도]
-3-[1-(2-아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체)
융점 195내지 210℃(분해)
I.R.(누졸) : 3340, 3210, 1770, 1675, 1620, 1530, 1380, 1040cm-1
(42) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-카복시메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체)
융점 175내지 180℃(분해)
I.R.(누졸) : 3300, 3200, 1770, 1720, 1680, 1620, 1520cm-1
N.M.R.(d6-DMSO, δ) : 1.27(6H,d,J=6Hz), 3.67(2H, 브로드 S), 4.23~4.47(2H,ABq,J=14Hz), 4.20~4.50(1H,m), 5.10(1H,d,J=4Hz), 5.30(2H,S), 5.80(1H,dd,J=4,8Hz), 8.10(2H,S), 9.47(1H,d,J=8Hz).
(43) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일) 아세트아미도]-3-(5-카복시메틸티오-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체)
융점 150내지 155℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3250, 1780, 1720, 1680, 1620, 1530cm-1
N.M.R.(d6-DMSO, δ) : 3.60~3.72(2H,ABq,J=18Hz), 3.92(3H,S), 4.14(2H,S), 4.22~4.48(2H,ABq,J=14Hz), 5.12(1H,d,J=4Hz), 5.80(1H,dd,J=4.8Hz), 8.50(2H,S), 9.50(1H,d,J=8Hz).
(44) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 170내지 175℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3250, 1780, 1680, 1620, 1530cm-1
N.M.R.(d6-DMSO, δ) : 1.27(6H,d,J=4Hz), 3.73(2H, 브로드 S), 4.00(3H,S), 4.3
3(2H, 브로드 S), 4.27~4.67(1H,m), 5.17(1H,d,J=4Hz), 5.87(1H,dd,J=4,8Hz), 8.15(2H,S)
, 9.53(1H,d,J=8Hz).
(45) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일) 아세트아미도]-3-[1-[2-(N-t-부톡시카보닐아미노)에틸-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산
(동형 이성체) 융점 142내지 147℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3250, 1780, 1690, 1020, 1530cm-1
N.M.R.(d6-DMSO, δ) : 1.22(6H,d,J=6Hz), 1.30(9H, S), 3.17∼3.50(3H,m), 3.70(2H, 브로드 S), 4.17~4.57(5H,m), 5.13(1H,d,J=4Hz), 5.83(1H,dd,J=4,8Hz), 8.17(2H,S), 9.55(1H,d,J=8Hz).
(46) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일) 아세트아미도]-3-(테트라졸로[1,5-피리다진-6-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 165내지 170℃(분해)
I.R.(누졸) : 3300, 3200, 1775, 1710, 1670, 1625, 1525cm-1
N.M.R.(d6-DMSO, δ) : 1.23(6H,d,J=6Hz), 3.73(2H, 브로드 S), 4.20~4.50(1H,m), 4.24~4.62(2H,ABq,J=13Hz), 5.18(1H,d,J=5Hz), 5.87(1H,dd,J=5,8Hz), 7.78(1H,d,J=10Hz), 8.18(2H, 브로드 S), 8.63(1H,d,J=10Hz), 9.63(1H,d,J=8Hz).
(47) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-일) 티오메틸-3-(1-알릴-1H-테트라졸-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 150내지 155℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3230, 1780, 1680, 1625, 1530cm-1
N.M.R.(d6-DMSO, δ) : 1.27(6H,d,J 6Hz), 3.68(2H, 브로드 S), 4.25~4.45(2H,ABq,J=13Hz), 4.20~4.50(1H,m), 4.85~5.08(2H,m), 5.13(1H,d,J=5Hz), 5.18~5.45(2H,m), 5.82(1H,dd,J=5,8Hz), 5.60~6.20(1H,m), 8.12(2H, 브로드 S), 9.48(1H,d,J=8Hz).
(48) 7-[2-메톡시이미노-2-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(5-트리플루오로메틸-1,2,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-카복실산(동형 이성체)
융점 150내지 155℃(분해)
I.R.(누졸) : 3300, 3200, 1770, 1670, 1620, 1520cm-1
N.M.R.(d6-DMSO, δ) : 3.70(2H, 브로드 S), 3.93(3H,S), 4.37~4.65(2H,ABq,J=13Hz), 5.17(1H,d,J=5Hz), 5.85(1H,dd,J=5,8Hz), 8.17(2H, 브로드 S), 9.57(1H,d,J=8Hz).
(49) 7-[2-메톡시이미노-2-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(2-카복시메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1,2,4-트리아졸-[4,3-b]피리다진-6-일]-티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 205내지 210℃(분해)
I.R.(누졸) : 3300, 1765, 1710, 1680, 1620, 1550, 1520cm-1
N.M.R.(d6-DMSO, δ) : 3.67(2HM 브로드 S), 3.93(3H,S) 4.27(2H, 브로드 S), 4.63(2H,S), 5.10(1H,d,J=5Hz), 5.75(1H,dd,J=5,8Hz), 7.05(1H,d,J=10Hz), 7.67(1H,d,J=10Hz), 8.13(2H, 브로드 S), 5.53(1H,d,J=8Hz)
(50) 7-[2-메톡시이미노-2-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-아세트아미도]-3-(5-메틸아미노-1,3,4티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체) 융점 175내지 180℃(분해)
I.R.(누졸) : 3450, 3370, 3250, 1775, 1710,1680, 1630, 1560cm-1
N.M.R.(d6-DMSO, δ) : 2.90(3H,S), 3.68(2H, 브로드 S), 3.95(3H, S), 4.10~4.27(2H,ABq,J=13Hz), 5.13(1H,d,J=5Hz), 5.83(1H, 브로드 S), 8.17(2H, 브로드 S), 9.60(1H,d,J=8Hz).
(51) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 165내지 170℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3210, 1770, 1670, 1620 1520cm-1
N.M.R.(d6-DMSO, δ) : 3.67(2H, 브로드 S), 3.953(H, S), 4.28 4.28 4.25 (2H,ABq, J=13Hz), 5.12(1H,d J=5Hz), 5.80(1H,dd, J=5,8Hz), 7.33 (H, 브로드 S), 8.15 (2H, 브로드S), 9.57 (2H,d, J=8Hz).
(52) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일) 아세트 아미도]-3-[1-3-N-t-부톡시카보닐-아미노프로필]-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체), 융점 175내지 180℃(분해)
I.R.(누졸) : 3370, 3250, 1785, 1690, 1630, 1530cm-1
N.M.R.(d6-DMSO, δ) : 1.37(9H, S), 1.73-2.17(2H,m), 2.73-3.17(2H,m), 3.68)2H, 브로드S), 3.90(3H, S), 4.25(2H,d, J=7Hz), 4.27(2H, 브로드 S), 5.12(1H,d,J=5Hz), 5.80(1H,dd,J=5.8Hz), 6.70-7.02(1H,m), 8.13(2H, 브로드S), 9.55(1H,d,J=8Hz).
(53) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-[3(아세트아미도)프로필]-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체),
융점 150내지 155℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3230, 1780, 1660, 1620, 1530cm-1
N.M.R.(d6-DMSO, δ) : 1.80 (3H, S), 1.87-2.17 (2H,m), 2.90-3.30(2H,m), 3.70(2H, 브로드S), 3.93(H,S), 4.28(2H,t,J=7Hz), 4.30(2H, 브로드S), 5.13 (1Hd, J=5Hz), 5.82(1H,dd,J=5,8Hz), 7.77-8.03(1H,m), 8.10(2H, 브로드S), 9.57(1H,d, J=8Hz).
(54) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-[1(아세트아미도메틸)에틸]-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체)
융점 160내지 165℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3250, 1780, 1660, 1620, 1530cm-1
N.M.R.(d6-DMSO, δ) : 1.52(3H,d, J=6Hz), 1.75 (3H, S), 3.13-3.80 (2H,m), 3.72 (2H,S), 3.93 (3H, S), 4.33 (2H, 브로드S), 4.50-4.83(1H,m), 5.12(1H,d, J=5Hz), 5.80(1H,dd,J=5,8Hz), 8.00 (1H,t, J=6Hz), 8.10 (2H, 브로드S), 9.53 (1H,d, J=8Hz).
(55) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-(N-t-부톡시카보닐-아미노메틸)에틸]-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체)
융점 180내지 185℃(분해)
I.R.(누졸) : 3370, 3230, 1780, 1690, 1630 1530cm-1
N.M.R.(d6-DMSO, δ) : 1.33 (9H,S), 1.50 (3H,d,J=6Hz), 3.17-3.60 (2H,m), 3.73 (2H,브로드S), 3.93 (3H,S), 4.35 2H, 브로드S), 4.33-4.83(1H,m), 5.17 (1H,d,J=5Hz), 5.87(1H,dd,J=5,8Hz), 6.93-7.23 (1H,m), 8.20(2H, 브로드S), 9.72(1H,d, J=8Hz).
(56) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-[3-N,N-디메틸아미노)-프로필-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체),
융점 165내지 170℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3200, 1770, 1670, 1610, 15030cm-1
N.M.R.(d6-DMSO,δ) : 2.03-2.57(2H,m), 2.67 (6H, S), 2.73-3.27(2H,m), 3.67 (2H, 브로드S), 3.93 (3H, S), 4.33(2H, 브로드S), 4.10-4.47(2H,m), 5.05(1H,d,J=5Hz), 5.70(1H,dd,J=5,8Hz), 7.93-8.43(3H,m), 9.53 (1H,d=8Hz),
(57) 7-[2-메톡시이미노-2-[5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일]아세트아미도-3-[5-[N-t-부톡시카보닐-아미노]-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형 이성체 융점 140내지 145℃(분해)
I.R.(누졸) : 3300, 1780, 1670, 1620, 1530cm-1
(58) 7-[2-메톡시이미노-2-(아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-[2-카복시에틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체), 융덤 150내지 155℃(분해)
I.R.(누졸) : 3300, 3150, 1770, 1720, 1670, 1620, 1520cm-1
(59) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체), 융점 140내지 145℃(분해)
I.R.(누졸) : 3180, 1765, 1670, 1515cm-1
(60) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-(3-아미노프로필)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체), 융점 185-180℃(분해)
I.R.(누졸) : 3300, 3200, 1770, 1670, 1610, 1530cm-1
(61) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(5-아미노메틸-1,3,4-티아디아졸-2일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체),
융점 210-315℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3200, 1770, 1670, 1610, 1530cm-1
(62) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-(2-아미노메틸)-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체),
융점 190-200℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3250, 1775, 1680, 1620 1530cm-1
(63) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-[1-(아미노메틸)에틸-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체,
융점 190-195℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 3230, 1770, 1670, 1620, 1530cm-1
(64) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-포름아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카복실산(동형이성체),융점 170-175℃(분해)
I.R.(누졸) : 3300, 1780, 1680cm-1
(65) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카복실산(동형이성체),융점 170-175℃(분해)
I.R.(누졸) : 3300, 1770, 1660, 1610, 1520cm-1
(66) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카복실산(동형이성체),융점 175-180℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 1780, 1680, 1625, 1530cm-1
(67) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카복실산(동형이성체),융점 172-177℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 1775, 1680, 1626, 1530cm-1
(68) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(1-알릴-1H-테트라졸-5-일티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체),융점 170-172℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350, 1780, 1680, 1625, 1530cm-1
[실시예 22]
99%포름산(20ml)안의 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-2-(N-t-부톡시카보닐아미노]에틸]-1H-테트라졸-3-일-티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체)의 용액을 주위온도에서 2.5시간 교반한다. 혼합물을 증발하여 건조시키고 잔류물을 소디움 비카보네이트의 수성용액에서 용해하고 10%염산으로 pH3으로 맞춘다. 생성침전물을 여과제금하고 여과물을 비이온 흡수수지(Diaion HP 20)(상표명 : 미쓰비시화학산업 제품)상 컬럼크로마토 그라피시킨다.
컬럼을 물로 세척하고 50%수성메탄올로 용출한다.
용출물을 증발하여 메탄을 제거한 후 동결건조시켜 융점 200내지 205℃(분해)인
7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-(2-아미노에틸-1H-테트라졸-5-일]-티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체) (250mg)을 얻는다.
I.R.(누졸) : 3350,3200,1775,1670,1620,1530
N.M.R.(d6-DMSO+D2O,δ) : 3.47(2H, 브로드S), 3.60(2H, 브로드S), 3.93(3H,S), 4.2(2H, 브로드S), 4.37(2H, 브로드S), 4.78(2H, 브로드S), 5.03(1H,d,J=4Hz), 5.70(1H,dd,J=4,8Hz), 8.10(2H,S), 9.50(1H,d,J=8Hz).
[실시예 23]
포름산(22ml)안의 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-[3-(N-t-부톡시카보닐아미노(프로필]-1H-테트라졸-5-일]-티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체) (2.22g)을 주위온도에서 2.5시간 교반한다. 반응혼합물을 전에 처리한 방법으로 처리하여 융점 185내지 190℃(분해)인 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-(3-아미노프로필)-1H-테트라졸-5-일]-티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체) (0.875g)을 얻는다.
I.R.(누졸) : 3300,3200,1770,1670,1610,1530cm-1
N.M.R.(d6-DMSO+D2O,δ) : 2.00-2.33(2H,m), 2.67-3.2(2H,m), 3.40-3.70(2H,m), 3.93(3H,S), 4.10-4.67(4H,m), 5.03(1H,d, J=5Hz), 5.75(1H,d,J=5Hz),
[실시예 24]
다음화합물은 실시예 22와 23과 같은 방법으로 얻어진다.
(1)7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체). 융점 210-215℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350,3200,1770,1680,1620cm-1
N.M.R.(d6-DMSO+D2O,δ) : 3.60(2H, 브로드S), 3.93(3H,S), 4.33-4.57(2H,ABq,J=13Hz), 4.43(2H,S), 5.10(1H,dd,J=4,8Hz), 5.77(1H,dd,J=4,8Hz), 8.17(2H,S), 9.50(1H,d,J=8Hz),
(2) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[5-(2-아미노에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-티오메틸-3-세템-4-카복실산(동형이성체).
융점 205-210℃(분해)
I.R.(누졸) : 3200,1770,1670,1620,1530cm-1
(3) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-(5-아미노메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체). 융점 198-205℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350,3250,1775,1680,1620,1535,1380,1040cm-1
(4) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세트아미도]-3-[1-(3-아미노프로필-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체), 융점 182-185℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350,3200,1770,1670,1620,1530,1380,1040cm-1
N.M.R.(d6│DMSO, δ) : 1.27(3H,t,d=7Hz), 2.17(2H,m), 2.83(2H,m), 4.17(2H,q,J=7Hz), 3.7-4.7(6H,m), 5.00(1H,d,J=4.5Hz), 5.70(1H,dd,J=4.5,8.0Hz), 8.17(2H, 브로드S), 9.33(1H,d,J=8.0Hz).
(5) 7-[2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체). 융점 195-210℃(분해)
I.R.(누졸) : 3340,3210,1770,1675,1620,1530,1580,1040cm-1
N.M.R.(d6-DMSO+D2O,δ) : 1.26(3H,t,J=7Hz), 3.0-3.7(4H,m), 4.0-4.5(4H,m), 4.66(2H,m), 5.03(1H,d, J=4.5Hz), 5.70(1H,d, J=4.5Hz).
(5) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일]아세트아미노]-3-(5-아미노메틸-1,2,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체),
융점 210-215℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350,3200,1750,1670,1620,1530cm-1
N.M.R.(d6-DMSO+D2O,δ) : 1.30(6H,d,J=6Hz), 3.67(2H, 브로드S), 4.20-4.83(5H,m), 5.13(1H,d,J=4Hz), 5.80(1H,dd,4,8Hz), 8.13(2H,S), 9.43(1H,d,J=8Hz).
(7) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일]아세트아미노-3-[1-(2-아미노메틸)-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체),
융점 195-200℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350,3250,1775,1680,1620,1530cm-1
N.M.R.(d6-DMSO+D2O,δ) : 1.27(6H,d,J=6Hz, 3.47(2H, 브로드S), 3.67(2H , 브로드S), 4.27(2H 브로드S), 4.33-4.57(1H,m), 4.67(2H, 브로드S), 5.10(1H,d,J=4Hz), 5.83(1H,dd,J=4,8Hz), 8.17(2H,S), 9.47(1H,d,J=8Hz)
(8) 7-[2-이소프로폭시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일]아세트아미노]-3-[1-(아미노메틸)에틸]-1H-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체), 융점 190-195℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350,3230,1770,16270,1620,1530cm-1
N.M.R.(d6-DMSO+D2O,δ) : 1.23-1.70(3H,m), 3.10-3.80(4H,m), 3.92(3H,S), 4.2-4.5(3H,m), 5.05(1H,d, J=5Hz),5.73(1H,d, J=5Hz).
(9) 7-[2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일]아세트아미노]-3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카복실산(동형이성체), 융점 165-170℃(분해)
I.R.(누졸) : 3350,3210,1770,1670,1620,1520cm-1
Claims (1)
- 다음 구조식(2)화합물을 구조식(3)화합물과 반응시키거나 구조식(4)화합물의 카르복시 보호기를 제거하거나 구조식(6)의 화합물과 구조식(7)의 화합물을 반응시키거나 구조식(9)화합물의 아미노보호기를 제거하여 다음 구조식(1)의 세펨화합물을 제조하는 방법.
상기에서, R1은 아미노 혹은 보호된 아미노이고, R2는 저급알킬이며, R3는 수소 혹은 저급알킬이고, R4는 수소, 아실록시(저급)알킬, 아실티오(저급)알킬 혹은 헤테로 싸이클티오(저급)알킬로서 적당한 치환체에 의해 치환가능하며, R5는 카르복시 혹은 보호된 카르복시 또는 그의 염이고, R5a는 보호된 카르복시 혹은 그의 염이고, R4a는 R4b와 치환가능한 것이고, A는 저급알킬렌 혹은 그의 염이고, R4b는 적당한 치환체에 의해 치환가능한 아실 혹은 헤테로싸이클기로 메르캅토기가 활성인 유도체이며, R4c는 헤테로싸이클 티오(저급)알킬이나 보호된 아미노 또는 그의 염이다.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019790002285A KR830000745B1 (ko) | 1979-07-10 | 1979-07-10 | 신규의 세펨화합물류의 제조방법 |
| KR8205149A KR840000073B1 (ko) | 1979-07-10 | 1982-11-15 | 피아디아졸 화합물류의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019790002285A KR830000745B1 (ko) | 1979-07-10 | 1979-07-10 | 신규의 세펨화합물류의 제조방법 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR8205149A Division KR840000073B1 (ko) | 1979-07-10 | 1982-11-15 | 피아디아졸 화합물류의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR830000745B1 true KR830000745B1 (ko) | 1983-04-08 |
Family
ID=19212227
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019790002285A KR830000745B1 (ko) | 1979-07-10 | 1979-07-10 | 신규의 세펨화합물류의 제조방법 |
| KR8205149A KR840000073B1 (ko) | 1979-07-10 | 1982-11-15 | 피아디아졸 화합물류의 제조방법 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR8205149A KR840000073B1 (ko) | 1979-07-10 | 1982-11-15 | 피아디아졸 화합물류의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (2) | KR830000745B1 (ko) |
-
1979
- 1979-07-10 KR KR1019790002285A patent/KR830000745B1/ko active
-
1982
- 1982-11-15 KR KR8205149A patent/KR840000073B1/ko active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR840000073B1 (ko) | 1984-02-08 |
| KR830001265A (ko) | 1983-04-29 |
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