KR840000073B1

KR840000073B1 - 피아디아졸 화합물류의 제조방법

Info

Publication number: KR840000073B1
Application number: KR8205149A
Authority: KR
Inventors: 쓰도무 데라지; 가즈오 사까네; 지로오 고또오
Original assignee: 후지사와 도모기지로오; 후지사와야꾸힌 고오교오 가부시기 가이샤
Priority date: 1979-07-10
Filing date: 1982-11-15
Publication date: 1984-02-08
Also published as: KR830001265A; KR830000745B1

Abstract

내용 없음.

Description

피아디아졸 화합물류의 제조방법

본 발명은 티아디아졸 화합물류의 제조방법에 관한 것이다. 특히 7-치환-3-세펨-4-카르복실산을 제조하는 과정의 중간물질이며 의약으로 적합한 염으로서 항균력을 가진 티아디아졸 화합물류의 제조방법에 관한 것이다.

따라서 본 발명의 목적은, 새로운 티아디아졸 화합물류로서 의약적 작용이 있는 7-치환-3-세펨-4-카르복실산 혹은 그의 염을 제조하는 방법을 제공하는데 있다.

본 티아디아졸 화합물은 새로운 것이고, 다음의 일반식( I )로 나타낼 수 있다.

여기서 R¹은 아미노 혹은 보호된 아미노이고, R²는 저급알킬이다.

본 화합물은 다음 과정을 통해 제조된다.

상기식에서,

R²는 이미 정의한 대로이고,

R^1a는 보호된 아미노이고,

R⁷은 저급알킬이다.

출발 화합물(XI)은 신규이며 다음 방법에 의하여 제조된다.

상기식에서 R^1a와 R⁷은 이미 정의한 대로이고,

R⁶는 카르복시 보호기이고,

M은 알칼리 금속이다.

R^4b는 아실 또는 치환체(들)로 치환되기도하는 헤테로시클릭기.

목적 화합물( I )에서 부분구조

은 다음 식으로 표시되는 기하학적 구조를 갖고 있다.

본 명세서에서는 위의 부분 구조를 가진 모든 화합물에 대해식(A)의 화합물은 신이성체식(Synisomer), (A')의 화합물은 안티이성체(anti isomer)라고 칭한다.

식( I ) 화합물의 티아디아졸릴기는 토오토머 이성체로 존재한다.

즉,

의 화합물은 그토오토머인

식

의 화합물과 공존한다.

(여기서 R¹'는 이미노 또는 보호된 이미노이다)

즉 기(B)와 (B')는 다음에 표시하는 바와 같이 토오토머 형으로 평형 상태에 존재한다.

(여기서 R¹과 R^1'는 이미 정의한 바와 같다)

본 명세서와 청구범위, 실시예에 있어, 이상의 화합물을 가진 출발물질과 목적물질은 편리를 위해 다음과 같은 한개의 식을 써서 표시한다.

본 명세서 및 적절한 실시예와 다양한 정의에 대한 설명은 하기에 상세히 설명된다.

달리 설명이 없는 한 "저급"이라용어는 탄소수가 1-6개인 기를 뜻한다. 적절한 보호된 아미노에는 아실아미노와 아미노기가 포함되며 이것들을 아르(저급)알킬 (예 : 벤질 트리틸 등), 아르(저급) 알킬리덴 (예 : 벤질리덴 등), 저급 알콕시카르보닐 혹은 디(저급)알킬아미노(예 : 1-에톡시카르보닐-2-프로필리덴, 디메틸아미노메틸렌 등)로 치환된 저급알킬리덴, 포스포노 혹은 그 유사물 같이 아실기가 아닌 종래의 보호기로 치환된 아미노기이다.

적절한 보호된 이미노에는 아실이미노와 이미노기가 포함되며 이것들을 앞서 말한 아르(저급)알킬 또는 그 유사물 같이 아실기가 아닌 종래의 보호기로 치환된 이미노기이다.

"아실아미노"와 "아실아미노"에서의 아실부에 적절한 것으로는, 카르바모일, 지방성 아실기와 방향성 혹은 헤테로사이클 고리를 갖고 있는 아실기가 있다.

이런 아실기에는 저급알카노일(예 : 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 옥살릴, 석시닐, 피발로일 등)(탄소수 1-4개가 바람직한데 1-2개인 것이 더욱 좋다), 탄소수 2-7개의 저급알콕시카르보닐(에 : 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 1-사이클로프로필에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, t-펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등)(탄소수 3-6개가 더 좋다), 저급 알칸설포닐(예 : 메실, 에탄설포닐, 프로판설포닐, 이소프로판설포닐, 부탄설포닐 등), 아렌설포닐(예 : 벤젠설포닐, 토실 등), 아로일(예 : 벤조일, 톨루오일, 나프토일, 프탈로일, 인단카보닐 등), 아로(저급)알콕시카르보닐(예 : 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐 등)과 이들의 유사물이었다.

언급한 아실 및 아실부에는 할로겐(예 : 염소, 브롬, 요오드, 불소), 히드록시, 시아노, 니트로, 저급알콕시(예 : 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등), 저급알킬(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등), 저급알케닐(예 : 비닐, 알릴 등), 아릴(예 : 페닐, 톨릴 등)과 그 유사물이있다.

적절한 저급알킬에는 탄소수 1-6인 것으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, t-펜틸, 헥실 또는 그 유사물이 있는데, 탄소수 1-3인 것이 바람직하다.

카르복시의 적절한 보호기에는 저급알킬(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, t-펜틸, 헥실, 1-사이클로프로필에틸 등이고 탄소수는 1-4이다), 저급알케닐(예 : 비닐, 알릴 등), 저급알키닐(예 : 에피닐, 프로피닐 등), 모노(혹은 디 혹은 트리)-할로(저급)알킬 (예 : 2-요오드에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 등), 저급알카노일옥시(저급)알킬(예 : 아세트옥시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 헥사노일옥시메틸, 2-아세트옥시에틸, 2-프로피오닐옥시에틸 등), 저급 알칸설포닐(저급)알킬(예 : 메실메틸, 2-메실에틸 등), 한개 이상의 적당한 치환체로 치환 가능한 페닐(저급)알킬 같은 아르(저급)알킬(예 : 벤질, 4-메톡시벤질, 4-니트로벤질, 펜에틸, 트리틸, 디페닐메틸, 비스(메톡시페닐)메틸, 3,4-메톡시벤질, 4-히드록시-3,5-디-t-부틸벤질 등), 한 개 이상의 적당한 치환체를 가질 수 있는 아릴(예 : 페닐, 톨릴, t-부틸페닐, 크실릴, 메시틸, 큐메닐 등)등이 있다.

카르복시의 보호기로 바람직한 것은 위에서 언급한 대로 저급알킬이다. 적절한 알칼리 금속은 나트륨, 칼륨, 리튬 등이다.

식( I )의 적절한 화합물로 구체적인 것은 R¹이 이미노, 아실아미노(저급알카노일아미노가 바람직함), 디(저급)알킬아미노, (저급) 알킬리덴아미노 혹은 포스포노이미노이고, R²는 저급알킬인 것이다. 목적화합물( I )을 만드는 공정을 다음에 상세히 기술하겠다.

공정 (1)

이 공정은 가수분해 혹은 이와 유사한 반응과 같이 종래의 방법에 의해 행해진다.

가수분해는 산이나 염기존재하에 잘 진행된다.

적절한 염기는, 알카리 금속(예 : 나트륨, 칼륨 등), 알카리토금속(마그네슘, 등), 이들의 수산화물 혹은 탄산물 혹은 이탄산물, 트리알킬아민(예 : 트리에틸아민, 트리에틸아민 등), 피콜린, 1,5-디아자 비사이클로[4,3,0]논-5-엔, 1,4-디아자비사이클로 [2,2,2] 옥탄, 1,8-디아자비사이클로 [5,4,0]운데센-7, 혹은 이들의 유사물 따위의 유기산과 무기산이다.

적절한 산은 유기산(예 : 포름산, 초산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산 등)과 무기산 (예 : 염산, 히드로브롬산, 황산 등)이다. 일반적인 반응 용매는 물, 알코올(예 : 메탄올, 에탄올 등), 이들이 혼합물 또는 반응에 해가되지 않는 다른 용매들이다. 액체 염기나 산이 용매로 쓰일 수도 있다.

반응 온도는 그리 중요하지 않으나, 대체로 냉각과 가온을 한다. 공정(1)에서, 반응 조건에 따라서는 R^1a를 가진 생성물 혹은 R^1a대신 아미노기를 가진 생성물이 얻어지고, 이것들이 화합물( II ) 또는 그 염과 반응하여 화합물( IIIa )혹은 ( IIIb )를 각각 생성한다(공정 2에서 설명함).

공정 (2)

황합물(XII)의 적당한 염은 상용의 산염인 무기산염(예 : 히드로클로라이드 등)과 유기산염(예 : P-톨루엔설폰산염 등)이다. 이들 염이 이 공정 중에 쓰일때는, 반응은 알카리금속 수산화물(예 : 수산화나트륨, 수산화칼륨 등) 같은 염기 존재하에 진행된다. 또한 이 반응은, 물, 알코올(예 : 메탄올, 에탄올 등) 혹은 반응에 해롭지 않은 다른 용매 속에서 진행된다.

반응 온도는 그리 중요하지 않으나, 대개 주변 온도를 유지한다. 출발화합물( I )의 제조방법은 다음과 같다.

제조방법 (1)

화합물(Ⅴ) 혹은 그 염을 할로겐화 작용제와 화합물(Ⅵ)과 함께 반응시켜 화합물(Ⅶ)을 제조한다.

적절한 할로겐화 작용제로는 브롬, 염소, 그 유사물이 있다.

이 반응은 무기염이나 유기염기(예 : 알카리금속 카르보네이트, 알카리금속알콕시디, 트리알킬아민 또는 그 유도물) 같은 염기 존재하에 잘 진행된다.

적절한 반응 용매는 알코올(예 : 메탄올, 에탄올 등)이 있으나 반응에 해를 주지 않는 용매라면 다른 것도 좋다.

반응 온도는 그리 중요하지는 않으나, 일반적으로 냉각하거나 주변 온도를 유지한다.

이 반응에서 화합물(Ⅴ)의 R⁶는, 반응 조건과 보호기의 종류에 따라 카르복시의 다른 보호기로 전환될 수 있다.

제조방법 (2)

화합물(Ⅷ)는 화합물(Ⅶ)에 아미노의 보호기의 반응을 도입하여 만들 수 있다.

본 과정은 상용 방식으로 수행될 수 있고, 아미노기에 도입되는 보호기가 아실일때 다음 과정을 거쳐 이뤄진다.

이 반응은, 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 테트라히드로퓨란, 에틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 또는 다른 용매(반응에 해가 되지 않는 것)등의 다양한 종류의 용매속에서 행해진다.

위의 용매들 중 친수성인 것인 물과 섞어서 사용될 수 있다. 도입 작용제가 유리산 형태 또는 그 염의 형태로 반응에 사용될 때, 반응은 상용 응축제 존재하에 순조로이 진행된다.

상용 응축제로는, N,N-디사이클로헥실 카르보디이미드, N-사이클로헥실-N'-모르폴리노에틸 카르보디이미드, N-사이클로헥실-N'-(4-디메틸아미노 사이클로헥실)카르보디이미드, N,N'-디에틸카르보디이미드, N,N-디이소프로필 카르보디이미드, N-에틸-N'-(3-디에틸아미노프로필) 카르보디이미드, N,N-카르보닐비스(2-메틸이미다졸), 펜타메틸렌-케텐-N-사이클로헥실리민, 디페닐케텐-N-사이클로헥실리민, 에톡시아세틸렌, 에틸폴리포스페이트, 이소프로필폴리포스페이트, 디에틸포스포로클로리디트, 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 트리페닐 포스핀, N-에틸-7-히드록시 벤즈이소옥사졸륨 플루오로보레이트, N-에틸-5-페닐이소옥사졸륨-3'-설포네이트 ; 1-(P-클로로벤젤설포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸, 빌즈마이어 시약(예 : 티오닐 클로라이드나 포스젠과 디메틸포름아마이드를 반응시켜 생긴(클로로메틸렌) 메틸암모늄 클로라이드, 디메틸포름아미드와 포스포러스 옥시클로라이드의 반응에서 생긴 화합물 등)과 이들의 유사물이 있다.

이 반응은 유기염기와 무기염기 등의 염기 존재하에 진행되는데 이런 염기의 종류에는, 수산화알카리금속, 알카리금속 비카르보네이트, 암카리금속 카르보네이트, 알카리금속 아세테이트, 트리(저급) 알킬아민, 피리딘, N-(저급)알킬모르폴린, N,N-디(저급) 알킬벤질아민, N,N-디(저급)알킬아닐린과 이들의 유사물이 있다.

염기나 응축제가 액체일 경우, 이것은 용매로도 쓰인다. 반응 온도는 중요하지 않으나, 일반적으로 냉각을 시키거나 주변온도에서 진행시킨다.

제조방법 (3)

화합물(X)는 화합물 (Ⅷ)과 (Ⅸ)를 반응시켜 제조할 수 있다.

이 반응은, 수화알카리금속(예 : 수화나트륨, 수화칼륨 등), 수화알카리토금속(예 : 수화칼슘 등)과 이들의 유사물 존재하에 진행되는데, 일반적으로 반응에 해가 없는 용매, 디메틸포름아미드 중에서 행해진다.

반응온도는 중요하지는 않아도, 보통 냉각을 시키거나 주변온도에서 진행시킨다.

제조방법 (4)

화합물(XI)는 화합물(X)와 초산 및/또는 초산무수물 같은 산 및/또는 산 무수물과 반응시켜 제조한다.

이 반응은 알카리 금속퍼할로 에이트(예 : 소디움퍼콜레이트, 소디움페리오데이트, 포타슘 퍼콜레이트등), 알카리토금속 퍼콜레이트(예 : 마그네슘퍼콜레이트, 칼슘퍼콜레이트 등), 그리고 이들의 유기물과 유기산(예 : 포름산, 초산 등) 혹은 무기산(예 : 염산)같은 산 존재하에 진행된다.

반응온도는 그리 중요하지 않으나, 대개의 경의 가온을 한다. 앞서 말한 반응 및/또는 반응에 대한 처리에 있어서, 전술한 토오토머이성체들은 다른 토오토머 이성체로 시시각각으로 전환될 수 있다. 본 발명에는 이러한 경우가 포함되어 있는 것이다.

다음의 제조공정과 실시예를 보면 본 발명의 목적이 혹실해 질 것이다.

제조공정 1

메틸 5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-카르복실산염의 제조방법.

무수메탄올(84ml)에 1-에톡시카르보닐포름아미딘 하이드로브로마이드(16.6g)을 용해시킨 용액에, 무수메탄올(42ml)에 나트륨(1.93g)을 용해시킨 용액을 0℃에서 첨가하였다. 보롬(12.8g)과 무수메탄올(42ml)에 나트륨(1.93g)을 용해시킨 용액을 상기 혼합물에 0℃에서 첨가시킨 다음에, 무수메탄올(100ml)에 칼륨티오시아네이트(8.1g)을 용해시킨 용액을 상기 현탁액에 첨가하였다.

반응혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 실온에서 또 6시간 동안 교반을 행하였다. 셀룰로오스 분말을 통하여 이 혼합물을 여과시키고, 여액을 증발하여 건조하였다. 잔류물을 초산에틸과 물의 혼합물속에 용해시킨 다음에, 초산에틸 층을 분리한 다음 무수황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸에테르와 함께 분쇄하였더니 융점이 202-205℃인 상기명칭의 화합물이 9.0g이 얻어졌다.

제조공정 2

메틸 5-포름아미도-1,2,4-티아디아졸-3-카르복실산 염의 제법.

포름산(33g)과 무수초산(22g)의 혼합물에 메틸 5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-카르복실산염(6.2g)을 첨가시킨 다음에, 이 혼합물을 실온에서 2일동안 교반하였다.

반응혼합물을 감압 농축시키고 잔류물을 디에틸에테르와 노르말-헥산의 혼합물로 분쇄하였더니 상기 명칭의 화합물(융점 210-215℃)이 7.2g이 얻어졌다.

제조공정 3

5-포름아미도-3-(2-메틸티오-2-메틸설피닐아세틸)-1,2,4-티아디아졸의 제법.

N,N-디메틸포름아미드 (100ml)중에메틸 5-포름아미도-1,2,4-티아디아졸-3-카르복실산염(9.2g) 및 메틸메틸-티오메틸설폭시드(6.1g)을 용해시킨 혼합물에 50%의 수화나트륨(7.1g)을 냉각조 내에서 냉각하며 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반을 하고, 40℃에서 또 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 다음에 반응혼합물에 염화메틸렌(300ml)을 첨가하여 생성되는 침전물을 여과하여 수직하고 염화메틸렌으로 세척을 행하였다. 석출물을 염산(14.7ml), 냉각수(200ml) 및 염화메틸렌(200ml)의 교반된 혼합물에 첨가하였다.

불용성 물질을 여과해내고, 염화메틸렌층은 여액과 분리하였다. 용액을 무수황산마그네슘상에서 건조 및 증발시키고 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하였더니 상기 명칭의 화합물(융점 130-132℃)이 4.5g이 얻어졌다.

I.R. (누졸) : 100, 1680, 1670cm^-1

NMR (d₆-DMSO)

제조공정 4

S-메틸 (5-포름아미도-1,2,4-티아디아졸-3-일)티오글리옥실산염의 제법.

빙초산(10ml)중에 5-포름아미도-3-(2-메틸티오-2-메틸설피닐아세틸)-1,2,4-티아디아졸(0.85g) 및 소디움퍼요오데이트(0.2g)을 용해시킨 혼합물을, 70℃에서 45분 동안 교반하였다.

반응혼합물을 증발시켜 잔류물을 초산에틸과 물과의 혼합물에 용해시켰다. 중탄산나트륨 수용액으로 혼합물의 pH를 7로 조정한 다음 티오황산나트륨으로 처리하였다. 유기층을 분리하고 무수황산마그네슘상에서 건조를하여 증발건조시켰다. 잔류물을 디에틸에테르와 석유에테르와의 혼합물로 분쇄하였더니, 융점이 186-187℃인 상기 명칭의 화합물이 280mg얻어졌다.

I.R. (누졸) : 3100, 1680, 1660cm^-1NMR (d₆DMSO) δ : 2.55(3H, S), 8.95(1H, S).

[실시예 1]

2-메톡시이미노-2-(5-포름아미도-1,2,4-티아디아졸-3-일) 초산(신이성체) 제법.

메탄올(2ml)와 1N의 수산화칼륨 수용액(3.5ml)중에 S-메틸[5-포름아미도-1,2,4-티아디아졸-3-일)티오글리옥실산염(231mg)을 용해시킨 혼합물을, 실온에서 1시간 동안 교반하였다.

1N-염산으로 혼합물의 pH를 7.6으로 조정한 다음, 0-메틸히드록시아민 염화수소화물(90mg)을 첨가하여 실온에서 30분 동안 교반하였다.

반응혼합물을 중탄산나트륨 수옹액으로 중화시키고 농축하여 메탄올을 제거하였다. 농축된 수용액의 pH를 염산으로 4로 조정하고, 초산에틸로 세척하였다. 염산을 사용하여 수층의 pH를 1로 조정하고 염화나트륨으로 포화시킨다음 초산에틸로 추출하였다.

추출물을 증발건조시키고 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄하고 여과수집한 다음에 건조를 하였더니, 융점이 185-186℃인 상기 명칭의 화합물(80mg)이 얻어졌다.

[실시예 2]

실시예 1에서와 유사한 방법으로 아래의 화합물들을 얻었다.

(1) 2-프로폭시이미노-2-(5-포름아미도-1,2,4-티아디아졸-3-일) 초산(신이성체), (융점, 166-170℃)

(2) 2-이소프로폭시이미노-2-(5-포름아미도-1,2,4-티아디아졸-3-일) 초산(신이성체), 융점 180-182℃ (분해)

I.R. (누졸) : 3230, 1720, 1690, 1590, 1530cm^-1

NMR (d₆-DMSO), δ : 1.25(6H,d, J=6Hz), 4.2-4.7(1H,m), 8.85(1H, S)

(3) 2-메톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)초산(신이성체)

I.R. (누졸) : 3450, 3250, 3100, 1715, 1610, 1530cm^-1

NMR (d₆-DMSO), δ : 3.90 (3H, S) 8.10(3H, br S)

(4) 2- 프로폭시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)초산(신이성체) 융점 100-103℃ (분해).

I.R. (누졸) : 3620, 3250, 3350, 3120, 2600, 2500, 1720, 1620, 1550cm^-1

N.M.R (d₆-DMSO) δ : 1.00(3H,t, J=6Hz), 1.3-2.0(2H,m), 4.13(2H,t, J=6Hz), 8.17(2H, br S)

(5) 2-이소프로폭시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일) 초산(신이성체) 융점 152-155℃ (분해)

I.R. (누졸) : 3450, 3300, 3200, 1730, 1620, 1530cm^-1

NMR (d_6.DMSO) δ : 1.22(6H,d, J=6Hz) 4.1-4.6(1H,m) 8.20(2H,br S)

(6) 2-에톡시이미노-2-(5-포름아미도-1,2,4-티아디아졸-3-일) 초산(신이성체)(4.5g) 융점 165-155℃ (분해)

I.R. (누졸) : 3450, 3170, 3050, 1730, 1690, 1595, 1565cm^-1

NMR (d₆=DMSO) δ : 1.30(3H,t, J=7Hz) 4.30(2H,q, J=7Hz) 8.87(1H, S)

(7) 2-에톡시이미노-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)초산(신이성체) (2.92g) 융점 168-170℃(분해)

I.R. (누졸) : 3450, 3370, 3250, 3150, 1665, 1610, 1530cm^-1

NMR (d₆-DMSO), δ : 1.22(3H,t, J=7Hz) 4.17(2H,q, J=7Hz) 8.17(2H,br, S)

Claims

식(XI)의 화합물을 가수분해하여 생성된 화합물을 식(XII)의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 것으로 구성된 하기식( I )의 티아디아졸 화합물류의 제조방법.

상기식에서 R¹은 아미노 혹은 보호된 아미노

R²는 저급알킬 혹은 그 염

R^1a는 보호된 아미노

R⁷은 저급알킬.