NO820292L - Fremgangsmaate for fremstilling av antimikrobielle cefem-derivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av antimikrobielle cefem-derivater

Info

Publication number
NO820292L
NO820292L NO820292A NO820292A NO820292L NO 820292 L NO820292 L NO 820292L NO 820292 A NO820292 A NO 820292A NO 820292 A NO820292 A NO 820292A NO 820292 L NO820292 L NO 820292L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cephem
spectrum
compound
salt
general formula
Prior art date
Application number
NO820292A
Other languages
English (en)
Inventor
Takao Takaya
Hisashi Takasugi
Hideaki Yamanaka
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO820292L publication Critical patent/NO820292L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Reinforcement Elements For Buildings (AREA)
  • Joining Of Building Structures In Genera (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Soil Working Implements (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte, for fremstilling av hittil ukjente cefem-forbindelser og farmasøytisk godtagbare salter derav. De omhandlede cef em-forbindelser, og de farmasøytisk godtagbare salter derav har antimikrobiell virkning, og de kan derfor anvendes til fremstilling av farma-søytiske preparater som kan anvendes, terapeutisk ved behandling av infeksjonssykdommer hos mennesker og dyr.
Med de omhandlede forbindelser og salter derav kan infek-sjons-sykdommer som er forårsaket av patogene mikroorganismer, herunder bakterier, behandles i mennesker og dyr, især ved oral administrering.
De omhandlede, hittil ukjente, cefem-forbindelser kan illustreres med den generelle formel I
hvor
R''" betyr med amino substituert tiazolyl som kan bære ett eller flere halogenatomer, med beskyttet amino substituert tiazolyl som kan bære ett eller flere halogenatomer, med lavere alkylamino substituert tiazolyl, med amino substituert tiadiazolyl, med beskyttet amino substituert tiadiazolyl, med amino substituert pyridyl, med beskyttet amino substituert pyridyl, furyl, tiazolyl, tiadiazolyl, fenyl eller naftyl ,
2
R betyr karboksy-lavere alkyl eller beskyttet karboksy-lavere
alkyl,
R 3 betyr lavere alkyltio, og
R 4 betyr karboksy eller beskyttet karboksy.
Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan de hittil ukjente cefern-forbindelser med formel I fremstilles ved fremgangsmåter som illustreres i nedenstående reaksjonsskjemaer:
Fremgangsmåtevåriant 1:
Fremgangsmåtevariant 2:
Fremgangsmåtevariant 3:
Fremgangsmåtevariant 4:
Fremgangsmåtevariant 5:
Fremgangsmåtevariant 6:
Fremgangsmåtevariant 7:
1 2 3 4
I de viste formler har R , R , R og R den ovenfor angitte betydning,
R"*" betyr med beskyttet amino substituert tiazolyl .som kan bære ett eller flere halogenatomer, med beskyttet amino substituert tiadiazolyl eller med beskyttet amino substituert pyridyl, betyr med amino substituert tiazolyl som kan bære ett eller flere halogenatomer, med amino substituert tiadiazolyl eller
med amino substituert pyridyl,
R 2abetyr beskyttet karboksy-laveré alkyl,
Rk 2 betyr karboksy-lavere alkyl,
R a 4betyr beskyttet karboksy,
R^ betyr amino, beskyttet amino eller lavere alkylamino 6
R. betyr en esterdel i en forestret karboksygruppe som er
illustrert med formelen -COOR 6, og
X"*" betyr halogen.
Blant de utgangsforbindelser som anvendes v.ed fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er forbindelsene med formlene IV og V og hoén av forbindelsene med formel III hittil ukjente,<p>g de kan fremstilles på følgende måte:
Fremgangsmåte A:
Fremgangsmåte C:
1 2 3 4 4 '1
I de viste formler har R , R , R , R , <R ' aog X den. ovenfor angitte betydning,
R"*" betyr tiadiazolyl eller n.aftyl,
3
R abetyr lavere alkyl,
R^ betyr lavere alkyl eller aryl som kan bære én eller flere egnede substituenter,
8 '
R betyr karboksy eller beskyttet karboksy.,
Ra 8betyr beskyttet karboksy, og
X 2betyr hydrogen eller halogen.
Sluttproduktene I, Ia, Ib, Ic, Id, le, If, lg og Ih og utgangsforbindelsene III, IV, V, VIII, IX, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII og XXI skal forståes slik at disse for-, bindelser omf atter syn-isomerer ,• anti-isomerer og blandinger derav. Som eksempel kan angis at syn-isomeren av et slutt-produkt I betyr den ene geometriske isomer som har den delstruktur som kan illustreres med nedenstående formel: hvor R 1 og R 2 har den ovenfor angitte betydning, og anti-isomeren angir den annen geometriske isomer som har den delstruktur som kan illustreres med nedenstående formel:
1 2
hvor R og R har den ovenfor angitte betydning.
Egnede farmasøytisk godtagbare salter av sluttproduktene I er vanlige ikke-toksiske salter og.omfatter metallsalter så som alkalimetallsalter (f.eks. natrium- og kaliumsaltet). og jordalkalimetallsalter (f.eks. kalsium- og magnesiumsaltet), ammoniumsalter, organiske basesalter (f.eks. trimetylamin-, trietylamin-, pyridin-, pikolin-, dicykloheksylamin- og N,N'-dibenzyletylendiaminsaltet), organiske syresalter (f.eks. acetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfcnat, formiat bg toluensulfonat), uorganiske syresalter (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat og fosfat) og salter med aminosyrer (f.eks. arginin, asparaginsyre og glutaminsyre).
Egnede eksempler på og illustrasjoner av de forskjellige definisjoner som omfattes av foreliggende oppfinnelse, forklares nærmere nedenfor.
Uttrykket "lavere" betegner.her grupper som inneholder
1- 6 karbonatomer, såfremt intet annet er angitt.'
Egnede grupper "med amino substituert.tiazolyl som kan bære ett eller flere halogenatomer" er f.eks. 2-aminotiazol-4-yl, 2- aminotiazol-5-yl, 2-amino-5-halogentiazol-4-y1 (så som 2-amino-5-klortiazol-4-yl og 2-aminp-5-bromtiazol-4-yl) og-4-aminotiazol-2-yl.
Egnede grupper "med lavere alkylamino substituert tiazolyl" er f.eks. 2-(lavere alkylamino)tiazol-4-yl, 2-(lavere alkylamino) tiazol-5-yl og 4-(lavere alkylamino)tiazol-2-yl, hvor den
■ lavere alkyldel er som definert nedenfor.
Egnede grupper "med amino' substituert tiadiazolyl" er f.eks. 5-amino-1,2, 4-tiadiazol-3-y1, 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-yi og 4-amino-l,2,5-tiadiazol-3-yl.
Egnede "tiadiazolylgrupper" er f.eks. 1,2,4-tiadiazol-3-y1,
1,3,4-tiadiazol-2-y1 og 1,2,5-tiadiazol-3-y1.
Egnede grupper "med amino substituert pyridyl" er f.eks. 3- (eller 4- eller 5- eller 6-)aminopyridin-2-y1, 2-(eller 4-eller 5- eller 6-)aminopyridin-3-y1 og 2-(eller 3-)aminopyridin-4- yl.
Egnede "beskyttede aminogrupper" og "beskyttede aminodeler" i uttrykkene "méd beskyttet amino substituert tiazolyl som kan bære ett eller flere halogenatomer", "med beskyttet amino substituert tiadiazolyl" og "med beskyttet amino substituert
.pyridyl" omfatter acylamino og amino som er substituert.med
vanlige beskyttelsesgrupper, f.eks. ar-lavere alkyl som kari bære minst én egnet substituent (f.eks. benzyl eller trityl).
En egnet acyldel i uttrykket "acylamino" kan være en alifatisk acylgruppe eller en acylgruppe som inneholder en aromatisk eller heterocyklisk ring. Egnede eksempler på slike acylgrupper er lavere alkanoyl (f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, ■ valery1, isovaleryl, oksalyl, succinyl og pivaloyl);
lavere, alkoksykarbonyl (f,eks. metoksykarbonyl, etoksykarbony1, propoksykarbonyl, 1-cyklopropyletoksykarbonyl, isopropoksy-karbonyl, butoksykarbonyl, tert.butoksykarbonyl, pentyloksy-karbonyl og heksyloksykarbohyl); .lavere alkansulfony1 (f.eks. mesyl, etansulfony1, propansulfony1, isopropansulfonyl og butansulfonyl);
arensulfonyl (f.eks. benzensulfony1 og tosyl); aroyl' (f.eks. benzoyl, toluoyl, xyioyl, naftoyl, ftaloyl og indankarbonyl):,
ar-lavere alkanoyl (f.eks. fenylacetyl og fenylpropionyl); og ar-lavere alkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl og fenyl-etyloksykarbonyl).
De ovenfor angitte acyldele.r kan ha minst én egnet substituent, f.eks. halogen (f.eks. klor, brom, fluor og jod).
Foretrukne eksempler på "med beskyttet amino substituert tiazolyl som kan bære ett eller fleire halogenatomer" omfatter acylaminotiazolyl som kan bære ett eller flere halogenatomer, f.eks. 2-lavere alkanamidotiazolyl (f.eks. 2-formamidotiazol-4-yl) og 2-lavere aIkanamido-5-halogen-tiazolyl (f.eks. 2-formamido-5-bromtiazol-4-yl og 2-f ormamido-5-kl.ortiazol-4-yl).
Foretrukne eksempler på "med beskyttet amino substituert tiadiazolyl" er acylaminotiadiazoly1 så som lavere alkanamido-tiadiazolyl (f.eks. 5-formamido-1,2,4-tiadiazol-2-yl),
Foretrukne eksempler på "med beskyttet amino substituert pyridyl" er acylaminopyridy1, f.eks. lavere alkanamidopyridyl (f.eks. 6-formamidopyrid.iri-2-yl) .
Egnede "beskyttede karboksygrupper" og "beskyttede karboksy-deler" i. uttrykket "beskyttet karboksy-lavere alkyl" er f.eks. forestret karboksy.
Egnede eksempler på esterdelen i slike forestrede karboksygrupper og esterdeler i forestret karboksy, som illustreres med den generelle formel -COOR^, kan være grupper som lavere alkylestere (f.eks. en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert.butyl-, pentyl-, heksyl- eller 1-cyklo-propyletyl-ester) som kan bære minst én egnet substituent, f.eks., lavere alkanoyloksy-lavere alkylestere (f.eks. en acetoksymetyl-, propionyloksymety1-, butyryloksymety1-, valeryloksymetyl-, pivaloyloksymetyl-, heksanoyloksymetyl-,.1-(eller 2-)acetoksy-etyl-, 1-(eller 2- eller 3-)acetoksypropyl-, 1-(eller 2- eller 3- eller 4-)acetoksybutyl-, 1-(eller 2-)propionyloksyetyl-, 1- (eller 2- eller 3-)propionyloksypropyl-, 1-(eller 2-)butyryl-oksyetyl-, 1-(eller 2-)isobutyryloksyetyl-, 1-(eller 2-)pivaloyl-oksyetyl-,. 1-(eller 2-)heksanoyloksyetyl-, isobutyryloksymety1-, 2- etylbutyryloksymetyl-, 3,3-dimetylbutyryloksymetyl- eller 1- (eller 2-)pentanoyloksyetylester), lavere alkansulfonyl-lavere alkylestere (f.eks. 2-mesyletylester), mono-(eller di- eller tri-)halogen-lavere alkylestere (f.eks. en 2-jodetyl- eller. 2,2,2-trikloretylester), lavere alkoksykarbonyloksy-lavere alkylestere (f.eks. metoksykarbonyloksymetyl-, etoksykarbonyloksy-metyl-, 2-metoksykarbonyloksyetyl-, 1-etoksykarbonyloksyety1-eller 1-isopropoksykarbonyloksyetylester), ftalidyliden-lavere alkylestere eller (5-lavere a.lkyl-2-okso-l, 3-dioksol-4-y 1) - lavere alkylestere [f.eks. (5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-metyl-, (5-etyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)metyl- eller (5-propyl-2- okso-l,3-dioksol-4-yl)etylester] ;
lavere alkenylestere (f.eks. en vinyl- eller allylester);
lavere alkynylestere (f.eks. en etynyl- eller propynylester); ar-lavere alkylestere som kan bære minst én egnet substituent (f.eks. en benzyl-, 4-metoksybenzyl-, 4-nitrobenzyl-,.. f eny letyl-, trityl-, benzhydryl-, bis(metoksyfenyl)mety1-, 3,4-dimetoksy-benzyl- eller 4-hydroksy-3,5-di-tert.butylbenzylester); arylestere som kan bære minst én egnet substituent (f.eks. en fenyl-, 4-klorfeny1-, tolyl-, tert.butylfenyl-, xylyl-, mesityl-eller kumenylester); eller ftalidylestere.
Foretrukne eksempler på forestret karboksy som nevnt ovenfor er lavere alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksy-karbonyl, propoksykarbony1, isoprbpoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbony1, tert.butoksykarbonyl, pentyloksy-karbonyl, tert.pentyloksykarbony1, heksyloksykarbony1 og. 1-cyklopropyletoksykarbonyl), lavere alkanoyloksy-lavere alkoksy karbonyl (f.eks. acetoksymetoksykarbony1, pivaloyloksymetoksy-kårbonyl, heksanoyloksymetoksykarbony1 og 1-(eller 2-)propiony1-oksyetoksykarbonyl); fenyl-layere alkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl og benzhydryloksykarbony1) som kan bære en nitro-^gruppe, lavere alkoksykarbonyloksy-lavere' alkoksykarbonyl
(f.eks. metoksykarbonyloksymetoksykarbony1, 1-etoksykarbony1-oksyetoksykarbonyl og 1-isopropoksykarbonyloksyetoksykarbony1 og (5-lavere alkyl-2-okso-1,3-dioksol-4-y1)-lavere alkoksykarbonyl (f.eks. (5-mety1-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)metoksykarbony1).
Egnede "lavere alkylgrupper" og "lavere alkyldeler" i uttrykkene "karboksy-lavere alkyl" , "beskyttet karboksy-lavere alkyl", "med lavere alkylamino substituert tiazolyl" og "lavere alkylamino" omfatter lineære og forgrenete grupper med 1-6 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl, pentyl og heksyl.
Foretrukne eksempler på karboksy-lavere alkyl er karboksy-metyl, 1-karboksyetyl, 2-karboksyetyl, 1-karÉoksypropyl, 2-karboksypropyl, 3-karboksypropyl, 4-karboksybutyl, 5-karboksy-pentyl, 6-karboksyheksyl, 1-karboksyisopropyl, 1-etyl-1-karboksyetyl, 2-metyl-2-karboksypropyl og 1-mety1-1-karboksyety1.
Foretrukne eksempler på beskyttet karboksy-lavere alkyl ér forestret karboksy-lavere alkyl, særlig lavere alkoksykarbony1-lavere alkyl (f.eks. metoksykarbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl, propoksykarbonylrhetyl, tert. butoksykarbonylmetyl, 2-etoksy-karbonyletyl, 2-etoksykarbonylpropyl, 4-etoksykarbonylbutyl, 1-tert.butoksykarbonylisopropyl, 1-tert.butoksykarbonyletyl, 1-tert.butoksykarbonyl-1-metylpropyl, 4-tert.butoksykarbony1-butyl, 5-tert'.butoksykårbonylpenty 1 og 6-butoksykarbonylheksyl) fenyl-lavere alkoksykarbonyl-lavere alkyl (f.eks. benzyloksy-karbonylmetyl og benzhydryloksykarbonylmetyl), lavere alkanoyloksy-lavere alkoksykarbonyl-lavere alkyl (f.eks. acetoksymetoksy-karbonylmety1, pivaloyloksymetoksykarbonylmety1, 1-(eller 2-)-pivaloyloksymetoksykarbonyletyl, 1-(eller 2- eller 3-)heksanoyl- • oksymetoksykarbonylpropyl og 1-(eller 2-)propionyloksyetoksy-karbonylmetyl) og lavere alkoksykarbonyloksy-lavere alkoksy-' karbonyl-lavere alkyl (f. eks. rnetoksykarbonyloksymetoksy-karbonylmety1, 1-etoksykarbonyloksyetoksykarbonylmety1 og 1-(eller 2- eller 3-)-(1-isopropoksykarbonyloksyetoksykarbonyl)-propyl) .
Egnede "lavere alkyltiogrupper" er f.eks. metyltio, etyltid, propyltio, Isopropyltio, butyltio, isobutyltio, tert.butyltio, pentyltio eller heksyltio, særlig metyltio,,etyltio eller propyltio.
"Halogen" er hensiktsmessig klor, brom, fluor eller jod. Egnede "aryldeler" i uttrykket "aryl som kan bære én eller flere egnede substituenter", er f.eks. fenyl, naftyl, tolyl, xylyl eller mesityl.
Egnede'substituenter på slike arylgrupper er lavere alkyl som ovenfor definert, halogen som ovenfor definert,<p>g nitro.
Foretrukne eksempler på "aryl med. én eller flere egnede substituenter" er aryl med lavere alkyl.
Fremgangsmåten for fremstilling av de omhandlede forbindelser med formel I forklares detaljert nedenfor.
Fremgangsmåtevariant
De omhandlede forbindelser med formel I eller.salter derav kan fremstilles' ved å'omsette en forbindelse med formel II eller et reaktivt derivat derav ved amlnogruppen eller et salt derav med en forbindelse med formel III eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav.
Egnede reaktive derivater ved'aminogruppen i forbindelsen med formel il omfatter Schiffske baser av iminotypen eller den tautomere isomer av enamiritypen som. er dannet ved omsetning av forbindelsen med' formel II med en karbonylforbindelse så som aldehyd eller keton;
et silylderivat som er dannet ved omsetning av forbindelsen med formel II med en si<ly>lforbinde Ise så som bis(trimetylsilyl)-acetamid eller mono (trimetylsilyl)acetamid; og
et derivat som er dannet ved omsetning av forbindelsen med formel II med fos fortriklorid eller fosgen.
Egnede salter av forbindelsene med formlene li og III omfatter syreaddisjonssalter, f.eks. organiske syresalter (f.eks. acetat, maleat, tartrat, benzensulfonat og toluensulfonat) og uorganiske syresalter (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat og fosfat); metallsalter (f.eks. natrium-, kalium-, kalsium- og magnesiumsalt); ammoniumsalter; og organiske aminsalter (f.eks. trietylamin- og dicykloheksylaminsalt).
Egnede reaktive derivater ved karboksygruppen i forbindelsen med formel III er f.eks. et syrehalogenid, et syreanhydrid, et aktivert amid eller en aktivert ester. Egnede eksempler på slike kan være et syreklorid eller et syreazid; et blandet syreanhydrid med en syre som for eksempel substituert fosforsyre (f.eks. dialkylfosforsyre, fenylfosforsyre, difenylfosforsyre, dibenzylfosforsyre og halogenerte fosforsyrer), dialkylfosforsyre, svovelsyrling, tiosvovelsyre, svovelsyre, alkylkarbonsyre ; alifatisk karboksylsyre (f.eks. pivalinsyre,. pentansyre, iso-■ pentansyre, 2-etylsmørsyre eller trikloreddiksyre) , elier aromatisk karboksylsyre (f.eks. benzoesyre)j et symmetrisk syreanhydrid; et aktivert amid med imidazol, 4-substituert imidazol, dimetylpyrazol, • triazol eller tetrazol; eller, en aktivert ester (f.eks. cyanometyl-, metoksymetyl-, . dimetyliminometyl-[(CH3)2N=CH-]-, vinyl-, propargyl-, p-nitrofenyl-, 2,4-dinitro-fenyl-, triklorfeny1-, pentaklorfeny1-, mesy1-fenyl-, fenylazo-fenyl-, fenyltio-, p-nitrofenyltio-, p-kresyltio-, karboksy-metyltio-, pyranyl-, pyridyl-, piperidyl- og 8-kinolyltioester) eller en ester med en N-hydroksyf orbindelse, -(f. eks . N-,N-dimety 1-hydroksylamin, 1-hydroksy-2-(1H)-pyridon, N-hydroksysuccinimid, N-hydroksyf talimid , l-hydroksy-6-klor-lI-I-benzotriazol) . Disse reaktive derivater kan fritt velges alt avhengig av den art av forbindelse med formel III som skal anvendes.
Reaksjonen utføres normalt i et vanlig oppløsningsmiddel som for eksempel vann, aceton,dioksan, acetonitril>kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid eller pyridin eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen. Disse vanlige oppløsningsmidler kan også anvendes i blanding med vann.
Når forbindelsen med formel III anvendes i fri syreform eller som saltform i reaksjonen, utføres denne fortrinnsvis i nærvær av et vanlig kondensasjonsmiddel, f.eks. N,N'-dicyklo-■ heksylkarbodiimid; N-cykloheksy1-N'-morfolinoety1-karbodiimid; N-cykloheksyl-N1 -(4-dietylaminocykloheksy1)karbodiimid; N , N ' -die ty lkarbodiimid, N , N ' - di i sopropy lkarbodiimid ; N-e ty I-N.' -
(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid; N,N-karbonyIbis-(2-metyl-imidazol); pentametylénketen-N-cykloheksylimin; difenylketen-N-cykloheksylimin; etoksyacetylen; 1-alkoksy-l-kloretylen; trialkylfosfitt; etylpolyfosfat; isopropylpolyfosfat; fosforoksyklorid (fosforylklorid) ; fos fortriklorid; tionylklorid; oksalyl-
klorid; trifenylfosfin; 2-etyl-7-hydroksy-benzisoksazoliumsalt; 2-ety 1-5- (in-sulf of eny 1) isoksazoliumhydroksyd.r intramoleky lært salt; 1- (p-klorbenzensulfonyloksy)-6-klor-lH-benzotriazol; eller. et såkalt Vilsmeier-reagens som er fremstillet ved omsetning av dimetylf o.rmamid med tiony lklor id, fosgen eller fos foroksyklorid.
Reaksjonen kan også utføres i nærvær av en. uorganisk eller organisk base, f.eks. et alkalimetallhydrogenkarbonat eller tri(lavere alkyl)amin, pyridin, N-(lavere alkyl)morforin eller N,N-di(lavere alkyl)benzylamin. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis ved en temperatur som ligger mellom avkjøling og oppvarmning.
Ved denne reaksjon kan en syn-isomer av den ønskede forbindelse med formel I fåes fortrinnsvis ved å utføre omsetningen av forbindelsen med formel II med den tilsvarende syn-isomer av utgangsforbindelsen med formel III, f.eks. i nærvær av et Vilsmeier-reagens som ovenfor angitt og under omtrent nøytrale betingelser.
Fremgangsmåtevariant 2
Den omhandlede forbindelse med formel Ib eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse med formel Ia eller et salt derav en reaksjon til eliminering av karboksybeskyttelsesgruppen på R 2.
a
Egnede salter av forbindelsen med formel Ia' er som eksemplifisert i sammenheng med forbindelser med formel I.
Denne elimineringsreaksjon kan utføres på lignende måte som beskrevet nedenfor for fremgangsmåtevariant 4.
Det ligger innenfor oppfinnelsens omfang at andre beskyttede karboksy- og/eller beskyttede aminogrupper omdannes til tilsvarende frie karboksy- og/eller aminogrupper under reaksjonen eller ved et efterbehandlingstrinn efter fremgangsmåten.
Fremgangsmåtevariant 3
Den omhandlede forbindelse med formel Id eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen med formel Ic eller et salt derav en reaksjon for eliminering av amino-beskyttélsesgruppen på R a.
Egnede salter av forbindelsen med formel Ic er f.eks. et metallsalt, et ammoniumsalt eller et organisk aminsalt som eksemplifisert i sammenheng'med forbindelser med formel II.
Elimineringsreaksjonen utføres på-vanlig måte, f.eks. ved hydrolyse;'' reduksjon; en metode hvor forbindelsen med formel Ic, hvor en beskyttet amino-del i R<1>er acylamino, ' behandles med et iminohalogeneringsmiddel eller et iminoforetringsmiddel, hvorefter den resulterende forbindelse, om nødvendig, hydrolyseres. Hydrolysen kan være en metode hvor det anvendes en syre eller en base eller et hydrazin. Disse metoder kan velges alt avhengig av arten av de beskyttelsesgrupper som skal fjernes.
Blant disse metoder er hydrolyse under anvendelse av en
syre en av de mest alminnelige og foretrukne metoder for eliminering av beskyttelsesgrupper så som substituert eller usubstituert alkoksykarbonyl (f.eks. tert. pentyloksykarbonyl)-, . lavere alkanoyl (f.eks. formyi eller acetyl), cykloalkoksy-karbonyl, substituert eller usubstituert aralkoksykarbonyl, aralkyl (f.eks. trityl), substituert fenyltio, substituert aralkyliden, substituert alkyliden eller substituert cyklo-alkyliden.
Egnede syrer omfatter organiske og uorganiske syrer så
som maursyre, trifluoreddiksyre, benzensulfonsyre, p-toluen-sulfonsyre og saltsyre-, og den mest hensiktsmessige syre er en syre som lett kan fjernes fra reaksjonsblandingen på vanlig måte, f.eks. ved destillasjon under redusert trykk, f.eks. maursyre, trif luoreddiksyre eller saltsyre. Syrene kan velges<*>alt avhengig av arten av den beskytteisesgruppe som skal elimineres. Når elimineringsreaksjonen utføres med en syre, kan den utføres i nærvær eller fravær av oppløsningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler omfatter vann, et vanlig organisk oppløsnings-middel eller en blanding derav.
Elimineringsreaksjonen under anvendelse av trifluoreddiksyre kan utføres i nærvær av anisol. Hydrolyse under anvendelse av hydrazin anvendes vanligvis for eliminering av -en aminobeskytteisesgruppe av ftaloyl- eller succinyltypen.
Elimineringsreaksjcnen under anvendelse av en base anvendes for eliminering av en acylgruppe så som trifluoracetyl. Egnede baser er f.eks. uorganiske og organiske baser.
Den reduktive eliminering anvendes generelt til eliminering av beskyttelsesgrupper så som halogenalkoksykarbony1 (f.ekst trikloretoksykarbonyl), substituert eller usubstituert aralkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl) og 2-pyridyImetoksykarbony1.. Egnede metoder for denne reduksjon er f.eks. reduksjon med et alkalimetallborhydrid (f.eks. natriumborhydrid) ,. reduksjon med en kombinasjon av et metall (f.eks. tinn, sink eller jern) eller dette metall sammen med en metallsaltforbindelse (f.eks. krom (II)klorid eller krom(II)acetat) og en organisk eller uorganisk syre (f.eks. eddiksyre, propionsyre eller saltsyre)
og katalytisk reduksjon. Egnede katalysatorer for katalytisk reduksjon omfatter vanlige katalysatorer, f.eks. Raney-nikkel, platinaoksyd og palladium/kull.
Blant beskyttelsesgruppene kan acylgruppen generelt elimineres ved hydrolyse. Spesielt elimineres halogensubstitu-erte alkoksykarbonyl- og 8-kinolyloksykarbonylgrupper vanligvis ved behandling med et tungmetall som kobber eller sink.
Blant beskyttelsesgruppene kan acylgruppen også elimineres ved behandling med et iminohalogeneringsmiddel (f.eks. fosforoksyklorid) og et iminoforetrende middel, f.eks. en lavere alkanol (f.eks. metanol eller etanol), om nødvendig efterfulgt av■hydrolyse.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og velges hensiktsmessig alt avhengig av arten av aminobeskytteisesgruppe og elimineringsmetode som nevnt ovenfor, og reaksjonen utføres fortrinnsvis under milde betingelser, f.eks. under avkjøling eller ved lett forhøyet temperatur.
Det ligger innenfor omfanget av. foreliggende oppfinnelse
at andre beskyttede amino- og/eller beskyttede karboksygrupper omdannes til tilsvarende frie amino- og/eller frie karboksygrupper under reaksjonen eller ved et efterbehandlingstrinn.
Fremgangsmåtevariant 4
Den omhandlede forbindelse med formel lf eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse med formel le eller et salt derav en reaksjon for eliminering av karboksy-4
beskyttelsesgruppen på R .
Egnede salter av forbindelsen med formel le ér f.eks.,de syreaddisjonssalter som er angitt som eksempler i sammenheng med forbindelser med formel II.
Ved denne elimineringsreaksjon kan det anvendes alle vanlige metoder for eliminering av karboksybeskyttelsesgrupper, f.eks.'hydrolyse, reduksjon og eliminering under anvendelse av Lewis-syre. Når karboksybeskyttelsesgruppen er én. ester, kan den elimineres ved hydrolyse eller ved anvendelse av Lewis-syre. Hydrolysen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base eller en syre. Egnede baser er f.eks. uorganiske baser og organiske baser som angitt ovenfor.
Egnede syrer er f.eks. organiske syrer (f.eks. maursyre, eddiksyre og propionsyre) og uorganiske syrer (f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre og svovelsyre).
Denne hydrolyse utføres vanligvis i et organisk oppløsnings-middel, f.eks.- et slikt som er angitt i forbindelse med hydrolyse i fremgangsmåtevariant 3, vann eller et blandet oppløsnings-middel.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og den kan hensiktsmessig velges alt avhengig av arten av karboksybeskyttelsesgruppen og elimineringsmetoden.
Eliminering under anvendelse av Lewis-syre foretrekkes til
å eliminere substituerte eller usubstituerte ar-lavere alkylestere og utføres ved å omsette forbindelsen, med formel. Ie eller et salt derav, med Lewis-syre, for eksempel bortrihalogenid (f.eks. bortriklorid eller bortrifLuorid) , titantetrahalogenid (f.eks. titantetraklorid eller titantetrabromid), tinn-tetrahalogenid (f.eks. tinntetraklorid eller tinntetrabromid), aluminiumhalogenid (f.eks. aluminiumklorid eller aluminium-bromid) eller trihalogeneddiksyre (f.eks. trikloreddiksyre eller trifluoreddiksyre). Denne elimineringsreaksjon utføres fortrinnsvis i nærvær av et kation-opptagende middel (f.eks. anisol eller fenol) og utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som nitroalkan (f.eks. nitrometan eller nitrcetan), alkylenhalogenid (f.eks. metylenklorid eller etylenklorid), dietyleter eller karbondisulfid eller et hvilket som helst annet oppløsnings-middel som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen. Disse' oppløsningsmidler kan anvendes i form av blandinger derav. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarmning.-
Den reduktive eliminering kan fortrinnsvis anvendes til eliminering av beskyttelsesgrupper så som halogen-lavere alkylestere (f.eks. '2-jodetyl- eller 2,2,2-trikloretyiester) eller ar-lavere alkylestere (f.eks. benzylester).
Den reduksjonsmetode som anvendes til eliminerings-reaks jonen, kan for eksempel være reduksjon under anvendelse av en kombinasjon av et metall (f.eks. sink eller.sinkamalgam) eller et salt av en kromf orbindeIse , (f.eks, krom (II) klorid eller krom(II)acetat) og eri organisk eller uorganisk syre (f.eks. eddiksyre, propionsyre eller saltsyre) og vanlig katalytisk reduksjon i nærvær av en.vanlig metallisk katalysator (f.eks. palladium/kull eller Raney-nikkel).
Det ligger innenfor omfanget av denne reaksjon for eliminering av karboksybeskyttelsesgruppen at andre beskyttede karboksy- og/eller beskyttede aminogrupper omdannes til den (de) tilsvarende.frie karboksy- og/eller aminogruppe(r) under reaksjonen eller ved behandling efter reaksjonen.
Fremgangsmåtevariant 5
Forbindelsen I eller et salt derav kan fremstilles ved å redusere forbindelsen IV eller et salt derav.
Egnede salter av forbindelsen IV er som eksemplifisert
for salter av forbindelser med formel I
Denne reduksjon kan utføres på en måte som er vanlig for
omdannelse av en gruppe
til -S-, for eksempel ved å anvende
fosfortriklorid, en kombinasjon av tinn(II)klorid og acetyl-klorid eller en kombinasjon av et alkalimetalljodid (f.eks. natriumjodid) og et trihalogeneddiksyreanhydrid (f.eks. trifluor-eddiksyreanhydrid). •
Denne reduksjon utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel
så som aceton, dioksan, acét.onitril, dimetylformamid, benzen, heksan, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen ut-føres vanligvis under avkjøling eller ved romtemperatur. ,
Fremgangsmåtevariant 6
Forbindelsen med formel lg eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette forbindelsen med formel V eller et salt
■derav med en tiourinstoff-forbindelse med formel VI.
Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, for eksempel en uorganisk base eller en organisk base, f.eks. alkalimetallacetat, alkalimetallkarbonat, alkalimetallalkoksyd eller trialkylamin.
Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som vann, alkohol (f.eks. metanol eller etanol), benzen, aceton, N., N-dimetylf ormamid, tetrahydrof uran , dietyleter, dioksan eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen kan fortrinnsvis utføres ved romtemperatur eller under oppvarmning. -
Fremgangsmåtevariant 7
Forbindelsen med formel Ih eller et salt derav kan frem-, stilles ved å underkaste forbindelsen med formel lf eller et salt derav en forestringsreaksjon.
Egnede salter av forbindelsen med formel lf er som eksemplifisert for forbindelsen II.
Denne reaksjon kan utføres ved å omsette forbindelsen med formel lf eller et salt derav, med et' forestrende middel.
Et egnet forestrende middel er en forbindelse med formelen
hvor R 6 har den ovenfor angitte betydning, og X 3'betyr hydroksy eller et reaktivt derivat derav.
Egnede reaktive derivater av hydroksy (.X 3) er f.eks. en syrerest som definert ovenfor eller halogen.
Denne reaksjon utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel. så som" dimetylformamid, pyridin, heksametylfosforsyretriamid, dimetylsulfoksyd eller et hvilket som helst annet oppløsnings-middel som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen.
Hvis forbindelsen med formel lf anvendes som den frie syre, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en base som nevnt ovenfor..
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen ut-føres fortrinnsvis under avkjøling, ved romtemperatur eller under oppvarmning.
Det ligger innenfor omfanget av denne fbrestringsreaksjon
å omdanne en ytterligere fri karboksygruppe i forbindelsen med formel lf til en forestret karboksygruppe, alt avhengig av reaksjonsbetingelsene og arten av beskyttelsesgrupper, under reaksjonen og/eller ved behandling efter reaksjonen.
Det ligger innefor omfanget av foreliggende oppfinnelse å omdanne én type tautomer isomer til en annen type isomer under reaksjonen og/eller ved behandling i et trinn efter hver fremgangsmåtevariant. . I de tilfeller hvor forbindelsen med formel I fåes i form av. en fri syre i 4-stillingen og/eller i oksim-delen, og/eller i de tilfeller hvor forbindelsen med formel I inneholder en fri aminogruppe, kan den omdannes til et farmasøytisk gddtagbart salt derav som ovenfor angitt på vanlig måte.
Fremgangsmåte for fremstilling av de utgangs forbinde Iser som anvendes ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, forklares detaljert nedenfor:
Fremgangsmåte Å
Forbindelsen med formel VIII eller et salt derav kan fremstilles ved-å omsette forbindelsen med formel VII eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav med en forbindelse med formel III eller et reaktivt*''der i vat derav ved karboksygruppen eller et salt derav.
Denne reaksjon kan utføres på lignende måte som beskrevet for fremgangsmåtevariant 1.
Forbindelsen med formel IX eller et salt derav kan fremstilles ved å oksydere forbindelsen, med formel VIII' eller et salt derav.
Egnede salter av forbindelsen med formel Vlli er som eksemplifisert for forbindelsen med formel I.
Denne oksvdasionsreaksion kan utføres på en vanlig måte
som anvendes til omdannelse av en gruppe -S- til en gruppe.
f.eks. ved anvendelse av et oksydasjonsmidde1 så som'm-klorperbenzoesyre, perbenzoesyre, pereddiksyre, ozon, hydrogen-peroksyd eller perjodsyre.
Denne reaksjon utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som vann, aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, metylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har- ugunstig innvirkning på reaksjonen.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen ut-føres fortrinnsvis under .avkjøling eller ved romtemperatur.
Forbindelsen med formel IV eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette forbindelsen IX eller et salt derav med en forbindelse X eller ét reaktivt derivat derav ved mérkapto-gruppen.
Egnede salter av forbindelsen med formel IX er som eksemplifisert for forbindelsen I.
Egnede reaktive derivater ved merkaptogruppen i forbind-eisen X omfatter metallsalter så som alkalimetallsalter (f.eks. natrium- eller kaliumsalt) og jordalkalimetallsalter (f.eks. magnesiumsalt).
Denne reaksjon utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som aceton, kloroform, nitrobenzen, metylenklorid, etylenklorid, dimetylformamid, eter, tetrahydrofuran eller et hvilket som helst annet vanlig oppløsningsmiddel som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen, fortrinnsvis i oppløsningsmidler med sterk polaritet, som kan anvendes i blanding' med vann.
Når forbindelsen X anvendes i fri form i reaksjonene, ut-føres disse fortrinnsvis i nærvær av en base så som et alkali-metallhydroksyd, et alkalimetallkarbonat, et alkalimetall-. hydrogenkarbonat, trialkylamin, pyridin eller en Lewis-syre så som bortrifluorid, fortrinnsvis under omtrentlig nøytrale betingelser. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vaniigvis ved romtemperatur' eller under oppvarmning.
Det ligger innenfor oppfinnelsens omfang å omdanne beskyttede amino- og/eller beskyttede karboksygrupper til tilsvarende frie amino- og/eller frie karboksygrupper under reaksjonen eller i et etterbehandlingstrinn efter fremgangsmåten.
Fremgangsmåte B
Forbindelsen XII eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette forbindelsen XI eller et salt derav med et foretrende middel.
Egnede salter' av forbindelsen XI er f.eks. metallsalter eller salter med baser' som eksemplifisert for forbindelsen I
Det.foretrende middel er f.eks. en forbindelse med den generelle formel
hvor R 2 har den ovenfor angitte betydning, og X 4 betyr halogen. Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som •vann, aceton, etanol, dietyleter, dimety lf ormamid eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen, innenfor et temperaturområde mellom avkjøling; og oppvarmning, fortrinnsvis i nærvær av en base, f.eks. en uorganisk eller organisk base så som alkalimetallkarbonat, alkalimetallhydrogenkarbonat, tri(lavere)alkylamin eller pyridin..
Forbindelsen XIII eller et salt derav kan fremstilles ved
å omsette forbindelsen XII eller et salt derav med et halogener-ingsmiddel.
Egnede salter av forbindelsen XII er metallsalter eller salter med baser som eksemplifisert for forbindelsen I.
Egnede halogeneringsmidler er halogen_ (-f. eks . brom- eller klor), sulfurylhalogenid (f.eks. sulfurylbromid eller sulfurylklorid) eller N-halogensuccinimid (f.eks. N-bromsuccinimid).
Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som aceton, dietyleter, N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, étyl-acetat, eddiksyre eller et hvilket som helst annet oppløsnings-middel som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres fortrinnsvis innenfor et område som ligger mellom avkjøling og noe forhøyet temperatur.
Forbindelsen XV eller et salt derav og forbindelsen XVIII eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste henholdsvis forbindelsen XIV eller et salt derav og forbindelsen med formei XVII eller et salt derav en reaksjon for eliminering av karboksy-besky ttelsesgruppen.
Denne reaksjon kan utføres på lignende' måte som beskrevet under fremgangsmåtevariant 4.
Forbindelsen V eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette forbindelsen XVI eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav med.forbindelsen II eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav.
Denne reaksjon kan utføres på lignende måte som beskrevet under fremgangsmåtevariant 1.
Fremgangsmåte C
Forbindelsen XXI eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette forbindelsen XIX eller et salt derav med forbindelsen XX eller et salt derav.
Egnede salter av forbindelsen XIX er metallsalter eller salter med baser som eksemplifisert for forbindelsen I.
Egnede salter av forbindelsen XX er f.eks. syresalter som eksemplifisert for forbindelsen I. -
Reaksjonen utføres normalt i et vanlig oppløsningsmiddel så som vann, alkohol, tetrahydrofuran, acetonitril, ,dimety1-sulfoksyd, pyridin eller et hvilket som helst, annet oppløsnings- ■ middel som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen, eller •blandinger derav, og reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og reaksjonen utføres fortrinnsvis under milde betingelser,
f.eks. under avkjøling til romtemperatur.
Hvis det som reagens anvendes et salt av forbindelsen XX, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær-av en .normal base så som pyridin, alkalimetallkarbonat eller tri(lavere alkyl)amin.
De omhandlede forbindelser med formel I og farmasøytisk godtagbare salter derav er hittil ukjente forbindelser som opp-viser kraftig antibakterie11 virkning og hemmer veksten av et bredt utsnitt av patogene mikroorganismer, herunder grampositive og gramnegative bakterier, pg de er nyttige som antimikrobielle midler, især til oral administrering.. Til terapeutiske formål kan de omhandlede forbindelser anvendes i form av et konven-sjonelt farmasøytisk preparat som inneholder disse forbindelser som aktiv bestanddel i blanding med farmasøytisk godtagbare bærestoffer, f.eks; organiske eller uorganiske faste eller flyt-ende eksipienser som er egnet til oral, parenteral eller ekstern administrasjon.'De farmasøytiske preparater kan være kapsler,
lb
tabletter, dragéer, - salver eller stikkpiller, oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Om ønsket kan det i de oven-nevnte preparater inkorporeres hjelpestoffer, stabilisatorer, fuktemidler eller emulgatorer, buffere og andre vanli.g anvendte tilsetningsstoffer..
Selv om dosen av forbindelsene med formel I vil variere avhengig av pasientens alder og tilstand, har en gjennomsnittlig enkelt dose på ca. 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg og 1000 mg av de omhandlede forbindelser vist.seg å være.effektiv til behandling av infeksjonssykdommer som er forårsaket av patogene bakterier. Generelt' kan det administreres mengder på mellom 1 mg/kg legemsvekt og ca. 6000 mg/kg legemsvekt eller endog over det pr. dag.
De omhandlede forbindelsers anvendelighet, antimikrobielle virkninger og urinære eller biliære utskillelse er nedenfor illustrert for. noen representative forbindelser.
1) Minimale hemmende konsentrasjoner
A) Testmetode
Den antibakterielle virkning in. vitro ble bestemt ved den dobbelte agarplatefortynningsmetode som beskrives nedenfor.
Et øyefull av en kultur av hver teststamme i tryptikase-soyadyrkningsvæske (IO<8>levedyktige celler/ml) som hadde vokset natten over, ble utstrøket på hjertéinfusjonsagar (HI-agar) ' inneholdende graderte konsentrasjoner av den aktuelle test-forbindelse, og den minimale hemmende konsentrasjon (MIC) ble uttrykt iug/ml efter inkubering ved 37°C i 20 timer.
B) Testforbindelser
1) 7- [2- (2-amino'tiazol-4-y 1) -2^karboksymetoksyimino-acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) 2) 7-[2-(2-aminotiazol-4-y1)-2-karboksymetoksyimino-åcetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) 3) 7-[2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyimino-acetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) 4) 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-karboksymetoksy-iminoacetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) C) Testresultater
2) Urinær utskillelse
A) Testmetode
Det ble oppsamlet urin fra rotter med en urinoppsamler 0-6 og 6-2'4 timer efter oral administrasjon av 100 mg av test-medikamentet/kg. Antibiotikumkonsentrasjdrien i urinprøvene ble underkastet bioassay med standardbufferen ved pH-verdi 7,0, og den urinære utskillelse på 24 timer ble beregnet.
B) Testforbindelser
1) 7- [2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyimino-acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) 2) 7- [2- (2-aminotiazol- 4-yl") - 2-karboksymetoksy imino- . acetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) 3) 7-[2- (4-tiazolyl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-metyl-tio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). C) Testresultater
3) Biliær utskillelse
A) Testmetode
Rotter som var anestetisert med pentobarbital ble fiksert
i ryggliggende stilling, og en polyetylenkanyle ble innsatt i gallegangen. Det ble oppsamlet galleprøver 0-3, 3-6 og 6-24 timer efter oral administrasjon av 100 mg/kg av testforbindelsene. Det antibiotiske nivå i galleprøvené ble analysert med standard-oppløsninger som var fremstilt ut fra 1/15M fos fatbuffer med pH-verdi 7,0, og den biliære utskillelse på 24 timer ble beregnet.
B) Testforbindelser
1) 7*[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyimino-acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) 2) 7- [2- (2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyimino-acetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) 3) 7-[ 2-(4-tiazol<y>l)-2-k<a>rboksymetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
C) Testresultater
Fremstilling av utgangsmaterialer er angitt i nedenstående "fremstillinger", og fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er belyst i nedenstående eksempler:
Fremstilling 1
1) Til en oppløsning av 187 g tert.butyl 2-hydroksyimino-3-oksobutyrat (syn-isomer) i 280 ml etylacetat og 187 ml N,N-dimetylformamid ble satt 166 g kaliumkarbonat ved romtemperatur. Til suspensjonen ble det dry<p>pet 109 q .metyl monokloracetat, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i '7 1/2 time.
Til den resulterende suspensjon ble det satt 280 ml etylacetat, og dé uorganiske salter ble frafiltrert. Den organiske oppløsning ble vasket fire 'ganger med en mettet vandig natrium-kloridoppløsning. Den organiske fase ble tørret over magnesium sulfat og inndampet under redusert trykk, hvorved det ble dannet 246 g tert.butyl 2-metoksykarbonylmetoksyimino-3-oksobutyrat (syn-isomer).. .IR-spektrum"(film) :. v k = 1760, 1740, 1690 og 1610 cm"<1.>NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg):' 5 (ppm) = 1,40 (9H, s), 1,23 (3H, s), 3,62 (3H, s), 4,86 (2H, s). 2) Til en oppløsning av .10 g tert.butyl 2-metoksykarbony1-metoksyimino-3-oksobutyrat i 5 ml iseddik ble satt 10 ml 30%ig bromhydrogensyre .i eddiksyje under omrøring ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 40°C i.3 timer. Den resulterende oppløsning ble inndampet under redusert trykk, og den som residuum oppnådde olje ble oppløst i 100 ml etylacetat. Etylacetatfasen ble vasket fire ganger med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Opp-løsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, hvilket førte til 8,6 g rå olje. Oljen ble oppløst i 100 ml metylenklorid.
Til oppløsningen ble satt 1,87 g kaliumkarbonat, og suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Oppløsningen ble fortynnet med 100 ml n-heksan. Oppløsningsmidlet ble fra-dekantert, og den som residuum erholdte glassaktige masse ble oppløst i etylacetat og 10%ig saltsyre. Den fraskilte organiske fase ble vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, hvorved det ble dannet 4,0 g 2-metoksykarbony lmetoksy imino- 3-oksosmørsyre ■ .(syn- isomer) i form av en olje. IR-spektrum (fil<m>)<:><v>makg = 3500og 1720 (bred) cm" NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,46 (3H, s),
3,83 (3H, s), 5,06 (2H, s).
Til en oppløsning av 51,9 g tert.butyl 2-metoksykarbonyl-metoksyimino-3-oksobutyrat (syn-isomer) i 52 ml iseddik ble ved 40°C under omrøring langsomt satt 72,2 ml sulfurylklorid. Reaksjonsblandingen ble. omrørt ved samme temperatur i 1 time. Den resulterende oppløsning ble inndampet under redusert trykk, og den som residuum erholdte olje ble oppløst i 300 ml etylacetat. Etylacetat-fasen ble vasket med 10%ig saltsyre én gang og vasket fire ganger med en mettet vandig natriumkloridoppløsning.' Den fraskilte organiske fase ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet' under redusert trykk. Den som residuum erholdte olje ble fortynnet med 100 ml n-heksan og inndampet under redusert trykk. Det hvite krystallinske bunnfall ble vasket med 100 ml diisopropyleter. Det utfelte stoff ble isolert ved filtrering og tørret under redusert trykk, hvorved det ble utvunnet 13,4 g krystallinsk- 4-klor-2-metoksykarbonylmetoksyimino-3-oksosmørsyre (syn-isomer), smeltepunkt 127-128,5°C.
IR-spektrum (Nujol) :<v>maks = 1745, 1720, 1701 og 1604 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd _dg):. 6 (ppm) = 3,66 (3H, s), 4,79 (2H, s), 4,92 (2H, s).
Fremstilling 2
1) På vanlig måte ble fremstilt et Vilsmeier-reagens ut fra 10,1 g fosfordksyklorid og 4,8 g dimetylformamid i 16 ml etylacetat. Til en omrørt suspensjon av Vilsmeier-reagenset i 116 ml etylacetat ble satt 15,7 g 4-kior-2-metoksykarbonyl-metoksyimino-3-oksos.mørsyre (syn-isomer) under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i-.'30 minutter, hvorved det ble dannet en aktivert syreoppløsning. Til en opp-løsning av 26,9 g benzhydryl 7-amino-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid og 42 g trimetylsilylacetamid i 300 ml etylacetat ble ved -20°C satt den ovenfor beskrevne, aktiverte syreoppløsning, og blandingen ble omrørt ved en temperatur på mellom -20 og 0°C i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble satt 200 ml vann, og etylacetat-fasen-ble fraskilt. Etylacetat-fasen ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble inndampet, og residuet ble utgnidd med eter, hvorved det ble dannet .35,7 g benzhydryl 7-(4-klor-2-metoksykarbonylmetoksyirnino-3-oksobutyramido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (Nujo<l>)<:>^ k = 3275, 1770, 1735, 1710 og 1665 cm"<1.>NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd~dg): 6 (ppm) = 2,28 (3H, s), 3,6 3 (3H, s), 3,80 (2H, s), 4,7 3 (2H, s), 4,8 8 (2H, s), 5,13
(1H, d, J=5Hz), 5,77 (1H, dd, J=5 og 8Hz), 6,78 (1H, s), 7,07-7,63 (10H, m), 9,43 (1H, d, J=8Hz). 2) Til en oppløsning av 12,65 g benzhydryl 7-[4-klor-2-metoksy-karbonylmetoksyimino-3-oksobutyramido]- 3—metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) og 8,5 g anisol i 30 ml diklormetan ble under isavkjøling satt 36,5 g tri fluoreddiksyre, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 -1/2 time. Reaksjonsblandingen .
ble dryppet til 400 ml av en 1:1 blanding av isopropyleter og n-heksan under omrøring. Det utfelte stoff ble isolert ved filtrering og vasket med n-heksan, hvorved det ble dannet 7,3 g 7-[4-klor-2-metoksykarbonylmetoksyimino-3-oksobutyramido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol):vmkc. = 3250, 1770, 1730, 1710, 1660 og 1605 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d^) : (ppm) = 2,36 (3H, s) ,
3,74 (3H, s),v3.,78 (2H, s) , 4,78 (2H, s) , 4,93 (2H, s), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,70 (1H, dd, J=5 og'8Hz), 9,42 (1H, d, J=8Hz) .
Fremstilling 3
Til en oppløsning av 40 g benzhydryl . 7-fenylacetamido-3-hydroksy-3-cefem-4-karboksylat-1-oksyd i 120 ml pyridin ble under isavkjøling satt 13 g mesylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved .romtemperatur i 1 time. Den resulterende suspensjon ble hellet ut i 1 liter vann. Det utfelte stoff ble isolert ved filtrering, vasket med vann og metanol og tørret under redusert trykk, hvorved det ble dannet 37,0 g benzhydryl 7-fenyl-acetamido-3-mesyloksy-3-cefem-4-karboksylat-1-oksyd. IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3290, 1798, 1720 og 1655 cm"1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -clg) : (ppm) = 3,11 (3H, s), 3,67 (2H, s), 4,13 (2H, bred s), 5,04 (1H, d, J=5Hz), 5,91
(1H, dd, J=5 og 9-Hz), 6,98 (1H, s),- 7,2-7,6 (15H, m) , 8,53
(IK, d, J=9Hz).
■ Fremstilling 4
Til en oppløsning av 400 g benzhydryl . 7-fenylacetamido-3-mesyloksy-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd i 2,5 liter N,N-dimetylformamid ble satt 123 ml diisopropyletylamin og 194 g metantiol ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved samme temperatur i 12 timer. Den resulterende oppløsning ble hellet ut i 25 liter vann. Det utfelte stoff ble isolert ved filtrering, vasket med vann og tørret under redusert trykk. Det utfelte stoff ble vasket rned 5 liter metanol og tørret under redusert trykk, hvorved det ble dannet 275 g benzhydryl 7-fenyl-ace tamido-3-me ty ltio- 3-cef em- 4--karboksy lat- 1-oksyd. IR-spektrum ■ (Nujol) : v k = 3300,1788, 1710 og 1658 cm"<1>.
Fremstilling 5
Til en oppløsning av 15 g benzhydryl 7-fenylacetamido-3-p-toluensulfonyloksy-3-cefem-4-karboksylat-l-oksyd i 75 ml N,N-dimetylformamid ble satt 4,67 ml diisopropyletylamin og 7,Og metyImerkaptan ved romtemperatur. Den blandede oppløs-ning ble omrørt ved samme temperatur i 18 timer. Den resulterende oppløsning ble dryppet til 1,5 liter vann, og det utfelte stoff ble isolert ved filtrering og vasket med vann og diisopropyleter. Det utfelte stoff ble omrørt i 30 ml metanol i 1 time ved romtemperatur. Det uoppløselige stoff ble isolert ved filtrering, hvorved det ble dannet 6,7 g benzhydryl 7-fenyl-acetamido-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat-1-oksyd. IR-spektrum (Nujol): v ks = 3300, 1788, 1710 og 1658. cm"1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg) : 6 (ppm) = 2,28 (3H, s) , 3,65 (2H, s), 3,80, 4,40 (2H, ABq, J=18Hz), 4,87 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, dd, J=5 og 9Hz), 6,85 (1H, s), 7,3 (10H, m), 8,30
(1H, d, J=9Hz).
Fremstilling 6
De nedenfor angitte forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 4 og fremstilling 5: .1) Benzhydryl 7-fenylacetamido-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat-1-oksyd. , IR-spektrum (Nujo<l>)<:>vrnaks = 3300, 1785, 1722 og 1657 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,10 (3H, t, J=7Hz), 2,78. (2H, q, J=7Hz), 3,63 (2H, bred s), 3,80, 4,33 (2H, ABq, J=18Hz), 4,90 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, dd, J=5 og 8Hz) ,. 6,85 (Iri, s) , 7,3 (10H, m) , 8,32 (1H, d, J=8Hz) . 2) Benzhydryl 7-f eny lacetamido- 3-propy ltio- 3-ce fem- 4-karboksylat-1-oksyd.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>vmaks- = 3280, 1779, 1715 og 1648 cm 1. NMR-spéktrum (dimetylsulfoksyd"dg): <5 (ppm) = 0,87 (3H, t, J=7Hz), 1,41 (2H, sekstett, J=7Hz), 2,74 (2H, t, J=7Hz)\ 3,63 (2H, bred s), 3,78, 4,32 (2H, ABq, J=18Hz), 4,90 (1H, d, J=4,5Hz), 5,82 (1H, dd, J=4,5 og 8Hz), 6,87 (1H, s), 7,40 (15H, m), 8,37 (1H, d, J=8Hz).
Fremstilling 7
Til en oppløsning av 6,5 g benzhydryl 7-fenylacetamido-3- metyltio-3-cefem-4-karboksylat-1-oksyd og 2,53 ml amylen i 100 ml metylenklorid ble dryppet 2,4 ml acetylbromid under is-avkjøling og under omrøring. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Den resulterende oppløsning ble satt til vann. Den fraskilte organiske fase ble vasket to ganger med mettet- vandig natriumkloridoppløsning og tørret over' magnesium-sulf at. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk>hvorved det ble dannet 5,4 g benzhydryl 7-fenylacetamido-3-metyltio- 3-cef em-, 4-karboksy lat.
IR-spektrum (Nujol): vmakg = 3300, 1782, 1703 og 1662 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 5 (ppm) = .2,29.(3H, s) ,
3,53 (2H, .bred s), 3,79 (2H, bred s) , 5,07 (1H, d, J=5Hz), 5,64 (1H, dd, J=5 og 8Hz), 6,83 (1H, s), 7,3 (10H, m).
Fremstilling 8
De nedenfor angitte forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 7: 1) Benzhydryl 7-fenylacetamido-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat. IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3300, 1745 (bred) og 1682 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,10 (3H, t, J=7Hz), 2,82 (2H, q, J=7Hz), 3,57 (2H, bred s), 3,77 (2H, bred s), 5,13 (1H, d,- J=5Hz) , 5,62 (1H, dd, J=8Hz) , 6,83 (1H, s) , 7,3
(10H, m), 9,07 (1H, d, J=8Hz).
2) Benzhydryl 7-fenylacetamido-3-propyltio-3-cefem-4-karboksylat. IR-spektrum . (Nujol) :<v>maks = 3300, 1742 (bred), 1710 og 1678 cm"<1.>NMR-spéktrum (dimetylsulfoksyd"dg): 6 (ppm) = 0,90 (3H, t, J=7Hz) , 1,43 ' (2H, sekstett, J=7Hz) , 2,80 (2H, t, J=7Hz) , 3,57
(2H, bred s), 3,78 (2H, bred s), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,63 (1H, dd, J=5 og 8Hz), 6,87 (1H, s), 7,3 (10H, m), 9,lo (1H, d, J=8Hz).
Fremstilling 9
Til en suspensjon av et pyridin-fosforpéntakloridkdmpleks som ble fremstilt ut fra 20 g pyridin og 52,5 g fosforpentaklorid i 860 ml metylenklorid, ble satt 67,0 g benzhydryl 7-fenyl-acetamido-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat under.isavkjøling og omrøring. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 30 minutter og hellet ut i 650 ml metanol ved -30°C. Den blandede opp-løsning ble omrørt ved en temperatur på mellom -5 og -15°C i 10 minutter, hvorefter den ble inndampet under redusert trykk. Til residuet ble satt 500 ml etylacetat og 500 ml avkjølt vann. Blandingen ble omrørt i flere minutter. Det' krystallinske stoff ble isolert ved filtrering og vasket med dietyleter, hvilket førte til -36,1 g benzhydryl 7-amino-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid, smeltepunkt: 170-171°G (dekomponering). IR-spektrum (Nujol): ^ >maks = 3380,1781, 1758 og 1693.. cm"1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) - 2,43 (3H, s), 3,75, 4,13 (2H, ABq, J=16Hz), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,30 (1H,
d, J=5Hz) , 6,88 (1H, .s),-7,40 (10H, m) .
Fremstilling 10
De nedenfor angitte forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 9: 1) Benzhydryl 7-amino-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid, smeltepunkt: 172-173°C (dekomponering).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v maK. s = 1778 og 1705 cm 1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,16 (3H, t, J=7Hz) , 2,93 (2H, q, J=7Hz) , 3,68, 4,10 (2H, ABq, J=15Hz) , 5,05 (1H, d, J=5Hz), 5,77 (1H, -d, J=5Hz), 6,83 (1H, s), 7,3
(10H, m).
2) Benzhydryl 7-amino-3-propyltio-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid, smeltepunkt: 160-162°C (dekomponering).
IR-spektrum (Nu3o<1>)<:><v>maks^1772, 1732 og 1700 cm"1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 0,93 (3H, t, J=7Hz), 1,50 (2H,'sekstett, J=7Hz), 2,95 (2H, t, J=7Hz), 3>88 (2H, ABq, J=16Hz) , 5,08 (1H, d, J=5Hz), 5,30 (1H, d, J=.5Hz) ,
6,90 (1H, s), 7,30 (10H, m) .
Fremstilling 11 -
Til en suspensjon av et fos forpentaklorid-pyridinkompleks som ble fremstilt ut fra 2,05 g fosforpentaklorid og 0,8 ml pyridin i 40 ml metylenklorid, ble satt 4,3 g benzhydryl 7-fenylacetamido-3-tosyloksy-3-cefem-4-karboksylat under is-avkjøling og omrøring. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 30 minutter og avkjølt i et tørris-aceton-bad. Til. opp-løsningen ble satt 6 ml metanol ved -30°C, og den blandede opp-løsning ble omrørt ved en•temperatur på mellom -10 og -5 C i 1 time. Den resulterende oppløsning ble innstilt på pH-verdi 6,5 med mettet vandig nåtriumhydrogenkarbonat-oppløsning og ekstrahert med 100 ml etylacetat. Den fraskilte organiske fase ble vasket med mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, hvilket førte til 3,1 g benzhydryl 7-amino-3-tosyloksy-3-cefem-4-karboksylat.
IR-spektrum (Nujol): ^ maks<=><3>300, 1780 og.1730 cm"<1.>NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,33 (3H, s), 3,73 (2H, ra), 5,20 (2H, m), 6,67 (1H, s), '7,13-7,75 (14H, m).
Fremstilling 12
Et Vilsmeier-reagens som ble fremstilt ut fra 0,67 ml fosforoksykiorid og 0,57 ml N,N-dimetylformamid, ble suspendert i 24 ml tørt tetrahydrofuran. Til suspensjonen ble det sått 2,4 g 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbonyImetoksy-iminoeddiksyre (syn-isomer) ved 0-5°C. Oppløsningen ble om-, rørt ved samme temperatur i 1 time for fremstilling av den aktiverte syreoppløsning. Til en oppløsning av 0,3 ,g benz- . hydryl 7-amin.o-3-tosyloksy-3-cefem-4-karboksylat og 5,8 g monotrimetylsilylacetamid i 30 ml metylenklorid ble på én gang
satt den på ovenfor beskrevne måte fremstilte, aktiverte syre-oppløsning ved -20°C. Reaks jonsblandingen ble omrørt ved -i10°C i 1- time. Den resulterende oppløsning ble hellet ut i 100 ml vann og ekstrahert med 100 ml etylacetat. Den fraskilte organiske fase ble vasket med mettet vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og med mettet vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske fase ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk, hvilket førte til 3,4 g benzhydryl 7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbonylmetoksyimino-acetamido]-3-tosyloksy-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (Nujol): v k = 3250, 3150, 1786, 1733 og 1690 cm"<1.>NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,43 (9H, s), 2,33 (3H, s), 3,73 (2H, m), 4,57 (2H, bred s), 5,32 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, dd, J=5 og 8Hz), 6,68 (1H, s), 7,1-7,9 (15H, m) , 8,46 (1H, s) , 9,60 (1H, d, J=8Hz) , 12,6 (1H> bred s) .
Fremstilling 13
Til en oppløsning av 3,2 g benzhydryl 7-[2-(2-formamido-tiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbonylmetoksyiminoacetamido]-3- tosyloksy-3-ce-fem- 4-karboksy lat (syn-isomer) i 20 ml metylenklorid ble satt 1,62 g m-klorperbenzoesyre ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 1 time. Deri resulterende oppløsning ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (elueringsmiddel:benzen-etylacetat), hvilket førte til 0,6 g benzhydryl 7-[2-(2-formamido-tiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbonylmetoksyiminoacetamido]- 3-tosyloksy-3-cefem-4-kårboksylat-1-oksyd (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): v , = 3170, 1803, 1740, 1692 og 1668 cm"1;
ITlcl KS
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -elg): 6 (ppm).= 1,42 (9H, s) ,
2,33 (3H, s), 4,03 (2H, bred s), 4,60 (2H, bred s), 5,15 (1H, d, J=4Hz), 5,r96 (1H, m) , 6,70 (1H, s), 7,16-7,68 (15H, m) , 8,46
(1H, s)-, 8,97 (1H, d, J=8Hz) .
F remstilling 14
Til en oppløsning av 0,54 g benzhydryl 7- [2- (2-formamido-tiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbonyImetoksyiminoacetamido]- 3-tosyloksy-3-cefem-4-karboksylat-1-oksyd (syn-isomer) og 0,12 ml diisopropyletylamin i 2,7 ml• N,N-dimetylformamid ble satt 0,35 ml metantiol. Blaridingen fikk stå ved romtemperatur i 15 timer, og ble hellet ut i vann. Det utfelte stoff ble isolert ved filtrering og underkastet kolonnekromatograf i. på silikagel (elueringsmiddel:benzen-etylacetat), hvilket førte tii 0,2 g benzhydryl 7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbony1-metoksyiminoacetamido)-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat-1-oksyd (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): v = 3270, 3150, 1783, 1751, 1702 og
166 2 cm NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,43 (9H, s), 2,33' (3H, s), 3,83, 4,43 (2H, ABq, J=18Hz), 4,62 (2H, breds), 5.02 (1H, d, J=5Hz) , 6,00 (1H, dd, J=5 og 8Hz) , 6,86 (1H, s),
7.3 (iOH, m), 7,50 (1H, s), 8,48 (1H, s), 8,73 (1H, d, J=8Hz), 12 ,6 (1H, bred s) .
Fremstilling 15
Til.en.oppløsning av 6 g 2-naftylglyoksylsyre i 60 ml vann og 6 ml pyridin ble. satt. 9 g tert. butoksykarbony lmetoksy amin i 40 liter tetrahydrofuran ved romtemperatur,'og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 3 timer. Den resulterende blanding ble innstilt på pH-verdi 7,5 med 10%ig vandig natrium- hydroksyd-oppløsning og vasket med etylacetat. Den vandige fase ble surgjort til pH-verdi 2,0 med 10%ig saltsyre, og den surgjorte oppløsning ble ekstrahert med.etylacetat. Den organiske fase .ble vasket med saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble inndampet i vakuum, hvilket førte til 8 g 2- (tert.butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(2-naftyl)eddiksyre (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1740 og 1700 cm"1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,50 (9H, s), 4,78 (2H, s) , 7,5-8,2 (7H, m) .
Fremstilling 16
Til en oppløsning av 6 g (1,2,5-tiadiazol-3-yl)glyoksylsyre i 30 ml tetrahydrofuran<p>g 30 ml vann ble satt 8,37 g tert.-butbksykarbonylmetoksyamin ved romtemperatur. Blandingen ble innstilt på pH-verdi 4,5-5,0 med 4N vandig natriumhydroksyd-oppløsning og omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingens pH-verdi ble innstilt på 7,5 med 4N vandig natriumhydroksyd-oppløsning og vasket to ganger med hver gang 100 ml etylacetat. Den vandige fase ble surgjort til pH-verdi 2,0 med 10%ig saltsyre og ekstrahert to ganger med hver gang 100 nil etylacetat. Den organiske fase ble vasket med saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble inndampet i vakuum, hvilket førte til 10,02 g 2-(tert.butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(1,2,5-tiadiazol-3-yl)eddiksyre (syn- og anti-blanding). IR-spektrum (Nujol):<v>maks =3450, 1720 og 1700 cm"<1.>NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,48 (9H, s) , 1,48 (9H, s), 4,73 (2H, s), 4,82 (2H, s), 8,88 (1H, s), 9,17 (1H, s).
Fremstilling 17
Den nedenfor angitte forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 15 og fremstilling 16: 1) 2-tert.butoksykarbonylmetoksyimino-2-(4-tiazolyl)eddiksyre (syn-isomer), smeltepunkt: 136-139°C.
IR-spektrum • (Nujol) : vmaks= 1730 cm
Fremstilling 18
Den nedenfor angitte forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 2 1). 1) 7-[4-klor-2-metoksykarbonylmetoksyimino-3-oksobutyramido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (Nujo<l>)<:>^ maks = 3250, 1770, 1730, 1710, 1660 og 1605 cm"<1.>
Fremstilling 19
En oppløsning av 31,4 g isoamylnitritt i 131 ml tetrahydrofuran ble dryppet til en blanding, av 45 g 2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(tert.butoksykarbonylmetoksyimino)eddiksyre (syn-isomer) i 450 ml tetrahydrofuran ved 50-55°C under om-, røring, og blandingen ble omrørt ved 62-64°C i 6 timer. Tetra-hydrofuranet ble avdampet i vakuum. Residuet ble. oppløst i en blanding av etylacetat og vann og innstilt på pH-verdi 7,5 med mettet vandig kaliumkarbonatoppløsning. Den fraskilte vandige fase ble surgjort til pH-verdi 2,0 med 10%ig saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktfasen ble vasket.med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket førte til 32,03 g 2-(tért.butoksykarboriyl-metoksyimino)-2-(1,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre (syn-isomer). IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1740 og 1600 cm"<1.>
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd - dc) i 8 (ppm) = 1,46 (9H, s), 4 ,76 (2H, s) , 10, 32 (1H, s) .
Eksempel 1
Et Vilsmeier-reagens ble fremstilt ut fra 1,3 g fosforoksyklorid og 0,6 g dimety1 formamid i 2,4 ml etylacetat på vanlig måte. 2,0 g 2- (tert.butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(4-tiazolyl)-eddiksyre (syri-isomer) ble satt til den omrørte suspensjon av Vilsmeier-reagenset i 20 ml etylacetat under isavkjøling og om-rørt i 20 minutter ved samme temperatur for dannelse av en aktivert oppløsning. 5,8 g N-(trimetylsilyl)acetamid ble satt til en omrørt suspensjon av 2,9 g benzhydryl 7-amino-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid i 30 ml etylacetat og omrørt i 10. minutter ved 40°C. Til oppløsningen ble ved -10°C satt den på den ovenfor beskrevne måte aktiverte oppløsning, og det ble omrørt i 30 minutter ved samme temperatur. Til reaksjonsblandingen ble satt vann, og den fraskilte organiske fase ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat—oppløsning og mettet vandig natriumklorid-oppløsning og derefter tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet, hviiket førte til 3 i 62 g benzhydryl 7-[2-(tert.butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(4-tiazolyl)-acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) . IR-spektrum (Nujo<l>)<:>^ maks = 3270, 1780, 1720 og 1655 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,43 (9H, s), 2,33 (3H, s) , 3,80 (2H, s), 4,63 (2H, s), 5,21 (1H, d, J=5,0Hz), 5,82 (1H, -dd, J=5,0 og 8,0Hz), 6,8.3- (1H, s), 7,07-7,70 (10H,.m), 7,94 (1H, d, J=2,0Hz), 9,12 (1H, d, J=2,0Hz), 9,57 (1H, d, J=8,0Hz).
Eksempel 2
Et Vilsmeier-reagens som ble fremstilt ut fra 0,5 ml N,N-dimetylformamid og 0,58 ml fos foroksyklorid, ble suspendert, i 20 ml tørt tetrahydrofuran. Til suspensjonen ble satt 2 g 2-(2-formamidotiåzol-4-yl)-2-tert.butoksykarbonylmetoksyimino-■ eddiksyre (syn-isomer) under isavkjøling og und.er omrøring, hvorefter oppløsningen ble omrørt ved samme temperatur i ,1 time for dannelse av den aktiverte syreoppløsning. Til en oppløsning av 2,0 g benzhydryl 7-amino- 3-metyltio-3-cef.em-4-karboksy lat og 5,0 g trimetylsilylacetamid i metylenklorid ble satt den på den ovenfor beskrevne måte erholdte aktiverte syreoppløsning på én gang ved -20°C, hvorefter den blandede oppløsning ble omrørt ved en temperatur på mellom -10 og -20°C i 1 time. Til den resulterende oppløsning ble satt vann og etylacetat. Oppløsningens pH-verdi ble innstilt på 7,5 med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning. Den organiske.fase ble vasket med mettet vandig natriumklorid-oppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, hvilket førte til 2,4 g benzhydryl 7-[2- (2-formamidotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbony1-metoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) , smeltepunkt: 151-157°C.
IR-spektrum (Nujol) : ^ >makc, = 3250, 1780 og 1690 cm"<1.>
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) ='1,44 (9H, s), 2,18 (3H, s) , 3,80' (2H, m) , 4,61 (2H, bred s) , 5,21 (1H, d, J=5Hz) , 5,80 (1H, dd, J=5 og 8Hz) , 6,82 (1H, s) , 7,30 (lOrl/m), 7,47 (1H, s) > 8,48 (1H, s) , 9,58 (1H, d, J=8Hz) , 12,6 (iH, bred. s) .
Eksempel 3
Til en suspensjon av 1,18 g fos forpentaklorid i 17 ml metylenklorid ble satt 1,7 g 2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-y1)-2- tert.butoksykarbonylmetoksyiminoeddiksyre (syn-isomer) under omrøring ved -18°C. Blandingen ble omrørt ved.en temperatur på mellom -12 og -15°C i 1 time. Til oppløsningen'ble satt
tørr diisopropyleter. Det utfelte stoff ble isolert ved filtrering og vasket med tørr diisopropyleter. Til en oppløsning av 1,8 g benzhydryl 7-amino-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat og 4,6 g monotrimetylsilylacetamid i 36 ml metylenklorid ble satt det ovenfor erholdte bunnfall ved -10°C under omrøring. Reak-sjons-blandingen ble omrørt i 1 time ved en'temperatur på
mellom -5 og -10°C.
Reaksjonsblandingen ble hellet ut i 100 ml vann og ekstrahert med 100 ml etylacetat.
Den organiske fase ble vasket med 5%ig vandig natrium-hydrogenkar.bonat-oppløsning og en mettet vandig natriumklorid-oppløsning i den angitte rekkefølge og tørret over magnesiumsulfat. '
Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk,
hvilket førte til 1/8 g benzhydryl 7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3- yl)-2-tert.butoksykarbonylmetoksyiminoacetamido)-3-mety1tio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer),
smeltepunkt: 123-129°C (dekomponering). IR-spektrum (Nujol): v ks = 3300, 1776, 1689 og 1615 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 5 (ppm) = 1,46 (9H, s),
2,35 (3H, s), 3,83 (2H, m), 4,67 (2H, bred s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, dd, J=5 og 8Hz), 6,87 (1H, s), 7,3 (10H, m), 9,56 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 4
Et Vilsmeier-reagens som ble fremstilt ut fra 0,42 ml N,N-dimetylformamid og 0,527 ml fos foroksyklorid, ble suspendert i 30,5 ml tørt tetrahydrofuran. Til suspensjonen ble satt 2,8 g 2-(2-formamido-5-klortiazol-4-yl)-2-tert.butoks<y>karbon<y>l-. metoksyiminoeddiksyre (syn-isomer) under isavkjøling og omrøring, hvorefter oppløsningen ble omrørt ved samme temperatur i 1. time for fremstilling av en aktivert syreoppløsning. Til en oppløs-ning av 2,0 g benzhydryl 7-amino-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid- og 5,7 g monotrimetylsilylacetamid i 40 ml metylenklorid ble satt den på den ovenfor beskrevne måte aktiverte syreoppløsning på én gang ved -20°C, og den blandede oppløsning ble omrørt ved en temperatur på mellom -10 og -20°C i 1 time. Til den resulterende oppløsning ble satt vann og 150 ml etylacetat, hvorefter blandingens pH-verdi ble innstilt på 7,5 med mettet van-dig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den organiske fase ble vasket med.mettet vandig natriumklorid-oppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, hvilket førte til 12,8 g benzhydryl 7-[2-(2-formamido-5-klortiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbonyImetoksy-iminoacetamido]-3-etyitio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt: 143-148°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>V k =3250, 1780, 1750, 1728 og 1683 cm"<1.>NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd"""dg): 6 (ppm) = 1,12 (3H, t, J=7Hz) , 2,87 (2H, q, J=7Hz), 3,.78 (2H, m) , 4,65 (2H, bred s), 5,27 (1H, d,. J=5Hz) , 5,90 (1H, dd, J=5 og 8 Hz), 6,75 (1H, s), 7,40 (10H, m) , 8,53 (1H, s),.9,58 (1H, d, J=8Hz), 12,7 (1H, bred s).
Eksempel 5
Et Vilsmeier-reagens som ble fremstilt ut fra 0,52 ml fosforoksyklorid og 0,44 ml N,N-dimetylformamid, ble suspendert i 16,5 ml tørt tetrahydrofuran. Til suspensjonen ble satt 1,67 g 2-(6-formamidopyridin-2-yl)-2-tert.butoksykarbony1-metoksyiminoeddiksyre (syn-isomer) under isavkjøling og omrøring, hvorefter oppløsningen ble omrørt ved samme temperatur i.l time for fremstilling av en aktivert syreoppløsning. Til en oppløs-ning av 2,0 g benzhydryl 7-amino-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid og 5,67 g monotrimetylsilylacetamid i 40 ml metylenklorid ble satt den på den ovenfor beskrevne måte aktiverte-syreoppløsning på én gang ved -20°C, og den blandede oppløsning ble omrørt ved en temperatur på mellom -10 og -20°C i 1 time. Til den resulterende oppløsning ble satt 50 ml vann og 100 mi etylacetat. Den organiske fase ble fraskilt og vasket med en vandig oppløsning av 5%ig natriumhydrogenkarbonat. Oppløsningen ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og • tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, hvilket førte til 2,5 g benzhydryl 7—[2—
(6-formamidopyridin-2-y1)-2-tert.butoksykarbonylmetoksyimino-acetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt: 113-123°C. IR-spektrum (Nujol): v ak = 3250, 1774 (bred) og 1688 (bred)
cm
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,13 (3H, t, J=7Hz) , 2,83 (2H, q, J=7Hz), 3,73 (2H, bred s), 4,67 (2H, bred s) , 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,85 (1H, dd, J=5 og 8Hz), 6,82 (1H, s), 7,3-8,0 (3H, m), 7,4 (10H, m), 9,47 (1H, d, J=8Hz), 10,53
(1H, bred s).
Eksempel 6
De nedenfor angitte forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 1-5: 1) Benzhydryl 7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(tert.butoksykarbony lmetoksy imino) acetamido]- 3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt: 151-157°C.
IR-spektrum (Nujol): ^ >maks = 3250,1780 og 1690 cm"<1.>
2) Benzhydryl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(metoksykarbonyl-metoksyimino)acetamido]- 3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>ymaks = 1770, 1670 og 1610 cm"<1.>
3) 7- [2- (2-aminotiazol-4-yl) -2- (metoksykarbonylmetoksyirnino) - acetamido)-3-metyltio-3-cefem-4-karboksy1 syre (syn-isomer) . IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v fficlK S<=><3>250, 1765, 1720 og 1650 cm"<1>. 4) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(karboksymetoksyimino)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer,) ,
smeltepunkt: 183-186°C (dekomponering).
IR-spektrum (Nujol) :. vmakg = 3300,1760 og 1665 cm ]\.
5) 7-[2-benzhydryloksykarbonylmetoksyimiho-2-(2-formamido-tiazol- 4-yl) acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksy1syre (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nuj<ol>)<:>^maks = 3270, 1770, 1740 og 1650 (bred) cm 1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -d ): 6 (ppm) = 2,32 (3H, s),
3,73 (2H, s), 4,94 (2H, s), 5,18 (1H, d, J=5,0Hz), 5,76 (1H, dd, J=5,0 og 8,0Hz) , 6,89 (1H, s), 7,17-7,63 (11H, m) ,■ 8,51 (1H, s) , 9,69 (1H, d, J=8,0Hz), 12,58 (1H, bred s). 6) Natrium 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-benzhydryloksykarbony1-metoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): vmakc, = 1730 (bred) og 1670 cm
7) Pivaloy loksymety 1 7- [2- (2-aminoi;iazol-4-yl) -2-benzhydryi-oksykarbonylmetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karb-.oksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 3280, 3180, 1740 (bred), 1670 og 1620 cm 1. 8) Pivaloyloksymety1 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksy iminoacetamido]- 3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): v ks = 3300', 3200, 1770, 1750 og 1670 cm"<1>. 9) Benzhydryl 7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(tert.butoksykarbony lmetoksy imino) acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (anti-isomer). IR-spektrum-(Nujo<l>)<:>vmaks = 3250, 1760 (bred) og 1685 cm"1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd~dg): 6 (ppm) = 1,43 (9H,s), 2,30 (3H, s), 3,80 (2H, bred s), 4,73 (2H, s), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, dd, J=5 og 8Hz), 6,87 (1H, s), 7,07-7,70 (10H, m), 8,12 (1H, s), 8,47 (1H, s), 9,43 (1H, d, J=8Hz). 10) Benzhydryl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(tert.butoksykarbony Imetoksyimino)acetamido)-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (anti-isomer).
IR-spektrum (Nujol): v ks = 3300, 1760, 1685 og 1610 cm"<1.>
11) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(karboksymetoksyimino)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (anti-isomer).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v k = 3280, 3110, 1770 og 1660 cm"<1.>
12) 7-[2-(2-metylaminotiazol-4-yl)-2-(metoksykarbonylmetoksy-imino)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksyIsyre (syn-isomer). IR-spektrum (Nujo<l>)<:>^maks = 3250, 1785, 1755 og.1645 cm<1.>13) 7-[2-(2-metylaminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyimino-acetamido)-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,38 (3H, s), 2,83 (3H, s),.3,77 (2H, s), 4,65 (2H, s), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,70 (1H, dd, J=5 og 8Hz), 6,90 (1H, s), 9,45 (1H, d, J=8Hz).-14) 7- [2-(karboksymetoksyimino)-2-(4-tiazolyl)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1760 og1670 cm"<1>.
15) Benzhydryl 7-[2-(tert.butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(4-tiazolyl)acetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (Nujol): vmakg = 3270, 1765, 1750, 1695, 1680 og 1650 cm
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -db,):6 (ppm) = 1,14 (3H, t, J=7,0Hz)„ 1,44 (9H, s), 2,87 (2H, q, J=7,0Hz), 3,78 (2H, s),
4,65 (2H, s), 5,29 (1H, d, J=4,OHz), 5,84 (±H, dd, J=4,Oog 8,0Hz) , 6,86 (1H, s) ; 7,14-7., 6 8 (10H, ra) , 7,96 (lH,.d, J~2,0Hz), 9,15 (1H, d, J=2,OHz) ,' 9,61 (1H, d, J=8,0Hi). 16) 7-[2-(karboksymetoksyimino)-2-(4-tiazolyl)acetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks1760 og 1670 cm<1>.
17) Benzhydryl 7-[2-(tert.butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(l,2,5-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks ='3250, 1765, 1730 og 1680 cm"<1.>NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,46 (9H, s), 2,32 (3H, s), 3,81 (2H, m), 4,74 (2H, s), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,88 (1H, dd, J=8 og 5Hz), 6,84 (1H, s), 7,0-7,7 (10H, m), 9,02 (1H, s),'9,71 (1H, d, J=8H'z). 18) 7-[2-(karboksymetoksyimino)-2-(1,2,5-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyr.e (syn-isomer) . IR-spektrum (Nujol): v ma. KS = 3250, 1775.og 1680 cm"<1.>19) Benzhydryl 7-[2-(tert.butoksykarbonyImetoksyimino)-2-(2-naftyl) acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) ■. IR-spektrum (Nujol): ^ maks = 3300,1770, 1720, 1680 og 1540 cm"<1.>NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd"dg): 6 (ppm) = 2,35 (3H, s), 3,80 (2H, s), 4,75 (2H, s), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5 og 8Hz) , 6,90' (1H, s) , 7,0-8,1 (7H, m)', 9,83 (1H, d, J=8Hz). 45 20) 7-[2-karboksymetoksyimino-2-(2-naftyl)acetamido]-3-mety1-tio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (Nuj<o>l):Vmakg = 3300, 1760, 1680 og 1540 cm"<1>. 21) Benzhydryl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbony1-metoksy imino ace tamido] --3-mety ltio-3-cef em-4-karboksy lat (syn-isomer) , smeltepunkt: 148-155°C.
IR-spektrum. (Nujol): vmaks = 3300, 1778 pg 1685 cm"<1>.
22) Benzhydryl 7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbony Ime tok sy imino ace tamido] -3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt: 173-176°C.
IR-spektrum (Nujol): v k = 3250, 1780, 1745, 1726 og 1690 cm"<1.>NMR-spektrum.(dimetylsulfoksyd"dg): 6 (ppm) = 1,13 (3H, t, J-7Hz) , 2,90 (2H, q, J=7Hz)., 3,80 (2H, m) , 4,67 (2H, bred s), 5,32 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, dd, J=5 og 8Hz), 6,92 (1H, s), 7,40 (10H, m) , 7,53 (1H,' s), 8,57 (1H, s), 9.,68 (1H, d, J=8Hz), 12,73 (1H, bred s). 23) Benzhydryl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbonyl-metoksyiminoacetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylåt (syn-isomer) , smeltepunkt:, 165~169°C.
IR-spektrum.. (Nujol) :<v>maks = 3250, 1780, 1728 og 1685 cm"<1>.
24) 7-[2- (2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer),
smeltepunkt: 183-186°C (dekomponering),
IR-spektrum (Nujol): .^maks = 3300, 1760 og 1665 cm"<1>.
25) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer),
smeltepunkt: 215-218°C (dekomponering).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><V>maks = 3280, 1763 og 1670 cm"<1>.
26) Benzhydryl 7-[ 2-(5-amino-l,2;4-tiadiazol-3-yl)-2-tert.-butoksykarbonylmetoksyiminoacetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt: 103-108°C (dekomponering).'IR-spektrum (Nujol) : ."vmaks = 3300, 1775, 1727, 1690 og 1620 cm"<1.>NMR-spéktrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,10 (3H, t, J=7Hz), 2,82 (2H, q, J=7Hz), 3,75 (2H, bred s), 4,62 (2H, bred s), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, dd, J=5 og 8Hz), 6,83 (lH,s), 7,3 (10H, m), 9,48 (1H, d, J=8Hz). 27) Benzhydryl 7-[2- (5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-y1)-2-(1-tert.-butoksykarbonyletoksyimino)acetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><V>maks = 1770, 1720, 1685 og 1610 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6' (ppm) = 1,08 (3M, t, J=7,0Hz), 1,28-1,65 (12H, m), 2,82 (2H, q, J=7,0Hz), 3,76 (2H, m), 4,64 (1H, m), 5,24 (1H, d, J=5,0Hz), 5,85 (1H, dd, J=5,0 og 8,OHz), 6,84 (1H, s), 7,13-7,69 (10H, m), 8,18 (2H, bred s), 9,44, 9,51 (1H, d, J=8,0Hz). 28) Benzhydryl 7-[2-feny1-2-tert.butoksykarbonylmetoksyimino-acetamido]-3-ety1tio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt: 98-103°C. • IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3280, 1779, 1723, 1710 og 1674 cm"<1.>NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd"dg): 5 (ppm) = 1,13 (3H, t, J=7Hz), 2,84 (2H, q, J=7Hz), 3,77 (2H, bred s), 4,64 (2H, bred s), 5,31 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, dd, J=5 og 8Hz), 6,86 (1H, s), 7,40 (15H, m); 9,70'(1H, d, J=8Hz). 29) Benzhydryl 7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbony Imetoksyiminoacetamido]-3-propyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v IT13.K. S= 3240, 3130, 1780, 1722 og 1684 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -elg): <5 (ppm) = 0,90 (3H, t, J=7Hz), 1,42 (9H, s), 1,3-1,5 (2H, m), 2,8 (2H, t, J=7Hz), 3,73 (2H, bred sj , 4,57 (2H, bred s), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,80
(1H, dd, J=5 og 8Hz), 6,86 (1H, s);7,3 (10H, iri), 8,50 (1H, s), 9,60 (1H, d, J=8Hz), 12,6'(1H, bred s).
30) Benzhydryl 7- [2- (2-formamidoti'azol-4-yl)-2- (1-tert. - butoksykarbonyletoksyimino)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (Nujol): Vmaks = 3200, 1780, 1680 (bred) og 1540
cm
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,37, 1,60 (12H, m), 2,35 C3H, s), 2,65 (1H, m), 3,83 (2H, s), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (lH,.dd, J=5 og 8Hz), 6,85 (1H, s), 7,32 (10H, m), 7,45 (1H, s), 8,50 (1H, s),.9,50 og 9,58 (hver 1/2 H, d, J=8Hz). 31) Benzhydryl 7-[2-(2-formamido-5-klortiazol-4-yl)-2-tert.-butoksykarbonyImetoksyaminoace tamido]-3-mety1tio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3200, 1780, 1750, 1725, 1690 og 1540 cm"1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd~dg) : <S (ppm) = 1,43 (9H, s) , 2,33 (3H, s), 3,83 (2H, s), 4,67 (2H, s), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,92 (1H, "dd, J=5 og 8Hz) , 6,90 (1H, s), 7,47 (10H, m) , 8,58
(1H, sj, 9,68 (1H, d, J=8Hz), 12,92 (1H, bred s).
32) Benzhydryl 7-[ 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(1-tert.butoksykarbony le tok sy imino) acetamido]- 3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v , = 3150, 1780, 1715 og 1680 cm"<1>.
IT13KS
NMR-spektrum' (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,02' (3H, d, J=7,0Hz) , "1,21-1,6 7 (12H, m), 2,86 (2H, q, J=7,0Hz) , 3,80 (2H, bred s), 4,67 (1H, m), 5,31 (1H, d, J=5,0Hz), 5,90 (1H, dd, J=5,0 og 8,OHz) , 6,91 (1H, s), 7,16.-7,74 (11H, m) , 8,55 (1H, s) , 9,56, 9,63 (1H, d, J=8,0Hz), 12,72 (1H, bred s). 33) Benzhydryl 7- [ 2- (6-form'amidopyridin-2-yl)-2-tert. butoksykarbony Imetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt: 109-110°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujol): vmakg = 3250,-1775, 1750 (skulder) og 1690 (bred) cm 1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd _dg): 6 (ppm) = 1,46 (9H, s), 2,33 (3H, s)', 3,83 (2H, bred s), 4,68 (2H, bred s) ,. 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5 og 8Hz), 6,87 (1H, s), 7,4 (10H, m), 7,3-8,0 (3H} m), 9,47 (1H, d, J=8Hz), 10,5 (1H, bred s). •34) Benzhydryl 7-[2-(2-furyl)-2-tert.butoksykarbonylmetoksy-iminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (Nujol):^maks = 3250, 1780, 1725, 1685 og 1540 cm"1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd~dg): 6 (ppm) = 1,42 (9H, s), 2,33 (3H, s) , 3,80 (2H, s), 4,62 (2H, s) , 5,22 (1H, d, J=5Hz) , 5,77 (1H, dd, J=5 og 8Hz), 6,58 (1H, dd, J=2 og 4Hz), 6,75 (1H, d, J=4Hz),-6,83 (1H, s) , 7,32 (10H,. m) , 7 , 82 (1H, d, J=2Hz), 9,70 (1H, d, J=8Hz). 35) Benzhydryl 7-[2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbony lmetoksyiminoacetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)-, smeltepunkt: 171-176°C. IR-spektrum (Nujol):<V>makg = 3300, 1770 -(bred), 1724. og 1688 cm 36) .2,4 g benzhydryl 7-[2-(6-aminopyridin-2-yl)-2-tert.butoksykarbony Ime toksy iminoace tamido] -3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt: 121-128°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujol): vmakg = 3350, 1774, 1728. og 1684 cm"<1>.
37) Benzhydryl 7-[2-(2-aminotiazol)-4-yl)-2-(1-tert.butoksykarbony letoksyimino)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>vmaks = 3250, 1780, 1720, 1680, 1620 og i 5.40 cm<_1.>38) Benzhydryl 7-[2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbony lmetoksy iminoace tamido] -3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): vmaks=3300, 1770, 1730, 1690, 1620 og 1540 cm"1. 39) Benzhydryl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-tert.butoksykarbony le tok sy imino) acetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (Nujol):■v k 1775, 1710, 1680 og 1610 cm"<1.>40) Benzhydryl 7-[2- (2-aminotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbony1-metoksyiminoacetamido]-3-propyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) ...'
IR-spektrum (Nujol): vmaks 3260, 1778, 1723 og 1680 cm"<1.>
41) Benzhydryl 7- [2-(6-aminopyridin-2-y1)-2-tert.butoksykarbony lmetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt: 97-101°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks 3 300, 1777 (bred), 1688 og 1616 cm"<1.>4 2.) 7- [2- (5-amino-1,2 ,4-tiadiazol-3-yl) -2-karboksymetoksyimino-acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt: 173-176°C (dekomp.). IR-spektrum (Nujol) :' vké= 3380, 3290, 1764 , 1722, 1672 og .16 4 4 cm<1>. 43) 7-[2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyimino-ace tamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), sme ltepunkt:- 193-195 C (dekomp.). iR-spektrum (Nujol): v ak = 3400, 3200, 1775, 1691 og 1657 cm 1. 44) 7-[2-(6-aminopyridin-2-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-etyltio-3-cefein-4-karboksylsyre (syn-isomer) ,
smeltepunkt: 164-167°C (dekomp.).
IR-spéktrum (Nujol): ^ maks 3300, 3180, 1773 (skulder),- 1765 og 16 6 3 cm 1. 45) 7- [2-fenyl-2-karboksymetoksyiminoacetamido.]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt: 103-107°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3250, 1760 (bred) og 1674 (bred)
cm
46) 7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-karboksymetoksyimino-åcetamido] - 3-etyltio-^ 3-cef em- 4-karboksy lsyre (syn-isomer) , smeltepunkt: 163-166°C (dekomp.). IR-spek_ tr-. um (Nujo<l>)<:>v ITlclK , S = 3380, 3270, 1760, 1718, 1669 og 1640 cm 47) 7- [ 2- (5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2- (1-karboksyetoksyimino)acetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v ' kc, = 3300,3180, 1760, 1670 og 1620 cm"<1>. 4 8) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-propyltlo-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt:- 125-128°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujol): vmakg = 3300, 1760 (bred) og 1665 (bred)
49) 7-[ 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-karboksyetoksyimino)acetamido] -3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v k = 3280, 3180, 1760, 1670 og 1630 cm"<1.>50) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-karboksyetoksyimino)acetamido] -3-m'etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt: 110-115°C (dekomp.)..
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v = 3300, 1760, 1670 og 1530 cm 1.
51) 7-[2- (2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(karboksymetoksyimino-acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt: 178°C (dekomp.).
IR-spektrum- (Nujol) : vmaks = 3400' 3200, 1770,, 1690, 1655, 1620 og 15 30 cm 1.
52) 7-[2-(6-aminopyridin-2-yl)-2-karboksymetoksyiminoaeetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre'(syn-isomer), smeltepunkt: lll.-116°C (de.komp.). IR-spektrum (Nujo<l>)<:>yIT19KS<=><3>300, 3150,1760, 1660 (bred) og 1618 cm". 53) ^ 7- [2-(2-furyl-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-. 3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): v , = 3200,1760, 1670 og 1530 cm"<1>.
54) Benzhydryl 7-[2-(tert.butoksykarbonyImetoksyimino)-2-(1/2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum . (Nujol) :<V>maks = 1760(bred), 16.80 og 1630 eir"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,42 (9H, s), 2,30 (3H, s) ; 3,73 (2H, s), 4,71 (2H, s), 5,19 (1H, d, J=5,0Hz), 5,88 (1H, d-d, J=5,0 og 8,OHz), 6,82 (1H, s), 7,30 (10H, m), 9,67 (lH, d, J=8,0Hz), 10,26 (1H, s). 55) 7- [-2-karboksymetoksy imi no-2-(1,2,4-1iadiazol-3-y1)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (Nujol): v^ks= 1760, 1700 og 1660 cm"1.
Eksempel 7
Til en oppløsning av 1,5 g benzhydryl 7-[2-(2-formamido-tiazol-4-yl)-2-(tert.butoksykarbonylmetoks<y>imino)acetamido]- 3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat-1-oksyd (syn-isomer) i 15 ml N,N-dimetylformamid ble satt 0,18 ml fosfortriklorid ved -30°C. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 15 minutter. Den resulterende oppløsning ble hellet ut i 40 ml vann, og bunn-fallet ble isolert ved filtrering og tørret under redusert trykk, hvilket førte til 1,31 g benzhydryl 7-[ 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(tert.butoksykarbonylmetoksyimino)acetamido]-3-mety1tio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt: 151-157°C. IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v ks = 3250, 1780 og 1690 cm"<1,>
Eksempel 8
De nedenfor angitte forbindelser' ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i.eksempel 7: Patsøkn. vc.\ jcjc 1) Benzhydryl 7-[2 - (2-aminotiazol-4-yl)-2-(metoksykarbony1-me tok sy imino) acetamido] - 3-mety ltio- 3-cef ern-4-karboksy lat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol) : \ >maks = 1770,1670 og 1610 cm"<1>.
2) 7- [2 - '(2-amino tiazol-4-yl) -2- (metoksykarbony Ime tok sy imino) - acetamido)-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v maK, s = 3250, 1765, 1720.og 1650 cm"<1>. 3) . 7- [2- (2-aminoti:azol-4-yl) -2- (karboksymetoksyimino) acetamido] - 3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer),
smeltepunkt: 183~186°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 3300, 1760 og 1665 cm"<1>.
4) 7- [2-benzhydryloksykarbonyImetoksyimino-2-(2-formamido-tiazol-4-yl) acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer)-.
IR-spektrum (Nujol) : ^ >maks<=><3>270,1770, 1740 og 1650 (bred) cm 1. 5) Natrium 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-bénzhydryloksykarbony1-metoksyiminoacetamido]- 3-me tyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks 1730 (bred) og 1670 cm
6) Pivaloyloksymety1 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-benzhydry1-oksykarbonylmetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)...
IR-spektrum (Nujol): v . = 3280, 3180,.1740 (bred), 1670 og
_ -, mak s
16 20 cm . 7) Pivaloyloksymety1 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksy iminoace tamido] -3-mety ltio- 3-cef em- 4-karboksy lat (syn-isomer) .' IR-spektrum (Nujol): v , = 3300, 3200, 1770, 1750 og 1670 cm"<1>. 8) Benzhydryl 7-[2-(2-formamidotiazol-4-y1)-2-(tert.butoksykarbony Ime toksy imino) acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (an.ti-isomer) IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3250, 1760 (bred) og 1685 cm"<1>. 9) Benzhydryl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- (tert.butoksykarbony1-metoksyimino)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (anti-isomer).
IR-spektrum (Nujol) : .-v k 3300, 1760, 1685 og 1610 cm 1.
10) 7-[2- (2-aminotiazol-4-yl)-2-(karboksymetoksyimino)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (anti-isomer).
IR-spektrum (Nujol): ^ maks = 3280,3110, 1770 og 1660 cm"<1.>
11) 7-[2-(2-metylaminotiazol-4-yl)-2-metoksykarbonylmetoksy-imino)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre.(syn-isomer).. IR-spektrum (Nujol):Vmaks= 3250, 1785, 1755 og 1645 cm"<1>. 12) 7-[2-(2-metylaminotiazol-4-yl)-2-(karboksymetoksyimino)-acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). • NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,38. (3H, s), 2,83 (3H, s), 3,77 (2H, s), 4,65 (2H, s), 5,17 (1H, d., J=5'Hz) , 5,70
(1H, dd,' J=5 og 8Hz) , 6,90 (1H, s) , 9,45 (1H, d, J=8Hz).
.13) Benzhydryl 7- [2- (tert. butoksykarbonylmetoksyimino)-2- (4-tiazolyl)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v rriciK, . s = 3270, 1780', 1720 og 1655 cm"<1>.
14) 7-[2-(karboksymetoksyimino)-2-(4-tiazolyl)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). -
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg 1760 og 1670 cm
15) Benzhydryl 7-[ 2-(tert.butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(4-tiazolyl)acetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (Nujol): Vmaks = 3270, 1765, 1750, 1695., 1680 og 1650 cm 1. 16) 7-[2-(karboksymetoksyimino)- 2-(4-tiazolyl)acetamido]-3-ety1-tio-3-cefem-4-.karboksylsyre (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): V ks = 1760 og 1670 cm
17) Benzhydryl 7- [2- (tert.butoksykarbohyImetoksyimino)-2-(1,2,5-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-metyltib-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): ^ maks = 3250, 1765, 1730 og 1680 cm"<1.>
18) . 7- [ 2- (karboksymetoksyimino) - 2- (1, 2 , 5-tiadiazol-3-yl) acetamido] -3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (Nujo<l>)<:>^maks = 3250, 1775 og 1680 cm"<1>. 19) Benzhydryl 7-[2-(tert.butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(2-naftyl)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v k = 3 300, 1770., 1720, 1680 og 1540 cm 1. 20) 7-[2-karboksymetoksyimino-2-(2-naftyl)acetamido]-3-mety1-tio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 3300, 1760, 1680 og 1540 cm"<1>.
21) Benzhydryl 7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbony Ime toksy iminoace tamido ] -3-mety ltio- 3-cef em- 4-karboksy lat (syn-isomer), smeltepunkt: 151-157°C. IR-spektrum (Nujol): v k = 3250, 1780 og 1690 cm"<1>. 22) Benzhydryl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbony1-metoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) , smeltepunkt: 148-155°C.
IR-spektrum (Nuj<ol>)<:>vmakg = 3300, 1778 og 1685 cm"1.
23) Benzhydryl 7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbony Ime toksy iminoace tamido] -3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt: 173-176°C. IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 3250, 1780, 1745, 1726 og 1690 cm"<1>. 24) Benzhydryl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbonyl-metoksyimino acetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) , smeltepunkt : 165-169°C.
IR-spektrum (Nujol):.v k = 3250, 1780, 1728 og 1685 cm"<1.>
25) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt: 183-186°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nuj<ol>)<:><v>maks = 3300, 1760 og 1665 cm"<1.>'
26) 7-[2-(2-aminotiazol-4-y1)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer),
smeltepunkt: 215-218°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>^maks = 3280, 1763 og 1670 cm"<1>.
27) Benzhydryl 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-y1)-2-tert.-butoksykarbonyImetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt: 123-129°C (dekomp.).' IR-spektrum (Nujo<l>)<:>^ >may. s = 3300, 1776, 1689 og 1615 cm"<1>. 28) Benzhydryl 7-[2-(2-formamido-5-klortiazol-4-yl)-2-tert.-butoksykarbonyImetoksyiminoacetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt: 143-148°C.
IR-spektrum (Nuj<ol>)<:>v mak. s = 3250, 1780, 1750, 1728 og 1683 cm"<1>. 29) Benzhydryl 7-[2-(6-formamidopyridin-2-yl)-2-tert.butoksykarbony Imetoksyiminoacetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt: 113-123°C.
IR-spektrum (Nujol): \ aks = 3250,1774 (bred) og 1688 (bred)
■ cm
30) Benzhydryl 7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-tert.-butoksykarbonyImetoksyiminoacetamido]- 3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt: 103-108°C (dekomp.). IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3300, 1775, 1727; 1690 og 1620 cm"<1>. 31) Benzhydryl 7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-y1)-2-(1-tert.-butoksykarbonyletoksyimino)acetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1770,1720, 1685 og 1610 cm"<1>.
32) Benzhydryl 7-[2-feny1-2-tert.butoksykarbonylmetoksyimino-acetamido]-3-etyltio-3-cefern-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt: 9 8-103°C.
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 3280,1779, 1723, 1710 og 1674 cm"<1>.
33) Benzhydryl 7-[2- (2-formamidotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbony Ime tok sy iminoace tamido ]- 3-propyltio-3-cefem-4-karboksylat
(syn-isomer) .
IR-spektrum- (Nujol) : vmaks=3240, 3130, 1780, 1722 og 1684 cm"<1>. 34) Benzhydryl 7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(1-tert.butoksykarbony le toksy imino) acetamido]-3-metyltio-3-ce fem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol)': v = 3200, 1780, 1680 (bred) og 1540 cm"<1>.
JTlclKS
35) Benzhydryl 7-[2-(2-formamido-5-klortiazol-4-yl)-2-tert.-butoksykarbonyImetoksyaminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3200, 1780, 1750, 1725, 1690 og 1540 cm"<1>. 36) Benzhydryl 7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(1-tert.butoksykarbony le toksy imino) acetamido]- 3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isOmer)...
IR-spektrum- (Nujol) : v JTlcl-K S= 31,50, 1780, 1715 og 1680 cm"<1>.
JTlcl-K S
37) Benzhydryl 7-[2- (6-formamidopyridin-2-yl)-2-tet.butoksykarbony Imetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt: 109-110°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nuj<ol>)<:><v>maks 3250, 1775, 1750 (skulder),
1690 (bred) cm"<1.>
38) Benzhydryl 7-[2-(2-furyl)-2-tert.butoks<y>ka.rbon<y>lmetoksy-iminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (Nujo<l:><v>maks=3250, 1780, 1725, 1685, 1540 cm"<1>. 39) Benzhydryl 7-[2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-tert.butoksy-karbonyImetoksyiminoacetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt: 171-176°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3300, 1770 (bred), 1724, 1688 cm"<1>. 40) Benzhydryl 7-[2-(6-aminopyridin-2-yl)-2-tert.butoksykarbony Imetoksyiminoacetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylåt (syn-isomer), smeltepunkt: 121-128°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 3350, 1774 , 1.72 8*, 1684 cm"<1>.
41) Benzhydryl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-tert.butoksykarbony le toksy imino) acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3250, 1780, 1720, 1680, 1620 og 15 40 cm"1. ■" 42) Benzhydryl 7-[2- (2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbony lmetoksy iminoace tamido ]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): vmakg = 3300, 1770, 1730, 1690, 1620 og 1540 cm"1. 43) Benzhydryl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-tert.butoksykarbony le toksy imino) acetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (Nujol):%aks = 1775, 1710, 1680, 1610 cm 1. 44) Benzhydryl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbonyl-metoksyiminoacetamido]- 3-propyltio-3-cefem-4-karboksylat
(syn-isomer)..
IR-spektrum' (Nujol) : v k = 3260, 1778, 1723 og 1680 cm"<1.>
45) Benzhydryl 7- [ 2- (6-aminopyridin-2-yl.) - 2-tert. bu toksy karbony 1-metoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) , smeltepunkt: 97-101°G (dekomp.).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3300, 1777 (bred), 1688 og 1616 cm"<1>. 46) 7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-karboksymetoksyimino-acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt: 173-176°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujol):Vmaks= 3380, 3290, 1764, 1722, 1672 og 16 4 4 cm"<1.>. 47) 7-[2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyimino-acetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre' (syn-isomer), smeltepunkt: 193-195°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujol): vmakg = 3400,3200, i775, 1691, 1657 cm"<1>. 48) 7—[2—(6-aminopyridin-2-y1)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer),
smeltepunkt: 164-167°C (dekomp.). IR-spektrum (Nujol): v , = 3300, 3180, 1773 (skulder), 1765 og
_ IT13.K. S
16 6 3 cm 49) 7-[2-fenyl-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksyl,syre (syn-isomer) ,
smeltepunkt: 103-107°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujol): v k = 3250, 1760 (bred), 1674 (bred) cm"<1.>50) 7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-y1)-2-karbdksymetoksy-iminoacetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt: 163-166°C (dekomp.). IR-spektrum (Nujol): ^ maks = 3380, 3270, 1760, 1718, 1669 og 16 40 cm"<1.>51) . 7- [2- (5-åmino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2- (1-karboksyetok.sy-imino)acetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (Nujol): vmaks=.3300, 3180, 1760, 1670, 1620 cm"<1>: 52) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karbbksyrnetoksyiminoacetamido]-3-propyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt: 125-128°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujol): v = 3300, 1760 (bred) og 1665 (bred)
^ ^ maKs
cm • .
53) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-karboksyetoksyimino)-acetamidoJ-3-etyltio~3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (Nujol): Vmakg = 3280, 3180, 1760, 1670, 1630 cm"<1.>54) 7- [2- (2-aminotiazol-4-yl) -2- (1-karboksyetoksyimino) -acetamido] -3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt: 110-115°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujol) :<v>maks= 3300, 1760, 1670, 1530 cm"<1>.
55) 7-[2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(karboksymetoksyimino-acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt: 178°C (dekomp.)'. IR-spektrum (Nuj<ol>)<:>^ maks = 3400, 3200, 1770, 1690, 1655, 1620 og 1530 cm 56) 7-[2-(6-aminopyridin-2-y1)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-,3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) ,
smeltepunkt: 111-116°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujol): v k = 3300, 3150, 1760, 1660 (bred) og 1618 cm"<1>. 57) ' 7-[2-(2-fury1-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v maKs= 3200, 1760, 1670, 1530 cm"<1>.
58) Benzhydryl 7-[2-(t.butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(1,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum- (Nujol): v maK s = 1760(bred) 1680 og 1630 cm"<1.>
59) 7-[2-karboksyrnetoksyimino-2-(1,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol) : v ks = 1760, 1700 og 1660 cm"<1>.
Eksempel 9
En blanding av .18,97 g benzhydryl 7-[4-klor-2-(metoksykarbony lmetoksyimino) -3-oksobutyramido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), 4,56 g tiourinstoff og 7,38 g natriumacetat i 150 ml tetrahydrofuran oq 80 ml vann ble omrørt ved 40-45°C i 2 timer. Til reaksionsblandinqen ble satt 300 ml etylacetat ved romtemperatur, og den organiske fase ble fraskilt. Den organiske fase ble vasket med saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningen ble inndampet, og residuet ble utgnidd med eter, hvorved det ble dannet 17,5 g benzhydryl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(metoksykarbonylmetoksyimino)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): ^ >maks = UIO,1670 og 1610 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,32 (3H, s), 3,65 (2H, s), 3,80 (2H, s), 4,73 (2H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz),. 5,80 (1H, dd, J=5 og 8Hz), .6,85 (1H, s), 6,88 (1H, s);
7,07-7,73 (10H, m) , 9,60 (1H, d,' J=8Hz).
Eksempel 10
En blanding av 2,6 g 7-[4-klor-2-(metoksykarbonylmetoksy-imino)-3-oksobutyramido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer),. 0,91 g tiourinstoff dg 2,46 g natriumacetat i 10 ml tetrahydrofuran og 20 ml vann ble omrørt ved.40-45°C i
3 timer. "Til reaksjonsblandingen ble satt 50 ml vann,'og den
resulterende oppløsning ble vasket med etylacetat. Den fraskilte vandige fase ble surgjort til pH 2,2 med 10% saltsyre, og den surgjorte vandige oppløsning bie ekstrahert med etylacetat-tetrahydrofuran (8:2). Den organiske fase ble vasket, med saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Oppløs-ningen ble inndampet, og residuet ble utgnidd med eter, hvorved det ble dannet 2,0 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(metoksykarbony lmetoksy imino) acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksy1-syre (syn-isomer).
IR-spektrum-.(Nujol) :<V>maks = 3250, 1765, 1720 og 1650 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd"dg): 6 (ppm) = 2,35 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,76 (2H, s), 4 , 73 ' (2H„ s) , 5,16 (1H, d, J=5Hz), 5,68 (1H, dd, J=5 og 8Hz), 6,00 (1H, s), 9,56 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 11
En. blanding av 4,3 g 7-[ 4-klor-2-(metoksykarbonylmetoksy-imino)-3-oksobutyramido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), 1,8 g N-metyltiourinstoff og 4,1 g natriumacetat i 20 ml vann og 40 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved 38-42°C
i 2,5 timer. Til reaksjonsblandingen ble satt 50 ml vann, og den resulterende oppløsning ble vasket med etylacetat. Den fraskilte vandige fase ble surgjort til pH 2,3 med 10% saltsyre og dereftér ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfasen ble vasket med saltvann og tørret over magnesiumsulfat. Oppløs-ningen- ble inndampet, og residuet ble utgnidd.med eter hvorved det ble dannet 3,2 g 7-[2-(2-metylaminotiazol-4-yl)-2-(metoksykarbony lmetoksyimino)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). ,
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><V>maks= 3250, 1785, 1755, 1645 cm"1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): <5 (ppm) = 2,34 (3H, s), 2,83 (3H, s), 3/70 (3H, s), 3,76 (2H, s), 4,72 (2H, s), 5,15 (1H, d, J=5Hz) , 5,70 (1H-, dd, J=5 og 8Hz), 6,90 (1H, s) , 9,49 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 12
De nedenfor angitte forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksemplene 9-11. 1) Benzhydryl 7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbony Ime tok sy imino ace tamido] -3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt: 151-157PC.
IR-spektrum.(Nujol): v .mavK s- 3250, 1780, i690 cm"<1>. 2) .7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(karboksymetoksyimino)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer),
smeltepunkt: 183-186°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3300, 1760 og" 1665 cm"1.
3) 7-[2-benzhydryloksykarbonylmetoksyimino-2-(2-formamido-tiazol- 4-yl) acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer)
IR-spektrum (Nujol): v maK s = 3270,1770, 1740, 1650 (bred) cm"<1.>
4) Natrium 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-benzhydryloksykarbonyl-metoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-' isomer)
IR-spektrum (Nujol) :<v>maks= 1730 (bred) og 1670 cm"1.
5) Pivaloyloksymety1 7-[ 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-benzhydryloksykarbony Imetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): v = 3280, 3180, 1740 (bred), 1670 og
rn ci s
16 20 cm . 6) Pivaloyloksymety1 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksy-. metoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) . •IR-spektrum (Nujol): vmaks= 3300, 3200, 1770, 1750 og 1670 cm"<1.>7) Benzhydryl 7-[ 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(tert.butoksykarbony lmetoksyimino)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (anti-isomer).
IR-spektrum (Nujol):-v k = 3250, 1760 (bred) og 1685 cm 1.
8) Benzhydryl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(tert;butoksy-karbonyImetoksyimino)acetamido]-3-metyitio-3-cefem-4-karboksylat (anti-isomer). IR-spektrum (Nujol): v k = 3300, 1760, 1685 og 1610 cm"1. 9) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(karboksymetoksyimino)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (anti-isomer).. IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v k = 3280, 3110, 1770, 1660 cm"<1.>10) 7-[2-(2-metylaminotiazol-4-yl)-2-(karboksymetoksyimino)-acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg)-: (ppm) = 2,38 (3H, s) , 2,83 (3H, s), 3,77 (2H, s), 4,65 (2H, s), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,70 (1H-, dd, J=5 og 8Hz) , 6,90 (1H, s), 9,45 (1H, d,'J=8Hz). 11) Benzhydryl 7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-tert.butoksyr karbonyImetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer 2,4 g), smeltepunkt: 151-157°CI IR-spektrum (Nujol): v IT13K , S = 3250, 1780 og 1690 cm"<1>'. 12) Benzhydryl 7-[2-(2-aminotiazol-4-y1)-2-tert.butoksykarbony1-metoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) , smeltepunkt 148-155°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 3300, 1778 og 1685 cm"<1.>
13) Benzhydryl 7- [2- (2-formamidbti'az.ol-4-yl)-2-tert.butoksykarbony Imetoksyiminoacetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt: 173-176°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v k = 3250, 1780, 1745, 1726 og 1690 cm"<1.>14) Benzhydryl 7-[ 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbonyl-. metoksyiminoacetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) , smeltepunkt: 165-169°'C.
IR-spektrum (Nujol): vmakg = 3250, 1780, 1728 og 1685 cm"<1>.
15) 7- [2- (2-aminotiazol-4-yl) -2-karboksymetoksyim-inoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer),
smeltepunkt: 183-186°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujol): ^ maks = 3300, 1760.og 1665 cm<1.>
16) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yi)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer),
smeltepunkt: 215-218°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujol) : v k = 3280, 1763 og 1670 cm..
17) Benzhydryl 7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbony Imetoksyiminoacetamido]- 3-propyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (Nujol): v k = 3240," 3130, 1780, 1722 og 1684 cm"<1.>
IS) Benzhydryl 7- [2- (2-forrnamidotiazol-4-yl)-2- (1-tert. butoksykarbony le tok sy imino) acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .'
IR-spektrum (Nujol): v maK, s = 3200, 1780, 1680 (bred) og 1540 cm"1. 19) Benzhydryl 7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(1-tert.butoksykarbony le tok sy imino) ace tamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksyLat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol):<v>maks= 3150, 1780, 1715 og 1680 cm"<1>.
20) Benzhydryl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-tert.butoksy- . karbonyletoksyimino)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).. '
IR-spektrum (Nujol): v = 3250, 1780, 1720, 1680, 1620 og
-i IT13.K S
1540 cm .' 21) Benzhydryl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-tert.butoksykarbony le toksy imino) acetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)- .
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>"<v>maks = 1775, 1710, 1680 og 1610 cm.<1>.
22) Benzhydryl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarboriyi-metoksyiminoacetamido]-3-propy1tio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): ^ maks =3260, 1778, 1723 og 1680 cm"<1>.
23) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-propyltio-3_cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer)
smeltepunkt: 125-128°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3300, 1760 (bred) og 1665 (bred)
cm
'2 4) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-karboksyetoksyimino)acetamido ]- 3-ety ltio- 3-cef em- 4-karboksy lsyre (syn-isomer). IR-spektrum' (Nujol) :' v k = 3280, 3180, 1760, 1670 og 1630 cm"1. 25) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-karboksyetoksyimino)acetamido] -3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt: 110-115°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nuj<ol>)-<:><v>makg = 3300, 1760, 1670 og 1530 cm"<1.>
Eksempel 13
Til en oppløsning av 8,7 g 7-[2-benzhydryloksykarbony1-metoksyimino-2-(2-formamidotiazol-4-yl)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) i 80 ml metanol og 60 ml tetrahydrofuran ble satt 2,7 g konsentrert saltsyre, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Til den resulterende oppløsning ble satt 30 ml vann; og det ble innstilt pH-verdi på 7,0 med mettet vandig natriumkarbonatoppløsning..Opp-løsningen ble inndampet under redusert trykk. Det utfelte stoff ble isolert ved filtrering, vasket med etylacetat og tørret over fos forpentoksyd, hvilket førte til 5,02 g natrium 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl) -2-benzhydryloksykarbonylmetoksyiminoacetamido]- 3-metyltio-3-cefem-4-karbbksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1730 (bred) og 1670 cm"<1>.. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -db,):6 (ppm) = 2,14 (3H, s), 3,51.(2H, m) , 4,83 (2H, s) ., 5,00 (1H, d, J=5,0Hz), 5,57 (1H, dd, J=5,0 og 8,OHz), 6,76 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,15-7,56 (10H, m), 9., 45 (1H, d, J=8,0Hz) ...
Eksempel 14
Til en suspensjon av 2,3 g benzhydryl 7-[2-(2-formamido-tiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbonyImetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i 69 ml metanol ble satt 1,44 ml konsentrert saltsyre ved 35°C og suspensjonen ble omrørt i 1 time ved samme temperatur. Reaksjonsblandingens pH-verdi ble innstilt på 7,0 med vandig mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning. Metanolen ble fordampet i vakuum, og residuet ble oppløst i etylacetat. Etylacetatfasen ble vasket med mettet vandig natriumklorid-oppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum, hvilket førte til
1,76 g benzhydryl 7-[2-(2-aminotiazol-4~yl)-2-tert.butoksykarbony Ime toksy iminoace tamido] - 3-mety ltio- 3-cef em- 4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 148-155°C. . IR-spektrum (Nujol) : v ak = 3300, 1778 og 1685 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetyIsulf oksyd -dg) : 6 (ppm) = 1,43 (9H, s), 2,35 (3H, s), 3,80 (2H, m), 4,57 (2H, bred s), 5,21 (1H, d,
■ J=5Hz), 5,77 (1H, dd, J=5 og 8Hz), 6,83 (2H, s), 7,40 (10H, m), 9,47 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 15
Til en suspensjon av 2,7 g benzhydryl 7-[2-(2-formamido-5-klortiazol-4-yl.)-2-tert. butoksykarbony ime tok sy imi no ace tamido] - 3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i 60 ml metanol'ble satt 1,5 ml konsentrert saltsyre ved 35°C, og blandingen ble omrørt i 90 minutter ved samme temperatur. Reaksjonsblandingens pH-verdi ble innstilt på 6,0 med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. Metanol ble fordampet under redusert trykk, hvilket førte til 2,0 g benzhydryl 7-[2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbonyImetoksyiminoacetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt: 171-176°C. IR-spektrum (Nujol): vmakg = 3300,1770 (bred), 1724 og 1688-cm"<1.>NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd "dg); 6 (ppm) = 1,12 (3H, t, J=7Hz), 2,83 (2H, q, j=7Hz), 3,75 (2H, m), 4,55 (2H, bred s), 5;20 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, dd, J=5 og 8Hz), 6,83 (1H, s), 7,33 (10H, m) , 9,40 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 16
Til en oppløsning av 2,5 g benzhydryl 7- [2-(6-.formamido-pyridin-2-yl)-2-tert.butoksykarbonyImetoksyiminoacetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i 100 ml metanol og 25.ml tetrahydrofuran ble satt 1,5 ml konsentrert saltsyre. Oppløsningen ble omrørt i 90. minutter, ved 30-35°C. Den resulterende oppløsnings pH-verdi ble innstilt på 5,0 med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, hvorefter metanolen ble fordampet under redusert trykk. Den som residuum erholdte olje. ble oppløst i etylacetat. Etylacetatfasen ble vasket med mettet vandig natriumklorid-oppløsning. og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, hvilket førte til. 2,4 g benzhydryl 7-[2-(6—aminopyridin-2-y1)-2-tert.butoksykarbonyImetoksyiminoacetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt: 121-128°C (dekomp.). IR-spektrum (Nujol).:, v kg = 3350, 1774, 1728 og 1684 .cm"1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): <5 (ppm) = 1,12 (3H, t, J=7Hz) , 2,85 (2H, q, j=7.Hz), 3,78 (2H, bred s), 4,63 (2H,'bred s), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, dd, J=5 og 8Hz), 6,51 (1H, d, J=8Hz), 6,87 (1H, s), 6,87 (1H, d, J=7Hz), 7,21-7,67 (11H, m), 9,40 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 17
De nedenfor angitte forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksemplene 13-16: 1) Benzhydryl 7-[2- (2-aminotiazol-4-yl)-2-(metoksykarbony1-metoksyimino)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) . IR-spektrum (Nujol)': v ks = 1770, 1670 og 1610 cm"1. 2) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(metoksykarbonylmetoksyimino)-,acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (Nujol):'v k = 3250, 1765, 1720 og 1650 cm"<1>. 3) Pivaloyloksymety1 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-benzhydry1-oksykarbonyImetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum.. (Nujol) :<V>maks = 3280, 3180, 1740 (bred), 1670 og 1620 cm 1. 4) Pivaloyloksymetyl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksy iminoace tamido ] -3-mety ltio- 3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): v k .= 3300, 3200, 1770, 1750 og 1670 cm"<1>.
5) Benzhydryl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(tert.butoksykarbony lmetoksyimino) acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (ahti-isOmer). IR-spektrum (Nujol):<v>maks = 3300, 1760, 1685 og 1610 cm"1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 5 (ppm) = 1,43 (9H, s), 2,32 (3H, s), 3,80 (2H, m), 4,68 (2H, s), 5,17 (1H, d, J=5Hz), .5,77 (1H, dd, J=5 og 8Hz), 6,83 (1H, s), 6,93-7,57 (10H, m), 7,57
(1H, s), 9,45 (1H, d, J=8Hz).
6) 7-[ 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(karboksymetoksyimino)acetamido] - 3-mety ltio-3-cef em- 4-karboksy lsyre (anti-isomer) .. IR-spektrum (Nujol): ^ >maks = 3280,3110, 1770 og 1660 cm"<1>.. 7) 7-[2-(2-aminotiazol-4~yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 183-186°C (dekomp.). 8) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cef em-4-karboksy lsyre (syn-isorner) , smeltepunkt 183-186°C (dekomp.).
IR-spektrum. (Nujol): v k 3300, 1760 og 1665 cm"<1>. 9) Benzhydryl 7-[ 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbony1-metoksyiminoacetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) , smeltepunkt: 165-169°C. IR-spektrum (Nujol): vmaks=3250, 1780, 1728 og 1685 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,16 (3H, t,. J=7Hz)', 2,90 (2H, q, J=7Hz), 3,80 (2H, m) , 4,61 (2H, bred s) ,
5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, dd, J=5og 8Hz), 6,90 (2H, s),
7,40 (10H, m), 9,55 (1H, d, J=8Hz) . 10) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetdksyiminoacetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer),
smeltepunkt: 215-218°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujol): v k ='3280, 1763 og 1670 cm"1.
11) Benzhydryl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-tert.butoksykarbony letoksyimino)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): vmakg = 3250, 1780, 1720, 1680, 1620 og
1540 cm"<1.>
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) =1,27-1,63 (12H,
m), 2,35 (3H, s), 4,62 (1h, m), 3,83 (2H, s), 5,26 (1H, d,
J=5Hz), 5,87 (1H, dd, J=5 og 8Hz), 6,87, 6,90 (1H, ss), 7,37
(10H, m), 9,43 og 9,53 (hver 1/2H, d, J=8Hz).
12) Benzhydryl 7-[2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbony lmetoksy iminoacetamido ]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).■
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><V>maks = 3300, 1770, 1730, 1690, 1620 og
1540 cm"<1.>'
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,42 (9H, s),
2,32 (3H, s), 3,80 (2H, s), 4,57 (2H, s), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, dd, J=5 og 8Hz), 6,83 (1H, s), 7,33 (10H, m), 9,40
(l'H, d, J=8Hz) .
13) Benzhydryl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-tert.butoksykarbony le toksy imino) acetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat.
(syn-isomer).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 1775, 1710, 1680 og 1610 cm"<1.>NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 5 (ppm) = 1,08 (3H, d, J=7,0Hz), 1,23-1,63 (12H, m), 2,89 (2H, q, J=7,0Hz), 3,81 (2H, bred s), 4,62 (1H, m) , 5,3.2 (1H, d, J=4,0Hz), 5,86 (1H, dd,
J=4,0 og 8,OHz), 6,86 (1H, s), 6,92 (1H, s), 7,03-7,81 (10H, m), 9,46 og 9,53 (hver 1/2H, d, j=8,0Hz). 14) Benzhydryl 7- [2- (2-aminotiazol.-4-y 1)-2-tert.butoksykarbony1-metoksyiminoacetamido]-3-propyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks= 3260, 1778, 1723 og 1680 cm"<1.>NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 0,90 (3H, t, ' J=7Hz), 1,45 (9H, s), 1,4(2H, m), 2,83 (2H, t, J=7Hz), 3,75 (2H, bred s) , 4,55 (2H, bred s) , 5,26 (1H, d, J=5Hz) , -5,77 (1H, dd, J=5 og 8Hz), 6,85 (2H, s), 7,3 (10H, m) , 9 4 5 (1H, d, J=8Hz) . 15) Benzhydryl 7-[ 2-(6-aminopyridin-2-yl)-2-tert.butoksykarbony lmetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt: 97-101°C (dekomp.). IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 3300, 1777 (bred), 1688 og 1616 cm"<1.>NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): <5 (ppm) = 1,43 (9H, s), 2,33 (3H, s), 3,80 (2H, breds),.4,60 (2H, breds), 5,20 (1H, d, J=5Hz') , 5,83 (1H, dd, J=5 og 8Hz), 6,48(1H, d, J=8Hz), 6,82 (1H, s), 6,83 (1H, d, J=7Hz), 7,33 (11H, m), 9,38 (iH, d, j=8Hz)-16) Benzhydryl 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-y1)-2-tert.-butoksykarbonyimetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): v mak, s = 3300, 1776, 1689 og 1615 cm"<1.>
17) Benzhydryl 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-tert.-butoksykarbonyIme toksyiminoace tamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)..
IR-spektrum (Nujol): ^ maks = 3300,1775, 1727, 1690 og 1620 cm"<1.>18) Benzhydryl 7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-y1)-2-(1-tert.-butoksykarbonyletoksyimino)acetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol) : v kg = 1770, 1720., L685 og 1610 cm 1.
19) 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-karboksymetoksyimino-ace tamido] -3-mety ltio- 3-cef em- 4-karboksy lsyre (syn-lsomér).. IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3380, 3290, 1764, 1722, 1672 og 16 4 4 cm"<1.>20) 7-[2-(2-amino-5-klortiazbl-4-yl)-2-karboksymetoksyimino-acetamido] -3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 3400, 3200, 1775, 1691 og 1657 cm"<1,>21 7-[2-(6-aminopyridin-2-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksyl'syre (syn-isomer) . IR-spektrum (Nujol): v m aK , s= 3300, 3180, i773 (skulder), 1765 og 1663 cm 22) 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-karboksymetoksyimino-acetamido] -3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektr-i um (Nujo<l>)<:>v m 3.K , s = 3380, 3270, 1760, 1718, 1669 og 16 40 cm . 2 3.) 7- [ 2- (5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2- (1-karboksyetoksyimino)acetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (Nujol): vmgks= 3300, 3180, 1760, 1670 og 1620 cm"1. 24) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-propyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isbmer).. IR-spektrum (Nujol).: v , = 3300, 1760 (bred) og 1665 (bred)
"~ 1 IT13.K. S
cm
25) 7-[2-(2-aminotiazdl-4-yl)-2-(1-karboksyetoksyimino)acetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 3280, 3180, 1760, 1670 og 1630 cm"1. 26) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-karboksyetoksyimino)acetamido] -3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v kg = 3300, 1760, 1670 og 1530 cm"<1.>27) 7-[2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyimino-acetamido]-3-metyitio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (Nujol): v k = 3400, 3200, 1770, 1690, 1655, 1620 og 15 30 cm 1. 28) 7-[2-(6-aminopyridin-2-yl)-2-kårboksymetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-ce.fem-4-karboksylsyre (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 3300, 3150, 1760,: 1660 (bred) 'og 1618 cm"<1.>
Eksempel 18
En blanding åv 2,44 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksykarbony lmetoksyimino)acetamido]-3-métyltio-3-cefera-4-karboksy1-syre (syn-isomer) og 1,26 g natriumhydrogenkarbonat 1 50 ml vann ble omrørt ved 40-45°C i 7 timer. Reaksjonsblandingens pH-verdi ble innstilt på 6,0 med eddiksyre. Oppløsningen ble underkastet kolonnekromatografi på 60 ml makroporøs ikke-ionisk adsorpsjons-hårpiks "Diaion" HP-20, og eluert med vann. Den eluerte oppløs-ning (120 ml) ble' inndampet til et volum på 40 ml, og opp-løsningen ble surgjort til pH-verdi 2,3 med 10%ig saltsyre under isavkjøling. Det utfelte stoff ble isolert ved filtrering og tørret, hvilket førte til 1,6 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(karboksymetoksyimino)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt: 183-186°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 3300, 1760 og 1665 cm<1.>
Eksempel 19
4,7 g trifluoreddiksyre ble satt til en oppløsning av 3,1 g pivaloyloksymetyl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-benzhydryloksykarbony lmetoksy iminoacetamido ]- 3-mety ltio- 3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i 1.2,4 ml diklormetan og 0,9 g anisol. under is-avkjøling, og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Til den resulterende oppløsning ble det satt isopropyleter og omrørt. Det utfelte. stoff ble isolert ved filtrering og vasket med isopropyleter. Det utfelte stoff ble satt til en blanding av etylacetat og vann, og pH-verdien ble innstilt på. 7,5 med mettet vandig kaliumkarbonatoppløsning. Den fraskilte vandige fases pH-verdi ble innstilt på 2,5 med 10%ig saltsyre. Det utfelte stoff ble frafiltrert, vasket med vann og tørret over fosforpentoksyd i. vakuum, hvilket førte til 1,69 g pivaloyloksymetyl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (Nujol) : v = 3300, 3200, 1770, 1750 og 1670 cm<1.>NMR-spektrum' (dimetylsulfoksyd -dg): 5 (ppm) = i,15 (9H,s), 2,37 (3H, s), 3,82 (2H, s), 4,59 (2H, s), 5,17 (1H, d, J=4,0Hz>, 5,71 (1H, dd, J=4,0 og 8,OHz), 5,78 (2H, s), 6,83 (1H, s), 9,45 (1H, •d, J=8,0Hz)..
Eksempel 20
14 ml trifluoreddiksyre ble satt til en omrørt suspensjon av 3,5 g benzhydryl 7-[2-(tert.butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(4-tiazolyl)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i 7 ml diklormetan og 3,5 ml anisol ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 1 1/2 time ved samme temperatur. Til den resulterende oppløsning ble satt 50 ml isopropyleter og 30 ml n-heksan og omrørt. Det utfelte stoff ble isolert ved filtrering og vasket med en oppløsning av isopropyleter og n-heksan i forholdet 1:1. Det utfelte stoff ble satt til en blanding av etylacetat og vann og innstilt på pH-verdi 7,0 med mettet vandig kaliumkarbohatoppløsning. Den fraskilte vandige fases pH-verdi ble innstilt på 4,0 med 10%ig saltsyre, og oppløsningen
ble vasket med etylacetat. Den vandige fases pH-verdi ble innstilt på 1,8 med 10%ig saltsyre under isavkjøling. Det utfelte stoff ble frafiltrert, vasket med koldt vann og tørret over fosforpentoksyd i vakuum, hvilket førte til '1,03 g 7-[2-(karb-'oksymetoksyimino)-2-.(4-tiazolyl)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol) : vmakg = 1760 og 1670 cm
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): (ppm) = 2,33 (3H, s), 3,75 (2H, s), 4,69 (2H, s), 5,17 (1H, d, J=4,0Hz), 5,76 (1H, dd, J=4,0 og 8,OHz), 7,99 (1H, d, J=2,0Hz), 9,16 (1H, d, J=2,0Hz), 9,65 (1H, d, J=8,0Hz).
Eksempel 21
En oppløsning av 1,7 g benzhydryl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-tert.butoksymetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) og , 1,7 ml anisol i 6,8 .ml trifluoreddiksyre ble omrørt i 1 time ved romtamperatur. Den erholdte oppløsning ble hellet ut #i 350 ml diisopropyleter, hvorefter det utfelte stoff ble isolert ved filtrering og vasket med diisopropyleter. Det utfelte stoff ble oppløst i 15 ml vann. Den vandige oppløs-nings pH-verdi ble innstilt på 5,0 med 5%ig vandig natriumhydrogenkarbonat og underkastet kolonnekromatografi på en makro-porøs, ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks "Diaion" HP-20. Kolonnen ble eluert med vann. Eluatet ble inndampet under.redusert trykk, og dets pH-verdi ble innstilt på 2,3 med konsentrert saltsyre. Det utfelte stoff ble isolert ved filtrering og tørret over fosforpentoksyd, hvilket førte til 0,6 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-' yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt: 183-186°C (dekomp.). IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks= 3300, 1760 og 1665 cm"<1.>NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd--dg) : 6 (ppm) = 2,33 (3H, s) , 3,73 (2H, s) , 4,63 (2H, s),/5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,67 (1H, dd, J=5 og 8Hz), 6,83 (1H, s), 9,41 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 22
Til en suspensjon av 1,8 g benzhydryl 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-tert.butoksykarbonylmetoksyiminoacetamido]- 3-metyltio-3—cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i 1,8 ml anisol ble satt 9,0 ml trifluoreddiksyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 105 minutter ved romtemperatur. Derpå ble den resulterende opp-løsning hellet ut i 300 ml diisopropyleter, og det utfelte stoff ble isolert ved filtrering og vasket med diisopropyleter. Det utfelte stoff ble oppløst i 20 ml vann. Den'vandige oppløsnings pH-verdi ble innstilt på 5,0 med en 5%ig vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og underkastet kolonnekromatografi på en makroporøs ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks "Diaion" HP-20 (Mitsubishi Chemical Industries Ltd.). Kolonnen ble eluert med vann.' Eluatet ble inndampet under redusert trykk, og dets pH-verdi ble innstilt på 1,3 med konsentrert saltsyre. Det utfeite stoff ble isolert ved filtrering'og'tørret over fosforpentoksyd, hvilket førte til 0,6 g 7-[ 2-(5-amino-1, 2 , 4-tiadiazol-3-y 1). -2-kårboksyrnetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksy1-syre (syn-isomer), smeltepunkt: 173-176°C (dekomp.).
■IR-spektrum (Nujol): Vmak = 3380, 3290, 1764, 1722, 1672 og 16 4 4 cm"1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,83 (3H, s), 3,77 (2H, m), 4,67 (2H, bred s), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,77 (1H, dd, J=5 og 8Hz) , 9/52J1H, d, J=8Hz) .
Eksempel 2 3
En oppløsning av 2,0 g benzhydryl 7-[2-(2-amino-5-klor-t i az ol-4-yl).-2-tert. butoksykarbony Ime toksy iminoace tamido] - 3-e ty 1-ti-o-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i 2 ml anisol og 8 ml trifluoreddiksyre ble omrørt i 90 minutter ved romtemperatur. Den erholdte oppløsning ble hellet ut i 300 ml diisopropyleter, hvor- éfter det utfelte stoff ble isolert ved filtrering og vasket med diisopropyleter. Det utfelte stoff ble oppløst i vann. Den vandige oppløsnings pH-verdi ble innstilt på 5,5 med 5%ig vandig natriumhydrogenkarbonat. Oppløsningen'ble underkastet, kolonnekromatografi på en makroporøs, ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks "Diaion" HP-20. Kolonnen'bleeluert med vann. Eluatet ble inndampet under redusert trykk, og residuets pH-verdi ble innstilt på'2,3 med 10%ig saltsyre. Det utfelte stoff ble iso- . lert ved filtrering og tørret over fosforpentoksyd, hvilket førte til 0,82 g 7-[2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-karboksymetoksy iminoacetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) , smeltepunkt: 193-195°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 3400, 3200', 1775, 1691. og 1657 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd _dg):6(ppm) = 1,18 (3H, t, J=7Hz), 2,85 (2H, q, J=7Hz), 3,71 (2H, bred s), 4,63 (2H, bred s) , 5,17 (1H, d,'J=5Hz) , 5,77 (lH, dd, J=5 og 8Hz), 9,43 (1H, d; J-8llz) .
Eksempel 24
En oppløsning av 2,3 g benzhydryl 7-[2-(6-aminopyridin-2-yl)-2-tert.butoksykarbonylmetoksyiminoacetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i 10 ml trifluoreddiksyre og 2 ml anisol ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Den resulterende oppløsning'ble hellet ut- i 300 ml diisopropyleter, og det utfelte stoff ble isolert ved filtrering. Det utfelte stoff ble oppløst i en vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning (pH-verdi 7,5). Den vandige oppløsning ble vasket med etylacetat, og pH-verdien ble innstilt på 2,3 med 10%ig saltsyre. Det ut-, felte stoff ble isolert ved filtrering, vasket med vann og tørret over fosforpentoksyd under redusert trykk, hvilket førte til 0,87 g 7-f2- (6-aminopyridin-2-yl)-2-karboksymetoksyimino-acetamido] - 3-etyltio-3-cef em-4-karboksy lsyre (syn-isomer), smeltepunkt: 164-167°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujol) : %aks - 3300, 3180, 1773 (skulder) , 1765 og 16 6 3 cm<1.>
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd _dg) : 6 (ppm) = 1,17 (3H, t, j=7Hz), 2,83 (2H, q, J=7Hz); 3,70 (2H, bred s), 4,63 (2H, bred s), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,75 (1H, dd, J=5 og 8Hz), 6,50 (1H, d, J=8Hz) , 6,80 (1H, d, J=7Hz) , 7,40 (1H, dd, J=8H.z), 9,33 (1H, d, J=8Hz).
Eksempe l 25
En oppløsning av 2,0 g benzhydryl 7-[2-fenyl-2-tert.butoksykarbony lmetoksyiminoacetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) og 2,0 ml anisol i 8 ml trifluoreddiksyre ble om-rørt i 90 minutter ved romtemperatur. Den erholdte oppløsning ble inndampet under redusert trykk, og den som residuum erholdte olje ble oppløst i vandig natriumhydrogenkarbonat. Oppløsningen ble vasket med etylacetat, hvorefter den ble innstilt på pH-
verdi 2,0 med 10%ig saltsyre og ekstrahert med 100 ml etylacetat. Ekstrakten ble vasket med mettet vandig natriumklorid-oppløsning og tørret'over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, hvilket førte' til 1,3 g 7-[2-fenyl-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt: 103-107°C (dekomp.). . IR-spektrum (Nujol) : v ' kg = 3250, 1760 (bred) og 1674 (bred) cm<1.>NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg) : 6 (ppm) 1,20 (3H, t, J=7Hz) , 2,86 (2H, q, J=7Hz), 3,73 (2H, bred's), 4,71 (2H, bred s), 5,23 (1H, d, J=5Hz) ,--5,78 (1H, dd, J=5 og 8Hz)., 7,47 (5H, m) ,
9 ,67 (1H, d, J=8Hz) .
Eksempel 26
De nedenfor angitte forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksemplene 18-25: 1) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(karboksymetoksyimino)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (anti-isomer). IR-spektrum (Nujol): vmaks.= 3280, 3110, 1770 og 1660 cm"1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -'dg): <5 (ppm) = 2,3 (3H, s) ,
3,73 (2H, s), 4,75 (2H, s), 5,10 (1H, d, J=8Hz), 5,63 (1H, dd,
J=5 og 8Hz), 7,55 (1H, s), 9,43 (IB, d, J=8Hz).
2) ' 7-[2-(2-metylaminotiazol-4-yl)-2-(karboksymetoksyimino)-. acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd"dg): 6 (ppm) = 2,33 (3H, s), 2,83 (3H, s), 3,77 (2H, s), 4,65 (2H, s), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,70 (1H, dd, J=5 og 8Hz),' 6,90 (1H, s), 9,45 (1H, d, J=8Hzj. 3) 7-[2-(karboksymetoksyimino)-2-(4-tiazolyl)acetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (Nuj<ol>)<:>v IT13.K, S= 1760 og 1670 cm 1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd"dg): 6 (ppm) =1,18 (3H, t, J=7,0Hz), 2,85 (2H, q, J=7,0Hz), 3,71 (2H, s),.4,68 (2H, s), 5,21. (1H, d, J=5,0Hz), 5,77 (l.H, dd, J=5,0 og 8,OHz), 7,97
(III, d, J-2,0Hz), 9,14 (1H, d, J = 2,0Hz), 9,58 (1H, d, J.= 8,0Hz).
4) 7-[2-(karboksymetoksyimino)-2-(1,2,5-tiadiazol-3-yl)acetamido ]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). . IR-spektrum ■ (Nujol). :'v k = 3250, 1775 og 1680 cm"1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): S (ppm) = 2,3 (3H, s) , 3,73 (2H, m), 4,85. (2H, s), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,63 (1H, dd, J=8 og 5Hz), 9,33 (1H, s) , 9,47 ,(1H, d, J=8Hz) . 5) 7-[2-karboksymetoksyimirio-2-(2-naftyl)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-k.arboksylsyre (syn-isomer) . IR-spektrum (Nujol): v ks = 3300, 1760, 1680 og 1540 cm 1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg):. 5 (ppm) = 2,30 (3H, s), 3,80'(2H, s), 4,80 (2H, s), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 6,85 (1H, dd, J=5 og-8Hz), 7,5-8,20 (7H, m), 9,80 (1H, d, J=8Hz). 6) .7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer),
smeltepunkt: 215-218°C (dekomp.).
IR-spektrum.. (Nujol) : v ak = 3280, 1763 og 1670 cm 1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): <5 (ppm) = 1,19 (3H, t, J=7Hz), 2,83 (2H, q, J=7Hz), 3,73 (2H, bred s), 4,62 (2H, bred s), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,67 (1H, dd, J=5 og 8Hz), 6,82 (1H, s), 9,46 (1H, d, J=8Hz).
7) 7-[2- (5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-karboksymetoksyimino-'
acetamidoJ-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomér), smeltepunkt: 163-166°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3380, 3270, 1760; 1718, 1669 og
1640 cm"1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 5 (ppm) = 1,17 (3H, t, J=7Hz) , 2,84 (2H, q, J=7Hz), 3,73 (2H, bred s) , 4,6.8 (2H, bred s) , 5,18 (1H, d, J=5Hz) 5,77 (1H, dd, J=5 og .8Hz), 9,53 (IH, d, J=8Hz). 8) 7- [2- (5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-y1)-2-(1-karboksyetoksyimino)-acetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). • IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v k = 3300, 3180, 1760, 1670 og 1620 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd --dg) : 6 (ppm) = 1,18 (3H, t, J=7,0Hz), 1, 36, 1, 46 (3H, d,, J=7,0Hz), 2,86 (2H, q, J=7,0Hz), 3,75 (2H, m), 4,71 (lH,.m), 5,21 (1H, d, J=5,0Hz), 5,8i (1H, dd, J=5,0 og.8,OHz), 8,20 (2H, bred s), 9,47 og 9,54 (hver 1/2H, d, J=8,0Hz). 9) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)- 2-kårboksyrnetoksyiminoacetamido]-3-propyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer),
smeltepunkt 125-128°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujol): v , = 3300, 1760 (bred) og 1665 (bred)
_ maK s cm
NMR-spektrum-(dimetylsulfoksyd~dg): <5 (ppm) = 0,95 (3H, t, J=7Hz) , 1,50 (2H, sekstett, J=7Hz) , 2,83 (2H,. t, J=7Hz), 3,72 (2H, bred s) , 4,62 (2H, bred s) , 5,22 (1H, d, J=5Hz)., 5,73 (1H, dd, J=5 og 8Hz), 6,85 (1H, s), 9,50 (1H, d, J=8Hz).
f
10) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-karboksyetoksyiminojacet-amido] -3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (Nujo<l>)<:>^maks = 3280, 3180, 1760, 1670 og .1630 cm"<1.>NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,18 (3H, t, J=7,0Hz), 1,43 (3H, d,' J=7,0Hz), 2,86 (2'H, q, J=7,0Hz), 3,75 (2H, bred s), 4,67 (1H, m), 5,23 (1H, d, J=5,0Hz), 5,78 (1H, m), 6,84 (1H, s)", 9,47 (1H, d, J=8,0Hz). 11) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-karboksyetoksyimino)acetamido] - 3-metyltio- 3- cef em- 4-karboksy lsyre (syn-isomer), smeltepunkt: 110-115°C (dekomp.). IR-spektrum (Nujo<l>)<:>^maks = 3300, 1760, 1670 og 1530 cm 1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd _dg): 6 (ppm) ='1,40.(3H>d, J=6Hz), 2,30 (3H, s), 3,73 (2H, s), 4,60 (1H, q, J=6Hz), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,72 (1H, dd, J=5 og 8Hz), 6,77 (1H, s), 7,18 (2H, breds), 9,38 (1H, d, J=8Hz). 12) 7-[2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(karboksymetoksyimino-acetamido] -3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt: 178°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujol):%aks = 3400, 3200, 1770, 1690, 1655, 1620 og 1530 cm"K
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd"dg): 6 (ppm) = 2,34 (3H, s), 3,05 (2H, s), 4,63 (2H, s), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,70 (1H, dd, J=5 og 8Hz), 7,35 (2H, bred s), 9,40 (1H, d, J=8Hz). 13) . 7-[2-(6-aminopyridin-2-y1)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer),
smeltepunkt.: 111-116°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujol): • v maK s■ = 3300, 3150, 1760, 1660 (bred) og 1618 cm i - NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd"dg): 6 (ppm) = 2,34 (3H, s),
3,78 (2H, bred s), 4,75 (2H, bred s), 5;18 (1H, d, J=5Hz), 5,77 (1H, dd, J=5 og 8Hz), 6,72 (1H, d, J=8Hz), 6,90 (1H, d, J=7Hz), 7,60 (1H, dd, J=7 og 8Hz) , 9 ,'57 (1H, d, J=8Hz) . 14) 7-[2-(2-furyl-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (Nujol): vmaks = 3200,'1760, 1670 og 1530 cm"<1.>NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,37 (3H, s), 3,78 (2H, s), 4,68 (2H, s), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,77 (1H, dd, J=5 og 8Hz), 6,83 (2H, m), 7,88 (1H, bred s), 9,73 (1H, d, J=8Hz). 15) 7-[2-karboksymetoksyimino-2-(1,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3- métyltio-3-cefe.m-4-karboksylsyre (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol) :. v kg 1760,1700 og 1660 cm 1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd~dg): 6 (ppm) = 2,31 (3H, s),
3,75 (2H, s), 4,74 (2H, s), 5,14 (1H, d, J=5,0Hz), 5,77 (1H, d-d, J=5,0 og 8,OHz), 10,23 (1H, s), 9,61 (1H, d, J=8,0Hz).
Eksempel 2 7
Til en suspensjon av 11,6 g benzhydryl 7-[2-(2-aminotiazol-4- yl)-2-(metoksykarbonylmetoksyimino)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) og 8,5 g anisol i 30 ml diklormetan ble satt 36,5 g trifluoreddiksyre under isavkjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble dryppet til 200 ml isopropyleter under omrøring, og det utfelte stoff ble isolert ved filtrering. Det utfelte stoff ble oppløst i etylacetat og mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning, og den vandige fase ble fraskilt. Den vandige fases pH-verdi ble innstilt på 4,5 med 10%ig saltsyre. Efter fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble oppløsningen surgjort til pH-verdi 2,5 med 10%ig saltsyre under isavkjøling.
Det utfelte'stoff ble filtrert og tørret, hvilket førte til 6,1 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(metoksykarbonylmetoksyimino)acetamido )-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (Nujol): vmakg = 3250, 1765, 1720 og 1650 era"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd"dg): 6 (ppm).= 2,35 (3H, s),
3,70 (3H,. s) , 3,76 (2H, s), 4,73 (2H, s) , 5,16 (1H, d, J=5Hz), 5,68 (1H, dd, J=5 og 8Hz) , 6,90 (1H, s), 9,56 (1H, d, J=8.Hz) .
E ksempel 28
De nedenfor angitte forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 27: 1) . 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(karboksymetoksyimino)acetamido] -3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt: 183-186°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujol): v mak, s= 3300, 1760 og 1665 cm"<1>.
2) 7-[2-benzhydryloksykarbonylmetoksyimino-2-(2-formamido-tiazol- 4-yl) acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol) : vmakg. = 3270, 1770, 1740 og 1650 (bred) cm"<1>. 3) Natrium 7- [2- (2-aminotiazol-4-yl) -2-benzhydry 1'oksykarbonyl-metoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (Nujol) : vmaks' = 1730 (bred og 1670 cm 1. 4) 7-[2- (2—aminotiazol-4-y1)-2-(karboksymetoksyimino)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (anti-isomer).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3280, 3110, 1770 og 1660 cm"<1>.
5) 7-[2-(2-metylaminotiazol-4-yl)-2-(metoksykarbonylmetoksy-imino)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spek:trum (Nujol) :Vn-akg = 3250, 1785, 1755 og 1645 era"<1>. 6) 7- [2- (2-metylaminotiazol-4-yl) -2-'(karboksymetoksyimino) - acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg) 6 (ppm)- = 2,33 (3H, s) , 2,83. (3H, s), 3,77 (2H, s), 4,65 (2H, s), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,70-(1H, dd, J=5 og 8Hz), 6,90 (1H, s), 9,45 (1H, d, J=8Hz). 7) 7-[2-(karboksymetoksyimino)-2-(4-tiazolyl)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum • (Nujol) :<v>maks = 1760 og 1670 cm1.
8) 7-[2-(karboksymetoksyimino)-2-(4-tiazolyl)acetamido]-3-etyl-tio- 3-cef em- 4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v maks= 1760 og 1670 cm<1>.
rricXKs
9) 7-[2-(karboksymetoksyimino)-2-(1,2,5-tiadiaz6l-3-yl)-. acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
•IR-spektrum (Nujo<l>)<:>\ >maks = 3250, 1775 og 1680 cm"<1>.
10) 7-[2-karboksymetoksyimino-2-(2-naftyl)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 3300,1760, 1680 og 1540 cm"<1>.
11) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer),
smeltepunkt: 183-l86°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 3300, 1760 og 1665 cm"1..
12) 7- [2-» (2-aminotiazol-4-yl) - 2-karboksymetoksy iminoace tamido] - 3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer),
smeltepunkt: 215-218°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>^ maks = 3280, 1763 og 1670 cm"1.
13) 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-karboksymetoksyimino-acetamido]"3-metyltio-3-cefem-4-karboksyisyre (syn-isomer), smeltepunkt:■ 173-176°C (dekomp.). I1R6-4s4 pecmk"tr1u.m (Nujo<l>)<:><v>makg = 3380,3290, 1764, 1722', 1672 og - 14) 7-[2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyimino-acetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt: l9 3-19 5°C (dekomp.),..
IR-spektrum (Nujol): Vmaks = 3400, 3200, 1775, 1691 og 1657 cm"<1.>15) 7- [ 2- (6-aminopyridin-2-yl) -2-karboksymetoksyi'minoacetamido] - 3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyré (syn-isomer),
smeltepunkt: 164-167°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujol):Vmakg = 3300, 3180, 1773 (skulder), 1765
og 16 6 3 cm 1. 16) 7-[2-fenyl-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt: 103-107°C (dekomp.).
IR-spektrum - (Nujol) :<v>maks = 3250, 1760 (bred) og 1674 (bred) cm<1.>17) . 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-y1)-2-karboksymetoksyimino-ace tamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt 163-166°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujol): v , = 3380, 3270., 1760, 1718, 1669 og
i mciKS
1640 cm . 18) 7-[ 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-y1)-2-(1-karboksyetoksyimino)acetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3300, 3180, 1760, 1670 og 1620 cm"<1.>19) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-propyltio-3-cefem-4-karboksylsyre- (syn-isomer),
smeltepunkt: 125-128°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 3300,1760 (bred) og 1665 (bred)
cm
20) 7-[2-(2-aminctiazol-4-yl)-2-(1-karboksyetoksyimino)acetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): vmakg = 3280, 3180, 1760, 1670 og 1630 cm"1. 21) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-karboksyetoksyimino)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), smeltepunkt: 110-115°C (dekomp.). ■ IR-spektrum (Nujol) :<V>maks = 3300,' 1760, 1670 og 1530 cm 1.. 22) 7-.[2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(karboksymetoksyimino-acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre- (syn-isomer), smeltepunkt: 178°C (dekomp.). IR-spektrum (Nujol):<v>maks = 3400, 3200,.1770, 1690, 1655, 1620 og 1530 cm 1. ' ■ 23) 7-[2-(6-aminopyridin-2-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer),
smeltepunkt: 111-116°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujol):Vmakg = 3300, 3150, 1760, 1660 (bred) og 1618 cm"1. 24) .7-[2-(2-furyl-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (Nuj<ol>)<:>^ >maks = 3200, 1760, 1670 og 1530 cm ^.
25) 7- [2-karboksymetoksyimino-2- (1,2, 4-'tiadiazol-3-yl) acetamido] -3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v k = 1760, 1700 og 1660 cm"1.
Eksempel 29
Til en oppløsning av 4,0 g natrium 7-[2-(2-aminotiazoi-4-yl)-2-benzhydryloksykarbonyImetoksyiminoacetamido]-3-metyitio-3- cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i 40 ml dimetylformamid ble satt en oppløsning av 1,5 g pivaloyloksymetyljodid i 4,5 ml dimetylformamid ved 0°C, og blandingen ble omrørt i i5 minutter ved samme temperatur. 150 ml etylacetat og 100 ml vann ble satt til reaksjonsblandingen. Den fraskilte organiske fase ble vasket.méd mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet, hvilket førte til .3,22 g pivaloyloksymetyl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)—2-benz-hydry loksykarbony Ime toksy iminoacetamido] -3-metyltio-3-céfem-4- karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum. (Nujol):<v>maks = 3280, 3180, 1740 (bred), ±670 og 1620 cm \
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -db ,): 6 (ppm) ■ r. = 1,■14 (9H, s), 2,36 (3H,.s), 3,79 (2H, s), 4,84 (2H, s), 5,17 (1H, d, J=5,0Hz), 5,73 (1H, dd, J=5fb og 8,OHz), 5,86 (2H, s), 6,83 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7,17-7,58 (10H, m), 9,57 (1H, d, J=8,0Hz).
Eksempel 30
De nedenfor angitte forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksempel 29: 1) Benzhydryl 7-[2-(2-formamidotiazol-4^yl)-2-tert.butoksykarbony Ime toksy imino ace tamido] -3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt: 151-157°C. IR-spektrum (Nujol): kg = 3250, 1780 og 1690 cm"<1.>2) Benzhydryl 7-[2- (2-aminotiazol-4-yl)-2-(metoksykarbony1-metoksyimino)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujo<l>).<:>vk<, = 1770, 1670 og 1610 cm"<1>.
3) Pivaloyloksymetyl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksy imino ace tamido ]-3-metyltio-3-cefém-4-karboksylat (syn-isomer) ; IR-spektrum-(Nujo<l>)<:><v>maks = 3300, 3200, 1770, 1750 og 1670 cm"<1.>4) Benzhydryl 7-[ 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(tert.butoksykarbony lmetoksyimino)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (anti-isomer)..
IR-spektrum (Nujol): vmakg = 3250,1760 (bred) og 1685 cm<1>.
5) Benzhydryl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(tert.butoksykarbony Imetoksyimino)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (anti-isomer). IR-spektrum (Nujol): vmakg 3300, 1760, 1685 og 1610 cm"<1>.. 6) Benzhydryl 7-[2-(tert.butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(4-tiazolyl)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (Nujol): vmakg = 3270,1780, 1720 og 1655 cm"<1>. 7) Benzhydryl 7-[2-(tert.butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(4-tiazoly1)acetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (Nuj<ol>)<:><v>maks = 3270,-1765, 1750, 1695, 1680 og 1650 cm"1. 8) Benzhydryl 7-[2-(tert.butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(1,2,5-tiadiazol-3-y1)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4^karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v , = 3250, 1765, 1730 og 1680 cm"<1>.
rticiK s
9) Benzhydryl 7-[2-(tert.butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(2-naftyl)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylåt (syn-isomer). IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg =3300, 1770, 1720;1680 og 1540 cm"<1>. 10) Benzhydryl 7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbonylmetoks<y>iminoacetamido]-3-met<y>ltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt: 151-157°C.
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks.= 3250, 1780 og 1690 cm"<1>.
11) Benzhydryl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)- 2-tert.butoksykarbonyl-metoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) , smeltepunkt: 148-155°C.
IR-spektrum (Nujol): vmaks= 3300, 1778 og 1685 cm"<1.>
12) Benzhydryl 7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbony Ime tok sy iminoace tamido ]-3-ety1tio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt: 173-176°C. IR-spektrum (Nujol): 'V ^ = 3250, 1780, 1745, 1726 og 1690 cm"<1.>13) Benzhydryl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbony1-metoksyiminoacetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) , smeltepunkt: 165-169°C
IR-spektrum (Nujol): vmaks =3250' 1780, 1728 og 1685 cm"<1.>
14) Benzhydryl 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-tert.-butoksykarbonyImetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt: 123-129°C (dekomp.). IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3300, 1.776, 1689 og' 1615 cm"<1>. 15) Benzhydryl 7-[2-(2-formamido-5-klortiazol-4-yl)-2-tert,-butoksykarbonyImetoksyiminoacetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt: 143-148°C. IR-spektrum (Nujol) : ^ maks = 3250,1780, 1750, 1728 og 16 8.3 cm"<1>. 16) Benzhydryl 7-[2-(6-formamidopyridin-2-y1)-2-tert.butoksykarbony Imetoksyiminoacetamido]-3-ety1tio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt: 113-123°C. IR-spektrum (Nujol): vmakg = 3250, 1774 (bred) og 1688 (bred) cm 1. 17) Benzhydryl 7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-tert.-butoksykarbonyImetoksyiminoacetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt: 103-108°C ' (dekomp.). IR-spektrum (Nujol): ^ maks = 3300,1775, 1727, 1690 og 1620 cm"1. 18) Benzhydryl 7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-y1)-2- (1-tert.-butoksykarbonyletoksyimino)acetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylåt (syn-isomer). IR-spektrum- (Nujol) : v k = 1770, 1720, 1685 og 1610 cm"1. 19) Benzhydryl 7- [2-fenyl-2-tert• b.utoksykarbonylmetoksyimino-acetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt: 98-103°C. IR-spektrum (Nuj<o>l) : ^ maks = 3280, 1779., 1723, 1710 of 1674 cm"<1>. 20) Benzhydryl 7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbony Imetoksyiminoacetamido]- 3-propyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)..
IR-spektrum (Nujol): ^ maks = 3240, 3130, 1780, 1722 og 1684 cm"<1>. 21) Benzhydryl 7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(1-tert.butoksykarbony letoksyimino)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol):^maks = 3200, 1780, 1680 (bred) og 1540 cm"<1>: 22) Benzhydryl 7-[2-(2-formamido-5-klortiazol-4-y1)-2-tert.-butoksykarbonyImetoksyaminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): ^ maks = 3200,1780, 1750, 1725, 1690 og 1540 cm"<1>. 23) Benzhydryl 7-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(1-tert.butoksykarbony letoksyimino)acetamido]- 3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): ^ >maks = 3150, 1780, 1715 og 1680 cm"<1.>.
24) Benzhydryl 7-[2-(6-formamidopyridin-2-yl)-2-tert.butoksy-'
karbonyImetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat '
(syn-isomer), smeltepunkt: 109-110°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujol): v ' = 3250, 1775, 1750 (skulder) og 1690
_ ^ maK s
(bred) cm
25) Benzhydryl 7-[2-(2-furyl)-2-tert.butoksykarbonylmetoksy-iminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (Nujo<l>)<:>v k = 3250, 1780, 1725, 1685 og 1540 cm"1'. 26) Benzhydryl 7-[2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbony Ime tok sy imino ace tamido] -3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt: 171-176°C.
IR-spektrum (Nujol) :''v maks= 3300,1770 (bred), 1724 og 1688 cm"<1>. 27) Benzhydryl 7-[ 2-(6-aminopyridiri-2-yl)-2-tért.butoksykarbony lmetoksyiminoacetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt: 121-128°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujol):^maks = 3350,1774, 1728 og 1684 cm"<1>.
28) Benzhydryl 7-[ 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-tert.butoksykarbony letoksyimino)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)..
IR-spéktrum (Nujol): v = 3250, 1780, 1720,' 1680, 1620 og
_. n rnsK s
15 40 cm . 2 9) Benzhydryl 7-[2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbony lmetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksyiat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol) :<v>maks = 3300, 1770, 1730, 1690, 1620 og 15 40 cm"<1.>30) Benzhydryl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-tert.butoksykarbony letoksyimino)acetamido]-3-etyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (Nujol): k = 1775, 1710, 1680 og. 1610 cm"<1.>
31) Benzhydryl 7-[ 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-tert.butoksykarbony1-metoksyiminoacetamido]-3-propyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) . IR-spektrum (Nujol)': v'm k • = 3260, 1778, 1723 og 1680 cm"1. 32) Benzhydryl 7-[2-(6-aminopyridin-2-yl)-2-tert.butoksykarbonyl-metoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) , smeltepunkt: 97-101°C (dekomp.).
IR-spektrum (Nujol): ^ maks = 3300,1777 (bred), 1688 og 1616.cm"1. 33) Benzhydryl 7-[2-(tert.butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(1, 2 , 4-tiadiazol- 3-yl) acetamido] - 3-mety ltio-3-ce fem- 4-karboksy lat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol): vmakg = 1760 (bred), 1680 og 1630 cm"<1.>
Eksempel 31
3,66 g 1-etoksykarbonyloksyetylklorid ble satt til en blanding av 4,7 g 7- [2- (2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyimino-acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) dg 1,66 g kaliumkarbonat i 40 ml dimetylsulfoksyd og omrørt-' ved. 40°C i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble satt til en omrørt blanding av 200 ml vann og 200 ml etylacetat.
Den fraskilte organiske fase ble vasket med 5%ig vandig natriumhydrogenkarbonat og vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet for dannelse av 2,4 g råprodukt.
Råproduktet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel. Kolonnen ble eluert med en blanding av etylacetat og n-heksan i forholdet 2:1, hvilket førte til 0,92 g 1-etoksy-karbonyloksyety1 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-etoksykarbonyloksyetyl)oksykarbonyImetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujol):^maks = 3300, 1760, 1680, 1620 og 1535 cm"<1.>NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,22 (6H, t, J=7Hz) , 1,47 (6H, d,'J=5Hz), 2,40 (3H, s), 3,83 (2H-; bred s) , 4,17 (4H, q, J=7Hz), 4,73 (2H, s), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,75 (1H, m) , 6,78 (2H, m) , 6,85 (1H, s-) , 7,23 (2H, bred s) , 9,55
(1H, J=8Hz).
Eksempel 32
Til en suspensjon av 10 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksy imino ace tamido] -3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre
(syn-isomer) i 80 ml vann ble dryppet 10 ml konsentrert saltsyre ved romtemperatur under omrøring, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 1 time. Det utfelte stoff ble filtrert og vasket med koldt vann og tørret, hvilket førte til 9,5 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-mety1-tio-3-cefem-4-karboksylsyre-hydroklorid (syn-isomer). IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>makg = 3250, 1750, 1690, 1660, 1620, i590 og 1560 cm<1>.
Eksempel 33
De nedenfor angitte forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i de foregående - eksempler: 1) 1-propionyloksyety 1 7- [2- (2-aminotiazol-.4-yl)-2-benzhydry 1-oksykarbonyImetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (Nujol): vmak<g><=><1>750 (bred), 1675 og 1610 cm"<1.>NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd _dg): 6 (ppm) 1,03 (3H, t, J=7,0Hz), 1,46 (3H, d, J=5,0Hz), 2,36 (2H, q, J=7,0Hz),. 2,39 (3H, s), 3,82 (2H, s), 4,87 (2H, s), 5,19 (1H, d, J=4,0Hz), 5,76 (1H, m), 6,83-7,16 (1H, m), 6,87 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,17-7,56 (10H, m)', 9,59 (1H, d, J=8,0Hz). 2) 1-etoksykarbonyloksyetyl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-benz-hydry loksykarbony lmetoksy iminoacetamido] -3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (Nujol) :. v aks- = 1750 (bred), 1670 og 1615 cm NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd _dg): 6 (ppm) = 1,25 (3H, t, J=7,0Hz), 1,4.8 (3H, d, J=5,0Hz), 2,38 (3H, s), 3,82 (2H, s), 4,17 (2H, q, J=7,0Hz), 4,86 (2H, s), 5,19 (1H, d, J=4,0Hz), 5,73 (1H, d-d, J=4,0 og 8,OHz), 6,80 (1H, m) , 6,86 (1H, s),6,90 (1H,. s), 7,17-7,55 (10H, m), 9,60 (1H, d, J=8>0Hz). 3) 1-propionyloksyetyl 7-[2-(2-amihotiazol-4-yl)-2-metoksykarbony lmetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).. IR-spektrum (Nujo<l>)<:>^maks =1750, 1570, 1610 og 1530 cm NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd --dg) : 6 (ppm) = 1,03 (3H, t:, J=7Hz), 1,47. (3H, d, j=6Hz), 2,28 (2H, q, J=7Hz), 2,40 (3H,.s)V 3,68 (3H, s) , 3,83 (2H, s)., 4,70 (2H, s), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,73 (1H, m) , 6,68 (1H, s), 6,92 (1H, m)., 7,22 (2H, bred s), 9,52 (1H, d, J=8Hz).. 4) 1-propioriyloksyetyl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(1-propiony1-oksyety1)oksykarbonyImetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem
-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks = 3250, 1755, 1680, 1620 og 1535 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,03 (6H, t, J=7Hz) , 1,47 (6H, d, J=5Hz) , 2,35 (2H, q, J=7Hz)., 2,40 (3H, s), 3,85 (2H, bred s), 4,73 (2H, bred s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,75 (1H, dd, J=5 og 8Hz), 6,82 (2H, m), 6,87 (1H, s), 7,25 (2H, bred s), 9,57 (1H, d, J=8Hz). 5) 7-[2-(2-formamido-5-klortiazol-4-yl)-2-benzhydryloksy-karbonyImetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksy1-syre (syn-isomer). IR-spektrum (Nujol): vmaks= 1780, 1740 og 1670 cm"1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd _dg): <5 (ppm) = 2,33- (3H, s) , 3,74 (2H, s) , 4,95 (2H, s), 5,16 (1H, d, J=4,0Hz), 5,81 (1H, dd, J=4,0 og 8,OHz), 6,93 (1H, s), 7,20-7,62 (10H,.m), 8,56 (1H, s), 9;64 (1H, d, J=8,0Hz), 12,89 (1H, bred" s) . 6) 7-[2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-benzhydryloksykarbony1-metoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) . IR-spektrum (Nujol) : ^ma|<.s = 1740(bred) og 1660 cm NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg) : 6 (ppm) = 2,33 (3H, s), 3,73 (2H, s), 4,89 (2H, s), 5,16. (1H, d, J=4,0Hz), 5,79 (1H, dd, J=4,0 og 8,0Hz), -6,95 (1H, s), 7,23-7,61 (10H, m), 9,59 (1H, d, J=8,OHz). 7) 1-etoksykarbonyloksyetyl 7-[2-(2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2- benzhydryloksykarbonyImetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (Nuj<ol>)<:><V>maks ='1750 (bred), 1670 og 1620 cm"1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd "dg): 6 (ppm) = 1,22 (3H, t, J=7,.0Hz), 1,48 (3H, d,'5,OHz), 2,38 (3H, s), 3,82 (2H, s), 4,17 (2H, q, J=7,0Hz), 4,88 (2H, s), 5,16 (1H, d, J=4,0Hz), 5,78 (1H, dd, J=4,0 og 8,OHz),.6,79 (1H, m), 6,92 (1H, s), 7,21-7,55 (10H, m), 9,53 (1H, d, J=8,0Hz). 8) (5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)metyl 7-[2-(2-aminotiazol-4-y1)-2-benzhydryloksykarbonyImetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3- cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
'IR-spektrum. (Nujol): ^ maks = 1810, 1765, 1665 og 1615 cm 1.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd _dg): 6 (ppm) = 2,16 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,77 (2H, s), 4,56 (2H, s), 5,06 (2H, bred s), 5,14 (1H, d, J=4,0Hz), 5,68 (1H, d-d, J=4,0 og 8,OHz), 6,78 (1H, s), 9,41(1H, d, J=8,0Hz)..
13) 1-propionyloksyetyl 7-[2-(5-amino-1,2,4-tladiazol-3-y1)-2-(1-propionyloksyetoksykarbonylmetoksyimino)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (Nujol) : ^ >maks = 1750 (bred) , 1675 og 1610 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd _dg) : 5 (ppm) - 1,03 (6H, t, J=7Hz) , 1,45 (6H, d, J=5Hz) , 2,33 (4H, m), 2,37 (3H, s)', 3,79 (2H, s), 4,75 (2H, s), 5,09 og 5,il' (total 1H, hver 1H, J=4,0Hz), 5,70 (1H, d-d, J=4,0 og 8,OHz), 6,79 (2H, m) , 8,04 '
(2H, bred s), 9,46 (1H, d, J=8,0Hz).
14) 1-propionyloksyetyl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksy iminoace tamido] -3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid,. (syn-isomer)
IR-spektrum (Nujol): ^ >maks = 1750 (bred), 1670 og 1630 cm"1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd _dg): 6 (ppm) = 1,02 (3H, t, J=7,OHz) ,. 1,47 (3H, d, J=5,0Hz), 2,35 (2H, q, J=7,0Hz), 2,40 (3H, s), 3,86 (2H, s), 4,75 (2H, s), 5,23 (1H, d, J=4,0Hz), 5.70 og 5,77 (total 1H, hver d-d, J=4,0 og 8,OHz), 6,97 (1H, m) ,. 7,13 (1H, s), 9,80 (1H, d, J=8,.0Hz). 15) 1-etoksykarbonyloksyetyl 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksy iminoacetamido] -3-metyltio-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid (syn-isomer).
IR-spektirum (Nujol) : ^maks = 1750 (bred) og 1650 cm 1. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd~dg): 6 (ppm) = 1,22 (3H, t, J=7,0Hz), 1,49 (3H, d, J=5,0Hz), 2,41 (3H, s), 3,87 (2H, s)., 4,18 (2H, q, J=7,0Hz), 4,75 (2H, s), 5,23 (1H, d, J=4,0Hz), 5.71 (1H, d-d, J=4,0 og 8,OHz), 6,80 (1H, m), 7,15 (1H, s), 9,82 (1H, d, J=8,0Hz).
16 7-[2-karboksymetoksyimino-2-(l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer). IR-spektrum (Nujol): v kg = 1760, 1700 og 1660 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -db,): 6 (ppm) = 2,31 (3H, s), .3,7.5 (2H, s) , 4,74 (2H, s), 5,14 (1H, d, J=5,0Hz), 5,77 (1H, d-d, J=5,0 og 8,OHz), 10,23 (1H, s), 9,61 (1H, d, J=8,0Hz). 17) Benzhydryl 7-[2-(tert.butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(1,2,4-tiadiazol-3-y1)acetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksyiat (syn-isomer). IR-spektrum (Nujol): ^ maks<=1>760 (bred), 1680 og 1630 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd - drb) : 6 (ppm) = 1,42 (9H, s), 2,30 (3H,<*>s), 3,73 (2H, s)., 4,71 (2H, s), 5,19 (1H, d, J=5,0Hz), . 5,88 (1H, d-d, J=5,0 og 8,0 Hz), 6,82 (1H, s), 7,30 (10H, m), 9,67.(1H, d, J=8,0Hz), 10,26 (1H, s). ■

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av cefemforbindelser med den generelle formel I
hvor R1 betyr med amino substituert tiazolyl som kan bære ett eller flere halogenatomer, med beskyttet amino substituert tiazolyl som kan bære ett eller flere halogenatomer, med lavere alkylamino substituert tiazolyl, med amino substituert tiadiazolyl, med beskyttet amino substituert tiadiazolyl, med amino substituert pyridyl, med beskyttet amino substituert pyridyl, furyl, tiazolyl, tiadiazolyl, fenyl eller, nafty1, R <2> betyr karboksy-lavere alkyl eller beskyttet karboksy-lavere alkyl, R <3> betyr lavere alkyltio, og C R^ betyr eventuelt beskyttet karboksy,! ^ s^ r'^ eller salter derav, ^ J-^^ karakterisert ved ati) en forbindelse med den generelle formel II
3 4 hvor R .og R har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav omsettes med en forbindelse med den generelle formel.III
12 hvor R og R har den ovenfor angitte betydning, eller et reak tivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav for å danne en forbindelse med formel I eller et salt derav, ellerii) en forbindelse med den generelle formel Ia
13 4 2 hvor R , R og R har den ovenfor angitte betydning, og Ra betyr beskyttet karboksy-lavere alkyl, eller et salt derav underkastes en reaksjon for fjerning av karboksybeskyttelsesgruppen på R 2 for å danne en forbindelse med den generelle a formel Ib
13 4 2 hvor R , R og R har den ovenfor angitte betydning, og R^ betyr karboksy-lavere alkyl, eller et sålt derav, elleriii) en forbindelse med den generelle formel Ic
2.34 1 hvor R , R og R har den ovenfor angitte betydning, - og R.a betyr med beskyttet amino substituert tiazolyl som kan bære ett eller flere -halogenatomer, med beskyttet amino substituert tiadiazolyl eller med beskyttet amino substituert pyridyl, eller et salt derav underkastes en reaksjon for fjerning av aminobeskyttelsesgruppen på Ra<1> for å danne en forbindelse med den generelle formel Id
2 3 4 1 hvor R , R og R har den ovenfor, angitte betydning, og R, betyr med amino substituert tiazolyl som kan bære ett eller flere halogenatomer, med amino substituert tiadiazolyl eller med amino substituert pyridyl, eller et salt derav, elleriv) en forbindelse med den generelle formel le
12 3 ■<■ 4 hvor R , R og R har den ovenfor angitte betydning, og Ra. betyr beskyttet karboksy, eller et salt derav underkastes en .reaksjon for fjerning av karboksybeskyttelsesgruppen på. R& 4 for å danne en forbindelse med den generelle formel lf
hvor R 1, R 2 og R 3 har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, ellerv) en forbindelse med den generelle formel IV
hvor R <1> , R2, R <3> og R <4> har den ovenfor angitte betydning, eller et salt'derav reduseres for å danne én forbindelse med den generelle formel I eller et salt derav, ellervi) en forbindelse med den generelle formel V
2 3 4 i hvor R , R og R' har den ovenfor angitte betydning, og X betyr halogen, eller et salt derav omsettes med en forbindelse med den generelle formel VI
hvor R <5> betyr amino, beskyttet amino eller lavere alkylamino, for å danne en forbindelse med den generelle formel lg
2 3 4 5 hvor R , R , R og R har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, ellervii) en forbindelse med den generelle formel lf
12 3 hvor R , R og R har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav underkastes forestring for å danne en forbindelse med den generelle formel Ih
12 3 6 hvor R , R og R har den ovenfor angitte betydning, og R betegner esterdelen i en forestret karboksygruppe .sorn illustreres med formelen -COOR6, eller et salt derav.
2. Fremgangsmåte if.ølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl) -2- (karboksymetoksyimino) acetamido'] - 3-mety lt io-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) eller hydrokloridet derav.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 7— [ 2— (2-amino-5-klortiazol-4-yl)-2-(karboksymetpksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-metyltio-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
5. Fremgangsmåte for fremstilling av cefémforbindelser med den generelle formel
hvor X betyr '
R1 betyr med amino substituert tiazolyl som kan bære ett eller flere halogenatomer, med beskyttet amino substituert tiazolyl som kan bære ett eller' flere halogenatomer, med lavere alkylamino substituert tiazolyl, med amino substituert tiadiazolyl, med beskyttet amino substituert tiadiazolyl, med amino substitu ert pyridyl, med beskyttet amino substituert pyridyl, furyl, tiazolyl, tiadiazolyl, fenyl eller naftyl, R 2 betyr karboksy-lavere alkyl eller beskyttet karboksy-lavere alkyl, R 4 betyr eventuelt beskyttet karboksy, Og 9 7 7 R betyr en gruppe med den generelle formel -O-SC^ -R (hvor R betyr lavere alkyl eller aryl som kan bære én eller flere egnede substituenter), eller lavere alkyltio, under forutsetning av at X er nar R betyr lavere alkyltio, * .. 9 eller et salt derav, karakterisert ved ati) en forbindelse med den generelle formel
4 7 hvor R03 R har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav omsettes med en forbindelse med den- generelle formel
12 hvor R og R har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav for å danne en forbindelse med den generellé formel
12 4 7 hvor R , R , R og R har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, ellerii) en forbindelse med den generelle formel
hvor R 1, R 2 , R 4 og R 7 har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav oksyderes for å danne en forbindelse med den generelle formel
1 2 ' 4 7 hvor R , R , R og R har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, eller ■iii) en forbindelse med den generelle formel
12 4 7 hvor R , R , R og R har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
hvor Rg 3 betyr lavere alkyl, eller et reaktivt derivat derav ved merkaptogruppen. for å danne en forbindelse med den generelle formel
hvor R1, R2 og R4 har den ovenfor angitte betydning, og R3 betyr lavere alkyltio, eller et salt derav.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av cefemforbindelser med den generelle formel
hvor 2 R betyr karboksy-lavere alkyl eller beskyttet karboksy-lavere alkyl, R 3 betyr lavere alkyltio, R 4betyr eventuelt beskyttet karboksy, og X1 betyr halogen> eller et salt derav, karakter, isertved ati) en forbindelse med den generelle formel
2 hvor R og X har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav omsettes med en forbindelse med den generelle formel
hvor R 3 og R 4har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav for å danne en forbindelse med den generelle formel
2 3 4 1 hvor R , R , R og X har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, ellerii) en forbindelse med den generelle formel
hvor R <2> , R <3> og X 1 har den ovenfor angitte betydning, og R <4> a betyr beskyttet karboksy, eller et salt derav underkastes en reaksjon for fjerning av karboksybeskyttelsesgruppen for å danne en forbindelse med den.generelle formel
hvor R 2 , R 3 og X 1 har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel
■hvor R betyr 1,2,5-tiadiazoly1 eller nåftyl, R 2 betyar karboksy-lavere alkyl eller beskyttet karboksy-lavere alkyl, og R gbetyr eventuelt beskyttet karboksy, eller et salt derav, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel
1 8 hvor R a og R har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav omsettes med en forbindelse med den generelle formel
hvor R 2har dert ovenfor angitte betydning, eller et salt derav.
NO820292A 1981-02-02 1982-02-01 Fremgangsmaate for fremstilling av antimikrobielle cefem-derivater NO820292L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8103081 1981-02-02
GB8108884 1981-03-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO820292L true NO820292L (no) 1982-08-03

Family

ID=26278300

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO820292A NO820292L (no) 1981-02-02 1982-02-01 Fremgangsmaate for fremstilling av antimikrobielle cefem-derivater

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4452851A (no)
EP (2) EP0057422B1 (no)
KR (1) KR880001119B1 (no)
AT (2) ATE52766T1 (no)
AU (1) AU7994082A (no)
CA (1) CA1199320A (no)
DE (2) DE3279103D1 (no)
DK (1) DK43882A (no)
ES (2) ES509242A0 (no)
FI (1) FI820295L (no)
GR (1) GR76342B (no)
NO (1) NO820292L (no)
PT (1) PT74355B (no)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2482587A1 (fr) * 1980-05-14 1981-11-20 Poudres & Explosifs Ste Nale Procede de synthese de chloroformiates a-chlores et nouveaux chloroformiates a-chlores
DE3177090D1 (en) * 1980-12-31 1989-09-28 Fujisawa Pharmaceutical Co 7-acylaminocephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
JPS5910591A (ja) * 1982-07-09 1984-01-20 Meiji Seika Kaisha Ltd １−オキサデチアセフアロスポリン化合物及びそれを含む抗菌剤
JPS5984890A (ja) * 1982-11-05 1984-05-16 Hisayasu Ishimaru 経口用セフアロスポリン化合物
EP0115770B2 (en) * 1983-01-07 1996-06-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazole Derivatives
FR2550200B1 (fr) * 1983-08-01 1988-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de composes de cephem a activite antimicrobienne et nouveaux produits ainsi obtenus
FR2551058B1 (fr) * 1983-08-26 1986-09-26 Poudres & Explosifs Ste Nale Procede de preparation de chloroformiates a-chlores
GB8406231D0 (en) * 1984-03-09 1984-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compounds
JPS60224693A (ja) * 1984-04-20 1985-11-09 Takeda Chem Ind Ltd セフアロスポリンエステル誘導体
US4761409A (en) * 1984-08-16 1988-08-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Cephem derivatives
US4812562A (en) * 1985-07-25 1989-03-14 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
US4699981A (en) * 1985-08-12 1987-10-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
US5359057A (en) * 1986-02-07 1994-10-25 Hoffmann-La Roche Inc. Acylation of amines
DE3809845A1 (de) * 1988-03-24 1989-10-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von 4-halo-3-oxo-2-alkoxyiminobuttersaeureestern
JPH0393762A (ja) * 1989-09-04 1991-04-18 Wako Pure Chem Ind Ltd ４‐ハロゲノ‐２‐アルコキシイミノ‐３‐オキソ脂肪酸の製造方法
GB9519883D0 (en) * 1995-09-29 1995-11-29 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds
US6805435B2 (en) 1998-10-16 2004-10-19 Silverbrook Research Pty Ltd Printhead assembly with an ink distribution arrangement
US20050059821A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-17 Debashish Datta Method for manufacture of ceftriaxone sodium
US20050059820A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-17 Debashish Datta Method for manufacture of ceftriaxone sodium
US20130065874A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating intrapulmonary infections
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
US20140274997A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin pharmaceutical compositions
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
CA2906151A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
WO2015035376A2 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Calixa Therapeutics, Inc. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US8906898B1 (en) 2013-09-27 2014-12-09 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
CN109232305A (zh) * 2018-08-28 2019-01-18 山东金城柯瑞化学有限公司 Cmoba的制备方法
CN111592471B (zh) * 2020-06-12 2023-03-21 济南大学 一种溴化反应合成头孢活性酯中间体的方法
CN117510367B (zh) * 2024-01-04 2024-03-12 山东金城柯瑞化学有限公司 头孢克肟侧链开环酸的制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
CH605997A5 (no) * 1974-08-30 1978-10-13 Ciba Geigy Ag
US3992377A (en) * 1974-12-13 1976-11-16 Eli Lilly And Company 3-Thio-substituted cephalosporin antibiotics
US4150156A (en) * 1975-11-21 1979-04-17 Merck & Co., Inc. 7-(Substituted methyl)-3-(substituted thio)-cephalosporins, derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ZA766941B (en) * 1975-11-21 1978-06-28 Merck & Co Inc 3-(substituted thio)cephalosporins,derivatives and nuclear analogues thereof
JPS53103493A (en) * 1977-02-18 1978-09-08 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivatives and process for their preparation
FR2384779A1 (fr) * 1977-03-25 1978-10-20 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-chloro ou 3-methoxy 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
SE439312B (sv) * 1977-03-25 1985-06-10 Roussel Uclaf Sett att framstella nya oximderivat av 3-acetoximetyl-7-aminotiazolylacetamido cefalosporansyra
FR2418233A2 (fr) * 1978-02-22 1979-09-21 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkylthio ou 3-acylamino 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4374834A (en) * 1978-04-07 1983-02-22 Roussel Uclaf Novel compounds
BE870067A (fr) * 1978-09-04 1979-02-28 Ciba Geigy Derives d'oximes pour la protection des cultures
FR2448543A1 (fr) * 1979-02-09 1980-09-05 Roussel Uclaf Nouvelles oximes o-substituees par un radical comportant un ammonium quaternaire et derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
EP0025017A1 (de) * 1979-08-28 1981-03-11 Ciba-Geigy Ag Polyazathiaverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen und Verwendung von letzteren
CH648038A5 (de) * 1981-01-19 1985-02-28 Sandoz Ag 7-((carboxymethoxyimino)-1h-pyrazol-3-yl-acetyl)amino-3-desacetoxy-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-yl-thio)cephalosporansaeure und salze, verfahren zur herstellung und verwendung.

Also Published As

Publication number Publication date
US4452851A (en) 1984-06-05
DE3280172D1 (de) 1990-06-21
ES8304994A1 (es) 1983-03-16
EP0057422B1 (en) 1988-10-12
ES509242A0 (es) 1983-03-16
EP0057422A3 (en) 1983-11-23
CA1199320A (en) 1986-01-14
AU7994082A (en) 1982-08-12
DE3279103D1 (en) 1988-11-17
EP0191507B1 (en) 1990-05-16
ES518227A0 (es) 1984-01-01
KR880001119B1 (ko) 1988-06-30
DK43882A (da) 1982-08-03
ATE52766T1 (de) 1990-06-15
PT74355B (en) 1983-08-08
EP0057422A2 (en) 1982-08-11
ES8401977A1 (es) 1984-01-01
KR830009118A (ko) 1983-12-17
ATE37882T1 (de) 1988-10-15
EP0191507A2 (en) 1986-08-20
PT74355A (en) 1982-02-01
EP0191507A3 (en) 1986-10-29
FI820295L (fi) 1982-08-03
GR76342B (no) 1984-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO820292L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av antimikrobielle cefem-derivater
KR870000848B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
SE453086B (sv) 2-(2kloracetamidotiazol-4-yl)-2-oximinoettiksyraderivat till anvendning som mellanprodukt for framstellning av motsvarande cefalosporinderivat
EP0001125B1 (en) Cephalosporin derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU177441B (en) Process for preparing syn isomers of 3,7-disubstituted 3-cephem-4-carboxylic acid derivatives
KR830000835B1 (ko) 세팔로스포린 항생제의 제조방법
FR2534922A1 (fr) Procede de preparation de composes de cephem et nouveaux produits ainsi que les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4487767A (en) 7-[Amino or carboxy substituted oxyimino]-3-[amino or alkoxy substituted heterocyclic thiomethyl] cephalosporin derivatives
DE2814641A1 (de) 3,7-disubstituierte-3-cephem-4-carbonsaeure-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
JPH0327552B2 (no)
NO822053L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye cefemforbindelser, samt farmasoeytisk akseptable salter derav
JPS59130293A (ja) 新規セフエム化合物およびその製造方法
NO172893B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive cefem-forbindelser
DE3688087T2 (de) Cephemverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate.
NZ225754A (en) Cephalosporin derivatives; medicaments and methods for preparation and treatment
NO812050L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive cefemforbindelser.
JPS59116290A (ja) 新規セフェム化合物およびその製造法
JPH0369354B2 (no)
SE453993B (sv) Alkyloximsubstituerade 7-(2-amino-4-tiazolyl)-acetamido-cefalosporinderivat, framstellning och anvendning derav som lekemedel samt kompositioner derav
US4172198A (en) 7-(N-substituted-2-phenylglycinamido)-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and preparation thereof
US4507487A (en) Chemical compounds
US4500709A (en) Thiinyl and oxothiolyl derivatives
GB2033377A (en) New Cephem Compounds and Processes for Preparation Thereof
HU182959B (en) Process for preparing 1-dethia-1-oxa-3-cefemic derivatives
FI66620C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antimikrobisk synisomer av 7-(2-(tiazol-4-yl)-acetamido)-3-cefem-4-karboxylsyra