SE453086B - 2-(2kloracetamidotiazol-4-yl)-2-oximinoettiksyraderivat till anvendning som mellanprodukt for framstellning av motsvarande cefalosporinderivat - Google Patents
2-(2kloracetamidotiazol-4-yl)-2-oximinoettiksyraderivat till anvendning som mellanprodukt for framstellning av motsvarande cefalosporinderivatInfo
- Publication number
- SE453086B SE453086B SE8306702A SE8306702A SE453086B SE 453086 B SE453086 B SE 453086B SE 8306702 A SE8306702 A SE 8306702A SE 8306702 A SE8306702 A SE 8306702A SE 453086 B SE453086 B SE 453086B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- acid
- compound
- ppm
- mixture
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
453 086 i vilken R3 betecknar väte eller en rest av en nukleofil före- ning.
Hittills har studierna av syntetiska cefalosporinderivat varit in- riktade på att omvandla 7-aminocefalosporinsyra till olika acylde- rivat i 7-position eller till derivat i 3-position i avsikt att ta fram föreningar med brett antibakteriellt spektrum eller specifikt antibakteriellt spektrum. Kända cefalosporinderivat har emellertid en otillfredsställande antibakteriell aktivitet mot en lång rad mikroorganismer. Mot bakgrund härav har man tagit fram cefalospo- rinderivat med den allmänna formeln Rq' WS RB' 33' I ' f* nl cncolm-r-jß' å? en n ' " 2 COOH i vilken R1' betecknar en amino- eller hydroxylgrupp, som kan vara skyddad, R2' betecknar en aminogrupp eller hydroxylgrupp eller en i dessa grupper överförbar grupp, R3' betecknar en väteatom eller met- oxigrupp eller en i metoxigrupp överförbar grupp, R4' betecknar en väteatom eller en rest av en nukleofil förening och R I betecknar en väteatom eller halogenatom, eller ett farmaceutiskt godtagbart salt eller ester därav (tyska utläggningsskrrften 25 56 736). Bland dessa föreningar har det visat sig att föreningarna med formel I är högaktiva mot ett brett spektrum av grampositiva och gramnegativa bakterier inkluderande Serratia marcescens, Proteus morganii, och vidare att föreningarna I är effektiva mot Bflaküænasproducerande bakterier.
I föreningen med formeln I är R3 en väteatom eller en rest av en nukleofil förening. Som exempel på nämnda rest av en nukleofil för- ening representerad av R3 kan nämnas hydroxi, merkapto, acyloxi härrörande från en lägre alifatisk karboxylsyra med 2-4 kolatomer, som kan vara substituerad med oxo-, karboxi- eller etoxikarbamoyl- grupp (t.ex. acetyloxi, propionyloxi, 3-oxobutyryloxi, 3-karboxi- 453 086 propionyloxi, 3-etoxikarbamoylpropionyloxi och 4-karboxibutyryl- oxi), acyloxigrupper härrörande från aromatiska karboxylsyror, som eventuellt kan vara substituerade med hydroxi, karboxi, karboetoxi- karbamoyl eller karboetoxisulfamoyl (t.ex. mandelyloxi, Z-karboxi- bensoyloxi,-2-(karboetoxikarbamoyl)bensoyloxi och 2-(karboetoxi- sulfamoy1)bensoyloxi), karbamoyloxi, cyano, azido, amido. karbamoyl- tio, tiokarbamoyloxi, karbamoyloxi, vars aminogrupp är skyddad av en konventionell skyddsgrupp för aminofunktionen (t.ex. N-mono-, di- och trihalogenoacetylkarbamoyloxigrupper, såsom N-kloroacetyl- karbamoyloxi, N-dikloroacetylkarbamoyloxi, N-trikloroacetylkarbamoyl- oxi, N-klorosulfonylkarbamoyloxi och N-trimetylsilylkarbamoyloxi), fenvlglycyloxi m.fl. bessa rester av en nukleofil förening kan vara substituerade, varvid antalet substituenter vanligen är en eller två. Substituenterna på nämnda rester kan sålunda t.ex. vara alkyl- grupper (såsom lägre alkylgrupper med 1-3 kolatomer, t.ex. metyl, etyl och propyl) och acylgrupper (t.ex. acylgrupper härrörande från lägre alifatiska karboxylsyror med 2-4 kolatomer, t.ex. acetyl, pro- pionyl och butyryl, acylgrupper härrörande från aromatiska karboxyl- syror, t.ex. bensoyl, p-klorobensoyl, p-metylbensoyl och mandeloyl).
Resten av en nukleofil förening representerad av R3 kan alternativt vara en kvaternär ammoniumgrupp. Resten representerad av R3 kan vi- dare vara en heterocyklisk ring bunden via S (svavelatom), dvs en heterocyklisk ring tiogrupp representerad av formeln -S-heterocyk- lisk ring. Den nämnda heterocykliska ringen är en 5- eller 6-ledad ring inkluderande 1-4 heteroatomer valda ur gruppen bestående av syre, svavel och kväve, och ringatomen eller -atomerna kan före- ligga i oxidform. Den heterocykliska gruppen (dvs gruppen härröran- de från den heterocykliska föreningen svarande mot den heterocyk- liska ringen) kan sålunda vanligen vara en av följande och andra grupper: pyridyl, N-oxidopyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, N-oxido- ' pyridazinyl, pyrazolyl, diazolyl, såsom pyrazolyl, imidazolyl, tiazolyl såsom 1,2-tiazolyl, 1,3-tiazolyl, tiadiazolyl såsom 1,2,3- -tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl och 1,2,5-tia- diazolyl, oxadiazolyl såsom 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl och 1,2,5-oxadiazolyl, triazolyl såsom 1,2,3-tri- azolyl och 1,2,4-triazolyl och tetrazolyl såsom 1H-tetrazolyl och 2H-tetrazolyl. Varje sådan heterogrupp kan uppbära substituenter, såsom lägre alkylgrupper med 1-3 kolatomer (t.ex. metylh etyl och isopropyl), allyl, lägre alkoxigrupper med 1-3 kolatomer (t.ex. 453 086 metoxi, etoxi och propoxi), halogenatomer (t.ex. klor och brom), trihalogenolågalkylgrupper (t.ex. trifluorometyl och triklorome- tyl), hydroxyl, merkapto, amino, karboxyl, karbamoyl, di-lägre al- kyl (med 1-3 kolatomer), amino, lägre alkyl med 1-3 kolatomer (t.ex. dimetylaminoetyl och dimetylaminometyl), karboximetyl, karb- amylmetyl, karboximetyltio, sulfometyl och metoxíkarbonylamino.
Antalet sådana substituenter, som kan förekomma på den heterocyk- liska gruppen, är normalt 1 eller 2. Den kvaternära ammoniumgruppen representerad av R3 kan t.ex. vara pyridinium, som eventuellt är substituerad med metyl, halogen, karbamoyl, N-hydroximetylkarbamoyl, karbometoxikarbamoyl, cyanokarbamoyl, karboximetyl, hydroximetyl eller trifluorometyl, såsom pyridinium, 3-metylpyridinium, 4-metyl- pyridinium, 3-kloropyridinium, 3-bromopyridinium, 3-jodopyridinium, 4~karbamoylpyridinium, 4-(N-hydroximetylkarbamoyl)pyridinium, 4-(N- -karbometoxikarbamoyl)pyridinium, 4-(N-cyanokarbamoyl)pyridinium, 4-(karboximetyl)pyridinium, 4-(hydroximetyl)pyridinium och 4-(tri- fluormetyl)pyridinium, kinolinium, pikolinium och lutidinium.
Beträffande föreningarna med formeln I är gruppen representerad av R3 företrädesvis en väteatom, karbamoyloxigrupp, acyloxigrupp här- ledd från lägre alifatiska karboxylsyror med 2-4 kolatomer, såsom acetyloxi, eller en heterocyklisk tiogrupp, vars heterocykliska grupp är osubstituerad eller substituerad.
De föredragna substituenterna i den_heterocykliska gruppen i den heterocykliska tiogruppen är en eller flera valda bland lägre al- kyl (C1-C4), di-lägre alkyl (C1-C4), aminosubstituerad lägre alkyl (C1-C4), karboximetyl, amino, metoxikarbonylamino, karbamoylmetyl, karboximetyltio eller sulfometyl. Bland dessa utgörs den föredragna R3-gruppen av karbamoyloxi, 1-metyl-1H-tetrazol-5-yltio, 2-metyl- -1,3,4-tiadiazol-5-yltio och 1,2-dimetyl-1,3,4-triazol-5-yltío.
När R3 är en karbamoyloxigrupp, vars aminogrupp har skyddats, t.ex.
N-kloroacetylkarbamoyloxi, N-dikloroacetylkarbamoyloxi eller N-tri- kloroacetylkarbamoyloxi, kan denna skyddsgrupp för aminogruppen avlägsnas på ett sätt likartat det, som används för avlägsnande av skyddsgruppen från den skyddade aminogruppen representerad av RZNH-, som beskrivs nedan. Föreningen I används vanligen med sin amino- och karbamoyloxigrupp (där R1 är karbamoyloximetyl) fri och 453 086 oskyddad som aktiv förening. Med RZNH förstås en aminogrupp, som eventuellt kan vara skyddad. R2 betecknar därför en väteatom el- ler en skyddsgrupp för aminofunktionen, varvid den senare utgör' någon av 1 och för sig kända skyddsgrupper, som vanligen används för att skydda en aminogrupp, dvs konventionella skyddsgrupper för aminofunktionen. Sådana skyddsgrupper inkluderar t.ex. aromatiska acylgrupper, såsom ftaloyl, bensoyl, bensoyl substituerad med halo- gen, nitro eller lägre alkyl med 1-4 kolatomer (t.ex. klorobensoyl, p-nitrobensoyl, p-t-butylbensoyl och toluoyl), naftoyl, fenylacetyl, fenoxiacetyl, bensensulfonyl, bensensulfonyl substituerad med en lägre a1kylgrupp_med 1-4 kolatomer (t.ex. p-t-butylbensensulfonyl och toluensulfonyl), acylgrupperlfiurünnfie från alifatiska eller halogenerade alifatiska karboxylsyror, såsom acetyl, valeryl, kap- rylyl, n-dekanoyl, akryloyl, pivaloyl, halogenoacetyl (t.ex. mono- kloroacetyl, monobromoacetyl, dikloroacetyl och trikloroacetyl), kamforsulfonyl, metansulfonyl, förestrade karboxylgrupper, såsom etoxikarbonyl, t-butyloxikarbonyl, isobornyloxikarbonyl, fenyloxi- karbonyl, trikloroetoxikarbonyl, bensyloxikarbonyl m.fl., karbamoyl- grupper, såsom metylkarbamoyl, fenylkarbamoyl och naftylkarbamoyl samt motsvarande tiokarbamoylgrupper.
Cefalosporinderivaten med formel I har sannolikt en tautomer form, dvs en 2-aminotiazolförening och-en 2-iminotiazolinförening såsom är visat nedan även om den beskrivs som tiazolföreningen i före- liggande beskrivningstext.
S l Q c-confl ---rf” II g N \ \\ocfi; 0 H CHÉR5 omm HB 2§ïr'ï]] N damm H Nx N “E55 ocH5 ' COOH 453 086 .Även om karboxylgruppen i 4-position hos föreningen med formeln I kan vara fri, kan den bilda ett salt, t.ex. med en ogiftig katjon, såsom en alkalimetall, t.ex. natrium eller kalium, en basisk amino- syra, t.ex. arginin, ornitin, lysin eller histidin, eller en poly- hydroxialkylamin, t.ex. N-metylglukamin, dietanolamin, trietanol- amin eller trishydroximetylaminometan. Föreningen I kan bilda syra- salter med en oorganisk syra, såsom väteklorid, svavelsyra etc. el- lernsd en organisk syra, såsom toluensulfonsyra och bensensulfon- syra. 4-karboxylgruppen kan också vara en av de biologiskt aktiva esterformer, som t.ex. bidrar till att öka blodnivån och förlänga verkan. Sådana esterrester inkluderar lägre alkoximetylgrupper, t.ex. metoximetyl, etoximetyl, isopropoximetyl, a-metoxietyl och u-etoxi- etyl,.u-lägre alkoxi-u-substituerade metylgrupper såsom u-lägre alkoxi (C1-C4) etyl 1t.ex. metoxietyl, etoximetyl, propoxietyl och i-propoxietyl), lägre alkyltiometylgrupper med 1-3 kolatomer, t.ex. metyltiometyl, etyltiometyl och isopropyltiometyl, acyloximetylgrup- per, t.ex. pivaloyloximetyl och a~acetoximetyl, etoxikarbonyloxi-1- -metyl eller u-acyloxi-G-substituerade metylgrupper (t.ex. a-acet- oxi-u-metylmetyl).
Föreningarna I uppvisar utmärkt verkan mot ett brett spektrum av bak- terier inkluderande gramnegativa bakterier, såsom Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus rettgeri, Enterobacter cloacae och Citrobacter freundii och är resistanta mot 8-laktamas. Föreningar- na I kan exempelvis användas som desinfektionsmedel för att ta bort nämnda mikroorganismer från operationsinstrument eller som antiin- fektionsmedel. När föreningarna I används som antiinfektionsmedel, t.ex. för behandling av infektioner i magsäcken, andningsorganen och urinvägarna och andra infektionssjukdomar förorsakade av nämnda mikroorganismer, kan de administreras på däggdjur inklusive männis- ka, möss och råttor i en daglig dos av 0,5 - 80 mg per kg kropps- vikt, företrädesvis 1 - 20 mg, 3-4 gånger per dag. Föreningarna I kan administreras oralt eller parenteralt i varierande dosformer, såsom injektioner, kapslar, pulver, granulat och tabletter, som kan tillverkas medelst etablerade eller kända metoder. När före- ningen I används som injektionslösning, kan bäraren t.ex. vara destillerat vatten eller fysiologisk koksaltlösning. När förening- en I används i kapsel, pulver, granulat eller tabletter, kan den t.ex. användas i blandning med farmakologiskt godtagbara, i och för 453 086 sig kända bärare (t.ex. stärkelse, laktos, sukros, kalciumkarbonat' och kalciumfosfat), bindemedel (stärkelse, gummi arabicum, karboxi- metylcellulosa, hydroxipropylcellulosa och kristallin cellulosa), smörjmedel,Ct.ex. magnesiumstearat och talk) och desintegrerings- medel (t.ex. karboximetylkalcium och talk).Ü Föreningarna I kan framställas på i och för sig känt sätt genom acylering av 7-aminogruppen hos en 7-aminocefalosporinförening med formeln HZNY Sw C-COOR7 l Rs | N 0 i vilken R3 har.ovan angiven betydelse, med mellanprodukten enligt uppfinningen med formeln cicnzconn S \í II c -coox OR6 varefter skyddsgruppen för aminogruppen eventuellt avlägsnas.
(Förfarande I.) Vid detta förfarande används föreningen II antingen som fri före- ning eller som ett reaktivt derivat, som acyleringsmedel för acy- leríngen' av aminogruppen i 7-position. Sålunda underkastas den fria syran Il, ett alkali- eller jordalkalimetallsalt av den fria syran II (t.ex. natrium-, kalium- eller kalciumsalt), ett organiskt amid- salt.av den fria syran II (t.ex. trimetylaminsalt eller pyridin- salt) eller ett reaktivt derivat därav (såsom en syrahalogenid, t.ex. syraklorid eller syrabromid), syraanhydrid, blandad syraan- hydrid, aktiv amid, aktiv ester eller liknande ovannämnda acyle-_ ringsreaktion. Som exempel på nämnda aktiva ester kan nämnas p-nit- 453 086 s rofenylester, 2,4-dinitrofenylester, pentaklorfenylester, n-hydr- oxisuccinimidester och N-hydroxiftalimidester. Som exempel på nämnda blandade syraanhydrid kan nämnas blandad syraanhydrid med en kolsyramonoester (t.ex. kolsyramonometylester eller kolsyra- monoisobutylester) och en blandad syraanhydrid med en lägre alkan- syra som kan vara substituerad med halogen (t.ex. pivalinsyra el- ler triklorättiksyra).-När karboxylsyran II används som fri syra eller i form av ett salt, används ett lämpligt kondensationsmedel.
Som exempel på kondensationsmedel må nämnas N,N'-di-substituerade karbodiimider, t.ex. N,Nl-dicyklohexylkarbodiimid, azolider, t.ex.
N,N'-karbonylimidazol och N,N'-tionyldiimidazol,.dehydratiserings- medel, t.ex. N-etoxikarbonyl-2-etoxi-1,2-dihydrokinolin, fosforoxi- klorid och.alkoxiacetylen, 2-halogenopvridiniumsalter (t.ex. 2-kloro- § pyridiniummetyljodid och 2-fluoropyridiniummetyljodid) och liknande. ; När ett sådant kondensationsmedel används är det antagligt att re- aktionen försiggär via det reaktiva derivatet av karboxylsyran II.
Reaktionen utförs vanligen i ett lämpligt inert lösningsmedel.
Som exempel på sådana lösningsmedel må mämnas halogenerade kol- väten, t.ex. kloroform, metylenklorid m.fl., etrar, t.ex. tetrahyd- rofuran och dioxan, dimetylformamid, dimetylacetamid, aceton, vat- ten och blandningar av sådana lösningsmedel. Andelen acyleringsme- del ligger normalt inom omrâdet ca 1-5, företrädesvis 1-2, molek- vivalenter, räknat på föreningen II. Reaktionen utförs vanligen vid en temperatur mellan -50_och +40°C. Reaktionstiden väljs mellan 1 och 10 timmar, företrädesvis mellan 1 och 3 timmar. Efter acyle- ringsreaktionen kan vid behov skyddsgruppen för aminofunktionen av- lägsnas. Detta kan vanligen åstadkommas på i och för sig känt sätt (t.ex. på det sätt som beskrivs i den publicerade japanska patent- ansökningen 52 083/1975 och Pure and Applied Chemistry, 1, 335 (1963)) eller därmed analoga sätt. Det bör framhållas att när R2 i formeln I är monokloroacetyl och R3 är en karbamoyloxigrupp, vars aminogrupp har skyddats, såsom N-monokloroacetylkarbamoyloxi, kan dessa tvâ monokloroacetylgrupper avlägsnas samtidigt. Härvid är skyddsgruppen för aminogruppen representerad av R2 en monokloroace- tylgrupp. Reaktionen för att avlägsna monohalogenoacetylgruppen från aminogruppen âstadkommes genom att omsätta en förening med formel I, vars aminogrupp eller -grupper har skyddats med avseende på sin monokloroacetylgrupp med tiokarbamid och en basisk substans. 9 453 oss Normalt utförs denna reaktion i ett lösningsmedel vid en tempera- tur nära rumstemperatur och är vanligen fullbordad inom en tid mellan 1 och 10 timar och något däröver. Lösningsmedlet kan vara vilket som helst lösningsmedel, som ej stör reaktionen. Bland des- sa kan nämnas etrar, t.ex. etyleter, tetrahydrofuran och dioxan, lägre alkoholer, t.ex. metanol och etanol, halogenerade kolväten, t.ex. kloroform och-metylkendiklorid, estrar, t.ex. etylacetat och butylacetat, ketoner, t.ex. aceton och metyletylketon, vatten och olika blandningar av sådana lösningsmedel.
Denna reaktion för att avlägsna N-halogenoacetylgruppen från N-mo- nohalogenoacetylkarbamoyloximetylgruppen i 3-position hos förenin- gen I förlöper ej i någon avsevärd utsträckning när endast tiokarb- amid tillåtes påverka föreningen I. Om emellertid föreningen I om- sätts med tiokarbamid och en basisk substans, ä¥n'jJden önskade reaktionen för avlägsnande av monohalogenoacetylgruppen rum selek- tivt och smidigt under bildning av 3-karbamoyloximetylföreningen I.
Som basisk substans för detta ändamål kan användas alkali- eller jordalkalimetallsalter av lägre alifatiska karboxylsyror eller nâ- gon oorganisk eller organisk bas med ett pK-värde ej understigande 9,5 och företrädesvis inom omrâdet pKa 9,8 - 12,0. Som exempel på sådana salter av lägre alifatiska karboxylsyror må nämnas salter av lägre alifatiska karboxylsyror med 1-6 kolatomer, såsom natrium- acetat, kaliumacetat, kalciumacetat, bariumacetat, natriumformiat, natriumpropionat och kaliumhexanoat. Som exempel på oorganiska ba- ser må nämnas alkalimetallsalter av kolsyra, såsom natriumkarbonat, kaliumkarbonat m.fl. Den organiska basen kan t.ex. vara någon av de mono-, di- eller tri-lägre alkylsubstituerade aminerna, vars läg- re alkylgrupp har 1-4 kolatomer, t.ex. trimetylamin, trietylamin, etylamin, metylamin, dietylamin, dimetylamin, tributylamin, dibu- tylamin och butylamin och 5-6-ledade cykliska aminer substituerade i N-position med lägre alkylgrupper med 1 eller 2 kolatomer såsom N-metylpyrrolidin, N-etylpyrrolidin, N-metylpiperazin och N-etyl- piperazin. Även om som ovan nämnts tiokarbamid används vid denna reaktion, kan reaktionen också med framgång genomföras med N- eller N,N-substituerad tiokarbamid, såsom metyltiokarbamid, N,N-dietyl- tiokarbamid eller N,N-hexametylentiokarbamid_ 453 086 10 Mellanprodukten II enligt uppfinningen kan framställas genom fle- ra olika förfaranden, som närmare beskrivs nedan.
(I) I det första fallet får ett 4-halogeno-3-oxo-2-oxiiminosmör- syraderivat med formeln 7 Q' VII 0126 XCHCOC-COOR II i vilken X betecknar halogen, t.ex. klor eller brom, R6 betecknar väte eller metyl, R7 betecknar lägre alkyl med 1-3 kolatomer, t.ex. metyl, etyl eller propyl, reagera med tiokarbamid för erhållande av ett 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-oxiiminoättiksyraderivat med for- meln HZN-/S ' lå; ¶ VIII --c-cooR .. 7 ONZ Rs i vilken R6 och R7 har ovan angiven betydelse. När R6 är väte och metyl, erhålles föreningen VIII normalt som en blandning av syn- och anti-isomererna därav. Denna reaktion utförs normalt genom att omsätta en förening med formeln VII med tiokarbamid i ett organiskt lösningsmedel, såsom etanol, metanol eller tetrahydrofuran vid 0 - 1oo°c, företrädesvis 1o-so°c. nesktiensclaen väljs mellan 1 och 30 timmar, företrädesvis mellan 1 och 5 timmar. För isolering av den önskade gxn-isomeren ur blandningen av gyn- och anti-formerna av föreningen VIII kan en av nedan angivna metoder användas. Bland des- sa metoder innefattas fraktionerad kristallisaton, där man utnytt- jar de olika förmâgorna hos isomererna av föreningen VIII att kris- tallisera eller solubilisera som sådan, som salt av föreningen VII av vätehalogenid (HBr eller HCl-salt) eller som derivat av förenin- gen VIII med en skyddsgrupp på sin 2-aminogrupp, varvid skyddsgrup- pen (monokloracetyl) har införts på i och-för sig känt sätt, genom isolering medelst kromatografi och en metod som innebär att när för- eningen VII eller föreningen VIII med en skyddsgrupp pâ sin 2-ami- nogrupp hydrolyseras vid sin esterposition på i och för sig känt sätt till ett karboxylsyraderivat med formeln II, isoleras enbart 453 086 11 sin-isomeren selektivt genom att utnyttja skillnaden i hydrolys- hastighet mellan syn- och anti-isomererna.
Vid sistnämnda förfarande kan anti-isomeren hydrolyseras och avlägs- nas selektivt pâ grund av den högre hydrolyshastigheten för anti- isomeren i förhållande till syn-isomeren. Reaktionen för hydrolys av esterbindníngen hos föreningen VIII med eller utan någon sub- stituent på sin 2-aminogrupp utförs normalt i närvaro av en till flera molekvivalenter av en alkalimetallhydroxid, t.ex. kaliumhydr- oxid eller natriumhydroxid, vid en temperatur mellan OOC och rums- temperatur och i vatten eller en blandning av vatten med ett med vatten blandbart organiskt läsningsmedel, t.ex. metanol, etanol, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, N,N-dimetylformamid eller N,N- dimetylacetamid. När R6 hos föreningen VIII är en väteatom, kan den isolerade gyn-isomeren överföras till syn-isomer av föreningen VIII, i vilken R6 betecknar en metylgrupp, genom att underkasta den förra föreningen VIII metylering. Denna metyleringsreaktion utförs normalt i ett lösningsmedel under iskylning eller vid en tempera- tur nära rumstemperatur och är i många fall avslutad inom en tids- rymd mellan några få minuter och flera timmar. Lösningsmedlet för detta ändamål kan vara vilken som.helst typ av lösningsmedel, som ej stör reaktionen. Sålunda kan exempelvis användas tetrahydrofu- ran, dioxan, metanol, etanol, kloroform, metylendiklorid, etyl- acetat, butylacetat, N,N-dimetylformamid. N,N- dimetylacetamid och vatten och blandningar av sådana lösningsmedell Som metyleringsmedel kan nämnas metylhalogenider, t.ex. metyljodid och metylbromid, dimetylsulfat och diazometan för att bara nämna nâgra. I samtliga fall,utom att diazometan användes,får förening VIII, i vilken R6 betecknar väte, reagera med metyle/ringsmedlet 1 närvaro av en bas, såsom ett alkalimetallkarbonat (t.ex. natrium- karbonat och kaliumkarbonat) eller någon alkalimetallhydroxid (t.ex. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid). En del fysikaliska data för de sålunda erhållna syn-isomererna av föreningar II och VIII är visade i nedanstående tabell. 453 086 12 Tabell I ' NHR-spektrum smält- ' - Strunur (ppm) . Punkfi(°0) 0 cøcnzconn-Ws] 1 cnczö ' åyg- N c-cooczn 7,15s(5-H) 111 " u 5 isomer N 4 . 005 (00115) 112 \Oc}]»3 S _ _ a? N-rš-coon '7_57s(5-H) 170 .. isomer _ ,_ 5 . 958 (0035) 171 wcnš czcnzcoNnw/Sjl] _5_ om: a? N c-cooc-Hz 7.24s(5-H), . 150.8 II v isomer _ _ N 4.02S(0CH3) ' .
Anm. s: singlett Metoxiimino-(hydroxiimino)-gruppen i "syn"-isomeren befinner sig i cis-position i förhållande till karboxylfunktionen. 453 086 13 (II) Förfarandet för selektiv framställning av föreningen II (syn-isomer) beskrivs närmare nedan. Även om vid ovannämnda reak- tion mellan föreningen VII och tiokarbamid man erhåller en bland- ning av gyn- och anti-isomerer av föreningen VIII: överväger 1 mån- ga fall gnti-isomeren av föreningen VIII. Ett närmare studium av betingelserna vid denna cykliseringsreaktion har avslöjat vilka be- tingelser, som skall vara uppfyllda för att främja en selektiv bild- ning av den önskade sig-isomeren. Om sålunda reaktionen mellan för- eningen VII och tiokarbamid för framställning av föreningen VIII genomförs under ovan angivna betingelser, erhålles syn- och anti- isomererna normalt i ett förhållande inom området mellan 2:98 och 50:50.
Det har emellertid visat sig, att om denna cykliseringsreaktion ut- förs i vatten eller en blandning av vatten och ett med vatten bland- bart lösningsmedel, såsom metanol, etanol, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller N-metylpi- peridon och i närvaro av en basisk substans, erhålls syn-isomeren av föreningen VIII selektivt (normalt i ett förhållande mellan ca 85:15 och 100:0). Som basisk substans vid denna reaktion kan exem- pelvis användas alkali- eller jordalkalimetallsalter av lägre ali- fatiska karboxylsyror och oorganiska eller organiska baser med pKa- värden ej understigande 9,5 och företrädesvis mellan 9,8 och 12,0. &m\exemmfl.pá sàænn lägre alifatiska karboxylsyrasalter må nämnas sal- terna av lägre alifatiska karboxylsyror med 1-6 kolatomer, såsom natriumacetat, kaliumacetat, kalciumacetat, bariumacetat, natrium- formiat, natriumpropionat, kaliumhexanoat m.fl., medan de oorganis- ka baserna inkluderar t.ex. alkalimetallsalter av kolsyra, såsom natriumkarbonat och kaliumkarbonat. Som organiska baser må nämnas tri-lägre alkylsubstituerade aminer, vars lägre alkylgrupp uppvi- sar 1-4 kolatomer, såsom trimetylamin, trietylamin och tributyl- amin samt 5-6-ledade cykliska aminer substituerade i N-position med lägre alkylgrupper med 1 eller 2 kolatomer, såsom N-metylpyrro- lidin, N-etylpyrrolidin, N-metylpiperazin och N-etylpiperazin. När N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller N-metylpyrrolidon används som lösningsmedel, är det inte alltid nödvändigt att till- sätta nämnda basiska substans. Reaktionstemperaturen väljs vanligen mellan 0 och 50°C, företrädesvis mellan 0 och 30°C och reaktions- tiden mellan 1 och 30 timmar, företrädesvis mellan 1 och 5 timmar. 453 086 14 (III) Föreningen VIII (gyn-isomer) kan också frambringas selektivt på följande sätt. Vid efterforskningar efter en metod för selektiv framställning av sxn-isomerer har det visat sig, att genom att reagera ett 2-aminotiazol-4-ylglyoxylsyraderivat med formeln IX S razzia-r! O i vilken R2 och R7.har ovan angiven betydelse, med o-metylhydroxyl- _ amin erhålls selektivt syn-isomeren av metoximinoföreningen.
Normalt kan denna reaktion genomföras smidigt i ett lämpligt lös- ningsmedel vid ett pH av ca 4,0 - 9,0. Lösningsmedlet kan vara vil- ken som helst typ av lösningsmedel såvida detta ej stör reaktionen.
Sålunda-kan t.ex. användas etrar, såsom etyleter, tetrahydrofuran och dioxan, lägre alkoholer såsom metanol och etanol, halogenerade kolväten såsom kloroform och metylenklorid, estrar såsom etylacetat och butylacetat, vatten och blandningar av sådana lösningsmedel. Även om denna reaktion förlöper väl i närheten av rumstemperatur, kan den påskyndas genom upphettning. Reaktionstemperaturen väljs vanligen mellan 0 och 100°C, företrädesvis mellan 0 och 50°C och reaktionstiden mellan 1 och 10 timmar, företrädesvis mellan 1 och 5 timmar.
Utgångsföreningen IX för denna reaktion kan erhållas på nedan an- givet sätt. Genom hydrolys av en nitronförening med formeln S RZNH-tli/ c-cooR., X ä o É CH3 i vilken R2 och R7 har ovan angiven betydelse, erhålls föreningen IX. Denna hydrolys äger rum smidigt i närvaro av någon mineralsy~ ra och utförs normalt i ett lösningsmedel. Som exempel på lämpliga mineralsyror må nämnas saltsyra, svavelsyra och fosforsyra. Lös- ningsmedlet kan vara vilken som helst typ som ej stör reaktionen.
Bland sådana må nämnas etrar, t.ex. tetrahydrofuran och dioxan, alkoholer såsom metanol och etanol, ketoner såsom aceton och metyl- etylketon, vatten och blandningar av dessa lösningsmedel. Normalt 453 086 15 kan denna reaktion utföras under iskylning eller vid rumstempera- tur. Utgångsföreningen X kan erhållas genom att underkasta en för- ening med formeln VIII, i vilken R6 betecknar väte och vars amino- grupp i 2-position har skyddats, metylering.
Betingelserna vid denna metyleringsreaktion är väsentligen desam- ma som betingelserna, under vilka föreningen VIII, i vilken R6 be- tecknar väte, underkastades metylering (jämför ovannämnda metod I).
Under de beskrivna-metyleringsbetingelserna medför metyleringen av syn-isomeren av föreningen VIII, i vilken R6 betecknar väte, ej någon större mängd av denna nitroförening X utan metyleringen av betecknar väte, ger anti-isomeren av föreningen VIII, i vilken R6 i nitronföreningen X som övervägande produkt.
Exempel 1 i I 10 ml N,N-dimetylacetamid löstes 2,15 g etyl-2-(2-aminotiazol-4- ' y1)-2-(ggn)-metoxiiminoacetat (smp. 163-164°C) och under iskylning tillsattes droppvis 1,27 g kloroacetylklorid. Blandningen omrör- des under kylning med is under 30 minuter och därefter vid rumstem- peratur under 30 minuter. Reaktionsblandningen späddes med 50 ml vatten och extraherades två gånger med 100 ml portioner av etylace- tat. Extrakten sammanfördes, tvättades med en 5%-ig vattenlösning av natriumvätekarbonat och en mättad vattenlösning av natriumklorid i nämnd ordning och torkades slutligen. Lösningsmedlet indunstades därefter för erhållande av 2,04 g etyl-2-(2-kloroacetamidotiazol- -4-yl)-2-(§1§)-metoxiiminoacetat som en kristallin produkt med smp. 111-112°c. ' Elementaranalys för C10H12N3O4SCl Beräknat: C 39,29 H 3,96 N 13,74 Funnet: 39,15 3,91 13,69 NMR-spektrum (60 MHz, i CDCl3): 4,00 ppm (3H, s, =NOCH3), 4,24 ppm (ZH, s, ClCH2CO) 7,15 ppm (1H, s, tiazol 5-H) Exempel 2 Till en lösning av 9 g kaliumhydroxid i en blandning av 85 ml vat- ten och 452 ml etanol sattes 9,62 g etyl-2-(2-kloroacetamidotiazol- -4~yl)-2-(svn)~metoxiiminoacetat och blandningen omrördes vid rums- 453 086 16 temperatur under 2 timmar. Etanolen fråndestillerades under redu- cerat tryck och efter tillsats av 85 ml vatten tvättades återsto- den med 100 ml etylacetat. Vattenskiktet inställdes på pH 2 med 10%-ig saltsyra och extraherades tvâ gånger med 200 ml portioner av etylacetat. Extrakten sammanfördes, tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades. Lösningsmedlet från- destillerades därefter för erhållande av 7,63 g 2-(2-kloroacetami- dotiazol-4-yl)-2-(gyg)-metoxiiminoättiksyra i form av kristaller maa smp. via 17o-171°c.
Elementaranalys för CBH N 0 SCl 8 3 4 Beräknat: C 34,60 H 2,90 N 15,13 Funnet: ' 34,97 3,03 14,74 NMR-spektrum (60 MHz, i ds-DMSO): 3,95 ppm (3H, singlett, =NOCH3), 4,40 ppm (2H, singlett, ClCH2CO), 7,57 ppm (1H, singlett, tiazol 5-HL Exempel 3 2,38 g av en blandning 7:8 av syn- och anti-isomererna av etyl-2- -(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetat kloracetylerades med klorfacetylklorid som i-exempel 1 och 30 ml eter sattes till den resulterande blandningen av ggn- och anti-formerna av etyl-2-(2- -kloroacetamidotiazol-4-yl)-2-metoxiiminoacetat. De bildade kristal- lerna uppsamlades genom filtrering (produkt A). Vad beträffar NMR- spektrum och övriga egenskaper överensstämde denna produkt med pro- vet av etyl-2-(2-kloroacetamidotiazol-4-yl)-2-(§1g)-metoxiimino- acetatet erhållet i exempel 1. Utbyte 600 mg.
Oljan erhâllen vid koncentrering av filtratet (2,42 g, en blandning av gyn- och-anti-isomerer) sattes till en lösning av 879 mg kalium- hydroxid i en blandning av 5 ml vatten och 80 ml etanol under kyl- ning med is och hela blandningen omrördes vid denna temperatur un- der 15 minuter. Etanolen fråndestillerades under reducerat tryck och återstoden späddes med 50 ml vatten och extraherades tvâ gånger med 100 ml portioner av etylacetat. Etylacetatskiktet tvättades med vatten och torkades. Etylacetatet fråndestillerades därefter för erhållande av 577 mg etyl-2-(2-kloroacetamidotiazol-4-yl)-2r(§1g)- metoxiiminoacetat (produkt B). Vad beträffar NMR-spektrum och öv- riga egenskaper överensstämde denna produkt med sxn-isomeren er- hâllen i exempel 1. Produkterna A och B gav ett totalt utbyte av 1076 g eller 96,8% av det teoretiska utbytet. v 453 086 17 Exempel 4 I 90 ml N,N-dimetylacetamid löstes 21,5 g metyl-2-(2-aminotiazol- -4-yl)-2-(gyn)-metoxiiminoacetat och under kylning med is tillsat- tes droppvis 13,6 g kloroacetylklorid. Blandningen omrördes under iskylning under 30 minuter och därefter vid rumstemperatur under 30 minuter. Efter tillsats av 500 ml vatten extraherades reaktions- blandningen två gånger med etylacetat. Extrakten sammanfördes, tvät- tades med en 5%-ig vattenlösning av natriumvätekarbonat och vatten i nämnd ordning och torkades. Lösningsmedlet fråndestíllerades där- efter för erhållande av 25 g metyl-2-(2-kloroacetamidotiazol-4-yl)- -2-(gig)-metoxiiminoacetat i form av kristaller med smp. 130,8°C.
E1ementaranalys'för C H N O SCl 9 11 3 4 Beräknat: C 37,03 H 3,45 N 14,40 Funnet: 37,30 3,40 14,35 NMR-spektrum (60 MHz,i,CDCl3): 3,90 ppm (3H, singlett, COOCH3), 4,02 ppm (3H, singlett, =NOCH3), 4,26 ppm (2H, singlett, ClCH2CO), 7,24 ppm (1H, singlett, tiazol 5-H) Exempel 5 Till en lösning av 19,2 g kaliumhydroxid i en blandning av 170 ml vatten och 900 ml etanol sattes 20 g metyl-2-(2-kloroacetamidotia- zol-4-yl)-2-(gig)-metoxiiminoacetat och lösningen omrördes vid rums- temperatur under 2 timmar. Etanolen frândestillerades under reduce- rat tryck och efter tillsats av 170 ml vatten tvättades återstoden med 200 ml etylacetat. Vattenskiktet inställdes på pH 2 med 10%-ig saltsyra och extraherades två gånger med 300 ml portioner av etyl- acetat.
Extrakten sammanfördes, tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades. Lösningsmedlet fråndestillerades för erhållande av 16,8 g 2-(2-kloroacetamidotiazol-4-yl)-2-(525)-met- oxiiminoättiksyra i form av kristaller. NMR-spektrum och övriga da- ta visade att denna produkt var identisk med produkten erhâllen i exempel 2.
Referensexempel 1 '(1) I 6 mlrhflwdümfiylaxaæmud löstes 290 mg 7-amino-3-(N-kloroacetyl)- karbamoyloximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra och under kylning med is tillsattes 276 mg 2-(2-kloroacetamidotiazol-4-yl)-2-(sXn)-metoxi- iminoacetylkloridhydroklorid. Blandningen omrördes under iskylning 453 086 18 under 15 minuter och vid rumstaqxnatur under 2 timmar. Därefter späddes reaktionsblandningen med 30 ml vatten och extraherades två gånger med 50 ml portioner av etylacetat. Extrakten sammanfördes, tvättades med 50 ml mättad vattenlösning av natriumklorid och tor- kades över vattenfritt magnesiumsulfat. Etylacetatet frândestille- rades för erhållande av 4022mg 7-[2-(2-kloroacetamidotiazol-4-yl)- -2-(sig)-metoxiiminq]-acetamido-3-(N-kloroacetyl)karbamoyloximetyl- -3-cefem-4-karboxylsyra som en viskös olja.
NMRfspektrum (60 MHz,i CDCl3): 3,50 ppm (ZH, kvartett, 2-CH2), 3,99 ppm (3H, singlett, NOCH3), 4,04, 430 ppm (2Hx2, singlettx2, ClCH2C0x2),.5,10 ppm (1H, dubblett, 6-H), 5,73 ppm (1H, dubblett, 7-H), 7,32 ppm-(1H, singlett, tiazol, 5-H). (2) Hela mängden av-ovan erhållen produkt löstes i 9 ml tetrahyd- rofuran, varefter tillsattes 168 mg tiokarbamid och 300 mg natrium- acetattrihydrat. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 4 timmar. Fällningen uppsamlades genom filtrering, tvättades med eter och löstes i 5 ml vatten. Lösningen instâlldes pâ pH ca 7 med nat- riumvätekarbonat och renades medelst kolonnkromatografi pâ "Amber- lite® XAD-2". På detta sätt erhölls 58 mg natrium-7-¿2-(2-aminotia- zol-4-yl)-2-(gyn)-metoxiiminoacetamidq7-3-Hflïfiflñflßxfififläí-3-cefem-4- -karboxylat som ett vitt pulver.
Elementaranalys för C15H15N6O7S2Na.3H2O Beräknat: C 33,84 H 3,98 N 15,78 funnet: 33,94 3,82 15,42 NMR-spektrum (60 MHz,i D20): 3,47 ppm (2H, kvartett, 2-CH2), 3,92 ppm (3H, singlett, =N0CH3), 4,68 ppm (ZH, kvartett, -CÉZOCONHZ), 5,27 ppm (1H, dubblett, 6-H), 5,72 ppm (1H, dubblett, 7-H), 6,95 ppm (1H, singlett, tiazol 5-H).
Metod för framställning av 2-(2-kloroacetamidotiazol-4-yl)-2-(sXn)- -metoxiiminoacetylklorid.
I 5 ml metylenklorid suspenderades 278 mg av den i exempel 2 er- hållna 2-(2-kloroacetamidotiazol-4-yl)-2-(gyg)-metoxiiminoättiksy- ran och under kylning med is tillsattes 208 mg fosforpentaklorid.
Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 30 minuter, varefter den tvättades med petroleumeter. Pâ detta sätt erhölls 276 mg 2-(2- -kloroacetamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminoacetylklorid som ett pulver. 453 086 19 Elementaranalys för C8H7N3O3SCl2.HCl Beräknat: C 28,89 H 2,42 N 12,63 Funnet: 28,47 2,73 12,12 Referensexempel 2 I 22 ml torr tetrahydrofuran löstes 500 mg 2-(2~kloroacetamidotia- zol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminoättiksyra och under omröring tillsat- tes 182 mg trietylamin. Denna blandning kyldes till -10°C och 245 mg isobutylkloroformiat tillsattes droppvis. Blandningen omrördes vid denna temperatur under 2 timmar. Till den resulterande lösnin- gen av blandad syraanhydrid sattes 182 mg trietylamin tillsammans med en lösning (iskyld) av 590 mg 7-amino-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5- -yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra i 18 ml av en 50%-ig lösning av tetrahydrofuran i vatten. Blandningen omrördes under iskylning under 1 timme och vid rumstemperatur under 2 timmar. Därefter frân- destillerades större delen tetrahydrofuran under reducerat tryck och återstoden späddes med 100 ml vatten och med 40 ml etylacetat.
Under omröring inställdes vattenskiktet På Ca 2 :ned 1N HCl , Skikten separerade och vattenskiktet extraherades med 60 ml etylacetat.
Etylacetatskikten sammanfördes, tvättades med 50 ml av en mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades. Etylacetatet fråndes- tillerades för erhållande av 700 mg 7-¿2-(2-kloroacetamidotiazol-4- -yl)-2-(syn)-metoxiiminoacetamidq]-3-(1-metyl-1H-tetrazol-4-yl)- tiometyl-3-cefem-4-karboxylsyra i form av en viskös olja.
Hela mängden av ovan erhållen produkt löstes i 15 ml tetrahydrofu- ran, varefter tillsattes 226 mg tiokarbamid och 406 mg natriumace- tattrihydrat. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 4 tim- mar. Efter avslutad reaktion uppsamlades fällningen genom filtre- ring, tvättades med eter och löstes i 10 ml vatten. Lösningen in- ställdes på pH ca 7,0 med natriumvätekarbonat och renades medelst kolonnkromatøgrafi på “Amber1ite° xAD-z". På detta sätt erhölls 125 mg natrium-7-[2-(2-aminotiazol-4-y1)-2-(§yg)-metoxiiminoacet- amidq7-3-(1-metyl-1H-tetrazol-4-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboxylat i form av ett vitt pulver.
Elementaranalys för C16H16N905S3Na.2H20 Beräknat: C 33,74 H 3,54 N 22,13 Funnet: _ 34,18 3,57 21,79.
NMR-spektrum (60 MHz,i D20): 3,59 ppm (ZH, kvartett, 2-CH2), 453 086 20 3,93 ppm (3H,.singlett, =NOCH3), 3,98 ppm (3H, singlett, N-CH3), 4,08 ppm (2H, kvartett. 3-CH2), 5,12 ppm (1H, dubblett, 6-H), 5,72 ppm (1H, dubblett, 7-H), 6,93 ppm (1H, singlett, tiazol 5-H).
Referensexempel 3 (1) Till 10 ml tetrahydrofuran sattes 833 mg 2-(2-kloroacetamido- tiazo1-4-yl)-2-(gyn)-metoxiiminoättiksyra,,380 mg N-hydroxisuccin- imid och 630 mg dicyklohexylkarbodiimid och blandningen omrördes vid rumstemperatur under 45 minuter. Fällningen fråndestillerades och filtratet kyldes till 5°C. Man tillsatte därefter en blandad lösning av 650 mg 7-aminodesacetoxicefalosporansyra och 2 ml bis- (trimetylsilyl)acetamid i metylenklorid, som dessförinnan hade kylts. Blandningen omrördes vid.rumstemperatur över natten och där- efter fråndestillerades lösningsmedlet under reducerat tryck. Till den resulterande oljan sattes 50 ml vatten tillsammans med 50 ml etylacetat och blandningen instâlldes på pH ca 2,5 med 1N saltsyra.
De två skikten separerades, varefter extraherades med tvâ portioner om 50 ml etylacetat. Etylacetatskikten sammanfördes, tvättades med vatten och torkades. Etylacetatet frândestillerades därefter för erhållande av 1,1 g 7-[É-(2-k1oroacetamidotiazol-4-yl)-2-Qägfifififif oxiiminoacetamidq7-desacetoxicefalosponransyra i form av en olja. (2) Hela mängden av ovan erhållen produkt löstes i 25 ml tetrahyd- rofuran, varefter tillsattes tiokarbamid och därefter 632 mg nat- riumacetattrihydrat. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 4 timmar. Fällningen uppsamlades genom filtrering, tvättades med eter och löstes i 10 ml vatten. Lösningen inställdes på pH ca 7,0 med natriumvätekarbonat och renades medelst kolonnkromatografi på "Amberlitew XAD-2". Pâ detta sätt erhölls 120 mg natrium-7-[É-(2- -aminotiazol-414)-2¿@¶gy-metoxiiminoacetamidqjdesacetoxicefalospo- ranat i form av ett vitt pulver.
Elementaranalys för C14H14N5O5S2Na.1,5H20 Beräknat= c 37,67 H 3,84 N 15,68 Funnet: 37,37 3,98 15,38 NMR-spektrum (60 MHz,i D20)¿ : 1,94 ppm (3H, singlett, 3-CH3), 3,46 ppm (2H, kvartett, 2-CH2), 4,00 ppm (3H, singlett, =NOCH3), 5,17 ppm (1H, dubblett, 6-H), 5,76 ppm (1H, dubblett, 7-H), 6,99 ppm (1H, singlett, tiazol S-H).
Den minsta inhiberande koncentrationen (MIX, ng/ml) hos nägra av 453 086 21 föreningarna framställda enligt ovanstående exempel framgår nedan.
(MIK, ng/ml) Föreningen enligt Mikroorganism Ref.ex. 1 Ref.ex. 2 Ref.ex. 3 ß.co11 Nina 0,10 0,10 0,73 E.c°1i 0-111 0,024 0,024 0,39 E.co1i T-7 0,39 0,78 6,25 K. pneumonia DT - <0,012 1 0,024 0,20 " " GN3e3s o,0s 0,20 0,20 Ps. aeruginosa Pd 1 50 12,5 >100 " " PM 3 3,13 0,78 25 “ " P2 25 50 >100 " " cN3407 >100 50 >100 serr. marcescens :Fo 12643 U 1,56 0,70 12,5 Serratia TN 0024 0,20 0,20 1,56 P. vulgaris :Fo 3980 š0,0z 0,024 0,20 " " GN 4413 1,56 0,39 1,56 P. mirabilis en 4359 šo,o2 0,10 0,10 P. morganii IFO 3168 0,39 0,05 12,5 P. rettgeri s (TN 0336) §0,012 š0,012 š0,o12 " " a GN 4733 0,05 0,20 0,10 Ent. cloacae TN 1282 6,25 1,56 50 cit. fnämdii GN 99 0,20 0,10 _ 3,13 " " GN 1706 0,39 0,20 6,25 Acinetobacter anitratus 6,25 25 12,5 Anm.: Följande förkortningar används för de använda mikroorganis- merna: E: Escherichia K: Klebsiella Ps: Pseudomonas Serr: Serratia P: Proteus Ent: Enterobacter .
Cit: Citrobacter Referensexemgel 4 (1) I 20 ml torr tetrahydrofuran löstes 500 mg 2-(2-kloroacetami- dotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminoättiksyra och under omröring tillsattes 182 mg trietylamin. Blandningen kyldes till -10°C, 453 086 22 varefter 245 mg isobutylkloroformiat tillsattes droppvis. Bland- ningen omrördes vid denna temperatur under 2 timmar. Till den re- sulterande blandade syraanhydridlösningen sattes en lösning (is- kyld) av 180 mg trietylamin och 492 mg 7-amino-3-karbamoyloximetyl- -3-cefem-4-karboxylsyra i en 50%-ig vattenlösning av tetrahydrofu- ran. Blandningen omrördes under iskylning under 1 timme och däref- ter vid rumstemperatur under 2 timmar. Större delen tetrahydrofu- ran frândestillerades under reducerat tryck och 100 ml vatten och 40 ml etylacetat sattes till återstoden. Blandningen inställdes på pH ca 2 med 1N saltsyra. De tvâ skikten separerades och vattenskik- tet extraherades tvâ gånger med 50 ml portioner av etylacetat. Etyl- acetatskikten sammanfördes, tvättades med vatten. torkades och koncentrerades. Pâ detta sätt erhölls 650 mg 7-Åï-(2-kloroacetamído- tiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminoacetamidqf-3-karbamoy1oximetyl-3- -cefem-4-karboxylsyra i form av en olja. (2) Hela mängden-av ovan erhållen produkt löstes i 15 ml tetrahyd- rofuran, varefter tillsattes 226 mg tiokarbamid och 406 mg natrium- acetattrihydrat. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 4 timmar. Fällningen uppsamlades genom filtrering, löstes i 10 ml vat- ten, inställdes på pH ca 7 med natriumvätekarbonat och renades me- delst kolonnkromatografi på "Amberliteæ XAD-2". Pâ detta sätt erhölls 120 mg natrium-7-¿§-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(gyn)-metoxiiminoacet- amidéy-3-karbamoyloximetyl-3-cefem-4-karboxylat i form av ett vitt pulver. NMR-spektrum och övriga data visade att denna produkt var identisk med produkten erhâllen i referensexempel 1.
Referensexempel 5 (1) Till en suspension av 5,54 g 2-(2-kloroacetamidotiazol-4-yl)-2- -(syn)-metoxiiminoättiksyra i 70 ml metylenklorid sattes 2,42 g trietylamin för erhållande av en lösning. Under kylning med is och omröring tillsattes 4,16 g fosforpentaklorid i en enda dos till denna lösning. Efter 5 minuter togs isbadet bort och blandningen omrördes vid rumstemperatur under 20 minuter, varefter den koncent- rerades under reducerat tryck. Till återstoden sattes 150 ml hexan, varefter man dekanterade tvâ gånger. Efter tillsats av 90 ml vat- tenfri tetrahydrofuran frånfiltrerades den utfällda trietylamin- hydrokloriden, varpå en lösning av 2-(2-kloroacetamidotiazol-4-yl)- 453 086 23 -2-(syn)-metoxiiminoacetylklorid i tetrahydrofuran erhölls.
Till en suspension av 4,28 g 7-aminodesacetoxicefalosporansyra (7-ADCA) i en blandning av 50 ml vatten och 50 ml tetrahydrofuran sattes under iskylning 4,44 g trietylamin för erhållande av en homogen lösning. Under kylning med is sattes den ovan beredda syra- kloridlösningen droppvis till ovan erhållen lösning under en period av 15 minuter. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2 tim- mar, varefter en mättad vattenlösning av natriumklorid tillsattes.
Blandningen inställdes på pH ca 2 med utspädd saltsyra och extrahe- rades med etylacetat. Etylacetatskiktet tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades för erhållande av 8 g av ett gulaktigt vitt pulver.
Pulvret tvättades med 50 ml metanol och olösligt material uppsamla- des genom filtrering. På detta sätt erhölls 4,6 g 7-[§-(2-kloroacet- amidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminoacetatamid§7desacetoxicefalospo- ransyra som ett vitt pulver. una-spektrum (so magi aG-nusm; 2,04 ppm (an, singïett, 3-ca3), 3,50 ppm (ZH, bred singlett, 2-CH2), 3,92 ppm (3H, singlett, OCH3), 4,40 ppm (2H, singlett, ClCH2CO), 5,18 ppm (1H, dubblett, 6-H), 5,78 ppm (1H, dubblett x 2, 7-H), 7,50 ppm (1H, singlett, tiazol 5-H). (2) Ovan erhållen produkt omsattes och behandlades på samma sätt som i referensexempel 1 (2) för erhållande av natrium-7-[§-(2-amino- tiazol-4-yl)-2-(EXE)-metoxiiminoacetamidofdesacetoxicefalosporanat som ett vitt pulver. NMR-spektrum och övriga data visade att denna produkt var identisk med produkten erhållen i referensexempel 1.
Referensexempel 6 Till en suspension.av 831 mg 2-(2-kloroacetamidotiazol-4-yl)-2-(syn)- -metoxiiminoättiksyra i 10 ml metylenklorid sattes 360 mg trietyl- amin och 624 mg fosforpentaklorid. Blandningen omrördes vid rums- temperatur under 20 minuter, varefter 100 ml hexan tillsattes. Den separerade oljan erhölls genom dekantering av all hexan och löstes i 15 ml tetrahydrofuran, varigenom erhölls en lösning av 2-(2-kloro- acetamidotiazol~4-yl)-2-(åxn)-metoxiiminoacetylklorid. 984 mg 7-amino-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tiometyl-3-cefem-4-karb- 453 D86 24 oxylsyra och 660 mg trietylamin löstes i 15 ml av en 50%-ig vat- tenlösning av tetrahydrofuran och under kylning med is sattes den ovan framställda syrakloridlösningen till denna senare lösning.
Blandningen omrördes under iskylning under 2 timmar, varefter reak- tionsblandningen späddes med vatten, inställdes på pH ca 2 med ut- spådd saltsyra och extraherades med etylacetat. Etylacetatskiktet tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades över magnesiumsulfat. Etylacetatet fråndestillerades och återstoden behandlades med eter. De resulterande kristallerna uppsamlades ge- nom filtrering. På detta sätt erhölls 1,3 g 7-[2-(2-kloroacetamido- tiazol-4-yl)-2-(gyn)-metoxiiminoacetamidQY-3-(1-metyl-1H-tetrazol- -5-yl)tiometyl-4-karboxylsyra.
Ovan erhållen produkt var identisk med mellanprodukten erhållen i första delen av förfarandet beskrivet i referensexempel 2. 5,8 g av ovan erhållen produkt löstes i 20 ml dimetylacetamid och under kylning med is tillsattes 1,53 g tiokarbamid. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 15 timmar. Till denna reaktionsblandning sattes 200 ml isvatten och blandningens pH inställdes på 3,5 med natriumvätekarbonat. Den resulterande fällningen uppsamlades genom filtrering och löstes i en 10%-ig vattenlösning av natriumvätekar- bonat. Lösningen matades genom en kolonn packad med "Amberlítem XAD-2". Genom denna rening erhölls 1,58 g natrium-7-¿§-(2-aminotia- zol-4-yl)-2-(ggn)-metoxiiminoacetamido]-3-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)- tiometyl-3-cefem-4-karboxylat i form av ett vitt pulver. NMR-spekt- rum och övriga data visade att denna produkt var identisk med pro- dukten erhâllen i referensexempel 2.
Referensexempel 7 I 20 ml metylenklorid löstes 2,776 g 2-(2-kloroacetamidotiazol-4- -yl)-2-(åyg)-metoxiiminoättiksyra och 1,2 g trietylamin, varefter tillsattes 2,08 g fosforpentaklorid. Blandningen omrördes vid rums- temperatur under 20 minuter, varefter 150 ml hexan tillsattes. Den resulterande oljeartade fällningen separerades och löstes i 20 ml tetrahydrofuran för framställning av en lösning av 2-(2-kloroacet- amidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxiiminoacetylklorid. 3,143 g 7-amino-3-acetylacetoximetyl-3-cefem-4-karboxylsyra och 2,20 g trietylamin löstes i 50 ml av en 50%-ig vattenlösning av 453 086 25 tetrahydrofuran. Till denna lösning sattes droppvis under iskyl- ning och omröring ovan framställda syrakloridlösning. Blandningen omrördes under iskylning under 2 timmar, varefter vatten tillsat- tes. Blandningen inställdes på pH 2,0 med utspädd saltsyra och extraherades med etylacetat. Etylacetatskiktet tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid och torkades över magnesium- sulfat. Etylacetatet frändestillerades därefter och eter sattes till återstoden. Den resulterande kristallina produkten uppsamlades genom filtrering. Pâ detta sätt erhölls 4,168 g 7-[§-(2-kloroacet- amidotiazol-4-yl)-2-(ggn)-metoxiiminoacetamidg7-3-acetylacetoxi- metyl-3-cefem-4-karboxylsyra.
NMR-spektrum (60 MH2,1 d6-DMSO): 2,14 ppm (3H, singlett, -8-CH3) 0 3,60 ppm (4H, bred singlett, -E-CH2-E- oeh 2-CH2), 3,86 ppm (3H, O 0 singlett, OCH3), 4,34 ppm (2H, singlett, ClCH2C0), 4,91 ppm (2H, kvartett, 3-CH2), 5,13 ppm (1H, dubblett, 6-H), 5,80 ppm (1H, dubb- lettx2, 7-B), 7,40 ppm (1H, singlett, tiazol 5-H).
*) I efterföljande tabell visas den skyddande effekten (ED50, mg/kg) hos föreningarna framställda enligt ovanstående exempel på infek- terade möss.
Tabell *) Ref.ex.nr. Ådministrering ED50 (mg/kg) 1 subkutant 0,015 (CER: 1,25) 2 " 0,022 " 1,25 3 " 0,111 " 1,25 *) Försöksdjur: hanmöss (ICR/SLC) 5 möss per grupp per dos Infektion: intraperitonealt med E. coli O-111 Observationsperiod: 7 dagar ( ) = kontroll CER = cefaloridin 453 086 26 m cfiqcoz-fifl--TS S L 0,, v-fl 01131: > co' _ C CBE = cefalexin 1:32 1: CH; COOH Referensexempel 8 (1) Till en suspension av 55,6 g 2-(2-kloroacetamidotiazol-4-yl)-2- -(gyn)-metoxiiminoättiksyra i 600 ml metylenklorid sattes 24,3 g trietylamin för erhållande av en lösning. Under kylning med is och omröring tillsattes 41,8 g fosforpentaklorid i tvâ doser. Efter S minuter avlägsnades isbadet och blandningen omrördes vid rumstempe- ratur under 20 minuter, varefter den koncentrerades under reducerat tryck. Till återstoden sattes 1 liter hexan, varefter dekantering (tvâ gånger) företogs. Efter tillsats av 600 ml vattenfri tetrahyd- rofuran frånfiltrerades den utfällda trietylaminhydrokloriden, var- på man erhöll en lösning av 2-(2-kloroacet/amidotiazol-4-yl)-2-(§1g)- -metoxiiminoacetylklorid i tetrahydrofuran.
Till en suspension av 54,7 g 7-amino-3-karbamoyloximetyl-3-cefem- -4~karboxylsyra i en blandning av 400 ml vatten och 400 ml tetra- hydrofuran sattes 61 g trietylamin under iskylning för erhållande av en homogen lösning. Under kylning med is sattes ovan beredda syrakloridlösning droppvis till denna senare lösning under en pe- riod av 30 minuter. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 2 timmar, varefter en mättad vattenlösning av natriumklorid tillsat- tes. Blandningen inställdes på pH ca 2 med utspädd saltsyra och extraherades med etylacetat. Etylacetatskiktet tvättades med en mättad vattenlösning av natriumklorid, torkades över magnesiumsul- 2, 453 086 fat och koncentrerades för erhållande av 97,3 g 7-[2-(2-kloroacet- amidotiazol-4-yl)-2-(ggn)-metoxiiminoacetamidgj-3-karbamoyloxime- tyl-3-cefem-4-karboxylsyra. NMR-spektrum och övriga data visade att denna produkt var identisk med produkten erhâllen under (1) 1 refe- rensexempel 4. una-spektrum (so Mraz, i aö-nnso) = 3,56 ppm (za, bred sihglett, z-cnz) , 3,93 PPN (3H, singlett, OCH3), 4,35 ppm (2H, singlett, CICHZCO), 4,78 ppm (2H, kvartett, 3-CH2), 5,19 ppm (1H, dubblett, 6-H), 5,84 ppm (1H, dubblettx2, 7-H), 6,56 ppm (2H, singlett, OCONH2), 7,46 ppm (1H, singlett, tiazol 5-H). (2) 97,3 g av produkten framställd under (1) ovan löstes i 500 ml N,N-dimetylacetamid och under iskylning sattes till denna lösning 31,2 g tiokarbamid. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 15 timmar. Till denna reaktionsblandning sattes 2 liter eter och därefter avskildes den oljeartade produkten. En suspension av denna oljeartade produkt i 300 ml vatten inställdes på pH 7,0 med natrium- vätekarbonat. Denna lösning matades sedan genom en kolonn packad med "Amberliteø XAD-2"- Efter denna rening erhölls 20,2 g natrium-7-[§- -(2-aminotiazol-4-yl)-2-(gig)-metoxiiminoacetamidqj-3-karbamoyloxi- metyl~3-cefem-4-karboxylat som ett vitt pulver. NMR-spektrum och övriga data visade att denna produkt var identisk med produkten er- hållen i referensexempel 1 eller 4.
Claims (4)
1. l. 2-(2-kloracetanidotiazol-4-yl)-2-oxininoättiksyraderivat ned forleln ClCH CONH S “LL (II) _ ....__..____.-. -» - 1 vilken R6 betecknar väte eller netyl. eller en lägre alkylester därav. till användning sol nellanprodukt för fran- ställning av en förening ned forneln 2 ~ s [l || S g cñ - Conn --l/ \>cn3 0/ NH COOH i vilken R3 betecknar väte eller en rest av en nukleofil förening.
2. Förening enligt krav l. k ä n n e t e c I n a d av att den utgöres av 2-(2-kloracetanidotiazol-4-yl)-2-(g1n)-netoxi- ininoåttiksyra.
3. Förening enligt krav 1. k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 2-(2-kloracetalidotiazol-4-yl)-2-(sgn)-netoxi- ininoacetylklorid.
4. förfarande för framställning av en förening enligt krav 1 led forleln 10 15 20 23 453 086 clcnzconn S . wr 3 _N c-coon? L' \on i vilken R6 betecknar väte eller netyl och R7 betecknar lägre alkyl. k ä n n e t e c k n a t av att en förening ned formeln HZN 3 \\\E,r \ -lï-(III - COOR7 N I OR6 1 vilken R6 och R7 har ovan angiven betydelse, onsâttes med kloracetylklorid. och syn-isoneren isoleras.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4288576A JPS52125188A (en) | 1976-04-14 | 1976-04-14 | Cephalosporin derivatives and their preparation |
JP51108102A JPS597717B2 (ja) | 1976-09-08 | 1976-09-08 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8306702D0 SE8306702D0 (sv) | 1983-12-05 |
SE8306702L SE8306702L (sv) | 1983-12-05 |
SE453086B true SE453086B (sv) | 1988-01-11 |
Family
ID=26382633
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7704233A SE464580B (sv) | 1976-04-14 | 1977-04-13 | Foerfarande foer framstaellning av nya cefalosporinderivat |
SE8306702A SE453086B (sv) | 1976-04-14 | 1983-12-05 | 2-(2kloracetamidotiazol-4-yl)-2-oximinoettiksyraderivat till anvendning som mellanprodukt for framstellning av motsvarande cefalosporinderivat |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE7704233A SE464580B (sv) | 1976-04-14 | 1977-04-13 | Foerfarande foer framstaellning av nya cefalosporinderivat |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US4520194A (sv) |
AT (1) | AT351164B (sv) |
AU (1) | AU508449B2 (sv) |
BG (1) | BG60438B2 (sv) |
CA (1) | CA1308708C (sv) |
CH (4) | CH629499A5 (sv) |
DE (2) | DE2760484C2 (sv) |
DK (1) | DK158671C (sv) |
ES (1) | ES457751A1 (sv) |
FI (1) | FI66618C (sv) |
FR (1) | FR2348218A1 (sv) |
GB (1) | GB1581854A (sv) |
GR (1) | GR63088B (sv) |
HK (1) | HK27684A (sv) |
HU (1) | HU182052B (sv) |
MX (1) | MX4879E (sv) |
MY (1) | MY8500265A (sv) |
NL (1) | NL7704057A (sv) |
NO (1) | NO771285L (sv) |
PH (2) | PH23284A (sv) |
PT (1) | PT66435B (sv) |
SE (2) | SE464580B (sv) |
SG (1) | SG76183G (sv) |
Families Citing this family (109)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4668783A (en) * | 1974-12-19 | 1987-05-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolylacetamido cephalosporin compounds |
DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
US4376203A (en) * | 1976-01-23 | 1983-03-08 | Roussell Uclaf | Novel 3-acetoxymethyl-7-(iminoacetamido)-cephalosporanic acid derivatives |
IE44888B1 (en) * | 1976-03-09 | 1982-05-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation theroef |
FR2345153A1 (fr) * | 1976-03-25 | 1977-10-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
BE878433A (fr) * | 1978-08-31 | 1980-02-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procede de preparation de derives d'acide 3-cephem-4-carboxylique 3,7-disubstitue, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation pour leur activite antibacterienne |
BE878514A (fr) * | 1978-09-04 | 1980-02-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procede de preparation de composes d'acide 3-cephem-4-carboxylique a disubstitution en positions 3 et 7, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation pour leur activite antibacterienne |
FR2367756B1 (fr) * | 1976-04-12 | 1985-07-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Derives 2-alcoxyamino-2-(amino-1,3-thiazolyl) acetiques et leur utilisation |
US4431643A (en) * | 1976-04-12 | 1984-02-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn-isomer of 3-substituted-7-[2-cyclopentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3 |
DK162391C (da) * | 1976-04-12 | 1992-03-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser |
FR2381053A1 (fr) * | 1977-02-18 | 1978-09-15 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-thiadiazolyl thiomethyl 7-aminothiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
JPS53103493A (en) | 1977-02-18 | 1978-09-08 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivatives and process for their preparation |
DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
DE2857696C2 (de) * | 1977-07-23 | 1984-08-30 | Toyama Chemical Co. Ltd., Tokio / Tokyo | Cephalosporine |
FR2410655A1 (fr) * | 1977-12-05 | 1979-06-29 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
US4200745A (en) * | 1977-12-20 | 1980-04-29 | Eli Lilly And Company | 7[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyimino]acetamido 3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4 dihydro 1,2,4-triazin 3-yl]thio methyl cephalosporins |
JPS5498795A (en) * | 1978-01-13 | 1979-08-03 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivative and its preparation |
FR2387235A1 (fr) * | 1978-01-23 | 1978-11-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procede de preparation de composes d'acide 3,7-disubstitue-3-cephem-4-carboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, ayant une forte activite antibacterienne |
FR2422668A1 (fr) * | 1978-04-14 | 1979-11-09 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-azidomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
MC1259A1 (fr) | 1978-05-30 | 1980-01-14 | Hoffmann La Roche | Derives acyles |
CH641468A5 (de) | 1978-05-30 | 1984-02-29 | Hoffmann La Roche | Cephemderivate. |
JPS54160392A (en) * | 1978-06-02 | 1979-12-19 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivative and its preparation |
US4341775A (en) * | 1978-09-11 | 1982-07-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
DE2945248A1 (de) * | 1978-11-13 | 1980-05-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel |
FR2448543A1 (fr) * | 1979-02-09 | 1980-09-05 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes o-substituees par un radical comportant un ammonium quaternaire et derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
US4331666A (en) * | 1979-05-11 | 1982-05-25 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid |
DE3064106D1 (en) * | 1979-06-07 | 1983-08-18 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 7-(thiazolylpropionamido) cephalosporins, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
US4420477A (en) * | 1979-11-30 | 1983-12-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
EP0076528B1 (fr) * | 1980-02-18 | 1990-05-23 | Roussel-Uclaf | Nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkylthiométhyl 7-amino thiazolylacétamido céphalosporanique et leur préparation |
FR2476087A1 (fr) * | 1980-02-18 | 1981-08-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
DE3006888A1 (de) * | 1980-02-23 | 1981-09-10 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
CA1154009A (en) * | 1980-03-25 | 1983-09-20 | Roland Reiner | Cephalosporin derivatives |
IL63207A (en) * | 1980-07-24 | 1985-09-29 | Lonza Ag | Process for the preparation of 2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetic acid esters |
US4399132A (en) * | 1980-08-11 | 1983-08-16 | American Cyanamid Company | 7-Beta-[alpha-syn-methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid and C1 -C6 alkyl derivatives thereof |
US4443444A (en) * | 1980-08-11 | 1984-04-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
DE3175156D1 (en) * | 1980-08-29 | 1986-09-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds and processes for preparation thereof |
NZ198350A (en) * | 1980-09-25 | 1985-02-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions |
US4486425A (en) * | 1980-09-30 | 1984-12-04 | Sankyo Company Limited | 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylates |
JPS5759894A (en) * | 1980-09-30 | 1982-04-10 | Sankyo Co Ltd | Cephalosporin for oral administration |
US4367228A (en) * | 1980-10-29 | 1983-01-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compound and composition |
US4431642A (en) * | 1980-12-01 | 1984-02-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
US4427677A (en) | 1980-12-31 | 1984-01-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
FR2499995A1 (fr) * | 1981-02-13 | 1982-08-20 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkylthiomethyl 7-amino thiazolylacetamido cephalosporanique, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus. |
US4336253A (en) * | 1981-03-11 | 1982-06-22 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin antibiotics |
DE3118732A1 (de) * | 1981-05-12 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
FR2508458A1 (fr) * | 1981-06-29 | 1982-12-31 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de l'acide cephalosporanique, leur preparation et leur application comme medicaments |
RO84456B (ro) * | 1981-09-08 | 1984-08-30 | Eli Lilly And Co | Procedeu pentru prepararea unor derivati de cefalosporina tieno si furopiridiniu substituita |
US4406898A (en) * | 1981-09-08 | 1983-09-27 | Eli Lilly And Company | Oxazole and oxadiazole cephalosporins |
US4577014A (en) * | 1981-09-08 | 1986-03-18 | Eli Lilly And Company | Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins |
US4396620A (en) * | 1981-09-08 | 1983-08-02 | Eli Lilly And Company | Cephalosporin quinolinium betaines |
JPS5859991A (ja) * | 1981-09-14 | 1983-04-09 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規セフェム化合物 |
EP0075110A3 (de) * | 1981-09-23 | 1984-12-12 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Cephalosporinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate |
EP0075104A3 (de) * | 1981-09-23 | 1984-11-28 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Cephalosporinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate |
EP0075095A3 (de) * | 1981-09-23 | 1984-10-17 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Cephalosporinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate |
US4402955A (en) * | 1981-10-02 | 1983-09-06 | Eli Lilly And Company | Dioximino cephalosporin antibiotics |
US4450270A (en) * | 1981-10-02 | 1984-05-22 | Eli Lilly And Company | Dioximino cephalosporin antibiotics |
US4388316A (en) * | 1981-10-02 | 1983-06-14 | Eli Lilly And Company | Amino-substituted oxazole, oxadiazole and isoxazole-substituted cephalosporins |
US4401668A (en) * | 1981-10-02 | 1983-08-30 | Eli Lilly And Company | Pyrazinium substituted cephalosporins |
US4594417A (en) * | 1981-10-30 | 1986-06-10 | Eli Lilly Company | Crystalline antibiotic salt |
US4400503A (en) * | 1981-10-30 | 1983-08-23 | Eli Lilly And Company | Purification of syn-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino) acetyl]amino]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
EP0081971A3 (en) * | 1981-12-08 | 1984-09-26 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Novel cephalosporin compound and process for preparing the same |
US4501739A (en) * | 1982-01-19 | 1985-02-26 | Eli Lilly And Company | Thieno and furopyridinium-substituted cephalosporins |
US4406899A (en) * | 1982-03-04 | 1983-09-27 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
CA1213882A (en) * | 1982-03-04 | 1986-11-12 | Jun Okumura | Cephalosporins |
US4457929A (en) * | 1982-03-29 | 1984-07-03 | Bristol-Myers Company | 3-Quaternary ammonium methyl)-substituted cephalosporin derivatives |
JPS5910593A (ja) * | 1982-06-28 | 1984-01-20 | Bristol Mayers Kenkyusho Kk | セフアロスポリン誘導体 |
US4500526A (en) * | 1982-06-28 | 1985-02-19 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin derivatives |
FR2529555A1 (fr) * | 1982-06-30 | 1984-01-06 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporines a activite antibiotique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
US4616081A (en) * | 1982-07-07 | 1986-10-07 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Cephalosporin compounds |
IE55406B1 (en) * | 1982-08-07 | 1990-09-12 | Tanabe Seiyaku Co | Novel cephalosporin compounds and preparation thereof |
DE3247614A1 (de) * | 1982-12-23 | 1984-07-05 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
US4681877A (en) * | 1982-12-24 | 1987-07-21 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Pivaloyloxymethyl 7-β-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(2-amino-1,3-thiadiazolyl-5-thiomethyl)-3-cepheme-4-carboxylate and pharmaceutical composition containing the same |
US4525473A (en) * | 1983-03-30 | 1985-06-25 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
EP0132501A3 (en) * | 1983-03-31 | 1985-09-18 | Ajinomoto Co., Inc. | Cephalosporin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions |
FR2546520B1 (fr) * | 1983-05-27 | 1985-08-30 | Sanofi Sa | Nouveaux composes antibiotiques derives des cephalosporines |
GB8413152D0 (en) * | 1983-06-03 | 1984-06-27 | Ici Pharma | Cephalosporin derivatives |
JPS60178891A (ja) * | 1984-02-24 | 1985-09-12 | Kureha Chem Ind Co Ltd | セファロスポリン誘導体及び該誘導体を含有する医薬 |
US4788185A (en) * | 1984-04-23 | 1988-11-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephalosporin compounds |
PH22107A (en) * | 1984-06-07 | 1988-06-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | 3-pyrazolo(1,5-a)pyrdinium cephem compounds |
ATE89826T1 (de) * | 1985-03-01 | 1993-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Antibakterielle verbindungen, ihre herstellung und verwendung. |
AU580855B2 (en) * | 1985-03-29 | 1989-02-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Alkeneamidocephalosporin esters |
NO862910L (no) * | 1985-08-05 | 1987-02-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Fremgangsmaate for fremstilling av 3,7-disubstituerte-3-cefemforbindelser. |
HU196814B (en) * | 1985-10-22 | 1989-01-30 | Biogal Gyogyszergyar | Process for producing new cepheme-carboxylic acid derivatives |
JPS62175489A (ja) * | 1986-01-29 | 1987-08-01 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | 新規なセフアロスポリン誘導体及びその塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする感染症治療剤 |
JP2690009B2 (ja) * | 1986-07-10 | 1997-12-10 | エーザイ 株式会社 | セフアロスポリン注射剤 |
FI872879A (fi) * | 1986-07-21 | 1988-01-22 | Sankei Yakuhin Kk | --laktamfoerening, foerfarande foer dess framstaellning, denna innehaollande laekemedelskomposition foer behandling av sjukdom med bakterieinfektion samt mellanprodukter foer dess syntes. |
US5066799A (en) * | 1986-07-28 | 1991-11-19 | American Cyanamid Company | Intermediates for the preparation of aminothiazoloximino cephalosporins |
EP0257275A3 (en) * | 1986-07-28 | 1990-05-23 | American Cyanamid Company | Cephalosporin and penicillin derivatives |
FR2621589B1 (fr) * | 1987-10-08 | 1990-03-02 | Sanofi Sa | Derives des cephalosporines a pharmacocinetique amelioree, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
US5189157A (en) * | 1987-06-16 | 1993-02-23 | Hoffmann La Roche Inc. | Antibacterial cephalosporin compounds |
IE63094B1 (en) * | 1987-09-14 | 1995-03-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem compound and a process for preparation thereof |
DE3887691T2 (de) * | 1987-11-10 | 1994-06-09 | Upjohn Co | Cephalosporin-antibiotika. |
US5223496A (en) * | 1987-11-10 | 1993-06-29 | The Upjohn Company | Cephalosporin antibiotics |
EP0333082A3 (en) * | 1988-03-15 | 1991-05-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephem compounds, their production and use |
IL113744A (en) * | 1990-11-09 | 1998-06-15 | Eisai Co Ltd | History of 3-tufts and their preparation |
KR950014571B1 (ko) * | 1991-11-18 | 1995-12-08 | 제일제당주식회사 | 세펨 유도체의 제조방법 |
JPH0693151A (ja) * | 1992-09-10 | 1994-04-05 | Idemitsu Kosan Co Ltd | ポリスチレン系樹脂組成物 |
US5498777A (en) * | 1994-07-20 | 1996-03-12 | Merck & Co., Inc. | 3-thioheteroaryl cephalosporin compounds, compositions and methods of use |
GB9423459D0 (en) * | 1994-11-21 | 1995-01-11 | Biochemie Gmbh | Silylation process |
AT402928B (de) * | 1994-12-23 | 1997-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von cefotaxim |
KR0164458B1 (ko) * | 1995-04-04 | 1999-01-15 | 김은영 | 암모니오세팔로스포린 계열 항생제 및 그의 제조방법 |
US5872249A (en) * | 1995-09-01 | 1999-02-16 | Korea Institute Of Science And Technology | 3-ammoniopropenyl cephalosporin compounds as antibacterial agents and process for preparing the same |
IT1286494B1 (it) * | 1996-11-19 | 1998-07-15 | Hichem Pharma S P A | Procedimento per la preparazione di derivati cefalosporanici |
ATE244228T1 (de) * | 1997-02-13 | 2003-07-15 | Tokuyama Corp | Verfahren zur herstellung von chloroacetylaminothiazoleaceticsäure derivate |
DE69926229T2 (de) * | 1998-05-01 | 2006-05-24 | ZBE, Inc., Santa Barbara | Verfahren und gerät zum aufnehmen von digitalen bildern auf fotosensitivem material |
WO2005076694A2 (en) * | 2004-01-16 | 2005-08-25 | Wockhardt Limited | Improved process for the production of cefotaxime sodium |
US7772156B2 (en) * | 2006-11-01 | 2010-08-10 | Buckman Laboratories International, Inc. | Microbicidal compositions including a cyanodithiocarbimate and a second microbicide, and methods of using the same |
CN111072515B (zh) * | 2019-12-25 | 2023-02-28 | 普洛药业股份有限公司 | 一种连续合成氨噻肟酸中间体的方法 |
CN114014823B (zh) * | 2021-12-15 | 2023-07-07 | 山东金城医药化工有限公司 | 反式去甲氨噻肟酸乙酯的制备方法 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA996929A (en) * | 1971-04-05 | 1976-09-14 | Kohzi Nakano | Acyloxyalkyl ester derivatives of penicillin |
US4033950A (en) * | 1971-05-14 | 1977-07-05 | Glaxo Laboratories Limited | 3-Hydroxymethyl-7β-(2-alkoxy-or benzyloxyimino-2-arylacetamido)ceph-3-em-4-carboxylic acids and salts thereof |
GB1399086A (en) * | 1971-05-14 | 1975-06-25 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
GB1425933A (en) * | 1972-03-13 | 1976-02-25 | Astra Laekemedel Ab | Cephalosporins |
US4092476A (en) * | 1974-02-21 | 1978-05-30 | Beecham Group Limited | Phthalidyl esters of 7-[(α amino, 2 substituted acetamido)-3-(heterocyclic-thio methyl)]cephalosporins |
CH606001A5 (sv) * | 1974-05-13 | 1978-10-13 | Ciba Geigy Ag | |
DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
SE440655B (sv) * | 1976-01-23 | 1985-08-12 | Roussel Uclaf | Sett att framstella nya oximderivat av 7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyra |
FR2346014A1 (fr) * | 1976-01-23 | 1977-10-28 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
FR2345153A1 (fr) * | 1976-03-25 | 1977-10-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
US4202893A (en) * | 1976-03-25 | 1980-05-13 | Roussel Uclaf | Alkyloximes of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cephalosporanic acids |
DK162391C (da) * | 1976-04-12 | 1992-03-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser |
US4304770A (en) * | 1976-04-12 | 1981-12-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof |
US4066762A (en) * | 1976-07-12 | 1978-01-03 | Smithkline Corporation | Derivatives of 7-(2-substituted-2-hydroxyiminoacetamido)-3-(1-substituted tetrazol-5-ylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
-
1977
- 1977-04-06 GR GR53169A patent/GR63088B/el unknown
- 1977-04-06 DE DE2760484A patent/DE2760484C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1977-04-06 DE DE19772715385 patent/DE2715385A1/de active Granted
- 1977-04-12 PH PH19652A patent/PH23284A/en unknown
- 1977-04-13 NL NL7704057A patent/NL7704057A/xx active Search and Examination
- 1977-04-13 SE SE7704233A patent/SE464580B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-04-13 CA CA000276067A patent/CA1308708C/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-04-13 HU HU77TA1437A patent/HU182052B/hu unknown
- 1977-04-13 AT AT256577A patent/AT351164B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-04-13 NO NO771285A patent/NO771285L/no unknown
- 1977-04-13 AU AU24219/77A patent/AU508449B2/en not_active Expired
- 1977-04-13 ES ES457751A patent/ES457751A1/es not_active Expired
- 1977-04-13 DK DK164177A patent/DK158671C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-04-13 FR FR7711134A patent/FR2348218A1/fr active Granted
- 1977-04-13 PT PT66435A patent/PT66435B/pt unknown
- 1977-04-14 CH CH465477A patent/CH629499A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-04-14 FI FI771176A patent/FI66618C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-04-14 GB GB15527/77A patent/GB1581854A/en not_active Expired
- 1977-04-14 CH CH3959/82A patent/CH650503A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-04-14 MX MX775637U patent/MX4879E/es unknown
-
1978
- 1978-07-06 US US05/922,423 patent/US4520194A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-08-08 US US06/064,743 patent/US4278671A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-07-30 CH CH495581A patent/CH630635A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-07-30 CH CH495681A patent/CH630632A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-09-29 US US06/428,032 patent/US4510138A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-12-02 SG SG761/83A patent/SG76183G/en unknown
- 1983-12-05 SE SE8306702A patent/SE453086B/sv not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-01-20 PH PH30133A patent/PH22747A/en unknown
- 1984-03-22 HK HK276/84A patent/HK27684A/xx unknown
- 1984-10-04 US US06/657,778 patent/US4680390A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-12-30 MY MY265/85A patent/MY8500265A/xx unknown
-
1994
- 1994-02-11 BG BG98462A patent/BG60438B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE453086B (sv) | 2-(2kloracetamidotiazol-4-yl)-2-oximinoettiksyraderivat till anvendning som mellanprodukt for framstellning av motsvarande cefalosporinderivat | |
US4264595A (en) | 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-hydroxy-iminoacetamido]-cephalosporins | |
US4421912A (en) | Cephalosporin derivatives | |
KR870000848B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
US4470983A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4380541A (en) | Cephalosporin derivatives | |
JPH03135973A (ja) | アミノチアゾリル酢酸類 | |
US4500526A (en) | Cephalosporin derivatives | |
HU177441B (en) | Process for preparing syn isomers of 3,7-disubstituted 3-cephem-4-carboxylic acid derivatives | |
CA1152062A (en) | 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof | |
SE450384B (sv) | Nya cefemforeningar och forfarande for deras framstellning | |
US4252952A (en) | 7-(α-Substituted glycinamido)-3-substituted methyl-3-cephem-4-carboxylic acids and their derivatives | |
US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
JPH02124879A (ja) | チアゾリル酢酸誘導体 | |
US4172198A (en) | 7-(N-substituted-2-phenylglycinamido)-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and preparation thereof | |
US4358448A (en) | N-substituted thiazolyl derivatives of oxy-imino-substituted cephalosporins useful as anti-bacterial agents | |
US4197298A (en) | [3-Heterocyclic-7-(2-methoxyimino-2-aminothiazolyl) acetamido]cephalosporins | |
US4507487A (en) | Chemical compounds | |
US4500709A (en) | Thiinyl and oxothiolyl derivatives | |
US4242510A (en) | Cephalosporin compounds and processes for the preparation thereof | |
US4178445A (en) | 7-(α-Substituted glycinamido)-3-substituted methyl-3-cephem-4-carboxylic acids and their derivatives | |
GB2039890A (en) | New cephem compounds | |
US4379924A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4963542A (en) | Cephalosporin derivatives | |
CA1112237A (en) | Cephem compounds and processes for preparation thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 8306702-5 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8306702-5 Format of ref document f/p: F |