JPS62175489A - 新規なセフアロスポリン誘導体及びその塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする感染症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規なセファロス、／　ＩＪン誘導体及びその
塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする感染
症治療剤に係る。

（従来の技術） セファｔｌｌｌスデリン類の研究は、Ｃｅｐｈａｌｏｓ
ｐｏｒｉｕｍａｃｒａｍｏｎｉｕｍ　の培養液から数種
の抗生物質が分離され、セファロスポリンＰ、〜Ｐ５及
びＮと命名されたことに端緒を発している。その後粗製
セファロスポリンＮからセファロスポリンＣが単離され
た。

コノセファロスポリンＣは抗菌ス被りトルが汎く、グラ
ム陽性菌及び陰性菌の発育を阻害するが抗菌力が弱い点
に課題があった。

このためにセファロスポリンＣの３位におけるアセトキ
シメチル基を他の基に置換したり、７位におけるアミノ
基に結合しているＤ−α−アミノアジピン酸基に代えて
他の酸基を導入した各種の誘導体が開発されて来た。こ
れら誘導体の代表例としては、例えばセファロリジン即
ち７−（２−チェニル）アセトアミド−３−ピリジン−
１−イルメチル−３−セフェム−４−カル？キシレート
（米国特許第３４４９３３８号）、セフォタキシム即ち
Ｖ−〔Ｚ−にｔ−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル
−３−セフェム−４−カル？キシレートのナトリウム塩
（米国特許第４１５２４３２号）等がある。

（発明が解決しようとする問題点） セファロスポリンＣの各種誘導体はペニシリンと比較す
る場合に抗菌スペクトルが汎くグラム陰性菌感染症にも
有効であり、ペニシリンとの交差アレルギーも少なくペ
ニシリン過敏症のヒトにも用いることができ且つペニシ
リンとの交差耐性も少ないために、上記セファロリジン
を含めその幾つかは臨床上において既に重要な地位を占
めるに至っている。

しかしながら、セファロスポリン系化合物による抗生物
質療法を更に進展させるために、抗菌スペクトルが更に
広汎であシ且つ耐性菌殊にグラム陰性菌に対して高活性
を有するものが臨床上型まれているのが現状である。

従って、本発明の主たる課題は抗菌スペクトルが広汎で
ちゃ従って適用範囲が汎く、高活性を有し従って抗菌力
が強く、しかも毒性が低く従って使用安全性に優れた新
規なセファロスポリン誘導体を提供することである。

本発明の附随的課題は、このような新規なセファロス、
ｊ？　ＩＪン誘導体の製法並びに該誘導体を有効成分と
する感染症治療剤を提供することにある。

（問題点を解決するための手段及び作用）セファロスポ
リン類はペニシリン類と同様にその構造骨格中のβ−ラ
クタム環が開裂する場合に抗菌力が失活する。

従って、本発明者等はβ−ラクタマーゼに対して比較的
安定であυ且つ抗菌スペクトルの広汎なセファロスポリ
ン系抗生物質を求めて鋭意研究を重ねた結果、３位にピ
リジニウムメチル基を有する新規なセファロスポリン誘
導体を見出すに至った。

本発明によるこのセファロスポリン誘導体ハ、式 （式中Ｒはβ−ラクタム抗生物質に関して周知のＭ機残
基を意味し、Ｑは基 を意味し、点線は場合によυ存在する二重結合を意味し
、Ｒは水素又は１価の置換基を意味し、Ｒ，Ｒ及びＲは
１価の置換基を意味する）にて示される。

有機残基Ｒとしては、例えば下記の如き基であることが
できる。

Ｈ Ｌ：ＵＯＨ ＣＯＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＮＨ２ ＯＣＨ３ これら基の内で、イミノエーテル結合を有している場合
にはシン配置のものが好ましい。

本発明におけるセファロスポリン誘導体の３位部分にお
けるＱの置換基Ｒにおいて１価の置換基の具体例として
はＦ　、　（Ｊ、Ｂｒ等のハロゲノ、メチル、エチル、
プロピル等のアルキル基、ビニル、アリル等のアルケニ
ル基、アルキニル基、フェニル、ピリジル等の芳香族基
、トリフルオロメチル基、シアノ基、シアノメチル、シ
アンエチル等のシアノアルキル基、クロロメチル、クロ
ロエチル等のハロダノアルキル基、ヒドロキシ基、ヒド
ロキシメチル、ヒドロキシエチル等のヒドロキシアルキ
ル基、メトキシ、エトキシ等のアルコキシ基、メトキシ
メチル、メトキシエチル等のアルコキシアルキル基、チ
オール基、メチルチオ、エチルチオ等のアルキルチオ基
、スルフェン基、メチルスルフィニルメチル、メチルス
ルフィニルエチル等のアルキルスルフィニルアルキル基
、メチルスルフォニルメチル、メチルスルフォニルエチ
ル等のアルキルスル７オニルアルキル基、スルフォン基
、スル７オエチル、スル７オエチル等のスルフィニルキ
ル基、カルゲキシル基、カルゲキシメチル、カルゲキゾ
エチル等のカルブキシアルキル基、メトキシエルゲニル
、エトキシカルボニル等のアルコｄｔ−’／力ｋＭニル
基、メトキシカルビニルメチル、メトキシカルがニルエ
チル等のアルコキシカルブニルアルキル基、カルバモイ
ル基、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等のア
ルキルカルバモイル基、ヒドロキシカルバモイル基、ヒ
ドロキシカルバモイルメチル、ヒドロキシカルバモイル
エチル等のヒドロキシカルバモイルアルキル基、カルバ
モイルメチル、カルバモイルエチル等のカルバモイルア
ルキル基、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイ
ル等のジアルキルカルバモイル基、ジメチルカルバモイ
ルメチル、ジメチルカルバモイルエチル等のジアルキル
カルバモイルアルキル基、ヒドロキシメチルカルバモイ
ル、ヒドロキシエチルカルバモイル等のヒドロキシアル
キルカルバモイル基、ヒドロキシメチルカルバモイルメ
チル、ヒドロキシメチルカルバモイルエチル等のヒドロ
キシアルキルカルバモイルアルキル基、アミノ基、メチ
ルアミノ、エチルアミノ等のアルキルアミノ基、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ等のシアルキルアミノ基、ア
ミノメチル、アミノエチル等のアミノアルキル基、メチ
ルアミノメチル、メチルアミノエチル等のフルキルアミ
ノアルキル基、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノ
エチル等のジアルキルアミノアルキル基、ヒドロキシイ
ミノメチル、ヒドロキシイミノエチル等のヒドロキシイ
ミノアルキル基、メトキシイミノメチル、メトキシイミ
ノエチル等のアルコキシイミノアルキル基、アミノカル
ブキシエチル、アミノカル？キシプロピル等の７ミノカ
ルデキシアルキル基等を挙げることができ、これらの置
換基はピリジン環の２，３又は４位に結合していること
ができる。

Ｑの置換基Ｒ２、Ｒ５及びＲ４Ｋおける１価の置換基の
具体例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブ
チル、ｎ−インチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル等の直
鎖状アルキル基、インプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の環状ア
ルキル基、メトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ
等のアルコキシ基、フェニル基、ｐ−クロルフェニル、
ｐ−ブロムフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｐ−メトキ
シトリメチルシリルオキシ、トリエチルシリルオキシ等
のトリアルキルシリルオキシ基等を挙げることができ、
基 はピリジン環の２．３又は４位に結合していることがで
きる。

本発明によるセファロスポリン誘導体の内で塩基性を有
する化合物、例えば７位側鎖にアミノ置換複素環を有す
る化合物及び３位側鎖にアミノ置換ピリジニウムメチル
基を有する化合物等は酸付加塩を形成することができ、
塩形成用の酸と（、では塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸
等の無機酸、並ヒニメタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸、フマール酸、マレイン酸等
）有機酸を挙げることができる。

又、酸性を有する化合物、９Ｉｊえは、７位側鎖にカル
ざキシル基或いはスルフォン酸基を有する化合物、及び
３位側鎖にカルボキシル置換ピリジニウムメチル基を有
する化合物等は、塩基付加塩を形成することができ、具
体例としては、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、
カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム
塩、マグネシウム塩）のような金属塩、アンモニウム塩
、トリメチルアミノ塩、トリエチルアミノ塩、ピリジ本
発明方法によれば、式■にて示されるセファロスポリン
誘導体及びその塩は式 （式中Ｒ′はβ−峡クりム抗生物質に関して周知の有機
残基であって場合により保護されたものを意味し、Ａは
カルボキシル保護基を意味する）にて示される７−アシ
ルアミノ−３−アセトキシメチルセファロスポリ／をハ
ロダン化トリアルキルシリルと反応させ、得られる式 （式中Ｒ′及びＡは前記の意味を有し、Ｘはハロゲンを
意味する） にて示される７−アシルアミノ−３−ハロメチルセファ
ロスポリンを式 （Ｒ１１は水素又は場合により保護されていることので
きる１価の置換基を意味し、８２ｇ　、　ＢＳ＠及びＲ
Ｆｉ場合により保護されていることのできる１価の置換
基を意味する） にて示されるピリジン訪導体と反応させ、保護基が存在
する場合にはこれを脱離させ、次いで必要に応じ塩に変
することにより製造することができる。

７位の有機残基Ｒの保護基としてはトリチル、アルコキ
シカルブニル、アリルアルコキシカルブニル基等を例示
することができ、４位のカルボキシル保護基Ａとしては
脱離が容易なエステル官能基例えばアルキル及び置換ア
ルキル（ｔ−グチル、２．２．２−　トリハロエチル等
）、ベンジル及び置換ベンジル（ｐ−メトキシベンジル
、ｐ−ニトロベンジル等）、トリアルキルシリル基等を
例示することができる。７位の有機残基Ｒの保護基と４
位のカルボキシル保護基Ａとを共通にし、これによって
導入や脱離を容易ならしめることができ、この意味から
共通保護基としてトリアルキルシリル例えばトリメチル
シリル基等であるのが殊に好ましい。

７−アシルアミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カル？ン酸から出発して４及び７位に共にトリ
メチルシリル基を導入して保護しようとする場合には、
出発物質であるカルデン酸をハロゲン化炭化水素溶媒例
えば塩化メチレン、クロロホルム、クロロエタン等又は
他の不活性有機溶媒例えばアセトニトリル、プロピルニ
トリル等に懸濁させ、汎用のシリル化剤例えばモノ又は
ビストリメチルシリルアセトアミド、好ましくはＮ−メ
チル−Ｎ−）リメチルシリルトリフルオロアセトアミド
を添加して攪拌することによりこれを行なうことができ
る。

上記化合物■を化合物■に変する７１０グン化トリアル
キルシリルとしては例えば沃化トリメチルシリルである
ことができ、これは少なくとも１当量、好ましくは２〜
３倍当量用いるのが好ましい。

このへロケ°ン化反応も室温下に攪拌するだけで進行す
る。

生成する弐■の３−ハロメチル誘導体は単離する必要は
必ずしもない。従って、反応混合物を濃縮し、揮発性物
質例えば溶媒を除去し、不活性溶媒例えばアセトニトリ
ルに溶解させ、次いでテトラヒドロフランを添加して未
反応ハロゲン化剤を分解しておけば良い。このようにし
て得られた３−ハロメチル誘導体含有溶液は適宜溶媒例
えばアセトニトリルに溶解させたピリジン誘導体（式■
）の溶液と混合される（ピリジン骨格にカルブキシル基
、アミノ基等が存在する場合には例えばビストリメチル
シリルトリフルオロアセトアミド等のシリル化剤で予め
処理して保護しておくのが好ましい）。式■の３−ハロ
メチル誘導体と式■のピリジン誘導体との反応は室温下
証攪拌するだけで容易に生起進行する。反応終了後、反
応混合物に水を添加すれば保護基は脱離して目的化合物
が沈澱してくるので、これを戸数する。得られる生成物
は一般に粗製物であり、従って精製に付される。

この精製は例えばカラムクロマトグラフィーによシ行な
うことができる。

本発明方法の、但し上記とは別の手法によれば、式■に
て示されるセファロス、ｊ？　リン誘導体及びその壇は
、式 （式中Ｒ′及びＡは前記の意味を有し、Ｂは求核性化合
物で置換窄れ得る基を意味する）にて示される化合物を
式 （式中Ｒ”　、　Ｒ”　、　Ｒ”　及ヒＲ”　　ｎ　前
記ｆ）意味を有する） にて示されるピリジン誘導体と反応させ、保護基が存在
する場合にはこれを脱離させ、次いで必要に応じ塩に変
することによっても製造することができる。

出発物質（至）の３位における置換基Ｂとしては例えば
アセトキシ、プロピオニルオキシ、クロルアセトキシ、
アセチルアセトキシ等のアシルオキシ基、ハロゲノ及び
カルバモイルオキシ基等を挙げることができ、好ましく
はアセトキシ基である。

一方４位におけるカルゲキシル保護基＾とじてはナトリ
ウム、カリウム等の金ｐＡ原子、脱離が容易なエステル
官能基例えばアルキル及び置換アルキル、ベンジル及び
置換ベンジル基等を挙げることができる。

式Ｖの化合物と式■の化合物との反応は溶媒中で、殊に
水を溶媒として又は水と容易に混和する有機溶媒（例え
ばアセトン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド又はエタノール等）
と水との混合溶媒を使用して実施することができる。反
応温度は一般に１０〜１００℃であり、殊に２０〜８０
℃が好ましい。

弐■にて示されるピリノン誘導体を１〜１０当量好まし
くは３〜５当量用い、中性塩イオン例えば沃化カリウム
、沃化ナトリウム、チオシアン酸カリウム、チオシアン
酸ナトリウム等を５〜２０当量添加することにより反応
を容易に行わしめることができ、この場合に反応を中性
点付近で好ましくは５〜８の一範囲で実施するのが有利
であり、このために炭酸水素ナト１７ウム等を添加する
ことができる。

尚、一方の出発物質であって式■及び■にて示される７
−アシルアミノセファロスポラン酸は市場で入手し得る
ものを用いることができ、入手不可能な場合にも自体公
知の手法により合成することができ、例えば３−〔（ア
セチルオキシ）メチル〕−７−１：（（、？−アミノー
４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル〕アミノ
〕８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４，２，
０〕オクタ−２−エン−２−カルゲン酸は米国特許第４
１５２４３２　　号明細書に記載の方法に従って合成す
ることができる。他方の出発物質であり式■にて示され
るピリシン誘導体も自体公知の手法により合成すること
ができ、例えば３−トリメチルシリルピリジンはＦＪｉ
：ｆｆａｎｂａｒｇｅｒ等ｒ　ＪｕｓｔｕｓＬｉｅｂｉ
ｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｂ＋ａｍ、　Ｊ第８４２頁（１９７
９年）の方法に従って合成することができる。

（発明の効果） 本発明によるセフ丁ロスホリ／誘導体及びその塩は抗菌
スペクトルが広汎であり、病原性グラム陽性及び陰性菌
を含む種々の微生物の発育を阻害し且つ強い抗菌力を有
している。更にＬＤ５ｏがマウスに関して１９以上／ゆ
であり毒性が極めて低いので感染症治療剤として用いる
場合の使用安全性に優れている。

尚、このようなセファロスポリン誘導体を合成する本発
明方法は、原料物質である７−アシルアミノセファロス
ポラン酸とピリジン誘導体とを室温下のような穏和な条
件下で攪拌するだけで反応を実施することができ、従っ
て操作が容易であり、更にその他の処理も簡便であると
謂う利点を有している。

（剤型及び投与量） 制限は何等存しないので、経口用又は非経口用剤とする
ことができ、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、軟膏、坐剤等
の固形状であることも或いは溶液、懸濁液、乳濁液等の
液状であることもできる。必要であれば、製剤化に際］
−て補助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等の慣用
の添加剤を配合することもできる。

本発明によるセファロスポリン誘導体又はその塩の投与
量はその種類、患者の年令、症状等に依存して適宜設定
されるが一般的には１００〜２０００ダ／日　程度が適
当である。

（製造例等） 次に、製造例、薬効薬理試験例及び製剤例に関連して、
本発明を具体的に説明する。

製造例１ ［６Ｒ−（６（Ｘ、７β（Ｚ））：］−Ｊ−（：　（ア
セチルオキシ）メチル］−７−（Ｃ（２−アミノ−４−
チアゾリル）（メトキシイミノ））アセチル］アミノ〕
−８−オキソ−５−チア−１−アゾビシクロ（４，２，
ｏ　：）オクタ−２−エン−２−カルゲン酸２．７　Ｊ
　ｆｌを塩化メチレン１ｘｔｔｔｌに懸濁させ、Ｎ−メ
チル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド
３．７４−を添加して室温で１．５時間攪拌した。反応
混合物に沃化トリメチルシリル２．３０−を添加し、Ｏ
，Ｓ時間攪拌した後に減圧濃縮した。

この濃縮物をアセトニトリル１２−に溶解させ、テトラ
ヒドロフラン０−４９２ｍ１を添加して１０分間攪拌す
れば、粗製シリル化３−ヨードメチル誘導体のアセトニ
トリル溶液が得られる。

この溶液を１／２量採取し、３−トリメチルシリルピリ
ジン５４５■のアセトニトリル２．５ｍｌ＃液に添加し
、室温で３時間攪拌し、水０．２９　ｏｒｎｌを添加し
て析出結晶を戸数し、アセトニ）　ＩＪル及びエーテル
で顆次洗浄し、次いで乾燥すれば黄褐色結晶が１．５６
　ｆｌ得られる。

この結晶を５００ダ採取して水５ｏｔｒｔｌに溶解させ
、不溶物を炉去した後に凍結乾燥し、シリカグル分取薄
層クロマトグラフィーに付しく溶離液はアセトン／水＝
　’／Ｊ　）、関連フラクションを凍結乾燥させれば目
的化合物が淡黄色粉末として２３７■得られる。

ＦＡＢ　−ＭＳ　（ｍ／ｚ　）　： ｓ　４７　（Ｍ＋Ｈ）＋ ”Ｈ−ＮＭＲ（’Ｄ２０）’ｐｐｍ　：ｏ、ｔ　ｏ　　
　　　（９Ｈ，ｓ　、　ＳＩＭａ、　）３．４０　　　
　　　　　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１Ｂ　、ｏ　Ｈｚ　＊
　Δν＝３２、ＯＨｚ　、Ｃａ　−Ｈ） ３．９　３　　　　　　（ＪＨ，ｓ、ＯＭｇ）５−２４
　　　　　（ＩＨ−ｄ　１ｌ＝５−　ＯＨｚ　、Ｃ６−
Ｈ）５．７　　ｓ　　　　　　（ＪＨ，ａ、Ｊ＝ｓ、ｏ
Ｈｚ　）ｓ　−７−ｓ−ｓ　　（２Ｈｌ　ｍ　ｅ　−Ｃ
Ｈ２−ΦＮ）６．８７　　　　　（ＩＩ（，１，チアゾ
リル−Ｈ）Ｈ ＩＲ（ｙ”’）ｃＩｎ−’　　： ｍ＆ｘ ３４００．１７７０．１６１０．１５３０．１０３５製
造例２ 内環 製造例１におけると同様に処理して得たヨードメチル誘
導体のアセトニトリル溶液を’／ｚ　ｉ！ｒ採取して、
４−トリメチルシリルビリノル５４５１１ｖのアセトニ
トリル２．５ｄ溶液に添加し、室温で３時間攪拌し、水
０．２９０ｍ１を添加して析出結晶をＦ取し、アセトニ
トリル及びエーテルで順次洗浄し、次いで乾燥すれば黄
褐色結晶が　１．２６７７得られる。

この結晶１（ｓｏｏｗｙ採取して、以下製造例１と同様
に処理すれば、目的化合物が淡黄色粉末として１９０ｍ
９得られる。

ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ　）　： ５４７　（Ｍ＋Ｈ）＋ ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）δｐｐｍ　’ ０．３８　　　　　ｒ９Ｈ，ｓ、ＳＩＭａ３）３−３８
　　　　　（２Ｈ１ＡＢｑ　、Ｊ＝１８−ＯＨｚ　、Δ
ν＝３２−　ＯＨｚ　、Ｃａ　−Ｈ） ３．９　４　　　　　　（ＪＨ，ｓ　、ＯＭｅ　）５−
２５　　　　　（ＩＨ、ｄ　−Ｊ＝＝５．０　Ｈｚ　、
Ｃｂ　−Ｈ）５．１７　　　　　（ＩＨｌｄ　１ｌ＝５
．０Ｈｚ　、Ｃ７−Ｈ）５．１−　ｓ、ｓ　　（ｚＨ，
ｍ、−ｃｍ２−％）６．９１　　　　　（ＪＨ，Ｓ、チ
アゾリル−Ｈ）８．１５　　　　（２Ｈ，幅広ａ　＋　
Ｊ＝４．１７Ｈｚ　ｌ旦 ８．１５　　　　（’Ｈ，幅広ｄ　＋　Ｊ＝ｒ；、ｏＨ
ｚ　＋ＩＲ（Ｗ”’　）ｔｓ−’　： ａｘ ３４００．１７１０．１６１０，１５３０，１０３５製
造例３ 製造例１におけると同様に処理して得たヨードメチル誘
導体のアセトニトリル溶液を１ｈ位採取して、４−メト
キシ−３−トリメチルシリルピリジン６５３ｍ１のアセ
トニトリルｚ、５ｒｘｌ溶液に添加し、室温で３時間攪
拌し、水ｏ、ｚ９ｏｒｄを添加して析出結晶を戸数し、
アセトニトリル及びエーテルで順次洗浄し、次いで乾燥
すれば黄褐色結晶が１．７３９得られる。

この結晶をＳＯＯ■採取して、以下製造例１と同様に処
理すれば、目的化合物及びその構造異性体が淡黄色粉末
として２４０１１Ｔ９得られる。

ＦＡＢ　−ＭＳ　（ｍ／ｚ　）　　： ｓ　　ｙ　　７　　（Ｍ十Ｈ）＋ ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０　）δｌｌｍ＝ ０−３３　　　　（９Ｈ、ｓ　＊　ＳＩＭｓｓ）３．３
８　　　　（２Ｈ、ＡＢｑ、　Ｊ＝１８．０Ｈ１。

Δｙ＝ｓｚ、　ｏ　Ｈｚ　、　Ｃ４−Ｈ）３．９５　　
　　（３Ｈ、ｓ　、　Ｎ−ＯＭａ　）５．０−５．４　
　（ＪＨ１ｍ　、Ｃ６−Ｈ及び−ｃＨ２−一）５．７　
ｅ　　　　（ＪＨ，ａ　、　Ｊ＝ｓ、ｏＨｚ　、　Ｃ，
−Ｈ）６−８７　　　　　（ＩＨｌｓ　ｓチアゾリル−
Ｈ）７．３４　　　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ　。

３４００．１７６０，１６２０．１５３０．１０３５薬
効薬理試験例１ （抗菌スペクトル及び抗菌力） 本発明による化合物の内で上記製造例で得られた化合物
を代表例として被験物になし且つ公知のゲンタマイシン
を対照物として培地で稀釈系列を作成し、日本化学療法
学会標準法（寒天平板稀釈法）に従って各菌種（接種菌
量：１０６細胞／−）に対する最小発育阻止濃度（ＭＩ
Ｃ）μｇ〜を測定した結果は下表に示される通りであっ
た。

対照物であるゲンタマイシンは一般に抗菌スペクトルが
汎〈且つ抗菌力も強いとされる水溶性塩基性抗生物質の
１つであるが、下記表に示される結果は、本発明による
化合物がゲンタマイシンを凌駕する抗菌スペクトル及び
抗菌力を有するものであることを如実に示している。

薬効薬理試験例２ （急性毒性） 体重２９〜３２ｇ（雄）、２１〜２６ｇ（雌）（共に６
週令）のＩＣＲ系マウスを実験動物とし、各被験薬物（
製造例１〜３）を生理食塩水に溶解させて経口又は腹腔
内投与した。

投与直前に及び投与後には１日１回体重秤量及び一般症
状の観察を行なった。死亡マウスについては直ちＫ、又
生存マウスについては投与後１４白目に屠殺して剖検を
行なった。

Ｌｅｅｄ及びＭｕｎｃｈの方法により■、Ｄ、。を算出
した処、何れの被験薬物に関してもＪ　ｇ／Ａｇ以上で
あり、これらは極めて低毒性のものであることが判明し
た。

製剤例１（注射剤） 製造例１による化合物ｏ、ｓｇを０．９　％ＮａＣｔ溶
液に溶解して全量を１０−となし、バイアルに装填封緘
して注射剤が製造された。

乃 製剤例２（着射用乾燥粉末） 製造例２による化合物０．５９を無菌的にガラスバイア
ルに装填封緘して注射用菟燥粉末剤が製造された。

この剤は注射用水に溶解され、全量が１０−となされた
上で直ちに投与される。

製剤例３（錠剤） 下記諸成分を配合し、常法により錠剤が製造された。

製造例３による化合物　　　　１ｓｏ（ｒｎｇ）乳糖　
　　　　　　　　　　　　２０ 澱粉　　　　　　　　　　　　　　　５ヒドロキシグロ
ビルセルロース　　　　４ステアリン酸マグネシウム　
　　　　　１１８０■／錠 製剤例４（顆粒剤） 下記諸成分を配合し、常法により顆粒剤が製造された。

製造例Ｉによる化合物　　　　ｌ５０（■）乳糖　　　
　　　　　　　　　　２０ 澱粉　　　　　　　　　　　　　　５ １８０　ｍ９／包 製剤例５（軟膏） 下記諸成分を配合し、常法により軟膏が製造された。

製造例１による化合物　　　　　０．５（，９）１００
．５ｆｉ 製剤例６（全開） 下記諸成分を配合し、常法により全開が製造された。

製造例３による化合物　　　　　０．２＜１１）ウィテ
ゾゾールＨ−１２１，６ ２，０ｇ（個）

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒはβ−ラクタム抗生物質に関して周知の有機残
   基を意味し、Ｑは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を意味し、点線は場合により存在する二重結合を意味し
   、Ｒ＾１は水素又は１価の置換基を意味し、Ｒ＾２、Ｒ
   ＾３及びＲ＾４は１価の置換基を意味する）にて示され
   る、新規なセファロスポリン誘導体及びその塩。
2. （２）塩が無機酸又は有機酸の塩であることを特徴とす
   る、特許請求の範囲第１項に記載の誘導体の塩。
3. （３）塩がアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は有
   機塩基の塩であることを特徴とする、特許請求の範囲第
   １項に記載の誘導体の塩。
4. （４）Ｒが置換されていることのできるフェニル基を有
   する有機残基であることを特徴とする、特許請求の範囲
   第１項に記載の誘導体及びその塩。
5. （５）Ｒが窒素、酸素及び硫黄から選択された少なくと
   も１種の原子を１〜４個包含する４〜６員複素環残基を
   有する有機残基であることを特徴とする、特許請求の範
   囲第１項に記載の誘導体及びその塩。
6. （６）Ｒが置換されていることのできるアルキル又は脂
   環式炭化水素を有する有機残基であることを特徴とする
   、特許請求の範囲第１項に記載の誘導体及びその塩。
7. （７）Ｒが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾５は水素、アルキル基又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を意味し、ａ及びｂは水素又はアルキル基を意味し、Ｒ
   ＾６はヒドロキシ又はカルボキシル基を意味する） にて示される有機残基であることを特徴とする、特許請
   求の範囲第１項に記載の誘導体及びその塩。
8. （８）〔６Ｒ−〔６α，７β（Ｚ）〕〕−１−〔７−〔
   〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）
   アセチル〕アミノ〕−２−カルボキシ−８−オキソ−５
   −チア−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタ−２−
   エン−３−イル〕メチル−３−トリメチルシリルピリジ
   ニウムヒドロキシド分子内塩であることを特徴とする、
   特許請求の範囲第１又は５項に記載の誘導体及びその酸
   付加塩。
9. （９）〔６Ｒ−〔６α，７β（Ｚ）〕〕−１−〔７−〔
   〔２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）ア
   セチル〕アミノ〕−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
   チア−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタ−２−エ
   ン−３−イル〕メチル−４−トリメチルシリルピリジニ
   ウムヒドロキシド分子内塩であることを特徴とする、特
   許請求の範囲第１又は５項に記載の誘導体及びその酸付
   加塩。
10. （１０）〔６Ｒ−〔６α，７β（Ｚ）〕〕−１−〔７−
    〔〔２−アミノ−４−チアゾリル）メトキシイミノアセ
    チル〕アミノ〕−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チ
    ア−１−アサビシクロ〔４，２，０〕オクタ−２−エン
    −３−イル〕メチル−４−メトキシ−３−トリメチルシ
    リルピリジニウムヒドロキシド分子内塩であることを特
    徴とする、特許請求の範囲第１又は５項に記載の誘導体
    及びその酸付加塩。
11. （１１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ′はβ−ラクタム抗生物質に関して周知の有機
    残基であって場合により保護されたものを意味し、Ａは
    カルボキシル保護基を意味する）にて示される７−アシ
    ルアミノ−３−アセトキシメチルセファロスポリンをハ
    ロゲン化トリアルキルシリルと反応させ、得られる式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ′及びＡは前記の意味を有し、Ｘはハロゲンを
    意味する） にて示される７−アシルアミノ−３−ハロメチルセファ
    ロスポリンを式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （Ｒ＾１＾ａは水素又は場合により保護されていること
    のできる１価の置換基を意味し、Ｒ＾２＾ａ、Ｒ＾３＾
    ａ及びＲ＾４＾ａは場合により保護されていることので
    きる１価の置換基を意味する） にて示されるピリジン誘導体と反応させ、保護基が存在
    する場合にはこれを脱離させ、次いで必要に応じ塩に変
    ずることを特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒはβ−ラクタム抗生物質に関して周知の有機残
    基を意味し、Ｑは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を意味し、点線は場合により存在する二重結合を意味し
    、Ｒ＾１は水素又は１価の置換基を意味し、Ｒ＾２、Ｒ
    ＾３及びＲ＾４は１価の置換基を意味する）にて示され
    る新規なセファロスポリン誘導体及びその塩の製法。
12. （１２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ′はβ−ラクタム抗生物質に関して周知の有機
    残基であって場合により保護されたものを意味し、Ａは
    水素又はカルボキシル保護基を意味し、Ｂは求核性化合
    物で置換され得る基を意味する） にて示される化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＾１＾ａは水素又は場合により保護されている
    ことのできる１価の置換基を意味し、Ｒ＾２＾ａ、Ｒ＾
    ３＾ａ及びＲ＾４＾ａは場合により保護されていること
    のできる１価の置換基を意味する） にて示されるピリジン誘導体と反応させ、保護基が存在
    する場合にはこれを脱離させ、次いで必要に応じ塩に変
    ずることを特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒはβ−ラクタム抗生物質に関して周知の有機残
    基を意味し、Ｑは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を意味し、点線は場合により存在する二重結合を意味し
    、Ｒ＾１は水素又は１価の置換基を意味し、Ｒ＾２、Ｒ
    ＾３及びＲ＾４は１価の置換基を意味する）にて示され
    る新規なセファロスポリン誘導体及びその塩の製法。
13. （１３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒはβ−ラクタム抗生物質に関して周知の有機残
    基を意味し、Ｑは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を意味し、点線は場合により存在する二重結合を意味し
    、Ｒ＾１は水素又は１価の置換基を意味し、Ｒ＾２、Ｒ
    ＾３及びＲ＾４は１価の置換基を意味する）にて示され
    る新規なセファロスポリン誘導体及びその塩の少くとも
    １種を有効成分として含有していることを特徴とする、
    感染症治療剤。
14. （１４）有効成分が ｉ）〔６Ｒ−〔６α，７β（Ｚ）〕〕−１−〔７−〔〔
    （２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）ア
    セチル〕アミノ〕−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
    チア−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタ−２−エ
    ン−３−イル〕メチル−３−トリメチルシリルピリジニ
    ウムヒドロキシド分子内塩、 ｉｉ）〔６Ｒ−〔６α、７β（Ｚ）〕〕−１−〔７−〔
    〔２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）ア
    セチル〕アミノ〕−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
    チア−１−アザビシクロ〔４，２，０〕オクタ−２−エ
    ン−３−イル〕メチル−４−トリメチルシリルピリジニ
    ウムヒドロキシド分子内塩、 ｉｉｉ）〔６Ｒ−〔６α，７β（Ｚ）〕〕−１−〔７−
    〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）メトキシイミノア
    セチル〕アミノ〕−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
    チア−１−アサビシクロ〔４，２，０〕オクタ−２−エ
    ン−３−イル〕メチル−４−メトキシ−３−トリメチル
    シリルピリジニウムヒドロキシド分子内塩及び ｉｖ）これらの酸付加塩 から選択された少くとも１種であることを特徴とする、
    特許請求の範囲第１１項に記載の感染症治療剤。