BG60438B2

BG60438B2 - Цефалоспорини

Info

Publication number: BG60438B2
Application number: BG098462A
Authority: BG
Inventors: Michihiko Ochiai; Akira Morimoto; Yoshihiro Matsushita
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date: 1976-04-14
Filing date: 1994-02-11
Publication date: 1995-03-31
Also published as: GB1581854A; SE7704233L; HU182052B; NL7704057A; FR2348218B1; DE2715385C2; ES457751A1; CH630635A5; AU508449B2; ATA256577A; US4680390A; GR63088B; FI66618C; HK27684A; FI771176A; PT66435A; DK158671C; CH630632A5; MX4879E; PT66435B

Abstract

Съединенията са високоефективни срещу широк спектър от грамположителни и грамотрицателни бактерии и могат да намерят приложение като антибактериални средства. Те имат обща формула в която r3 означава водород или остатък от нуклеофилно съединение както е посочено в описанието. Изобретението се отнася и до метод за получаване на цефалоспориновите производни. 123 претенции

Description

(54) ЦЕФАЛАСПОРИНИ

Изобретението се отнася до нови цефалоспоринови производни, имащи нова 7-ацилна група и до метод за получаването им. По-специално изобретението се отнася до 7-/-2-(2-амино тиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоа 5 цетамидо/цефалоспоринови произвол ни с формула r₂nh

(I) в която R₃ означава водород или остатък от нуклеофилно съединение; R₂NH е аминогрупа, която евентуално може да е защитена, и техни фармацевтично приемливи соли и естери, както и до метод за получаването им.

Досега изследванията върху синтетичните цефалоспоринови производни са били насочени към превръщане на 7-аминоцефалоспориновата киселина в различни ацетилни производни в

7-ма позиция или към производни в

3-та позиция с оглед да се синтезират съединения, имащи широк противобактериален спектър или специфичен антибактериален спектър. Въпреки това известните цефалоспоринови производни нямат достатъчно добра антибактериална активност срещу много от микроорганизмите.

Съгласно изобретението са синтезирани цефалоспоринови производни с обща формула:

СООН в която Rj означава амино- или хидроксилна група, която може да е защитена, R₂ означава амино- или хидрокси лнагрупа или група, която маже да се превърне в тези групи, R₃означава водород или метоксигрупа или група, която може да се превърне в метоксигрупа, R« означава водород или остатък от нуклеофилно съединение и R_g означава водород или халоген, или тяхна фармацевтична приемлива сол или естер (DE-AS- № 40 2556737, нерешена). Съединенията с формула I съгласно изобретението са много активни срещу широк спектър грамположителни и грамотрицателни бактерии, включително и срещу Serratia marcescens, Proteus morganii, както и срещу бактерии продуциращи β-лактамаза.

В съединението с формула I R₃ означава водород или остатък на нуклеофилно съединение. Примери на такъв остатък на нуклеофилно съединение, представен с R₃, могат да бъдат: хидрокси, меркапто, ацилокси, получен от нисша алифатна карбонова киселина с 2 до 4 въглеродни атома, които могат евентуално да са заместени с оксо, карбокси или етоксикарбомоил (например ацетилокси, пропионилокси, 3-оксобутирилокси, 3-карбоксипропионилокси, 3-етоксикарбамоилпропионилокси, 4-карбоксибутирилокси); ацилокси остатък, получен от ароматна карбоксилна киселина, който евентуално може да е заместен с хидрокси, карбокси, карбоетоксикарбамоил или карбоетоксисулфамоил (например манделилокси, 2-карбоксибензоилокси, 2-(карбоетоксикарбамоил)бензоилокси, 2-(карбетоксисулфамоил)бензоилокси); карбамоилокси; циано, азидо, амино, карбамоилтио; тиокарбамоилокси; карбамоилокси, чиято аминогрупа е защитена с обичайна защитна група за аминофункция (например, N-моно, ди- и трихалоген-ацетилкарбамоилоксигрупа като N-хлорацетилкарбамоилокси, Nдихлорацетилкарбамоилокси, N-трихлорацетилкарбамоилокси, N-хлорсулфонилкарбамоилокси, N-триметилсилилкарбамоилокси и т.н.); фенилглицилокси и други. Тези остатъци на нуклеофилни съединения (като хидроксид, меркапто и амино) могат да бъдат заместени, като броят на заместителите е от 1 до 2. Заместителите в остатъка могат да бъдат алкили (като нисш алкил, съдържащ от 1 до 3 въглеродни атома, например метил, етил, пропил и т.н.) и ацилни групи (като ацили, получени от нисши алифатни карбонови киселини, имащи от 2 до 4 въглеродни атома, например ацетил, пропионил, бутирил и т.н.), ацили, по лучени от ароматни карбонови киселини, например бензоил, р-хлорбензоил, р-метилбензоил, манделоил и т.н.). Остатъкът от нуклефилно съединение, представен с R₃, може да бъде кватернерна амониева група. Остатъкът, представен с R₃, може освен това да представлява хетероциклен пръстен, свързан чрез S (серен атом), т.е. хетероциклена тиогрупа представена с формулата -S-хетероциклен пръстен. Хетероцикленият пръстен може да бъде пет- или шестчленен пръстен, съдържащ от 1 до 4 хетероатома, като кислород, сяра и азот, а азотният атом или атоми могат да бъдат в оксидна форма. Следователно хетероциклената група (т.е. група, получена от хетероциклено съединение, отговарящо на хетероцикления пръстен) може да бъде от следната група: пиридил; Nоксидопиридил; пиримидил; пиридазинил, N-оксидопиридазинил; пиразолил; диазолил като пиразолил, имидазолил, тиазолил като 1,2-тиазолил,

1,3-тиазолил, тиадиазолил като 1,2,3тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил; оксадиазолил като 1,2,3-оксадиазолил,

1,2,4-оксадиазорлил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил; триазолил като 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил; тетразолил като 1 Н-тетразолил, 2Нтетразолил и т.н. Всяка от тези хетерогрупи може да има заместители като нисши алкили, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атома (например метил, етил, 1-пропил, алил), нисши алкоксигрупи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атома (например метокси, етокси, пропокси), халогени (например хлор, бром), трихалоген-нисш алкил (например трифлуорметил, трихлоретил), хидроксил, меркапто, амино, карбоксил, карбамоил, ди-висш алкил (с 1 до 3 въглеродни атома), амино нисш алкил с 1 до 3 въглеродни ато ма (например диметиламиноетил, диметиламинометил) карбоксиметил, карбамоилметил, карбоксиметилтио, сулфометил, метоксикарбониламино.

Броят на заместителите, които се срещат в хетероциклената група, обикновено е от порядъка на 1 до 2. Кватернерната амониева група, представена от R₃, може да бъде пиридин, който евентуално да е заместен с метил, халоген, карбамоил, N-хидроксиметилкарбамоил, карбометоксикарбомоил, цианокарбамоил, карбоксиметил, хидроксиметил или трифлуорметил като пиридин, 3-метилпиридин, 4метилпиридин, 3-хлорпиридин, 4бромпиридин, 3-йодпиридин, 4-карбамоилпиридин, 4-(1Ч-хидроксиметилкарбамоил) пиридин, 4- (N-карбометоксикарбамоил)пиридин, 4-(И-цианокарбамоил)-пиридин, 4- (карбоксиметил)пиридин, 4- (хидроксиметил) пиридин, 4-(трифлуорметил) пиридин, хинолин, пиколин, лутидин.

Когато R₃ означава водород, хидроксил, ацетокси, карбамоилокси;

1.3.4- тиадиазол-2-илтио; 5-амино-

1.3.4- тиадиазоил-2-илтио; 1,3,4-триазол-2-илтио; 1,5-диметил-1,3,4-триазол-2-илтио; 1 -метилимидазол-2-илтио; 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-илтио; 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтио или 1-метилтриазол-5-илтио, тогава производното (I) е под формата на фармацевтично приемлива сол.

Предпочита се в съединенията с формула (I) означенията на R₃ да бъдат водород, карбамоилокси, ацилокси, получен от нисша алифатна карбоксилна киселина, имаща от 2 до 4 въглеродни атома като ацетокси или хетероциклена тиогрупа, чиято хитироциклена група не е заместена или е заместена.

Предпочитани заместители в хетероциклената част на хетероциклената тиогрупа са един или два члена от нисш алкил (Cj ₄), ди-нисш алкил (С, ₄) аминозаместен нисш алкил (С₁₄), карбоксиметил, амино, метоксикарбониламино, карбамоиламино, карбоксиметилтио или сулфометил. Предпочитани значения за R₃ са карбамоилокси, 1-метил-1 Н-тетразол-5-илтио, 2метил-1,3,4-тиадиазол-5- илтио, 1,2диметил-1,3,4-триазол-5-илтиогрупите и т.н.

Когато R₃ означава карбамоилоксигрупа, чиято аминогрупа е защитена, например N-хлорацетилкарбамоилокси, N-дихлорацетилкарбамоилокси или N-трихлорацетилкарбамоилокси, тази защитна група за аминогрупата може да се отстрани по начин, аналогичен на този за отстраняване на защитната група за аминогрупа, представена с R₂NH-, както е описано подолу. Обикновено съединението (I) се използва като активно вещество, като амино- и карбамоилоксигрупата (когато Rj е карбамоилоксиметил) е свободна и незащитена. R₂NH-rpynaта означава аминогрупа, която евентуално може да е защитена. R₂ означава водород или защитна група за аминофункция, като последната може да е всяка известна защитна група, използвани обикновено при аминогрупи, т.е. обичайните защитни групи за аминофункция. Между другите такива защитни групи могат да са ароматни ацилни групи като фталоил, бензоил, бензоил, заместен с халоген, нитро или нисш алкил, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома (например хлорбензоил, р-нитробензоил, р-трет.бутилбензоил, толуил), нафталоил; фенилацетил; феноксиацетил, бензолсулфонил, бензолсулфонил, заместен с нисш алкил, съдържащ от 1 до 4 въглеродни атома (например р-трет.бутилбензоилсулфонил, толуолсулфонил); ацил, получен от алифатни или халогенирани алифатни карбонови ки4 селини като ацетил, валерил, каприлил, н-деканоил, акрилоил, пивалоил, халогеноацетил, (например монохлорацетил), монобромацетил, дихлорацетил, трихлорацетил); камфорсулфонил, метансулфонил; естерифицирани карбоксилни групи като етоксикарбонил, терц.бутилоксикарбонил, изоборнилоксикарбонил, фенилоксикарбонил, трихлоретоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.н.; карбамоилни групи като метилкарбамоил, фенилкарбамоил, нафтилкарбамоил и т.н., и съответните тиокарбамоилни групи. 5 Смята се, че цефалоспориновите производни с формула I имат тавтомерни форми, т.е. 2-аминотиазолово съединение и 2-иминотиазолово съединение, както е описано по-долу, въпреки че се описват в настоящето 10 изложение като тиазолови съединения.

Когато карбоксилната група на 4та позиция в съединението с формула I е свободна, то може да образува сол, например с нетоксичен катион като алкален метал, например натрий или калий; с базисна аминокиселина, например аргинин, орнитин, лизин или хистидин; или с полихидроксилалкиламин, например N-метилглюкамин, диетаноламин, триетаноламин или трисхидроксиметиламинометан. Съединението с формула I може да образува сол с киселина, вапример с неорганична киселина като солна, сярна и т.н. или с органична киселина като толуенсулфонова киселина, бензолсул фонова киселина и т.н. 4-карбоксилната група може също да бъде в такава биологически активна естерна форма, 35 с която например да се увеличава нивото в кръвта и да се удължава ефективността. Такива естерни остатъци са по-нисшите алкоксиметилови групи, например метоксиметил, етоксиметил, 40 изопропоксиметил, α-метоксиетил, аетоксиетил и т.н.; а- по-нисши алкокси-а-заместени метилови групи като α-по-нисш алкокси (С_{( 4})етил (например метоксиетил, етоксиетил, пропок45 сиетил, изопропоксиетил) и т.н.; нисши алкилтиометилови групи, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атома, нап5 ример метилтиометил, етилтиометил, изопропилтиометил и т.н.; ацилоксиметилови групи, например пивалоилоксиметил, α-ацетоксиметил и т.н.; етоксикарбонилокси-1 -метилбметил; или α-ацилоксиа-заместени метилови групи (например а-ацетокси-а-метилметил). Тези соли и естери на съединението (I) също са включени в обхвата на изобретението.

Както известните цефалоспорини и пеницилини, съединенията (I) съгласно изобретението могат да се прилагат в различни фармацевтични форми като инжекции, капсули, таблетки и гранули, които съдържат също и фармацевтично приемливи носители. Съединенията с формула I са нови и проявяват отлична активност срещу широк спектър бактерии, включително и грамнегативни бактерии, например Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus rettgeri, Enterobacter cloacae и Citrobacter freundii и са резистентни към β-лактамаза. Съединението (I) може да се използва например като дезифектант за отстраняване на изброените микроорганизми от хирургически инструменти или като противоинфекциозно средство. Когато съединението (I) се използва като противоинфекциозно средство, например за лечение на интраперитонеални инфекции, за инфекции по дихателните пътища, при инфекции на пикочните пътища и други инфекциозни заболявания, причинени от изборените микро10 организми, те могат безопасно да се прилагат при бозайници, включително хора, мишки и плъхове, в дневна доза от 0,5 до 80 mg за килограм телесно тегло, за предпочитане от 1 до 20 mg, разпределени в 3-4 приема дневно. Съединенията (I) могат да се прилагат през орално или парентерално в различни дозиращи форми като инжекции, капсули, прахове, гранули и таблетки, които могат да се получат по известните начини. Когато съединението (I) се използва като инжекция, носителят може да е дестилирана вода или физиологичен солев разтвор. Когато съединението (I) се използва като капсула, прах, гранула или таблетка, се използва например в смес с фармакологично известни и приемливи пълнители (например нишесте, лактоза, захароза, калциев карбонат, калциев фосфат), свързващи вещества (нишесте, гума арабика, карбоксиметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, кристална целулоза и т.н.), смазващи вещества (например магнезиев стеарат, талк и т.н.) и дизинтегриращи средства (например карбоксиметилкалций, талк и т.н.).

Съединението (I) съгласно изобретението може да се получи по принципно известни методи.

1) Цефал оспори ново производство с формула (I) се получава при ацилиране на 7-аминогрупата на 7-аминоцефалоспориново съединение с формула:

(II) в която R₃ има посочените значения, с 2- (2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминооцетна киселина с формула:

(III)

С-СООН

II

N

I осн₃ в която R₂NH има описаните значения, ако е необходимо, отстраняване на защитната група от аминогрупата (метод 1).

В този етап съединението (III) се използва или като свободно съединение или под формата на реактивоспособно производно, като ацилиращо средство за ацилиране на аминогрупата в 7-ма позиция на съединение (II). Така свободната киселина (III), алкалната или алкалометалната сол на свободната киселина (III) (например натриева, калиева или калциева сол), органичната аминосол на свободната киселина (III) (например триметиламинова сол или пиридинова сол) или тяхното реактивоспособно производно (като киселинен халогенид (например киселинен хлорид или киселинен бромид), киселинният анхидрид, смесеният киселинен анхидрид, активният амид, ективен естер или подобно) се полага на описаната реакция на ацилиране. Примери на активни естери са р-нитрофениловият естер, 2,4-динитрофениловият естер, пентахлорфениловият естер, N-хидроксисукцинимидовият естер и N-хидроксифталимидовият естер. Примери на смесени анхидриди са смесените анхидриди с моноестера на карбоксилната киселина (например монометилов естер на карбоксилната киселина или моноизобутилов естер на карбоксилна киселина) и смесеният киселинен анхидрид с низша алканова киселина, която може да е заместена с халоген (напри- мер пивалова киселина или трифлороцетна киселина). Когато се използва карбоксилна киселина като свободна киселина (III) или под формата на сол, тогава се използва и подходящо 15 кондензиращо средство. Примери на такова кондензиращо средство са N, N'-дизаместените карбодиимиди, например N, N'-дициклохексилкарбодиимид; азолиди, например N, N'-карбо20 нилимидазол и N, N'-тионилдиимидазол; дехидратиращите средства, например М-етоксикарбонил-2-етокси-

1,2-дихидрохинолин, фосфорен оксихлорид и алкоксиацетилен; 2-халоген25 пиридиновите соли (например 2-хлорпиридинметилйодид, 2-флуорпиридинтилйодид) и др. Когато се използва кондензиращо средство, се предполага, че реакцията протича чрез реак30 тивоспособното прозиводно на карбоновата киселина (III). Обикновено реакцията се провежда в подходящ инертен разтворител. Пример на такъв разтворител са халогенираните въглево35 дороди, например хлороформ, дихлорметан и др.; етерите, например тетрохидрофуран, диоксан и смеси от такива разтворители. Количеството на ацилиращото средство обикновено е от 40 порядъка на 1 до 5, за предпочитане

I до 2 моларни еквивалента на базата на съединението (II). Тази реакция обикновено се провежда при температура от -50 до 40°С. Времетрае45 нето на реакцията е от 1 до 10 часа, за предпочитане от 1 до 3 часа. След реакцията на ацелиране защитната група на аминофункцията може да се отстрани, ако това е необходимо. Отстраняването на защитната група за аминофункцията може най-общо да се осъществи по известни начини (например по начина, описан в УР 52083/ 1975 и в Pure amd applied Chemistry, I, 335, 1963) или по начин, аналогичен на тях. Трябва да се има предвид, че когато R₂ във формула I представлява монохалогенацетил, например монохлорацетил, и R₃ е карбамоилоксигрупа, чиито аминогрупи са защитени, като N-монохалогенацетилкарбамоилокси (например N-монохлорацетилкарбамоилокси), тези две монохалогенацетилни групи (например монохлорацетил) могат да се отстранят едновременно. В този смисъл се предпочита защитната група за амина, представен с R₂, да е монохалогенацетилна група. Реакцията за отстраняване на монохалогенацетилната група от аминогрупата се извършва чрез взаимодействие на съединение с формула I, чиято аминогрупа или групи са били защитени чрез монохалогенацетил с тиокарбамид и алкално вежество. Обикновено тази реакция се провежда в разтворител при температура, близка до стайна, и в много случаи приключва за 1 до 10 и повече часа. Като разтворител може да се използва всеки разтворител, който не пречи за протичането на реакцията. Могат да се използват: етер, например етилов етер, тетрахидрофуран, диоксан и т.н.; нисши алкохоли, например метанол, етанол и т.н.; халогенирани въглеводороди, например хлороформ, метиленхлорид и т.н.; естери например етилацетат, бутилацетат; кетони, например ацетон, метилетилкетон и т.н.; вода и различни смеси от тези разтворители.

Реакцията за отстраняване на Nхалогенацетилната група от N-moho халогенацетилкарбамоилоксиметилната група в 3-та позиция на съединение (I) не протича цялостно, ако мърху съединението се въздейства само с тиокарбамид. Асо обаче на съединението (I) се въздейства с тиокарбамид и алкално вещество, тогава желаната реакция за отстраняване на монохалогенацетилната група протича селективно и гладко, като се получава 3карбамоилоксиметиловото съединение (I). Алкални вещества, използвани в тази реакция, са алкалните или алкалозомните метални соли на нисшата карбоксилна киселина или неорганичната или органичната база, имаща рК стойност не по-малка от 9,5, за предпочитане от 9,8 до 12,0. Като пример на такава сол на нисша карбоксилна киселина могат да се имат предвид солите на нисши карбоксилни киселини с 1 до 6 въглеродни атома като натриев ацетат, калиев ацетат, калциев ацетат, бариев ацетат, натриев формиат, натриев пропионат, калиев хексаноат и т.н. Като пример на неорганични бази могат да се споменат алкалнометалните соли на карбоксилните киселини като натриев карбонат, калиев карбонат и т.н. Органичната база може да бъде един от моно-, диили три-нисш алкилзаместени амини, чийто нисш алкилов заместител има от 1 до 4 въглеродни атома, например триметиламин, триетиламин, етиламин, метиламин, диетиламин, диметиламин, трибутиламин, дибутиламин, бутиламин и т.н. и 5- до 6-членни циклични амини, заместени в Ν-ποзиция с нисш алкил, съдържащ от 1 до 2 въглеродни атома като N-метилпиролидон, N-етилпиролидон, N—метилпиперазин, N-етилпиперазин и т.н. Освен с тиокарбамид реакцията може успешно да се проведе с Ν- или Ν,Νзаместен тиокарбамид като метилтиокарбамид, Ν,Ν-диетилтиокарбамид или Ν,Ν-хексаметилентиокарбамид.

2) 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- (син)-метоксииминоацетамидо) цефалоспориновите производни с формула r₂nh

C-CONH

II

N

I осн₃

(V) в която R₂NH има посочените по-горе съединение, се получават при взаимозначения; R_s е остатък от нуклеофилно 15 действие на съединение с формула

(IV) в която R₂NH има значенията, посочени по-горе; R« означава ацилокси, карбамоилокси или халоген, с нуклеофилно съединение, ако е необходимо, последвано от отстранявани на за- 30 щитната група на аминогрупата (метод 2).

Като ацилокси група, представена с R« във формула (IV), могат да се имат предвид ацилоксирадикали, по- 35 лучени от нисша алифатна карбоксилна киселина, имаща от 2 до 4 въглеродни атома, която може да е заместена евентуално с оксо, карбокси или етоксикарбамоил, например ацетилок- 40 си, пропионилокси, 3-оксобутирилокси, 3-карбоксипропионилокси, 3-етокси-карбамоилпропионилокси, 4-карбоксибутирилокси и т.н. и ацилокси, получен от ароматни карбонови кисе- 45 лини, които могат евентуално да бъдат заместени с хидрокси, карбокси, карбоетоксикарбамоил или карбоетоксисулфамоил, например манделилокси, 2карбоксибензоилокси, 2-(карбоетоксикарбамоил) бензоилокси и 2-(карбоетоксисулфамоил) бензоилокси. Халогенът, представен с R« може да бъде хлор, бром или йод. Остатъкът от нуклеофилното съединение, представено с R_s във формула V, означава остатък от нуклеофилно съединение, отговарящо на остатъка от нуклеофилно съединение, представено с R₃, с изключение на ацилокси представен с R«, или карбамоилокси. За тази реакция обикновено се използва съединение (IV), имащо ацилоксигрупа, получена от нисша алифатна карбоксилна киселина, като ацетилокси. Нуклеофилното съединение, използвано в тази реакция е съединение, отговарящо на отсатъка от нуклеофилното съединение, означено със символа R₅ във формула V. По-специално се предпочитат хетероциклените тиолови съединения, т.е.

маркаптосъединения, които могат да имат заместител. Между нуклеофилните съединения, отговарящи на остатъка, представен с R_s, меркаптосъединенията могат да се използват в свободната си форма, въпреки че има предимство при използването им в тяхната алкалнометална сол, например натриеви или калиеви соли. Тази реакция се провежда за предпочитане в разтворител, например вода, деутерий или органичен разтворител, който лесно се смесва с вода и не взаимодейства с реактивите, например диметилформамид, диметилацетамид, диоксан, ацетон,’ алкохол, ацетонитрил, диметилсулфоксид и тетрахидрофуран. Въпреки че температурата и времетраенето на реакцията варира в зависимост от такива фактори като използвания изходен продукт и разтворител, най-често те са следните: температура от 0 до 100°С, за предпочитане от 30 до 70°С и времетраене от до 48 часа, за предпочитане от 3 до часа. Предпочита се реакцията да се провежда при неутрално pH или 5 при pH от порядъка на 2 до 8, найвече при pH от 5 до 8. Протичането на реакцията понякога може да се подпомогне чрез прибавяне на кватернерна амониева сол, имаща повърхностна активност, например триметилбен10 зиламониев бромид или триетилбензиламониев бромид или триетилбензиламониев хидроксид. Нещо повече, по-добри резултати се получават, когато реакцията се провежда в атмос15 фера на инертен газ като азот, с оглед да се избегне атмосферното окисляване на меркаптосъединението.

3) Цефалоспориново производно с формула I може също да се получи, 20 като се подложи 7-(2-(2-амино-тиазол-4-ил)-2-(син)-хидроксиминоацетамидо) цефалоспориново производно с формула

C-CONH II N

I он

(VI) в която R и R₂NH имат описаните погоре значения, на 0-метилиране. 0-метилирането се провежда чрез взаимодействие на съединение (VI) с метилиращо средство (метод 3).

Тази реакция на 0-метилиране обикновено се провежда в разтворител при охлаждане с лед или при температура около стайната (от 0 до 40°С, за предпочитане от 5 до 30°С) и в много случаи приключва за време от 5 мин. до 5 часа, за предпочитане от 5 мин. до 2 часа. Като разтворител може да се използва всеки, който не пречи на протичането на реакцията, като етери, например тетрахидрофуран, диоксан и т.н., нисши алкохоли, например метанол, етанол и др.; халогенирани въглеводороди, например хлороформ, метиленхлорид и т.н.; естери, например етилацетат, бутилацетат и т.н.; амиди, например Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и т.н.; вода и смеси от такива разтво10 рители. Като метилиращо средство може да се използва всяко такова, намиращо приложение в органичната химия, като метилхалогенид (например метилйодид, метилбромид), диметилсулфат, диазометан или друго подобно.

Освен при използване на диазометан, при другите метилиращи средства реакцията протича по-добре в присъствието на подходяща база. Като такава база обикновено се използва неорганична база, например алкалнометална сол на карбонова киселина (натриев карбонат, калиев карбонат), алкалнометален хидроокис, калиев хидроокис) . Когато съединението не е достатъчно стабилно, тогава при метилиране на съединението (VI) се използва натриев карбонат, калиев карбонат или друго подобно. Реакцията може също така да се проведе в присъствието на буфер при рН от 7,5 до 8,5.

Цефалоспориновите производни (I), получени по описаните методи, могат да се пречистят по познати методи, като колонна хроматография, екстракция, утаяване, прекристализиране и т.н. При необходимост всяко от тези съединения може да се превърне по познат начин в сол, естер и т.н.

Едно от изходните вещества съгласно изобретението, т.е. производно на 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминооцетната киселина (III), може да се получи по няколко метода, описани по-долу.

Съгласно първия метод производно на 4-халоген-3-оксо-2-оксииминомаслената киселина с формула

XCH,COC-COOR₇ ² II ⁷

Ν (VII) <k в която X означава халоген, наприемр хлор или бром; R₆ е водород или метил; R₇ е нисш алкил, съдържащ от 1 до 3 въглеродни атома, например метил, етил или пропил, взаимодейства с тиокарбамид, при което се получава производно на 2-(2-аминотиазол-

4-ил)-2-оксиимидооцетната киселина с формула №—Lc-coor

II ⁷

Ν (VIII) ι

OR,

Ο в която R. и R, имат описаните погоре значения. И в двата случая, когато R₆ означава водород и метил, съединението (VIII) обикновено се получава като смес от неговите син- и антиизомери. Реакцията се провежда нормално при взаимодействие на съединение с формула (VII) с тиокарбамид в органичен разтворител като етанол, метанол или тетрахидрофуран при стайна или повишена температура (от 0 до 100°С, за предпочитане от 10 до 50°С). Времето на реакцията е от 1 до 30 часа, за предпочитане от 1 до 5 часа. За изолиране на желания синизомер от получаващите се син- и антиформи на съединението (VIII), успешно може да се използва един от следните методи. Първият е методът на фракционно кристализиране, при който се използват разликите в способността да кристализират и разтворимостта на изомерите на съединението (VIII), на сол на дъединението (VIII) с халогеноводород (бромводородна или хлорводородна сол) или на производно на съединението (VIII) със защитна група на неговата 2-аминогрупа, защитната група (например монохлорацетилна или дихлорацетилна) е въведена по известни методи; изолиране на изомерите чрез хроматог11 рафия и чрез метод, при който, когато съединението (VIII) или съединението (VIII) със защитна група за 2аминогрупата му се хидролизира в естерната му позиция по известни методи до производно на карбонова киселина с формула (III), синизомерът се изолира селективно, като се използва различието в скоростта на хидролиза между син- и антиизомера.

В последния от методите поради по-голямата скорост на хидролизиране на антиизомера от тази на синизомера, антиизомерът може селективно да се хидролизира и да се отстрани. Реакцията на хидролизиране на естерната връзка на съединение (VIII) с или без заместител при неговата 2-аминогрупа се провежда обикновено в присъствието на един до няколко молеквивалента алкалнометален хидроокис, например калиев хидроокис или натриев хидроксид, при температура от 0°С до стайната температура, във вода или в смес от вода с органичен разтворител, смесващ се с вода, например метанол, етанол, ацетон, тетрахидрофуран, диоксан, Ν,Ν-диметилформамид или Ν,Ν-диметилацетамид. Когато R₆ в съединението (VIII) е водород, изолираният синизомер може да се превърне в синизомер на съединението (VIII), в което R₆ означава метил, чрез метилиране на съединение10 то (VIII). Реакцията на метилиране обикновено се провежда в разтворител при охлаждане с лед или при температура, близка до стайната и в много от случаите приключва за няколко минути до няколко часа. Като разтворител за тази цел може да се използва всеки разтворител, който не пречи на риакцията. Така например могат да се използват тетрахидрофуран, диоксан, метанол, етанол, хлороформ, метиленхлорид, етилацетат, бутилацетат, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид и вода, както и смеси от тези разтворители.

Като метилиращо средство могат да се използват метилхалогениди, например метилйодид и метилбромид; диметилсулфат и диазометан, както и много други. Във всеки случай, с изключение на диазометан, съединението с формула VIII, в която R₆ е водород, взаимодейства с метилиращото средство в присъствието на база като алкален карбонат (например натриев карбонат, калиев карбонат и т.н.) или алкален хидроксид (например натриев хидроокис, калиев хидроокис и т.н.). По-долу са дадени някои физически константи на синизомерите на съединенията (III) и (VIII) в сравнение с физическите константи на съответните антиизомери (табл. 1).

Таблица 1

Структура

АМР спектър (ррм) синизомер

C-COOCjH,

N 'он в d₆-DMSO

6.80s (5-Н) 185.5

11.6s(OH) антиизомер

N / но с-соос,н₃

II в d₆-DMSO

7.50s (5-Н) 145.3

12.5s(OH)

синизомер	^Η’^Ν№ϊ\| N---*- С-СООС₃Н₃ II N ^чосн₃	в CDC1₃ 6.74s(5-H) 4.02s(OCH₃)	163-164
антиизомер	•Л N---L- С-СООС.Н, II N СН₃О	в CDCI₃ 7.43s(5-H) 4.07s(OCH₃)	114-115
синизомер	^ΗιΝ№ίι N--^L C-COOCH, II Ν 'осн.	в CDC1₃ 6.74s (5-H) 4.02s (OCH₃)	164.9
антиизомер	^h,n7ljl ^N-->- C-COOCH, II N z CH₃O	в CDC1₃7.48s (5-H) 4.06s(OCH₃)	-
синизомер	CICHjCONH-jj'⁸'^ *---1- C-COOC.H, II N 'och₃	в CDCL₃7.15s(5H) 4.00s (OCH₃)	111-112
антиизомер	CICHjCONH—fj'S's n—c-cooCjH, N СН,(/	в CDCI₃7.94s(5-H) 4.10s(OCH₃)	81-82
синизомер	CICHjCONH — N--1- C-COOH II N 'och₃	в d₆-DMSO 7.57s(5-H) 3.95s(OCH₃)	170-171
антиизомер	С1СН₂СОМН-^^8ч\|\| --1- C-COOH II N CH₃O^Z	в d₆-DMSO 8.00s (5-H) 4.00s (OCH₃)	182-183
синизомер	CICH₃CONH-\|j'^S'^,J\| N--*- C-COOCH, II N 'och,	в CDC1₃ 7.24s (5-H) 4.02s (OCH₃)	130.8

антиизомер

CICHjCONH

Ν енХ с-соосн,

II в CDC1₃

8.02s(5-H)

4.12s(OCH3)

Забележка: s означава синглет

Метоксиминогрупата (хидроксиминогрупата) в синизомера е в цисположение по отношение на карбоксилната функция и в антиизомера в трансположение към карбоксилната функция.

II) Методът за селективно получаване на съединение (III) (синизомер) се описва по-долу. Въпреки че реакцията на съединението (VII) с тиокарбамид дава смес от син- и антиизомери на съединението (VIII), в много от случаите доминиращ е антиизомерът на съединението (VIII). Изследвани са условията на това циклизиране и са изяснени условията, които водят до селективно образуване на желания синизомер. Ако реакцията на съединение (VII) с тиокарбамид за получаване на съединението (VIII) се провежда при условията, описани по-долу, син- и антиизомерът обикновено се получават в съотношение от 2 : 98 до 50 : 50.

Установено е, че ако реакцията на циклизиране се провежда във вода или в смес от вода и смесващ се с водата разтворител като метанол, етанол, ацетон, тетрахидрофуран, диоксан, Ν,Νдиметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид или N-метилпиперидон и в присъствието на алкално вещество, синизомерът на съединението (VIII) се получава селективно (обикновено в съотношение от 85 : 15 до 100 : 0). Като алкално вещество целите на реакцията, могат да се използват алкални и алкалоземни метални соли на нисши алифатни карбоксилни киселини и не10 органични или органични бази, имащи рКа стойности, не по-ниски от 9.5, за предпочитане от порядъка на 9.8 до 12.0. Примери на такива соли на нисши карбонови киселини са солите на нисшите киселини с 1 до 6 въглеродни атома като натриев ацетат, калиев ацетат, калциев ацетат, бариев ацетат, натриев формиат, натриев пропионат, калиев хексаноат и т.н., а неорганичните алкални вещества, споменати погоре, са алкални соли на карбоксилни киселини като натриев карбонат, калиев карбонат и т.н. Като органични бази се имат предвид три-нисш алкилзаместени амини, чийто нисш алкилов заместител имо 1 до 4 въглеродни атома, например триметиламин, триетиламин, трибутиламин и т.н. и 5- до 6-членни циклични амини, заместени в N-позиция с нисш алкил, съдържащ 1 до 2 въглеродни атома, например Νметилпиролидин, N-етилпиролидин, N-метилпиперазин, N-етилпиперазин и т.н. Ако като разтворител Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид или N-метилпиролидон се използва, то не нсякога е необходимо да се прибавя споменатото алкално вещество. Температурата и времетраенето на реакцията обикновено е от порядъка на 0 до 50°С (за предпочитане от 0 до 30°С), съответно от 1 до 30 часа (за предпочитане 1 до 5 часа).

III) Съединението (VIII) (синизомер) може също така да се получи селективно по следния метод. При понататъшно търсене на метод за селективно получаване на синизомер е на14 мерено съгласно изобретението, че при взаимодействие на 2-амино-тиазол-4иглиоксалова киселина с формула IX с О-метилхидроксиламин, синизомерът на метоксииминосъединението се получава селективно.

(IX)

C-COOR,

II о в която R₂ и R_? имат значенията, описани по-горе.

Тази реакция може да се проведе и да протече гладко в подходящ разтворител при pH от 4,0 до 9,0. Като разтворител може да се използва всеки, който не пречи на протичането на реакцията. Могат да се използват например етери като етилов етер, тетриходрофуран, диоксан и т.н.; нисши алкохоли като метанол, етанол и т.н.; халогенирани въглеводороди като хлороформ, метиленхлорид и т.н.; естери като етилацетат, бутилацетат и т.н.;

вода; както и смеси от такива разтворители. Тази реакция може да протече при температура около стайната, 15 но може и да се ускори чрез нагряване. Реакционната температура и времетраенето на реакцията съответно са: от порядъка на 0 до 100°С (за предпочитане от 0 до 50°С) и продължителност от 1 до 10 часа (за предпочитане от 1 до 5 часа).

Изходното съединение за тази реакция може да се получи по начина, описан по-долу. При хидролиза на нитронсъединение с формула

(X) c-coor₇

II

O-N-CH₃+ в която R₂ и R_? имат дадените значения, се получава съединение (IX).

Хидролизната реакция протича гладко в присъствие на минерална киселина и обикновено се провежда в разтворител. Като минерална киселина могат да се използват солна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина и т.н. Разтворителят може да бъде от всеки желан тип, който не пречи на протичането на реакцията. Такива са например етерите, например тетрахидрофуран, диоксан и т.н.; алкохолите, например метанол, етанол и т.н.; кетони те - ацетон, метилетилкетон; водата и смесите от тях. Обикновено реакцията протича при охлаждане с лед или при стайна температура. Изходното съединение (X) може да се получи чрез метилиране на съединение с формула VIII, в което R₆ е водород и чиято аминогрупа в 2-ра позиция е защитена.

Условията за метилирането са по същество същите като тези, при които се метилира съединението (VIII), в която R₆ е водород (виж предишния метод I).

При описаните условия метилира нето на синизомера на съединението (VIII), в което R₆ означава водород, не дава значително количество от нитроновото съединение (X), то метилирането на антиизомера на съединението (VIII), в което R₆ означава водород, води до получаване на нитроново съединение (X).

Съединението с формула VII може да се получи по методите, описани в Journal of Medicinal Chemistry, 16, 978 (1973), Helvetica Chimica Acta, 49, 26 (1966), Journal of the American Chemical Society, 60, 1328 (1938) и DE

2556736 или по аналогични на тях методи. Съединението с формула II, използвано съгласно изобретението, може да се получи по един от методите, описани в US 3 875 151 и 3 697 515, DE 2461478, DE 2607064 (Холандска патентна заявка № 7601902)р DE 2619243р JP 52083/1975р DE 2460331 и 2460332 или по начин, аналогичен с тези методи.

Съединението (I), в което R₃ означава карбамоилокси- или монохалоацетилкарбамоилоксигрупа, може да се получи по следния метод

X’CH₂CONCO —².------------} монохалогенацетил изоцианат (В)

ацилиране в

7-ма позиция

(г)

СООН ch₂oc-nh₂ ² II о

елиминиране на

в които R_o означава водород или ацилна група, X’ означава халоген като хлор, бром или йод и R₂NH има значенията, описани по-горе.

Реакцията на производното на 3дезацетил-цефалоспорановата киселина с формула (А) с монохалогенацетил изоцианат (В) обикновено се провежда в среда на подходящ разтворител или при охлаждане с лед или при температура, близка до стайната. Като разтворител може да се изхползва всеки, който не пречи на протичането на реакцията. Така например, могат да се приложат етери като етилов етер, тетрахидрофуран, диоксан и т.н.; кетони като ацетон, метилетилкетон и т.н.; халогенирани въглеводороди като хлороформ, дихлорметан, трихлорметан и т.н.; естери като етилацетат, бутилацетат и т.н. и смеси от такива разтворители. Количеството на монохалогенацетилизоцианата (В) е от един до няколко мола от изходното съединение (А), монохалогенацетилизоцианатът (В) може да се получи по метода, описан в Journal of Organic Chemistry, 27, 3742 (1962) или по метод, аналогичен на него.

Реакцията за отстраняване на Ί17 ацилната група от съединението с формула (С) или (Г) може да е всяка от реакциите, използвани обикновено за деацилиране на пеницилини и цефалоспорини. Успешно могат да се използват методите описани в DE 2460331 и 2460332р JP 13862/1966, 40899/1970 и № 34387/1972 и US 3 632 578. Съединението (С) или (Г) се третира с имид халогенобразуващо средство, за да се получи съответният имидхалогенид на първо място, и след това съединението се третира с алкохол, за да се получи съответният имидетер. Този имидетер се хидролизира до съответното 7-аминопроизводно (д) или (х).

Като имидхалогенидобразуващо средство може да се използват халогениди, получени от въглерод, фосфор или/и сяра и киселинните халогениди, получени от техните окси-киселини (например фосфоруен оксихлорид, фосфорен пентахлорид, фосфорен трихлорид, тионилхлорид, фоасген, оксалилхлорид, протокатехуоилфосфорен трихлорид, р-толуолсулфонидхлорид и т.н.). Имидхалогенидобразуващата реакция обикновено се провежда в среда на разтворител. Като разтворители за тази цел могат да се използват не само обикновените инертни разтворители като дихлорметан, хлороформ и т.н., но и третичните амини, например триетиламин, пиридин, диметиланилин и т.н. и други разтворители, както и смеси от тях. Имидетеробразуващата реакция се извършва чрез контактуване на имидхалогенидната реакционна смес с алкохол. Алкохоли, които могат да се използват, са нисшите алкалноли, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атома, като метанол, етанол и н-бутанол. Хидролизата се извършва чрез контактуване на реакционната смес, съдържаща имидоетерния продукт с вода. За да се избегнат странични реакции, се предпочита реакцията да се проведе при охлаждане.

Реакцията за отстраняване на монохалогенацетилната група от съединенията (с) /или (е)/ е по същество същата както тази за отстраняване на същата група от съединението (I), описана по-горе.

Във формули (А) и (В) ацилните групи, представени чрез Ro, могат да бъдат всяка от следните примерни групи: ацилни групи, получени от правоверижни алифотни карбоксилни киселини, съдържащи до 10 въглеродни атома и ацилни групи, получени от циклоалифатни карбоксилни киселини, съдържащи до 6 въглеродни атома, например формил,ацетил, пропионил, хексаноил, бутаноил, хептаноил, октаноил, циклопентаноил и т.н.; ацилни групи, получени от фенил или фенилзаместени нисши (до 4 въглеродни атома) алифатни карбоксилни киселини, например фенилацетил, феноксиацетил, а—феноксибутирил, рнитрофенилацетил и т.н.; ацетилни или тиоацетилни групи, заместени с 5- или 6-членна хетероциклена група, съдържаща един азотен, сярен или кислороден хетероатом, или 5- или 6членна хетероциклена група, съдържаща такъв хетероатом и допълнително от 1 до 3 хетероатома като азот, сяра и кислород, които хетероциклени групи могат от своя страна евентуално да са заместени с амино- или хидроксигрупа или със съответната хетероциклооксигрупа, например 2-тиенилацетил, тетразолилацетил, тетразолилтиоацетил, а-(2-пиридилокси)ацетил, а- (3-пиридилокси)ацетил, а- (4-пиридилокси)ацетил, 2- (2-хидрокситиазол-

4-ил)ацетил, 2-(2-аминотиазол-4ил)ацетил, 4-пиридилтиоцатели, 1-пиразолилацетил, 2-фурилацетил, 6-(2'оксо-3'-метилпиридазинил)тиоацетил и т.н.; ацилни групи, получени от монозаместени алифатни карбоксилни киселини, например цианоацетил, ацетоацетил, ω-халогенацетоацетил, 4метилтио-3-оксобутирил, 4-карбамоилметилтио-3-оксо-бутирил и т.н.; азаместени фенилацетилни групи, например манделил, а-карбоксифенилацетил, α-аминофетилацетил, а-сулфофенилацетил, а-сулфо-(р-аминофенил)ацетил, а-(β-метилсулфонилетоксикарбонил)-аминофенилацетил и т.н.; глицилни групи, заместени в а-позиция с 5- или 6-членен пръстен, съдържащ един кислороден или серен атом като хетероатом, или 5- или 6-членен пръстен, съдържащ този хетероатом и един азотен атом като допълнителен хетероатом, който пръстен е заместен с амино- или хидроксилгрупа, например фенилглицил, 1-циклохексенилглицил, циклохександиенилглицил, тиенилглицил, р-хидроксифенилглицил, фурилглицил, 2-аминотиазол-4-илглицил и т.н.; ацилни групи, получени от дизаместени алифатни карбонови киселини като 5-амино-5-карбоксилвалерил и т.н. и хетероциклени ацилни групи, например 5-метил-3-фенил-4изоксазолилкарбонил, 3- (2,6-дихлорфенил) -5-метил-4-изоксазолилкарбонил и т.н.

Съединението (А) може да се получи по следните начини:

1. Чрез ацилиране на 7-аминоцефалоспоранова киселина (7-АСА) с ацилиращо средство, отговарящо на ацилна група, представена с Ro, по известните методи на ицилиране на аминогрупа в 7-ма позиция на цефалоспоринови и ензимно отстраняване на 3-ацетилна група от същия цефалоспорин, имащ 3-ацетоксиметилова група (Biochemical Journal 81, 591 / 1961/).

2. Чрез ферментационно получаване на 7-(О-5-аминоадипинамидо)-3хидроксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина (цефалоспорадезинова киселина, дезацетилцефалоспорин О,

DCPC) (Nature, 246, 154, /1973/; YP

491/1974).

Евентуално заместеното хетероциклено тиолово съединение R₅SH, в което R_s има значенията, посочени погоре, което се използва като нуклеофилно съединение съгласно изобретението, може да се синтезира по методите, описани в Journal fur praktische Chemie, NF 133 (1932), Heterocyclic Compounds, 8, edited by Robert C. Elderfield (John Wiley & Sons) u Advances in Heterocyclic Chemistry, edited by A.R. Katritaky, A.J.Boulton (Academic Press) или по методи, аналогични на тях.

Съединението (IV) може да се получи по метода, описан в BE 719710 или по аналогичен на него метод. То може да се получи при използването на по-горе споменатия метод (I) към съединение (III) и съединението (II), в което -CH₂R₃ означава CH₂R₄, което може да се получи по някой от методите, описани по-горе като методи за получаване на съединение (II) или аналогични на тях. Съединението (VI) може да се получи по начин, аналогичен на описания в DE 2556736 или при взаимодействие на съединение (II) със синизомер на съединение (VIII), в което R_ft означава водород.

Изобретението се илюстрира със следните примери, които го поясняват, без да го ограничават, като могат да се използват различни варианти, без при това да се излезе от смисъла и обхвата на изобретението. В описанието ,,g“, „mg“, „kg“, „ml“, „cm“, „ppm“, „Hz“, „MHz“, „mol“, „mmol“, „mcg“, „изчисл.“, „ДМБО“, „пт“ и „разл.“ са съответно съкращения на „грам“, „милиграм“, „килограм“, милилитър“, „сантиметър“, „части на милион“, „Херц“, „мегахерц“, „мол“, „милимол“, „микрограм“, „изчислено“, „диметилсулфоксид“, „нанометър“ и „с разлагане“. Смолите означени „Amberlite“, са продукти, произведени от Rohm & Haas Co. в САЩ. Всички температури не са коригирани и процентите са тегловни, освен ако е указано друго. АМР спектрите, дадени в примерите, са измерени при използването на Varian model НА 100 (100 MHz) или Т 60 (60 MHz) спектрометър с тетраметилсилан като вътрешен или външен стандарт и всички 6 стойности са в ppm. Символът S означава синглет, d е дублет, t е триплет, q е квартет и m е мултиплет. J е купелуваща константа.

Пример 1. В разтвор на 13,3 g натриев карбонат в 120 ml вода се разтварят 10 g етил-З-оксо-2-хидроксииминобутират, след което се прибавя 30 ml метанол. Сместа се охлажда с лед и при разбъркване в продължение на 3 мин. се прикапват 15,8 g диметилсулфат. След като приключи прикапването, ледената баня се отстранява и сместа се разбърква при стайна температура 40 минути. Реакционната смес (pH 8 или по-високо) се екстрахира два пъти с етилацетат, екстрактите се обединяват, промиват се с вода и се сушат. След това разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се подлага на дестилация под намалено налягане. По този начин се получава 9 g етилов естер на З-оксо-2метоксииминомаслена киселина като бледожълто масло, кипящо при 5661°С (0,3 - 0,4 mm Hg).

Елементен анализ за C,H,,NOj Изчислено:

С 48,54; Н 6,40; N 8,08 Намерено:

С 48,41 Н 6,51 N 7,96 ЯМР спектър (60 MHz CDC1₃):

2,40 ppm (ЗН, синглет, СН₃СО),

4,10 ppm (3H,s=NOCH₃).

Реферативен пример 2.

1) В 120 ml хлороформ се разтваря 27,3 g етилов естер на З-оксо-2метоксииминомаслена киселина и разтворът се затопля до 40°С. След това на капки се прибавя разтвор на 25,3 g бром в 30 ml хлороформ в продължение на 30 минути. Сместа се бърка и се оставя да реагира при стайна температура 1 час. Реакционната смес се промива с 5%-ен разтвор на натриев бикарбонат и слее това с вода и органичният слой се суши. Разтворителят се отдестилира под намалено налягане, при което се получава 36,2 g етилов естер на 4-бром-3-оксо-2-метоксииминомаслена киселина като маслообразен продукт.

ЯМР спектър (60 MHz в CDCL₃):

4,16 ppm (ЗН, синглет, ОСН₃), 4,36 ppm (2Н, синглет, ВгСН₂СО)

2) В 20 ml етанол се разтварят 5 g от горния продукт и се прибавя 1,8 g тиокарбамид. Сместа се нагрява при кипене 3 часа. След охлаждане утайката се събира чрез филтриране и се разтваря в 20 ml вода, към която е прибавен натриев бикарбонат. Отделилото се масло се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният слой се промива и суши. След това етилацетатът се изпарява, при което се получават бели киселини. След прекристализиране из етанол се получава 2,6 g (57,2%) етилов естер на 2-(2-аминотиазол-4-ил) -2- (анти) -метоксииминооцетна киселина като бели кристали с т.т. 114—115°С.

Елементен анализ за C_gH₁₍N₃O₃S: Изчислено:

С 41,91; Н 4,84; N18,33;

Намерено:

С 41,71; Н 4,75; N18,07;

ЯМР спектър (60 MHZ, в CDC1₃): 4,07 ppm (ЗН, s, ОСН₃), 5,80 (2Н, широк s., NH₂), 7,45 ppm (1Н, s., ти азол 5Н).

3) Полученият след отделяне на първите кристали филтрат се концентрира под намалено налягане и към остатъка се прибавя натриев бикарбонат. Сместа се екстрахира с етилацетат и полученото от етилацетатния слой масло се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел. По горния метод се получава 59 g (1,3%) етилов естер на 2-(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминооцетна киселина като бели кристали с т.т 163-164°С.

Елементен анализ за C₈H_hN₃O₃S: Изчислено:

С 41,91; Н 4,84; N18,33;

Намерено:

С 41,57; Н 4,76; N18,07;

ЯМР спектър (60 MHz в CDC1₃): 4,02 ppm (ЗН, s., ОСНЗ), 5,80 ppm (2Н, широк s., NH₂), 6,74 ppm (1Н, s., тиазол 5H).

Реферативен пример 3. Към 600 ml етанол се прибавят 121 g етилов естер на 4-хлор-3-оксо-2-хидрооксииминооцетна киселина и 47,6 g тиокарбамид и сместа се разбърква при стайна температура 3 часа. След това етанолът се изпарява под намалено налягане и се прибавя 350 ml вода. Водният слой се промива с етер, неутрализира се с натриев бикарбонат (до pH 7,5) и се екстрахира с етилацетат -тетрахидрофуран (1:1). Органичният слой се промива с вода и се суши. След това разтворителят се отдестилира, като се получава 45 g кристален продукт.

Порция от 1 g от горния продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент:етилацетат-н.хексан). Първата фракция дава 650 mg от антиизомера на етиловия естер на 2-(2-аминотиазол-4-ил)-

2-хидроксииминооцетна киселина и 150 mg от синизомера се получават от втората фракция.

Антиизомер: бели кристали с т.т. 145,3°С.

Синизомер: бледожълтеникави кристали с т.т. 185,5°С.

Елементен анализ за C₇H₉N₃O₃S: Изчислено:

С 39,06; Н 4,21; N19,52;

Намерено:

(анти-) С 38,81; Н 4,20; N 19,62; (син-) С 39,28; Н 4,10; N 19,63;

ЯМР спектър (60 MHz d₆-DMS):

Антиизомер: 7,10 ppm (2Н, широк, s., NH2), 7,50 ppm (1Н, s., тиазол 5Н), 12,5 ppm (1Н, s., ОН).

Синизомер: 6,80 ppm (1Н, s., тиазол 5-Н), 7,12 ppm (2Н, br.s., NH2),

11,6 ppm (1Н, s., OH).

Реферативен пример 4. В 150 ml вода се разтваря 10,6 g натриев карбонат и след това се прибавя разтвор на 10,7 g етилов естер на 2-(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -хидроксииминооцетна киселина в смес от 150 ml тетрахидрофуран и 50 ml метанол. При охлаждане с лед на капки се прибавя в продължение на 5 мин. 12,6 g диметилсулфат. След като приключи накапването, ледената баня се отстранява и сместа се разбърква при стайна температура. При разбъркването започват да се отделят бели кристали. След 3 часа по-голямата част от разтворителя се отдестилира под намалено налягане и остатъкът се охлажда с лед. Получената утайка се отделя чрез филтриране, промива се с вода и се суши. По горния метод се получава 5 g етилов естер на 2-(2аминотиазол-4-ил)-2- (син) -метоксииминооцетна киселина като бели кристали. ЯМР спектърът и другите свойства на този продукт показват, че той е идентичен с етиловия естер на 2-(2аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминооцетна киселина.

Реферативен пример 5. В 10 ml

N,N-диметилацетамид се разтваря 2,15 g етилов естер на 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- (син)-метокси и минооцетна киселина (т.т. 163- 164°С) и на капки при охлаждане с лед се прибавя 1,27 g хлорацетилхлорид. Сместа се разбърква при охлаждане с лед 30 мин. и след това при стайна температура още 30 минути. Реакционната смес се разрежда с 50 ml вода и се екстрахира два пъти с порции от по 100 ml етилацетат. Екстрактите се събират, промиват се последователно с 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат и с наситен воден разтвор на натриев хлорид и накрая се сушат. След това разтворителят се изпарява, при което се получава 2,04 g етилов естер на 2-(2-хлорацетомидотиазол-4ил) -2- (син) -метоксиимивооцетна киселина като кристален продукт с т.т. 111-112°С.

Елементен анализ за C_inH,.N,O,SCl: Изчислено:

С 39,29; Н 3,96; N 13,74; Намерено:

С 39,15; Н 3,91; N 13,69; ЯМР спектър (60 MHz в CDC1₃): 4,00 ppm (ЗН, s., =NOCH₃), 4,24 ppm (2Н, s„ CICH₂CO), 7,15 ppm (1H, s., тиазол 5-H).

Реферативен пример 6. Към разтвор от 9 g калиев хидроксид в смес от 85 ml вода и 452 ml етанол се прибавя 9,62 g етилов естер на 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминооцетна киселина и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Етанолът се отдестилира под намалено налягане, прибавя се 85 ml вода и остатъкът се промива със 100 ml етилацетат. Водният слой се наглася на pH 2 с 10%на солна киселина и се екстрахира два пъти с порции от по 200 ml етилацетат. Екстрактите се събират, промиват се с наситен воден разтвор на нат риев хлорид и се сушат. Разтворителят се отдестилира, като се получава 7,63 g 2-(2-хлорацетамидотиазол-4ил)-2-(син)-метоксииминооцетна киселина под формата на кристали с т.т. 170-171°С.

Елементен анализ за C₀H₆N₇O.SC1: Изчислено:

С 34,60; Н 2,90; N 15,13; Намерено:

С 34,97; Н 3,03 N 14,74;

ЯМР спектър(60 MHz в d₆-DMSO): 3,95 ppm (ЗН, синглет, =NOCH₃),

4,40 ppm (2Н, синглет, С1СН₂СО), 7,57 ppm (1Н, синглет, тиазол 5-Н).

Реферативен пример 7. 2,38 g от смес 7:8 на син- и антиизомери на етилов естер на (2-аминотиазол-4-ил)-2метоксииминооцетна киселина се хлорацетилира с хлорацетилхлорид като в реферативен пример 5 и към сместа от син- и антиформи на етилов естер на 2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2метоксииминооцетна киселина се прибавя 30 ml етер. Отделилите се кристали се събират чрез филтриране (продукт /А/). По ЯМР спектър, както и по други свойства, този продукт се идентифицира с пробата от етилов естер на 2- (2-хлорацетамидотиазол-4ил)-2-(син)-метоксииминооцетна киселина, получен в реферативен пример 5. Добив 600 mg.

След концентриране на филтрата се получава масло (2,42 g, смес от син- и антиизомери), което се прибавя към разтвор на 879 mg калиев хидроксид в смес от 5 ml вода и 80 ml етанол при охлаждане с лед и така получената смес се разбърква при стайна температура 15 минути. Етанолът се отдестилира под намалено налягане, остатъкът се разрежда с 50 ml вода и се екстрахира два пъти с по 100 ml етилацетат. Етилацетатният слой се промива с вода и се суши. Етилацетатът се отдестилира, като се получа22 ва 577 mg етилов естер на 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминооцетна киселина (продукт /В/). По ЯМР спектър и по други свойства този продукт е идентичен със синизомера от реферативен пример 5. Общият добив от продуктите (А) и (В) е 1076 g или 96,8%.

Реферативен пример 8. В 600 ml 50%-ен воден тетрахидрофуран се разтваря 67,8 g етилов естер на 4хлор-З-оксо-2-хидроксииминооцетна киселина, след което се прибавят 155 g натриев ацетат трихидрат и 53,2 g тиокарбамид. Сместа се разбърква при стайна температура 4 часа. Реакционната смес се алкализира до pH 7,0 с натриев бикарбонат и след това се прибавя натриев хлорид. Екстрахира се двукратно с 300 ml тетрахидрофуран. Екстрактите се събират, промиват се с вода и се сушат. След това тетрахидрофуранът се отдестилира, при което се получава 27,5 g етилов естер на 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2хидроксииминооцетна киселина като кристали. Въз основа на ЯМР спектъпа и другите данни се определя, че продуктът представлява 82:18 смес от син- и антиизомери.

Подобна реакция се провежда, без да се използва натриев ацетат. Въз основа на същите критерии полученият продукт представлява 25:75 смес от син- и антиизомери.

Реферативен пример 9. Повтаря се реакцията от пример 8, като вместо 50%-ен воден тетрахидрофуран се използва 50%-ен воден етанол. В този случай, когато се използва натриев ацетат, се получава 83:17 смес от сини антиизомери на етилов естер на 2(2-аминотиазол-4-ил)-2-хидроксииминооцетна киселина. Когато обаче не се използва натриев ацетат, при реакцията се получава 50:50 смес от сини антиизомери. Съотношението на син- и антиизомерите се определя въз основа на ЯМР спектрите и други методи.

Реферативен пример 10. Повтаря се реакцията от пример 9, като вместо 50%-ен воден тетрахидрофураннатриев ацетат се прибавя Ν,Ν-диметилацетамид. По този начин на работа се получава 85:15 смес на син- и антиизомери на етиловия естер на 2(2-аминотиазол-4-ил)-2-хидроксииминооцетна киселина.

Реферативен пример 11. В 10 ml 50%-ен воден етанол се разтваря 200 mg етилов естер на 2-аминотиазол-4ил-глиоксалова киселина, след това се прибавят 166 mg 0-метилхидроксиламин хидрохлорид и 168 mg натриев бикарбонат. Сместа се разбърква в затворен съд при 70°С в продължение на 5 часа. Реакционната смес се концентрира под намалено налягане, остатъкът се разрежда с 10 ml вода и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният слой се промива с вода и се суши. След това етилацетатът се отдестилира, при което се получава етилов естер на 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминооцетна киселина под формата на кристали. Въз основа на ЯМР спектъра и други данни се вижда, че продуктът представлява 83:17 смес на син- и антиизомери.

Реферативен пример 12. В 70 ml етанол, съдържащ 10% хлороводород, се суспундира 2,44 g метилнитрон на етилов естер на 2-(2-аминотиазол-4ил)-2- (анти)-хидроксииминооцетна киселина, който е N-(2-аминотиазол-

4-ил-етоксикарбонил)метиленметиламин N-оксид с т.т. 184-185°С. Сместа се разбърква при стайна температура 16 часа. Реакционната смес се концентрира под вакуум и се прибавя 10 ml вода. pH се наглася на 7,5 с 5%-ен разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат. Етилацетат23 ният разтвор се промива с вода и се суши. Етилацетатът се отдестилира и остатъкът се прекристализира из етанол. По горния начин се получава 1,54 g етилов естер на 2-аминотиазол-4илглиоксалова киселина като жълти кристали с т.т. 143,5°С.

Елементен анализ за C_?H_gN₂O₃S: Изчислено:

С 41,98; Н 4,02; N13,99;

Намерено:

С 41,83; Н 4,14; N13,98.

Реферативен пример 13. В 50 ml 1 N солна киселина се разтваря 1 g от Н-(2-аминотиазол-4-ил-етоксикарбонил)метилен-метйламин N-оксида, използван в реферативен пример 12, и разтворът се разбърква при стайна температура 5 часа. Реакционната смес се неутрализира с натрев карбонат и се екстрахира с етилацетат. След това се работи по начина от пример 12, при което се получава 0,5 g етилов естер на 2-аминотиазол-4-илглиоксалова киселина. Въз основа на ЯМР спектъра и други данни се вижда, че това съединение е идентично с продукта, получен в реферативен пример 12.

Реферативен пример 14. В 20 ml етанол, съдържащ 10% хлороводород, се суспендира 1,2 g метилнитрон на

2- (2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -хидроксиминооцетна киселина, т.е. N-(2аминотиазол-4-ил-етоксикарбонил)метиленметиламин N-оксид с т.т. 111,6°С и суспензията се разбърква при стайна температура 16 часа. След това се работи по начина от реферативен пример 12, при което се получава 0,7 g етилов естер на 2-аминотиазол-4-илглиоксалова киселина като жълти кристали. По ЯМР спектър и по други свойства този продукт е идентичен с продукта от реферативен пример 12.

Реферативен пример 15. Към смес от 10 ml тетрахидрофуран и 5 ml ети лацетат се прибавя 1 g етилов естер на 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(анти)хидроксииминооцетна киселина с т.т. 145,3°С и след това се прибавя излишък от диазометан-етерен разтвор. Сместа се оставя да престои при стайна температура 2 дни. След като остатъчният диазометан се разложи с оцетна киселина, реакционната смес се концентрира под намалено налягане и остатъкът се прекристализира из етилацетат. По този начин се получават 0,8 g метилнитроновото съединение, т.е. N-(2-аминотиазол-4-илетоксикарбонил) метиленметиламин Nоксид като жълти кристали с т.т. 184185°С.

Елементен анализ за C_gH_uN₃O₃S: Изчислено:

С 41,91; Н 4,84; N18,33;

Намерено:

С 41,86; Н 4,75; N18,35

ЯМР спектър (60 MHz, CDC1₃): 3,82 ppm (ЗН, синглет , ft-СНЗ),

5,27 ppm (2Н, широк синглет, NH₂), 8,49 ppm (1Н, синглет, тиазол 5-Н).

Реферативен пример 16. Към разтвор на 23 mg натрий в 8 ml метанол се прибавя 215 mg етилов естер на 2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(анти)-хидроксииминооцетна киселина с т.т. 145,3°С при стайна температура и към него се прибавя 280 mg метилйодид. Сместа се разбърква 45 мин., след което се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се разрежда с вода (pH 7 или по-високо) и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният слой се промива с вода, суши се и се концентрира. Остатъкът се прекристализира из тетрахидрофуран-етилацетат. По този начин се получава 160 mg метилнитроново съединение като жълти кристали, който продукт е напълно идентичен с този, получен в реферативен пример 15.

Реферативен пример 17. Филтратът, след отделяне на утаения етилов естер на 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син)-метоксииминооцетна киселина от концентрираната реакционна смес при метода от реферативен пример 4, се екстрахира с тетрахидрофуран-етилацетат (1:1). Екстрактът се промива с вода, суши се и се концентрира. Към остатъчното кафявооцветено масло се прибавя 20 ml тетрахидрофуран и сместа се оставя да престои една нощ в хладилник. Получените кристали се отделят чрез филтриране и се прекристализират из етилацетат. По този начин се получава 1,3 g етилов естер на 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)хидроксииминооЦетна киселина, т.е. N-(2-аминотиазол-4-ил-етоксикарбонил)метиленметиламин N-оксид под формата на жълти кристали с т.т. 111,6°С.

Елементен анализ за C_gH_uN₃O₃S: Изчислено:

С 41,91; Н 4,84; N18,33;

Намерено:

С 41,89; Н 4,91; N 18,44 ЯМР спектър (60 MHz, CDC1₃):

4,14 ppm (ЗН, синглет, N-CH3), 5,34 ppm (2Н, широк синглет, NH2), 6,62 ppm (1Н, синглет, тиазол 5-Н).

Реферативен пример 18. В 10 ml тетрахидрофуран се разтваря 1,5 g етилов естер на 4-бром-3-оксо-2-метоксииминомаслена киселина, прибавят се 7 ml вода и след това 2,4 g натриев ацетат и 0,9 g тиокарбамид. Сместа се разбърква при стайна температура 17 часа и се концентрира под намалено налягане. pH на концентрата се наглася на 1,5 с разредена солна киселина и се промива с етилацетат. Водният слой се неутрализира с натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният слой се промива с вода, суши се и се концентрира под вакуум, при което се получават 0,8 g жълтеникави кристали. Този продукт е етилов естер на 2-(2-аминотиазол4-и л)-2- (син)-метокси иминооцетна киселина. Въз основа на ЯМР спектъра и други данни този продукт се идентифицира със синизомера, получен в реферативен пример 2.

Реферативен пример 19. В 10 ml диметилформамид се разтваря 2 g етилов естер на 4-бром-3-оксо-2-метоксииминооцетна киселина и след това се прибавя 1,2 g тиакарбамид. Сместа се оставя при стайна температура 5 часа. Към нея се прибавя 30 ml наситен воден разтвор на натриев хлорид и pH на сместа се наглася на около 1,5 с разредена солна киселина. След това се работи по начина от реферативен пример 18, при което се получават 1,1 g бледожълти кристали. Въз основа на ЯМР спектър и други данни този продукт се идентифицира като 87:13 смес на син- и антиизомери на етилов естер на 2-(2-аминотиазол-4-ил) -2-метоксииминооцетна киселина. При промиване на продукта с малко количество етер се получава синизомерът, практически свободен от антиизомера.

Реферативен пример 20.

1) В 80 ml безводен ацетон се разтваря 20 g 7-(5-карбокси-5-бензамидовалериламидо)дезацетилцефалоспоранова киселина и след това се прибавя 7 g хлорацетил изоцианат. Сместа се разбърква при 20°С 40 мин. и след това се прибавя 200 ml етер. По този начин се получава 19,6 g 7-(5карбокси-5-бензимидовалериламидо)-

3- (N-хлорацетил) карбамоилокси-метил-З-цефем-4-карбоксилна киселина като бял прах.

ЯМР спектър (60 MHz, d₆-DMSO):

3,54 ppm (2Н, квартет,2-СН₂), 4,50 ppm (2Н, синглет, -NHCOCH₂C1),

4,98 ppm (2Н, квартет, -CH₂OC-NH), О

5,04 ppm (1Н, дублет, 6-Н), 5,77 ppm (1Н, дублет, 7-Н).

2) В 80 ml метиленхлорид, съдържащ 7,6 ml Ν,Ν-диметиланилин, се суспендира 6 g 7-(5-карбокси-5-бензамидовалериламидо) -3- (N -хлорацетил)карбамоилоксиметил-3-цефем-4карбоксилна киселина. Сместа се охлажда до -50°С и при тази температура се прибавя 2,25 ml фосфорен трихлорид. Разбърква се при -30°С в продължение на 1,5 часа, като се получава бистър разтвор. Към този разтвор се прибавя 4,17 g фосфорен пентахлорид и сместа се разбърква при -25°С 2,5 часа. След това се охлажда до -40°С и наведнъж се прибавя 37 ml охладен метанол. Сместа се разбърква при -5°С 25 мин., прибавя се 22 ml вода и pH се наглася на 3,5 с помощта на воден амоняк. Реакционната смес се оставя да престои при 5°С 1 час и утайката се отделя чрез филтриране. По горния начин се получават 1,76 g 7-амино-З-(N-хлорацетил) карбамоилоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина като безцветни кристали.

Елементен анализ за C,,H,XIN,O_AS: Изчислено:

С 37,78; Н 3,46; N 12,01; Намерено:

С 38,02; Н 3,86; N11,81;

ЯМР спектър (60 MHz, CF₃COOH):

3,78 ppm (2Н, широк синглет,

2-СН₂), 4,35 ppm (2Н, синглет,

-NMCOCHjCl), 5,42 ppm (2Н, широк синглет, 6-Н, 7-Н), 5,46 ppm (2Н, квартет, ~CH₂OCONH).

Реферативен пример 21. Към смес от натриев азид, етанол и вода при разбъркване при кипене под обратен хладник се накапва разтвор на Ν,Νдиметиламиноетил изотиоцианат. След това сместа се нагрява при кипене 45 мин. и накрая етанолът се отдестилира при намалено налягане. Остатъкът се подкиселява с 1 N солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се суши и се концентрира до сухо и кристалният остатък се разбърква с н-хексан. Кристалите се филтрират и се прекристализират из толуол. По този начин се получава 1(2-М^-диметиламиноетил)-1Н-тетразол-5-тиол.

Т.т. 217-219°С (прекристализиран из воден етанол) ЯМР спектър (60MHz, D₂O+NaHCO₃):

δ 3,03 (s, N(CH3)2), 3,58 (t, CH₂), 4,70 (t, CH₂).

Реферативен пример 22.

1) При разбъркване към смес от глицин-Н,М-диметиламид, триетиламин и метиленхлорид се прибавя първо въглероден дисулфид и след това метилйодид. Сместа се разбърква при стайна температура 1 час и след това се разклаща енергично с 5%-ен воден разтвор на фосфорна киселина. Органичният слой се отделя, промива се с вода, суши се и се концентрира до сухо под намалено налягане. Кристалният остатък се разбърква с н-хексан, отделя се чрез филтриране и се суши. По този начин се получава метилов естер на 2-(Н,М-диметилкарбамоилметил)дитиокарбаминова киселина.

ИЧ (КВг, cm'¹): 1626, 1543

ЯМР спектър (60 MHz, d6-DMSO): δ 2,62 (s, CH₃S), 3,02 (s, N(CH₃)₂),

4,42 (d, J=4 Hz, CH₂), 8,30 (широк s., NH).

2) Смес от метилов естер на 2(Н,Н-диметилкарбамоилметил)-дитиокарбаминова киселина, натриев азид и етанол се разбърква при налягане при 80°С в продължение на 6,5 часа. pH на реакционната смес се наглася на 2,5 с 10%-на солна киселина и след това сместа се концентрира под намалено налягане до сухо. Остатъкът се екстрахира със 100 ml метанол, метанолният екстракт се обработва с активен въглен и се суши. Полученият прах се прекристализира из вода. По този начин се получава Ι-Ν,Ν-диметилкарбамоилметил-1 Н-тетразол-5тиол с т.т. 195-198°С (с разлагане).

ЯМР спектър (60 MHZ, d₆DMSO)0:

2,87 & 3,07 (s, N(CH₃)₂), 5,21 (s, CH₂CO).

3) Като се използва разтвор на натриев хидроксид, Ι-Ν,Ν-диметилкарбамоилметил-1 Н-тетразол-5-тиол се хидролизира, при което се получава 1 -карбамоилметил-1 Н-тетразол-5тиол, с т.т. 156-160°С (с разлагане).

ИЧ (КВгр см¹): 1713

ЯМР спектър (60 MHz, d₆DMSO)6:

5,03 (s, CH₂CO), 12,09 (широк s. NH & -COOH).

Реферативен пример 23. Към 200 ml вода се прибавят 38 g натриев нитрат и 53 g метилацетоацетат. При охлаждане с лед и разбъркване се прибавя 200 ml 4 N сярна киселина на капки в продължение на около един час. По време на накапването температурата на реакционната смес се поддържа на 5-8°С. Сместа се разбърква при тази температура 2,5 часа и след това се екстрахира два пъти с по 300 ml етилацетат. Екстрактите се обединяват и се промиват два пъти с наситен воден разтвор на натриев хлорид. Приготвя се разтвор на 96р7 g натриев карбонат в 1 л вода, разделя се на три части и с тях се екстрахира 3-оксо-2-хидроксииминобутирата от етилацетонният слай три пъти. Към водния слой (1 L) се прибавя 200 ml метанол и след охлаждане с лед на капки се прибавя 150 g диметилсулфат при разбъркване в продължение на 10 минути. След прикапването сместа се разбърква при стайна температура 1,5 часа и се екстрахира два пъти с порции от по 300 ml етилацетат. Екстрактите се събират, промиват се с во да и се сушат. След това етилацетатът се отдестилира и остатъкът се охлажда с лед, при което той се втвърдява. Твърдият остатък се отделя чрез филтриране и се промива с малко количество вода. По горния начин се получава 52,3 g метил З-оксо-2-метоксииминобутират като бели кристали

топящи се при 64,4°С.

Елементен анализ за C₆H₉NO₄:

Изчислено:

С 45,28; Н 5,70; N 8,80;

Намерено:

С 44,93; Н 5,61; N8,71;

ЯМР спектър (60 MHz, CDC1₃):

2,40 ppm (ЗН, синглет, -^-СН₃), О

3,86 ppm (ЗН, синглет, СООСН₃), 4,10 ppm (ЗН, синглет, =NOCH₃).

Реферативен пример 24. В 150 ml хлороформ се разтваря 40 g метилов естер на З-оксо-2-метоксииминомаслена киселина и разтворът се нагрява до 40°С. След това на капки се прибавя разтвор на 40 g бром в 50 ml хлороформ в продължение на 1 час. Разбъркването продължава при стайна температура още един час. Реакционната смес се промива с 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат и след това с вода и органичният слой се суши. След това разтворителят се отдестилира, при което се получава 52,1 g метилов естер на 4-бром-3-оксо-2-метокси-иминомаслена киселина под формата на масло.

ЯМР спектър (60MHz, CDC1₃):

3,82 ppm (ЗН, синглет, СОООН₃), 4,09 ppm (ЗН, синглет, =N-OCH₃),

4,27 ppm (2Н, синглет, ВгСН₂СО).

В 350 ml тетрахидрофуран се разтваря 52 g метиловестер на 4-бром-Зоксо-2-метоксииминомаслена киселина. След това се прибавят последователно 250 ml вода, 89,1 g натриев ацетат трихидрат и 33,2 g тиокарбамид. Сместа се разбърква при стайна тем27 пература 18 часа. Към реакционната смес се прибавя 200 ml 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат, след което се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с вода, суши се и се концентрира под намалено налягане, за да се отстрани разтворителят. Към концентрата се прибавя 200 ml етер и получената утайка се отделя чрез филтриране. По този начин се получава 24,8 g метилов естер на 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминооцетна киселина под формата на кристали, които се топят при 164,9°С.

Елементен анализ за C₇H₉N₃O₃S: Изчислено:

С 39,06; Н 4,21; N19,52;

Намерено:

С 38,78; Н 4,15; N 19,33; ЯМР спектър (60 MHz, CDCi₃): 3,84 ppm (ЗН, синглет, СООСНЗ), 4,02 ppm (ЗН, синглет, = NOCH3),

5.74 ppm (2Н, широк синглет, NH2),

6.74 ppm (1Н, синглет, тиазол 5-Н).

Реферативен пример 25. В 90 ml Ν,Ν-диметилацетамид се разтваря

21,5 g метилов естер на 2-(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминооцетна киселина и на капки при охлаждане с лед се прибавя 13,6 g хлорацетилхлорид. Сместа се разбърква при охлаждане с лед 30 мин. и след това при стайна температура още 40 минути. След прибавяне на 500 ml вода реакционната смес се екстрахира два пъти с етилацетат. Екстрактите се събират, промиват се с 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат и след това с вода и се сушат. Разтворителят се отстранява чрез дестилация, при което се получава 25 g метилов естер на 2-(2-хлорацетамидотиазил-4ил) -2- (син) -метоксииминооцетна киселина под формата на кристали с т.т. 130,8°С.

Елементен анализ за C₉H_hN₃O₄SC1:

Изчислено:

С 37,03; Н 3,45; N 14,40;

Намерено:

С 37,30; Н 3,40; N 14,35;

ЯМР спектър (60 MHz, CDC1₃):

3,90 ppm (ЗН, синглет, СООСН₃), 4,02 ppm (ЗН, синглет, =NOCH₃), 4,26 ppm (2Н, синглет, С1СН₂СО), 7,24 ppm (1Н, синглет, тиазол 5-Н).

Реферативен пример 26. Към разтвор на 19,2 g калиев хидроксид в смес от 170 ml вода и 900 ml етанол се прибавя 20 g метилов естер на 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминооцетна киселина и разтворът се разбърква при стайна температура 2 часа. Етанолът се отдестилира под намалено налягане, прибавя се 170 ml вода и остатъкът се промива с 200 ml етилацетат. pH на водния слой се наглася на 2 с 10%-на солна киселина и се екстрахира два пъти с порции от по 300 ml етилацетат.

Екстрактите се събират, промиват се с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се сушат. Разтворителят се отдестилира, като се получава 16,8 g

2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2(син) -метоксииминооцетна киселина под формата на кристали. Въз основа на ЯМР спектър и други свойства се доказва, че този продукт е идентичен с получения в реферативен пример 6.

Реферативен пример 27.

1) Суспендират се 6 g от 7-(5-карбокси-5-бензимидовалериламидо)-3М-хлорацетил)карбамоилоксиметил-3цефем-4-карбоксилна киселина в 80 ml дихлорметан, съдържащ 7,6 ml Ν,Νдиметиланилин и при охлаждане до -50°С се прибавя 2,25 ml фосфорен трихлорид. Сместа се разбърква при -30°С 1,5 часа, докато се получи бистър разтвор. Към този разтвор се прибавя 4,17 g фосфорен петохлорид и сместа се разбърква при -25°С 2,5 часа. След това се охлажда до -40°С и наведнъж се прибавя 37 ml студен метанол. Сместа се разбърква при -5° С 25 мин., след това се разрежда с вода 22 ml и pH се наглася на 3,5 с разреден воден разтвор на амоняк. Реакционната смес се оставя да престои при 5°С 1 час и получената утайка се отделя чрез филтриране. По този начин се получава 1,76 g 7-амино-3-(Мхлорацетил)карбамоилоксиметил-3цефем-4-карбоксилна киселина под формата на безцветен кристален продукт.

Елементен анализ за C,,H,,CIN,O_tS: Изчислено:

С 37,78; И 3,46; N12,01

Намерено:

С 38,02; Н 3,86; N11,81

ЯМР спектър (60 MHz CF₃COOH).

3,78 ppm (2Н, широк синглет, 2СН₂), 4,35 ppm (2Н, синглет, NHCOCH₂C1), 5,42 ppm (2Н, широк синглет, 6-Н, 7-Н), 5,46 ppm (2Н, квартет, -CH₂OCONH).

2) В Ν,Ν-диметилацетамид се разтваря 1,05 g 7-амино-З-(N-хлорацетил)карбамоилоксиметил-3-цефем-4карбоксилна киселина, получена в 1), и при охлаждане с лед се прибавя 998 mg 2-хлорацетамидотиазол-4-ил-а(анти)-метокси им иноацетилхлорид хидрохлорид. Сместа се разбърква при охлаждане с лед 15 мин. и след това при стайна температура още 2 часа. Прибавя се 50 ml вода и реакционната смес се екстрахира два пъти с порции от по 100 ml етилацетат. Органичните слоеве се събират, промиват се с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се сушат над магнезиев сулфат. След това етилацетатът се отдестилира. По горния начин се получава 2,2 g 7-(2-хлорацетамидотиазол-

4-ил) -а- (анти) -метоксиимино) -ацетамидо-3- (N-хлорацетил) карбамоилоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина под формата на бял прах.

Получаване на 2-хлорацетамидотиазол-4-ил-а-(анти)-метоксииминоацетил хлорид.

I. В 100 ml диметилацетамид се разтваря 10 g етилов естер на а-(анти) -метоксиимино-α- (2-аминотиазол-

4-ил)-оцетна киселина и при охлаждане с лед на капки се прибавя 5,91 g хлорацетилхлорид. Сместа се разбърква при стайна температура 1 час и след това се излива в ледена вода. Сместа се екстрахира с етилацетат, органичният слой се промива, суши се и се отдестилира за отстраняване на разтворителя. По този начин се получава 12,66 g етилов естер на а- (анти) -метоксиимино-а-/2- (хлорацетамидо)-тиазол-4-ил/оцетна киселина под формата на кристали с т.т. 8182°С.

Елементен анализ за C₁₀H_l2N₃O₄SCl: Изчислено: С 39,29; Н 3,96; Намерено: С 38,74; Н 3,58;

ЯМР спектър (60 MHz в CDCI₃) на този продукт дава синглети: един при 4,120 ppm, определят метоксипротони, при 4,24 ppm, определящ хлорацетилни протони и при 7,94 ppm, определящ тиазол-5-водород.

II. 12,66 g етилов естер на а(анти) -метоксиимино-а-/2- (хлорацетамидо)тиазол-4-ил/оцетна киселина се прибавя към разтвор на 11,74 g калиев хидроксид в смес от 25 ml вода и 500 ml етанол. Сместа се разбърква при стайна температура 20 мин. и етанолът се отдестилира под намалено налягане. Остатъкът се разрежда с вода. Сместа се подкиселява с 1 N солна киселина и получената утайка се отделя чрез филтриране. По горния начин се получава 10,54 g а-(анти)метокси и мино-а-/2-(хлорацетам ήλο) тиазол-4-ил/оцетна киселина с т.т. 182-183°С.

Елементен анализ да C_gH_gN₃O₄SCl:

Изчислено:

С 34,60; Η 2,90; Ν 15,13; Намерено:

С 34,53; Η 3,00; Ν 14,80;

ЯМР спектър (60 MHz, в d₆DMSO) на горния продукт показва синглети, определящи метоксипротони при 400 ppm, хлорацетилни протони при 4,38 ppm и тиазол-5-водород при 8,00.

III. В 5 ml метиленхлорид се суспендира 555,4 mg а-(анти)-метоксиимино-а-/2- (хлорацетамидо) тиазол-4ил/оцетна киселина и при охлаждане с лед се прибавя 416,3 mg фосфорен петохлорид. Сместа се разбърква 30 мин., прибавя се н-хексан и получената утайка се отделя чрез филтриране. По този начин се получава 620 mg α- (анти) -метоксиимино-а-/2- (хлорацетамидо) тиазол-4-ил/ацетилхлорид хидрохлорид.

Елементен анализ за C_gH₇N₃O₃SCI.HCl:

Изчислено:

С 28,89; Н 2,42; N 12,63;

Намерено:

С 28,35; Н 2,81; N12,00.

3) В 50 ml тетрахидрофуран се разтваря 2,2 g 7-/2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-а- (анти)-метоксиимино/ ацетамидо-3- (N-хлорацетил) карбамоилоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина, получена в 2), след което се прибавят 913 mg фино стрит тиокарбомид и 1,63 g натриев ацетат трихидрат. Сместа се разбърква при стайна температура 17 часа. Утайката се отделя чрез филтриране, промива се с етилов етер и се разтваря в 10 ml вода. Разтворът се довежда до pH 7 с натриев бикарбонат и се прекарва през колона с Amberlite XAD-2 (търговска марка). По този начин се получава 360 mg натриева сол на 7-/(2аминотиазол-4-ил) -а- (анти)-метоксиимино/ацетамидо-3-карбамоилоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина под формата на бял прах.

Елементен анализ за

C_KH,.N_AO,S,Na.2.5 Н,О:

Изчислено:

С 34,42; Н 3,85; N 16,05;

Намерено:

С 34,43; Н 3,70; N 15,68;

ЯМР спектър (60 MHz, D₂O):

3,55 ppm (2Н, квартет, 2-СН₂),

4,11 ppm (ЗН, синглет, =NOCH₃), 4,81 ppm (2Н, квартет, -CH₂OCONH₂), 5,21 ppm (1Н, дублет, 6-Н), 5,82 ppm (1Н, дублет, 7-Н), 7,55 ppm (1Н, син-

Антибактериалната активност /М1С (y-ml)/ на натриевата сол на 7-/(2аминотиазол-4-ил) -а- (анти) -метоксиимино/ацетамидо-3-карбоилоксиметил-З-цефем-4-карбоксилната киселина съгласно този пример е показана по-долу:

Микрообранизъм MIC (γ/ml)

Escherichi coli O-l 110,78

Klebsiella pneumoniae DT1,56

Klebsiella pneunoniae GN 38356,25

Seratia marcescens IFO 1264812,5

Serratia TNOO246,25

Proteus vulgaris IFO 39880,39

Proteus mirabilis GN 43590,78

Proteus morganii IFO 31680,78

Proteus rettgeri 8 TNO 336<0,2

Proteus rettgeri GN 47330,78

Enterobacter cloacae IFO 1293725

Citribacter freudii GN 991,56

Citrobacter freundii GN 17063,13

Реферативен пример 28.

1) В 20 ml Ν,Ν-диметилацетамид се разтваря 1,05 g 7-aMHHo-3-(Nхлорацетил)карбамоилоксиметил-3цефем-4-карбоксилна киселина и при охлаждане с лед се прибавя 869 mg

2-хлорацетат-амидотиазол-4-илацетилхлорид хидрохлорид. Сместа се разбърква при охлаждане с лед 15 мин. и след това при стайна температура още 2 часа. След приключване на реакцията сместа се разрежда с 50 ml вода и се екстрахира два пъти с порции от по 100 mlg етилацетат. Органичните слоеве се събират, промиват се с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се сушат над магнезиев сулфат. Етилацетатьт се отдестилира като се получава бял прах от 7(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)ацетамидо-3-(М-хлорацетил)карбамоилоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина. Добив 1,6 g.

Получаване на 2-хлорацетамидотиазол-4-ил-ацетилхлорид.

В 15 ml диметилацетамид се разтваря 4 g етилов естер на 2-аминотиазол-4-илоцетна киселина и при охлаждане с лед на капки се прибавя 3,62 g хлорацетилхлорид. Сместа се разбърква при охлаждане с лед 30 мин. и след това при стайна температура още 30 минути. Прибавя се 50 ml вода, сместа се екстрахира два пъти с порции от по 100 ml етилацетат-тетрахидрофуран. Екстрактът се промива със 100 ml 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат и след това с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши. Разтворителят се отдестилира. По този начин се получава 2,95 g етилов естер на 2-хлорацетамидотиазол-4-илоцетна киселина като маслообразен продукт. Цялото количество масло се суспендира в 100 ml метанол и при охлаждане с лед се прибавят 12 ml вода, в която е разтворен 761 mg натриев хидроксид. Сместа се разбърква при стайна температура 30 мин., след което по-голямата част от метанола се отдестилира под намалено налягане. Към остатъка се прибавя 10 ml вода. Водният слой се промива с 50 ml етилацетат и след като се прибави 20 ml етилацетат рН се наглася на 2 с 10%-на хлороводородна киселина. Сместа се разклаща добре, органичният слой се отделя, промива се с наситен воден разтвор на 5 натриев хлорид и се суши. Разтворителят се отдестилира. По този начин се получава 1,51 g 2-хлорацетамидотиазол-4-илоцетна киселина като безцветни кристали с т.т. 202-203°С.

Елементен анализ за C₇H_?CIN₂O₃S: 10 Изчислено:

С 35,83; Н 3,01 N11,94;

Намерено:

С 36,01; Н 2,96; N11,61.

В 20 ml метиленхлорид се суспен15 дират 938 mg от горния продукт и при охлаждане с лед се прибавя 1 g фосфорен петохлорид. Сместа се разбърква при стайна температура 30 мин. Прибавя се 50 ml петролеев естер, 20 утайката се отделя чрез филтриране и се промива с 10 ml петролев етер. Получава се 1,06 g 2-хлор-ацетамидотиазол-4-илацетилхлорид хидрохлорид под формата на безцветни кристали. 25 Елементен анализ за

C₇H₆C1₂N₂O₂S.HC1:

Изчислено:

С 29,04; Н 2,44; N 9,67;

Намерено:

С 28,96; Н 2,24; N9,61;

ИЧ спектър (КНг): 1789 спг¹(-COCI).

2) В 40 ml тетрахидрофуран се разтваря 1,6 g 7-(2-хлорацетамидотиазол35 4-ил)ацетамидо-3- (Н-хлорацетил)карбамоилоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина, получена в 1). Към този разтвор се прибавят 860 mg тиакарбамид и след това натриев ацетат 40 трихидрат. Сместа се разбърква при стайна температура една нощ. Утайката се отделя чрез филтриране, промива се с етилов етер и се разтваря в 10 ml вода. рН на разтвора се довеж45 да до 7 с натриев бикарбонат и се пречиства чрез колонна хроматография върху Amberlite-XAD-2. Получава се

152 mg натриева сол на 7-(2-аминотиазол-4-ил)ацетамидо-4-карбамоилоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина като бял прах. 5

Елементен анализ за ^C.4^Hi₄N₅O₆Na.2H₂O: Изчислено:

С 35,67; Н 3,85; N 14,85; Намерено:

С 35,97; Н 3,88 N 14,64; 10

ЯМР спектър (60 MHz в D₂O):

3,52 ppm (2Н, квартет, 2-СН₂), 3,61 ppm (2Н, синглет, ^-СН₂СО~), 4,78ppm (2Н, квартет, -CH/3CONH-), 15

5,14 ppm (1Н, дублет, 6-Н), 5,68 ppm (1Н, дублет, 7-Н), 6,52 ppm (1Н, синглет ).

Пример 1. 20

1) В 6 ml Ν,Ν-диметилацетамид се разтваря 290 mg 7-амино-3-(М-хлорацетил)карбамоилоксиметил-3-цефем4-карбоксилна киселина и при охлаждане с лед се прибавя 276 mg 2-(2- 25 хлорацетамидотиазол-4-ил) -2- (син) метоксииминоацетилхлорид хидрохлорид. Сместа се разбърква при охлаждане с лед 15 мин. и при стайна температура още 2 часа. След това реак- 30 ционната смес се разрежда с 30 ml вода и се екстрахира два пъти с по 50 ml етилацетат. Екстрактите се събират, промиват се с 50 ml наситен воден разтвор на натриев хлорид и се 35 сушат над безводен магнезиев сулфат. Етилацетатът се отдестилира като се получава 402 mg 7-/2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксиимино/-ацетамидо-3- (N-хлораце- 40 тил)карбамоилоксиметил-3-цефем-4карбоксилна киселина под формата на вискозно масло.

ЯМР спектър (60MHz в CDCI₃):

3,50 ppm (2Н, квартет, 2-СН₂), 45

3,99 ppm (ЗН, синглет, NOCH₃), 4,04, 4,30 ppm (2Н х 2, синглет х 2,

CICH₂CO X 2), 5,10 ppm (1Н, дублет,

6-Н), 5,73 ppm (1Н, дублет, 7-Н), 7,32 ppm (1Н, синглет, тиазол 5-Н).

2) Цялото количество от горния продукт се разтваря в 9 ml тетрахидрофуран и се прибавят 168 mg тиокарбамид и 300 mg натриев ацетат трихидрат. Сместа се разбърква при стайна температура 4 часа. Утайката се отделя чрез филтриране, промива се с етер и се разтваря в 5 ml вода. pH на разтвора се наглася на 7 с натриев бикарбонат и се пречиства чрез колонна хроматография върху Amberlite XAD-2. Получава се 58 mg натриева сол на 7-/2-(2-аминотиазол-4ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/ -З-карбамоилоксиметил-З-цефем-4карбоксилна киселина като бял прах.

Елементен анализ за

CHNONa.3HO:

15 О 7 L

Изчислено:

С 33,84; Н 3,98; N 15,78;

Намерено:

С 33,94; Н 3,82; N 15,42; ЯМР спектър (60 MHz в D₂O): 3,47 ppm (2Н, квартет, 2-СН₂),

3,92 ppm (ЗН, синглет, =NOCH3), 4,68 ppm (2Н, квартет, -CH₂OCONH₂),

5,27 ppm (1Н, дублет, 6-Н), 5,72 ppm (1Н, дублет, 7-Н), 6,95 ppm (1Н, синглет, тиазол 5-Н).

Метод за получаване на 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетил хлорид

В 5 ml метиленхлорид се суспендира 278 mg 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминооцетна киселина, получена в реферативен пример 6 и при охлаждане с лед се прибавя 208 mg фосфорен петохлорид. Сместа се разбърква при стайна температура 30 мин. и след това се промива с петролев етер. Получава се 276 mg 2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -

2-(син)-метоксииминоацетил хлорид под формата на прах.

Елементен анализ за

C₈H₇N₃O₃SCI.CH1:

Изчислено:

С 28,89; Н 2,42; N 12,63; Намерено:

С 28,47; Н 2,73; N 12,12.

Пример 2. В 22 ml сух тетрахидрофуран се разтваря 500 mg 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминооцетна киселина и при разбъркване се прибавя 182 mg триетиламин. Сместа се охлажда до -10°С и на капки се прибавя 245 mg изобутил хлорформиат. Сместа се разбърква при тази температура 2 часа. Към получения разтвор от смесен киселинен анхидрид се прибавят 182 mg триетиламин и разтвор на 590 mg ледено охладен 7-амино-З- (1 -метил-1 Н-тетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина в 18 ml 50%-ен воден тетрахидрофуран. Сместа се разбърква при охлаждане с лед 1 час и при стайна температура — 2 часа. След това по-голяма част от тетрахидрофурана се отдестилира под намалено налягане и остатъкът се разрежда със 100 ml вода и с 40 ml етилацетат. При разбъркване pH на водния слой се наглася на около 2 с 1 N солна киселина. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с 60 ml етилацетат. Етилацетатните слоеве се събират, промиват се с 50 ml наситен воден разтвор на натриев хлорид и се сушат. Етилацетатът се отдестилира, като се получава 700 mg 7-/2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3- (1 -метил1 Н-тетразол-5-ил) тиометил-3-цефем карбоксилна киселина под формата на вискозно масло.

2) Цялото количество от горния продукт се разтваря в 15 ml тетрахидрофуран и се прибавят 226 mg тиакарбамид и 406 mg натриев ацетат трихидрат. Сместа се разбърква при стайна температура 4 часа. След приключване на реакцията утайката се отделя чрез филтриране, промива се с етер и се разтваря в 10 ml вода. pH на разтвора се довежда до 7,0 с натриев карбонат и се пречиства чрез колонна хроматография върху Amberlite XAD-2. По този начин се получава 125 mg натриева сол на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксиминоацетамидо/-3- (1 -метил-1 Н-тетразол-

5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина като бял прах.

Елементен анализ за

Ci6H₁₆N₉O_sS₃Na.2H₂O: Изчислено:

С 33,74; Н 3,54; N 22,13;

Намерено:

С 34,18; Н 3,57; N21,79;

ЯМР спектър (60 MHz в D₂O): 3,59 ppm (2Н, квартет, 2-СН₂),

3,93 ppm (ЗН, синглет, =NOCH₃), 3,98 ppm (ЗН, синглет, N-CH3), 4,08 ppm (2Н, квартет, 3-СН₂), 5,12 ppm (1Н, дублет, 6-Н), 5,72 ppm (1Н, дублет,

7-Н), 6,93 ppm (1Н, синглет, тиазол 5-Н).

Пример 3. 1) В 15 ml Ν,Ν-диметилацетамид се разтваря 762 mg 7-аминоцефалоспоринова киселина и при охлаждане с лед се прибавя 931 mg 2-(2хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетилхлорид хидрохлорид (получен от синизомера). Сместа се разбърква при охлаждане с лед 15 мин. и при стайна температура - 2 часа. Реакционната смес се разрежда с 10 ml вода и се екстрахира с порции от по 100 ml етилацетат. Екстрактите се събират, промиват се със 100 ml наситен воден разтвор на натриев хлорид и се сушат. Етилацетатът се дестилира, като се получава 1,4 g 7-/2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо/-цефалоспоринова киселина под формата на масло.

2) В 30 ml тетрахидрофуран се раз33 тваря цялото количество от горния продукт, прибавят се 500 mg тиокарбамид и след това 895 mg натриев ацетат трихидрат. Сместа се разбърква при стайна температура 4 часа. Получената утайка се събира чрез филтриране, промива се с етер и се разтваря в 6 ml вода. pH на разтвора се наглася на 7,0 с натриев бикарбонат и се пречиства чрез колонна хроматография върху Amberlite XAD-2. По този начин се получава 78 mg натриева сол на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-

2- (син) -метоксииминоацетомидо/цефалоспоринова киселина като бял прах.

Елементен анализ за ^Cl6^H.6^N5°7S₂Na.2,5 Н₂О:

Изчислено:

С 36,78; Н 4,05; N 13,40;

Намерено:

С 36,93; Н 3,80; N 12,68; ЯМР спектър (60 MHz в D₂O): 2,07 ppm (ЗН, синглет, СОСН₃),

3,53 ppm ( 2Н, квартет, 2-СН₂), 3,98 ppm (ЗН, синглет, =NOCH₃), 4,75 ppm ( 2Н, квартет, 3-СН₂), 5,21 ppm (1Н, дублет, 6-Н), 5,81 ppm (1Н, дублет, 7-Н), 7,01 ppm (1Н, синглет, тиазол 5-Н).

Пример 4. Към 10 ml вода се прибавят 1 g натриева сол на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-цефалоспоринова киселина, получен в пример 3, 270 mg 2метил-1,3,4-оксадиазол-5-тиол калиева сол и 7 mg триетилбензиламониев бромид. Сместа се разбърква в атмосфера на поток от азот при 60°С в продължение на 6 часа. След охлаждане реакционната смес се пречиства чрез колонна хроматография върху Amberlite XAD-2. По горния начин се получава 110 mg натриева сол на 7-/

2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксиминоацетамидо/-3- (2-метил-

1,3,4-оксадиазол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина като бял прах.

Елементен анализ за

C₁₇H₁₆N₇O₆S₃Na.2H₂O:

Изчислено:

С 35,85; Н 3,54; N 17,21;

Намерено:

С 35,73; Н 3,72; N17,01; ЯМР спектър (60 MHz в D₂O):

8,42 ppm (ЗН, синглет, оксидиазол

2-СН₃), 3,55 ppm (2Н, квартет, 2-СН₂), 4,02 ppm (ЗН, синглет, =NOCH₃), 5,13 ppm (1Н, дублет, 6-Н), 5,73 ppm (ΙΗ, дублет, 7-Н), 6,97 ppm (1Н, синглет, тиазол 5-Н).

Пример 5.

1) Към 10 ml тетрахидрофуран се прибавят 833 mg 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминооцетна киселина, 380 mg N-хидроксисукцинимид и 630 п^дициклохиксилкарбодиимод и сместа се разбърква при стайна температура 45 минути. Утайката се филтрира и филтърът се охлажда до 5°С. Прибавя се към разтвор на 650 mg 7-аминодезацетоксицефалоспоринова киселина и 2 ml бис(триметилсилил) ацетамид в метиленхлорид, който е предварително охладен. Сместа се разбърква една нощ при стайна температура и след това разтворителят се отдестилирапод намалено налягане. Към полученото масло се прибавят 50 ml вода и 50 ml етилацетат и pH на сместа се наглася на 2,5 с 1N солна киселина. Двата слоя се разделят и след това се екстрахират с две порции от по 50 ml етилацетат. Етилацетатните слоеве се обединяват, промиват се с вода и се сушат. Етилацетатът се отдестилира, като се получава

1,1 g 7-/2- (2-хлорацетомидотиазол-4ил) -2- (син) -метоксиминоацетамидо/дезацетоксицефалоспоринова киселина под формата на масло.

2) Цялото количество от горния продукт се разтваря в 25 ml тетрахид34 рофуран, прибавя се тиокарбамид и след това 632 mg натриев ацетат трихидрат. Сместа се разбърква при стайна температура 4 часа. Утайката се отделя чрез филтриране, промива се с етер и се разтваря в 10 ml вода. рН на разтвора се наглася на 7,9 с натриев бикарбонат и се пречиства чрез колонна хроматография върху Amberlite XAD-2. По този начин се получава 120 mg натриева сол на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/дезацетоксицефалоспоринова киселина като бял прах.

Елементен анализ за

C₁₄H_HN_sO₅S₂Na.l,5 Н₂О:

Изчислено:

С 37,67; Н 3,84; N 15,68; Намерено:

С 37,37; Н 3,98; N 15,38; ЯМР спектър (60 MHz в D₂O) δ:

1,94 ppm (ЗН, синглет, 3-СН₃),

3,46 ppm (2Н, квартет, 2-СН₃), 4,00 ppm (ЗН, синглет, =NOCH₃), 5,17 ppm (1Н, дублет, 6-Н), 5,76 ppm (1Н, дуб10 лет, 7-Н), 6,99 ppm (1Н, синглет, тиазол 5-Н).

Минималната инхибираща концентрация (Mg/ml) на някои от съединенията съгласно горните примери са да15 дени в следващата таблица.

Микроорганизъм Съединение

	от np.l	от np.2	от np.3	от np.4
E. coli NIHJ	0,10	0,20	0,10	0,78
E. coli O-lll	0,024	0,05	0,024	0,39
E. coli T-7	0,39	0,78	0,78	6,26
E. pneumonia DT	<0,012	0,024	0,024	0,20
K. pneumonia GN 3835	0,05	0,05	0,20	0,20
Ps. aeruginosa Pd 1	50	25	12,5	>100
Ps. aeruginosa PM 3	3,13	1,56	0,78	25
Ps. aeruginosa P2	25	50	50	>100
Ps. aeruginosa GN3407	>100	50	50	>100
Serr.maecescens IFO 12648	1,56	3,13	0,78	12,5
Serratia TN 0024	0,20	0,78	0,20	1,56
P. vulgaris IFO 3988	<0,02	0,024	0,024	0,20
P. vulgaris GN 4413	1,56	0,78	0,39	1,56
P. mirabilis GN 4359	-0,02	0,05	0,10	0,10
P. morganii IFO 3168	0,39	0,20	0,05	12,5
P. rettgeri 8(TNO 336)	<0,012	<0,012	<0,012	<0,012
P. rettgeri 8 GN 4733	0,05	0,20	0,20	0,10
Ent. cloacae TN 1282	6,25	6,25	1,56	50
Cit. freundii GN 99	0,20	0,20	0,10	3,13
Cit. freundii GN 1706	0,39	0,39	0,20	6,25
Acinetobacter anitratus TN-1140	6,25	25	25	12,5

Забележка: Следните съкращения са използвани за означаване на използваните микроорганизми:

Е = Escherichia Р = Proteus

Serr = Serratia Ps = Pseudomonas

Cit = Citrobacter Ent = Enterobacter

K. Klebsiella

Пример 6.

1) В 20 ml сух тетрахидрофуран се разтваря 500 mg 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминооцетна киселина и при разбъркване се прибавя 182 mg триетиламин. Сместа се охлажда до -10°С, след което на капки се прибавя 245 mg изобутил хлорформиат. При тази температура сместа се разбърква 2 часа. Към получения разтвор на смесен киселинен анхидрид се прибавя ледено охладен разтвор на 180 mg триетиламин и 492 mg 7-амино-З-карбомиолоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина в 50 %ен воден тетрахидрофуран. Сместа се разбърква при охлаждане с лед 1 час и след това при стайна температура още 2 часа. По-голяма част от тетрахидрофурана се отдестилира под намалено налягане и към остатъка се прибавя 100 ml вода и 40 ml етилацетат. pH на сместа се наглася на 2 с 1 N-солна киселина. Двата слоя се разделят и водният се екстрахира два пъти с порции от по 50 ml етилацетат. Етилацетатните слоеве се събират, промиват се с вода, сушат се и се концентрират. По този начин се получава 650 п^7-/2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксиминоацетамидо/-3-карбамоилоксиметил-3-цефем-4-карбоксилна киселина под формата на масло.

2) Цялото количество от горния продукт се разтваря в 15 ml тетрахидрофуран и се прибавят 226 mg тиокарбамид и 406 mg натриев ацетат трихидрат. Сместа се разбърква при стайна температура 4 часа. Утайката се отделя чрез филтриране, разтваря се в 10 ml вода, pH се наглася на 7 с натриев бикарбонат и се пречиства чрез колонна хроматография върху Amberlite XAD-2. Получава се 120 mg натриева сол на 7-/2-(2-аминотиазол4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетами до/-3-карбамоилоксиметил-3-цефем4-карбоксилна киселина като бял прах.

ЯМР спектър и други свойства на този продукт са идентични с тези на съединението, получено в пример 1.

Пример 7.

1) В 45 ml сух тетрахидрофуран се разтваря 1,11 g 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминооцетна киселина и при разбъркване се прибавя 815 mg три-н.бутиламин. Сместа се охлажда до -10°С и на капки се прибавя 544 mg изобутил хлорформамид. Сместа се разбърква при -10°С в продължение на 2 часа, след което се прибавя студен разтвор на 741 mg три-н.бутиламин и 1,4 g 7-амино-3- (N-хлорацетил) карбамоилоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина в 40 ml 50%-ен воден тетрахидрофуран. Сместа се разбърква при охлаждане с лед 1 час и при стайна температура 2 часа. По-голяма част от тетрахидрофурана се отдестилира под намалено налягане и остатъкът се разрежда с 25 ml вода и се промива с 40 ml етилацетат. Отделя се водният слой и към него се прибавя 50 ml етилацетат, pH се наглася на около 2,5 с 1 N-солна киселина. Сместа се разделя на два слоя. Водният слой отново се екстрахира два пъти с порции от по 50 ml етилацетат. Всички екстракти се събират, промиват се със 100 ml наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се и накрая се концентрират. По горния начин се получава 1 g 7-/2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2(син) -метоксииминоацетамидо/-3- (Nхлорацетил)карбамоилоксиметил-3цефем-4-карбоксилна киселина под формата на масло.

2) Цялото количество от горния продукт се разтваря в 22 ml тетрахидрофуран, прибавят се 499 mg тиокарбамид и след това 892 mg натриев аце36 тат трихидрат. Сместа се разбърква при стайна температура 4 часа. Утайката се събира чрез филтриране, промива се с етер и се разтваря в 10 ml вода. pH на разтвора се наглася на около 7 с натриев бикарбонат и се пречиства чрез колонна хроматография върху Amberlite XAD-2. По горния начин се получава 153 mg натриева сол на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син) метоксииминоацетамидо/-3-карбамоилоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина като бял прах. По ЯМР спектър и други данни този продукт е идентичен със съединението, получено в пример 1.

Пример 8. В 20 ml тетрахидрофуран се разтварят 277 mg 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- (син)-метоксииминооцетна киселина и 270 mg трет.бутилов естер на 7-аминодезацетоксицефалоспоринова киселина и след това 206 mg дициклохексилкарбодиимид. Сместа реагира при разбъркване при стайна температура 6 часа. Утаеното карбамидно производно се филтрира, филтърът се излива в 50 ml вода и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният слой се промива с 0,5 N-солна киселина, вода и наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се и накрая се концентрира. По този начин се получава 320 ml трет.бутилов естер на 7-/2-(2-хлорацетамидотиазол-4ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо/дезацетаксицефалоспори нова киселина под формата на масло.

ЯМР спектър (60MHz в CDCI₃):

1,53 ppm (9Н, синглет, трет.С₄Н₉), 2,13 ppm (ЗН, синглет, 3-СН₃), 3,39 ppm (2Н, квартет, 2-СН₂), 4,06 ppm (ЗН, синглет, =NOCH₃), 4,29 ppm (2Н, синглет, С1СН₂СО), 5,06 ppm (1Н, дублет, 6-Н), 5,86 ppm (1Н, дублет на дублет, 7-Н), 7,20 ppm (1Н, синглет, тиазол 5-Н), 8,14 ppm (1Н, дублет, 7CONH).

2) Цялото количество от горния продукт се разтваря в 12 ml тетрахидрофуран и се прибавят 100 mg тиокарбамид и 200 mg натриев ацетататрихидрат. Сместа се разбърква при стайна температура 8 часа. Реакционната смес се разрежда с 30 ml вода и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният слой се промива с вода, суши се и се концентрира. Полученото масло се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел. По този начин се получава 128 mg трет.бутилов естер на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-

2- (син) -метоксииминоацетамидо/дезацетоксицефалоспоринова киселина под формата на прах.

ЯМР спектър: (60 MHz в CDCI₃):

1,52 ppm (9Н, синглет, трет.С₄Н₉),

2,10 ppm (ЗН, синглет, 3-СН₃), 3,40 ppm (2Н, квартет, 2-СН₂), 4,00 ppm (ЗН, синглет, =NOCH₃), 5,05 ppm (1Н, дублет, 6-Н), 5,98 ppm (1Н, дублет на дублет, 7-Н), 6,66 ppm (1Н, синглет, тиазол 5-Н), 8,28 ppm (1Н, дублет, 7CONH).

3) Цялото количество от горния продукт се разтваря в смес от 1 ml труфлуороцетна киселина и 0,1 ml анизол и разтворът се разбърква при стайна температура 1,5 часа, след което се прибавя етер. Получената утайка се отделя чрез филтриране и се промива с етер. По този начин се получава 70 mg 7-/2-(2-аминотиазол-4ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/ -дезацетоксицефалоспоринова киселина трифлуорацетат като бял прах.

ЯМР спектърът (60 MHZ в D₂O съдържащ NaHCO₃) на този продукт е идентичен с този на продукта, получен в пример 5.

Пример 9. При ацелирането на 7аминогрупата на съответните цефалоспоринови съединениня по начин, подобен на описания в пример 2 (метод А) и при използване на натриева сол на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син)-метоксииминоацетамидо/цефалоспоринова киселина и хетероциклични тиолови съединения, по начин описан в пример 4 (метод В), се получават следните съединения:

(а) Натриева сол на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо/-3- (2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина (метод В)

ЯМР спектър (60 MHZ в D₂O): 2,57 ppm (ЗН, синглет, тиазол 2-СН₃),

3,52 ppm (2Н, квартет, 2-СН₂), 3,95 ppm (ЗН, синглет, =NOCH₃), 5,18 ppm (1Н, синглет, 6-Н), 5,73 ppm (1Н, синглет, 6-Н), 5,73 ppm (1Н, синглет, 7-Н), 6,95 ppm (1Н, синглет, тиазол 5-Н).

(б) Двунатриева сол на 7-/2-(2аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3-(2-карбоксиметил-

1,3,4-тиадиазол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина (метод В)

ЯМР спектър (60 MHz в D₂O): 3,56 ppm (2Н, квартет, 2-СН₂), 3,96 ppm (ЗН, синглет, =NOCH₃), 4,18 ppm (2Н, синглет, CH₂COONa), 5,20 ppm (1Н, дублет, 6-Н), 5,74 ppm (1Н, дублет, 7-Н), 6,97 ppm (1Н, синглет, тиадзол 5-Н).

(с) Натриева сол на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3-(1,2,3-триазол-5ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина (метод В)

ЯМР спектър (60 MHz в D₂O): 3,57 ppm (2Н, квартет, 2-СН₂), 3,94 ppm (ЗН, синглет, =NOCH₃), 5,21 ppm (1Н, дублет, 6-Н), 5,72 ppm (1Н, дублет, 7-Н), 6,94 ppm (1Н, синглет, тиазол 5-Н), 7,95 ppm (1Н, синглет, триазол 4-Н).

(д) Двунатриева сол на 7-/2-(2аминотиаз’ол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо/-3- (1 -карбоксиметил-

1,2,3,4-тетразол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина (метод В)

ЯМР спектър (60 MHz в D₂O): 3,55 ppm (2Н, квартет, 2-СН₂), 3,96 ppm (ЗН, синглет, =NOCH₃), 4,72 ppm ( 2Н, синглет, -N-CH₂COONa), 5,18 ppm (1Н, дублет, 6-Н), 5,72 ppm (1Н, дублет, 7-Н), 6,95 ppm (1Н, синглет, тиазол 5-Н).

(е) 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син) -метоксииминоацетамидо/-3-/1 (2-М,М-диметиламиноетил)-1,2,3,4тетразол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4карбоксилна киселина бетаин (метод А, В)

ЯМР сректър (60 MHz в D₂O): 3,01 /СН₃ppm (6Н, синглет, -N ), 3,50

СН₃ppm (2Н, квартет, 2-СН₂), 3,98 ppm (ЗН, синглет, =NOCH₃), 5,18 ppm (1Н, дублет, 6-Н), 5,74 ppm (1Н, дублет, 7-Н), 6,96 ppm (1Н, синглет, тиазол

6-Н).

(f) Натриева сол на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо/ -3- (6-метил-1 -оксопиридазин-3-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина (метод В)

ЯМР спектър (60 MHz в D₂O): 2,60 ppm (ЗН, синглет, пиридазин 6-СН₃),

3,52 ppm (2Н, квартет, 2-СН₂), 3,98 ppm (ЗН, синглет, =NOCH3), 5,21 ppm (1Н, дублет, 6-Н), 5,76 ppm (1Н, дублет, 7-Н), 6,95 ppm (1Н, синглет, тиазол 5-Н).

Минималната инхибираща концентрация (Mg/ml) на някои от получените по-горе съединения е посочена в следващата таблица:

Микроорганизъм Съединение

	(a)	(e)
Е. coli NIHJ	0,20	0,20
Е. coli 0-111	0,10	0,024
Е. coli Т-7	1,56	1,56
К. pneumoniae DT	0,05	0,10
К. pneumoniae GN 3835	0,39	0,20
Serr. marcescens IFO 12648	0,78	1,56
Serratia TN 0024	0,78	0,78
P. vulgaris IFO 3988	0,10	0,20
P. vulgaris GN 4413	1,56	1,56
P. mirabilis GN 4359	0,20	0,39
P. morganii IFO 3168	0,10	0,20
P. rettgeri 8 (TNO 336)	<0,012	0,024
P. rettgeri GN 4733	0,39	0,78
Ent. cloacae IFO 12937	3,13	6,25
Cit. freundii GN 99	0,20	0,20
Cit. freundii GN 1706	0,78	0,78

Пример 10.

В смес от 20 ml вода и 10 ml метанол се разтваря 280 mg натриев карбонат и се прибавя 477 mg 7-/2-(2аминотиазол-4-ел) -2- (син) -хидроксииминоацетамидо/цефал оспори нова киселина. Към тази смес се добавя 300 mg диметилсулфат на капки при охлаждане и разбъркване. След 25 мин. се прибавят 300 mg калиев карбонат и 300 mg диметилсулфат. След още 25 мин. реакционната смес се концентрира под намалено налягане и се подлага на колонна хроматография върху Amberlite XAD-2, като се елуира с вода. По този начин се получава натриева сол на 7-/2-(2-аминотиазол-4ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/ цефалоспоринова киселина. По ЯМР спектър и други показатели това вещество е идентично със съединението, получено в пример 3.

Пример 11.

(1) Към суспензия от 5,54 g 2-(2хлорацетамидо-тиазол-4-и л) -2- (син) метоксииминооцетна киселина в 70 ml метиленхлорид се прибавя 2,42 g триетиламин, за да се получи разтвор. При охлаждане с лед и разбъркване се прибавя наведнъж 4,16 g фосфорен пентахлорид. След 5 мин. ледената баня се отстранява и сместа се разбърква при стайна температура 20 мин., след което се концентрира под вакуум. Към остатъка се прибавя 150 ml хексан и на два пъти се отдекантира. След като се прибави 90 ml безводен тетрахидрофуран, утаеният триетиламин хидрохлорид се отфилтрира, при което се получава разтвор на 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетилхлорид в тетрахидрофуран.

Отделно се приготвя хомогенен разтвор, като към суспензия на 4,28 g 7-аминодезацетоксицефалоспоринова киселина (7-ADCA) в смес от 50 тп1вода и 50 ml тетрахидрофуран се прибавя при охлаждане с лед 4,44 g триетиламин. При охлаждане с лед приготвеният по-горе разтвор на киселинен хлорид се прибавя на капки към този в продължение на 15 мину39 ти. Сместа се разбърква при стайна температура 2 часа. След това се прибавя воден разтвор на натриев хлорид. рН се наглася на около 2 с помощта на разредена солна киселина и сместа се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният слой се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира, при което се получава 8 g жълтеникавобял прах. Прахът се промива с 50 ml метанол и неразтворимите частички се отделят чрез филтриране. По този начин се получава

4,6 g 7-/2-(2-хлорацетамидотиазол-4ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/ дезацетоксицефалоспоринова киселина като бял прах.

ЯМР спектър (60 MHz в d₆-DMSO): 2,04 ppm (ЗН, синглет, З-СНЗ), 3,50 ppm (2Н, широк синглет, 2-СН₂), 3,92 ppm (ЗН, синглет, ОСН₃), 4,40ppm (2Н, синглет, С1СН₂СО),5,18ppm (1Н, дублет, 6-Н), 5,78 ppm (1Н, дублет х 2, 7Н), 7,50 ppm (1Н, синглет, тиазол 5Н).

(2) По-горното вещество взаимодейства и се разработва по същия начин както пример 5-(2), за да се получи натриева сол на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/дезацетоксицефалоспоринова киселина под формата на бял прах. ЯМР спектърът и други показатели на това съединение са идентични с тези на веществото, получено в пример 5.

Пример 12. В 25 ml диметилформамид се суспендира натриева сол на

7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо/-дезацетоксицефалоспоринова киселина при охлаждане с лед и след това се прибавят 3,75 g йодметилпивалат и 3 ml диметилформамид. След 17 мин. към реакционната смес се прибавя 100 ml етилацетат и неразтворените частички се филтрират. Филтърът се проми ва с вода, след това с 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат и с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат. Етилацетатът се отдестилира и полученото масло (2,4 g) се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел. Получава се lg пивалоилоксиметилов естер на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-

2- (син)-метоксииминоацетамидо/дезацетоксицефалоспоринова киселина като бял прах.

Елементен анализ за C₂₀H₂₅N_JO₇S₂: Изчислено:

С 45,95; Н 4,92; N 13,69;

Намерено:

С 46,92; Н 4,88; N13,13;

(60 MHz в CDC1₃): 1,24 ppm (9Н, синглет, -С(СН₃)₃), 2,16 ppm, 3,44 ppm (2Н, дублет, 2-СН₂), 4,10 ppm (ЗН, синглет, ОСН₃), 5,16 ppm (1Н, дублет, 6-Н), 5,94 ppm (2Н, синглет, ОСН₂О), 6,86 ppm (1Н, синглет, тиазол 5-Н).

Пример 13. Разтваря се 0,7 g 7-/

2- (2-хлорацетамидо-тиазол-4-ил) -2(син)-метоксииминоацетамидо/-дезацетоксицефалоспоринова киселина, получена по метода от пример 11-(1), в ледено охладен разтвор на 149 mg триетиламин и 7 ml диметилформамид. Прибавя се 715 mg йодметилпивалан и се разбърква в продължение на 15 минути. Към реакционната смес се прибавя 40 ml етилацетат, сместа се промива с вода и след това последователно с наситен воден разтвор на натриев хлорид. Суши се над магнезиев сулфат и след отдестилиране на етилацетата се получава 0,8 g суров пивалоилоксиметилов естер на 7-/2(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2(си н) - метокси и м и ноа цета м идо/деза цетоксицефалоспоринова киселина под формата на кафяво масло.

Това вещество се разтваря в 3 ml диметилацетамид и се прибавя 206 mg тиокарбамид. Сместа се разбърква при стайна температура една нощ. Към нея се прибавя 40 ml етилацетат, промива се два пъти с порции от по 30 ml наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат. Етилацетатът се отдестилира. Полученото кафяво оцветено масло (0,4 g) се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел. Получава се 0,2 g пивалоилоксиметилов естер на 7-/2(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/дезацетоксицефалоспоринова киселина като бял прах.

По ЯМР спектър и други свойства това вещество е идентично с веществото, получено в пример 12.

Пример 14. Към суспензия от 831 mg 2- (2-хлорацетамидо-тиазол-4-ил) -

2- (син) -метоксииминооцетна киселина в 10 ml метиленхлорид се прибавят 360 п^триетиламин и 624 mg фосфорен петохлорид. Сместа се разбърква при стайна температура 20 мин. и след това се прибавя 100 ml хексан. Отделящото се масло се получава чрез отдекантиране на хексана и се разтваря в 15 ml тетрахидрофуран. Получава се разтвор на 2- (2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетилхлорид.

Отделно се приготвя разтвор на 984 mg 7-амино-3-(1 -метил- 1Г-тетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина и 660 mg триетиламин в 15 ml 50%-ен воден тетрахидрофуран и при охлаждане с лед на капки към този разтвор се прибавя полученият по-горе разтвор на киселинен хлорид. Сместа се разбърква при охлаждане с лед в продължение на 2 часа, след което се разрежда с вода. Наглася се pH на около 2 с разредена солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният слой се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат. Етилацетатът се отдестилира и към остатъка се прибавя етер. Получените кристали се отделят чрез филтриране. Получава се 1,3 g 7-/2(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2(син)-метоксииминоацетамидо/3-(1метил-1Н-тетразол-5-ил)тиометил-4карбоксилна киселина.

Това съединение е идентично с междинния продукт, получен в първия етап на процеса, описан в пример 2. 5,8 g от по-горе получения продукт се разтварят в 20 ml диметилацетамид и при охлаждане с лед се прибавя 1,53 g тиокарбамид. Сместа се разбърква при стайна температура 15 часа, към нея се прибавя 200 ml ледена вода и pH се наглася на 3,5 с помощта на натриев бикарбонат. Получената утайка се отделя чрез филтриране и се разтваря в 10%-ен разтвор на натриев бикарбонат във вода. Разтворът се пропуска през колона с пълнеж Amberlite XAD-2. При това пречистване се получава 1,58 g натриева сол на /2-(2-аминотиазол-4ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/ -3- (1 -метил-1 Н-тетразол-5-ил) тиометил-З-цефем-4-карбоксилна киселина като бял прах.

По ЯМР спектър и други свойства този продукт е идентичен с продукта, получен в пример 2.

Пример 15. В 10 ml диметилформамид се разтваря 1 g натриева сол на 7-/2- (2-аминотиазол-4-ил)-2(син) -метоксииминоацетамидо/-3- (1 метил- 1Н-тетразол-5-ил)тиометил-3цефем-4-карбоксилна киселина и при охлаждане с лед и разбъркване се прибавя 0,85 g йодметилпивалат. Сместа се разбърква 15 минути. След прибавяне на 40 ml етилацетат реакционната смес се промива с вода, с 5%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат и накрая с наситен воден разтвор на натриев хлорид и след това се суши над магнезиев сулфат. Етилацетатът се отдестилира под намалено налягане и остатъкът се разтваря с малко количество етилацетат и се филтрира. Към филтрата се прибавя етер и се охлажда. Получената утайка се отделя чрез филтриране. Получава се 0,4 g пивалоилоксиметилов естер на 7-/2-(2аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3- (1 -метил-1 Н-тетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина като бял прах.

Елементен анализ за C₂₂H₂₇N₉O_?S₃: Изчислено: С 42,27; Н 4,34; Намерено: С 42,29; Н 4,40;

ЯМР спектър (60 MHz в CDCI₃): 1,22 ppm (9Н, синглет, -С(СН₃)₃), 3,80 ppm (2Н, широк синглет, 2-СН₂), 3,94, 4,06 ppm (ЗН х 2, синглет х 2, N-CH₃ОСН₃), 5,94 ppm (2Н, синглет, ОСН₂О), 5,12 ppm (1Н, дублет, 6-Н), 6,06 ppm (1Н, дублет х 2, 7-Н), 4,44 ppm (2Н, дублет, 3-СН₂), 6,81 ppm (1Н, синглет, тиазол 5-Н).

Пример 16. В 20 ml метиленхлорид се разтварят 2,776 g 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминооцетна киселина и 1,2 g триетиламин, след което се прибавя 2,08 g фосфорен петохлорид. Сместа се разбърква при стайна температура 20 мин. и се прибавя 150 ml хексан. Получената маслообразна утайка се отделя и се разтваря в 20 ml тетрахидрофуран, при което се получава разтвор на 2-(2-хлорацетамидо-тиазол-4ил) -2- (син) -метоксииминоацетилхлорид. Отделно се приготвя разтвор на 3,143 g 7-амино-З-ацетилацетоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина и 2,20 g триетиламин в 20 ml 50%-ен воден тетрахидрофуран. Към този разтвор се прибавя на капки при охлаждане с лед и разбъркване предварително приготвеният разтвор на киселинния хлорид. Сместа се разбърква при охлаждане с лед 2 часа, след ко ето се прибавя вода. pH на сместа се наглася йа 2,0 с разредена солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният слой се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид и се суши над магнезиев сулфат. Етилацетатът се отдестилира и към остатъка се прибавя етер. Полученият кристален продукт се отделя чрез филтриране. По този начин се получава 4,168 g 7-/2-(2-хлорацетамидотиазол4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3-ацетил-ацетоксиметил-3-цефем4-карбоксилна киселина.

ЯМР спектър (60 MHz в d₆-DMSO):

2,14 ppm (ЗН, синглет, -С-СН₃), 3,60

О ppm (4Н, широк синглет, -С-СН₂~СО О и 2-СН₂), 3,86 ppm (ЗН, синглет, ОСНЗ), 4,34 ppm (2Н, синглет, С1СН₂СО), 4,91 ppm (2Н, квартет, 3СН2), 5,13 ppm (1Н, дублет, 6-Н), 5,80 ppm (1Н, дублет х 2, 7-Н), 7,40 ppm (1Н, синглет, тиазол 5-Н).

Пример 17.

В 20 ml диметилацетамид се разтваря 4,00 g 7-/2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил)-2- (син)-метоксииминоацетамидо/-3-ацетилацетометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, получена в пример 16, и след това се прибавя 1,06 g тиокарбамид. Сместа се разбърква при стайна температура 17 часа, след което се прибавя 100 ml етер. Маслообразната утайка се отделя, разтваря се в 5%-ен воден разтвор на натриев карбонат. Разтворът се лиофилизира и полученият прахообразен продукт се прибавя към 50 ml метанол. Неразтворените частички се филтрират и към филтрата се прибавя 300 ml етер. Утайката се отделя чрез филтриране, при което се получава 3,150 g натриева сол на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3-ацетилацетоксиметил-3-це фем-4-карбоксилна киселина.

В 10 ml вода се разтварят 933 mg от горния продукт, 350 mg 1-(2-Ν,Νдиметиламиноетил)-1Н-тетразол-5-тиол и 168 mg натриев бикарбонат. Сместа се разбърква при 55°С в продължение на 1 час и след това сместа директно се пропуска през колона с Amberlite XAD-2, за да се пречисти. По горния начин се получава 170 mg натриева сол на 7-/2-(2-аминотиазол4-ил)-2-(син)-метоксиаминоацетамидо/-3-/ 1-(2-М,М-диметиламиноетил)1 Н-тетразол-5-ил/тиометил-3-цефем5 4-карбоксилна киселина като бял прах. По ЯМР спектър и други свойства този продукт е идентичен с продукта, получен в пример 9.

Следващата таблица показва защинтия ефект (ED_J0*, mg/kg) на съе10 диненията, получени в горните примери върху заразени мишки.

Таблица

Съединение от пример Приложение №

ED₅₀* (mg/kg) ED_J0

1	подкожно	0,015	(CER	1,25)
2	подкожно	0,022	(CER	1,25)
3	подкожно	0,018	(CER	1,25)
5	подкожно	0,111	(CER	1,25
15	орално	0,11	(СЕХ	2,51)
17	орално	0,27	(СЕХ	2,51)

* опитни животни: мъжки мишки (ICR/SLC) мишки в група за всяка доза

Инфекция: интраперитонеално с Е. coli O-III

Период на наблюдение: 7 дни 30 ( ): контрола CER - цефалоридин

СЕХ - цефалексин

Пример 18.

Към суспензия от 55,6 g 2-(2-хлорацетамидотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминооцетна киселина в 600 ml метиленхлорид се прибавя 24,3 g триетиламин. При разбъркване и охлаждане в лед се прибавя 41,8 g фосфорен пентахлорид, разделено на два пъти. След 5 мин. се отстранява ледената баня и сместа се разбърква при стайна температура 20 минути. След това се концентрира под намалено налягане. Към остатъка се прибавя 1 1 хексан и на два пъти се декантира. След като се прибави 600 ml безводен тетрахидрофуран-, утаеният триетиламин хидрохлорид се филтрира, при което се получава разтвор на 2-(2-хлорацетамидотриазол-4-ил) -2- (син)-метоксииминоацетилхлорид в тетрахидрофуран.

Отделно към суспензия от 54,7 g 7-амино-З-карбамоилоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина в смес от 400 ml вода и 400 ml тетрахидрофуран се прибавя 61 g триетиламин при охлаждане с лед, при което се получава хомогенен разтвор. При охлаждане с лед на капки се прибавя погоре приготвеният разтвор на киселинния хлорид в продължение на 30 минути. Сместа се разбърква при стайна температура 2 часа, след което се прибавя наситен воден разтвор на натриев хлорид. pH на сместа се наглася на около 2 с разредена солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният слой се промива с наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира, при което се получава

97,3 g 7-/2-(2-хлорацетамидотиазол4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетами до/-3-карбамоилоксиметил-3-цефем4-карбоксилна киселина. По ЯМР спектър и други свойства това съединение е идентично със съединението получено в (I) на пример 6.

ЯМР спектър (60 MHz в d₆-DMSO):

3,56 ppm (2Н, широк синглет, 2-СН₂), 3,93 ppm (ЗН, синглет, ОСН₃), 4,35 ppm (2Н, синглет, С1СН₂СО), 4,78 ppm (2Н, квартет, 3-СН₂), 5,19 ppm (1Н, дублет, 6-Н), 5,84 ppm (1Н, дублетх 2, 7-Н), 6,56 ppm (2Н, синглет, OCONH₂),

7,46 ppm (1Н, синглет, тиазол 5-Н).

2) 97,3 g от приготвения в (I) продукт се разтварят в 500 ml Ν,Ν-диметилацетамид при охлаждане с лед и към разтвора се прибавя 31,2 g тиокарбамид. Сместа се разбърква при стайна температура 15 часа. Към тази реакционна смес се прибавя 2 1 етер, при което се отделя маслообразен продукт. pH на суспензията от този маслен продукт в 300 ml вода се наглася на 7,0 с помощта на натриев бикарбонат. Така полученият разтвор се пропуска през колона, запълнена с Amberlite XAD-2. При това пречистване се получава 20,2 g натриева сол на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син) -метоксииминоацетамидо/-3-карбамоилоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина като бял прах. По ЯВП спектър и други свойства този продукт е идентичен с продукта, получен в пример I или 6.

Структурите и свойствата (ИЧ спектри) на съединенията с номера от 1 до 33, получени съгласно горните методи, са дадени в следващата таблица. В тази таблица ИЧ спектри (cnr’p КВг) означават характерните абсорбционни ивици, дължащи се на β-лактамната част.

Таблица

C-CONH II

осн₃

Съединение N		R³	M	ИЧ (cm¹, KBr)
1	Η’		Na	1760
2	Η	-ν	Na	1763
		1 Η
3	Η		Na	1758
		CH,
4	Η	-saJ	Na	1760
		1 CH_S
5	Η	Ν Π CH, -s-k_sAcH,	Na	1763
6	Η	-S^	Na	1765
7	Η	-sM.„Jgnhcooch, ъ	Na	1760
8	Η	Nj jN -S-JL >ch,conh, ъ	Na	1765
9	Η	Ν----Ν -s-M	Na	1768
		CH^ONH,
10	Η	-suQgnh,	Na	1768
		CH,
11	Η	-OH	Na	1760

Съединение	^R2	R³	M	ИЧ
Ν			(cm^-	KBr)
12	Η	ЧГТ '^СН\|	Na	1765
13	Η	θ — -Ό	Θ	1765
14	Η	-Ν⁷ CONHj	Θ	1765
15	Η	Ν]--Ν -S-4L· >- s CHjCOONa	Na	1768
16	Η	-ν	Na	1765
		CHjCOONa
17	Η	Ν:---Ν -ν	Na	1765
		CH,SO,Na	CH₃
18	Η	-ососн₃	-CH OCOC—CH 2 \| *	1760
			CH₃
			CH, 1 3
19	Η	-oconh₂	-CH₂OCOC-CH₃	1763
			CH₃
20	Η		CH₃ -CH₉OCOC-CH, 2 \| 3	1765
		H	CH₃
21	Η	N;---N -зЛмА 1 ,CH, CHjCHjN. ^VCH,	CH₃ -CH₇OCOC-CH, 2 1 3 CH₃	1768
22	Η	H	-CHOCOOC,H< I 2 5	1760
			CH₃
23	Η	-OCOCHj	-CHOCOOC,H, 1 2 5	1763
			CH₃
			9^нз
24	Η	-oconh₂	-CHOCOC-CH, J_Hj £_Hj	1763

Съединение		R³	M	ИЧ
N				(cm¹, KBr)
25	Н	N;---N -s-UJn 1 CHj	-CHOCOOC₇H, 1 ^{2 5} CH₃	1765
26	н		-CHOCOOC,H, 1 ^{2 5}	1768
		I H	CH₃
27	н	N;---,N -sjy. 1 ,CH, CHjCHjN ''CH,	CH₃ 1 ³ -сносос-сн_ч 1 ³ CH₃	1765
28	н	H	•io II 0	1760
29	н	-OCOCH₃	•io II π	1763
30	н	-oconh₂	•io II π	1763
31	н	№--N	•io	1765
		CH,	II 0
32	н	H	•io II 0	1763
33	н	N;---N -s-M I ,^CH.	•io	1768
		CHjCH₂N_Xch^	II 0

Инжекционни състави. 40

250 mg натриева сол на 7-/2-(2аминотиазол-4-ил)-2- (син)-метоксииминоацетамидо/-3-карбамоилоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина или натриева сол на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоа цетамидо/-3- (1 -метил-1 Н-тетразол-5ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина или натриева сол на 7-/2 (2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -меток сииминоацетамидо/цефалоспоринова киселина се разтваря в 1 ml стерилна вода преди употреба.

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Метод за получаване на 7-/2(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син-метокси иминоацетамидо/цефалоспоринови производни с формула:

“‘ίΊ ^Ν---L-C-CONH

II

Ν \ осн₃ или техни фармацевтично приемливи соли или естери, в която формула R₃означава водород, хидрокси-, меркап- 15 то- или ацилоксигрупа, карбамоилокси, циано, азидо, амино, карбамоилтио, тиокарбамоилокси, карбамоилокси, чиято аминогрупа е защитена, фенилглицилокси, заместена хидроксил- 20 на, меркапто- или аминогрупа, като заместителят може да бъде нисш алкил, съдържащ от 1 до 3 въглеродни атома, или ацил, получен от нисша алифатна карбонова киселина, съдър- 25 жаща от 2 до 4 въглеродни атома, кватернерна амониева група или хетероциклена тиогрупа, чиято група е незаместена или заместена с един или повече заместители като нисш алкил, 30 съдържащ от 1 до 3 въглеродни атома, нисш алкокси, съдържащ от 1 до 3 въглеродни атома, халоген, трихалоген-нисш алкил, хидроксил, меркапто, амино, карбоксил, карбамоил, динисш алкил (с 1 до 3 въглеродни атома), амино-нисш алкил, съдържащ от 1 до 3 въглеродни атома, карбоксиметил, карбамоилметил, карбоксиметилтио, сулфометил и метоксикарбониламино, при условие, че когато R₃ е водород, хидроксил, ацетокси, карбамоилокси, 1,3,4-тиадиазол-2-илтио, 5амино-1,3,4-тиадиазол-2-илтио, 1,3,4триазол-2-илтио, 1,5-диметил-1,3,4- 45 триазол-2-илтио, 1 -метилимидазол-2илтио, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-илтио, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтио или 1-метилтриазол-5-илтио, тогава производното (1) е под формата на фармацевтично приемлив естер, характеризиращ се с това, че (1) 7-аминоцефалоспориново производно с формула в която R₃ има значенията, посочени по-горе, негова сол или естер, взаимодейства със съединение с формула ^η,νΆ ^Ν---*— C-CONH

II

N \ осн₃ в което аминогрупата може да бъде защитена, или негово реакнивоспособно производно и при необходимост, отстраняване на наличните защитни групи; или (2) съединение с формула в което аминогрупата може да бъде защитена, и R₄ означава ацилокси, карбамоилокси или халоген или негова сол или естер, взаимодейства с третичен амин или хетероциклено тиоло во съединение или негова сол и при 10 необходимост отстраняване на наличната защитна група или (3) съединение с формула:

в което аминогрупата може да бъде защитена и R₃ има значението, посочено по-горе, или негова сол или естер, се 0-метилира чрез взаимодействие с метилхалогенид, диметилсулфат или диазометан, при необходимост последвано от отстраняване на защитната налична група и когато е необходимо, превръщане на свободната карбоксилна киселина с формула 1 в нейна фармацевтично приемлива сол или нейн фармацевтично приемлив естер.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че R₃ означава кватернерна амониева група.
3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че R₃ представлява меркапто, циано, азидо, амино, карбамоилтио, тиокарбамоилокси, фенилглицилокси, заместен хидроксил, меркапто или аминогрупа, като заместителят може да бъде нисш алкил, съдържащ от 1 до 3 въглеродни атома, или ацилово производно на нисша алифатна карбонова киселина, съдържаща от 2 до 4 въглеродни атома, или кватернерна амониева група.
4. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че R₃ означава ацилоксигрупа, получена от ароматна карбоксилна киселина, която е заместена с хидрокси, карбокси, карбоетоксикарбамоил или карбоетоксисулфамоилна група.
5. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че R₃ означава ацилоксирадикал, получен от нисша алифатна карбоксилна киселина, имаща от 2 до 4 въглеродни атома, която е заместена с оксо-, карбоксилна или етоксикарбамоилна група.
6. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че R₃ означава заместена пиридилтио, N-оксидопиридилтио, пиримидилтио, пиридазинилтио, N-оксидопиридазинилтио, пиразолилтио, имидазолилтио, тиазолилтио, тиадиазолилтио, оксазолил49 тио, оксадиазолилтио, триазолилтио или тетразолилтио група, като заместителят може да бъде нисш алкокси, трихалогено-нисш алкил, хидроксил, меркапто, карбоксил, карбамоил, динисш аликиламино-нисш алкил, карбоксиметил, карбамоилметил, карбоксиметилтио, сулфометил или метоксикарбониламино група.
7. Метод за получаване на фармацевтично приемлив естер на 7-/2-(2аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3-карбамоилоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина, характеризиращ се с това, че 7-амино-3-(N-незащйтена или защитена) карбамоилоксиметил-З-цефем-4карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 2-(2-защитена аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособно производно и при необходимост отстраняване на защитната група или на защитните групи от така полученото съединение и/или превръщането му във фармацевтично приемлив естер.
8. Метод за получаване на фармацевтично приемлив естер на 7-/2-(2аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3- (1 -метил-1 Н-тетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, характеризиращ се с това, че 7-амино-3-(1 -метил-(Нтетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 2-(2-защитена аминотиазол-4-и л) -2- (син) -метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособно производно и отстраняване на защитната група от така полученото съединение и при необходимост превръщането му във фармацевтично приемлив естер или 7-/2-(2аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3-ацилоксиметил-3цефем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 1метил-1Н-тетразол-5-тиол или негова сол и при необходимост превръщане на така полученото съединение във фармацевтично приемлив естер.
9. Метод за получаване на фармацевтично приемлив естер на 7-/2-(2аминотиазол-4-ил)-2- (син)-метоксииминоацетамидо/цефалоспоринова киселина, характеризиращ се с това, че 7-аминоцефалоспоринова киселина, нейна сол или естер взаимодейства с

2- (2-защитена аминотиазол-4-ил) -2(син)-метоксииминооцетна киселина или нейни реактивоспособни производни и отстраняване на защитната група от така полученото съединение и ако е необходимо превръщането му във фармацевтично приемлив естер.
10. Метод за получаване на фармацевтично приемлив естер на 7-/2(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3- (2-метил-1,3,4оксадиазол-5-ил)тиометил-3-цефем-4карбоксилна киселина, характеризиращ се с това, че 7-амино-3-(2-метил-

1,3,4-оксадиазол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 2-(2защитенаамидотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминооцетна киселина или нейни реактивоспособни производни и отстраняване на защитната група от полученото съединение и при необходимост - превръщането му във фармацевтично приемлив естер, или 7-/

2- (2-аминотиазол-4-ил-2- (син)-метоксииминоацетамидо/-3-ацилоксиметил-

3- цефем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 2-метил-1,3,4-оксадиазол-5-тиол или негова сол и при необходимост превръщането му във фармацевтично приемлив естер.
11. Метод за получаване на фармацевтично приемлив естер на 7-/2(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -меток50 сииминоацетамидо/дезацетоксицефалоспоринова киселина характеризиращ се с това, че 7-аминодезацетоксицефалоспоринова киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 2-(2защитена аминотиазол-4-ил)-2- (син)метоксииминооцетна киселина, или нейно реактивоспосолно производно и отстраняване на защитната група от така полученото съединение и при необходимост превръщането му в негова фармацевтично приемлива сол.
12. Метод за получаване на фармацевтично приемлив естер на 7-/2(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3- (2-метил-1,3,4тиадиазол-5-ил)тиометил-3-цефем-4карбоксилна киселина, характеризиращ се с това, че 7-амино-3-(2-метил-

1,3,4-тиадиазол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 2-(2защитена аминотиазол-4-ил) -2- (син) метоксииминооцетна киселина или нейни реактивоспосолбни производни и отстраняване на защитната група от полученото съединение и при необходимост така полученото съединение се превръща във фармацевтично приемлива сол или 7-/2-(2-аминотиазол-4ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/ -3-ацилокси-метил)-3-цефем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-тиол или негова сол и при необходимост превръщане на така полученото съединение във фармацевтично приемлива сол.
13. Метод за получаване на 7-/2(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/ -3- (2-карбоксиметил-1,3,4-тиадиазол-5-ил) тиометил-3цефем-4-карбиксилна киселина, нейна фармацевтично приемлива сол или естер, характеризиращ се с това, че 7-амино-3-(2-карбоксиметил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)тиометил-3-цефем-4 карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 2-(2-защитена аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособно производно и отстраняване на защитената група от така полученото съединение или 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо/-3-ацилоксиметил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 2-карбоксиметил-1,3,4-тиадиазол-5-тиол или негова сол.
14. Метод за получаване на 7-/2(2-аминотиазол-4-ил)-2- (син)-метоксииминоацетамидо/ -3-(1,2,3-триазол5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, нейна фармацевтично приемлива сол или естер, характеризиращ се с това, че 7-амино-3-(1,2,3триазол-5-ил)тиометил-3-цефем-4карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 2-(2-защитена аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособнво производно и отстраняване на защитната група от така полученото съединение или 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3-ацилоксиметил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 1,2,3триазол-5-тиол или негова сол.
15. Метод за получаване на 7-/2(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син)-метоксииминоацетамидо/-3- (1 -карбоксиметил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиометил-3цефем-4-карбоксилна киселина, нейна фармацевтично приемлива сол или естер, характеризиращ се с това, че 7-амино-З- (1 -карбоксиметил-1,2,3,4тетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 2-(2-защитена аминотиазол-4-ил) - (-2син) -метоксииминооцетна киселина или с нейни реактивоспособни производни и отстра51 няване на защитната група от така полученото съединение или (2) 7-/2-(2аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3-ацилоксиметил-3цефем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 1карбоксиметил-1,2,3,4-тетразол-5-тиол или негова сол.
16. Метод за получаване на 7-/2(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син)-метоксииминоацетамидо/-3-/1-(2-М,Н-диметиламиноетил)-1,2,3,4-тетразол5ил/тиометил-Зцефем-4-карбоксилна киселина, нейна фармацевтично проиемлива сол или естер, характеризиращ се с това, че 7-амино-3-/1-(2Ν,Ν-диметиламиноетил)-! ,2,3,4-тетразол-5-ил/тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 2-(2-защитена аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминооцетна киселина, или нейно реактивоспособно производно и отстраняване на защитната група от така полученото съединение или 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо/-3-ацилоксиметил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 1-(2Ν,Ν-диметиламиноетил) -1,2,3,4-тетразол-5-тиол или негова сол.
17. Метод за получаване на 7-/2(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3- (6-метил-1 -оксопиридазин-3-ил)тиометил-3-цефем-

4-карбоксилна киселина, нейна фармацевтично приемлива сол или естер, характеризиращ се с това, че 7-амино-3-(6-метил-1-оксопиридазин-3ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер, взаимодейства с 2-(2-защитена аминотиазол-4-ил) -2- (син)-метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособно производно и се отстранява защитната група от така полученото съединение или 7-/2-(2-аминотиазол4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо/-3-ацилоксиметил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 6-метил-1-оксопиридазин-5-тиол или негова сол.
18. Метод за получаване на пивалоилоксиметилов естер на 7-/2-(2аминотиазол-4-ил)-2- (син) -метоксииминоацетамидо/дезацетоксицефялоспоринова киселина, характеризиращ се с това, че 7-аминодезацетоксицефалоспоринова киселина или нейна сол, взаимодейства с 2-(2-защитена аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминооцетна киселина или нейни реактивоспособни производни и след това се отстранява защитената група и естерицифира с халогенметилпивалат или се естерифицира с халогенметилпивалат и се отстранява защитената група.
19. Метод за получаване на пивалоилоксиметилов естер на 7-/2-(2аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3- (1 -метил-1 Н-тетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, характеризиращ се с това, че 7-амино-3-(1 -метил- 1Нтетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4карбоксилна киселина или нейна сол взаимодейства с 2-(2-защитена аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминооцетна киселина или нейни реактивоспособни производни и след това се отстранява защитената група и се естерифицира с халогенометилпивалат или се естерифицира с халогенметилпивалат и се отстранява защитената група, или 7-/2-(2-аминотиазол-4ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/

З-ацилоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина или нейна сол взаимодейства с 1-метил-(Н-тетразол-5тиол или негова сол и се естерифицира с халогенметилпивалат.
20. Метод за получаване на 7-/2(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -меток52 сииминоацетамидо/-3-ацетилацетоксиметил-З-цефем-4-щкарбоксилна киселина или нейни фармацевтично приемливи соли или естери, характеризиращ се с това, че 7-амино-З-ацетилацетоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 2-(2-защитена аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособно производно и се отстранява защитената група от така полученото съединение.
21. Метод за получаване на фармацевтично приемлив естер на 7-/2(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3- (1,3,4-триазол2-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, характеризиращ се с това, че 7-амино-3-(1,3,4-триазол-2ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 2-(2-защитена аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособно производно и се отстранява защитената група от така полученото съединение и при необходимост полученото съединение се превръща във фармацевтично приемлив естер на 7/2- (2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3-ацилоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с

1.3.4- триазол-2-тиол или негова сол и ако е необходимо така полученото съединение се превръща във фармацевтично приемлив естер.
22. Метод за получаване на фармацевтично приемлив естер на 7-/2(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/ -3- (1,2-диметил-

1.3.4- триазол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, характеризиращ се с това, че 7-амино-З(1,2-диметил-1,3,4-триазол-5-ил) тиометил-З-цефем-4-карбоксилна кисели на, нейна сол или естер взаимодейства с 2-(2-защитена аминотиазол-4ил)-2- (син)-метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособно съденинение и се отстранява защитената група от така полученото съединение и при необходимост се превръща във фармацевтично приемлив естер или 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син) -метоксииминоацетамидо/-3ацилоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер, взаимодейства с 1,2-диметил-1,3,4-триазол-тиол или негова сол и при необходимост така полученото съединение се превръща във фармацевтично приемлив естер.
23. Метод за получаване на фармацевтично приемлив естер на 7-/2(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3- (1 -метил-1,3диазол-2-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, характеризиращ се с това, че 7-амино-З-(1 -метил-1,3диазол-2-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 2-(2-защитена аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособно производно и защитената група се отстранява от така полученото съединение и при необходимост се превръща във фармацевтично приемлив естер или 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3-ацилоксиметил-3-цефем-4карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 1-метил-1,3-диазол-2-тиол или негова сол и при необходимост така полученото съединение се превръща във фармацевтично приемлив естер.
24. Метод за получаване на фармацевтично приемлив естер на 7-/2(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/ -3- (4,5-диметил-

1,3-тиазол-2-ил)тиометил-3-цефем-4 карбоксилна киселина, характеризиращ се с това, че 7-амино-З-(4,S-flMMeTHA-l^-niasoA^-^OTHOMeTHA-S-ueфем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 2-(2защитена аминотиазол-4-ил) -2-(син) метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособно производно и се отстранява защитената група от полученото съединение и при необходимост така полученото съединение се превръща във фармацевтично приемлив естер или 7-/2-(2-аминотиазол-4ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/ -З-ацилоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 4,5-диметил-1,3-тиазол-2-тиол или негова сол и при необходимост така полученото съединение се превръща във фармацевтично приемлив естер.
25. Метод за получаване на фармацевтично приемлив естер на 7-/2(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3- (2-амино-1,3,4тиадиазол-5-ил)тиометил-3-цефем-4карбоксилна киселина, характеризиращ се с това, че 7-амино-З-(2-амино-1,3,4-тиадиазол-5-ил)тиометил-3цефем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 2(2-защитена аминотиазол-4-ил)-2(син) -метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособно производно и се отстранява защитената група от така полученото съединение и при необходимост това съединение се превръща във фармацевтично приемлив естер или 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)2-(син)-метоксииминоацетамидо/-3ацилоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина, нейно сол или естер взаимодейства с 2-амино-1,3,4-тиадиазол-

5-тиол или негова сол и при необходимост така полученото съединение се превръща във фармацевтично приемлив естер.
26. Метод за получаване на 7-/2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо/-3-(2-метоксикарбониламино-1,3,4-тиадиазол-5-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол или естер, характеризиращ се с това, че 7-амино-З- (2-метоксикарбониламино-1,3,4-тиадиазол-5-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 2-(2-защитена аминотиазол-4ил)-2-(син)-метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособно производно и защитената група се отстранява от така полученото съединение или 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син)-метоксииминоацетамидо/-3ацилоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 2-метоксикарбониламино-1,3,4-тиадиазол-5-тиол или негова сол.
27. Метод за получаване на 7-/2(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/ -3- (2-карбамоилметил-1,3,4-тиадиазол-5-ил) тиометил-

З-цефем-4-карбоксилна киселина или нейни фармацевтични приемливи сол или естер, характеризиращ се с това, че 7-амино-3-(2-карбамоилметил-

1,3,4-тиадиазол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 2-(2защитена аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособно производно и защитената група се отстранява от така полученото съединение или 7-/2(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3-ацилоксиметил-

З-цефем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 2-карбамоилметил-1,3,4-тиадиазол-5тиол или негова сол.
28. Метод за получаване на 7-/2(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -меток сииминоацетамидо/-3- (1 -карбамоилметил-1 Н-тетразол-5-ил)тиометил-3цефем-4-карбоксилна киселина, нейна фармацевтично приемлива сол или естер, характеризиращ се с това, че 7-амино-З- (1 -карбамоил метил-1 Нтетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 2-(2-защитена аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособно производно и защитената група се отстранява от полученото съединение или 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3-ацилоксиметил-3-цефем-

4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 1-карбамоилметил-1Н-тетразол-5-тиол или негова сол.
29. Метод за получаване на 7-/2(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метокси и ми ноацетамидо/-3- (1-мети л-2амино-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, характеризиращ се с това, че 7-амино-З-(1-метил-2амино-1,3,4-триазол-5-ил) тиометил-3цефем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 2(2-защитена аминотиазол-4-ил)-2(син)-метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособно производно и защитената група се отстранява от така полученото съединение и при необходимост съединението се превръща във фармацевтично приемлива сол или 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син)-метоксииминоацетамидо/-3ацилоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер мзаимодейства с 1-метил-2-амино-1,3,4триазол-5-тиол или негова сол и ако е необходимо така полученото съединение се превръща във фармацевтично приемлива сол.
30. Метод за получаване на 7-/2(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -меток сииминоацетамидо/-3-2/- (Ν,Ν-диметиламинометил)-1,3,4-тиадиазол-5ил/тиометил-З-цефем-4-карбоксилна киселина,нейна фармацевтично приемлива сол или естер, характеризиращ се с това, че 7-амино-3-/2-(М,М-диметиламинометил)-1,3,4-тиадиазол-5ил/тиометил-З-цефем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 2-(2-защитена аминотиазол-4-ил)-2- (син)-метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособно производно и защитената група се отстранява от така полученото съединение или 7-/2-(2-аминотиазол-

4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо/-3-ацилоксиметил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейст с 2(М,1Ч-диметиламинометил)-1,3,4-тиадиазол-5-тиол или негова сол.
31. Метод за получаване на 7-/2(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо-З-пиридинметил-Зцефем-4-карбоксилна киселина, нейна фармацевтично приемлива сол или естер, характеризиращ се с това, че 7-амино-3-пиридинметил-3-цефем-4карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 2-(2-защитена аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособно производно и защитената група се отстранява от така полученото съединение или 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3-ацилоксиметил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с пиридин.
32. Метод за получаване на 7-/2(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3-(4-карбамоилпиридин)метил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, нейна фармацевтично приемлива сол или естер, характеризиращ се с това, че 7-амино-З-(4-кар бамоилпиридин)метил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 2-(2-защитена аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособно производно и защитената група се отстранява от така полученото съединение или 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо/-3-ацилоксиметил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 4-карбамоилпиридин.
33. Метод за получаване на 7-/2(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/ -3- (2-карбоксиметилтио-1,3,4-тиадиазол-5-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоксилна киселина, нейна фармацевтично приемлива сол или естер, характеризиращ се с това, че 7-амино-З- (2-карбоксиметилтио-

1,3,4-тиадиазол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 2-(2защитена аминотиазол-4-ил)-2- (син) метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособно производно и защитената група се отстранява от така полученото съединение или 7-/2(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо/-3-ацилоксиметил-

3- цефем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 2-карбоксиметилтио-1,3,4-тиадиазол-

5-тиол или негова сол.
34. Метод за получаване на 7-/2(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3- (1 -сулфонил1Н-тетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-

4- карбоксилна киселина, нейна фармацевтично приемлива сол или естер, характеризиращ се с това, че 7-амино-3- (1 -сулфонил— 1 Н-тетразол-5ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 2-(2-защитена аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоо цетна киселина или нейно реактивоспособно производно и защитената група се отстранява от така полученото съединение или 7-/2-(2-аминотиазол-

4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо/-3-ацилоксиметил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, нейна сол или естер взаимодейства с 1-сулфометил1Н-тетразол-5-тиол или негова сол.
35. Метод за получаване пивалоилоксиметилов естер на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/цефалоспоривона киселина, характеризиращ се с това, че 7-аминоцефал оспори нова киселина или нейна сол взаимодейства с 2-(2-защитена аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособно производно, последвано от отстраняване на защитената група и естерифициране с халогенметилпивалат или еснерифициране на халогенметилпивалат и отстраняване на защитената група.
36. Метод за получаване на пивалоилоксиметилов естер на 7-/2-(2аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3-карбамоилоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина, характеризиращ се с това, че 7-амино-З-карбамоилоксиметил-З-цефем-4карбоксилна киселина или нейна сол взаимодейства с 2-(2-защитена аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособно производно, последвано от отстраняване на защитната група и естерифициране с халогенметилпивалат или естерифициране с халогенметилпивалат и отстраняване на защитната група.
37. Метод за получаване на пивалоилоксиметилов естер на 7-/2-(2аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/ -3- (1Н— 1,2,3-триазол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, характеризиращ се с това, че 7-амино-3-(1Н-1,2,3-триазол-

5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина или нейна сол взаимодейства с 2-(2-защитена аминотиазол4-ил)-2- (син)-метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособно производно, последвано от отстраняване на защитната група и естерифициране с халогенметилпивалат или естерифициране с халогенметилпивалат и отстраняване на защитната група или 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син)-метоксииминоацетамидо/-3ацилоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина или нейна сол взаимодейства д 1Н-1,2,3-триазол-5-тиол или негова сол и естерифициране с халогенметилпивалат.
38. Метод за получаване на пивалоксиметилов естер на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3-/1 - (2-М,М-диметиламиноетил) -1,2,3,4-тетразол-5-ил/тиометил-З-цефем-4-карбоксилна киселина, характеризиращ се с това, че 7-амино-3-/1-(2-М,М-диметиламиноетил)-

1,2,3,4-тетразол-5-ил/ тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина или нейна сол взаимодейства с 2-(2-защитен аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособно производно, последвано от отстраняване на защитната група и естерифициране с халогенметилпивалат или естерифициране с халогенметилпивалат и отстраняване на защитната група или 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3-ацилоксиметил-3-цефем-4карбоксилна киселина или нейна сол взаимодейства с 1-(2-Ь1,М-диметиламиноетил)-1,2,3,4-тетразол-5-тиол или негова сол и естерифициране с халогенметилпивалат.
39. Метод за получаване на 1-пропионилоксиетилов естер на 7-/2-(2аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксии миноацетамидо/дезацетоксицефалоспоринова киселина, характеризиращ се с това, че 7-аминодезацетоксицефалоспоринова киселина или нейна сол взаимодейства с 2-(2-защитена аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособно производно, последвано от отстраняване на защитната група и естерифициране с 1-пропионилоксиетилхалогенид или естерифициране с 1-пропионилоксиетилхалогенид и отстраняване на защитната група.
40. Метод за получаване на 1-пропионилоксиетилов естер на 7-/2-(2аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/цефалоспоринова киселина, характеризиращ се с това, че 7-аминоцефалоспоринова киселина или нейна сол взаимодейства с 2-(2защитена аминотиазол-4-ил) -2- (син) метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособно производно, последвано от отстраняване на защитната група и естерифициране с 1-пропионилоксиетилхалогенид или естерифициране с 1-пропионилоксиетилхалогенид и отстраняване на защитната група.
41. Метод за получаване на 1-пивалоилоксиетилов естер на 7-/2-(2аминотиазол-4-ил)-2- (син)-метоксииминоацетамидо/-3-карбамоилоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина, характеризиращ се с това, че 7-амино-З-карбамоилоксиметил-З-цефем-4карбоксилна киселина или нейна сол взаимодейства с 2-(2-защитена аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособно производно, последвано от отстраняване на защитната група и естерифициране с халогенетилпивалат или естерифициране с халогенетилпивалат и отстраняване на защитната група.
42. Метод за получаване на 1-про57 пионилоксиетилов естер на 7-/2-(2аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3-(1-метил-1,2,3,4тетразол-5-ил/тиометил-3-цефем-4карбоксилна киселина, характеризиращ се с това, че 7-амино-3-(1-метил-

1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина или нейна сол взаимодейства с 2-(2-защитен аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособно производно, последвано от отстраняване на защитната група и естерифициране с 1-пропионилоксиетилхалогенид или естерифициране с 1-пропионилоксиетилхалогенид и отстраняване на защитната група или 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син)-метоксииминоацетамидо/-3ацилоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина или нейна сол взаимодейства с 1-метил-1,2,3,4-тетразол-5тиол или негова сол и естерифициране с 1-пропонилоксиетилхалогенид.
43. Метод за получаване на 1-пропионилоксиетилов естер на 7-/2-(2аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3-(1Н-1,2,3-триазол-

5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, характеризиращ се с това, че 7-амино-3-(1Н-1,2,3-триазол-5ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина или нейна сол взаимодейства с 2-(2-защитен аминотиазол-4-ил)2- (син) -метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособно производно, последвано от отстраняване на защитната група и естерифициране с 1-пропионилоксиетилхалогенид или естерифициране с 1-пропионилоксиетилхалогенид и отстраняване на защитната група или 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3-ацилоксиметил-3-цефем-4карбоксилна киселина или нейна сол взаимодейства с 1Н-1,2,3-триазол-5тиол или негова сол и естерифициране с 1-пропонилоксиетилхалогенид.
44. Метод за получаване на 1-пивалоилоксиетилов естер на 7-/2-(2аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо/-3-/1-(1 Ν,Ν-диметиламиноетил)-1,2,3,4-тетразол-5-ил/ тиометил-З-цефем-4-карбоксилна киселина, характеризиращ се с това, че 7-амино-З-/1 - (2-М,М-диметиламиноетил) -1,2,3,4-тетразол-5-ил/тиометил-

3- цефем-4-карбоксилна киселина или нейна сол взаимодейства с 2-(2-защитен аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособно производно, последвано от отстраняване на защитната група и естерифициране с 1-пивалоилоксиетилхалогенид или естерифициране с 1-пивалоилоксиетилхалогенид и отстраняване на защитната група или 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син)-метоксииминоацетамидо/-3ацилоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина или нейна сол взаимодейства с 1-(2-М,М-диметиламиноетил) 1,2,3,4-тетразол-5-тиол или негова сол.
45. Метод за получаване на фталидилов естер на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетам идо/-дезацетокси цефалоспори нова киселина характеризиращ се с това, че 7-аминодеза цетоксицефалоспоринова киселина или нейна сол взаимодейства с 2-(2-защитен аминотиазол-

4- ил)-2-(син)-метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособно производно, последвано от отстраняване на защитната група и естерифициране с халогенофталид или естерифициране с халогенофталид и отстраняване на защитната група.
46. Метод за получаване на фталидилов естер на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/цефалоспоринова киселина, характеризиращ се с това, че 7-ами58 ноцефалоспоринова киселина или нейна сол взаимодейства с 2-(2-защитена аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособно производно, последвано от отстраняване на защитната група и естерифициране с халогенофталид или естерифициране с халогенофталид и отстраняване на защитната група.
47. Метод за получаване на фталидилов естер на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо/-3-карбамоилоксиметил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, характеризиращ се с това, че 7-амино-Зкарбамоилоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина или нейна сол взаимодейства с 2-(2-защитен аминотиазол-4-ил) -2- (син)-метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособно производно, последвано от отстраняване на защитната група и естерифициране с халогенофталид или естерифициране с халогенофталид и отстраняване на защитната група.
48. Метод за получаване на фталидилов естер на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3- (1 -метил-1 Н-тетразол-5ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, характеризиращ се с това, че 7-амино-З- (1 -метил-1 Н-тетразол-5ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина или нейна сол взаимодейства с 2-(2-защитена аминотиазол-4ил)-2- (син)-метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособно производно, последвано от отстраняване на защитната група и естерифициране с халогенофталид или естерифициране с халогенофталид и отстраняване на защитната група или 7-/2(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминооцетамидо)-3-ацилоксиметил-

З-цефем-5-карбоксилна киселина или нейна сол взаимодейства с 1-метил1 Н-тетразол-5-тиол или негова сол и се естерифицира с халогенфталид.
49. Метод за получаване на фталидилов естер на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо/-3- (1 Η-1,2,3-триазол-5-ил) тиометил-З-цефем-4-карбоксилна киселина, характеризиращ се с това, че 7-амино-3-(1 Н-1,2,3-триазол-5-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоксилна киселина или нейна сол взаимодейства с 2-(2-защитена аминотиазол-4-ил)-2(син)-метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособно производно, последвано от отстраняване на защитната група и естерифициране с халогенофталид или естерифициране с халогенофталид и отстраняване на защитната група или 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминооцетамидо/-3-ацилоксиметил-3-цефем-4карбоксилна киселина или нейна сол взаимодейства с 1Н-1,2,3-триазол-5тиол или негова сол и естерифициране с халогенфталид.
50. Метод за получаване на фталидилов естер на 7-/2-(2-аминотиазол-

4-ил)-2-(син)-метоксииминоацетамидо/-3-/1-(2-М,М-диметиламиноетил)-

1,2,3,4-тетразол-5-ил/тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, характеризиращ се с това, че 7-амино-З-/1 (2-1Ч,М-диметиламиноетил)-1,2,3,4тетразол-5-ил/тиометил-3-цефем-4карбоксилна киселина или нейна сол взаимодейства с 2-(2-защитена аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминооцетна киселина или нейно реактивоспособно производно, последвано от отстраняване на защитната група и естерифициране с халогенофталид или естерифициране с халогенофталид и отстраняване на защитната група или 7-/2- (2-аминотиазол-4-ил) -2- (син) метоксииминооцетамидо)-3-ацилоксиметил-З-цефем-5-карбоксилна киселина или нейна сол взаимодейства с 1 - (259

Ν,Ν-диметиламиноетил)-! ,2,3,4-тетразол-5-тиол или негова сол и се естерифицира с халогенфталид.
51. Съединение с формула

C-CONH II

N осн₃ в която R₃ означава водород, хидроксилна група, маркаптогрупа, ацилоксигрупа, карбамоилоксигрупа, циано, азидо, амино, карбамоилтио, тиокарбамоилокси, карбамоилокси, чиято аминогрупа е защитена, финилглицилокси, заместена хидрокси, маркапто или аминогрупа, като заместителят може да бъде нисш алкил, съдържащ от 1 до 3 въглеродни атома, или глицил, получен от нисша карбонова киселина, имаща от 2 до 4 въглеродни атома; кватернерна аминоива група, или хетероциклена тиогрупа, чиято хетероциклена част е незаместена или заместена с един или повече заместители като нисш алкил, съдържащ от 1 до 3 въглеродни атома, нисш алоксирадикал с 1 до 3 въглеродни атома, халоген, трихалоген-нисш алкил, хидроксил, меркапто, амино, карбоксил, карбамоил, ди-нисш алкил (с 1 до 3 въглеродни атома) амино-нисш алкил, съдържащ от 1 до 3 въглеродни атома, карбоксиметил, карбамоилметил, карбоксиметилтио, сулфометил и метоксикарбониламино/или техни фармацевтично приемлива сол или естер, при условие, че когато R₃ означава водород, хидроксил, ацетокси, карбамоирлокси, 1,3,4-тиадиазол-2-илтио, 5амино-1,3,4-тиадиазол-2-илтио, 1,3,4триазол-2-илтио, 1,5-диметил-1,3,4триазол-2-илтио, 1 -метилимидазол-2илтио, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил15 тио, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтио или 1-метилтриазол-5-илтио, тогава производното (1) е под формата на фармацевтично приемлив естер.
52. Съединение съгласно претенция 51, при което R₃ означава кватернерна амониева група.
53. Съединение съгласно претенция 51, при което R₃ означава: меркапто, циано, азидо, амино, карбамоилтио, тиокарбамоилокси, финилглицилокси, заместен хидроксил, меркапто или амино, като заместителят може да бъде нисш алкил, съдържащ от 1 до 3 въглеродни атома, или ацил, получен от нисша алифатна карбоксилна киселина, съдържаща от 2 до 4 въглеродни атома или кватернерна амониева група.
54. Съединение съгласно претенция 51, в което R₃ означава ацилоксигрупа, получена от ароматна карбоксилна киселина, която е заместена с хидроксил, карбоксил, карбетоксикарбонил или карбетоксисулфамоилна група.
55. Съединение съгласно претенция 51, в което R₃ означава ацилокси група, получена от нисша алифатна карбоксилна киселина, имаща от 2 до 4 въглеродни атома, която е заместена с оксо-, карбоксилна или етоксикарбамоилна група.
56. Съединение съгласно претенция 51, в което R₃ означава заместен пиридилтио, N-оксидопиридилтио, пири60 мидилтио, пиридазинилтио, N-оксидопиридазинилтио, пиразолилтио, имидазолилтио, тиазолилтио, тиадиазолилтио, оксазолилтио, оксодиазолилтио, триазолилтио или тетразолилтио група, като заместителят може да е нисша алкоксилна, трихалоген-висш алкил, хидроксилна, меркапто, карбоксилна, карбамоилна, ди-висша алкиламино-нисш алкил, карбоксиметил, карбамоилметил, карбоксиметилтио, сулфометил или метоксикарбониламино група.
57. Фармацевтично приемлив естер на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син) -метоксиимйноацетамидо/-3-карбамоилоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина.
58. Фармацевтично приемлив естер на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син) -метоксииминоацетамидо/-3- (1 метил-1Н-тетразол-5-ил)тиометил-3цефем-4-карбоксилна киселина.
59. Фармацевтично приемлив естер на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син) -метоксииминоацетамидо/цефалоспоринова киселина.
60. Фармацевтично приемлив естер на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син) -метоксииминоацетамидо/-3- (2метил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоксилна киселина.
61. Фармацевтично приемлив естер на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син)-метоксииминоацетамидо/дезацетоксицефалоспоринова киселина.
62. Фармацевтично приемлив естер на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син) -метоксииминоацетамидо/-3- (2метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил)тиометил-

З-цефем-4-карбоксилна киселина.
63. 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син) -метоксииминоацетамидо/-3- (2карбоксиметил-1,3,4-тиадиазол-5ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол или естер.
64. 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син) -метоксииминоацетамидо/-3(1,2,3-триазол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина или негова фармацевтично приемлива сол или естер.
65.7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син) -метоксииминоацетамидо/-3- (1 карбоксиметил-1,2,3,4-тетразол-5ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер.
66. 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син)-метоксииминоацетамидо/-3-(2Ν,Ν-диметиламиноетил)-! ,2,3,4-тетразол-5-ил/-тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер.
67. 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син) -метоксииминоацетамидо/-3- (6метил-1 -оксопиридазин-3-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоксилна киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер.
68. Пивалоилоксиметилов естер на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо/дезацетоксицефалоспоринова киселина.
69. Пивалоилоксиметилов естер на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо/-3- (1 -метил1Н-тетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-

4-карбоксилна киселина.
70. 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син)-метоксииминоацетамидо/-3-ацетилацетоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина или нейна фармацевтично приемлив естер или сол.
71. Фармацевтично приемлив естер на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син)-метокси иминоацетамидо/-3(1,3,4-триазол-2-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина.
72. Фармацевтично приемлив естер на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син)-метоксииминоацетамидо/-3(1,2-диметил-1,3,4-триазол-5-ил)тио61 метил-З-цефем-4-карбоксилна киселина.
73. Фармацевтично приемлив естер на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син) -метоксииминоацетамидо/-3- (1 метил-1,3-диазол-2-ил) тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина.
74. Фармацевтично приемлив естер на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син)-метоксииминоацетамидо/-3(4,5-диметил-1,3-тиазол-2-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоксилна киселина.
75. Фармацевтично приемлив естер на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син) -метоксииминоацетамидо/-3-(2амино-1,3,4-тиадиазол-5- ил) тиомети л-

З-цефем-4-карбоксилна киселина.
76. 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син) -метоксииминоацетамидо/-3- (2метоксикарбониламидо-1,3,4-тиадиазол-5-ил)-тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер.
77. 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син) -метоксииминоацетамидо/-3- (2карбамоилметил-1,3,4-тиадиазол-5ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер.
78. 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син) -метоксииминоацетамидо/-3- (1 карбамоилметил-1Н-тетразол-5-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоксилна киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер.
79. Фармацевтично приемлив естер на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син) -метоксииминоацетамидо/-3- (1 метил-2-а ми но— 1,3,4-триазол-5ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина.
80. 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син) -метоксииминоацетамидо/-3-/2(Ν,Ν-диметиламинометил) -1,3,4-тиадиазол-5-ил/-тиометил-З-цефем-4карбоксилна киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер.
81. 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син)-метоксииминоацетамидо/-3-пиридинметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер.
82. 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син) -метоксииминоацетамидо/-3- (4карбамоилпиридин)метил-3-цефем-4карбоксилна киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер.
83. 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син)-метоксииминоацетамидо/-3-(2карбоксиметилтио-1,3,4-тиадиазол-5ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер.
84. 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син) -метоксииминоацетамидо/-3- (1 сулфометил-1 Н-тетразол-5-ил) тиометил-З-цефем-4-карбоксилна киселина или нейна фармацевтично приемлива сол или естер.
85. Пивалоилоксиметилов естер на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо/цефалоспоринова киселина.
86. Пивалоилоксиметилов естер на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)м етокси и м и ноацета ми до/-3-карба моилоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина.
87. Пивалоилоксиметилов естер на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо/-3- (1 Η-1,2,3триазол-5-ил)тиометил-3-цефем-4карбоксилна киселина.
88. Пивалоилоксиметилов естер на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо/-3-/1-(2Ν,Ν-диметиламиноетил)-! ,2,3,4-тетразол-5-ил/тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина.
89. 1-пропионилоксиметилов естер на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син) -метоксииминоацетамидо/дезацетоксицефалоспоринова киселина.
90. 1-пропионлоксиметилов естер на 7-/2- (2-аминотиазол-4-ил)-2(син)-метоксииминоацетамидо/цефалоспоринова киселина.
91. 1-пропионилоксиметилов естер на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син) -метоксииминоацетамидо/-3-карбамоилоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина.
92. 1-пропионилоксиметилов естер на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син) -метоксииминоацетамидо/-3- (1 метил-1,2,3,4-тетразол-5-ил)тиометил-З-цефем-4-карбоксилна киселина.
93. 1-пропионилоксиметилов естер на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2(син)-метоксииминоацетамидо/-3(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)тиометил-3цефем-4-карбоксилна киселина.
94. 1-пивалоилоксиетилов естер на 7-/2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-(син)метоксииминоацетамидо/-3- /1 - (2Ν,Ν-диметиламиноетил)-! ,2,3,4-тетразол-5-ил/тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина.
95. Фталидилов естер на 7-/2-(2аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/дезацетоксицефалос- поринова киселина.
96. Фталидилов естер на 7-/2-(2аминотиазол-4-ил)-2- (син) -метоксии-

5 миноацетамидо/цефалоспоринова киселина.
97. Фталидилов естер на 7-/2-(2аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3-карбамоилоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина.

10
98. Фталидилов естер на 7-/2-(2аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3- (1 -метил-1 Н-тетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина.

15
99. фталидилов естер на 7-/2-(2аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3- (1 Η-1,2,3-триазол-

5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина.

20
100. Фталидилов естер на 7-/2-(2аминотиазол-4-ил) -2- (син) -метоксииминоацетамидо/-3-/1-(2-М,М-диметиламиноетил) -1,2,3,4-тетразол-5-ил/ тиометил-З-цефем-4-карбоксилна ки25 селина.
101. Метод за получаване на цефалоспорин с формула (син) (I)

СН₃ или негова сол, характеризиращ се с това, че киселина с формула _Η1Ν-Λ ^Ν---!—с-соон

II

N-OCH₃ (син) в която аминогрупата може да е евентуално защитена, или нейно реактивоспособно производно, взаимодейст ва с 7-аминоцефалоспориново произ водно с формула или негова сол.
102. Съединение с формула 1 или негова сол, получено по метода съг- ласно претенция 101.
103. Метод за получаване на це-

15 фалоспорин с формула това, че съединение с формула или негова сол, характеризиращ се с или негова сол взаимодейства с 1-(2Ν,Ν-ди-метиламиноетил)-1,2,3,4-тетразол-5-тиол.
104. Съединение с формула 1 или негова сол, получено по метода съгласно претенция 103.
105. Метод за получаване на цефалоспорин с формула (V) или негова сол, характеризиращ се с това, че съединение с формула или негова сол взаимодейства с 1-карбоксиметил-5-меркапто-тетразол или негова сол
106. Съединение с формула V или негова сол, получено съгласно метода на претенция 105.
107. Метод за получаване на цефалоспорин с формула или негова сол, характеризиращ се с това, че киселина с формула с-соон II N-OCH₃ където аминогрупата може да е евентуално защитена или нейно реакти воспособно производно взаимодейства с 7-аминоцефалоспорин с формула или негова сол.
108. Съединение с формула V или 45 негова сол, получено по метода съг ласно претенция 107.
109. Метод за получаване на цефалоспорин с формула (VI)

Ο

II сн₂-о-с-сн₃ ο сн₃

II I

0CH-0-C-C-CH3 I

CH₃ или негова сол, характеризиращ се с това, че съединение с формула или негова сол взаимодейства с халогенметилпивалат
110. Съединение с формула VI или негова сол, получено по метода съг ласно претенция 109.
111. Метод за получаване на це фалоспорин с формула

C-CONH -ι--N----N

N-OCH₃ ^CH2~^s-<sJk_s (син)

СООН или негова сол, характеризиращ се с това, че съединение с формула или негова сол взаимодейства с 2-карбоксиметилтио-5-меркапто-1,3,4-тиадиазол или негова сол.
112. Съединение с формула VII или негова сол, получено по метода съгласно претенция 111.
113. Метод за получаване на цефалоспорин с формула

COOH това, че киселина с формула

C-CONH II N-OCH или негова сол, характеризиращ се с ·^Νΰ (син) в която аминогрупата може да е евентуално защитена или нейно реактиC-CONH II N-OCH₃ воспособно производно взаимодейства с 7-аминоцефалоспорин с формула соон или с негова сол.
114. Съединение с формула VII или негова сол, получено по метода съгласно претенция 113. 30
115. Съединение съгласно претенция 1, в което R₃ означава кватернерна амониева група като пиридин, който евентуално може да е заместен с метил, халоген, карбамоил, N-хидрок- 35 симетилкарбамоил, карбометоксикарбамоил, цианокарбамоил, карбоксиметил, хидроксиметил или с трифлуорметил; хинолин, пиколин или лутидин.
116. Съединение съгласно претен- 40 ция 1, в което R₃ означава пиридин, 3метилпиридин, 4-метилпиридин, 3хлорпиридин, 3-бромпиридин, 3-йодпиридин, 4-карбамоилпиридин, 4-(Nхидроксиметилкарбамоил)пиридин,4- 45 (N-карбометоксикарбамоил) пиридин,

4-(М-цианокарбамоил)пиридин, 4- (карбоксиметил)пиридин, 4-(хидроксиметил) пиридин, 4-(трифлуорметил)пиридин, хинолин, пиколин или лутидин.
117. Съединение съгласно претенция 1, което е под формата на фармацевтично приемлив естер.
118. Съединение съгласно претенция 117, в което естерообразуващата група е нисш алоксиметил, а-нисш алоксиетил, нисш алкилтиометил, нисш алканоилоксиметил, етоксикарбонилокси-1-метилметил или а-нисш алканоилокси-а-метилметил и
119. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа антибактериално ефективно количество от съединение, сол или естер, дефинирано в която и да е от претенциите от 51 до 100 или от 115 до 118, заедно с фармацевтично приемлив носител.
120. Съединение, сол или естер съгласно претенция 51, в което R₃ означава водород, хидроксилна група, меркаптогрупа, ацилоксигрепа, в която ацилът е получен от С_{2 4}алифатна карбоксилна киселина, евентуално заместена с оксо, карбоксил или етоксикарбонил, или е бензоил, евентуално заместен с хидроксил, карбоксил, карбоетоксикарбамоил или карбоетоксисулфамоил, карбамоилокси, циано, азидо, амино, карбамоилтио, тиокарбамоилокси, карбамоилокси, чиято аминогрупа е защитена, финилглицилокси, заместена хидроксилна група, като заместителят е С_{1 З}алкил или заместена меркапто- или аминогрупа, където заместителят е C_{t З}алкил или С₂₄алифатен ацил, кватернерна амониева група като пиридин, който може евентуално да е заместен с метил, халоген, карбамоил, N-хидроксиметилкарбамоил, карбометоксикарбамоил, цианокарбамоил, карбоксиметил, хидроксиметил или трифлуорметил; хинолин, пиколин или лутидин или хетероциклена тиогрупа, чиято хетероциклена част е 5- или 6-членен пръстен, имащ от 1 до 4 хетероатома като кислород, сяра и азот, и този азотен атом може да е евентуално в оксидна форма и може евентуално да е заместен с един или два заместителя, като всеки от тях, независимо един от друг, може да е С] _Залкил, С] _Залкокси, халоген, трихалоген-С] _Залкил, хидроксил, меркапто, амино, карбоксил, карбамоил, ди-С_{] 3}алкиламиho-Cj _Залкил, карбоксиметил, карбамоилметил, карбоксиметилтио, сулфоме тил и метоксикарбониламино, при условие, че съединението е под формата на фармацевтично приемлив естер, когато R₃ означава водород, хидроксил, ацетокси, карбамоилокси, 1,3,4тиадиазол-2-илтио, 5-амино-1,3,4-тиазол-2-илтио, 1,3,4-триазол-2-иламино, 1,5-диметил-1,3,4-триазол-2-илтио, 1-метилимидазол-2-илтио, 5-метил- 1,3,4-оксадиазол-2-илтио, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтио или 1-метилтиазол-5-илтио.
121. Съединение, сол или естер съгласно претенция 51, в което R₃ означава хетероцеклено тиогрупа, чиято хетероциклена част представлява 5или 6-членен пръстен като пиридил, N-оксидопиридил, пиримидил, пиридазинил, N-оксидопиридазинил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, тиадиазолил, оксидиазолил, триазолил и тетразолил и може евентуално да е заместен с един или два заместителя, като всеки от тях, независимо един от друг, може да бъде Cj _Залкил, С_{( З}алкокси, халоген, трихалогено-С_{1 З}алкил, хидроксил, меркапто, амино, карбоксил, карбамоил, ди-С_{( З}алкиламиноCj _Залкил, карбоксиметил, карбамоилметил, карбоксиметилтио, сулфометил и метоксикарбониламино, при условие, че съединението е под форма на фармацевтично приемлив естер, когато R₃ означава 1,3,4-тиадиазол-2-илтио, 5-амино-1,3,4-тиазол-2-илтио,

1.3.4- триазол-2-иламино, 1,5-диметил-

1.3.4- триазол-2-илтио, 1 -метилимидазол-2-илтио, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-илтио, 5-метил-1,3,4-тиадиазол2-илтио или 1-етилтиазол-5-илтио.
122. Съединение, сол или естер съгласно претенция 51, в което R₃ означава карбамоилокси, 1-метил-1Нтетразол-5-илтио, 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-илтио или 1,2-диметил-1,3,4триазол-5-илтио, при условие, че съединението е под формата на фарма цевтично приемлив естер, когато R₃представлява карбамоилоксигрупа.
123. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа анти- 5 бактериално ефективно количество от съединение, сол или естер съгласно всяка от претенциите от 120 до 122, заедно с фармацевтично приемлив носител.