JPS60178891A - セファロスポリン誘導体及び該誘導体を含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、セファロスポリン誘導体、その製造方法及び
該誘導体を含有する抗菌剤に関する。

セファロスポリン系抗生物質は、現在広く用いられ、そ
の細菌に対する選択毒性のためにすぐれた薬剤である。

しかしながら、従来の第３世代抗生物質はグラム陽性及
びグラム陰性菌に対して幅広い抗菌力を示すとともにβ
−ラクタマーゼに対して安定であるという種々の特長を
有しているが、血中での安定性が低く従って効果持続時
間が短いという最大の欠点がある。

本発明者らは、この欠点のないセファロスポリン様活性
を有する抗生物質を鋭意検討した結果、一般式（Ｉ）で
示されるセファロスポリン系誘導体が有効であることを
見い出し、本発明に至った。したがって、本発明の目的
はセファロスポリン系抗菌剤の有効成分として有用であ
るセファロスポリン誘導体を提供することにある。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明の特徴は、一般式（■）： 〔式中、Ｒ工はＣ，〜Ｃ４のハ四ゲ／アルキルである〕 で示されるセファロスポリン誘導体 イの・塩又はそのエステル、及びその製造方法にある。

また、本発明の特徴は上記一般式（Ｉ）で示されるセフ
ァロスポリン誘導体を有効成分とする抗菌剤にある。

一般式（Ｉ）で示される化合物〔以下本物質と称す〕は
セファロスポリン系抗生物質及びその抗生物質に化学修
飾をほどこすことによって得たものであるが、後者は薬
剤投与時に生体内常在菌叢に、影響を与えずに吸収され
、血中に入って始めて抗菌活性を有するようになるまっ
たく新しいタイプの抗生物質である。又それらは急性毒
性も低い極めて安全な物質である。

本物質は以下の方法によって得られる。

一般式（勇： で示される７β−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２−メ
チル−１，３，４−チアジアゾリル−５−チオメチル）
−３−セフェム−４−カルボン酸を有機溶剤例えばアセ
トン、アセトニトリル。

テトラヒドロ７ラン、ジオキサンに溶解させる、この場
合、活性化剤としてトリエチルアミン。

ジシクロヘキシルアミン、ピリジン等のアミン類を加え
ると好ましい。

この系に一般式（■）： Ｒ３０ＣＲ，（ｍ　） 〔式中、Ｒ１はＣ□〜ｃ４のハロゲノアルキル、Ｒ２は
ハロゲン原子又は水酸基を示す〕で表わされる化合物を
加えて−３０”〜５０’Ｃで０．５乃至１０時間反応さ
せる。反応後、目的物を溶媒抽出、カラムクロ、７トグ
ラフイー、再結晶等の手段により一般式（１）の本物質
を得る。

更に、一般式（Ｉ）で示される７β−Ｃ２−（２−ハロ
ゲノアルキルカルバモイル−４−チアゾリル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド）−３−（２−メチル−１，
３，４−チアジアゾリル−５−チオメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボン酸又はその塩を有機溶媒例えばＤＭ
Ｆ　、ＤＭＳ○、ＤＭＡ。

ピリジンに溶解させる。

この場合、活性化剤としてトリエチルアミン。

ジシクロヘキシルアミン等のアミン類又は水酸化ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム水溶液等の塩基類を加えると
好ましい。

Ｗ宕 この系にＸＲ８０ＣＲ３（ｍＶ） 〔式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ３は置換アルキル
又はアルキル基例えばメチル、エチ／Ｌ／、プロピル、
インプロピル、ブチル、イソブチル、第２ブチル、第３
ブチル、ペンチル、ヘキシル等のアルキル基を示す。〕 で表わされる化合物を加えて一３０℃乃至５０℃で０．
５乃至４８時間反応させる。反応後、該反応　Ｃ系より
目的物を溶媒洗浄、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィ
ー、再結晶等の手段によりエステル化合物を得る。

本物質の薬理学的効果は次に示す通りである。

ｌａｌ急性毒性 ＩＣＲ−ＪＣＬ系マウスを用いて腹腔内及び強制経口投
与による急性毒性を調べた。本物質は腹腔内及び経口投
与とも生理食塩水に分散し。

これｌ注射筒または胃ゾンデな用いて所定の量に調整し
て与えた。

投与後中毒症状の観察を続け、７日目までの経時的死亡
率からＬＤ、。値をめた。生存例、死亡例とも解剖して
所見を得た。ＬＤ、。値はリッチフィールド・ウイルコ
クソン（Ｌｉ　ｔｃｈ　ｆｉ　ｅｌｃｌ　−Ｗｉｌｃｏ
ｘｏｎ　）図計算法によりめた。結果はいずれも腹腔内
、経口を問わずＬＤ、。値は１０９７に９以上であった
。

り腸内菌叢に対する影響 後記実施例２の化合物なＩＣＲ雌マウマウス週令）５匹
を１群とするものに１００〜／ｋＩｉ＋連日２日間経口
投与した。

投与前ならびに投与後１日目に各マウスの糞便を採取し
て、１００倍量の嫌気性希釈液（リン酸緩衝液）で希釈
し磨砕し、その０．１　ｍｌを下記表に示す各被測電画
の培地に塗布し３７℃あるいは２５℃で１〜５日間好気
培養（嫌気性ゲス菌の各菌数を測定した。

第　１　表 測電画の使用培地及び培養条件 菌　名　培　地　培養条件 大腸菌　ＤＨＬ　ａｇａ−ｒ　３７℃好気１日録膿菌　
ＮＡＣａｇａｒ　３７℃好気１日レンサ球菌　ＴＡＴＡ
Ｃａｇａｒ　３７℃好気１日乳　酸　＠　ＬＢ８　ａｇ
ａｒ　３７℃嫌気５日ビフイダス菌　ＢＳ　ａｇａｒ　
３７℃嫌気５日バクテロイデス　ＮＢ（）Ｔ　ａｇａｒ
　３７°Ｃ嫌気５日結果を第２表に示す。

第２表より明らかなように、本物質（エステル）投与群
では各細菌とも投与前と比較して菌数の変動は見られず
、本物質は腸内菌叢に影響ン及ぼさないことがわかった
。

＋０１抗菌活性 抗菌活性を日本化学療法学会標準法に準拠して、寒天平
板希釈法により測定した。

供試菌 Ｅｓｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　ＩＦＯ１２７３４Ｓ
ｔａ　ｈ　１ｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　ＩＡＭ　
１０１１Ｅｓｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　ｗ　３６３
６Ｐｒｏｔｓｕｓ　弛臼ＩＡＭ　Ｌ　Ｏ２５上記菌株を
Ｍｕｅｌｌｅｒ　−Ｈ１ｎｔｏｎ培地に接種し３７℃で
１８〜４Ｂ時間培養した後、１０６コＬに調整したもの
を供試菌液とした・ 各所定壕度の検体液を薬剤感受性測定用培地としてＭｕ
ｅｌｌｓｒ　−Ｈ１ｎｔｏｎ培地にそれぞれ１／９量加
え、寒天平板を作製した。

上記供試菌液を各平板に白金耳にで約２（ｍ画線塗抹し
た後、３７℃、１８時間〜２４時間培養を行い、完全に
菌の発育が阻止された４度をもって最小発育阻止速度と
した。結果を第３表に示す、 ｌｄｌ　体内で活性化されることを証明するモデル実験
として、次の方法を採用した。

代謝活性化酵素として、ラット肝ホモジネート（Ｓ−９
，オリエンタル酵母社製）を以下の組成（以下Ｓ　−９
ｍｉｘと呼ぶ）にて用いた。

［ｘｍＪ中の組成〕 Ｓ−９０，５罰 ＫＣＩ　３．３１１ｍｏｆＩ ＭＥＣｅ　ｚ　１１６　Ｈｚ　Ｏ８ｕｍ　ｏ　ＩＩＧｌ
ｕｃｏａｅｅ６＊ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　５　ｌｌｍｏｅ
ＮＡＤＨ４ａｍｏｇ ＮＡＤＰＨ４１１ｍａｌ１ ０．２Ｍリン酸緩衝液（ＰＨ２４）　ｏ、ｓ　ｄ検体液
０．１　ｒｐｌと８−９　ｍｉｘ　０．９　ｍｌ、ある
いは対照として０．１ＭＩＪン酸緩衝液０．９ｍｌを混
和し。

３７℃にて２０分振とう培養し、感受性試験を行った。

Ｅｌｌ、ａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　Ｉ
　ＡＭ　１０１１をＭｕｅｌｌｅｒ　−Ｈ１ｎｔｏｎ培
地に接種し３７℃　１８時間培養した後、１０８コ／ｍ
ｌ　に調整し５０培量のＭｕｅｌｌ−＋ｒ　−Ｈ１ｎｔ
ｏｎ寒天培地を混和し平板とした、その上にペニシリン
カップ（径８■０を置き、その中に上記反応液０．１−
を加え４℃２時間放置後、３７℃１８時間培養し、増殖
阻止円の径を測楚した。結果を第４表に示す。

第　４　表 ＊　ただしここで同条件の出発物質（実施例１の出発原
料）の活性の値を基準にして次のような分類で示される
。

−〇係 ±　０〜　１係 ＋　１〜３３係 ＋＋　３３〜６６俤 ＋＋＋　６７〜１００壬 ＋＋＋＋　ｉｏｏ〜１５０憾 （ｅｌ）生体内での安定性を証明するモデル実験として
、検体液０．１フと８−９　ｍ１ｘｏ、（ＪｎＪ、ある
いは対照として０．１ＭＩＪン酸緩衝液０．９　ｍＡと
を混和し、３７℃にて２０分振とう培養し、感受性試験
を行った。

Ｓｔａ　ｈ　１Ｃｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　Ｉ　Ａ
Ｍ　１０１１をＭｕｅｌｌｅｒ　−Ｈ１ｎｔｏｎ培地に
接種し３７℃、１８時間培養した後、ｔｏｓ／Ｎに調整
し５０培量Ｍｕｅｌｌｅｒ　−Ｈ１ｎｔｏｎ寒天培地を
混和し平板とした。その上にペニシリンカップ（径８ｍ
ｍ）を置き、その中に上記反応液を０．１コ加え４℃、
２時間放置後３７℃、１８時間培養し、増殖阻止円の径
を測定した。増殖阻止円の径と薬剤濃度との検量線を予
めめておいて、該検量線より薬剤濃度をめた。更に下記
の式より抗菌活性保持率をめた。結果を第５表に示す。

Ｂ　−９ｍｉｘ処理処理薬剤濃度 本物質（実施例１の化合物）は抗菌活性保持率の高いこ
とが示された。

又実施例２の化合物九ついても８−９　ｍｉｘ処理後実
施例１の化合物と同様のｔｆ　ｔｆｊを得た。

ｌｆｌマウス実験的感染症に対する効果ｄｄＹ系８ＰＦ
　マウス各群２０匹に Ｂｓｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　Ｉ　ｙ　Ｏ１２７３
，４１，４Ｘ１０”をそれぞれ腹腔内接種して感染で仏
１００■／ｋｇ経口投与し、７日間感染死の有無を観察
したところ、無処置対照群では、感染２日目に全伊」死
亡したが１本物質投与群では感染７日目でもなお１００
係の生存がみられた。

又実施例１の物質を同条件下２０■／ゆ静注投与し、７
−日間感染死の有無を観察したところ、１００憾の生存
が認められた。

本物質は前記した如く優れた薬理学的効果を示し且つ低
毒性であるので、薬剤として使用可能でと医薬として許
容され５る担体、希釈剤又は助剤を含有する医薬組成物
として、更に単位投与形態として用い得る。これらは経
口、注射または直腸投与による方法で投与出来る。経口
投与は錠剤、カプセル、粉末、顆粒、散剤、丸剤、アン
プル剤等の形態であることが出来る。

これらは充填剤、伸展剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、溶
解這効剤、再吸収促進剤、吸着担体、潤滑剤等を包含す
る。具体的には殿粉、マンニトール、ケイ酸、セルロー
ス誘導体、ゼラチン、アルギン酸域、グリセリン、寒天
、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、パラフィン、第
四アンモニウム化合物、グリセリンモノステアレート、
カオリン、ベントナイト、メルク、ステアリン酸カリウ
ム。

ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコールな
どがあげられる。

又医薬として許容されるエマルジョン、溶液。

懸濁液等であってもよい。

生薬はポリエチレングリコール及び脂肪酸又はそのエス
テルを含み得るわ シラッグ、エリキシールは、水またはパラフィンのよう
な不活性希釈剤を含有し、経口投与に適当な液体組成物
として使用し得る。これらは湿潤剤、甘味剤、風味剤の
ような助剤を含有してもよ〜１゜ 注射投与に用いる組成物は無菌で、水性または非水性の
溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよく、例え
ばグロビレングリコール、ポリエチレングリコール、オ
リーブ油等を含むことが出来ろ。

本物質は組成物として用いる場合活性成分として０．０
１乃至９９．５係通常０．１乃至９０係含有し得る。

本物質はセファロスポリン系抗生物質と同様の用途に用
いられ細菌由来の感染の治療に有用である。薬剤は感染
の度合、患者の状態によってその投与量は異なるが一般
的に成人患者１人に１日０．１〜１０１９を数回に分け
て投与する。

以下実施例によって説明する。

実施例１ ド）−３−（２−メチル−１，３，４−チアシアＮ１０
ＣＨ３ ■ ７β−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド：ｌ−３−（２−メチル−１
，３，４−チアジアゾリル−５−チオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボン酸２．６９およびジシクロヘキシ
ルアミン１．０１を乾燥アセトン１００１ｄＫ溶かし、
−１０’Ｃに冷却した。

その溶液にジクロルアセチルクロリ）”０．８２１９７
７）アセトン溶液（１０ｍＪ）を滴下したのちそれぞれ
一１０℃で１時間、室温で１時間攪拌した＠不溶物を除
去したのち、ｒ液をエバボレートし、残留物に酢酸エチ
ル５０〜および水２５ｄを加えた。

有機層を２チ塩酸水溶液および飽和食塩水で２回づつ洗
ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除
去後、残留物をカラムクロマトグラフィー（アルミナ、
３ｔ４酢酸ナトリウム水溶液）で精製して、２，４　Ｊ
Ｆ　（収亮７５４　）の結晶を得た。

融点：１１７〜１６０’Ｃ 赤外吸収スペクトル：　ｙ　ｍａｘ　（ＫＢｒ法）（第
１図参照） ３２５０．３０２０，１７９２，１７０５．１５５５１
０４２　ｃｒｒＬ−” 紫外吸収スペクトル：λｍａｘ　（ＭｅＯＨ）２３９．
２６６ｎｍ 元素分析値：　Ｃ、、Ｈ□、０６Ｎ７Ｓ、ＣＩ！’２Ｃ
（イ）　Ｈ（イ）　Ｎ（＠ 計算値　３５，７４　２．６６　１５．３６実測値　３
１５．７０　２．５８　１ａ４０実施例２ ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル　７β−〔２
−ジクロルアセトアミド−４−チアゾリル）７β−（２
−（２−ジクロルアセトアミド−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセトアミド）−３−（２−メチル−
１，３，４−チアジアゾリル−５−チオメチル）−３−
セフェム−４−カルボン酸２．３ｇおよびシンクロヘキ
シルアミン０．６７ＸＩＩ／１ｋＮ　、　Ｎ−ジメチル
ホルムアミド２６ｍに溶かし、その溶液にブロモメチル
ｔｅｒ　ｔ−プチレー）１．１ｇを加え、室温で４時間
攪拌した。不溶物を除去したのち、Ｐ液をｎ−ヘキサン
−エーテル混合溶媒（２：１）２００１１ノで２回デカ
ｔ−ジョンし、残留物に水２６ｍ１および酢酸エチル５
ｏｉｌを加えた。有機層を５俤炭酸水素ナトリウム水溶
液および飽和食塩水で２回づつ洗ったのち。

無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒な留去後。

残留物ｔカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸
エチル−クロロホルム混合溶媒）でＭ製して、０．７１
（収率２７．５係）の結晶な得た。

融点：１１４〜１１６℃ 赤外吸収スペクトルνｍａｘ（ＫＢｒ法）（第２図参照
） ３４５０．３０１０．１７９６．１７６５．１５７５５
゜１１１８．１０４５ｆｉ−” 紫外吸収スペクトルニλｍａｘ　（ＭｅＯＨ）２４０．
２６８．２６２ｎｍ 元素分析値”　ｃ２５Ｈ２７０８Ｎ？ｓ４”２ｃ（＠　
Ｈ（イ）　Ｎ（慢 計算値　３９，８９　３．１５９　１３．０３実測値　
３９，８０　３．１５８　１３．１２実施例３ （１１錠　剤 実施例２で得られた化合物　１７５Ｍ９乳補　１６■ でん粉　５■ ハイドロキシプロビルセルロース　３．０Ｉｎｇステア
リン酸マグネシウム　１．０■ （２００■／錠）

【図面の簡単な説明】

第１図及び第２図は夫々、実施例１及 び実施例２で得られた本物質の赤外吸収スペクトルであ
る。 手続補正書 昭和６０年５月２４日 特許庁長官　志　賀　学　殿 該誘導体を含有する医薬 ３、補正をする当 事件との関係　特許出願人 名　称　（１１０）呉羽化学工業株式会社６、補正によ
り増加する発明の数 ８、補正の内容 （１）　明細書中特許請求の範囲を別紙のとおシ補正す
る。 （２）同第１０頁最下行に「一般式（ｎ）：ｊとあるを
［式（ＩＩ）：Ｊと補正する。 （３）同第１１頁下から第７行目に「トリエチルアミン
」とあるを「トリエチルアミン」と補正する。 （４）　同第１２頁下から第３行目に する。 （５）同第１３頁第３行目に「示す。〕」とあるを［示
す。Ｒ４はアルキレン又は置換アルキレン基例えばメチ
レン、エチレン等を示す。刀と補正する。 （６）同第１４頁第７行目に「１００〜／Ｋｆ」とある
をｒｉｏｏ〜／Ｋｆ・日」と補正する。 （力　同頁下から第４行目に「好気培養」とあるを［好
気培養又は嫌気培養」と補正する。 （８）同第２１頁第４表中「５９ｍ１ｘＪとあるをｒｓ
−９ｍｉｘＪと補正する。 （９）同第２４頁下から第７行〜第６行目Ｋ「本物質は
一般式（Ｉ）で示されるセファロスポリン誘導体と医薬
として」とあるを、「一般式（Ｉ）で示されるセファロ
スポリ／誘導体は、医薬として」と補正する。 四　同第２４頁下から第３行目に「投与出来る。 経口投与」とあるを「投与出来る。経口投与が好ましい
。経口投与」と補正する。 αυ　同第２９頁第１行目に「−〔２−ジクロルアセド
ア建ド」とらるをｒ−（２−（２−９クロルアセトアミ
ド」と補正する。 ２、特許請求の範囲 （１１式（■）： １０°２（Ｈ） １ で示される７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル
）−２−メトキシイミノアセトアミ）’）−３−（２−
メチル−１，３，４−ｆアジアソリルー５−チオメチル
）−３−セフェム−４−カルボン酸に 一般式（Ｉ）： Ｒ２０ＣＲ１（１） で示される化合物を反応させ 一般式（Ｉ）： ＯＣＲ，（１） ／ １ 〔式中、Ｒ１は前述と同義である〕 で示される７β−（２−（２−ハロゲノアルキルカルバ
モイル−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−，３−（２−メチル−１，３，４−チアジア
ゾリル−５−チオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸の製造方法。 （以下余白） で示される７β−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２−メ
チル−１，３，４−チアジアゾリル−５−チオメチル）
−３−セフェム−４−カルボン酸に 一般式（■）： Ｒ２０ＣＲＩ　（１） で示される化合物を反応させて 一般式（■）： 〔式中、Ｒ１は前述と同義である〕 で示される７β−（２−（２−ハロゲノアルキルカルバ
モイル−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセト
アミｌ’）−３−（２−メチル−１，３，４−チアジア
ゾリル−５−チオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸を得、該カルボン酸又はその塩に 一般式（■）： ＸＲ，０ＣＯＲ８（ＩＶ） 又は置換アルキレン基を示す で示される化合物を反応させ 一般式（Ｖ）： 、ＯＣＲ，（Ｖ） １ 〔式中、Ｒ１，Ｒ８，Ｒ，は前述と同義である〕で示さ
れる− アルキルカルボニルオキシアルキル７β−Ｃ２−Ｃ２−
ハロゲノアルキルカルバモイルー４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセトアミ）’］　−３−（２−メチ
ル−１，３，４−チアジアゾリル−５−チオメチル片３
−セフェムー４−カルボキシレートの製造方法。 （以−卜余白） （３）一般式（Ｉ）： １ｍ式中、Ｒ１はハロゲノアルキル基である〕で表わさ
れる ７β−［２−（２−ハロｐ）’）アルキルカルバモイル
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミド
〕−３−（２−メチル−１，３゜４−チアジアゾリル−
５−チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸、そ
の塩又は′そのエステル。 （４）　ハロゲノアルキルカルバモイル基はジクロルメ
チルカルバモイル基である特許請求の範囲第３項記載の
化合物。 （５）そのエステルがアルキルカルボニルオキシフルキ
ルエステルである特許請求の範囲第３項記載の化合物。 （６）　アルキルカルボニルオキシアルキルはｔｅｒｔ
−ブチルカルボニルオキシメチルである特許請求の範囲
第５項記載の化合物。 （７）　一般式（■）： ／””　（１） Ｉ 〔式中、Ｒ１はハロゲノアルキル基である〕で表わされ
る ７β−（２−（２−ハロゲノアルキルカルバモイル−４
−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（２−メチル−１，３゜４−チアジアゾリル−５−
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸、その塩
又はそのエステルを主成分とする抗菌剤。 （８）ハロゲノアルキルカルバモイル基はジクロルメチ
ルカルバモイル基である特許請求の範囲第７項記載の抗
菌剤。 （９）そのエステルがアルキルカルボニルオキシアルキ
ルエステルである特許請求の範囲第７項記載の抗菌剤。 （［１アルキルカルボニルオキシアルキルはｔｅｒｔ−
ブチルカルボニルオキシメチルである特許請求の範囲第
９項記載の抗菌剤。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式（■）： で示される７β−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル
   ）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（２−メ
   チル−１，３，４−チアジアゾリル−５−チオメチル）
   −３−セフェム−４−カルボン酸に 一般式（■）： Ｒ２０ＣＲ，（ｍ） で示される化合物を反応させ 一般式（■）： １０ｃＨｓ　（ｔ　） １ 〔式中、ＲＸは前述と同義である〕 で示される７β−（２−（２−ハ四ゲノアルキルカルバ
   モイル−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセト
   アミド）−３−（２−メチル−１，３，４−チアジアゾ
   リル−５−チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン
   酸の製造方法。 （２）一般式（■）： で示される７β−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル
   ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−メ
   チル−１，３，４−チアジアゾリル−５−チオメチル）
   −３−セフェム−４−カルボン酸に 一般式（■）： Ｒ２０ＣＲ，（ｍ　） で示される化合物を反応させて 一般式（１）： 〔式中、Ｒ１１’！前述と同義である〕で示される７β
   −（２−（２−ハロゲノアルキルカルバモイル−４−チ
   アゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
   （２−メチル−１，３，４−チアジアゾリル−５−チオ
   メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸を得、該カル
   ボン酸又はその塩化合物に一般式（■）： ＸＲ３０ＣＯＲ，（ＩＶ） で示される化合物を反応させ 一般式（Ｉ）二 〔式中、Ｒ，、Ｒ３は前述と同義である〕で示される。 アルキルカルボニルオキシアルキル　７β−（２−（２
   −ハロゲノアルキルカルノ（モイル−４−チアゾリル）
   −２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（２−メチ
   ル−１，３゜４−チアジアゾリル−５−チオメチル−３
   −セフェ八−４−カルボキシレートの製造方法。 （３）　一般式（Ｉ）： 〔式中、Ｒ１は）・ロゲノアルキル基である〕で表わさ
   れる ７β−（２−（２−ハロゲノアルキルカルバモイル−４
   −チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−
   ３−（２−メチル−１゜３．４−チアジアゾリル−５−
   チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸、その塩
   又はそのエステル化合物、 （４）　ハロゲノアルキルカルバモイル基はジクロルメ
   チルカルバモイル基である特許請求の範囲第３項記載の
   化合物。 （５）　そのエステルがアルキルカルボニルオキシアル
   キルである特許請求の範囲第３項記載の化合物。 （６）アルキルカルボニルオキシアルキルはブチルカル
   ボニルオキシメチルである特許請求の範囲第５項記載の
   化合物。 ＋７１　一般式（■）： ／○ＣＨ３ Ｎ　（Ｉ） 〔式中、Ｒはハロゲノアルキル基である〕で表わされる ７β−［２−（２−ハロケノアルキルヵルバモイル−４
   −チアゾリル）−２−メトキシイミノアセトアミド：］
   −３−（２−メチル−１゜３．４−チアジアゾリル−５
   −チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸、その
   塩又はそのエステル化合物を主成分とする抗菌剤。 （８）　ハロゲノアルキルカルバモイル基はジクロルメ
   チルカルバモイル基である特許請求の範囲第７項記載の
   抗菌剤。 （９）ソのエステルがアルキルカルボニルオキシアルキ
   ルである特許請求の範囲第７項記載の抗菌剤。 α０　アルキルカルボニルオキシアルキルはブチルカル
   ボニルオキシメチルである特許請求の範囲第９項記載の
   抗菌剤。