JP3274854B2 - 抗菌性ペネムエステル誘導体 - Google Patents
抗菌性ペネムエステル誘導体Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/861—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with a hydrocarbon radical or a substituted hydrocarbon radical, directly attached in position 6
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/893—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with a hetero ring or a condensed hetero ring system, directly attached in position 3
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ペネム化合物に関
し、更に詳細には、臨床での利用が期待される、抗菌物
質として有望なペネム化合物に関する。
し、更に詳細には、臨床での利用が期待される、抗菌物
質として有望なペネム化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明者らは、先に次の一般式（V）
【化５】 （式中、Ｒ３は、水素原子またはアリル基、−Ａ−は酸
素またはメチレン基を示し、−Ｂ−はメチレン、エチレ
ン基又はカルボニル基を示す）で表される一群のペネム
化合物及びそれらの塩が、グラム陽性およびグラム陰性
の好気性菌や嫌気性菌に対する優れた抗菌作用を有する
ことを見出した（特開昭６１−２０７３８７号）。
素またはメチレン基を示し、−Ｂ−はメチレン、エチレ
ン基又はカルボニル基を示す）で表される一群のペネム
化合物及びそれらの塩が、グラム陽性およびグラム陰性
の好気性菌や嫌気性菌に対する優れた抗菌作用を有する
ことを見出した（特開昭６１−２０７３８７号）。
【０００３】そしてこれらの化合物は、実験動物を用い
た安全性試験において、その高い安全性が確認されてお
り、現在、医薬品としての開発が期待されている。一
方、本化合物の構造活性相関研究［シ゛ャーナル オフ゛ アンチハ゛イオ
ティクス (J. Antibiotics), 41, 1685 (1988)］より、ペネ
ム環の２位置換基に関しては、（Ｒ）−２−テトラヒド
ロフリル基が最も高活性で、２位側鎖基のジアステレオ
マーである（Ｓ）−２−テトラヒドロフリル基や、位置
異性体である（Ｒ）もしくは（Ｓ）−３−テトラヒドロ
フリル基は、これに比べ、特にグラム陰性菌に対する抗
菌力が減弱することが見出されている。
た安全性試験において、その高い安全性が確認されてお
り、現在、医薬品としての開発が期待されている。一
方、本化合物の構造活性相関研究［シ゛ャーナル オフ゛ アンチハ゛イオ
ティクス (J. Antibiotics), 41, 1685 (1988)］より、ペネ
ム環の２位置換基に関しては、（Ｒ）−２−テトラヒド
ロフリル基が最も高活性で、２位側鎖基のジアステレオ
マーである（Ｓ）−２−テトラヒドロフリル基や、位置
異性体である（Ｒ）もしくは（Ｓ）−３−テトラヒドロ
フリル基は、これに比べ、特にグラム陰性菌に対する抗
菌力が減弱することが見出されている。
【０００４】このような理由から次の式（VI）
【化６】 （式中、Ｒ４は水素原子または薬学的に許容される塩形
成基を示す）で表される化合物が抗菌剤として注目され
ているが、このものはまた、特に経口吸収させるための
化学修飾が必要なく、それ自体で注射薬、経口薬両剤の
開発が可能である点でも興味ある化合物である。
成基を示す）で表される化合物が抗菌剤として注目され
ているが、このものはまた、特に経口吸収させるための
化学修飾が必要なく、それ自体で注射薬、経口薬両剤の
開発が可能である点でも興味ある化合物である。
【０００５】上記化合物自体の実験動物（ラット）にお
ける生体利用性は、臨床使用されている市販薬剤と比べ
て決して劣るものではない。
ける生体利用性は、臨床使用されている市販薬剤と比べ
て決して劣るものではない。
【０００６】しかし、安全性及び経済性の見地からは、
経口投与した場合の生体利用性を更に高めることがより
有利であることは明白であり、上記化合物においてはそ
の点に改良の余地を残していた。
経口投与した場合の生体利用性を更に高めることがより
有利であることは明白であり、上記化合物においてはそ
の点に改良の余地を残していた。
【０００７】経口投与による吸収の改善に関しては、既
にペニシリン系、セファロスポリン系抗菌剤でその研究
が積極的に行なわれており、治療薬として利用されてい
るものも多い。しかしながら、ペネム、カルバペネム系
抗菌剤に関してはこの類の研究報告例は少なく［シ゛ャーナル
オフ゛ アンチハ゛イオティクス(J. Antibiotics), 36, 938(1983)、
特開平２−６７２８７号］、ペニシリン系、セファロス
ポリン系抗菌剤で利用されている手法が、この系の化合
物にとっても有効であるかどうかも興味がもたれた。
にペニシリン系、セファロスポリン系抗菌剤でその研究
が積極的に行なわれており、治療薬として利用されてい
るものも多い。しかしながら、ペネム、カルバペネム系
抗菌剤に関してはこの類の研究報告例は少なく［シ゛ャーナル
オフ゛ アンチハ゛イオティクス(J. Antibiotics), 36, 938(1983)、
特開平２−６７２８７号］、ペニシリン系、セファロス
ポリン系抗菌剤で利用されている手法が、この系の化合
物にとっても有効であるかどうかも興味がもたれた。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記化合
物（VI）について、その生体利用性を改善すべく鋭意研
究を行った。そしてその結果、当該化合物のカルボキシ
ル基を特定のエステル形成基で保護すれば、生体利用性
が著しく向上することを見出し、本発明を完成するに至
った。
物（VI）について、その生体利用性を改善すべく鋭意研
究を行った。そしてその結果、当該化合物のカルボキシ
ル基を特定のエステル形成基で保護すれば、生体利用性
が著しく向上することを見出し、本発明を完成するに至
った。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明は次の一般式（Ｉ）
【化７】 ［式中、Ｒは、次の基（II）、（III）または（IV）を
示す：
示す：
【化８】 （ここで、Ｒ１は水素原子またはＣ１〜Ｃ６の直鎖もし
くは分岐鎖のアルキル基を、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６のアル
キル基もしくはアルケニル基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール
基、Ｃ７〜Ｃ１１のアラルキル基を示し、このＲ２は、
更にＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール
基、Ｃ７〜Ｃ１１のアラルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６
のアルコキシ基およびハロゲン原子より選ばれる１また
は２以上の基によって置換されていてもよく、ｎは１〜
６の数を意味する）、
くは分岐鎖のアルキル基を、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６のアル
キル基もしくはアルケニル基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール
基、Ｃ７〜Ｃ１１のアラルキル基を示し、このＲ２は、
更にＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール
基、Ｃ７〜Ｃ１１のアラルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６
のアルコキシ基およびハロゲン原子より選ばれる１また
は２以上の基によって置換されていてもよく、ｎは１〜
６の数を意味する）、
【化９】 （ここで、Ｒ１は上記と同一の意味を有し、Ｙは酸素原
子を１個もしくは２個環内に有する５員環または６員環
のヘテロ脂肪族基を示す）または
子を１個もしくは２個環内に有する５員環または６員環
のヘテロ脂肪族基を示す）または
【化１０】 （ここで、Ｚは５−置換−２−オキソ−１,３−ジオキ
ソレン−４−イル基を示し、５位置換基はＣ１〜Ｃ６の
アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基、Ｃ７〜Ｃ１１
のアラルキル基を示し、この５位置換基は、更にＣ１〜
Ｃ６のアルキル基、Ｃ６〜 Ｃ１０のアリール基、Ｃ７
〜Ｃ１１のアラルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコ
キシ基およびハロゲン原子より選ばれる１または２以上
の基によって置換されていてもよい）］で表わされるペ
ネム化合物を提供するものである。
ソレン−４−イル基を示し、５位置換基はＣ１〜Ｃ６の
アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基、Ｃ７〜Ｃ１１
のアラルキル基を示し、この５位置換基は、更にＣ１〜
Ｃ６のアルキル基、Ｃ６〜 Ｃ１０のアリール基、Ｃ７
〜Ｃ１１のアラルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコ
キシ基およびハロゲン原子より選ばれる１または２以上
の基によって置換されていてもよい）］で表わされるペ
ネム化合物を提供するものである。
【００１０】本発明のペネム化合物（Ｉ）は、例えば次
の式に従い、ペネム化合物（VI'）に、ハロゲン化アル
キル化合物（VII）を反応させることにより合成するこ
とができる。
の式に従い、ペネム化合物（VI'）に、ハロゲン化アル
キル化合物（VII）を反応させることにより合成するこ
とができる。
【化１１】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ４は水素原子、ア
ルカリ金属又はアミノ残基を示し、Ｒは前記した意味を
有する）
ルカリ金属又はアミノ残基を示し、Ｒは前記した意味を
有する）
【００１１】本発明において、化合物（VI'）の基Ｒ４
がアルカリ金属もしくはアミノ残基の場合、目的化合物
は化合物（VI'）とハロゲン化アルキル化合物（VII）を
有機溶剤中、攪拌することにより得られる。
がアルカリ金属もしくはアミノ残基の場合、目的化合物
は化合物（VI'）とハロゲン化アルキル化合物（VII）を
有機溶剤中、攪拌することにより得られる。
【００１２】一方、化合物（VI'）の基Ｒ４が水素原子
の場合は、これを有機溶剤中、アルカリ金属水酸化物、
アルカリ金属塩もしくはアミン化合物と反応させて塩を
形成させる。次いでこの混合物にハロゲン化アルキル化
合物（VII）を反応させることによって目的化合物が合
成出来る。
の場合は、これを有機溶剤中、アルカリ金属水酸化物、
アルカリ金属塩もしくはアミン化合物と反応させて塩を
形成させる。次いでこの混合物にハロゲン化アルキル化
合物（VII）を反応させることによって目的化合物が合
成出来る。
【００１３】一般式（VII）で表されるハロゲン化アル
キル化合物は、化合物（VI'）のカルボキシル基を効率
よく基Ｒによりエステル化し、一般式（Ｉ）で表される
目的化合物を生成する物質であって、例えば、基Ｒがテ
トラヒドロフリルカルボニルオキシメチル基、テトラヒ
ドロピラニルカルボニルオキシメチル基、１,３−ジオ
キソラニルカルボニルオキシメチル基、２−オキソ−
１,３−ジオキソラニルカルボニルオキシメチル基、１,
４−ジオキサニルカルボニルオキシメチル基等およびこ
れらの光学活性体である（Ｒ）−２−テトラヒドロフリ
ルカルボニルオキシメチル基、（Ｓ）−２−テトラヒド
ロフリルカルボニルオキシメチル基等、（５−メチル−
２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）メチル
基等であり、そのＸで表されるハロゲンが、塩素、臭
素、沃素である式（VII）の化合物が例示される。
キル化合物は、化合物（VI'）のカルボキシル基を効率
よく基Ｒによりエステル化し、一般式（Ｉ）で表される
目的化合物を生成する物質であって、例えば、基Ｒがテ
トラヒドロフリルカルボニルオキシメチル基、テトラヒ
ドロピラニルカルボニルオキシメチル基、１,３−ジオ
キソラニルカルボニルオキシメチル基、２−オキソ−
１,３−ジオキソラニルカルボニルオキシメチル基、１,
４−ジオキサニルカルボニルオキシメチル基等およびこ
れらの光学活性体である（Ｒ）−２−テトラヒドロフリ
ルカルボニルオキシメチル基、（Ｓ）−２−テトラヒド
ロフリルカルボニルオキシメチル基等、（５−メチル−
２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）メチル
基等であり、そのＸで表されるハロゲンが、塩素、臭
素、沃素である式（VII）の化合物が例示される。
【００１４】アルカリ金属としては、化合物（VI'）と
塩を形成するものであれば特に限定されず、リチウム、
ナトリウム、カリウム等が挙げられ、その水酸化物や塩
の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸カリウム等が挙げられる。またアミン化合物と
しては、アンモニア、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン等が挙げられる。
塩を形成するものであれば特に限定されず、リチウム、
ナトリウム、カリウム等が挙げられ、その水酸化物や塩
の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸カリウム等が挙げられる。またアミン化合物と
しては、アンモニア、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン等が挙げられる。
【００１５】反応溶剤には特に限定はなく、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン等
の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム等の
ハロゲン化アルキル類、クロルベンゼン等のハロゲン化
アリール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル
類、ジメチルホルムアミド等のアミド類、ジメチルスル
ホキシド等のスルホキシド類、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、イソプロパノール、ｔ
−ブタノール等のアルコール類が挙げられる。これらは
単独で使用するか、もしくは２種以上混合して用いる。
キシレン等の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン等
の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム等の
ハロゲン化アルキル類、クロルベンゼン等のハロゲン化
アリール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル
類、ジメチルホルムアミド等のアミド類、ジメチルスル
ホキシド等のスルホキシド類、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、イソプロパノール、ｔ
−ブタノール等のアルコール類が挙げられる。これらは
単独で使用するか、もしくは２種以上混合して用いる。
【００１６】反応温度は室温でもよく、また、場合によ
り８０℃以下で加熱してもよい。また、反応時間は、利
用するハロゲン化アルキル化合物の種類によっても異な
るが、通常１時間〜４８時間で終了する。
り８０℃以下で加熱してもよい。また、反応時間は、利
用するハロゲン化アルキル化合物の種類によっても異な
るが、通常１時間〜４８時間で終了する。
【００１７】また本発明化合物の別の製造方法として
は、Ｂ.バルツアー（B. Balzer）らの方法［シ゛ャーナル オフ゛
アンチハ゛イオティクス(J. Antibiotics), 33, 1183(1980)］に準
じて一般式（VI）で表される化合物をクロロまたはヨー
ドメチルエステル体とし、これに一般式（VIII）
は、Ｂ.バルツアー（B. Balzer）らの方法［シ゛ャーナル オフ゛
アンチハ゛イオティクス(J. Antibiotics), 33, 1183(1980)］に準
じて一般式（VI）で表される化合物をクロロまたはヨー
ドメチルエステル体とし、これに一般式（VIII）
【化１２】 （式中、Ｒ５は基Ｙと同じ意味を有し、Ｍはアルカリ金
属またはアミノ残基を示す）で表されるカルボン酸の塩
を反応させることによっても合成できる。
属またはアミノ残基を示す）で表されるカルボン酸の塩
を反応させることによっても合成できる。
【００１８】本反応は−４０℃〜室温で行なわれ、通常
１時間〜４８時間で終了する。叙上のごとくして得られ
るペネム化合物（Ｉ）は、そのままで利用しても良い
が、一般には必要に応じ、カラムクロマトグラフィー、
再結晶等の手段により精製し、医薬として利用される。
１時間〜４８時間で終了する。叙上のごとくして得られ
るペネム化合物（Ｉ）は、そのままで利用しても良い
が、一般には必要に応じ、カラムクロマトグラフィー、
再結晶等の手段により精製し、医薬として利用される。
【００１９】本発明の化合物は、常法に従って、経口、
非経口および外用投与用の抗生物質として処方すること
が可能である。
非経口および外用投与用の抗生物質として処方すること
が可能である。
【００２０】本発明におけるペネム誘導体の投与量は、
多くの因子により異なるが、典型的な一日の投与量は成
人で５０ｍｇ〜３ｇの量であり、好ましくは分割投与で
１００ｍｇ〜２ｇである。
多くの因子により異なるが、典型的な一日の投与量は成
人で５０ｍｇ〜３ｇの量であり、好ましくは分割投与で
１００ｍｇ〜２ｇである。
【００２１】一般的には、上述の薬剤の投与は、適当な
量の有効成分と適当な生理学的に許容しうる担体または
希釈剤とを含む投与単位で行われる。
量の有効成分と適当な生理学的に許容しうる担体または
希釈剤とを含む投与単位で行われる。
【００２２】経口投与のためには、錠剤またはカプセル
剤とすることができる。これらの錠剤やカプセル剤は、
有効成分とともに希釈剤として例えば乳糖、ブドウ糖、
蔗糖、マンニトール、ソルビトールもしくはセルロース
を、滑剤として例えばタルク、ステアリン酸もしくはス
テアリン酸塩を含むことができる。錠剤とする場合に
は、さらに結合剤として例えばヒドロキシプロピルセル
ロースもしくはデンプン等を含むことができる。本発明
化合物は、人間だけでなく、動物にも使用できる。
剤とすることができる。これらの錠剤やカプセル剤は、
有効成分とともに希釈剤として例えば乳糖、ブドウ糖、
蔗糖、マンニトール、ソルビトールもしくはセルロース
を、滑剤として例えばタルク、ステアリン酸もしくはス
テアリン酸塩を含むことができる。錠剤とする場合に
は、さらに結合剤として例えばヒドロキシプロピルセル
ロースもしくはデンプン等を含むことができる。本発明
化合物は、人間だけでなく、動物にも使用できる。
【００２３】以下実施例により、本発明を更に具体的に
説明する。尚、本発明はこれら実施例により何等限定さ
れるものではない。
説明する。尚、本発明はこれら実施例により何等限定さ
れるものではない。
【００２４】実 施 例 １ クロロメチル （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリ
ル］ペネム−３−カルボキシレート（化合物６）:ナト
リウム （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペ
ネム−３−カルボキシレート ２.５水和物（ 化合物１,
２４.７ｇ）、テトラブチルアンモニウムサルフェート
（２.３８ｇ）および炭酸水素カリウム（２１.０ｇ）の
混合物に水（７０ｍｌ）および塩化メチレン（７０ｍ
ｌ）を加え、この混合物に氷冷撹拌下約１０分を要し、
塩化メチレン（２８０ｍｌ）で希釈したクロロメチルク
ロロサルフェート（１１.５ｇ）を滴下した。反応混合
物は室温で２.５時間撹拌した後、有機層を分離しこれ
を水洗した。 有機層は乾燥後濃縮し、得られた残留物
をシリカゲルカラムにて精製し、標記目的物を ９.９２
ｇ得た。
ロキシエチル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリ
ル］ペネム−３−カルボキシレート（化合物６）:ナト
リウム （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペ
ネム−３−カルボキシレート ２.５水和物（ 化合物１,
２４.７ｇ）、テトラブチルアンモニウムサルフェート
（２.３８ｇ）および炭酸水素カリウム（２１.０ｇ）の
混合物に水（７０ｍｌ）および塩化メチレン（７０ｍ
ｌ）を加え、この混合物に氷冷撹拌下約１０分を要し、
塩化メチレン（２８０ｍｌ）で希釈したクロロメチルク
ロロサルフェート（１１.５ｇ）を滴下した。反応混合
物は室温で２.５時間撹拌した後、有機層を分離しこれ
を水洗した。 有機層は乾燥後濃縮し、得られた残留物
をシリカゲルカラムにて精製し、標記目的物を ９.９２
ｇ得た。
【００２５】実 施 例 ２ ヨードメチル （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリ
ル］ペネム−３−カルボキシレート（化合物７）:クロ
ロメチル （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］
ペネム−３−カルボキシレート（化合物６,３３４ｍ
ｇ）、沃化ナトリウム（２２５ｍｇ）およびアセトン
（２ｍｌ）の混合物を、室温にて終夜攪拌し、反応混合
物を濃縮した。 残留物に酢酸エチルを加え、これを水
洗し、乾燥後濃縮し、標記目的物を３５９ｍｇ得た。
ロキシエチル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリ
ル］ペネム−３−カルボキシレート（化合物７）:クロ
ロメチル （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］
ペネム−３−カルボキシレート（化合物６,３３４ｍ
ｇ）、沃化ナトリウム（２２５ｍｇ）およびアセトン
（２ｍｌ）の混合物を、室温にて終夜攪拌し、反応混合
物を濃縮した。 残留物に酢酸エチルを加え、これを水
洗し、乾燥後濃縮し、標記目的物を３５９ｍｇ得た。
【００２６】実 施 例 ３ ［５−（アリルオキシ）グルタリル］オキシメチル
（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］− ２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペネ
ム−３−カルボキシレート（化合物２）：ヨードメチル
（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペネム
−３−カルボキシレート（化合物７,３.４ｇ ）、モノ
アリルグルタレート ナトリウム塩（３.８３ｇ ）およ
びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物
を、−２０℃にて終夜放置し、反応混合物をエーテルに
て希釈し、これを水洗し、有機層は乾燥後濃縮した。残
留物はシリカゲルカラムにて精製し、標記目的物を０.
５５３ｇ得た。
（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］− ２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペネ
ム−３−カルボキシレート（化合物２）：ヨードメチル
（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペネム
−３−カルボキシレート（化合物７,３.４ｇ ）、モノ
アリルグルタレート ナトリウム塩（３.８３ｇ ）およ
びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物
を、−２０℃にて終夜放置し、反応混合物をエーテルに
て希釈し、これを水洗し、有機層は乾燥後濃縮した。残
留物はシリカゲルカラムにて精製し、標記目的物を０.
５５３ｇ得た。
【００２７】実 施 例 ４ （Ｒ）−２−テトラヒドロフリルカルボニルオキシメチ
ル （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペネム
−３−カルボキシレート（化合物３）:ヨードメチル
（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペネム
−３−カルボキシレート（化合物７,３.４ｇ ）,（Ｒ）
−テトラヒドロ−２−フロイックアシドナトリウム塩
（１.３８ｇ ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２０ｍｌ）の混合物を、室温にて２時間攪拌した。反
応混合物をエーテルにて希釈し、これを水洗し、有機層
は乾燥後濃縮した。 残留物はシリカゲルカラムにて精
製し、標記目的物を０.７２ｇ得た。
ル （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペネム
−３−カルボキシレート（化合物３）:ヨードメチル
（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペネム
−３−カルボキシレート（化合物７,３.４ｇ ）,（Ｒ）
−テトラヒドロ−２−フロイックアシドナトリウム塩
（１.３８ｇ ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２０ｍｌ）の混合物を、室温にて２時間攪拌した。反
応混合物をエーテルにて希釈し、これを水洗し、有機層
は乾燥後濃縮した。 残留物はシリカゲルカラムにて精
製し、標記目的物を０.７２ｇ得た。
【００２８】実 施 例 ５ （Ｓ）−２−テトラヒドロフリルカルボニルオキシメチ
ル （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペネム
−３−カルボキシレート（化合物４）:ヨードメチル
（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペネム
−３−カルボキシレート（化合物７, ３.４ｇ）、
（Ｓ）−テトラヒドロ−２−フロイックアシド ナトリ
ウム塩（１.３８ｇ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（２０ｍｌ）の混合物を、室温にて２時間攪拌した。
反応混合物をエーテルにて希釈し、これを水洗し、有
機層は乾燥後濃縮した。 残留物はシリカゲルカラムに
て精製し、標記目的物を０.９２ｇ得た。
ル （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペネム
−３−カルボキシレート（化合物４）:ヨードメチル
（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペネム
−３−カルボキシレート（化合物７, ３.４ｇ）、
（Ｓ）−テトラヒドロ−２−フロイックアシド ナトリ
ウム塩（１.３８ｇ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（２０ｍｌ）の混合物を、室温にて２時間攪拌した。
反応混合物をエーテルにて希釈し、これを水洗し、有
機層は乾燥後濃縮した。 残留物はシリカゲルカラムに
て精製し、標記目的物を０.９２ｇ得た。
【００２９】実 施 例 ６ （５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４
−イル）メチル（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフ
リル］ペネム−３−カルボキシレート（化合物５）:ナ
トリウム （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］
ペネム−３−カルボキシレート２.５水和物（化合物１,
３.４ｇ）、４−ヨードメチル−５−メチル−２−オキ
ソ−１,３−ジオキソレン（１.３８ｇ）およびＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を、室温に
て５時間攪拌した。反応混合物に水に加え、この混合物
を酢酸エチルにて抽出した。 酢酸エチル層は水洗し、
乾燥後濃縮した。 残留物はシリカゲルカラムにて精製
し、標記目的物を１.７５ｇ得た。
−イル）メチル（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフ
リル］ペネム−３−カルボキシレート（化合物５）:ナ
トリウム （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］
ペネム−３−カルボキシレート２.５水和物（化合物１,
３.４ｇ）、４−ヨードメチル−５−メチル−２−オキ
ソ−１,３−ジオキソレン（１.３８ｇ）およびＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を、室温に
て５時間攪拌した。反応混合物に水に加え、この混合物
を酢酸エチルにて抽出した。 酢酸エチル層は水洗し、
乾燥後濃縮した。 残留物はシリカゲルカラムにて精製
し、標記目的物を１.７５ｇ得た。
【００３０】次の第１表に実施例１〜６で合成した化合
物についての物性を示す。
物についての物性を示す。
【００３１】
【表１】
【００３２】
【表２】
【００３３】実 施 例 ７ 本発明化合物（Ｉ）について、尿中回収率により、その
生体利用性を試験した。 ＳＤ系ラット（雄１群３匹）
に各試験薬剤を経口投与し（３０μｍｏｌｅ／ｋｇ）、
投与後０〜６時間の尿を採集し、この尿中に存在する母
化合物回収率をバイオアッセイにより求めた。その結果
は以下に示す通りであった。
生体利用性を試験した。 ＳＤ系ラット（雄１群３匹）
に各試験薬剤を経口投与し（３０μｍｏｌｅ／ｋｇ）、
投与後０〜６時間の尿を採集し、この尿中に存在する母
化合物回収率をバイオアッセイにより求めた。その結果
は以下に示す通りであった。
【００３４】
【表３】
【００３５】この結果から明らかなように、本発明化合
物（Ｉ）は、ペネム化合物（VI）に比較し、高い尿中回
収率、すなわち高い生体利用性を示した。
物（Ｉ）は、ペネム化合物（VI）に比較し、高い尿中回
収率、すなわち高い生体利用性を示した。
【００３６】製 剤 例 以下のそれぞれの製剤例において、有効成分として例え
ば化合物５または等量の本発明の他の化合物を用いるこ
とができる。
ば化合物５または等量の本発明の他の化合物を用いるこ
とができる。
【００３７】 製 剤 例 １ カプセル剤 成分番号 成 分 ｍｇ／１カプセル １ 本発明化合物 １５０ ２ 乳糖 ２０ ３ ステアリン酸マグネシウム ４ ──────────────────────────────── 合 計 １７４ｍｇ （製 法）成分１および２を適当なミキサーで混合
し、そこへ成分３を加え、さらに混合する。得られた混
合物をカプセル充填機にてカプセルに充填した。
し、そこへ成分３を加え、さらに混合する。得られた混
合物をカプセル充填機にてカプセルに充填した。
【００３８】 製 剤 例 ２ 錠 剤 成分番号 成 分 ｍｇ／１錠 １ 本発明化合物 １５０ ２ 結晶セルロース ５０ ３ カルボキシメチル １０ セルロースカルシウム ４ ステアリン酸マグネシウム ４ ─────────────────────────────── 合 計 ２１４ｍｇ （製 法）成分１〜３を適当なミキサーで混合し、そ
こへ成分４を加え、さらに数分間混合する。得られた混
合物を打錠機にて所定の大きさおよび重量の錠剤に圧縮
した。
こへ成分４を加え、さらに数分間混合する。得られた混
合物を打錠機にて所定の大きさおよび重量の錠剤に圧縮
した。
【００３９】
【発明の効果】以上のように、本発明化合物は優れた生
体利用性を示すので、経口用抗生物質として有利に使用
できるものである。 以 上
体利用性を示すので、経口用抗生物質として有利に使用
できるものである。 以 上
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−316784（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−21692（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ. （1990），38（６），ｐａｇｅｓ1587− 1590 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 499/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (17)
- 【請求項１】 一般式（I） 【化１】 ［式中、Ｒは、 次の基（II）、（III）または（IV）を
示す： 【化２】 （ここで、Ｒ１は水素原子またはＣ１〜Ｃ６の直鎖もし
くは分岐鎖のアルキル基を、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６のアル
キル基もしくはアルケニル基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール
基、Ｃ７〜Ｃ１１のアラルキル基を示し、このＲ２は、
更にＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール
基、Ｃ７〜Ｃ１１のアラルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６
のアルコキシ基およびハロゲン原子より選ばれる１また
は２以上の基によって置換されていてもよく、ｎは１〜
６の数を意味する）、 【化３】 （ここで、Ｒ１は上記と同一の意味を有し、Ｙは酸素原
子を１個もしくは２個環内に有する５員環または６員環
のヘテロ脂肪族基を示す）または 【化４】 （ここで、Ｚは５−置換−２−オキソ−１,３−ジオキ
ソレン−４−イル基を示し、５位置換基はＣ１〜Ｃ６の
アルキル基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基、Ｃ７〜Ｃ１１
のアラルキル基を示し、この５位置換基は、更にＣ１〜
Ｃ６のアルキル基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基、Ｃ７〜
Ｃ１１のアラルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキ
シ基およびハロゲン原子より選ばれる１または２以上の
基によって置換されていてもよい）］で表されるペネム
化合物。 - 【請求項２】 一般式(I）のＲにおいて、基（IV）中の
Ｚの５位置換基がＣ １ 〜Ｃ ６ のアルキル基である請求項
１記載の化合物。 - 【請求項３】 一般式（I）のＲにおいて、基（III）
中のＹが、テトラヒドロフリル基である請求項１記載の
化合物。 - 【請求項４】 一般式（I）のＲにおいて、基（III）
中のＹが、テトラヒドロピラニル基である請求項１記載
の化合物。 - 【請求項５】 一般式（I）のＲにおいて、基（III）
中のＹが、１,３−ジオキソラニル基である請求項１記
載の化合物。 - 【請求項６】 一般式（I）のＲにおいて、基（III）
中のＹが、２−オキソ−１,３−ジオキソラニル基であ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 一般式（I）のＲにおいて、基（III）
中のＹが、１,４−ジオキサニル基である請求項１記載
の化合物。 - 【請求項８】 一般式（I）のＲにおいて、基（III）
中のＹが、（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル基である請
求項１記載の化合物。 - 【請求項９】 一般式（I）のＲにおいて、基（III）
中のＹが、（Ｓ）−２−テトラヒドロフリル基である請
求項１記載の化合物。 - 【請求項１０】 一般式（I）の基Ｒが、（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ル基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１１】 一般式(I）中のＲにおいて、基(II）
のＲ ２ がアリル基で ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項１２】 一般式(I）中のＲにおいて、基（II）
または（III）のＲ １ が水素原子またはメチル基である
請求項１記載の化合物。 - 【請求項１３】 ［５−（アリルオキシ）グルタリル］オ
キシメチル （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリ
ル］ペネム−３−カルボキシレート、（Ｒ）−２−テト
ラヒドロフリルカルボニルオキシメチル （５Ｒ,６Ｓ）
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−
［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペネム−３−カル
ボキシレート、（Ｓ）−２−テトラヒドロフリルカルボ
ニルオキシメチル （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロ
フリル］ペネム−３−カルボキシレートおよび（５−メ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）
メチル （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペ
ネム−３−カルボキシレートから選ばれるいずれかであ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項１４】 （５−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソレン−４−イル）メチル （５Ｒ，６Ｓ）−６
−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−２−[（Ｒ）−２
−テトラヒドロフリル]ペネム−３−カルボキシレート
である請求項１記載 の化合物。 - 【請求項１５】 一般式（I）の基Ｒが、光学活性体で
ある、請求項１記載の化合物。 - 【請求項１６】 一般式（VI’） 【化５】 （式中、Ｒ ４ は水素原子、アルカリ金属又はアミノ残基
を示す）で表わされる化合物に一般式（VII） 【化６】 ［式中、Ｒは、 次の基（II）、（III）または（IV）： 【化７】 （ここで、Ｒ １ は水素原子またはＣ １ 〜Ｃ ６ の直鎖もし
くは分岐鎖のアルキル基を、Ｒ ２ は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ のアル
キル基もしくはアルケニル基、Ｃ ６ 〜Ｃ １０ のアリール
基、Ｃ ７ 〜Ｃ １１ のアラルキル基を示し、このＲ ２ は、
更にＣ １ 〜Ｃ ６ のアルキル基、Ｃ ６ 〜Ｃ １０ のアリール
基、Ｃ ７ 〜Ｃ １１ のアラルキル基、水酸基、Ｃ １ 〜Ｃ ６
のアルコキシ基およびハロゲン原子より選ばれる１また
は２以上の基によって置換されていてもよく、ｎは１〜
６の数を意味する）、 【化８】 （ここで、Ｒ １ は上記と同一の意味を有し、Ｙは酸素原
子を１個もしくは２個環内に有する５員環または６員環
のヘテロ脂肪族基を示す）または 【化９】 （ここで、Ｚは５−置換−２−オキソ−１,３−ジオキ
ソレン−４−イル基を示し、５位置換基はＣ １ 〜Ｃ ６ の
アルキル基、Ｃ ６ 〜Ｃ １０ のアリール基、Ｃ ７ 〜Ｃ １１
のアラルキル基を示し、この５位置換基は、更にＣ １ 〜
Ｃ ６ のアルキル基、Ｃ ６ 〜Ｃ １０ のアリール基、Ｃ ７ 〜
Ｃ １１ のアラルキル基、水酸基、Ｃ １ 〜Ｃ ６ のアルコキ
シ基およびハロゲン原子より選ばれる１または２以上の
基によって置換されていてもよい）を示し、Ｘはハロゲ
ン原子を示す］で表される化合物を反応させることを特
徴とする、一般式（I） 【化１０】 （式中、Ｒは前記の意味を有する）で表わされるペネム
化合物の製造法。 - 【請求項１７】 一般式(I）のＲにおいて、基（IV）中
のＺの５位置換基がＣ １ 〜Ｃ ６ のアルキル基である請求
項１６記載の製造法。
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| DE3839987A1 (de) * | 1988-11-26 | 1990-05-31 | Hoechst Ag | Penemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0399228A1 (de) * | 1989-04-29 | 1990-11-28 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von Penemverbindungen |
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