JPH03206038A

JPH03206038A - 抗菌剤

Info

Publication number: JPH03206038A
Application number: JP2002303A
Authority: JP
Inventors: Kazuhiko Araki; 和彦荒木; Akihiko Moriguchi; 森口　明彦; Takashi Ikeda; 池田　敬史; Yoshihito Yokoyama; 横山　賀人
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1990-01-08
Filing date: 1990-01-08
Publication date: 1991-09-09

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、医薬、特に経口吸収が改善され、かつすぐれ
た抗菌作用を示すβ−ラクタマーゼ阻害性抗菌剤に関す
る。

〔従来の技術〕

各種細菌感染症の治療剤として、ペニシリン類やセフプ
ロスボリン類のβ−ラクタム系抗生物質が広く用いられ
ている。しかしながら、比較的多数の起炎菌については
β−ラクタマーゼを産生ずることにより、耐性を獲得し
、これら抗生物質の作用が十分に発現しないことが多く
なってきている．このため、β−ラクタマーゼの作用を
滅弱させるために、従来からβ−ラクタマーゼ阻害剤が
開発され、実際に、β−ラクタム系抗生物質と併用、配
合またはごユーチュアルプロドラッグとして使用されて
いる。

そのような阻害剤の一つとして特開昭５９−１４８７８
８号公報には、２α−メチル−２β−｛１，２．３−｝
リアゾール−１−イル）メチルペナム−３α−カルボン
ｅＩＩ．ｌ、１−ジオキシド（以下、ＶＴＲ−８３０Ｈ
ともいう。）、その医薬として許容される塩およびエス
テルが開示され、さらに、β−ラクタム系抗生物質との
併用についても記載されている．〔発明が解決しようとする課題〕このＹＴＲ−８３０Ｈは、前記公開公報に記載されてい
るようにアンピシリンとの併用においてβ−ラクタマー
ゼ産生菌に対し、すぐれた効果を示すものの、経口投与
した場合、極めて吸収されにくいという欠点を有する．
この問題は、対応するナトリウム塩などの塩でも解決さ
れず、そのため経口吸収が改善された化合物が望まれて
いる．この目的のためにエステル化することは公知であ
り、前記公開公報にもエステル形威基としてビバロイル
オキシメチル、３−フタリジルなどが例示されているも
のの、それらエステル化合物についての具体的な製造例
や、ましてその薬理学的特性については何ら記載されて
いない．一方のアンピシリンについても経口吸収が悪いという問
題点を有している．したがって、アンビシリンとＶＴＲ−８３０Ｈとの併用
抗菌剤は経口吸収特性に劣り、その結果、抗菌作用が発
揮されないという欠点を有するということができる。

本発明の目的は、経口吸収が改善され、かつすぐれた作
用効果を示す抗菌剤を提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、前記課題を解決するべく鋭意研究を重ね
た結果、ＶＴＲ−８３０Ｈを上記した公開公報には例示
されていないｌ一エトキシカルボニルオキシエチルエス
テルとし、かつ、これと塩酸バカンビシリンとを併用す
ることにより、所期の目的が達成されることを見出し、
本発明を完威するに至った。

本発明は、塩酸バカンピシリンおよび２α−メチル−２
β−ＣＩ．２．３−トリアゾールー１ーイル）メチルペ
ナムー３α−カルボン酸１．１ージオキシド・１−エト
キシカルボニルオキシエチルエステル（以下、化合物Ｉ
ということもある。）からなる抗菌剤に関する。

本発明の抗菌剤は、化合物Ｉを塩酸バカンピシリンに対
し、通常１〜１７１０倍量、好ましくは１７２〜１／８
倍量配合し、これに製薬上よく用いられる賦形剤、崩壊
剤、結合剤、滑沢刑などの添加剤と混合して経口投与用
製剤とすることができる。

それらの添加剤としては乳糖、コーンスターチ、タルク
、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロースなどをあ
げることができる．経口投与用製剤としては錠剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤などがあげられ、必要に応じ、錠
剤には糖衣またはフイルムコートを施すことが、また、
錠剤、顆粒剤には腸溶被膜を施すことができる。

本発明の抗菌剤は、治療対象となる感染症、その起炎菌
または患者の症状、年齢、体重等により異なるが、通常
戒人１日当り塩酸バカンビシリン１００〜１０００■｛
力価｝、化合物Ｉを１０〜１０００■〈力価）、好まし
くは１０〜２５０■からなる製剤として、これを３〜４
回に分割して経口投与することができる．本発明に用いられる化合物Ｉは、たとえば２α〜メチル
−２β−（１．　２．　３　−　｝リアゾール−１−イ
ル〉メチルペナム−３α−カルボン酸１．１＝ジオキシ
ドまたはその塩とα−ハロ炭酸ジエチル（α−クロロ炭
酸ジエチルが好ましい）とを室温、冷却下または使用し
た溶媒の沸点までの温度でアセトン、ジオキサン、テト
ラヒド口フラン、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド
またはジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、あるい
はそれらと水との混合溶媒中、必要により脱酸剤（炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水
素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミンな
どの塩基）または触媒（ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリ
ウムなど）の存在下に反応させることにより製造される
．反応生底物は再結晶法、グラフィー法などにより精製
することができる。

〔作　用〕

本発明の抗菌剤は、すぐれた経口吸収特性を示し、高い
血中濃度が持続し、生体内で強いβ−ラクタマーゼ阻害
作用を示す。

〔実施例〕

以下、製造例および製剤処方例により本発明を具体的に
説明する．製造例２α−メチル−２β−（１．２．３−トリアゾールー１
−イル〉メチルペナム−３α−カルボン酸１．１−ジオ
キシド５．０ｇ、α−クロル炭酸ジエチル３．０５ｇ，
ヨウ化ナトリウム３．ＯＯｇ，炭酸カリウム１．　３　
８　ｇおよびジメチルスルホキシド５０ｍｌの混合物を
５０℃で５時間加熱攪拌した．反応液を氷水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた油状物にエタ
ノールを加え結晶化させることにより、２α−メチル−
２β一（１，２．３−｝リアゾール−１−イル）メチル
ペナム−３α−カルボン酸１．１−ジオキシド・ｌ一エ
トキシ力ルポニルオキシエチルエステル２．５ｇを得た
。融点１３３〜１４６℃ＩＲ　（値−’）　　：　１８
００．　１７８０．　１７６０Ｈ　’　−　ＮＭＲスペ
クトル（ＣＤＣｈ）　：δ（ｐｐ餉）１．３４および１
．３８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ．　３Ｆｌ）　、１．３８
および１．４１（ｓ，３Ｈ）、１６３３および１．６４
（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，　３Ｈ）、３．５１（ｄ，ｄ；
Ｊ−２．０．１６．１Ｈｚ；ＩＨ），３．６０（ｄ，ｄ
；Ｊ＝３．９，１６．１ＨＺ；ＩＨ），　４．２３〜４
．４６（ＩＩ＋，２Ｈ）．　４．５２および４．６０（
ｓ．ＩＨ），　　４．６５〜４．６９（ｍ＋ＩＨ），５
．ＯＯ〜５．１２（ｍ＋２Ｈ）＋　６．８２　〜６．８
５（ｑ．Ｊ＝５．４Ｈｚ，　１Ｂ）　、７．７４および
７．７６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ＋　１８）　、７．８０
および７．８１　（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ．　　ＩＨ）また、この結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を行ない、ベンゼンと酢酸エチル（２：１〉混液で溶離
した。最初に溶離したフラクションを合わせ、濃縮して
２α−メチル−２β一（１，２．３−トリアゾールー１
−イル〉メチルペナムー３α−カルボン酸　１．１−ジ
オキシドＩｓ−（（エトキシカルボニル）オキシ〕エチ
ルエステルの油状物を得た．ＩＲ　（ａｉ−’）　　：　１７６５．　１８０５次い
で、後に溶離したフラクションを合わせ、濃縮して２α
−メチル−２β−（１．２．３−トリアゾール−１−イ
ル）メチルペナムー３α−カルボン酸　１．１−ジオキ
シド　ＩＲ−（（エトキシカルボニル）オキシ〕エチル
エステルを得た。

融点１７２〜１７４℃ ＩＲ　（ｃｍ−’）　　＝　１７５５．　　１７８０．
　　１８００製剤処方例１塩酸バカンピシリン　　　　２５０ＩＩＩｒ（力価）化
合物１　　　　　　　　　１２５■（カ価〉乳１１　　
　　　　　　　　　　　８０■結晶セルロース　　　　
　　　４０■ ステアリン酸マグネシウム　　　５■ ５００曜上記組成物を混合、造粒してカプセルに充填し、カプセ
ル剤とする。

製剤処方例２塩酸バカンピシリン　　　　２００ＩＩＩｒ（力価）化
合物１　　　　　　　　　　　５０■（力価）乳Ｍｌ　
　　　　　　　　　　　　　３０■結晶セルロース　　
　　　　　ｌＯ■ ステアリン酸マグネシウム　　　２■ タルク　　　　　　　　　　　　３喀３　０　０■ 上記ｍ戒物を混合、造粒の上、打錠して錠剤とする．こ
れに糖衣またはフィルムコートを施してもよい。

製剤処方例３塩酸バカンピシリン　　　　３００■ 化合物Ｉ　　　　　　　　　　　５０■乳ＩＩ　　　　
　　　　　　　　　３５０■コーンスターチ　　　　　
　４００■ １０００■ 上記ｍ威物からなる顆粒剤を調製する。

〔発明の効果〕

以下、実験例により本発明抗菌剤の有用性を説明する．実験例１１群７匹のマウスにリッチモンドｒＶｂ型β−ラクタマ
ーゼ産生菌であるクレープシエラ・ニューモニエ（Ｋ．
ｐｎｅｃｖｏｎｉａｅ）ＴＮ　１７１１を６．５Ｘ１０
’細胞／マウスを腹腔内撓種して感染させ、１時間後に
各薬剤を経口投与した．７日間生死を観察し、マウスの
生存率からＥＤＳ。値（■／マウス）を求めた。あわせ
て、最小発育阻止濃度（ＭＩＧ．μｇ／ｍｌ）も測定し
た。結果は第１表にまとめた通りである。

第　　　　１　　　　表（ μｇ／ｍｌ）（■／マウス）（４　：１）ＢＡＰＣ：ＹＴＲ−８３０Ｈ（４：　　１）５０８．　９７８ＢＲＬ　　２５０００２５８．３１７ＳＢＴＰＣ＞１００　　　　　　＞１０ＢＡＰＣ　　　　　　　　　　　＞　　１６００　　　
　　　＞２０表中、ＢＡＰＣは塩酸バカンピシリンを、
ＢＲＬ２５０００はアモキシシリンとクラプラン酸との
２＝１配合薬剤を、ＳＢＴＰＯはアンピシリンとスルバ
クタムのｌ：１配合薬剤を意味する。なお、ＢＡＰＣの
配合量はアンピシリン換算量である。

次に、参考実験例により本発明に用いられる化合物■の
特性を説明する。なお、比較化合物としてＶＴＲ−８３
０Ｈを用いた。

参考実験例１１群５匹のマウスに試験化合＠ＩＪｌ００■／ｋｇ（力
価）を経口投与し、投与後の血中濃度（μｇ／ｍｌ）を
測定した。結果を第２表にまとめた。

第　　　２　　　表化合物ＩＶＴＲ−８３０Ｈ分　　分　　時間　時間　時間　時間３２．３Ｌ　１７．７Ｂ　　６．５８　　３．１７　　
０．９９　　０．５１０．４３　　０．７８　　１．６
４　　０．３０　　ＮＤ　　　ＮＤ（表中、ＮＤは検出
限界未満を示す。）参考実験例２１群３頭のイヌに化合物Ｉ２０■／ｋｇ（力価）を経口
投与し、生体内利用率を検討したところ、４　２．　０
　３±４．１４％を示した。

これら参考実験例により、明らかなように化合物■は経
口投与により高い血中濃度を示し、すぐれた吸収特性を
示す。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）塩酸バカンピシリンおよび２α−メチル−２β−
（１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチルペナム
−３α−カルボン酸１，１−ジオキシド・１−エトキシ
カルボニルオキシエチルエステルからなる抗菌剤。