JPH0140837B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、6β―ハロペニシラン酸誘導体に関
する。 本発明の化合物は、式: で示される化合物 [式中、Xは臭素またはヨー素、Zはピブアン
ピシリンまたはバクアンピシリンを表わす。]。 で示される6β―ハロペニシラン酸誘導体を包含
する。 細菌感染の治療において、β―ラクタマーゼ生
産細菌が頻度を増して生じることは重大な問題で
ある。これらの酵素は、種々のβ―ラクタム抗生
物質を不活性化する。またグラム陽性およびグラ
ム陰性菌の両者から生産されるβ―ラクタマーゼ
はβ―ラクタム抗生物質に対する細菌の耐性に非
常に関与していることが知られている。 6β―ハロペニシラン酸は種々のグラム陽性お
よび陰性菌から生産されるβ―ラクタマーゼの有
力な抑制剤であることが見い出された。この性質
は6β―ハロペニシラン酸をヒトおよび家畜用の
薬剤として価値あるものとしている。これは、該
化合物はβ―ラクタム抗生物質と共に投与されれ
ば、後者を不活性化から保護するためである。 これまで6βおよび6α―ブロモペニシラン酸の
混合物は、後者のエピ化によりあるいは6,6―
ジブロモペニシラン酸の選択的水素添加により
6β―ブロモエピマーが反応混合物中に概ね5〜
15%存在する状態で得られることが報告されてい
る[ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミスト
リー(J.Org.Chem.)第43巻3611〜3613頁
(1978);プロシーデイングス・オブ・ザ・ナシヨ
ナル・アカデミイ・オブ・サイエンシイズ・オ
ブ・ザ・ユナイテツド・ステーツ・オブ・アメリ
カ(Pro.Natl.Acad.Sci.USA)第75巻4145〜4149
頁(1978);米国特許第4180506号(1979年12月25
日特許);ザ・バイオケミカル・ジヤーナル
(Biochem.J.)第177巻365〜367頁(1979)]。同
文献は、この様なエピマー混合物はβ―ラクタマ
ーゼの抑制剤としての活性を有し、純6α―ブロ
モペニシラン酸はこれら酵素に対して効果を有し
ていないので抑制活性は6β―ブロモ異性体によ
るものであることを報告している。本願に対応す
る優先権の基礎となる出願の後、6,6―ジブロ
モペニシラン酸トリメチルシリルをトリ―n―ブ
チルチン水素化物により選択還元し、続いて加水
分解し、塩を形成させて5%以下の6α―ブロモ
エピマーを含む6β―ブロモペニシラン酸ナトリ
ウムを収率30%で得られるが、また過剰還元によ
りペニシラン酸生成が主たる副反応として起こる
ことが報告された[テトラヘドロン・レターズ
(Tetrahedron Letters)第48号4631〜4634頁
1979年11月]。同文献は、さらに対応する6―ク
ロロ―6―ヨードペニシラネートを同様に還元し
て約25%の6α―エピマーを含む6β―および6α―
クロロペニシラン酸の混合物が収率39%で得られ
ることを記載している。 すなわち、本発明の一目的は、6β―ハロペニ
シラン酸の塩[]を提供することにある。 これら塩において、6β―ハロペニシラン酸部
分は種々のβ―ラクタマーゼ生産菌に対して、β
―ラクタム抗生物質部分と相乗的に作用する。 本発明の他の目的は、以下の説明から明らかに
なる。 第1表には、β―ラクタマーゼ生産菌株に対す
る6β―ハロペニシラン酸と選択されたβ―ラク
タム抗生物質との1:1組み合わせのインビトロ
活性を示す。これらの結果から、6β―ハロペニ
シラン酸、ベンジルペニシリン酸およびアンピシ
リンとの組み合わせが黄色ブドウ球菌
(Staphyloco ccus aureus)の耐性菌に対して特
に活性が高いことがわかる。肺炎杆菌
(Klebsiella pneu―moni ae)、プロテウス・ミ
ラビリス(Proteus mira bilis)および大腸菌
(Escherichia coli)に対する同様の相乗効果が、
アンピシリンおよびメシリナムと6β―ハロ酸と
の組み合わせについても示される。 【表】 本発明の塩は、既知の塩形方法、特に対応する
β―ラクタム抗生物質またはそのプロドラツグの
ハロゲン化水素塩と6β―ハロペニシラン酸のア
ルカリ金属塩を反応させることによつて製造でき
る。 さらに、感染症の治療に用いられ、本発明の化
合物の少なくとも一つの活性成分として含む薬理
組成物を提供することも本発明の目的の一つであ
る。 組成物は、経口、非経口または哺乳器官内
(intramammary)投与に採用される形状を包含
し、哺乳類(ヒトを含む)の感染治療に用いるこ
とができる。 本発明の6β―ハロペニシラン酸の塩[]塩
は経口、非経口または哺乳器官内投与に用いるこ
とができる。 6β―ハロペニシラン酸の組識レベルを急速に
高める必要がある場合、およびβ―ラクタム抗生
物質を必要とする場合、6β―ハロペニシラン酸
の塩[]の注射用または注入用組成物を用いる
のが適している。 活性成分はそのままでまた担体および/もしく
は佐剤との混合物として用いることができる。 この様な組成物において、治療活性物質と担体
および佐剤との割合は1〜95%の範囲で変えるこ
とができる。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル
剤、シロツプ、懸濁剤、溶液など、注射や注入に
適した形状も含めて種々の薬剤形になすことがで
きる。 担体および/または佐剤としては、ゼラチン、
ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、植物性および動物性油脂、ガム、ポ
リアルキレン、グリコールなどの薬理学的に許容
しうる物質または他の既知の薬剤用担体および希
釈剤、結合剤、緩衝剤、保存剤、崩壊剤、被覆物
質などが薬理学的慣行に従い、当業者に周知の方
法で選択され配合されて、たとえば持効性薬剤、
治療活性成分を相互に隔離して含む二層錠および
腸溶錠を含めて適当な薬剤形にされる。 本発明の化合物は、組成物中に単独でまたは他
の治療成分、特にβ―ラクタム抗生物質との混合
物として存在させることができる。この様な組成
物にとつて適当なβ―ラクタム抗生物質にはβ―
ラクタマーゼに対して非常に感受性のあるとして
知られているものの他、β―ラクタマーゼに対し
て良好な本質的耐性を有するものも含まれる。従
つて、組成物にとつて好ましいβ―ラクタム抗生
物質にはベンジルペニシリン、フエノキシメチル
ペニシリン、カルペニシリン、メチシリン、プロ
ピシリン、アンピリシン、アモキシシリン、エピ
シリン、チカルシリン、シクラシリン、セフアロ
リジン、セフアロチン、セフアゾリン、セフアレ
キシン、セフアクロール、セフアセトリル、セフ
アマンドール、セフアピリン、セフラジン、セフ
アログリシン、メシリナムおよび他の周知のペニ
シリン類、セフアロスポリン類もしくはアミジノ
ペニシラン酸またはそれらのプロドラツグ、たと
えばヘタシリン、メタアンピシリン;ベンジルペ
ニシリン、アンピシリン、アモキシシリンもしく
はセフアログリシンのアセトキシメチル、ピバロ
イルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエ
チルおよびフタリジルエステルあるいはカルベニ
シリン、チカルシリンなどのフエニル、トリルお
よびインダニルα―エステルもしくはピブメシリ
ナムあるいはバクメシリナムのような6β―アミ
ジノペニシラン酸プロドラツグもしくは同様の
7β―アミジノセフアロスポラン酸誘導体が含ま
れる。 薬理組成物中にβ―ラクタム抗生物質と共に存
在する場合、本発明の化合物とβ―ラクタム抗生
物質の比は、10:1〜1:10、有利には3:1〜
1:3が好ましいが、この範囲に限定されるもの
ではない。 本発明の他の目的は、本発明の化合物の投与量
の決定および本発明の組成物の投与単位に存す
る。この投与量および投力単位は、副作用を伴う
ことなく所望の効果を達成するように投与するこ
とができる。 本発明の組成物は、抗菌剤を0.025〜2.5g、好
ましくは0.1〜1.0g含有する投与単位として投与
されるのが好ましい。「抗菌剤」とは、単独のま
たは一種またはそれ以上の既知のβ―ラクタム抗
生物質、その塩またはプロドラツグと組み合わさ
れた一種またはそれ以上の本発明の6β―ハロペ
ニシラン酸の塩を意味する。獣治療に用いる場合
には投与単位は抗菌剤を25gまで含んでもよい。 「投与単位」は、患者に投与することができる
単位の、すなわち単一の投与量を意味し、これは
物理的に安定な単位投与量のまま容易に取り扱
え、包装でき、活性物質のみまたは薬理学的担体
との混合物から成つている。 同様に、注入の場合、本発明の組成物は水溶液
中の抗菌剤を10gまで含む投与単位として与えら
れる。 非経口投与、たとえば注射の場合、本発明の組
成物は薬理学的に許容しうる賦形剤と共に使用直
前にまたは予め溶解または懸濁された0.1〜1g
の抗菌剤を含む投与単位としてのたとえば水溶液
または水性懸濁液として与えられる。 投与単位形とした場合、化合物は患者の症状に
応じて1日1回または適当な間隔で1日数回にわ
けて投与することができる。 従つて、1日の投与量は、抗菌剤0.1〜30g
(1〜425mg/Kg体重/日に相当)、好ましくは0.2
〜6gである。 本発明の組成物は、とりわけヒトの呼吸道、尿
道および軟組織の感染の治療に用いることがで
き、また牛の乳腺炎の様な動物の感染の治療にも
用いることができる。 調合組成物が他のβ―ラクタム抗生物質を含ん
でいる場合、後者は単独で治療剤として用いられ
る時に従来使用されているのとほぼ同じ量で用い
るが、特定の状況ではその量を減らすのが適当で
ある。 特に好適な調合組成物には、β―ラクタム抗生
物質、その塩またはプロドラツグ50〜1000mgおよ
び前述の割合の量の本発明の塩、より好適にはβ
―ラクタム抗生物質、その塩またはプロドラツグ
200〜500mgおよび6β―ハロペニシラン酸の塩25
〜250mgが含まれている。 本発明の塩は、さらに感染症にかかつている患
者に本発明の化合物の有効量を投与することから
成るヒトまたは他の哺乳動物の治療に用いること
ができる。 治療法は、本発明の組成物または調合組成物を
投与することまたは他のβ―ラクタム抗生物質を
含む組成物と共に本発明の化合物のみを含む組成
物を投与することから成る。後者の場合、二種の
組成物は同時に、または6β―ハロペニシラン酸
とβ―ラクタム抗生物質の間で間隔をおいて、更
にこの両者の割合を種々に変えて投与することが
できる。 一般に、抗菌剤は治療1日当たり0.1〜30g投
与され、しばしば500〜600mg/日投与される。 もつとも、上述の投与量は抗菌剤の全量、すな
わち一種またはそれ以上の本発明の化合物単独
で、他のβ―ラクタム抗生物質と組み合わせて、
あるいは間隔をおいて投与した場合の全量をいう
ことはもちろんである。 次に実施例を示し、本発明を具体的に説明す
る。 参考例 1 6β―ブロモペニシラン酸カリウムの製造:― 6α―ブロモペニシラン酸カリウム7.64g(24ミ
リモル)の0.04Mリンン酸水素二ナトリウム水溶
液800ml溶液を30℃で72時間熟成する。5mlの凍
結乾燥試料をNMR―スペクトル(D2O)分析し
たところ、エピマー混合物は6β―ブロモ化合物
を10〜12%含有していた。 塩化ナトリウム160gを加えた後、エーテル250
mlの層下、0℃で撹拌し、水相のPHを4N塩酸で
3に調節する。有機層を分離し、水相をエーテル
100mlで再抽出する。エーテル抽出物を合し、塩
化ナトリウム飽和水溶液10mlで洗浄し、乾燥した
後、減圧下に約40mlになるまで濃縮する。濃縮溶
液をシリカゲル(シリカ・ヴエルム・テー・エ
ス・ツエー(Sillica Woelm TSC)、ヴエルム・
フアーマ(Woelm Pharma)社、西ドイツ、エ
シユヴエーゲ(Eschwege)在)の乾式カラムク
ロマトグラフイに付す。カラム(直径5.6cm、長
さ46cm)をエーテル―石油エーテル―蟻酸(70:
30:0.1)1200mlで展開し、a′2cm画分を採集し、
酢酸エチル(10ml/画分)に懸濁し、上澄みの試
料を薄層クロマトグラフイ(溶媒系は前述と同
じ)により分析する。極性のより大きい純6β―
ブロモペニシラン酸を合し、酢酸エチルで溶離す
る。得られた酢残エチル溶離液を減圧下に約50ml
になるまで濃縮し、水(6×5ml)で充分洗浄し
て大部分の蟻酸を除去する。有機層を水40mlに加
え、混合物の見掛けPHを0.5M炭酸水素カリウム
水溶液の添加により7.2に調節する。水層を分離
し、凍結乾燥して純6β―ブロモペニシラン酸カ
リウム0.54gを無色無定形粉末として得、これを
n―ブタノールから結晶化した。 [α]20 D=+240゜(c=0.2 水)。 詳細なFTプロトンNMR―スペクトル(第1
図)は、δ=1.47(s,3H;CH3 ―2α)、1.59
(s,3H;CH3 ―2β)、4.27(s,1H;CH3 ―
3)、5.52および5.58(doublets,J=4Hz,2;
CH―5αおよびCH―6α、第1a図参照)ppm
を示した。 装置:JEOL FX100。濃度50mg/ml。全デー
タはテトラメチルシランを0.00ppmとするδ―ス
ケールに変換された。 参考例 2 6β―ヨードペニシラン酸カリウムの製造:― 6α―ブロモペニシラン酸カリウムの代わりに
6α―ヨードペニシラン酸カリウムを用い、参考
例1と同様の手順を繰り返して無定形の標記化合
物を得、これをn―ブタノールから結晶化した。 参考例 3 6β―ブロモペニシラン酸カリウムの製造:― 6α―ブロモペニシラン酸カリウム15.28g(48
ミリモル)の水320ml溶液を1N水酸化ナトリウム
水溶液によりPH9.0に調節し、30℃で24時間撹拌
する。反応の間、自動滴定器により1N水酸化ナ
トリウム水溶液を加えて溶液のPHを9.0に保つ。
溶液1mlを凍結乾燥してNMR―スペクトル
(D2O)分析したところ得られたエピマー混合物
中に6β―ブロモ化合物約25%が含まれているこ
とが示された。 混合物を参考例1と同様に処理し、カラムクロ
マトグラフイで精製して結晶性6β―ブロモペニ
シラン酸カリウムを得た。これは参考例1の生成
物と同一であつた。[α]20 D+253゜(c=0.5、1M
リン酸塩緩衝液、PH7)。 元素分析、C8H9BrKNO3Sとして、計算値:
C、30.19%;H、2.85%;Br、25.11%;N、
4.40%;S、10.08%、実測値:C、30.16%;H、
2.95%;Br、25.28%、N、4.33%;S、10.07%。 参考例 4 6β―ヨードペニシラン酸カリウムの製造:― A 6―ジアゾペニシラン酸アセトキシメチルの
製造:― 6β―アミノペニシラン酸アセトキシメチル
5.77g(20ミリモル)および亜硝酸ナトリウム
2.76g(40ミリモル)のジクロロメタン120ml
と水120mlの混合物溶液に撹拌しながら0〜3
℃で4N硫酸7mlを滴加する。 その低温でさらに30分間撹拌した後、有機相
を分液し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に
約30mlになるまで濃縮する。 この濃縮物を直ちに次の工程に用いた。 B 6α―ヨードペニシラン酸アセトキシメチル
の製造:― 工程Aで得た6―ジアゾペニシラン酸アセト
キシメチルの濃厚溶液を氷冷アセトン180mlで
希釈し、この混合物に撹拌しながら0〜3℃で
ヨー化ナトリウム9.0g(60ミリモル)および
57%ヨー化水素酸7.4mlの水15ml溶液を滴加す
る。0〜3℃でさらに25分間撹拌した後、混合
物を固体炭酸水素ナトリウム10gで処理し、濾
過する。濾液を酢酸エチル150mlで希釈し、ア
セトンを減圧下に除去する。残留有機層を分液
し、0.5Mチオ硫酸ナトリウム水溶液(2×100
ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下に約10mlになるまで濃縮する。 この濃縮溶液をシリカゲルの乾式カラムクロ
マトグラフイ(エーテル―石油エーテル、4:
6)に付してやや黄色油状の6α―ヨードペニ
シラン酸アセトキシメチルを得た。 NMR―スペクトル(CDCl3)、δ=1.48(s,
3H;CH3 ―2α)、1.63(s,3H;CH3 ―2β)、
2.11(s,3H;COCH3 )、4.56(s,1H;CH
―3)、4.99(d,J=1.5Hz、1H;CH―6)、
5.45(d,J=1.5Hz、1H;CH―5)および
5.79(ABq,J=5.5Hz、2H;OCH2 O)ppm.内
部基準:テトラメチルシラン。 C 6α―ヨードペニシラン酸カリウムの製造:
― 6α―ヨードペニシラン酸アセトキシメチル
2.0g(5ミリモル)の70%水性メタノール50
ml溶液に4N塩酸1.5mlを加え、光を遮断した
後、混合物を室温で3日間撹拌する。混合物を
水150mlに注ぎ、エーテル100mlで2回抽出し、
エーテル抽出物を合して水(2×25ml)で洗浄
する。有機層に新鮮な水40mlを加え、水相のPH
を1M炭酸水素カリウムを撹拌しながら添加し
て6.8に調節する。水相を分液し、凍結乾燥し
て無定形粉末の6α―ヨードペニシラン酸カリ
ウムを得た。これをアセトンから結晶化した。 NMR―スペクトル(D2O)、δ=1.46(s,
3H;CH3 ―2α)、1.57(s,3H;CH3 ―2β)、
4.30(s,1H;CH―3)、5.24(d,J=1.5
Hz、1H;CH―6)および5.46(d,J=1.5
Hz、1H;CH―5)ppm。 D 6β―ヨードペニシラン酸カリウムの製造:
― 6α―ヨードペニシラン酸カリウム3.65g(10
ミリモル)の水200ml溶液を30℃で20時間撹拌
する。この間、反応混合物のPHは0.1N水酸化
ナトリウムを自動滴定器により添加して9.0に
保つ。1mlの凍結乾燥試料のNMR―スペクト
ル(D2O)によれば、得られた6―ヨードペニ
シラン酸のエピマー混合物は約30%の6β―ヨ
ード化合物を含んでいた。 混合物にエーテル150mlを加え、4N塩酸を撹
拌しながら加えて水相のPHを3.0に調節する。
有機層を分液し、水相をエーテル50mlで再抽出
する。エーテル抽出物を合し、塩化ナトリウム
飽和水溶液(2×20ml)で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に約6〜8mlになるま
で濃縮する。得られた濃縮物をシリカゲルの乾
式カラムクロマトグラフイ(エーテル―石油エ
ーテル―蟻酸、70:30:0.1)に付し、参考例
1と同様に対応する6βおよび6α―化合物を分
離し、単離して結晶状6β―ヨードペニシラン
酸カリウムを得た。[α]20 D=+260゜(c=0.5、
1Mリン酸塩緩衝液、PH7)。 NMR―スペクトル(D2O)、δ=1.49(s,
3H;CH3 ―2α)、1.65(s,3H;CH3 ―2β)、
4.29(s,1H;CH―3)、5.42および5.80(2d,
J=3.5Hz,2H;CH―5およびCH―6)
ppm。 元素分析、C8H9IKNO3Sとして、計算値:
C、26.31%;H、2.48%;I、34.75%;N、
3.84%;S、8.78%、実測値:C、26.51%;
H、2.58%;I、34.91%;N、3.75%;S、
8.80%。 参考例5および6 6β―ハロペニシラン酸の製造:― a シリカゲルの乾式カラムクロマトグラフイ
(参考例1と同様)により対応する6α―エピマ
ーから分離した後、得られた純6β―ハロ化合
物を含む酢酸エチル溶液を減圧下に濃縮する、 b PH3のエーテルまたは酢酸エチル層下におい
て対応するカリウム塩の水溶液から遊離させ、
続いて有機層を分離し、乾燥しエーテル―ジイ
ソプロピルエーテルまたは酢酸エチル―ヘキサ
ンから結晶化する ことにより式: [式中、Xは第2表に示す通り。] で示される結晶性6β―ハロペニシラン酸を得た。 【表】 できなかつた。
参考例 7 6β―ブロモペニシラン酸ナトリウムの製造:
― A 6,6―ジブロモペニシラン酸テトラブチル
アンモニウムの製造:― 硫酸水素テトラブチルアンモニウム34g
(0.1モル)の水50ml溶液に塩化メチレン100ml、
続いて2N水酸化ナトリウム50mlを加える。混
合物に撹拌しながら6,6―ジブロモペニシラ
ン酸36g(0.1モル)を加え、2N水酸化ナトリ
ウムによりPHを7.0に調節する。有機層を分液
し、水相を塩化メチレン(50ml)で再抽出す
る。有機相を合して乾燥した後、酢酸エチル
500mlを加え、溶液を減圧下に約300mlになるま
で濃縮する。 B 6β―ブロモペニシラン酸ナトリウムの製
造:― 上記6,6―ジブロモペニシラン酸テトラブ
チルアンモニウムの溶液にテトラブチルアンモ
ニウムボラナート24.9g(0.1モル)を撹拌し
ながら一度に加える。30分後に混合物の温度を
45〜50℃に昇温し、その後、ゆつくり降温させ
る。1時間放置した後、溶液をエーテル300ml
で希釈し、水300mlを加え、次いで塩酸でPHを
3に調節する。有機相を分液し、水洗する。新
鮮な水50mlを有機相に加え、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でPHを6.8に調節する。水層を分液し、
水を減圧下にn―ブタノールと共に共沸的に除
去して6β―ブロモ、6α―ブロモおよび6,6
―ジブロモペニシラン酸のカリウム塩の65:
25:10結晶混合物を得た。 この塩の水溶液からエーテル層下、PH3(希
塩酸)において遊離酸を遊離させ、得られた混
合物を参考例1と同様にカラムクロマトグラフ
イで分離し、0.5M炭酸水素ナトリウムにより
塩を形成し、水をn―ブタノールと共に共沸的
に除去して結晶性6β―ブロモペニシラン酸ナ
トリウムを得た。[α]20 D=+266゜(c=0.5、1M
リン酸塩緩衝液、PH7)。 元素分析、C8H9BrNNaO3Sとして、計算
値:C、31.80%;H、3.00%;Br、26.45%;
N、4.64%;S、10.61%、実測値:C、31.85
%;H、3.04%;Br、26.53%;N、4.56%;
S、10.72%。 参考例 8 6β―ブロモペニシラン酸の製造:― 6,6―ジブロモペニシラン酸カリウム11.91
g(30ミリモル)のジメチルホルムアミド30ml懸
濁液に撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム1.14
g(30ミリモル)を加える。約30分の間に反応混
合物の温度は約50℃に上昇する。その後、常温に
下降する。室温で20時間撹拌した後、水100mlお
よびエーテル100mlを加え、希塩酸で混合物のPH
を3に調節する。有機層を分離し、水層をエーテ
ル25mlで抽出する。有機抽出物を合して水25mlで
洗浄する。有機層に新鮮な水25mlを加え、撹拌し
ながら1M炭酸水素ナトリウムを加えて水相のPH
を7に調節する。水層を分液し、水を減圧下にn
―ブタノールと共に共沸的に留去しても6βおよ
び6α―ブロモペニシラン酸カリウムの結晶性混
合物を得た。両者の比はNMR分析によれば約
55:45であつた。 上記カリウム塩を水(5ml/g塩)に溶解し、
酢酸エチル5ml/g塩層下、4N塩酸を加えて水
相のPHを3に調節する。有機相を分液し、水洗
し、乾燥した後、等体積のヘキサンで希釈する。
得られた溶液に種結晶を加え、減圧下に半量に濃
縮して結晶性6β―ブロモペニシラン酸を得る。
これを濾取し、酢酸エチル―ヘキサン(1:1)
で洗浄した後、乾燥する。エーテル―ジイソプロ
ピルエーテルから再結晶化して純品を得た。[α]
20 D=+268゜(c=0.5、CHCl3)。 元素分析、C8H10BrNO3Sとして、計算値:
C、34.30%;H、3.60%;Br、28.53%;N、
5.00%;S、11.45%、実測値:C、34.47%;H、
3.81%;Br、28.66%;N、4.99%;S、11.43%。 参考例 9 6β―ブロモペニシラン酸の製造:― A 6β―ブロモペニシラン酸ジシクロヘキシル
アンモニウムの製造:― 6,6―ジブロモペニシラン酸10.8g(30ミ
リモル)のジメチルスルホキシド75ml溶液に水
素化シアノホウ素ナトリウム2.1g(純度90%)
を加え、透明溶液が得られるまで(約30分間)
混合物を撹拌する。72時間放置した後、混合物
を水75mlを希釈して未反応出発物質をジメチル
スルホキシド溶媒和物(C8H9Br2NO3S・
C2H6OS)として沈澱させる。結晶を濾過し、
水洗して乾燥する。濾液を塩化メチレン(4×
25ml)で抽出し、抽出物を合して水50mlで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に約
半量になるまで濃縮する。ジシクロヘキシルア
ミン2.5mlおよびアセトン50mlを加えた後、混
合物をさらに約25mlになるまで濃縮する。こす
つて結晶を誘発し、室温で1時間放置した後、
純6β―ブロモペニシラン酸ジシクロヘキシル
アンモニウムを濾取し、アセトンで洗浄し、乾
燥する。化合物は明確な融点を示さず、約170
℃で黒くなつた後、280〜290℃で分解した。 B 6β―ブロモペニシラン酸の製造:― 6β―ブロモペニシラン酸ジシクロヘキシル
アンモニウムの酢酸エチル―水(1:1)(20
ml/g塩)懸濁液に撹拌しながら4N塩酸を加
えてPHを3に調節する。沈澱したジシクロアン
モニウムクロリドを濾去した後、有機層を分液
し、2回水洗し、乾燥する。同体積のヘキサン
を加え、次いで減圧下に濃縮して参考例5およ
び8で得たのと同じ結晶性純6β―ブロモペニ
シラン酸を得た。 参考例 10 6β―ヨードペニシラン酸ナトリウムの製造:
― A 6,6―ジヨードペニシラン酸モルホリン塩
の製造:― 6―アミノペニシラン酸110g(約0.5モル)
の5N硫酸400mlおよび塩化メチレン1500ml混合
物溶液に撹拌しながら0℃で2.5M亜硝酸ナト
リウム水溶液340mlおよび0.5Mヨー素のメタノ
ール溶液1000mlを同時に滴加する。滴加終了
後、冷却浴を取り除き、混合物を1時間撹拌し
続ける。有機層を分液し、水相を塩化メチレン
200mlで抽出する。抽出物を合して1Mチオ硫酸
ナトリウム水溶液600mlで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。モルホリン32.6ml(0.375モ
ル)を加えた後、得られた溶液を減圧下に200
〜250mlになるまで濃縮し、冷却して無色結晶
の標記化合物を得、これを採取し、アセトンで
洗浄した後、乾燥した。収量162.6g。融点152
〜154℃(分解)。 元素分析、C12H18I2N2O4Sとして、計算値:
C、26.68%;H、3.36%;I、46.99%;N、
5.19%;S、5.94%、実測値:C、27.01%;
H、3.44%;I、46.70%;N、5.18%;S、
5.64% B 6β―ヨードペニシラン酸ナトリウムの製
造:― 6,6―ジヨードペニシラン酸モルホリン塩
54g(0.1モル)の塩化メチレン500ml溶液に光
を遮断して撹拌しながらセチルトリメチルアン
モニウムボラナート36g(0.12モル)を加え
る。室温で15分間撹拌した後、混合物を減圧下
に蒸発させる。残渣をアセトン250mlでこすり、
不溶塩を濾去し、濾液を蒸発乾固する。油状残
渣を酢酸エチル200mlに溶解し、水200mlを加
え、撹拌しながら2N水酸化ナトリウムを加え
て水相のPHを7に調節する。水層を分液し、有
機層を水50mlで洗浄し、合した水相のPHをエー
テル500ml層下、希塩酸を加えて3に調節する。
有機相を分液し、水相をエーテルで再抽出し、
エーテル抽出物を合して乾燥し、減圧下に約80
〜100mlになるまで濃縮する。濃縮物は6βおよ
び6α―ヨードペニシラン酸混合物と少量のペ
ニシラン酸(約50:40:10)を含んでおり、こ
れらは参考例1と同様に乾式カラムクロマトグ
ラフイにより分離される。得られた純6β―ヨ
ード酸を0.5M炭酸水素ナトリウム水溶液によ
り塩とし、水をn―ブタノールと共に共沸的に
留去して結晶性6β―ヨードペニシラン酸ナト
リウムを得た。[α]20 D=274゜(c=0.5、1Mリン
酸塩緩衝液、PH7)。 元素分析、C8H9INNaO3Sとして、計算値:
C、27.52%;H、2.60%;I、36.35%;N、
4.01%;S、9.18%、実測値:C、27.31%;
H、2.64%;I、36.12%;N、3.92%;S、
9.34%。 参考例 11 6β―ヨードペニシラン酸の製造:― A 6,6―ジヨードペニシラン酸ジメチルスル
ホキシド溶媒和物の製造:― 6,6―ジヨードペニシラン酸モルホリン塩
10.8g(20ミリモル)のジメチルスルホキシド
20ml冷溶液に1N塩酸20mlを加え、こすつて結
晶化を開始させる。さらに水20mlを加え、結晶
を濾取し、水洗した後、乾燥してほぼ定量的に
標記化合物を得た。これとは不明確な融点を示
し、120〜125℃以上で分解した。 元素分析、C8H9I2NO3S、C2H6OSとして、
計算値:C、22.61%;H、2.85%;I、47.78
%;N、2.64%;S、12.07%、実測値:C、
22.96%;H、2.81%;I、47.64%;N、2.74
%;S、12.14%。 B 6β―ヨードペニシラン酸ジシクロヘキシル
アンモニウムの製造:― 6,6―ジヨードペニシラン酸ジメチルスル
ホキシド溶媒和物5.31g(10ミリモル)のジメ
チルスルホキシド溶液25ml溶液に水素化シアノ
ホウ素ナトリウム07g(純度90%)を加え、混
合物を透明溶液が得られるまで(約30分間)撹
拌する。室温で40時間放置した後、水50mlを加
え、混合物を5℃に冷却して未反応出発物質を
沈澱させる。沈澱物を採集し、水洗し、乾燥す
る。濾液を塩化メチレン(3×25ml)で抽出
し、抽出物を合して水(2×10ml)で洗浄した
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に注意深
く蒸発させる。油状残渣をアセトン25mlに溶解
し、同量のジシクロヘキシルアミンを加えた
後、こすつて結晶化を開始させる。1時間放置
した後、純6β―ヨードペニシラン酸ジシクロ
ヘキシルアンモニウムを濾取し、アセトンで洗
浄し、乾燥する。化合物の融点は明確でなく、
約150℃で黒くなつた後、この温度以上でゆつ
くり分解した。 C 6β―ヨードペニシラン酸の製造:― 参考例9Bにおいて対応する6β―ブロモペニ
シラン酸塩の代わりに6β―ヨードペニシラン
酸ジシクロヘキシルアンモニウムを用いて無色
結晶6β―ヨードペニシラン酸を得た。エーテ
ルジイソプロピルエーテルから再結晶化して純
品を得た。[α]20 D=+278゜(c=0.5、CHCl3)。 元素分析、C8H10INO3Sとして、計算値:
C、29.37%;H、3.08%;I、38.79%;N、
4.28%;S、9.80%、実測値:C、29.46%;
H、3.13%;I、38.96%;N、4.27%;S、
9.81%。 実施例 1 6β―ブロモペニシラン酸ピブアンピシリン塩
の製造:― ピブアンピシリン塩酸塩2.50g(5ミリモル)
の水100ml溶液に撹拌しながら0.1M6β―ブロモペ
ニシラン酸カリウム水溶液50mlを滴加する。得ら
れた無色沈澱を濾取し、水(3×10ml)で洗浄
し、減圧下に乾燥して無色結晶の純標記化合物を
得た。溶融することなく120〜130℃で分解。 IR―スペクトル(KBr)、3030,2970,2935,
2870,1790,1770,1680,1600および627cm-1。 NMR―スペクトル(CDCl3)、δ=1.20(s,
9H;C(CH3 )3)、1.36(s,3H;CH3 ―2)、
1.44(s,3H;CH3 ―2)、1.52(s,3H;CH3
―2)、1.54(s,3H;CH3 ―2)、4.26(s,
1H;CH―3)、4.40(s,1H;CH―3)、5.11
(s,1H;CHCO)、5.23,5.36,5.43ならびに
約576(4 doublets,J=3.8〜4.2Hz,4H;CH
―5ならびにCH―6)、5.79(ABq、J=5.5Hz、
2H;OCH2 O)、7.40(s,5H;aromCH)およ
び7.82(d,J=8.2Hz,1H;CONH)ppm。内
部基準:テトラメチルシラン。 実施例 2 6β―ヨードペニシラン酸バクアンピシリン塩
の製造:― 6β―ヨードペニシラン酸カリウム0.73g(2ミ
リモル)の水20ml溶液をバクアンピシリン塩酸塩
1.0g(2ミリモル)の水40ml溶液に撹拌しなが
ら滴加する。生成した結晶性沈澱を濾取し、水洗
した後、乾燥して純標記化合物を得た。溶融する
ことなく110〜120℃で分解。 IR―スペクトル(KBr)、3030,2980,2870,
1780,1765,1695,1625および618cm-1。 NMR―スペクトル(CDCl3)、δ=1.31(t,
J=7Hz,3H;OCH2CH3 )、1.38(s,3H;C
H3―2)、1.49(s,3H;CH3 ―2)、1.54(s,
3H;CH3 ―2)、1.59(s,3H;CH3 ―2)、
4.25(m,4H;OCH2 CH3ならびにCH3―3)、
4.99(s,1H;CHCO)、5.12(bs.NH + 3)、5.21,
5.45,5.54ならびに5.64(4doublets,J=3.8〜4.2
Hz,4H;CH―5ならびにCH―6)、6.76
(ABq,J=5.5Hz,1H;CHCH3)、7.39(s,
5H;arom CH)および7.72(d,J=8.5Hz,
1H;CONH)ppm。内部基準:テトラメチルシ
ラン。 実施例3および4 6β―ハロペニシラン酸の塩基性基を有するβ
―ラクタム抗生物質およびそのプロドラツグと
の塩の製造:― 上記実施例と同様の手順で第3表に示す塩を製
造した。表中、製法(A)は、実施例1および2に記
載されているのと同じ製法である。 【表】 実施例 5 カプセル剤の製造:― カプセル1個当たり成分:6β―ブロモペニシ
ラン酸ピブアンピシリン塩250mg、ヒドロキシプ
ロピルセルロール5mg、タルク23mg、ステアリン
酸マグネシウム2mg、合計280mg。 活性化合物をヒドロキシプロピルセルロースの
イソプロパノール溶液で顆粒化して40℃で乾燥
し、1mm篩に通す。上記希釈剤を加え、混合物を
注意して混和し、混合物280mgをNo.2ゼラチンカ
プセル1個に充填してカプセル剤を得た。 実施例 6 錠剤の製造:― 錠剤1個当たり成分:6β―ヨードペニシラン
酸ピブアンピシリン塩500mg、ヒドロキシプロピ
ルセルロース10mg、微結晶セルロース200mg、ス
テアリン酸マグネシウム10mg、合計710mg。 上記活性成分をヒドロキシプロピルセルロース
15%のイソプロパノール溶液で顆粒化して40℃で
乾燥し、1mm篩に通す。これに微結晶セルロース
とステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を1
個710mgに製錠して錠剤を得た。 実施例 7 錠剤の製造:― 錠剤1個当たり成分:6β―ブロモペニシラン
酸ピブメシリナム塩350mg、ヒドロキシプロピル
セルロース10mg、微結晶セルロール130mg、ステ
アリン酸マグネシウム10mg、合計500mg。 上記成分を用いて実施例6と同様に処理し、活
性成分として6β―ブロモペニシラン酸ピブメシ
リナム塩を含有する錠剤を得た。
する。 本発明の化合物は、式: で示される化合物 [式中、Xは臭素またはヨー素、Zはピブアン
ピシリンまたはバクアンピシリンを表わす。]。 で示される6β―ハロペニシラン酸誘導体を包含
する。 細菌感染の治療において、β―ラクタマーゼ生
産細菌が頻度を増して生じることは重大な問題で
ある。これらの酵素は、種々のβ―ラクタム抗生
物質を不活性化する。またグラム陽性およびグラ
ム陰性菌の両者から生産されるβ―ラクタマーゼ
はβ―ラクタム抗生物質に対する細菌の耐性に非
常に関与していることが知られている。 6β―ハロペニシラン酸は種々のグラム陽性お
よび陰性菌から生産されるβ―ラクタマーゼの有
力な抑制剤であることが見い出された。この性質
は6β―ハロペニシラン酸をヒトおよび家畜用の
薬剤として価値あるものとしている。これは、該
化合物はβ―ラクタム抗生物質と共に投与されれ
ば、後者を不活性化から保護するためである。 これまで6βおよび6α―ブロモペニシラン酸の
混合物は、後者のエピ化によりあるいは6,6―
ジブロモペニシラン酸の選択的水素添加により
6β―ブロモエピマーが反応混合物中に概ね5〜
15%存在する状態で得られることが報告されてい
る[ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミスト
リー(J.Org.Chem.)第43巻3611〜3613頁
(1978);プロシーデイングス・オブ・ザ・ナシヨ
ナル・アカデミイ・オブ・サイエンシイズ・オ
ブ・ザ・ユナイテツド・ステーツ・オブ・アメリ
カ(Pro.Natl.Acad.Sci.USA)第75巻4145〜4149
頁(1978);米国特許第4180506号(1979年12月25
日特許);ザ・バイオケミカル・ジヤーナル
(Biochem.J.)第177巻365〜367頁(1979)]。同
文献は、この様なエピマー混合物はβ―ラクタマ
ーゼの抑制剤としての活性を有し、純6α―ブロ
モペニシラン酸はこれら酵素に対して効果を有し
ていないので抑制活性は6β―ブロモ異性体によ
るものであることを報告している。本願に対応す
る優先権の基礎となる出願の後、6,6―ジブロ
モペニシラン酸トリメチルシリルをトリ―n―ブ
チルチン水素化物により選択還元し、続いて加水
分解し、塩を形成させて5%以下の6α―ブロモ
エピマーを含む6β―ブロモペニシラン酸ナトリ
ウムを収率30%で得られるが、また過剰還元によ
りペニシラン酸生成が主たる副反応として起こる
ことが報告された[テトラヘドロン・レターズ
(Tetrahedron Letters)第48号4631〜4634頁
1979年11月]。同文献は、さらに対応する6―ク
ロロ―6―ヨードペニシラネートを同様に還元し
て約25%の6α―エピマーを含む6β―および6α―
クロロペニシラン酸の混合物が収率39%で得られ
ることを記載している。 すなわち、本発明の一目的は、6β―ハロペニ
シラン酸の塩[]を提供することにある。 これら塩において、6β―ハロペニシラン酸部
分は種々のβ―ラクタマーゼ生産菌に対して、β
―ラクタム抗生物質部分と相乗的に作用する。 本発明の他の目的は、以下の説明から明らかに
なる。 第1表には、β―ラクタマーゼ生産菌株に対す
る6β―ハロペニシラン酸と選択されたβ―ラク
タム抗生物質との1:1組み合わせのインビトロ
活性を示す。これらの結果から、6β―ハロペニ
シラン酸、ベンジルペニシリン酸およびアンピシ
リンとの組み合わせが黄色ブドウ球菌
(Staphyloco ccus aureus)の耐性菌に対して特
に活性が高いことがわかる。肺炎杆菌
(Klebsiella pneu―moni ae)、プロテウス・ミ
ラビリス(Proteus mira bilis)および大腸菌
(Escherichia coli)に対する同様の相乗効果が、
アンピシリンおよびメシリナムと6β―ハロ酸と
の組み合わせについても示される。 【表】 本発明の塩は、既知の塩形方法、特に対応する
β―ラクタム抗生物質またはそのプロドラツグの
ハロゲン化水素塩と6β―ハロペニシラン酸のア
ルカリ金属塩を反応させることによつて製造でき
る。 さらに、感染症の治療に用いられ、本発明の化
合物の少なくとも一つの活性成分として含む薬理
組成物を提供することも本発明の目的の一つであ
る。 組成物は、経口、非経口または哺乳器官内
(intramammary)投与に採用される形状を包含
し、哺乳類(ヒトを含む)の感染治療に用いるこ
とができる。 本発明の6β―ハロペニシラン酸の塩[]塩
は経口、非経口または哺乳器官内投与に用いるこ
とができる。 6β―ハロペニシラン酸の組識レベルを急速に
高める必要がある場合、およびβ―ラクタム抗生
物質を必要とする場合、6β―ハロペニシラン酸
の塩[]の注射用または注入用組成物を用いる
のが適している。 活性成分はそのままでまた担体および/もしく
は佐剤との混合物として用いることができる。 この様な組成物において、治療活性物質と担体
および佐剤との割合は1〜95%の範囲で変えるこ
とができる。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル
剤、シロツプ、懸濁剤、溶液など、注射や注入に
適した形状も含めて種々の薬剤形になすことがで
きる。 担体および/または佐剤としては、ゼラチン、
ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、植物性および動物性油脂、ガム、ポ
リアルキレン、グリコールなどの薬理学的に許容
しうる物質または他の既知の薬剤用担体および希
釈剤、結合剤、緩衝剤、保存剤、崩壊剤、被覆物
質などが薬理学的慣行に従い、当業者に周知の方
法で選択され配合されて、たとえば持効性薬剤、
治療活性成分を相互に隔離して含む二層錠および
腸溶錠を含めて適当な薬剤形にされる。 本発明の化合物は、組成物中に単独でまたは他
の治療成分、特にβ―ラクタム抗生物質との混合
物として存在させることができる。この様な組成
物にとつて適当なβ―ラクタム抗生物質にはβ―
ラクタマーゼに対して非常に感受性のあるとして
知られているものの他、β―ラクタマーゼに対し
て良好な本質的耐性を有するものも含まれる。従
つて、組成物にとつて好ましいβ―ラクタム抗生
物質にはベンジルペニシリン、フエノキシメチル
ペニシリン、カルペニシリン、メチシリン、プロ
ピシリン、アンピリシン、アモキシシリン、エピ
シリン、チカルシリン、シクラシリン、セフアロ
リジン、セフアロチン、セフアゾリン、セフアレ
キシン、セフアクロール、セフアセトリル、セフ
アマンドール、セフアピリン、セフラジン、セフ
アログリシン、メシリナムおよび他の周知のペニ
シリン類、セフアロスポリン類もしくはアミジノ
ペニシラン酸またはそれらのプロドラツグ、たと
えばヘタシリン、メタアンピシリン;ベンジルペ
ニシリン、アンピシリン、アモキシシリンもしく
はセフアログリシンのアセトキシメチル、ピバロ
イルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエ
チルおよびフタリジルエステルあるいはカルベニ
シリン、チカルシリンなどのフエニル、トリルお
よびインダニルα―エステルもしくはピブメシリ
ナムあるいはバクメシリナムのような6β―アミ
ジノペニシラン酸プロドラツグもしくは同様の
7β―アミジノセフアロスポラン酸誘導体が含ま
れる。 薬理組成物中にβ―ラクタム抗生物質と共に存
在する場合、本発明の化合物とβ―ラクタム抗生
物質の比は、10:1〜1:10、有利には3:1〜
1:3が好ましいが、この範囲に限定されるもの
ではない。 本発明の他の目的は、本発明の化合物の投与量
の決定および本発明の組成物の投与単位に存す
る。この投与量および投力単位は、副作用を伴う
ことなく所望の効果を達成するように投与するこ
とができる。 本発明の組成物は、抗菌剤を0.025〜2.5g、好
ましくは0.1〜1.0g含有する投与単位として投与
されるのが好ましい。「抗菌剤」とは、単独のま
たは一種またはそれ以上の既知のβ―ラクタム抗
生物質、その塩またはプロドラツグと組み合わさ
れた一種またはそれ以上の本発明の6β―ハロペ
ニシラン酸の塩を意味する。獣治療に用いる場合
には投与単位は抗菌剤を25gまで含んでもよい。 「投与単位」は、患者に投与することができる
単位の、すなわち単一の投与量を意味し、これは
物理的に安定な単位投与量のまま容易に取り扱
え、包装でき、活性物質のみまたは薬理学的担体
との混合物から成つている。 同様に、注入の場合、本発明の組成物は水溶液
中の抗菌剤を10gまで含む投与単位として与えら
れる。 非経口投与、たとえば注射の場合、本発明の組
成物は薬理学的に許容しうる賦形剤と共に使用直
前にまたは予め溶解または懸濁された0.1〜1g
の抗菌剤を含む投与単位としてのたとえば水溶液
または水性懸濁液として与えられる。 投与単位形とした場合、化合物は患者の症状に
応じて1日1回または適当な間隔で1日数回にわ
けて投与することができる。 従つて、1日の投与量は、抗菌剤0.1〜30g
(1〜425mg/Kg体重/日に相当)、好ましくは0.2
〜6gである。 本発明の組成物は、とりわけヒトの呼吸道、尿
道および軟組織の感染の治療に用いることがで
き、また牛の乳腺炎の様な動物の感染の治療にも
用いることができる。 調合組成物が他のβ―ラクタム抗生物質を含ん
でいる場合、後者は単独で治療剤として用いられ
る時に従来使用されているのとほぼ同じ量で用い
るが、特定の状況ではその量を減らすのが適当で
ある。 特に好適な調合組成物には、β―ラクタム抗生
物質、その塩またはプロドラツグ50〜1000mgおよ
び前述の割合の量の本発明の塩、より好適にはβ
―ラクタム抗生物質、その塩またはプロドラツグ
200〜500mgおよび6β―ハロペニシラン酸の塩25
〜250mgが含まれている。 本発明の塩は、さらに感染症にかかつている患
者に本発明の化合物の有効量を投与することから
成るヒトまたは他の哺乳動物の治療に用いること
ができる。 治療法は、本発明の組成物または調合組成物を
投与することまたは他のβ―ラクタム抗生物質を
含む組成物と共に本発明の化合物のみを含む組成
物を投与することから成る。後者の場合、二種の
組成物は同時に、または6β―ハロペニシラン酸
とβ―ラクタム抗生物質の間で間隔をおいて、更
にこの両者の割合を種々に変えて投与することが
できる。 一般に、抗菌剤は治療1日当たり0.1〜30g投
与され、しばしば500〜600mg/日投与される。 もつとも、上述の投与量は抗菌剤の全量、すな
わち一種またはそれ以上の本発明の化合物単独
で、他のβ―ラクタム抗生物質と組み合わせて、
あるいは間隔をおいて投与した場合の全量をいう
ことはもちろんである。 次に実施例を示し、本発明を具体的に説明す
る。 参考例 1 6β―ブロモペニシラン酸カリウムの製造:― 6α―ブロモペニシラン酸カリウム7.64g(24ミ
リモル)の0.04Mリンン酸水素二ナトリウム水溶
液800ml溶液を30℃で72時間熟成する。5mlの凍
結乾燥試料をNMR―スペクトル(D2O)分析し
たところ、エピマー混合物は6β―ブロモ化合物
を10〜12%含有していた。 塩化ナトリウム160gを加えた後、エーテル250
mlの層下、0℃で撹拌し、水相のPHを4N塩酸で
3に調節する。有機層を分離し、水相をエーテル
100mlで再抽出する。エーテル抽出物を合し、塩
化ナトリウム飽和水溶液10mlで洗浄し、乾燥した
後、減圧下に約40mlになるまで濃縮する。濃縮溶
液をシリカゲル(シリカ・ヴエルム・テー・エ
ス・ツエー(Sillica Woelm TSC)、ヴエルム・
フアーマ(Woelm Pharma)社、西ドイツ、エ
シユヴエーゲ(Eschwege)在)の乾式カラムク
ロマトグラフイに付す。カラム(直径5.6cm、長
さ46cm)をエーテル―石油エーテル―蟻酸(70:
30:0.1)1200mlで展開し、a′2cm画分を採集し、
酢酸エチル(10ml/画分)に懸濁し、上澄みの試
料を薄層クロマトグラフイ(溶媒系は前述と同
じ)により分析する。極性のより大きい純6β―
ブロモペニシラン酸を合し、酢酸エチルで溶離す
る。得られた酢残エチル溶離液を減圧下に約50ml
になるまで濃縮し、水(6×5ml)で充分洗浄し
て大部分の蟻酸を除去する。有機層を水40mlに加
え、混合物の見掛けPHを0.5M炭酸水素カリウム
水溶液の添加により7.2に調節する。水層を分離
し、凍結乾燥して純6β―ブロモペニシラン酸カ
リウム0.54gを無色無定形粉末として得、これを
n―ブタノールから結晶化した。 [α]20 D=+240゜(c=0.2 水)。 詳細なFTプロトンNMR―スペクトル(第1
図)は、δ=1.47(s,3H;CH3 ―2α)、1.59
(s,3H;CH3 ―2β)、4.27(s,1H;CH3 ―
3)、5.52および5.58(doublets,J=4Hz,2;
CH―5αおよびCH―6α、第1a図参照)ppm
を示した。 装置:JEOL FX100。濃度50mg/ml。全デー
タはテトラメチルシランを0.00ppmとするδ―ス
ケールに変換された。 参考例 2 6β―ヨードペニシラン酸カリウムの製造:― 6α―ブロモペニシラン酸カリウムの代わりに
6α―ヨードペニシラン酸カリウムを用い、参考
例1と同様の手順を繰り返して無定形の標記化合
物を得、これをn―ブタノールから結晶化した。 参考例 3 6β―ブロモペニシラン酸カリウムの製造:― 6α―ブロモペニシラン酸カリウム15.28g(48
ミリモル)の水320ml溶液を1N水酸化ナトリウム
水溶液によりPH9.0に調節し、30℃で24時間撹拌
する。反応の間、自動滴定器により1N水酸化ナ
トリウム水溶液を加えて溶液のPHを9.0に保つ。
溶液1mlを凍結乾燥してNMR―スペクトル
(D2O)分析したところ得られたエピマー混合物
中に6β―ブロモ化合物約25%が含まれているこ
とが示された。 混合物を参考例1と同様に処理し、カラムクロ
マトグラフイで精製して結晶性6β―ブロモペニ
シラン酸カリウムを得た。これは参考例1の生成
物と同一であつた。[α]20 D+253゜(c=0.5、1M
リン酸塩緩衝液、PH7)。 元素分析、C8H9BrKNO3Sとして、計算値:
C、30.19%;H、2.85%;Br、25.11%;N、
4.40%;S、10.08%、実測値:C、30.16%;H、
2.95%;Br、25.28%、N、4.33%;S、10.07%。 参考例 4 6β―ヨードペニシラン酸カリウムの製造:― A 6―ジアゾペニシラン酸アセトキシメチルの
製造:― 6β―アミノペニシラン酸アセトキシメチル
5.77g(20ミリモル)および亜硝酸ナトリウム
2.76g(40ミリモル)のジクロロメタン120ml
と水120mlの混合物溶液に撹拌しながら0〜3
℃で4N硫酸7mlを滴加する。 その低温でさらに30分間撹拌した後、有機相
を分液し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に
約30mlになるまで濃縮する。 この濃縮物を直ちに次の工程に用いた。 B 6α―ヨードペニシラン酸アセトキシメチル
の製造:― 工程Aで得た6―ジアゾペニシラン酸アセト
キシメチルの濃厚溶液を氷冷アセトン180mlで
希釈し、この混合物に撹拌しながら0〜3℃で
ヨー化ナトリウム9.0g(60ミリモル)および
57%ヨー化水素酸7.4mlの水15ml溶液を滴加す
る。0〜3℃でさらに25分間撹拌した後、混合
物を固体炭酸水素ナトリウム10gで処理し、濾
過する。濾液を酢酸エチル150mlで希釈し、ア
セトンを減圧下に除去する。残留有機層を分液
し、0.5Mチオ硫酸ナトリウム水溶液(2×100
ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下に約10mlになるまで濃縮する。 この濃縮溶液をシリカゲルの乾式カラムクロ
マトグラフイ(エーテル―石油エーテル、4:
6)に付してやや黄色油状の6α―ヨードペニ
シラン酸アセトキシメチルを得た。 NMR―スペクトル(CDCl3)、δ=1.48(s,
3H;CH3 ―2α)、1.63(s,3H;CH3 ―2β)、
2.11(s,3H;COCH3 )、4.56(s,1H;CH
―3)、4.99(d,J=1.5Hz、1H;CH―6)、
5.45(d,J=1.5Hz、1H;CH―5)および
5.79(ABq,J=5.5Hz、2H;OCH2 O)ppm.内
部基準:テトラメチルシラン。 C 6α―ヨードペニシラン酸カリウムの製造:
― 6α―ヨードペニシラン酸アセトキシメチル
2.0g(5ミリモル)の70%水性メタノール50
ml溶液に4N塩酸1.5mlを加え、光を遮断した
後、混合物を室温で3日間撹拌する。混合物を
水150mlに注ぎ、エーテル100mlで2回抽出し、
エーテル抽出物を合して水(2×25ml)で洗浄
する。有機層に新鮮な水40mlを加え、水相のPH
を1M炭酸水素カリウムを撹拌しながら添加し
て6.8に調節する。水相を分液し、凍結乾燥し
て無定形粉末の6α―ヨードペニシラン酸カリ
ウムを得た。これをアセトンから結晶化した。 NMR―スペクトル(D2O)、δ=1.46(s,
3H;CH3 ―2α)、1.57(s,3H;CH3 ―2β)、
4.30(s,1H;CH―3)、5.24(d,J=1.5
Hz、1H;CH―6)および5.46(d,J=1.5
Hz、1H;CH―5)ppm。 D 6β―ヨードペニシラン酸カリウムの製造:
― 6α―ヨードペニシラン酸カリウム3.65g(10
ミリモル)の水200ml溶液を30℃で20時間撹拌
する。この間、反応混合物のPHは0.1N水酸化
ナトリウムを自動滴定器により添加して9.0に
保つ。1mlの凍結乾燥試料のNMR―スペクト
ル(D2O)によれば、得られた6―ヨードペニ
シラン酸のエピマー混合物は約30%の6β―ヨ
ード化合物を含んでいた。 混合物にエーテル150mlを加え、4N塩酸を撹
拌しながら加えて水相のPHを3.0に調節する。
有機層を分液し、水相をエーテル50mlで再抽出
する。エーテル抽出物を合し、塩化ナトリウム
飽和水溶液(2×20ml)で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に約6〜8mlになるま
で濃縮する。得られた濃縮物をシリカゲルの乾
式カラムクロマトグラフイ(エーテル―石油エ
ーテル―蟻酸、70:30:0.1)に付し、参考例
1と同様に対応する6βおよび6α―化合物を分
離し、単離して結晶状6β―ヨードペニシラン
酸カリウムを得た。[α]20 D=+260゜(c=0.5、
1Mリン酸塩緩衝液、PH7)。 NMR―スペクトル(D2O)、δ=1.49(s,
3H;CH3 ―2α)、1.65(s,3H;CH3 ―2β)、
4.29(s,1H;CH―3)、5.42および5.80(2d,
J=3.5Hz,2H;CH―5およびCH―6)
ppm。 元素分析、C8H9IKNO3Sとして、計算値:
C、26.31%;H、2.48%;I、34.75%;N、
3.84%;S、8.78%、実測値:C、26.51%;
H、2.58%;I、34.91%;N、3.75%;S、
8.80%。 参考例5および6 6β―ハロペニシラン酸の製造:― a シリカゲルの乾式カラムクロマトグラフイ
(参考例1と同様)により対応する6α―エピマ
ーから分離した後、得られた純6β―ハロ化合
物を含む酢酸エチル溶液を減圧下に濃縮する、 b PH3のエーテルまたは酢酸エチル層下におい
て対応するカリウム塩の水溶液から遊離させ、
続いて有機層を分離し、乾燥しエーテル―ジイ
ソプロピルエーテルまたは酢酸エチル―ヘキサ
ンから結晶化する ことにより式: [式中、Xは第2表に示す通り。] で示される結晶性6β―ハロペニシラン酸を得た。 【表】 できなかつた。
参考例 7 6β―ブロモペニシラン酸ナトリウムの製造:
― A 6,6―ジブロモペニシラン酸テトラブチル
アンモニウムの製造:― 硫酸水素テトラブチルアンモニウム34g
(0.1モル)の水50ml溶液に塩化メチレン100ml、
続いて2N水酸化ナトリウム50mlを加える。混
合物に撹拌しながら6,6―ジブロモペニシラ
ン酸36g(0.1モル)を加え、2N水酸化ナトリ
ウムによりPHを7.0に調節する。有機層を分液
し、水相を塩化メチレン(50ml)で再抽出す
る。有機相を合して乾燥した後、酢酸エチル
500mlを加え、溶液を減圧下に約300mlになるま
で濃縮する。 B 6β―ブロモペニシラン酸ナトリウムの製
造:― 上記6,6―ジブロモペニシラン酸テトラブ
チルアンモニウムの溶液にテトラブチルアンモ
ニウムボラナート24.9g(0.1モル)を撹拌し
ながら一度に加える。30分後に混合物の温度を
45〜50℃に昇温し、その後、ゆつくり降温させ
る。1時間放置した後、溶液をエーテル300ml
で希釈し、水300mlを加え、次いで塩酸でPHを
3に調節する。有機相を分液し、水洗する。新
鮮な水50mlを有機相に加え、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でPHを6.8に調節する。水層を分液し、
水を減圧下にn―ブタノールと共に共沸的に除
去して6β―ブロモ、6α―ブロモおよび6,6
―ジブロモペニシラン酸のカリウム塩の65:
25:10結晶混合物を得た。 この塩の水溶液からエーテル層下、PH3(希
塩酸)において遊離酸を遊離させ、得られた混
合物を参考例1と同様にカラムクロマトグラフ
イで分離し、0.5M炭酸水素ナトリウムにより
塩を形成し、水をn―ブタノールと共に共沸的
に除去して結晶性6β―ブロモペニシラン酸ナ
トリウムを得た。[α]20 D=+266゜(c=0.5、1M
リン酸塩緩衝液、PH7)。 元素分析、C8H9BrNNaO3Sとして、計算
値:C、31.80%;H、3.00%;Br、26.45%;
N、4.64%;S、10.61%、実測値:C、31.85
%;H、3.04%;Br、26.53%;N、4.56%;
S、10.72%。 参考例 8 6β―ブロモペニシラン酸の製造:― 6,6―ジブロモペニシラン酸カリウム11.91
g(30ミリモル)のジメチルホルムアミド30ml懸
濁液に撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム1.14
g(30ミリモル)を加える。約30分の間に反応混
合物の温度は約50℃に上昇する。その後、常温に
下降する。室温で20時間撹拌した後、水100mlお
よびエーテル100mlを加え、希塩酸で混合物のPH
を3に調節する。有機層を分離し、水層をエーテ
ル25mlで抽出する。有機抽出物を合して水25mlで
洗浄する。有機層に新鮮な水25mlを加え、撹拌し
ながら1M炭酸水素ナトリウムを加えて水相のPH
を7に調節する。水層を分液し、水を減圧下にn
―ブタノールと共に共沸的に留去しても6βおよ
び6α―ブロモペニシラン酸カリウムの結晶性混
合物を得た。両者の比はNMR分析によれば約
55:45であつた。 上記カリウム塩を水(5ml/g塩)に溶解し、
酢酸エチル5ml/g塩層下、4N塩酸を加えて水
相のPHを3に調節する。有機相を分液し、水洗
し、乾燥した後、等体積のヘキサンで希釈する。
得られた溶液に種結晶を加え、減圧下に半量に濃
縮して結晶性6β―ブロモペニシラン酸を得る。
これを濾取し、酢酸エチル―ヘキサン(1:1)
で洗浄した後、乾燥する。エーテル―ジイソプロ
ピルエーテルから再結晶化して純品を得た。[α]
20 D=+268゜(c=0.5、CHCl3)。 元素分析、C8H10BrNO3Sとして、計算値:
C、34.30%;H、3.60%;Br、28.53%;N、
5.00%;S、11.45%、実測値:C、34.47%;H、
3.81%;Br、28.66%;N、4.99%;S、11.43%。 参考例 9 6β―ブロモペニシラン酸の製造:― A 6β―ブロモペニシラン酸ジシクロヘキシル
アンモニウムの製造:― 6,6―ジブロモペニシラン酸10.8g(30ミ
リモル)のジメチルスルホキシド75ml溶液に水
素化シアノホウ素ナトリウム2.1g(純度90%)
を加え、透明溶液が得られるまで(約30分間)
混合物を撹拌する。72時間放置した後、混合物
を水75mlを希釈して未反応出発物質をジメチル
スルホキシド溶媒和物(C8H9Br2NO3S・
C2H6OS)として沈澱させる。結晶を濾過し、
水洗して乾燥する。濾液を塩化メチレン(4×
25ml)で抽出し、抽出物を合して水50mlで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に約
半量になるまで濃縮する。ジシクロヘキシルア
ミン2.5mlおよびアセトン50mlを加えた後、混
合物をさらに約25mlになるまで濃縮する。こす
つて結晶を誘発し、室温で1時間放置した後、
純6β―ブロモペニシラン酸ジシクロヘキシル
アンモニウムを濾取し、アセトンで洗浄し、乾
燥する。化合物は明確な融点を示さず、約170
℃で黒くなつた後、280〜290℃で分解した。 B 6β―ブロモペニシラン酸の製造:― 6β―ブロモペニシラン酸ジシクロヘキシル
アンモニウムの酢酸エチル―水(1:1)(20
ml/g塩)懸濁液に撹拌しながら4N塩酸を加
えてPHを3に調節する。沈澱したジシクロアン
モニウムクロリドを濾去した後、有機層を分液
し、2回水洗し、乾燥する。同体積のヘキサン
を加え、次いで減圧下に濃縮して参考例5およ
び8で得たのと同じ結晶性純6β―ブロモペニ
シラン酸を得た。 参考例 10 6β―ヨードペニシラン酸ナトリウムの製造:
― A 6,6―ジヨードペニシラン酸モルホリン塩
の製造:― 6―アミノペニシラン酸110g(約0.5モル)
の5N硫酸400mlおよび塩化メチレン1500ml混合
物溶液に撹拌しながら0℃で2.5M亜硝酸ナト
リウム水溶液340mlおよび0.5Mヨー素のメタノ
ール溶液1000mlを同時に滴加する。滴加終了
後、冷却浴を取り除き、混合物を1時間撹拌し
続ける。有機層を分液し、水相を塩化メチレン
200mlで抽出する。抽出物を合して1Mチオ硫酸
ナトリウム水溶液600mlで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。モルホリン32.6ml(0.375モ
ル)を加えた後、得られた溶液を減圧下に200
〜250mlになるまで濃縮し、冷却して無色結晶
の標記化合物を得、これを採取し、アセトンで
洗浄した後、乾燥した。収量162.6g。融点152
〜154℃(分解)。 元素分析、C12H18I2N2O4Sとして、計算値:
C、26.68%;H、3.36%;I、46.99%;N、
5.19%;S、5.94%、実測値:C、27.01%;
H、3.44%;I、46.70%;N、5.18%;S、
5.64% B 6β―ヨードペニシラン酸ナトリウムの製
造:― 6,6―ジヨードペニシラン酸モルホリン塩
54g(0.1モル)の塩化メチレン500ml溶液に光
を遮断して撹拌しながらセチルトリメチルアン
モニウムボラナート36g(0.12モル)を加え
る。室温で15分間撹拌した後、混合物を減圧下
に蒸発させる。残渣をアセトン250mlでこすり、
不溶塩を濾去し、濾液を蒸発乾固する。油状残
渣を酢酸エチル200mlに溶解し、水200mlを加
え、撹拌しながら2N水酸化ナトリウムを加え
て水相のPHを7に調節する。水層を分液し、有
機層を水50mlで洗浄し、合した水相のPHをエー
テル500ml層下、希塩酸を加えて3に調節する。
有機相を分液し、水相をエーテルで再抽出し、
エーテル抽出物を合して乾燥し、減圧下に約80
〜100mlになるまで濃縮する。濃縮物は6βおよ
び6α―ヨードペニシラン酸混合物と少量のペ
ニシラン酸(約50:40:10)を含んでおり、こ
れらは参考例1と同様に乾式カラムクロマトグ
ラフイにより分離される。得られた純6β―ヨ
ード酸を0.5M炭酸水素ナトリウム水溶液によ
り塩とし、水をn―ブタノールと共に共沸的に
留去して結晶性6β―ヨードペニシラン酸ナト
リウムを得た。[α]20 D=274゜(c=0.5、1Mリン
酸塩緩衝液、PH7)。 元素分析、C8H9INNaO3Sとして、計算値:
C、27.52%;H、2.60%;I、36.35%;N、
4.01%;S、9.18%、実測値:C、27.31%;
H、2.64%;I、36.12%;N、3.92%;S、
9.34%。 参考例 11 6β―ヨードペニシラン酸の製造:― A 6,6―ジヨードペニシラン酸ジメチルスル
ホキシド溶媒和物の製造:― 6,6―ジヨードペニシラン酸モルホリン塩
10.8g(20ミリモル)のジメチルスルホキシド
20ml冷溶液に1N塩酸20mlを加え、こすつて結
晶化を開始させる。さらに水20mlを加え、結晶
を濾取し、水洗した後、乾燥してほぼ定量的に
標記化合物を得た。これとは不明確な融点を示
し、120〜125℃以上で分解した。 元素分析、C8H9I2NO3S、C2H6OSとして、
計算値:C、22.61%;H、2.85%;I、47.78
%;N、2.64%;S、12.07%、実測値:C、
22.96%;H、2.81%;I、47.64%;N、2.74
%;S、12.14%。 B 6β―ヨードペニシラン酸ジシクロヘキシル
アンモニウムの製造:― 6,6―ジヨードペニシラン酸ジメチルスル
ホキシド溶媒和物5.31g(10ミリモル)のジメ
チルスルホキシド溶液25ml溶液に水素化シアノ
ホウ素ナトリウム07g(純度90%)を加え、混
合物を透明溶液が得られるまで(約30分間)撹
拌する。室温で40時間放置した後、水50mlを加
え、混合物を5℃に冷却して未反応出発物質を
沈澱させる。沈澱物を採集し、水洗し、乾燥す
る。濾液を塩化メチレン(3×25ml)で抽出
し、抽出物を合して水(2×10ml)で洗浄した
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に注意深
く蒸発させる。油状残渣をアセトン25mlに溶解
し、同量のジシクロヘキシルアミンを加えた
後、こすつて結晶化を開始させる。1時間放置
した後、純6β―ヨードペニシラン酸ジシクロ
ヘキシルアンモニウムを濾取し、アセトンで洗
浄し、乾燥する。化合物の融点は明確でなく、
約150℃で黒くなつた後、この温度以上でゆつ
くり分解した。 C 6β―ヨードペニシラン酸の製造:― 参考例9Bにおいて対応する6β―ブロモペニ
シラン酸塩の代わりに6β―ヨードペニシラン
酸ジシクロヘキシルアンモニウムを用いて無色
結晶6β―ヨードペニシラン酸を得た。エーテ
ルジイソプロピルエーテルから再結晶化して純
品を得た。[α]20 D=+278゜(c=0.5、CHCl3)。 元素分析、C8H10INO3Sとして、計算値:
C、29.37%;H、3.08%;I、38.79%;N、
4.28%;S、9.80%、実測値:C、29.46%;
H、3.13%;I、38.96%;N、4.27%;S、
9.81%。 実施例 1 6β―ブロモペニシラン酸ピブアンピシリン塩
の製造:― ピブアンピシリン塩酸塩2.50g(5ミリモル)
の水100ml溶液に撹拌しながら0.1M6β―ブロモペ
ニシラン酸カリウム水溶液50mlを滴加する。得ら
れた無色沈澱を濾取し、水(3×10ml)で洗浄
し、減圧下に乾燥して無色結晶の純標記化合物を
得た。溶融することなく120〜130℃で分解。 IR―スペクトル(KBr)、3030,2970,2935,
2870,1790,1770,1680,1600および627cm-1。 NMR―スペクトル(CDCl3)、δ=1.20(s,
9H;C(CH3 )3)、1.36(s,3H;CH3 ―2)、
1.44(s,3H;CH3 ―2)、1.52(s,3H;CH3
―2)、1.54(s,3H;CH3 ―2)、4.26(s,
1H;CH―3)、4.40(s,1H;CH―3)、5.11
(s,1H;CHCO)、5.23,5.36,5.43ならびに
約576(4 doublets,J=3.8〜4.2Hz,4H;CH
―5ならびにCH―6)、5.79(ABq、J=5.5Hz、
2H;OCH2 O)、7.40(s,5H;aromCH)およ
び7.82(d,J=8.2Hz,1H;CONH)ppm。内
部基準:テトラメチルシラン。 実施例 2 6β―ヨードペニシラン酸バクアンピシリン塩
の製造:― 6β―ヨードペニシラン酸カリウム0.73g(2ミ
リモル)の水20ml溶液をバクアンピシリン塩酸塩
1.0g(2ミリモル)の水40ml溶液に撹拌しなが
ら滴加する。生成した結晶性沈澱を濾取し、水洗
した後、乾燥して純標記化合物を得た。溶融する
ことなく110〜120℃で分解。 IR―スペクトル(KBr)、3030,2980,2870,
1780,1765,1695,1625および618cm-1。 NMR―スペクトル(CDCl3)、δ=1.31(t,
J=7Hz,3H;OCH2CH3 )、1.38(s,3H;C
H3―2)、1.49(s,3H;CH3 ―2)、1.54(s,
3H;CH3 ―2)、1.59(s,3H;CH3 ―2)、
4.25(m,4H;OCH2 CH3ならびにCH3―3)、
4.99(s,1H;CHCO)、5.12(bs.NH + 3)、5.21,
5.45,5.54ならびに5.64(4doublets,J=3.8〜4.2
Hz,4H;CH―5ならびにCH―6)、6.76
(ABq,J=5.5Hz,1H;CHCH3)、7.39(s,
5H;arom CH)および7.72(d,J=8.5Hz,
1H;CONH)ppm。内部基準:テトラメチルシ
ラン。 実施例3および4 6β―ハロペニシラン酸の塩基性基を有するβ
―ラクタム抗生物質およびそのプロドラツグと
の塩の製造:― 上記実施例と同様の手順で第3表に示す塩を製
造した。表中、製法(A)は、実施例1および2に記
載されているのと同じ製法である。 【表】 実施例 5 カプセル剤の製造:― カプセル1個当たり成分:6β―ブロモペニシ
ラン酸ピブアンピシリン塩250mg、ヒドロキシプ
ロピルセルロール5mg、タルク23mg、ステアリン
酸マグネシウム2mg、合計280mg。 活性化合物をヒドロキシプロピルセルロースの
イソプロパノール溶液で顆粒化して40℃で乾燥
し、1mm篩に通す。上記希釈剤を加え、混合物を
注意して混和し、混合物280mgをNo.2ゼラチンカ
プセル1個に充填してカプセル剤を得た。 実施例 6 錠剤の製造:― 錠剤1個当たり成分:6β―ヨードペニシラン
酸ピブアンピシリン塩500mg、ヒドロキシプロピ
ルセルロース10mg、微結晶セルロース200mg、ス
テアリン酸マグネシウム10mg、合計710mg。 上記活性成分をヒドロキシプロピルセルロース
15%のイソプロパノール溶液で顆粒化して40℃で
乾燥し、1mm篩に通す。これに微結晶セルロース
とステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を1
個710mgに製錠して錠剤を得た。 実施例 7 錠剤の製造:― 錠剤1個当たり成分:6β―ブロモペニシラン
酸ピブメシリナム塩350mg、ヒドロキシプロピル
セルロース10mg、微結晶セルロール130mg、ステ
アリン酸マグネシウム10mg、合計500mg。 上記成分を用いて実施例6と同様に処理し、活
性成分として6β―ブロモペニシラン酸ピブメシ
リナム塩を含有する錠剤を得た。
第1図は、実施例1で調製した化合物のNMR
スペクトルである。
スペクトルである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式: で示される化合物 [式中、Xは臭素またはヨー素、Zはピブアン
ピシリンまたはバクアンピシリンを表わす。]。
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