JPS6224435B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
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- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
この発明はクラバラン酸の塩類、その製造法な
らびにそれらを含む抗菌組成物に関する。 ベルギー特許第827926号(特公昭52―1996号参
照)ではとりわけ式(): で表わされるクラバラン酸およびその医薬的に受
容な塩類が多くのβ―ラクタマーゼ産生菌に対す
るペニシリンおよびセフアロスポリンの効力を増
大させることができる抗菌剤であることを開示し
ている。 クラバラン酸のナトリウム塩やカリウム塩のよ
うな従来の塩よりもより容易に製剤化でき安定な
医薬的組成物としうる一群のクラバラン酸塩が新
しく見い出された。 かくしてこの発明によると式():
らびにそれらを含む抗菌組成物に関する。 ベルギー特許第827926号(特公昭52―1996号参
照)ではとりわけ式(): で表わされるクラバラン酸およびその医薬的に受
容な塩類が多くのβ―ラクタマーゼ産生菌に対す
るペニシリンおよびセフアロスポリンの効力を増
大させることができる抗菌剤であることを開示し
ている。 クラバラン酸のナトリウム塩やカリウム塩のよ
うな従来の塩よりもより容易に製剤化でき安定な
医薬的組成物としうる一群のクラバラン酸塩が新
しく見い出された。 かくしてこの発明によると式():
【式】
(式中、R1は水素原子、低級アルキル基、ア
ラルキル基あるいはフエニル基、または不活性基
で置換された低級アルキル基、アラルキル基ある
いはフエニル基を示し、R2は水素原子、低級ア
ルキル基、アラルキル基あるいはフエニル基、ま
たは不活性基で置換された低級アルキル基、アラ
ルキル基あるいはフエニル基を示し、R3は低級
アルキル基、アラルキル基あるいはフエニル基、
または不活性基で置換された低級アルキル基、ア
ラルキル基あるいはフエニル基を示すか、または
R1,R2およびR3のうちのいずれかが互いに連結
して炭素数5〜7の環を形成してもよい。) で表わされる塩が提供される。 ここで用いられる“低級”という語は炭素数6
個までを含む基を意味する。ここで用いられる
“アラルキル”という語はフエニル基または不活
性基で置換されたフエニル基によつて置換された
低級アルキル基を意味する。 適切な不活性置換基としてはハロゲン原子、低
級アルコキシ基、低級アシロキシ基、低級のエス
テル化されたカルボキシ基などが含まれる。その
ような置換基は1,2あるいは3個存在するのが
適切であり、より適切には1個あるいは2個存在
し、より好ましくは1個以上存在しない。 式()の塩が概念的に誘導される式(): で表わされるアミンは、医薬的に受容なアミンで
あるのが普通でありまた好ましい。 R1は低級アルキル基であるのが最も適切であ
る;R2は水素原子または低級アルキル基である
のが最も適切である;R3は低級アルキル基また
はアラルキル基であるのが最も適切である;それ
らの基のうちのいずれかは連結して炭素数5〜7
の環を形成してもよい。 式()の化合物は不整中心を含まないのが最
も適切である。 式()の塩は適切には4〜16個、より適切に
は4〜12、好ましくは4〜10個の炭素原子を含む
式()のアミンから概念的に誘導し得るもので
ある。 式()の塩は2―アミノ―2―メチルプロパ
ン、2―アミノ―2―メチルブタン、2―アミノ
―2―メチルペンタン、2―アミノ―2―メチル
ヘキサン、2―アミノ―2―メチルヘプタン、2
―アミノ―2―メチルオクタン、3―アミノ―3
―メチルペンタン、1―アミノ―1―メチルシク
ロヘキサン、1―アミノ―スピロ―アダマンタン
および他の類似のアミンから概念的に誘導しうる
ものが適切である。 式()の好ましい塩類は結晶性である。 この発明ではまたクラバラン酸と式()のア
ミンとの反応よりなる式()の塩の製造法が提
供される。 この反応は有機溶媒中で行なわれるのが最も適
切である。適切な溶媒としてはテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸メチル、アセ
トン、メチルエチルケトンなどのような通常の水
酸基を持たない溶媒が含まれる。 塩形成反応は極端な温度でなければ何度ででも
行なわれ得るが、一般的には0〜35℃が最も適切
であり、5〜25℃が最も好都合である。 式()の塩は減圧で溶媒を留去したり、また
好ましくは結晶化したりするような通常の方法で
溶液から回収され得る。 クラバラン酸それ自体をたとえばベンジルエス
テルまたはそれと化学的に等価なエステルの水素
添加によつて製造するのがしばしば好都合であ
る。 この発明ではまたクラバラン酸の別の塩から式
()のプロトン化されたアミンによつて別の陽
イオンを置換させることよりなる式()の塩の
製造法が提供される。 この発明ではまた式()の塩と医薬的に受容
な担体とからなる医薬組成物が提供される。 この発明による組成物の適切な形態はベルギー
特許第827926号(特公昭52―1996号参照)でクラ
バラン酸塩類に対して適切であると述べられてい
る形態と同様であろう。 この発明の組成物の特に適切な形態は高いレベ
ルの残余水を含んでいない形態である。そのよう
な組成物は最終的な組成物が5%以下の湿気、よ
り適切には3%以下の湿気、好ましくは2%以下
の湿気、たとえば1%かそれ以下の湿気を含むよ
うに乾燥物質から製造されるのが最も適切であ
る。 この発明の組成物は密閉容器、ホイルで裏打ち
された容器などのような湿気を除外した形態で包
装されるのが最も適切である。 この発明の組成物は経口、局所または非経口の
使用に適用される形態が含まれ、ヒトを含む哺乳
動物における感染症の治療に用いることができ
る。 この発明の組成物の適切な形態としては錠剤、
カプセル、予製粉末および注射あるいは注入に適
した滅菌形態が含まれる。そのような組成物は希
釈剤、結合剤、着色剤、香味剤、保存剤、崩壊剤
などを抗生物質の成形分野でよく知られている方
法で通常の医薬的習慣にしたがつて含むことがで
きる。 式()の塩の注射あるいは注入用組成物は、
注射あるいは注入による投与後にクラバラン酸化
合物の高い組織レベルが得られるので特に適切で
ある。かくして、この発明の好ましい組成物の一
つは滅菌形態の式()の塩よりなる。 経口投与に適用される式()の塩よりなる単
位投薬組成物はこの発明のさらに好ましい組成物
の一つである。 式()の塩は単独の治療剤として組成物中に
存在させてもよいし、他のβ―ラクタム系抗生物
質といつしよに存在させでもよい。 式()の塩を含む相乗組成物に含有させるの
に適したβ―ラクタム抗生物質としてはβ−ラク
タマーゼに対して非常に敏感であるとして知られ
ているものだけでなくβ―ラクタマーゼに対して
本質的にかなり抵抗性を有するものも含まれる。
かくしてこの発明の組成物に含めるのに適切なβ
―ラクタム抗生物質としてはベンジルペニシリ
ン、フエノキシメチルペニシリン、カルベニシリ
ン、メチシリン、プロピシリン、アンピシリン、
アモキシシリン、エピシリン、チカルシリン、シ
クラシリン、ピルベニシリン、セフアトリアジ
ン、セフアフロリジン、セフアロチン、セフアゾ
リン、セフアレキシン、セフオキシチン、セフア
セトリル、セフアマンドール、セフアピリン、セ
フラジン、セフアログリシン、および他のよく知
られたペニシリンおよびセフアロスポリン、また
はヘタシリン、メタンピシリンおよびベンジルペ
ニシリン、アンピシリン、アモキシシリンまたは
セフアログリシンのアセトキシメチル、ピバロイ
ルオキシメチルまたはフタリジルエステルおよび
カルベニシリンまたはチカルシリンのフエニル、
トリルまたはインダニルα―エステルなどのよう
な前駆薬剤が挙げられる。 もちろん、もし組成物中に存在するペニシリン
またはセフアロスポリンが経口投与に適したもの
でない場合には組成物は非経口的投与に適用され
るであろう。 医薬的組成物中にβ―ラクタム抗生物質と共に
存在さす時には存在するβ―ラクタム抗生物質に
対する存在する式()の塩の割合はたとえば
3:1〜1:10であり、好ましくは1:1〜1:
6、たとえば1:3〜1:5であることができ
る。 単位投薬形に存在する抗菌剤の全量は通常50〜
1500mgであり、普通は100〜1000mgであろう。 この発明の組成物はとりわけヒトの呼吸器系、
泌尿器系および軟組織における感染症の治療に用
いることができる。 この発明の組成物はまた牛の乳腺炎のような家
畜の感染症の治療にも用いることができる。 この発明による組成物は1日あたり通常50〜
6000mg治療に投与されるが、より一般的には1日
あたり500〜3000mg投与されるであろう。 この発明の特に好ましい組成物は150〜1000mg
のアモキシシリン、アンピシリンまたはそれらの
前駆薬剤と50〜500mgの式()の塩を含み、よ
り適切には200〜500mgのアモキシシリン、アンピ
シリンまたはそれらの前駆薬剤と50〜250mgの式
()の塩を含むであろう。 そのような組成物はアモキシシリン・3水和物
よりなるのが最も適切である。 薬理データ アンピシリン単独、本発明の化合物単独、なら
びに1μg/mlの本発明の化合物併用時のアンピ
シリンの菌最低発育阻止濃度(μg/ml)を次表
に示す。なお、本発明の化合物である(A)および(B)
はそれぞれ式()においてR1=CH3,R2=
H,R3=CH3およびR1=CH3,R2=C(CH3)3,
R3=CH3の化合物を示す。
ラルキル基あるいはフエニル基、または不活性基
で置換された低級アルキル基、アラルキル基ある
いはフエニル基を示し、R2は水素原子、低級ア
ルキル基、アラルキル基あるいはフエニル基、ま
たは不活性基で置換された低級アルキル基、アラ
ルキル基あるいはフエニル基を示し、R3は低級
アルキル基、アラルキル基あるいはフエニル基、
または不活性基で置換された低級アルキル基、ア
ラルキル基あるいはフエニル基を示すか、または
R1,R2およびR3のうちのいずれかが互いに連結
して炭素数5〜7の環を形成してもよい。) で表わされる塩が提供される。 ここで用いられる“低級”という語は炭素数6
個までを含む基を意味する。ここで用いられる
“アラルキル”という語はフエニル基または不活
性基で置換されたフエニル基によつて置換された
低級アルキル基を意味する。 適切な不活性置換基としてはハロゲン原子、低
級アルコキシ基、低級アシロキシ基、低級のエス
テル化されたカルボキシ基などが含まれる。その
ような置換基は1,2あるいは3個存在するのが
適切であり、より適切には1個あるいは2個存在
し、より好ましくは1個以上存在しない。 式()の塩が概念的に誘導される式(): で表わされるアミンは、医薬的に受容なアミンで
あるのが普通でありまた好ましい。 R1は低級アルキル基であるのが最も適切であ
る;R2は水素原子または低級アルキル基である
のが最も適切である;R3は低級アルキル基また
はアラルキル基であるのが最も適切である;それ
らの基のうちのいずれかは連結して炭素数5〜7
の環を形成してもよい。 式()の化合物は不整中心を含まないのが最
も適切である。 式()の塩は適切には4〜16個、より適切に
は4〜12、好ましくは4〜10個の炭素原子を含む
式()のアミンから概念的に誘導し得るもので
ある。 式()の塩は2―アミノ―2―メチルプロパ
ン、2―アミノ―2―メチルブタン、2―アミノ
―2―メチルペンタン、2―アミノ―2―メチル
ヘキサン、2―アミノ―2―メチルヘプタン、2
―アミノ―2―メチルオクタン、3―アミノ―3
―メチルペンタン、1―アミノ―1―メチルシク
ロヘキサン、1―アミノ―スピロ―アダマンタン
および他の類似のアミンから概念的に誘導しうる
ものが適切である。 式()の好ましい塩類は結晶性である。 この発明ではまたクラバラン酸と式()のア
ミンとの反応よりなる式()の塩の製造法が提
供される。 この反応は有機溶媒中で行なわれるのが最も適
切である。適切な溶媒としてはテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸メチル、アセ
トン、メチルエチルケトンなどのような通常の水
酸基を持たない溶媒が含まれる。 塩形成反応は極端な温度でなければ何度ででも
行なわれ得るが、一般的には0〜35℃が最も適切
であり、5〜25℃が最も好都合である。 式()の塩は減圧で溶媒を留去したり、また
好ましくは結晶化したりするような通常の方法で
溶液から回収され得る。 クラバラン酸それ自体をたとえばベンジルエス
テルまたはそれと化学的に等価なエステルの水素
添加によつて製造するのがしばしば好都合であ
る。 この発明ではまたクラバラン酸の別の塩から式
()のプロトン化されたアミンによつて別の陽
イオンを置換させることよりなる式()の塩の
製造法が提供される。 この発明ではまた式()の塩と医薬的に受容
な担体とからなる医薬組成物が提供される。 この発明による組成物の適切な形態はベルギー
特許第827926号(特公昭52―1996号参照)でクラ
バラン酸塩類に対して適切であると述べられてい
る形態と同様であろう。 この発明の組成物の特に適切な形態は高いレベ
ルの残余水を含んでいない形態である。そのよう
な組成物は最終的な組成物が5%以下の湿気、よ
り適切には3%以下の湿気、好ましくは2%以下
の湿気、たとえば1%かそれ以下の湿気を含むよ
うに乾燥物質から製造されるのが最も適切であ
る。 この発明の組成物は密閉容器、ホイルで裏打ち
された容器などのような湿気を除外した形態で包
装されるのが最も適切である。 この発明の組成物は経口、局所または非経口の
使用に適用される形態が含まれ、ヒトを含む哺乳
動物における感染症の治療に用いることができ
る。 この発明の組成物の適切な形態としては錠剤、
カプセル、予製粉末および注射あるいは注入に適
した滅菌形態が含まれる。そのような組成物は希
釈剤、結合剤、着色剤、香味剤、保存剤、崩壊剤
などを抗生物質の成形分野でよく知られている方
法で通常の医薬的習慣にしたがつて含むことがで
きる。 式()の塩の注射あるいは注入用組成物は、
注射あるいは注入による投与後にクラバラン酸化
合物の高い組織レベルが得られるので特に適切で
ある。かくして、この発明の好ましい組成物の一
つは滅菌形態の式()の塩よりなる。 経口投与に適用される式()の塩よりなる単
位投薬組成物はこの発明のさらに好ましい組成物
の一つである。 式()の塩は単独の治療剤として組成物中に
存在させてもよいし、他のβ―ラクタム系抗生物
質といつしよに存在させでもよい。 式()の塩を含む相乗組成物に含有させるの
に適したβ―ラクタム抗生物質としてはβ−ラク
タマーゼに対して非常に敏感であるとして知られ
ているものだけでなくβ―ラクタマーゼに対して
本質的にかなり抵抗性を有するものも含まれる。
かくしてこの発明の組成物に含めるのに適切なβ
―ラクタム抗生物質としてはベンジルペニシリ
ン、フエノキシメチルペニシリン、カルベニシリ
ン、メチシリン、プロピシリン、アンピシリン、
アモキシシリン、エピシリン、チカルシリン、シ
クラシリン、ピルベニシリン、セフアトリアジ
ン、セフアフロリジン、セフアロチン、セフアゾ
リン、セフアレキシン、セフオキシチン、セフア
セトリル、セフアマンドール、セフアピリン、セ
フラジン、セフアログリシン、および他のよく知
られたペニシリンおよびセフアロスポリン、また
はヘタシリン、メタンピシリンおよびベンジルペ
ニシリン、アンピシリン、アモキシシリンまたは
セフアログリシンのアセトキシメチル、ピバロイ
ルオキシメチルまたはフタリジルエステルおよび
カルベニシリンまたはチカルシリンのフエニル、
トリルまたはインダニルα―エステルなどのよう
な前駆薬剤が挙げられる。 もちろん、もし組成物中に存在するペニシリン
またはセフアロスポリンが経口投与に適したもの
でない場合には組成物は非経口的投与に適用され
るであろう。 医薬的組成物中にβ―ラクタム抗生物質と共に
存在さす時には存在するβ―ラクタム抗生物質に
対する存在する式()の塩の割合はたとえば
3:1〜1:10であり、好ましくは1:1〜1:
6、たとえば1:3〜1:5であることができ
る。 単位投薬形に存在する抗菌剤の全量は通常50〜
1500mgであり、普通は100〜1000mgであろう。 この発明の組成物はとりわけヒトの呼吸器系、
泌尿器系および軟組織における感染症の治療に用
いることができる。 この発明の組成物はまた牛の乳腺炎のような家
畜の感染症の治療にも用いることができる。 この発明による組成物は1日あたり通常50〜
6000mg治療に投与されるが、より一般的には1日
あたり500〜3000mg投与されるであろう。 この発明の特に好ましい組成物は150〜1000mg
のアモキシシリン、アンピシリンまたはそれらの
前駆薬剤と50〜500mgの式()の塩を含み、よ
り適切には200〜500mgのアモキシシリン、アンピ
シリンまたはそれらの前駆薬剤と50〜250mgの式
()の塩を含むであろう。 そのような組成物はアモキシシリン・3水和物
よりなるのが最も適切である。 薬理データ アンピシリン単独、本発明の化合物単独、なら
びに1μg/mlの本発明の化合物併用時のアンピ
シリンの菌最低発育阻止濃度(μg/ml)を次表
に示す。なお、本発明の化合物である(A)および(B)
はそれぞれ式()においてR1=CH3,R2=
H,R3=CH3およびR1=CH3,R2=C(CH3)3,
R3=CH3の化合物を示す。
【表】
次に実施例によつてこの発明を説明する。
実施例 1
クラバラン酸 2―アミノ―2,4,4―トリ
メチルペンタン塩の製造 クラバラン酸ベンジルエステル(セフアデツク
スクロマトグラフイーで精製したもの、20g、
0.07モル)をテトラヒドロフラン(水素化カルシ
ウムから蒸溜、400ml)に溶かし、10%のパラジ
ウム―炭触媒(5.7g)を加えた。混合物を約
15psiで20〜30分間、常温で撹拌しながら水素添
加した。反応の状態はシリカ板を用いて酢酸エチ
ルで展開させ、トリフエニルテトラゾリウムクロ
ライド噴霧試薬を用いて呈色させる薄層クロマト
グラフイーによつて判定した。クラバラン酸は
Rf=0.0、クラバラン酸酸ベンジルエステルはRf
=0.4であつた。反応混合物を別し、過パツ
ドを充分に洗浄した。クラバラン酸を含有する
液を合わせ(500ml)、2―アミノ―2,4,4―
トリメチルペンタン(9.0g、0.07モル)の乾燥
テトラヒドロフラン(50ml)溶液と撹拌下に処理
した。1分以内に結晶化が観察された。混合物を
0.5時間常温で撹拌し、次いで2時間5℃で撹拌
した。生成物を別し、乾燥テトラヒドロフラン
(100ml)で洗浄した。真空で12時間乾燥すること
により標題の塩が23.0g(100%収率)得られ、
融点は160〜170℃(分解)であつた。 実施例 2 クラバラン酸 1―アミノアダマンタン塩の製
造 クラバラン酸ベンジルエステル(3.5g、0.012
モル)をテトラヒドロフラン(70ml)中で前述し
た如くして水素添加した。液と洗液(全量100
ml)を1―アミノアダマンタン(1.82g、0.012
モル)の乾燥テトラヒドロフラン(25ml)溶液と
常温で撹拌下に処理した。すばやく結晶化した。
懸濁液を常温で0.5時間、5℃で2時間撹拌し、
次いで過した。固体を洗浄し、前述した如くし
て乾燥して標題の塩が3.5g(83%収率)得ら
れ、融点は190〜192℃(分解)であつた。 元素分析結果は次の如くであつた。 計算値:C61.70% H7.48% N7.99% 実測値:C61.40% H7.31% N7.77% 実施例 3 クラバラン酸 2―アミノ―2―メチルプロパ
ン塩の製造 製造はクラバラン酸ベンジルエステル(0.9
g、0.003モル)を用い、得られたクラバラン酸
溶液を2―アミノ―2―メチルプロパン(0.22
g、0.003モモル)の乾燥テトラヒドロフラン
(10ml)溶液と処理し、実施例1の如くして行わ
れた。標題の塩が0.6g(73%収率)得られ、融
点は150〜152℃(分解)であつた。 実施例 4 クラバラン酸 D(+)1―メチルベンジルア
ミン塩の製造 製造はクラバラン酸ベンジルエステル(0.9
g、0.003モル)を用い、得られたクラバラン酸
溶液をD(+)1―メチルベンジルアミンの乾燥
テトラヒドロフラン(10ml)溶液と処理し、実施
例1の如くして行なわれた。混合物を5℃で2日
間貯蔵し、その間にゆつくりと結晶化した。過
により標題の塩が0.6g(62%収率)得られ、融
点は125℃(分解)であつた。 実施例 5 実施例1〜4のうちのいずれかの化合物を50mg
硬質ゼラチンカプセルに詰めた。 実施例 6 本質的に実施例1〜4のうちのいずれかの化合
物を50mgとアモキシシリン・3水和物を250mgよ
りなる混合物を硬質ゼラチンカプセルに詰めた。 実施例 7 実施例1〜4における生成物を常温で72時間、
湿度50%の条件下で貯蔵したところ、これらの生
成物はクラバラン酸ナトリウム塩またはクラバラ
ン酸カリウム塩を同じ条件下に保持したものより
もかなり湿気の吸収が少ないことがわかつた。湿
度50%でより苛酷な貯蔵テストでは、実施例1〜
4の化合物はクラバラン酸ナトリウム塩・4水和
物よりも安定であることが示された。
メチルペンタン塩の製造 クラバラン酸ベンジルエステル(セフアデツク
スクロマトグラフイーで精製したもの、20g、
0.07モル)をテトラヒドロフラン(水素化カルシ
ウムから蒸溜、400ml)に溶かし、10%のパラジ
ウム―炭触媒(5.7g)を加えた。混合物を約
15psiで20〜30分間、常温で撹拌しながら水素添
加した。反応の状態はシリカ板を用いて酢酸エチ
ルで展開させ、トリフエニルテトラゾリウムクロ
ライド噴霧試薬を用いて呈色させる薄層クロマト
グラフイーによつて判定した。クラバラン酸は
Rf=0.0、クラバラン酸酸ベンジルエステルはRf
=0.4であつた。反応混合物を別し、過パツ
ドを充分に洗浄した。クラバラン酸を含有する
液を合わせ(500ml)、2―アミノ―2,4,4―
トリメチルペンタン(9.0g、0.07モル)の乾燥
テトラヒドロフラン(50ml)溶液と撹拌下に処理
した。1分以内に結晶化が観察された。混合物を
0.5時間常温で撹拌し、次いで2時間5℃で撹拌
した。生成物を別し、乾燥テトラヒドロフラン
(100ml)で洗浄した。真空で12時間乾燥すること
により標題の塩が23.0g(100%収率)得られ、
融点は160〜170℃(分解)であつた。 実施例 2 クラバラン酸 1―アミノアダマンタン塩の製
造 クラバラン酸ベンジルエステル(3.5g、0.012
モル)をテトラヒドロフラン(70ml)中で前述し
た如くして水素添加した。液と洗液(全量100
ml)を1―アミノアダマンタン(1.82g、0.012
モル)の乾燥テトラヒドロフラン(25ml)溶液と
常温で撹拌下に処理した。すばやく結晶化した。
懸濁液を常温で0.5時間、5℃で2時間撹拌し、
次いで過した。固体を洗浄し、前述した如くし
て乾燥して標題の塩が3.5g(83%収率)得ら
れ、融点は190〜192℃(分解)であつた。 元素分析結果は次の如くであつた。 計算値:C61.70% H7.48% N7.99% 実測値:C61.40% H7.31% N7.77% 実施例 3 クラバラン酸 2―アミノ―2―メチルプロパ
ン塩の製造 製造はクラバラン酸ベンジルエステル(0.9
g、0.003モル)を用い、得られたクラバラン酸
溶液を2―アミノ―2―メチルプロパン(0.22
g、0.003モモル)の乾燥テトラヒドロフラン
(10ml)溶液と処理し、実施例1の如くして行わ
れた。標題の塩が0.6g(73%収率)得られ、融
点は150〜152℃(分解)であつた。 実施例 4 クラバラン酸 D(+)1―メチルベンジルア
ミン塩の製造 製造はクラバラン酸ベンジルエステル(0.9
g、0.003モル)を用い、得られたクラバラン酸
溶液をD(+)1―メチルベンジルアミンの乾燥
テトラヒドロフラン(10ml)溶液と処理し、実施
例1の如くして行なわれた。混合物を5℃で2日
間貯蔵し、その間にゆつくりと結晶化した。過
により標題の塩が0.6g(62%収率)得られ、融
点は125℃(分解)であつた。 実施例 5 実施例1〜4のうちのいずれかの化合物を50mg
硬質ゼラチンカプセルに詰めた。 実施例 6 本質的に実施例1〜4のうちのいずれかの化合
物を50mgとアモキシシリン・3水和物を250mgよ
りなる混合物を硬質ゼラチンカプセルに詰めた。 実施例 7 実施例1〜4における生成物を常温で72時間、
湿度50%の条件下で貯蔵したところ、これらの生
成物はクラバラン酸ナトリウム塩またはクラバラ
ン酸カリウム塩を同じ条件下に保持したものより
もかなり湿気の吸収が少ないことがわかつた。湿
度50%でより苛酷な貯蔵テストでは、実施例1〜
4の化合物はクラバラン酸ナトリウム塩・4水和
物よりも安定であることが示された。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式():【式】 【式】 (式中、R1は水素原子あるいはアルキル基を
示し、R2は水素原子を示し、R3はアルキル基あ
るいはフエニル基を示すか、またはR1,R2およ
びR3が互いに連結してアダマンチル基を形成す
る。) で表わされる塩。 2 R1がアルキル基である特許請求の範囲第1
項記載の塩。 3 R3がアルキル基である特許請求の範囲第1
項または第2項に記載の塩。 4 塩がクラバラン酸の2―アミノ―2―メチル
プロパン、2―アミノ―2,4,4―トリメチル
ペンタン、1―アミノアダマンタンまたは1―メ
チルベンジルアミンの塩である特許請求の範囲第
1項記載の塩。 5 クラバラン酸またはその塩(但し所望の塩と
は別のもの)と式(): (式中、R1は水素原子あるいはアルキル基を
示し、R2は水素原子を示し、R3はアルキル基あ
るいはフエニル基を示すか、またはR1,R2およ
びR3が互いに連結してアダマンチル基を形成す
る。) で表わされるアミンまたはそのプロトン化された
アミンとの反応よりなる式():
【式】【式】 (式中、R1,R2およびR3は前記と同一意味)
で表わされる塩の製造法。 6 クラバラン酸と式(): (式中、R1,R2およびR3は前記と同一意味)
で表わされるアミンとの反応よりなる特許請求の
範囲第5項記載の方法。 7 反応を、水酸基をもたない溶媒中で行う特許
請求の範囲第6項記載の方法。 8 反応を0〜35℃で行なう特許請求の範囲第6
項または第7項記載の方法。 9 クラバラン酸を生成させたところで用いる特
許請求の範囲第6〜8項の何れか一つに記載の方
法。 10 クラバラン酸を、クラバラン酸の水添分解
しうるエステルを水素添加することによつて生成
させて用いる特許請求の範囲第9項記載の方法。 11 クラバラン酸の別の塩から式(): (式中、R1,R2およびR3は前記と同一意味)
のプロトン化されたアミンによつて別の陽イオン
を置換させることよりなる特許請求の範囲第5項
記載の方法。
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