CN108546269B - 从结晶母液中回收克拉维酸叔丁胺盐的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种从结晶母液中回收克拉维酸叔丁胺盐的方法。本发明的方法为：首先在低温条件下通过减压蒸馏的方式浓缩克拉维酸叔丁胺盐结晶母液，同时回收乙酸乙酯和甲醇，然后降温结晶并经过滤后得到克拉维酸叔丁胺盐粗品；其次采用甲醇溶解克拉维酸叔丁胺盐粗品，经活性炭脱色、乙酸乙酯结晶等方式即可得到质量符合标准的克拉维酸叔丁胺盐。采用本发明的工艺回收母液中的克拉维酸叔丁胺盐，不仅能够增加新的经济效益，而且结晶母液循环利用，实现了废水零排放，确保了环保清洁绿色生产。

Description

从结晶母液中回收克拉维酸叔丁胺盐的方法
技术领域
本发明属于制药技术领域，涉及一种从结晶母液中回收克拉维酸叔丁胺盐的方法。
背景技术
克拉维酸钾是目前临床广泛使用的β-内酰胺酶抑制剂，常与青霉素类抗生素联合应用，以克服细菌的耐药性，提高疗效，例如阿莫西林克拉维酸钾片。克拉维酸叔丁胺盐对最终合成克拉维酸钾产品的质量有至关重要的影响。
中国专利申请CN1185158A公开了一种棒酸(即克拉维酸)盐的制备，利用棒状链霉菌发酵而制备克拉维酸发酵液，而后使用板框、陶瓷膜、超滤膜等方法除去发酵液中的菌丝体、大部分蛋白质和色素杂质，然后经纳滤膜或反渗透膜浓缩后得到克拉维酸水溶液；其次，在酸性条件下使用与水不互溶的溶剂如乙酸乙酯从克拉维酸水溶液中萃取克拉维酸，萃取液经减压蒸发浓缩和活性炭脱色，得到完全干燥的有机相；而后向该完全干燥的有机相中加入共溶剂甲醇和叔丁胺，克拉维酸叔丁胺盐结晶析出，经过滤、干燥，得到克拉维酸叔丁胺盐晶体。
在克拉维酸叔丁胺盐结晶分离之后，其结晶母液中仍残留有大量的克拉维酸叔丁胺盐，但是出于产品收率和质量等因素的考量而放弃了结晶母液中克拉维酸叔丁胺盐的回收，因此现有工艺大多数围绕蒸馏塔精馏回收母液中的乙酸乙酯和甲醇，溶媒回收后釜残液中的克拉维酸叔丁胺盐由于加热的原因遭到破坏而浪费，而且其降解产物进入污水处理系统，也增加了污水处理的压力。因此如果能够对结晶母液中克拉维酸叔丁胺盐进行回收，既加强了企业清洁生产集成技术，又可实现资源再利用，在降低污染的同时，还可为企业增加更多的效益。
近几年，国家加大环境治理力度，着力提高环境质量，实行最严格的环境保护制度，要求工业园区废水零排放。因此，面对国家在环境保护上的严格要求，克拉维酸叔丁胺盐结晶母液仅仅是回收乙酸乙酯和甲醇是不足的。
发明内容
技术问题
因此，本发明的目的在于提供一种工艺简便、产品质量好的从结晶母液中回收克拉维酸叔丁胺盐的方法，该方法不仅回收了结晶母液中的克拉维酸叔丁胺盐，而且实现了回收过程中废液的资源循环再利用。
技术方案
为了实现本发明的上述目的，本发明所采用的技术方案为：首先在低温条件下通过减压蒸馏的方式浓缩克拉维酸叔丁胺盐结晶母液，同时回收乙酸乙酯和甲醇，然后降温结晶并经过滤后得到克拉维酸叔丁胺盐粗品；其次采用甲醇溶解克拉维酸叔丁胺盐粗品，经活性炭脱色、乙酸乙酯结晶等方式即可得到质量符合标准的克拉维酸叔丁胺盐。
根据本发明，本发明提供的从结晶母液中回收克拉维酸叔丁胺盐的方法，包括如下步骤：
(1)克拉维酸叔丁胺盐粗品的回收
在低温条件下，采用减压蒸馏的方式浓缩克拉维酸叔丁胺盐结晶母液，同时回收乙酸乙酯和甲醇，浓缩的结晶母液经降温结晶和过滤后即得到克拉维酸叔丁胺盐粗品；
(2)克拉维酸叔丁胺盐的重结晶
采用无水甲醇溶解克拉维酸叔丁胺盐粗品，该溶解液经活性炭脱色除杂，向其中加入乙酸乙酯，得到纯化的克拉维酸叔丁胺盐晶体。
有益效果
在本发明中，首先创造性地采用低温减压蒸馏法浓缩克拉维酸叔丁胺结晶母液，规避了克拉维酸叔丁胺盐降解的不利因素，能够在回收溶媒的同时完成对母液的浓缩，而且通过降温结晶的方式直接回收了釜残中的克拉维酸叔丁胺盐；其次通过采用将步骤(1)和步骤(2)产生的结晶母液与初始原料结晶母液混合的方式，实现了废液资源的循环再利用；最后创造性地采用甲醇完成了克拉维酸叔丁胺盐粗品的溶解与除杂，并通过活性炭脱色、乙酸乙酯结晶等步骤后获得产品质量符合标准的克拉维酸叔丁胺盐。采用本发明的工艺回收母液中的克拉维酸叔丁胺盐，不仅能够增加新的经济效益，而且结晶母液循环利用，实现了废水零排放，确保了环保清洁绿色生产。
附图说明
图1是本发明的从结晶母液中回收克拉维酸叔丁胺盐的方法的工艺流程图。
具体实施方式
下面，结合图1更具体地说明本发明的从结晶母液中回收克拉维酸叔丁胺盐的方法。
如图1所述，在所述步骤(1)克拉维酸叔丁胺盐粗品的回收过程中，在低温条件下，采用减压蒸馏的方式浓缩克拉维酸叔丁胺盐结晶母液，同时回收乙酸乙酯和甲醇，浓缩的结晶母液经降温结晶和过滤后即得到克拉维酸叔丁胺盐粗品。
在本领域中，如上所述，在克拉维酸叔丁胺盐晶体分离之后残留的结晶母液pH为一般为7.0～8.5，且优选为7.0～7.5，其中仍含有5.5mg/mL～9.6mg/mL的克拉维酸叔丁胺盐。在克拉维酸叔丁胺盐晶体分离之后，所述结晶母液温度一般为0～5℃。为了减少能量损耗同时为了避免胺盐在高温条件下的降解，在减压蒸馏过程中控制温度在0～20℃范围内，且优选控制温度在10～20℃范围内，真空度控制在≤-0.085MPa，在该温度范围内，减压蒸馏过程中首先收集到的馏分是以共沸的形式存在的甲醇和乙酸乙酯的混合物，其次收集到的是乙酸乙酯，具体馏分的分割比例以化验结果为准，这两部分馏分均可以用于克拉维酸叔丁胺盐制备过程中。此外，对于减压蒸馏操作，当温度低于0℃时，在工业上很难达成减压浓缩母液的目的，而当温度大于20℃时，结晶母液中的杂质E(克拉维酸降解物)增幅非常明显。
在本发明中，将上述克拉维酸叔丁胺盐结晶母液减压浓缩2～8倍，且优选浓缩3～5倍，最优选浓缩4倍，在该浓缩倍数条件下，能够保证浓缩液中杂质E不以粘稠状的形式析出，并且不影响克拉维酸叔丁胺盐产品的收率和质量。在所得到的克拉维酸叔丁胺盐浓缩液中，其pH为6.9～8.0，浓度为22～40mg/mL，当克拉维酸叔丁胺盐浓度超过40mg/mL，在蒸馏容器中会有克拉维酸叔丁胺盐结晶的生成，但这并不影响减压浓缩过程的进行。
在浓缩完毕，浓缩的结晶母液进行降温结晶，一般将结晶温度控制在-20℃～10℃，优选-10℃～0℃，克拉维酸叔丁胺盐晶体析出，而后养晶30min～60min，过滤，抽滤至无乙酸乙酯味即得到克拉维酸叔丁胺盐粗品。如图1所述，在克拉维酸叔丁胺盐粗品分离后的滤液即结晶母液可以循环到与初始原料结晶母液混合，进行下一次的减压蒸馏，而实现了循环再利用。
在所述步骤(2)克拉维酸叔丁胺盐的重结晶过程中，采用无水甲醇溶解克拉维酸叔丁胺盐粗品，该溶解液经活性炭脱色除杂，向其中加入乙酸乙酯，得到纯化的克拉维酸叔丁胺盐晶体。
在重结晶过程中，使用无水甲醇溶解上述步骤(1)得到的克拉维酸叔丁胺盐粗品，所得到的溶液控制浓度为20wt％～30wt％，优选25wt％～30wt％，且最优选为25wt％，然后相对于每1000mL克拉维酸叔丁胺甲醇溶液使用3g～10g，优选4g～6g的活性炭搅拌脱色，一般搅拌脱色30min。然后，过滤除去活性炭，所得到的滤液即脱色的克拉维酸叔丁胺甲醇溶液，在搅拌状态下向其流加4～12倍其体积的乙酸乙酯，乙酸乙酯流加时间控制在30～60分钟内，随着乙酸乙酯的加入，克拉维酸叔丁胺盐晶体逐渐析出，之后养晶60～120分钟。该重结晶过程可以在0～10℃的温度下实施，更优选0～5℃的温度下实施。分离得到的克拉维酸叔丁胺盐晶体根据本领域的已知方法过滤、洗涤、干燥后可得到最终克拉维酸叔丁胺盐产品，该回收的克拉维酸叔丁胺产品质量能够完全满足克拉维酸金属盐的制备要求。如图1所述，在克拉维酸叔丁胺盐晶体分离后的重结晶母液可以循环到与初始原料结晶母液混合，进行下一次的减压蒸馏，而实现了循环再利用。
下面，通过实施例更具体地说明本发明，但本发明的保护范围不局限于这些实施例中。
实施例1
取克拉维酸叔丁胺结晶母液4L(7.3mg/mL的克拉维酸叔丁胺盐、pH 7.05，5℃)，升温至10℃，在-0.085MPa真空度下，减压浓缩4倍后得1L浓缩液；在搅拌下，将其温度降低至-10℃，克拉维酸叔丁胺盐晶体逐渐析出，而后养晶30min，过滤，抽滤至无乙酸乙酯味后得到克拉维酸叔丁胺盐粗品21.4g。在克拉维酸叔丁胺盐粗品分离后的滤液即结晶母液可以循环到与初始原料结晶母液混合，进行下一次的减压蒸馏。
称量64.2g无水甲醇溶解克拉维酸叔丁胺盐粗品，得到克拉维酸叔丁胺甲醇溶液，体积为约87.5mL，将该溶液降温至5℃，向其中加入0.44g活性炭，搅拌脱色30min，过滤除去活性炭后在30min内向其中流加875mL乙酸乙酯，随着乙酸乙酯的加入，克拉维酸叔丁胺盐晶体逐渐析出，之后养晶60分钟，然后采用本领域的已知方法过滤、洗涤、干燥后可得到克拉维酸叔丁胺盐产品19.7g。在克拉维酸叔丁胺盐晶体分离后的重结晶母液可以循环到与初始原料结晶母液混合，进行下一次的减压蒸馏。
所得到的克拉维酸叔丁胺盐晶体，克拉维酸含量为72.13％，总杂0.03％，透光率98.3％，克拉维酸叔丁胺盐的收率67.5％。
实施例2
取克拉维酸叔丁胺结晶母液4L(6.7mg/mL的克拉维酸叔丁胺盐、pH 7.07，5℃)，升温至15℃，在-0.085MPa真空度下，减压浓缩8倍后得0.5L浓缩液；在搅拌下，将其温度降低至-10℃，克拉维酸叔丁胺盐晶体逐渐析出，而后养晶30min，过滤，抽滤至无乙酸乙酯味后得到克拉维酸叔丁胺盐粗品23.1g。在克拉维酸叔丁胺盐粗品分离后的滤液即结晶母液可以循环到与初始原料结晶母液混合，进行下一次的减压蒸馏。
称量69.3g无水甲醇溶解克拉维酸叔丁胺盐粗品，得到克拉维酸叔丁胺甲醇溶液，体积为约95.2mL，将该溶液降温至5℃，向其中加入0.48g活性炭，搅拌脱色30min，过滤除去活性炭后在30min内向其中流加952mL乙酸乙酯，随着乙酸乙酯的加入，克拉维酸叔丁胺盐晶体逐渐析出，之后养晶60分钟，然后采用本领域的已知方法过滤、洗涤、干燥后可得到克拉维酸叔丁胺盐产品21.1g。在克拉维酸叔丁胺盐晶体分离后的重结晶母液可以循环到与初始原料结晶母液混合，进行下一次的减压蒸馏。
所得到的克拉维酸叔丁胺盐晶体，克拉维酸含量为71.96％，总杂0.04％，透光率98.0％，克拉维酸叔丁胺盐的收率78.7％。
实施例3
取克拉维酸叔丁胺结晶母液4L(8.1mg/mL的克拉维酸叔丁胺盐、pH 7.15，3℃)，升温至10℃，在-0.085MPa真空度下，减压浓缩4倍后得1L浓缩液；在搅拌下，将其温度降低至-10℃，克拉维酸叔丁胺盐晶体逐渐析出，而后养晶30min，过滤，抽滤至无乙酸乙酯味后得到克拉维酸叔丁胺盐粗品23.4g。在克拉维酸叔丁胺盐粗品分离后的滤液即结晶母液可以循环到与初始原料结晶母液混合，进行下一次的减压蒸馏。
称量70.2g无水甲醇溶解克拉维酸叔丁胺盐粗品，得到克拉维酸叔丁胺甲醇溶液，体积为约96.3mL，将该溶液降温至5℃，向其中加入0.48g活性炭，搅拌脱色30min，过滤除去活性炭后在30min向其中内流加578mL乙酸乙酯，随着乙酸乙酯的加入，克拉维酸叔丁胺盐晶体逐渐析出，之后养晶60分钟，然后采用本领域的已知方法过滤、洗涤、干燥后可得到克拉维酸叔丁胺盐产品17.5g。在克拉维酸叔丁胺盐晶体分离后的重结晶母液可以循环到与初始原料结晶母液混合，进行下一次的减压蒸馏。
所得到的克拉维酸叔丁胺盐晶体，克拉维酸含量为72.46％，总杂0.02％，透光率98.9％，克拉维酸叔丁胺盐的收率54.0％。

Claims (11)

1.一种从结晶母液中回收克拉维酸叔丁胺盐的方法，包括如下步骤：
(1)克拉维酸叔丁胺盐粗品的回收
在0～20℃的低温条件下，采用减压蒸馏的方式浓缩克拉维酸叔丁胺盐结晶母液，同时回收乙酸乙酯和甲醇，浓缩的结晶母液经降温结晶和过滤后即得到克拉维酸叔丁胺盐粗品；
(2)克拉维酸叔丁胺盐的重结晶
采用无水甲醇溶解克拉维酸叔丁胺盐粗品，该溶解液经活性炭脱色除杂，向其中加入乙酸乙酯，得到纯化的克拉维酸叔丁胺盐晶体。
2.如权利要求1所述的从结晶母液中回收克拉维酸叔丁胺盐的方法，其特征是，所述克拉维酸叔丁胺盐结晶母液pH为7.0～8.5，含有5.5mg/mL～9.6mg/mL的克拉维酸叔丁胺盐。
3.如权利要求1或2所述的从结晶母液中回收克拉维酸叔丁胺盐的方法，其特征是，在所述步骤(1)中，在减压蒸馏过程中控制温度在10～20℃范围内，真空度控制在≤-0.085MPa，以将所述克拉维酸叔丁胺盐结晶母液减压浓缩2～8倍。
4.如权利要求3所述的从结晶母液中回收克拉维酸叔丁胺盐的方法，其特征是，在所述步骤(1)中，在所得到的克拉维酸叔丁胺盐浓缩液中，其pH为6.9～8.0，浓度为22～40mg/mL。
5.如权利要求1或2所述的从结晶母液中回收克拉维酸叔丁胺盐的方法，其特征是，在所述步骤(1)中，浓缩的结晶母液进行降温结晶，将结晶温度控制在-20℃～10℃，克拉维酸叔丁胺盐晶体析出，而后养晶30min～60min，过滤，抽滤至无乙酸乙酯味即得到克拉维酸叔丁胺盐粗品。
6.如权利要求1或2所述的从结晶母液中回收克拉维酸叔丁胺盐的方法，其特征是，在所述步骤(1)中，浓缩的结晶母液进行降温结晶，将结晶温度控制在-10℃～0℃，克拉维酸叔丁胺盐晶体析出，而后养晶30min～60min，过滤，抽滤至无乙酸乙酯味即得到克拉维酸叔丁胺盐粗品。
7.如权利要求1或2所述的从结晶母液中回收克拉维酸叔丁胺盐的方法，其特征是，在所述步骤(1)中还包括：将在克拉维酸叔丁胺盐粗品分离后的滤液即结晶母液循环到与初始原料结晶母液混合，进行下一次的减压蒸馏。
8.如权利要求1或2所述的从结晶母液中回收克拉维酸叔丁胺盐的方法，其特征是，在所述步骤(2)中，使用无水甲醇溶解所述步骤(1)得到的克拉维酸叔丁胺盐粗品，所得到的溶液控制浓度为20wt％～30wt％。
9.如权利要求1或2所述的从结晶母液中回收克拉维酸叔丁胺盐的方法，其特征是，在所述步骤(2)中，在0～10℃的温度下，相对于每1000mL克拉维酸叔丁胺甲醇溶液使用3g～10g的活性炭搅拌脱色，然后，过滤除去活性炭，得到脱色的克拉维酸叔丁胺甲醇溶液。
10.如权利要求1或2所述的从结晶母液中回收克拉维酸叔丁胺盐的方法，其特征是，在所述步骤(2)中，在0～10℃的温度下，对活性炭脱色的克拉维酸叔丁胺甲醇溶液，在搅拌状态下向其流加4～12倍其体积的乙酸乙酯，乙酸乙酯流加时间控制在30～60分钟内，随着乙酸乙酯的加入，克拉维酸叔丁胺盐晶体逐渐析出，之后养晶60～120分钟。
11.如权利要求1或2所述的从结晶母液中回收克拉维酸叔丁胺盐的方法，其特征是，在所述步骤(2)中还包括：将在克拉维酸叔丁胺盐晶体分离后的重结晶母液循环到与初始原料结晶母液混合，进行下一次的减压蒸馏。
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