JP3274855B2

JP3274855B2 - 抗菌性ペネム化合物

Info

Publication number: JP3274855B2
Application number: JP2000108223A
Authority: JP
Inventors: 裕光岩田; 隆中塚; 里枝田中; 正路石黒
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1990-08-20
Filing date: 2000-04-10
Publication date: 2002-04-15
Anticipated expiration: 2017-04-15
Also published as: JP2000302787A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ペネム化合物に関
し、更に詳細には、臨床での利用が期待される、抗菌物
質として有望なペネム化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明者らは、先に次の一般式

【化２】（式中、Ｒ_１は水素原子又はアリル基、−Ａ−は酸素ま
たはメチレン基を示し、−Ｂ−はメチレン基、エチレン
基又はカルボニル基を示す）で表される一群のペネム化
合物及びそれらの塩が、グラム陽性およびグラム陰性の
好気性菌や嫌気性菌に対する優れた抗菌作用を有するこ
とを見出した（特開昭６１−２０７３８７号）。

【０００３】そしてこれらの化合物は、実験動物を用い
た安全性試験において、その高い安全性が確認されてお
り、現在、医薬品としての開発が期待されている。

【０００４】一方、本化合物の構造活性相関研究［シ゛ャー
ナルオフ゛アンチハ゛イオティクス(J.Antibiotics, 41, 1685 (198
8)］より、ペネム環の２位置換基に関しては、（Ｒ）−
２−テトラヒドロフリル基が最も高活性で、２位側鎖基
のジアステレオマーである（Ｓ）−２−テトラヒドロフ
リル基や、位置異性体である（Ｒ）もしくは（Ｓ）−３
−テトラヒドロフリル基は、これに比べ、特にグラム陰
性菌に対する抗菌力が減弱することが見出されている。

【０００５】このような理由から次の式（II）

【化３】（式中、Ｒ_２は、水素原子または薬学的に許容される塩
形成基を示す）で表される化合物が抗菌剤として注目さ
れているが、このものはまた、特に経口吸収させるため
の化学修飾が必要なく、それ自体で注射薬、経口薬両剤
の開発が可能である点でも興味ある化合物である。

【０００６】上記化合物自体の実験動物（ラット）にお
ける生体利用性は、臨床使用されている市販薬剤と比べ
て決して劣るものではない。しかし、安全性及び経済性
の見地からは、経口投与した場合の生体利用性を更に高
めることがより有利であることは明白であり、上記化合
物においてはその点に改良の余地を残していた。

【０００７】経口投与による吸収の改善に関しては、既
にペニシリン系、セファロスポリン系抗菌剤でその研究
が積極的に行なわれており、治療薬として利用されてい
るものも多い。しかしながら、ペネム、カルバペネム系
抗菌剤に関してはこの類の研究報告例は少なく［例え
ば、シ゛ャーナルオフ゛アンチハ゛イオティクス(J. Antibiotics),36,938
(1983)、特開平２−６７２８７号］、ペニシリン系、セ
ファロスポリン系抗菌剤で利用されている手法が、この
系の化合物にとっても有効であるかどうかも興味がもた
れた。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記化合
物（II）について、その生体利用性を改善すべく鋭意研
究を行った。そしてその結果、当該化合物のカルボキシ
ル基を生体内で容易に加水分解されうるエステル形成基
で保護すれば、生体利用性が著しく向上することを見出
し、本発明を完成するに至った。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明は次の一般式（Ｉ）

【化４】（式中、Ｒは一定の生理学的に加水分解しうるエステル
形成基を示す）で表わされるペネム化合物を提供するも
のである。

【００１０】本発明のペネム化合物における、生理学的
に加水分解しうるエステル形成基とは、生体内において
加水分解を受けて容易に除去される基であり、例えば、
アセチルオキシメチル基、１−（アセチルオキシ）エチ
ル基、ピバロイルオキシメチル基、１−（エトキシカル
ボニルオキシ）エチル基、１−（イソプロピルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル基、１−（シクロヘキシルオキ
シカルボニルオキシ）エチル基、３−フタリジル基等を
指称する。これらの基が不斉炭素を有する場合には、そ
の基は光学活性であることがより好ましい。

【００１１】本発明のペネム化合物（Ｉ）は、例えば次
の式に従い、ペネム化合物（II'）にハロゲン化アルキ
ル化合物（IV）を反応させることにより合成することが
できる。

【００１２】

【化５】（式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ_３は水素原子、アルカ
リ金属又はアミノ残基を示し、Ｒは前記した意味を有す
る）

【００１３】上記の反応において、化合物（II'）の基
Ｒ_３がアルカリ金属もしくはアミノ残基の場合、目的化
合物は化合物（II'）とハロゲン化アルキル化合物（I
V）を有機溶剤中、攪拌することにより得られる。

【００１４】一方、化合物（II'）の基Ｒ_３が水素原子
の場合は、これを有機溶剤中、アルカリ金属水酸化物、
アルカリ金属塩もしくはアミン化合物と反応させて塩を
形成させ、次いでこの混合物にハロゲン化アルキル化合
物（IV）を反応させることによって目的化合物が合成出
来る。

【００１５】一般式（IV）で表されるハロゲン化アルキ
ル化合物は、化合物（II'）のカルボキシル基を効率よ
く基Ｒによりエステル化し、一般式（Ｉ）で表される目
的化合物を生成する物質であって、例えば、ペニシリン
系、セファロスポリン系のプロドラッグ調整に当って使
用されている化合物が例示される。

【００１６】より具体的には、基Ｒが前記した生理学的
に加水分解しうるエステル形成基、例えばアセチルオキ
シメチル基、１−（アセチルオキシ）エチル基、ピバロ
イルオキシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキ
シ）エチル基、１−（イソプロピルオキシカルボニルオ
キシ）エチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニ
ルオキシ）エチル基、３−フタリジル基等であり、Ｘ
が、塩素、臭素、沃素である式（IV）の化合物が例示さ
れる。

【００１７】アルカリ金属としては、化合物（II'）と
塩を形成するものであれば特に限定されず、リチウム、
ナトリウム、カリウム等が挙げられ、その水酸化物や塩
の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸カリウム等が挙げられる。またアミン化合物
としては、アンモニア、トリエチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン等が挙げられる。

【００１８】反応溶剤には特に限定はなく、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン等
の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム等の
ハロゲン化アルキル類、クロルベンゼン等のハロゲン化
アリール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル
類、ジメチルホルムアミド等のアミド類、ジメチルスル
ホキシド等のスルホキシド類、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、イソプロパノール、ｔ
−ブタノール等のアルコール類が挙げられる。これらは
単独で使用するか、もしくは２種以上混合して用いる。

【００１９】反応温度は室温でもよく、また、場合によ
り８０℃以下で加熱してもよい。また、反応時間は、利
用するハロゲン化アルキル化合物の種類によっても異な
るが、通常１時間〜４８時間で終了する。

【００２０】叙上のごとくして反応生成物として得られ
るペネム化合物（Ｉ）は、そのままで利用しても良い
が、一般には必要に応じ、カラムクロマトグラフィー、
再結晶等の手段により精製し、医薬として利用される。

【００２１】本発明の化合物は、常法に従って、経口、
非経口および外用投与用の抗生物質として処方すること
が可能である。

【００２２】本発明におけるペネム誘導体の投与量は、
多くの因子により異なるが、典型的な一日の投与量は成
人で５０ｍｇ〜３ｇの量であり、好ましくは分割投与で
１００ｍｇ〜２ｇである。

【００２３】一般的には、上述の薬剤の投与は、適当な
量の有効成分と適当な生理学的に許容しうる担体または
希釈剤とを含む投与単位で行われる。

【００２４】経口投与のためには、錠剤またはカプセル
剤とすることができる。これらの錠剤やカプセル剤は、
有効成分とともに希釈剤として例えば乳糖、ブドウ糖、
蔗糖、マンニトール、ソルビトールもしくはセルロース
を、滑剤として例えばタルク、ステアリン酸もしくはス
テアリン酸塩を含むことができる。錠剤とする場合に
は、さらに結合剤として例えばヒドロキシプロピルセル
ロースもしくはデンプン等を含むことができる。本発明
化合物は、人間だけでなく、動物にも使用できる。

【００２５】以下実施例により、本発明を更に具体的に
説明する。尚、本発明はこれら実施例により何等限定
されるものではない。

【００２６】実施例１アセチルオキシメチル（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒ
ドロフリル］ペネム−３−カルボキシレート（化合物
２）:ナトリウム（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロ
フリル］ペネム−３−カルボキシレート２.５水和物
（化合物１；３.５２ｇ）とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（４０ｍｌ）の混合物に、氷冷攪拌下、アセチルオキ
シメチルブロミド（１.８４ｇ）とＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（７ｍｌ）の混合物を滴下した。この混合物
を室温にて２時間攪拌したのち、反応混合物に酢酸エチ
ル（２００ｍｌ）を加えた。この混合物を水（２０
０ｍｌ）にて２回洗浄し、酢酸エチル層は乾燥後濃縮し
た。得られた残留物をシリカゲルカラムにて分離精製
し、標記化合物２.２４ｇを得た。

【００２７】実施例２フタリジル（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリ
ル］ペネム−３−カルボキシレート（化合物８,化合物
９）:ナトリウム（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロ
フリル］ペネム−３−カルボキシレート２.５水和物
（化合物１；３ｇ）、ブロモフタリド（３ｇ）およびジ
メチルスルホキシド（３０ｍｌ）の混合物を室温で１０
分攪拌し、反応混合物に水を加えた。この混合物を酢酸
エチルにて抽出し、酢酸エチル層は水洗いし、これを乾
燥後溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラム
にて分離精製し、標記化合物を得た。この際、フタリ
ジル基の不斉炭素に基づくジアステレオ異性体が分離さ
れ、低極性化合物を化合物８、高極性化合物を化合物９
とした。それぞれの収量は１ｇおよび１.３ｇであっ
た。

【００２８】実施例３１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル
（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペネム
−３−カルボキシレート（化合物７）:ナトリウム（５
Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペネム−３−
カルボキシレート２.５水和物（化合物１；３.５２
ｇ）を１−ヨードエチルシクロヘキシルカルボネート
（３.３ｇ）とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍ
ｌ）の混合物中に添加した。この混合物を室温にて１時
間攪拌したのち、反応混合物に酢酸エチル（３００ｍ
ｌ）を加えた。この混合物を水洗いし、酢酸エチル層
は乾燥後濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラ
ムにて分離精製し、標記化合物１.３８ｇを得た。

【００２９】実施例４〜７ナトリウム（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリ
ル］ペネム−３−カルボキシレート２.５水和物（化合
物１）と第１表に記載したハロゲン化アルキル化合物
を、実施例３と同様に処理し、本発明のペネム化合物を
得た。なお、第２表に、各実施例で得た本発明化合物の
物性を示す。

【００３０】

【表１】

【００３１】

【表２】

【００３２】

【表３】

【００３３】次に、本発明化合物（Ｉ）について、尿中
回収率により、その生体利用性を試験した。ＳＤ系ラッ
ト（雄１群３匹）に各試験薬剤を経口投与し（３０μｍ
ｏｌｅ／ｋｇ）、投与後０〜６時間の尿を採集し、この
尿中に存在する母化合物回収率をバイオアッセイにより
求めた。その結果は以下に示す通りであった。

【００３４】

【表４】

【００３５】この結果から明らかなように、本発明化合
物（Ｉ）は、ペネム化合物（II）に比較し、高い尿中回
収率を示した。このことは、ペネム化合物（II）のカ
ルボキシル基を本発明のエステル形成基でエステル化す
ることにより生体利用性が大幅に改善されたことを示
す。

【００３６】製剤例以下のそれぞれの製剤例において、有効成分として例え
ば化合物６または等量の本発明の他の化合物を用いるこ
とができる。

【００３７】製剤例１カプセル剤成分番号成分ｍｇ／１カプセル１本発明化合物１５０２乳糖２０３ステアリン酸マグネシウム４ ───────────────────────────────── 合計１７４ｍｇ（製法）成分１および２を適当なミキサーで混合
し、そこへ成分３を加え、さらに混合する。得られた混
合物をカプセル充填機にてカプセルに充填した。

【００３８】製剤例２錠剤成分番号成分ｍｇ／１錠１本発明化合物１５０２結晶セルロース５０３カルボキシメチル１０セルロースカルシウム４ステアリン酸マグネシウム４ ───────────────────────────────── 合計２１４ｍｇ（製法）成分１〜３を適当なミキサーで混合し、そ
こへ成分４を加え、さらに数分間混合する。得られた混
合物を打錠機にて所定の大きさおよび重量の錠剤に圧縮
した。

【００３９】

【発明の効果】以上のように、本発明化合物は優れた生
体内利用性を示すので、経口用抗生物質として有利に使
用できるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭63−316784（ＪＰ，Ａ) 特開昭59−134795（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ. （1990），38（６），ｐａｇｅｓ1587− 1590 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 499/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（I）【化１】 [式中、Ｒは次の式【化２】−ＣＨ（Ｒ_１）ＯＣ（Ｏ）nＲ_２（ここで、Ｒ_１は水素原子、アルキル基を示すか、また
はＲ_２といっしょになってｏ−フェニレン基を形成し、
Ｒ_２はアルキル基を示し、ｎは１または２の数を意味す
る）で示される生理学的に加水分解しうるエステル形成
基を示す］で表わされるペネム化合物。
【請求項２】一般式（I）において、基Ｒ中の基Ｒ_１
が水素原子、メチル基を示すか、またはＲ _２といっしょ
になってｏ−フェニレン基を形成するものである請求項
１記載のペネム化合物。
【請求項３】一般式（I）において、基Ｒ中の基Ｒ_２
が、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル基である請求項１記載のペネ
ム化合物。
【請求項４】一般式（I）において、基Ｒ中の基Ｒ_２
が、Ｃ_１〜Ｃ_４の脂肪族アルキル基である請求項１記載
のペネム化合物。
【請求項５】一般式(I）において、基Ｒが、アセチル
オキシメチル基である請求項１記載のペネム化合物。
【請求項６】一般式(I）において、基Ｒが、１−（ア
セチルオキシ）エチル基である請求項１記載のペネム化
合物。
【請求項７】一般式(I）において、基Ｒが、ピバロイ
ルオキシメチル基である請求項１記載のペネム化合物。
【請求項８】一般式(I）において、基Ｒが、１−（エ
トキシカルボニルオキシ）エチル基である請求項１記載
のペネム化合物。
【請求項９】一般式(I）において、基Ｒが、１−（イ
ソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル基である請
求項１記載のペネム化合物。
【請求項１０】一般式(I）において、基Ｒが、１−
（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基で
ある請求項１記載のペネム化合物。
【請求項１１】一般式(I）において、基Ｒが、３−フ
タリジル基である請求項１記載のペネム化合物。
【請求項１２】一般式(I）において、基Ｒが、光学活
性体である、請求項１記載のペネム化合物。
【請求項１３】アセチルオキシメチル（５Ｒ，６
Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−
［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペネム−３−カル
ボキシレート、１−（アセチルオキシ）エチル（５
Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペネム−３−
カルボキシレート、ピバロイルオキシメチル（５Ｒ，
６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−
［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペネム−３−カル
ボキシレート、１−（エトキシカルボニルオキシ）エ
チル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペ
ネム−３−カルボキシレート、１−（イソプロピルオキ
シカルボニルオキシ）エチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−［（Ｒ）−２
−テトラヒドロフリル］ペネム−３−カルボキシレー
ト、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）
エチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］
ペネム−３−カルボキシレートおよびフタリジル（５
Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
２−［（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル］ペネム−３−
カルボキシレートから選ばれるいずれかである請求項１
記載のペネム化合物。
【請求項１４】一般式（II’）【化３】（式中、Ｒ _３は水素原子、アルカリ金属又はアミノ残基
を示す）で表わされる化合物に一般式（IV）【化４】 [式中、Ｒは次の式【化５】 −ＣＨ（Ｒ _１）ＯＣ（Ｏ）nＲ _２（ここで、Ｒ _１は水素原子、アルキル基を示すか、また
はＲ _２といっしょになってｏ−フェニレン基を形成し、
Ｒ _２はアルキル基を示し、ｎは１または２の数を意味す
る）で示される生理学的に加水分解しうるエステル形成
基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す］で表わされる化合物を反応させることを特徴とする、一
般式（I）【化６】（式中、Ｒは前記の意味を有する）で表わされるペネム化合物の製造法。