JPH03206093A - ペナムカルボン酸エステル - Google Patents
ペナムカルボン酸エステルInfo
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- JPH03206093A JPH03206093A JP2002302A JP230290A JPH03206093A JP H03206093 A JPH03206093 A JP H03206093A JP 2002302 A JP2002302 A JP 2002302A JP 230290 A JP230290 A JP 230290A JP H03206093 A JPH03206093 A JP H03206093A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、医薬、特に経口吸収が改善されたβーラクタ
マーゼ阻害剤として有用なペナムカルポン酸エステルに
関する。
マーゼ阻害剤として有用なペナムカルポン酸エステルに
関する。
各種細菌感染症の治療剤として、ペニシリン類やセファ
ロスボリン類のβ−ラクタム系抗生物質が広く用いられ
ている。しかしながら、比較的多数の起炎菌については
β−ラクタマーゼを産生ずることにより、耐性を獲得し
、これら抗生物質の作用が十分に発現しないことが多く
なってきている。そこで、β−ラクタマーゼの作用を減
弱させるために、従来からβ−ラクタマーゼ阻害剤が開
発され、実際に、β−ラクタム系抗生物質と併用、配合
またはミューチュアルプロドラソグとして使用されてい
る。
ロスボリン類のβ−ラクタム系抗生物質が広く用いられ
ている。しかしながら、比較的多数の起炎菌については
β−ラクタマーゼを産生ずることにより、耐性を獲得し
、これら抗生物質の作用が十分に発現しないことが多く
なってきている。そこで、β−ラクタマーゼの作用を減
弱させるために、従来からβ−ラクタマーゼ阻害剤が開
発され、実際に、β−ラクタム系抗生物質と併用、配合
またはミューチュアルプロドラソグとして使用されてい
る。
そのような阻害剤の一つとして特開昭59−14878
8号公報には、2α−メチル−2β−(1.2.3−ト
リアゾール−1−イル)メチルベナムー3α一カルボン
酸1. 1−ジオキシド(以下、VTR−830Hとも
いう。)が開示され、このVTR−830Hのほかに医
薬として許容される塩およびエステルも包含されている
。
8号公報には、2α−メチル−2β−(1.2.3−ト
リアゾール−1−イル)メチルベナムー3α一カルボン
酸1. 1−ジオキシド(以下、VTR−830Hとも
いう。)が開示され、このVTR−830Hのほかに医
薬として許容される塩およびエステルも包含されている
。
このYTR−830Hは、特にアンピシリンとの併用に
おいて、β−ラクタマーゼ産生菌に対し、すぐれた効果
を示すものの、経口投与した場合、極めて吸収されにく
いという欠点があ名。この問題点は対応するナトリウム
塩などの塩でも解決されす、そのため経口吸収が改善さ
れた化合物が望まれていた。
おいて、β−ラクタマーゼ産生菌に対し、すぐれた効果
を示すものの、経口投与した場合、極めて吸収されにく
いという欠点があ名。この問題点は対応するナトリウム
塩などの塩でも解決されす、そのため経口吸収が改善さ
れた化合物が望まれていた。
一般にβ−ラクタム系抗生物質の経口吸収を改善するた
めに、エステル体とすることは公知であり、そのような
エステル体の例としては、前記公開公報に記載されてい
るようなビバロイルオキシメチルなどのアシルオキシア
ルキル体、3−フタリジルなどのラクトン体等をあげる
ことができる。
めに、エステル体とすることは公知であり、そのような
エステル体の例としては、前記公開公報に記載されてい
るようなビバロイルオキシメチルなどのアシルオキシア
ルキル体、3−フタリジルなどのラクトン体等をあげる
ことができる。
しかしながら、前記公開公報には、これらのエステル化
合物について例示されているのみであって、具体的な製
造例や、ましてその薬理学的特性については何ら開示さ
れていない。
合物について例示されているのみであって、具体的な製
造例や、ましてその薬理学的特性については何ら開示さ
れていない。
本発明の目的は、経口吸収において顕著にすぐれ、しか
もβ−ラクタム系抗生物質、特にアンピシリンのプロド
ラッグである塩酸バカンピシリンとの併用においてすぐ
れた作用効果を示すエステル化合物を提供することを目
的とする。
もβ−ラクタム系抗生物質、特にアンピシリンのプロド
ラッグである塩酸バカンピシリンとの併用においてすぐ
れた作用効果を示すエステル化合物を提供することを目
的とする。
本発明者らは、前記課題を解決するべく、鋭意研究を重
ねた結果、上記した公開公報に例示されていない1−エ
トキシカルボニルオキシエチルエステルとすることによ
り、所期の目的が達威されることを見出し、本発明を完
戒するに至った。
ねた結果、上記した公開公報に例示されていない1−エ
トキシカルボニルオキシエチルエステルとすることによ
り、所期の目的が達威されることを見出し、本発明を完
戒するに至った。
本発明は、2α−メチル−2β一(1,2.3−トリア
ゾール−1−イル)メチルペナム−3αカルボン酸1.
1−ジオキシド・1−エトキシ力ルポニルオキシエチル
エステル(以下、化合物Iということもある。)に関す
る。
ゾール−1−イル)メチルペナム−3αカルボン酸1.
1−ジオキシド・1−エトキシ力ルポニルオキシエチル
エステル(以下、化合物Iということもある。)に関す
る。
本発明の化合物■は、たとえば2α−メチルー2β−(
1,2.3−トリアゾール−1−イル)メチルベナムー
3α一カルボン酸1,1−ジオキシドまたはその塩とα
−ハロ炭酸ジエチル(αクロロ炭酸ジエチルが好ましい
)とを室温、冷却下または使用した溶媒の沸点までの温
度でアセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化
メチレン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルム
アミドなどの有機溶媒中、あるいはそれらと水との混合
溶媒中、必要により脱酸剤(炭酸カワウム、炭酸ナ.ト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸
化ナトリウム、トリエチルアミンなどの塩基)または触
媒(ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムなど)の存在下
に反応させることにより製造される。反応生底物は再結
晶法、クロマトグラフィー法などにより精製することが
できる。
1,2.3−トリアゾール−1−イル)メチルベナムー
3α一カルボン酸1,1−ジオキシドまたはその塩とα
−ハロ炭酸ジエチル(αクロロ炭酸ジエチルが好ましい
)とを室温、冷却下または使用した溶媒の沸点までの温
度でアセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化
メチレン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルム
アミドなどの有機溶媒中、あるいはそれらと水との混合
溶媒中、必要により脱酸剤(炭酸カワウム、炭酸ナ.ト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸
化ナトリウム、トリエチルアミンなどの塩基)または触
媒(ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムなど)の存在下
に反応させることにより製造される。反応生底物は再結
晶法、クロマトグラフィー法などにより精製することが
できる。
本発明の化合物Iは、すぐれた経口吸収特性を示し、血
中濃度が持続し、生体内で強いβ−ラクタマーゼ阻害作
用を発揮する。また、化合物Iは、β−ラクタム系抗生
物質、特に塩酸バカンピシリンと併用することにより有
意にすぐれた抗菌作用を示す。
中濃度が持続し、生体内で強いβ−ラクタマーゼ阻害作
用を発揮する。また、化合物Iは、β−ラクタム系抗生
物質、特に塩酸バカンピシリンと併用することにより有
意にすぐれた抗菌作用を示す。
本発明化合物Iをβ−ラクタマーゼ阻害剤としてβ−ラ
クタム系抗生物質と併用して使用する場合は、β−ラク
タム系抗生物質に対し、1 −1/10倍量の割合で用
いることができる。この製剤には製薬上よく用いられる
賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などの添加剤と混合し
て経口投与用製剤とすることができる。それらの添加剤
としては、乳糖、コーンスターチ、タルク、ステアリン
酸マグネシウム、結晶セルロースなどをあげることがで
きる。経口投与用製剤としては錠剤、カプセル剤、散剤
、顆粒剤などがあげられるが、必要に応し、錠剤には糖
衣またはフィルムコートを施すことができ、さらに、錠
剤、顆粒剤には腸溶被膜を施すこともできる。投与量は
治療対象の感染症の種類、患者の症状、年齢などにより
異なるが、或人l日当り通常10〜1000■(力価)
の範囲が好ましく、これを3〜4回に分割して投与する
ことができる。塩酸バカンビシリンを併用する場合には
、この薬剤を100〜1000■(力価)配合すること
が好ましい。
クタム系抗生物質と併用して使用する場合は、β−ラク
タム系抗生物質に対し、1 −1/10倍量の割合で用
いることができる。この製剤には製薬上よく用いられる
賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などの添加剤と混合し
て経口投与用製剤とすることができる。それらの添加剤
としては、乳糖、コーンスターチ、タルク、ステアリン
酸マグネシウム、結晶セルロースなどをあげることがで
きる。経口投与用製剤としては錠剤、カプセル剤、散剤
、顆粒剤などがあげられるが、必要に応し、錠剤には糖
衣またはフィルムコートを施すことができ、さらに、錠
剤、顆粒剤には腸溶被膜を施すこともできる。投与量は
治療対象の感染症の種類、患者の症状、年齢などにより
異なるが、或人l日当り通常10〜1000■(力価)
の範囲が好ましく、これを3〜4回に分割して投与する
ことができる。塩酸バカンビシリンを併用する場合には
、この薬剤を100〜1000■(力価)配合すること
が好ましい。
以下、実施例により本発明化合物Iの製造例を具体的に
説明する. 実施例 2α−メチル−2β−(1,2.3−}リアゾール−1
−イル)メチルペナム−3α一カルボン酸1,1−ジオ
キシド5.0g、α−クロル炭酸ジエチル3.05g,
ヨウ化ナトリウム3.00 g ,炭酸カリウム1.3
8gおよびジメチルスルホキシド50m lの混合物を
50℃で5時間加熱攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた油状物にエ
タノールを加え結晶化させることにより、2α−メチル
−2β−(1,2.3−トリアゾール−1−イル)メチ
ルペナム3α一カルポン酸1. 1−ジオキシド・1−
エトキシカルボニルオキシエチルエステル2.5gを得
た。融点133〜146℃ iR (cm−’) : 1800, 1780.
1760H’−NMRスペクトル(CDC13) :δ
(ppm)1.34および1.38(t.J=7.3H
z.3H)、■.38および1.4Hs, 3H)、1
.63および1.64(d,J=5.4Hz.3H)、
3.51(d,dHJ=2.0,16.1Hz;IH)
、3.60(d,d;=3.916.1Hz;IH)
、4.23〜4.46(m,2H)、4.52および4
.60(s, IH)、4.65〜4.69(m,LH
)、5.00〜5.12(m,2H)、6.82〜6.
85(q, J=5.4Hz, IH)、7.74およ
び7.76(d,J=1.0Hz,IH)、7.80お
よび7.81 (d,J.1 .0Hz, LH) また、この結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を行ない、ベンゼンと酢酸エチル(2:1)混液で溶離
した。最初に溶離したフラクションを合わせ、濃縮して
2α−メチル−2β−(1,2.3−トリアゾール−1
−イル)メチルベナムー3α一カルボン酸 1.1−ジ
オキシドIs−((エトキシカルボニル)オキシ〕エチ
ルエステルの油状物を得た。
説明する. 実施例 2α−メチル−2β−(1,2.3−}リアゾール−1
−イル)メチルペナム−3α一カルボン酸1,1−ジオ
キシド5.0g、α−クロル炭酸ジエチル3.05g,
ヨウ化ナトリウム3.00 g ,炭酸カリウム1.3
8gおよびジメチルスルホキシド50m lの混合物を
50℃で5時間加熱攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた油状物にエ
タノールを加え結晶化させることにより、2α−メチル
−2β−(1,2.3−トリアゾール−1−イル)メチ
ルペナム3α一カルポン酸1. 1−ジオキシド・1−
エトキシカルボニルオキシエチルエステル2.5gを得
た。融点133〜146℃ iR (cm−’) : 1800, 1780.
1760H’−NMRスペクトル(CDC13) :δ
(ppm)1.34および1.38(t.J=7.3H
z.3H)、■.38および1.4Hs, 3H)、1
.63および1.64(d,J=5.4Hz.3H)、
3.51(d,dHJ=2.0,16.1Hz;IH)
、3.60(d,d;=3.916.1Hz;IH)
、4.23〜4.46(m,2H)、4.52および4
.60(s, IH)、4.65〜4.69(m,LH
)、5.00〜5.12(m,2H)、6.82〜6.
85(q, J=5.4Hz, IH)、7.74およ
び7.76(d,J=1.0Hz,IH)、7.80お
よび7.81 (d,J.1 .0Hz, LH) また、この結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を行ない、ベンゼンと酢酸エチル(2:1)混液で溶離
した。最初に溶離したフラクションを合わせ、濃縮して
2α−メチル−2β−(1,2.3−トリアゾール−1
−イル)メチルベナムー3α一カルボン酸 1.1−ジ
オキシドIs−((エトキシカルボニル)オキシ〕エチ
ルエステルの油状物を得た。
IR (cm−’) : 1765. 1805次い
で、後にRMしたフラクションを合わせ、濃縮して2α
−メチル−2β−(1.2.3−}リアゾール−1−イ
ル)メチルペナム−3α一カルボン11.1−ジオキシ
ド IR−((エトキシカルボニル)オキシ〕エチルエ
ステルを得た。
で、後にRMしたフラクションを合わせ、濃縮して2α
−メチル−2β−(1.2.3−}リアゾール−1−イ
ル)メチルペナム−3α一カルボン11.1−ジオキシ
ド IR−((エトキシカルボニル)オキシ〕エチルエ
ステルを得た。
融点172〜174℃
rR (c+a−’) : 1755. 178
0. 1800〔発明の効果〕 以下、実験例により本発明化合物の有用性を説明する.
なお、比較化合物としてVTR−830Hを用いた. 実験例1 1群5匹のマウスに試験化合物100■/kg(力価)
を経口投与し、投与後の血中濃度(μg/m1)を測定
した.結果を第1表にまとめた.第 1 表 化合物■ 32.39 1?.78 6.58 3.17
0.99 0.51VTR−8308 0.43 0.78 1.64 0.39
ND ND(表中、NDは検出限界未満を示す
.)実験例2 l群3Mのイヌに化合物120■/kir(力価)を経
口投与し、生体内利用率を検討したところ、4 2.
0 3±4.14%を示した.実験例3 1群7匹のマウスにリッチモンド■b型β−ラクタマー
ゼ産生菌であるクレープシエラ・ニューモニエ(K.p
neua+oniae)TN 1711を6.5X10
”細胞/マウスを腹腔内接種して感染させ、1時間後に
各薬剤を経口投与した。7日間生死を観察し、マウスの
生存率からE D s。値(■/マウス)を求めた.あ
わせて、最小発育阻止濃度(MIG.μg/m1)も測
定した.結果は第2表にまとめた通りである. 第 2 表 (4 : 1) BAPC:YTR−830H (4: 1) 50 8.978 BRL 25000 25 8.317 SBTPC 〉l00 〉10 BAPC 〉 1600 〉20 表中、BAPCは塩酸バカンビシリンを、BRL250
00はアモキシシリンとクラプラン酸との2:l配合薬
剤を、SBTPOは、アンピシリンとスルバクタムの1
=1配合薬剤を意味する.なお、B A. P Cの配
合量はアンピシリン換算量である。
0. 1800〔発明の効果〕 以下、実験例により本発明化合物の有用性を説明する.
なお、比較化合物としてVTR−830Hを用いた. 実験例1 1群5匹のマウスに試験化合物100■/kg(力価)
を経口投与し、投与後の血中濃度(μg/m1)を測定
した.結果を第1表にまとめた.第 1 表 化合物■ 32.39 1?.78 6.58 3.17
0.99 0.51VTR−8308 0.43 0.78 1.64 0.39
ND ND(表中、NDは検出限界未満を示す
.)実験例2 l群3Mのイヌに化合物120■/kir(力価)を経
口投与し、生体内利用率を検討したところ、4 2.
0 3±4.14%を示した.実験例3 1群7匹のマウスにリッチモンド■b型β−ラクタマー
ゼ産生菌であるクレープシエラ・ニューモニエ(K.p
neua+oniae)TN 1711を6.5X10
”細胞/マウスを腹腔内接種して感染させ、1時間後に
各薬剤を経口投与した。7日間生死を観察し、マウスの
生存率からE D s。値(■/マウス)を求めた.あ
わせて、最小発育阻止濃度(MIG.μg/m1)も測
定した.結果は第2表にまとめた通りである. 第 2 表 (4 : 1) BAPC:YTR−830H (4: 1) 50 8.978 BRL 25000 25 8.317 SBTPC 〉l00 〉10 BAPC 〉 1600 〉20 表中、BAPCは塩酸バカンビシリンを、BRL250
00はアモキシシリンとクラプラン酸との2:l配合薬
剤を、SBTPOは、アンピシリンとスルバクタムの1
=1配合薬剤を意味する.なお、B A. P Cの配
合量はアンピシリン換算量である。
以上の実験例から明らかなように、本発明化合物は経口
吸収特性にすぐれ、しかもβ−ラクタム系抗生物質と併
用すると顕著な感染症治療効果を示す。
吸収特性にすぐれ、しかもβ−ラクタム系抗生物質と併
用すると顕著な感染症治療効果を示す。
Claims (1)
- (1)2α−メチル−2β−(1,2,3−トリアゾー
ル−1−イル)メチルペナム−3α−カルボン酸1,1
−ジオキシド・1−エトキシカルボニルオキシエチルエ
ステル
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002302A JPH03206093A (ja) | 1990-01-08 | 1990-01-08 | ペナムカルボン酸エステル |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002302A JPH03206093A (ja) | 1990-01-08 | 1990-01-08 | ペナムカルボン酸エステル |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03206093A true JPH03206093A (ja) | 1991-09-09 |
Family
ID=11525570
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002302A Pending JPH03206093A (ja) | 1990-01-08 | 1990-01-08 | ペナムカルボン酸エステル |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH03206093A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002326993A (ja) * | 2001-05-01 | 2002-11-15 | Otsuka Chem Co Ltd | β−ラクタム化合物の無水結晶及びその製造法 |
-
1990
- 1990-01-08 JP JP2002302A patent/JPH03206093A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002326993A (ja) * | 2001-05-01 | 2002-11-15 | Otsuka Chem Co Ltd | β−ラクタム化合物の無水結晶及びその製造法 |
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