JPH02145519A - 製薬学的調製物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はβ−ラクタマーゼ阻害剤としての構造式 式中、Ｒ１及びＲ町ま相互に独立して水素ま式中　Ｒ１
及びＲ２は相互に独立して水素または炭素原子を介して
結合する製薬学的に許容し得る基を表わし、そしてＲ１
、Ｒ４およびＲ６は相互に独立して炭素原子を介してエ
キソサイクリック、アリル性炭素原子に結合する製薬学
的に許容し得る基を表わす、 のｌ−オキサペネム−３−カルボン酸の使用に関する。

また該化合物並びにまたその製薬学的に許容し得る塩、
エステル及びアミド誘導体は有用な抗生物質である。

本発明による化合物は有効なβ−ラクタマーゼ阻害剤で
ある。β−ラクタマーゼは多くの病原性の、臨床的に関
連するバクテリアにより生成される酵素であり、従って
これらのものはもはや通常に抗生物質により有効に阻害
されない。かかるバクテリアでの感染を制御するため、
診療所において通常の抗生物質に加えて一般に１：１の
比でβ−ラクタマーゼ阻害剤を含む製薬学的調製物を投
与する。例としては例えばケミカル・アンド・エンジニ
アリング・ニュース（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　ａｎｄ　　
Ｅ　ｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ　　Ｎｅｗｓ）　６４、（３
９）、３３〜６７頁（１９８６）に見い出される。

このタイプのβ−ラクタマーゼ阻害剤はそれ自身抗生物
質的に全く有効でないか、または極めて少々有効である
のみであり：その機能は攻撃するバクテリア性のβ−ラ
クタマーゼからの通常の抗生物質の保護である。

初期に製造されたオキサペネム−３−カルボン酸のβ−
ラクタマーゼ阻害剤としての作用はその低い加水分解安
定性のために細胞を含まぬ酸素に対してのみ測定された
。例えば、２−エチル−Ｉ−オキサペネム−３−カルボ
ン酸のカリウム塩は無傷のバクテリアに対してアンピシ
リンとの相乗作用を試験する際に不安定過ぎた［ケミス
トリ−・アンド・バイオロジー−オフ−β−ラクタム・
アンティバイオティックス（ＣｅｍｉｓＬｒｙ　　ａｎ
ｄＢ　ｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　β−Ｌ　ａｃｔａｍ　Ａ　
ｎｔｉｂｉｏＬｉｃｓ）第２巻、ノントクデイショナル
・β−ラクタム・アンティバイオテ（−／クス（Ｎ　ｏ
ｎｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　　β−Ｌａｃｔａｍ　　Ａ
ｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）　、Ｒ，Ｂ、モリン（Ｍｏｒｉ
ｎ）及びＭ、ゴーマン（Ｃ，ｏｒｍａｎ）編、アカデミ
ツク出版（Ａ　ｃａｄｅｍｉｃ　　Ｐ　ｒｅｓｓ）　、
ニューヨーク、３８３頁（１９８２）］。

これらの初期に製造された不安定なオキサペネム−３−
カルボン酸に対して、本発明による安定な化合物は無傷
のバクテリアの存在下でβ−ラクタマーゼ阻害剤として
も十分に有効である。

本発明によるオキサペネム−３−カルボン酸の特殊な利
点には上記のβ−ラクタマーゼ阻害剤の特性に加えてこ
れらのものがそれ自身抗生物質的に活性でもあることが
ある。同様な特性を有する物質例えばホルムイミノチェ
ナマイシンは公知であることは真実である［文献：β−
ラクタム抗生物質の化学における最近の進歩（Ｒ５ｃｅ
ｎｔ　　Ａ　ｄｖａｎｃｅｓ　　ｉｎ　　ｔｈｅ　　Ｃ
ｈｅｍｉｓｉｔｒｙ　　ｏｆ　　β−Ｌ　ａｃｔａｍＡ
ｎｔｉｂｉｏｔｉｅｓ）　、Ｇ、　　Ｉ　、グレゴリ−
（Ｇ　ｒｅｇ。

ｒｙ）編、ザ・ロイヤル・ソケイアティー（Ｔ　ｈｅＲ
ｏｙａｌ　　５ｏｃｉｅｔｙ）　、ロンドン、２７９頁
（１９８１）］。しかしながら、本発明による化合物は
多くの臨床的に関連するバクテリアに関してより迅速で
、より進行性の、そしてより不可逆的なβ−ラクタマー
ゼの阻害を示す。かくて例えばＥ。

クロアケ（ｃｌｏａｃａｅ）　９０８　Ｒのセファロス
ポリナーゼはホルムイミノチェナマイシンによるよりも
本発明による２−ｔ−ブチル−６−ヒトロキシメチルオ
キサペネムー３−カルボン酸に塩により試験管内におい
て７８０倍有効に阻害される。

本発明によるオキサペネム−３−カルボン酸はｌ：ｌの
比で通常の抗生物質と一緒にすることができる。しかし
ながら、β−ラクタマーゼ阻害剤として高い効能を有す
るものでは調製される本発明による物質の含有量は極め
て低くても十分である。かくて、殆どの場合に試験管内
でβ−ラクタマーゼ生成バクテリアの生長を迅速に、且
つ有効に阻害するためにはｌ：１０の本発明による物質
及び通常の抗生物質間の比で十分である。しかしながら
、１：５０〜ｌ：１の他の比も可能である。

本発明によるオキサペネム−３−カルボン酸はラセミ体
として上記の配合物においてか、又は（５Ｒ）−エチレ
ンチオマー的に純粋な状態で使用し得る。

本発明によるオキサペネム−３−カルボン酸と一緒に製
薬学的に使用し得る通常の抗生物質は古典的（例えばペ
ニシリン及びセファロスポリン）並びにまた非古典的（
例えばペネム、カタペ不ムまたはモノバクタム）なβ−
ラクタム抗生物質である。これらの例にはアンピシリン
、アモキシシリン、アンピシリン、メズロシリン、チカ
ルシリン、セフォペラゾン、セファレキシン、セフドー
ル、セファ０リジン、セファゾリン、デフドラジン、メ
チシリン、メシリナム、ペニシリンＧ１アストレオナム
、ホルムイミノチェナマイシン、モノバクタム等がある
。

かかる調製物はダラム陽性、ダラム陰性、好気性及び嫌
気製β−ラクタマーゼ生成及び感受性バクテリア例えば
スタロフィロコツカス、ストレプトコッカス及びニレテ
ロバクテリアに対して有効である。実際の問題あるバク
テリア例えばβ−ラクタマーゼ生成緑膿菌（Ｐ　ｓｅｕ
ｄｏｍｏｎａｓ　　ａｅｒｕｇｉｎ。

ｓａ）はある調製物により有効に阻害される。ここにオ
キサペネム−３−カルボン酸と配合される通常の抗生物
質はバクテリアの内部に侵入し得る。

ペニシリン及びセファロシボリンと本発明によるオキサ
ペネム−３−カルボン酸との製薬学的調製物が好ましく
；ペニシリンと２−１−ブチル−６−ヒトロキシーメチ
ルオキサペネムー３−カルボン酸に塩との組合せが殊に
好ましい。

本発明は２−位置に特殊な基を与える６−未置換か、６
−モノまたは６．６−二置換されたｌオキサペン−２−
エム−３−カルボン酸に関する。

これらの基はこれらのものがオキサペネム核に直接結合
し、そして更にＣ原子を介して３個の基をもつ中心炭素
原子を有することに特徴する。これらの化合物は有用な
抗生物質であり、そしてこれらのものはＲ１及びＲ２が
相互に独立して水素或いは置換または未置換のアルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキル
シクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、シクロア
ルキルアルキル、アルケニルシクロアルキル、シクロア
ルケニルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニ
ル、アラルケニル、カルボキシルまたはシアノから選ば
れ、その際に前記の分子のアルキル、アルケニルまたは
アルキニル部分が炭素原子１〜６個を含み、分子のシク
ロアルキルまたはシクロアルケニル部分は炭素原子３〜
６個を含み、そして分子のアリール部分は炭素原子６〜
１０個を含み、そしてヘテロアリール、ヘテロアラルキ
ル、ヘテロアラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキル
へテロアリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル
アルキル、ヘテロサイクリルアルケニル、ヘテロサイク
リルアルキニル、アルキルへテロサイグリルから選ばれ
、その際に前記の分子のアルキル、アルケニルまたはア
ルキニル部分が炭素原子１〜６個を含み、そして分子の
複素芳香族または複素環式部分が１または２環式であり
、且つ環原子３〜ＩＯ個を含み、その１個またはそれ以
上が酸素、硫黄及び窒素よりなる群から選ばれ、そして
ここに上記基の置換基が保護もしくは未保護のヒドロキ
シル、ヒドロキシアルキルオキシ、アミノアルキルオキ
シ、アミジノアルキルオキシ、アルキルオキシ、アシル
オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテ
ロシクリルオキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ
オカルバモイル、チオカルバモイルオキシ、アルキルカ
ルバモイルオキシ、アルキルチオカルバモイルオキシ、
メルカプト、アルキルチオ、ヒドロキシアルキルへテロ
アリールチオ、ヘテロアラルキル、カルバモイルチオ、
アルキルカルバモイルチオ、チオカルバモイルチオ、ア
ルキルチオカルバモイルチオ、保護もしくは未保護のア
ミノまたはモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オ
キソ、保護もしくは未保護のオキシアミノまたはアルキ
ルイミノ、テトラアルキルアンモニウム、シクロアルキ
ルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘ
テロサイクリルアミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、
グアニジノ、アルキルグアニジノ、カルバモイルアミノ
、アルキルカルバモイルアミノ、チオカルバモイルアミ
ノ、アルキルチオカルバモイルアミノ、ニトロ、塩素、
臭素、フッ素、ヨウ素、アジド、シアノ、アルキルスル
フィニル、アルキルスルホニル、スルホンアミド、スル
ファモイルオキシ、アルキルスルホニルオキシ或いは保
護もしくは未保護のスルホ、スルホキシまにはカルボキ
シル ここに置換基が相互に独立してｌまたはそれ以上の回数
で生じ、且つその分子のアルキル部分が炭素原子１〜６
個を含みその分子のアリール部分が炭素原子６〜１０個
を含み、そしてここに分子の複素芳香族または複素環式
部分が１または２環式であり、且つ環原子３〜１０個を
含み、その１個またはそれ以上が酸素、硫黄及び窒素よ
りなる群から選ばれる、Ｃ−Ｃ単結合を介して分子の他
の部分と結合される製薬学的に許容し得る基を表わし、
そしてＲ３Ｒ４及びＲＳが相互に独立して炭素−炭素単
結合により分子の他の部分に結合される前記の製薬学的
に許容し得る基から選ばれる一般式 により表わし得る。

基Ｒ３、Ｒ４及びＲＳは独立して上記のようにＣ−Ｃ端
結合を介して分子の他の部分に結合される製薬学的に許
容し得る基から選ばれる。

上記の保護された置換基の保護基は例えば有機合成にお
けるこの目的に通常使用されるそれ自体公知である容易
に除去し得る基である。かかる保護基は例えばＴ、Ｗ、
グリーン（Ｇｒｅｅｎｓ）　、ｒ有機合成における保護
基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　　Ｏ
ｒｇａｎｉｃ　　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　Ｊ　、ウィリ
ー（Ｗｉｌｅｌｙ）　、ニューヨーク、１９８１に見い
出される。

更に基Ｒ３、Ｒ４又はＲ６の２個は一緒になって分子の
炭素、酸素、窒素及び硫黄含有部分を介して架橋を形成
することができ：次にこれらのものは３−　４−　５−
または６員であり得る炭素環式または複素環式環を構成
する。

更に２個の基Ｒ１及びＲ２は一緒になって分子の炭素、
酸素、窒素及び硫黄含有部分を介して架橋を形成するこ
とができ；次にこれらのものは３−４−５−または６員
の炭素または複素環式環を構成する。

Ｒ１及びＲ２またはＲ３及びＲ６に対する分子の架橋部
分の例にはメチレン、ジメチレン、トリメチレン、テト
ラメチレン、オキサメチレン、オキサジメチレン、ジオ
キサメチレン、アザジメチレン、ジアザメチレンなどが
ある。

Ｃ−Ｃ単結合を介して結合する製薬学的に許容し得る基
Ｒ’　　Ｒ”　　Ｒ３Ｒ’及びＲ６は例えばβ−ラクタ
ム抗生物質において通常である基である。

かかる基は例えばＭ、Ｌ、サシバー（Ｓ　ａｓｓｉｖｅ
ｒ）、Ａ、ルイス（Ｌ　ｅｗｉｓ）、「応用微生物学の
進歩（Ａ　ｄｖａｎｃｅｓ　　ｉｎ　　Ａ　ｐｐｌｉｅ
ｎｄ　　Ｍ　ｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ）　Ｊ、Ｄ、バー
ルマン（Ｐ　ａｒｌｍａｎ）編、アカデミツク出版、Ｎ
、ｙ、（１９７０）に見い出される。

更に本発明は本発明による化合物（１）及び（１１）の
製薬学的に許容し得る塩、エステル及びアミド誘導体に
関する。

更に本発明は抗生物効果が示される場合にこれらの化合
物（１）及び（■）、これらの化合物を含む製薬学的調
製物の製造方法並びにこれらの化合物及び調製物を投与
する治療方法に関する。

古典的なβ−ラクタム抗生物質、即ちペニシリン及びセ
ファロスポリンに加えていわゆる非古典的または非伝統
的β−ラクタム抗生物質もバクテリア感染病に対して今
回使用される。今回使用されるこのタイプの最も重要な
化合物はペネム及び力−バペネムである。最近出版され
た本にこれらの新規な活性化合物の合成及び薬理学が取
り扱われている：ケミストリー・アンド・バイオロジー
・オブ・β−ラクタム・アンティバイオティックス（Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ａｎｄ　　Ｂ　ｉｏｌｏｇｙ　　
ｏｆ　　β−Ｌａｃｔａｍ　　ＡｎＬｉｂｉｏｔｉｃｓ
）　、第２巻（非伝統的β−ラクタム抗生物質）、Ｒ，
Ｂ、モリン（Ｍｏｒｉｎ）及びＭ、ゴーマン（Ｇ　ｏｒ
ｍａｎ）編、アカデミツク出版、ニューヨーク（１９８
２）。

オキサペネムカルボン酸と含硫黄ペネムカルボン酸また
はカーバペネムカルポン酸との緊密な構造的な関係のた
めに、オキサペネム−３−カルボン酸も抗バクテリア的
に有効であると考えることができた［テトラヘドロン（
Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）３８　（１６）２４８９〜
２５０４　（１９８２，２４８９頁］。

オキサペネム−３−カルボン酸の抗バクテリア効能は例
えば米国特杵築４．１７２．８９５号またはヨーロッパ
特杵築０．０１８．３０５Ａ　１号に挙げられたが、実
験データにより支持されていなかった。その抗バクティ
ア効果に対して唯−得られる測定は「ケミストリー・ア
ンド・バイオロジー・オブ・β−ラクタム・アンティバ
イオティックス、第２巻、非伝統的β−ラクタム抗生物
質ＪＲ，Ｂ、モリン及びＭ、ゴーマン、３８３頁に見い
出された二　「（２−エチル−１−オキサベネム−３−
カルボン酸）は無傷のバクテリアに対する抗バクテリア
活性またはアシピシリンとの相乗作用を試験するには不
安定すぎた）Ｊｏかくて前記の特許出願において有効な
ものとして示された化合物、２−エチル−１−オキサペ
ン−２−エム−３−カルボン酸は抗バクテリア試論に対
する水性媒質中で極めて不安定であり、従って実質的に
抗生物質として効果がない。単離されたバクテリア性酵
素（β−ラクタマーゼ）の阻害のみが検出できた。

前に開示されたオキサペネム−３−カルボン酸、また上
記のタラペムカルポン酸の例はまたメチルエステルの製
造において、例えばＪ、Ｃ，Ｓ。

Ｃｈｅｍ、　　Ｃｏｍｍｕｎ、　　ｌ　９７７．７２０
にそれ自身開示されている。これらのものも不安定であ
る。

また抗バクテリア的に実質的に有効でないか、または有
効性の乏しいオキサペネム−３−カルボン酸の重要性の
低さは非古典的β−ラクタム抗生物質についての４０２
頁を含む本において（ケミストリー・アンド・バイオロ
ジー・オフ・β−ラクタム・アンティバイオティックス
、第２巻、ＲｏＢ、モリン及び、ゴーマン編、アカデミ
ツク出版、ニューヨーク１９８２）、５頁（３８１〜３
８５頁）のみがこれらに割かれている事からも判断し得
る。

また極めてより低い＄４味がケミカル・アブストラクト
（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ａ　ｂｓｔｒａｃｔ）における
完全な文献検索により確認された次の年（１９８２〜１
９８６）におけるオキサペネム−３−カルボン酸に対し
て示された。系統的名称４−オキサ−１−アザビシクロ
［３，２，０１ヘプト−２−エン−２−カルボン酸下で
、この分野における研究が定常的に減少していることが
見い出された：出版数：１９７７：３、ｌ　９７８　：
　９．１９７９：２．１９８０：６．１９８１：９．１
９８２：２．１９８３：５、１９８４：２、１９８５：
０゜１９８６：Ｏｏかくてオキサペネム−３−カルボン
酸はその低い安定性及びその低い抗バクテリア効能によ
り専門家の分野に対して興味が示されなくなった。他の
非古典的β−ラクタム抗生物質と比較してオキサペネム
−３−カルボン酸におけるこの興味の低さは現在オキサ
ペネム−３−カルボン酸の物質群の有用性及び効能に対
して専門家の分野で偏見が存在することを示す。

β−ラクタム抗生物質の安定性は常にこの活性化合物の
群の中心的問題であった。かくて、例えば第二次世界大
戦中に多くの戦士がペニシリンの不安定性のために不満
足な物質を病気を治療するために製造し得たために傷か
らの感染により死亡した。後でより安定で、結晶性のペ
ニシリン（ペニシリンＶ及びペニシリンＧ）の発見は数
千トン規模の菌・カビからなされた。

非古典的β−ラクタム抗生物質においても、安定性は重
要な役割を果たし：現在膜も有効な「試験管内」の天然
抗生物質であるチェナマイシンは加水分解に対して極め
て感受性があり、従って治療薬として利用できない。ご
く最近、適当なより安定な誘導体（ホルムイミノチェナ
マイシン−ＭＫ−０７８７）が製造された［文献：リー
セント・アトバンズ・イン・ザ・ケミストリー・オフ゛
・β−ラクタム・アンティバイオティックス、Ｇ。

ｒ、グリゴリー編、ロイヤルーソサイアティーロンドン
、２４９頁Ｎ９８１）］。

通常のオキサペネム−３−カルボン酸は極めて不安定な
物質である。従って病原性バクテリアを殺すために未分
解の作用の部位を達成させ得るに十分長く水性媒質中で
保存し得る大いに改善された抗バクテリア効果を有する
安定な誘導体を製造するためにこの物質の群に対する必
要性が存在する。

式２及びＨのオキサペネム−３−カルボン酸が前に開示
された化合物より極めて安定であることが見い出された
。ＵＶスペクトル法による生理学的条件下、即ち水性リ
ン酸塩緩衝液中にてｐＨ７，４及び３７℃の正確な測定
により置換基Ｒ′Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′及びＲ５に対する化
合物■の安定性の驚くべき依存性が示された。

Ｒ＠ （ａ）Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ″−ＣＨ。

（ｂ）Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’Ｒ’−ＣＨ３；　Ｒ’＝Ｈ（ｃ
）Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’＝ＣＨ，；　Ｒ’、Ｒ”＝Ｈ（ｄ）
Ｒ”、Ｒｈ＝ＣＨ５；　Ｒ’、Ｒ’、Ｒ″＝Ｈ（ｅ）Ｒ
’、Ｒゝ、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ”＝Ｈ３０時間 ２時間 ７０分 ５０分 数分 化合物ｎＩａは■と同様である（Ｒ’、Ｒ２，Ｒ’、Ｒ
’Ｒ’＝Ｃ）Ｉ、） これらの測定により、炭素を介して結合する基Ｒ’、Ｒ
’及びＲ“はオキサペネム−３−カルボン酸をかなり安
定化させることが最初に示される。

単一の基Ｒ６、Ｒ４またはＲ’＝Ｈでさえも安定性を劇
的に低下させる。

初期の特許出願（例えばヨーロッパ特杵築１８゜３０５
号）において好適なものとして示された化合物ｍｅは数
分で加水分解し、そして血管（ｐＨ７，４，３７℃）に
より未損傷の作用の部位に有効に輸送することができな
かった。しかしながら、試験管内でさえもｍｅは直後の
加水分解のために硬質的に抗バクテリア的に有効ではな
い。黄色ブドウ球菌（Ｓ　ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ
　　ａｕｒｅｕｓ）　Ｄ　Ｓ　Ｍ　１１０４を用い２５
０μｇのｌ１ｌｅの塗布性の寒天拡散試験において数ｍ
ｍのハロ阻害のみが測定された。

更に式Ｉ及び■の化合物は黄色ブドウ球菌に対して高い
活性を有していることが見い出された。

ある代表例はダラム陰性バクテリア及び耐性バクテリア
に対すると丁度同様にダラム陽性バタテリに対して有効
である。かくて、追加としてメチル基３個を持つことの
みが抗バクテリア的には実質的に有効ではない■ｅと異
なる化合物（Ｉ）（Ｒ’　　Ｒ”＝Ｈ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ
’−ＣＨ，）は寒天拡散試験において物質２００μｇを
塗布した後に次のハロ直径を与える： 黄色ブドウ球菌ＤＳＭ　１１０４　　　　４５ｍｍ大腸
菌ＤＳＭ １ｍｍ 適当な置換により、あるバクテリアに対する活性をかな
り増大させることができた。かくて例えば、化合物（１
）（Ｒ’＝Ｈ；Ｒ”＝ＣＨ２０Ｈ。

Ｒ’　　Ｒ’　　Ｒ’−ＣＨｘ）は物質ｌＯμｇのみを
塗布した後に次の阻害ハロ直径を示す。

黄色ブドウ球菌ＤＳＭ　　１１０４　　　　３０ｍｍ黄
色ブドウ球菌０１２４８４／７７　　３２ｍｍ上のデー
タは本発明による化合物をペースとして抗バクテリア的
に実質的に有効でなく、従って興味のないものとして以
前考えられていたオキサペネム−３−カルボン酸の群は
最初に一般的に最も有効な抗バクテリア剤中で上がって
た。ペニシリンＶ（１３０μｇ）は黄色ブドウ球菌１１
０４に対してのみ強い阻害効果を示しく４２ｍｍ）、そ
して大腸菌ＤＳＭｌ１０３に対しては最小の効果を示し
た（１３ｍｍ）。他の２つのバクテリアは阻害されなか
った。天然抗生物質チェナマイシンの抗バクテリア活性
に匹敵するデータはジャーナル・オフ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイアテ（−（Ｊｏｕｒｎ、　　　Ａｍｅｒ
、　　　Ｃｈｅｍ、　　　Ｓｏｃ、　　）　　　ｌ　　
０　０ｓ８００４　（１９７８）に見い出され：物質２
５μｇを塗布した後の阻害ハロ直径は同様のバクテリア
を用いてここに２８〜４１ｍｍであった。

従って本発明の目的は人及び動物の治療並びに無生物系
において重要である新規に得られる抗生物質の群の製造
方法にある。これらの抗生物質は多くのダラム陽性、ダ
ラム陰性、ペニシリン耐性及びセファロシボリン耐性バ
クテリアに対して有効である。この高い活性及び応用性
に対する必須要件はエキソサイクリック、アリル炭素原
子またはＩもしくは■を炭素原子を介して結合する３個
の基Ｒ３Ｒ４及びＲ５で三置換することにより作られる
。本発明によるオキサペネム−３−カルボン酸の優れた
抗バクテリア活性はこの程度知識の尺度に対して予期す
ることができなかった。本発明によれば更にこれらの生
成物及びその無毒の製薬学的に許容し得る塩；これ等の
抗生物質を含む製薬学的調製物；並びに抗生物質効果が
示された場合にこれらの抗生物質及び調製物を投与する
治療方法が与えられる。

本発明による上の式■及び■の化合物は次の式により有
効に製造される： ここに両方の反応式においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及
びＲ６は上記の定義を有し、Ｒ６は容易に除去し得る保
護またはマスキング基を表わし、そしてここにＲ８はま
た製薬学的に許容し得るエステルの分子の一部であり得
る。代表的に、保護基Ｒ６はアシル基例えば低級アルカ
ノイル、アラルキルカルボニルなど、例えばアセチル、
ブロモ−１−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、ホルミル、トリフルオロアセチルなど、または
トリアルキルシリル基例えばトリメチルシリルもしくは
ｔ−ブチルジメチルシリルであり；そして代表的に保護
基Ｒ６は置換または未置換のアルキル、アラルキル、ア
ルケニルまたは同様の基例えばベンジル、０−ニトロベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジル、トリメトキシベンジル、
２−オキソプロピル、２−オキシ−２−フェニルエチル
、アリル、２−シクロエチル、２−トリメチルシリルオ
キシエチル、２，２．２−トリクロロエチル、ピバロイ
ルオキシメチル、ブロモ−ｔ−ブチルなとである。

代表的には、Ｒ７は置換または未置換の、分枝鎖状もし
くは未分枝鎖状のアルキル基、アラルキル基、アリール
基、ヘテロアリールもしくはヘテロアルキル基であり、
ここに置換基は低級アルキル、アシルオキシ、塩素、臭
素、ニトロ、低級アラルキルオキシ、シアノなどを表わ
し、そしてヘテロアリールまたはヘテロアラルキル部分
は酸素、窒素及び硫黄よりなる群から選ばれる。殊に代
表的な基Ｒ′はンメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、フェニル、トリル、ベンジル、トリフェ
ニルメチル、ｔ−ブチル、２−メルカプトベンゾチアゾ
リルなどである。

上の反応式は次において言葉で詳細に説明する。適当に
置換されたアゼチジノン（１）または（７）は約１〜２
当量の塩基例えばブチルリチウム、リチウムジイソプロ
ピルアミドまたはリチウムビス（トリメチルシリルアミ
ド）などを用い、約−７０〜０℃の低温で約１時間にわ
たって酸／％ロゲン化物と反応させて３または８を生成
させる。

溶媒の種類は重要ではなく、但し、反応成分が可溶性で
あり、そしてこのものは反応において不活性であるか、
または実質的に不活性である。反応（ｌ→３）または（
７→８）において、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
グリム、ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒とヘ
キサンとの混合物を有用に用いる。

反応（３→４）または（８−９）はいずれかの公知のハ
ロゲン化法により行い得る。適当なハロゲン化剤には塩
素、臭素、ヨウ素、塩化スル７リルなどがある。好適な
ハロゲン化法において、３または８を１〜２当量の塩素
を用いて不活性溶媒例えば四塩化炭素、トルエンまたは
塩化メチレン中で処理する。代表的には、この反応は０
．５〜２時間にわたって約−７０〜Ｏ℃の温度で行う。

反応（４→５）または（９→１０）において、４または
９を適当な不活性溶媒例えばトルエン、テトラヒドロフ
ランまたはジメチルホルムアミド中で約１〜２当量の塩
基例えばすＩ・リウムメチラート、カリウムｔ−ブチラ
ード、ナトリウムフェノラート、ナトリウムチオフェノ
ラート、ジアザビシクロウンデセンなどと反応させて５
または１０ｔｃ生成させる。代表的な反応時間は約３０
分〜２時間であり、代表的な反応試験は約−７０°Ｃ〜
室温である。

直線環化反応（３→５）または（８→１０）において、
３または８を適当な不活性溶媒例えばグリム、ジオキサ
ンまたはテトラヒドロフラン中で１〜３当量の水銀（Ｉ
Ｉ）塩例えば塩化第二水銀と反応させて５またはｌＯを
生成させる。また２種またはそれ以上の水銀（ｎ）塩の
混合物例えば酸化水銀（ＩＩ）及び塩化水銀（Ｉ［）の
ｌ＝１混合物を代表的に用いる。代表的な反応混合物は
６０〜１００℃であり、代表的な反応混合物は２〜２０
時間である。

保護の除去（５−１０）または（１０→１１）はそれ自
体十分公知である方法例えば接触水添、加水分解、還元
、親核的置換、加溶媒分解などにより行う。保護基の除
去に適する水添触媒には白金金属及びその酸化物、ラネ
ーニッケル、木炭担持パラジウムなどが含まれ、水添に
適する溶媒には水素の不在下で１〜５０ａ　ｔｍの圧力
でメタノ−ル、エタノール、酢酸エチル／Ｈ，Ｏ，エタ
ノール／Ｈ，Ｏなどがある。水添は代表的には０〜２５
°Ｃの温度で５分〜２時間続け、そして随時弱塩基例え
ば希釈水酸化ナトリウム水溶液などを適当な溶媒たとえ
ばテトラヒドロフランまたはテトラヒドロフラン／Ｈ２
０中で５または工０に加える。代表的に、反応を５〜６
０分統け：反応温度は一３０〜０°Ｃである。保護基の
還元分解において、１〜３当量の還元剤例えば亜鉛粉末
などを適当な溶媒例えば酢酸／水中で５または１０に加
える。代表的に、反応を３００分〜２時間続：反応温度
は一３０〜室温である。親核物質による保護基の分解に
おいて、５またはｌＯを不活性溶媒例えばテトラヒドロ
フラン中で親核剤例えばフッ化テトラブチルアンモニウ
ムと反応させる。代表的に、反応を３０〜２時間続け；
反応温度は一３０〜室温である。加溶媒による保護基の
分解において、１〜２当量のルイス酸例えば三塩化アル
ミニウムを適当な溶媒例えばテトラヒドロ７ランに加え
、次に加溶媒分解溶媒例えば水を加える。代表的に、反
応を３００分〜２時間続：反応温度は０°Ｃ〜室温であ
る。

三置換された塩化アセチル（２）のあるもの例えば塩化
ピバロイルまたは塩化３−クロロピバロイルは市販され
ているか、これらのもの例えば塩化２−メチル２−フェ
ニルグロバノイル［Ｈｅ１ｖ。

Ｃｈｉｍ、　Ａｃｒａ　　５４．８７０　（１９７１）
　　；　Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　３９．３２６８　（１９７４）
　）または塩化３−アセトキシピバロイル（Ｂ　ｕｌｌ
。

Ｃｈｅｍ、　Ｓ　ｏｃ、　Ｆ　ｒａｎｃｅ　　３１．１
２５　（１９０４）；　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、２４．
ｌ　２２８　（１９５９）］は文献から公知であるか、
またはこれらのものは類似の公知の物質例えば塩化２−
メチル−２−エチルグロパノイルと同様にフェニル誘導
体に対する合成方法に従って製造し得る。

驚くべきことに式３または８及び４また９の化合物は炭
素丁子を介して結合する基Ｒ３、Ｒ４及びＲ″によりσ
−炭素原子の三置換を考慮してもっばらケトンとして存
在し、このことは１１．６ｐｐｍでのＮＭＲエノール共
鳴の欠如並びに塩化メチレン中に取り入れた場合にＩＲ
スペクトルにおける〜１７２０ｃｍ−’でのケトンカル
ボニルバンド及び〜１７５５ｃｍ−’での飽和カルボン
酸エステルからのバンドの存在により示されることが見
い出された。またケトン構造は反応性の欠如により示さ
れ：かくで、塩化メチレン中で濾紙に塗布され、そして
塩化鉄（ＩＩ［）水溶液での噴霧されたこれらの化合物
は紫色の呈色を与えない。また式３または８及び４また
は９のケトンはエーテル中でのジアゾメタン溶液の添加
によりエノールエーテルに転化しない。これらのすべて
の知見は本発明による三置換物置外の前に開示された中
間体と対照的であり；これらのもの殊に、または原理的
にエノールとして存在した［例えばヨーロッパ特杵築０
．０１８，３０ＳＡ１号、３頁：テトラヒドロン３８．
　　（１６）、２４９０　（１９８２）；Ｊ、Ｃ，Ｓ、
Ｃｈｅｉ、Ｃｏｍｍ、１９７７．７２０、Ｊ、　Ｃ，Ｓ
、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍ、　ｌ　９７７．９０５］。

このことは式３または８及び４または９が以前製造され
たことがなく、そして更に反応されたことかないことを
示す。最終生成物■または■はケトン性中間体を介して
のみ製造し得るため、このことはまた１及びＨの新規性
も示す。明らかに、初期の特許出願（例えばヨーロッパ
特杵築０．０１８．３０５号）において、２−位置に分
枝鎖状脂肪族基を有するオキサベネム−３−一カルポン
酸が挙げられた。しかしながら、これらのものはエノー
ルから製造されるため、これらのものは本発明による化
合物Ｉまたは■であれい得ない。

必要に応じて前記の反応式（１→６）または（７→１１
）に従って、４Ｒ−立体配置を有する式ｌまたは７のキ
ラルなアゼチジン−２−オンを用いて、また４Ｒ−立体
配置を有するキラルなｌ−才キサペン−２−エム−カル
ボンＦＩＲ（１）または（ｎ）が得られる。

化合物（Ｉ）及び（Ｉ［）の合成の変法は随時ケトン３
または８の段階での基Ｒｊ、Ｒ４、Ｒ６転化を通して行
う。かくて例えば、Ｒ３＝アルキル−Ｃ１は親核剤例え
ばアジ化テトラアルキルアンモニウムを用いて基Ｒ３＝
アルキル−Ｎ、に転化し得る。代表的な反応に対する代
表的溶媒はＤＭＦである。代表的な反応温度は０〜８０
°Ｃであり、そして反応は代表的に２〜４８時間続ける
。

化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）の合成の有利な変法は工程（
５−６）または（１０→１１）中の選択された保護基の
くり返された除去を通して行う。かくて例えば、保護さ
れたヒドロキシアルキル基Ｒ１及びＲ”％並びにまた保
護されたヒドロキシアルキルまたは保護されたアミノア
ルキル基Ｒ５Ｒ４及びＲ５は保護基Ｒ６の除去と同時に
放出し得る。

出発物質ｌの合成を次に記載する。ｌは次の方法におい
てそれ自体公知の工程により式１２の４−アシルオキシ
アゼチジン−２−オンまたは式１３のスルホニルアゼチ
ジン−２−から製造するここにＲｌ、　Ｒ！、Ｒ７及び
Ｒ６は上記の意味を有し　Ｒ８はアルキルまたはアリー
ル基例えばメチルまたはフェニルを表わし、Ｒ″は代表
的にはアルキルまたはアリール基例えばメチルまたはフ
ェニル或いはヒドロキシアルキル基例えば２−ヒドロキ
シエチル、２−ヒドロキシイソプロピル、２−ヒドロキ
シ−■−フェニルエチルまたは２−ヒドロキシ−ｔ−ブ
チルなとである。

反応（１２→１５）または（１３→１５）において、１
２または１３を塩基例えばジアザビシクロウンデセンま
たは水酸化ナトリウム溶液などを用いて適当な溶媒例え
ばテトラヒドロフラン、テトラヒドロ７ラン／Ｈ，Ｏま
たはインプロパツール／Ｈ１０中で１〜１．５当量のメ
ルカプタン（１４）と反応させて１５を生成させる。代
表的に、反応温度は一り０℃〜室温であり、そして反応
時間は約３０分〜４時間である。

反応（１５→ｌ）において、１５を強塩基例えばプチル
リチウンヌ、カリウムｔ−ブチラード、リチウムジイソ
プロピルアミドまたはリチウムビス−（トリメチルシリ
ルアミド）などを用いて不活性（１６）と反応させて１
を生成させる。代表的な反応温度は約−７０〜０°Ｃで
あり、代表的な反応時間は３０分〜２時間である。

化合物１２はＡｎｎ、　Ｃｈｅｍ、　　ｌ　９７４．５
３９にヨリクロロスルホニルイソシアネート及びビニル
エステルから製造し得るが、ペニシリンから出発する合
成も公知であるＦ例えばβ−ラクタム抗生物質の化学の
最近の進歩、Ｇ、１．グリゴリー編、ロイヤル・ソサイ
アティー・オン・ケミストリー、ロンドン、３３０〜３
４８頁（１９８１）］。

化合物１３はＡｎｎ、　Ｃｈｅｍ、　　ｌ　９７４．５
３９まＩこ　１ま　Ｊｏｕｒｎ、　　　Ａｍｅｒ、　　
　Ｃｈｅｍ、　　　Ｓｏｃ、　　　、　　　ｌ　　　Ｏ
２、２０３９（１９８０）または「β−ラクタム抗生物
質の化学の最近の進歩Ｊ、Ｇ、！、グレゴリー編、ザ・
ロイヤル・ソサイアティー・オフ・ケミストリー・ロン
ドン、３６８〜３７８（１，９８１）によるかのいずれ
かで１２から製造し得るか、ベニシンからの１３の製造
方法も公知である［例えばテトラヒドロ・レターズ（Ｔ
　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌ　ｅｔａ。

２２．４１４１〜４１４４　（１９８１）］。

４Ｒ−立体配置を有するキラルなアゼチジノン１２また
はＩ３を用いて、同じ４Ｒ−立体配置を有する化合物ｌ
を生成させる。

つぎに不飽和出発物質７の合成を記載する。７は次の反
応式により有利に製造する： ＣＨ，−０−Ｒ” にＯＯＲ” ここにＲＩ、　Ｒ２、Ｒ８及びＲ７は上記の定義を有し
、ＲＩＧは水素、アルキルまたはアリール基例えばメチ
ルまたはエチルを表わし、そしてＲ１１は容易に導入し
得るマスキング基例えばアルキル、アリール、アラルキ
ル、アシル又はトリアルキルである。

代表的には　Ｒ１１はベンジル、アセチル、ベンゾイル
、トリメチルシリル又はｔ−ブチルジメチルシクリルな
どである。しかしながらマスキング基の種類は殊に重要
ではなく、その理由はこのものをそのまま除去する必要
がなく、ハロゲン化（８→９）または水銀（Ｉ［）塩を
用いる環化（８→ｌＯ）において後の反応工程で除去さ
れる分子の一部として再び用いるからである。

反応（１７−１９）において、１−１．２当量の強塩基
例えばリチウムジイソプロピルアミドなどを不活性溶媒
例えばテトラヒドロ７ラン／ヘキサンなど中で１７に加
え、次にケトン１８と反応させて１９を生成させる。代
表的に、反応濃度の一７０〜０℃であり：反応時間は３
０分〜２時間である。

水の除去工程（１９→２０）において、１〜１．５当量
の酸塩化物例えば塩化チオニル、塩化ｐ−トルエンスル
ホニル、塩化メタンスルホニルまたは塩化アセチルなど
及び１〜５当量の塩基例えばピリジン、トリエチルアミ
ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどを不活性溶媒
例えばテトラヒドロフラン中で１９に加え、次に中間体
エステルを不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン中で強
塩基例えばカリウムＬ−ブチラード又はジアザビシクロ
ウンデセンと反応させて２０を生成させる。代表的に、
両者の反応工程、即ちエステル化及び除去における反応
温度は一３０〜５０℃である。エステル化の反応時間は
用いる塩基の塩基強度に依存して２〜４８時間である。

除去の反応時間は約３０分〜２時間である。更に簡単に
は、水除去工程は触媒例えばｐ−トルエンスルホン酸ま
たは塩化ｐ−トルエンスルホニルを用いて分離器中にて
不活性溶媒例えばトルエンなど中で１９を加熱すること
により行う。トルエンの還流温度で、反応時間は代表的
には２〜ｌＯ時間である。

スルフィドの開環工程（２０→２１）において、２０を
酸性溶媒例えば酢酸／Ｈ２０など中で加熱する。約１１
０℃の還流温度で、反応を代表的に３０分〜２時間続け
る。

マスキング基Ｒ”の導入（２１→２２）は塩基例えばカ
リウムｔ−ブチラード、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノピリジン、ピリジン、イミダゾールなどの
存在下にて不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン又はジ
メチルホルムアミドなど中で１−１．３当量の適当な容
易に導入し得るアルキル化またはアシル化剤例えば塩化
ベンジル、臭化ベンジル、塩化アセチル、塩化ベンソイ
ル、トリメチルクロロシランまたはｔ−ブチルジメチル
クロロシランを用いる２１の転化により行う。

代表的に、反応温度は約−３０℃〜室温である。

酸化工程（２０→２３）はそれ自体公知であり、スルホ
オキシデーションに使用し得る酸化物例えば過マンガン
酸カリウム、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸を用い
て２０の転化により行う。代表的に、不活性溶媒例えば
塩化メチレン、クロロホルムまたはアセトン中の２０の
溶液を２〜２．５当量の酸化剤例えばｍ−クロロ過安息
香酸と反応させて２３を生成させる。代表的に、反応温
度は一３０°Ｃ〜室温であり、そして反応時間は３０分
〜２時間である。

スルホンの開環工程（２３〜２４）において、２３を酸
性溶媒例えば酢酸／Ｈ，Ｏなと中で加熱する。約１１０
℃の反応温度で、反応を代表的に３０分〜２時間続ける
。

次に式２４の化合物を塩基例えば水酸化ナトリウム溶液
及びジアザビシクロウンデセンなどの存在下でメルカプ
タン１４と反応させて２２を生成させる。反応条件は反
応工程（１２→１５）に対応する。

式２２の化合物を強塩基例えばブチルリチウム、リチウ
ムジイソプロピルアミドまたはリチウムビス−トリメチ
ルシリルアミドを用いて式１６のブロモ酢酸エステルと
反応させて化合物７を生成させる。反応条件は反応工程
（１５→ｌ）に対応する。

化合物１７は「β−ラクタム抗生物質の化学の最近の進
歩Ｊ、Ｇ、！、グレゴリー編、ザ・ロイヤル・ソサイア
ティー・オフ・ケミストリー、ロンドン、３６８〜３７
８頁（１９８１）又はテトラヘドロン・レターズ　２２
．４１４１〜４１４４（１９８１）により入手できる。

７Ｒ−立体配置を有するキラルな出発物質１７を用いて
同様の４Ｒ−立体配置を有するキラルな７への転化（１
７→７）を行う。

本発明の一般的記載において、基Ｒ１及びＲ２は好まし
くは水素、アルキル、保護もしくは未保護のヒドロキシ
アルキルまたは保護もしくは未保護の炭素原子６個まで
を有するジヒドロキシアルキルから選ぶ。Ｒ’ＭＲ’及
びＲ６好ましくは置換もしくは未置換のアルキル、アル
ケニル、アラルキニル、シクロアルキル、アルキルシク
ロアルキル、シクロアルキル、アルケニルシクロアルキ
ル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル
、アラルケニル、アラルキニルから選び、その際に前記
の分子のアルキル、アルケニルまたはアルキニル部分は
炭素原子１〜６個を含み、分子のシクロアルキルまたは
シクロアルケニル部分は炭素原子３〜６個を含み、そし
て分子のアリール部分は炭素原子６〜ＩＯ個を含む。ヘ
テロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル
、ヘテロアラルキル、アルキルへテロアリール、ヘテロ
サイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイク
リルアルケニル、ヘテロサイクリルアルキニル、アルキ
ルへテロサイクリルにおいて、前記の分子のアルキル、
アルケニル又はアルキニル部分は炭素原子１〜６個を含
み、そして分子の複素芳香族または複素環式部分は−ま
たは二環式であり、且つ環原子３〜ｌＯ個を含み、その
１つまたはそれ以上を酸、硫黄及び窒素よりなる群から
選び、そして上記の気の置換基は保護もしくは未保護の
ヒドロキシル、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルキル
オキシ、アミジノアルキルオキシ、アルキルオキシ、ア
シルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、
ヘテロサイクリルオキシ、カルバモイル、カルバモイル
オキシ イル、チオカルバモイルオキシ、アルキルカルバモイル
オキシ、アルキルチオカルバモイルオキシ、メルカプト
、アルキルチす、ヒドロキシアルキルチオ、アミノアル
キルチオ、アミジノアルキルチオ、アシルチオ、アリー
ルチオ、アルキルへテロアリールチオ、ヒドロキシアル
キルへテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、アル
キルチオカルバモイルチオ、保護もしくは未保護のアミ
ノ又はモノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、オキソ
、保護もしくは未保護のオキジアミノンまたはアルキル
イミノ、テトラアルキルアンモニム、シクロアルキルア
ミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロ
サイクリルアミノ、アシルアミノ、アミジノ、アルキル
アミジノ、グアニジノ、アルキルグアニジノ、カルバモ
イルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、チオカルバ
モイルアミノ、アルキルチオカルバモイルアミノ、ニト
ロ、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、アジド、シアノ、ア
ルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルホンア
ミド、スル７アモイルオキシ、アルキルスルホニルオキ
シ或いは保護もしくは未保護のスルホ、スルホキシ又は
カルボキシルであることができ、ここに置換基１回また
はそれ以上で起こり、その分子のアルキル部分は炭素原
子１〜６個を含み、その分子のアリール部分は炭素原子
６〜ｌＯ個を含み、分子の複素芳香族または複素環式部
分は−または二環式であり、且つ環原子３〜ＩＯ個を含
み、その１つまたはそれ以上は酸素、硫黄及び窒素より
なる群から選ばれる。

殊に好適な化合物群はＲ１及びＲ２が相互に独立して水
素、アルキル、保護もしくは未保護のヒドロキシアルキ
ルまたは保護もしくは未保護の炭素原子６個までを有す
るジヒドロキシアルキルを表わし、Ｒ３及びＲ６がメチ
ルを表わし、そしてＲ６が次のものからなる気から選ば
れるものである： ＣＨ。

ＣＨ，−０Ｈ ＣＨＩ　　ＣＨＩ　　０Ｈ ＣＨ。

ＣＨ。

ＣＨ，−ＣＨ，−ＯＨ ＮＨ ＣＨ，−ＮＨ ＣＨＯ ＣＨ，−ＮＨ−Ｃ ＣＨＩ　　ＯＣＣＨ３ ＣＨ，−０−ＣＨＯ ＣＨ２ ＣＨＩ　　ＯＣＮＨＣＨｓ ＣＨ。

ＣＨ２Ｓ　　　ＣＮＨｔ ＣＨｘ　　Ｓ　　　ＣＮＨＣＨｓ ＣＨｔ　　ＯＣＮＨ２ ＣＨＩ　　ＯＣＮＨｔ ＣＨｘ　　Ｓ　　　ＣＨｓ ＣＨ，−５ ＣＩ（ｔ　　ＣＨｚ　　ＮＨｚ ＮＨ ／ ＣＨ２Ｓ　　　ＧＨｚ ＣＨ。

ＮＨ−Ｃ ＼ 層 ＣＨ，−Ｃ−ＮＨ ＣＨ。

ＣＨＩ　　ＣＨＩ　　ＮＨｔ ＣＨ，−ＮＨ。

履 ＣＨｔ　　ＮＨＣＮＨｘ ＮＨ。

ＣＨ，−ＣＨ。

ＣＨ，−ＮＨ。

ＮＨ ／ ＣＨｔ　　ＣＨｔ　　ＣＨｚ　　ＮＨＣ＼ ＣＨＩ　　ＣＨｔ　　Ｃ００Ｈ ＣＨ，−ＣＯＯＨ ０ＯＨ ＣＨＩ−ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＯＯＨ ＣＨ！−０Ｈ ＣＨｘ　　ＣＨｓ　　ＣＨＩ　　ＯＨ ＣＨＩ　　ＣＨａ　　ＯＣＮＨＩ ＣミＮ ＣＨｔ　　ＣＲ２０−ＣＮＨＣＨｓ ■ ＣＨ，−ＣＨ２−ＣＨ，−０−Ｃ−Ｎ　Ｈ。

― ＣＨｚ　　ＣＨＩ　　ＣＨＩ　　ＯＣＮＨＣＨＩＣＨｔ
　　ＣＨｘ　　ＣＨｚ　　ＮＨＣＨＯ保護基として用い
られる好適なエステルにはＲ５がベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジル、メチル、ｔ−ブチル、ジフェニルメチル、ト
リメチツ、を−ブチルジメチルシリルまたはトリクロロ
エチルト表わすか、またはＲ６が分子の製薬学的に許容
し得るエステル部分例えばピバロイルオキシメチル、ア
リル、メタリル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキ
シプロピル、（２−メチルチオ）−エチルまたは３−ブ
テン−１−イルを表わすものがある。

保護されたヒドロキシアルキル及びジヒドロキシアルキ
ル基Ｒ１及びＲ２に対して好適な保護基にはベンジル、
ｐ−ニトロベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル、トリメチルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリル、ベンジリデン及びオキソメ
チレンがある。

Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の保護された置換基に対して好適な
保護基は前記のものと同様である。

本発明による生成物（１）及び（Ｉｔ）は無機及び有機
塩基との多数の製薬学的に許容し得る塩を形成する。こ
れらのものには例えばアルカリ金属、又はアルカリ土金
属水酸化物、炭酸塩、から誘導される金属並びに第一級
、第二級まｔ；は第三級アミン例えばモノアルキルアミ
ン、ジアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキ
ルアミン級アルカノールアミン、低級ジアルカノールア
ミン、低級アルキレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキル低
級アルキレンジアミン、アラルキルアミン、アミノ置換
された低級アルカノール、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルア
ミノ置換された低級アルカノール、アミノ−、ポリアミ
ノ−及びグアニジノ置換された低級アルカノン酸及び含
ちっし複素環式アミンから誘導される塩が含まれる。塩
の例には水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸カル
シウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン、とベリ
ジン、モルホリン、キニン、リジン、グロタミン、アル
ギニン、プロ力イン、エタノールアミン、モルフイン、
ベンジルアミン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジ
ルエチレンジアミン、ジェタノールアミン、ピペラジン
、ジメチル−アミノエタノール、２−アミノ−２−メチ
ル−１−７’ロバノール、テオフィリン、Ｎ−メチルグ
ルカミンなどから誘導されるものがある。

本発明は更にある種の■及び■中のＲ３、Ｒ４及びＲＳ
の側鎖上に含まれるアミノ基の塩に関する。

かかる製薬学的に許容し得る酸付加塩は有機及び無機酸
例えばＭＣＩ，ＨＢｒ，クエン酸、酒石酸などから誘導
する。

塩はモノ塩例えば１当量も水酸化ナトリウムと１当量の
生成物（１）及び（［）との処理により得られるモノナ
トリウム塩、及びまた混合されたジ塩であり得る。かか
る塩は二価の陽イオンを有するｌ当量の塩基と１当量の
生成物（Ｉ）及び（ＩＦ）との処理により得ることがで
きる。本発明による塩は適当な製薬学的投与単位形態中
の活性成分として使用し得る薬理学的に許容し得る、無
毒性の誘導体である。またこれらのものは広い活性範囲
を有する調製物の生成に関して他の薬剤と一緒にするこ
とができる。

本発明による新規で安定なオキサペン−２−エム−カル
ボン酸は種々のダラム陽性及びダラム陰性病原体に対し
て有効である有用な抗微生物性物質である。遊離酸並び
に殊にその塩例えばアミン及び金属塩、殊にアルカリ金
属及びアルカリ土金属塩は有用な殺バクテリア剤であり
、そして微生物の分離並びに人及び動物における治療用
として、歯科及び医療用装置からの感応性病原体の除去
に使用し得る。この後者の目的のために、それ自体公知
であり、そしてペニシリン及びセファロスボンの投与に
用いられる製薬学的に許容し得る無機塩基との塩を用い
る。例えば塩例えばアルカリ金属及びアルカリ土金属塩
並びに第一級、第二級及び第三級アミン塩をこの目的に
使用し得る。これらの塩はそれ自体公知である方法によ
り製造し得る単位投与形態例えば丸剤、錠剤、カプセル
、坐薬、シロップ、エレキシルなどの生成に関する製薬
学的に許容し得る液体及び固体賦形剤に使用し得る。

新規な化合物は種々のダラム陽性及びダラム陰性バクテ
リアに対して有用な抗生物質であり、従って人及び獣医
学に用いられる。本発明による化合物はダラム陽性また
はダラム陰性バクテリア例えば黄色ブドウ球菌、大腸菌
、肺炎桿菌（Ｋ　Ｊａｂｓｉｅｌｌ”ａ　　ｐｎｅｕｍ
ｏｎｉａｅ）　、枯草菌（Ｂ　ａｃｉｌｌｕｓ　　５ｕ
ｂｔｉ１ｉｓ）　、腸チフス菌（Ｓ　ａｌｍｏｎｅｌｌ
ａ　　ｔｙｐｈｏｓａ）、ブソイヂモナス（Ｐ　ｓｅｕ
ｄｏｍｏｎａｓ）及びバクテリウム・プロテウス（Ｂ　
ａｃｔｅｒｉｕｍ　　ｐｒｏｔｅｕｓ）により起こる感
染の処置に対する抗バクテリア性薬剤として使用し得る
。

本発明による抗バクテリア剤は更に動物飼料、飲料また
は飼料の保存在に対する添加剤及び殺菌剤として使用し
得る。例えば、これらのものは医用及び歯科用装置に対
する有害なバクテリアの成長の破壊及び並びに例えば水
ベース塗料及びペー、（−ミルに対する軟水中での工業
用の殺バクテリア剤として、そして有害なバクテリアの
成長の阻害に対して０．１＝１００ｐｐｍの部の抗生物
質の濃度範囲で水性調製物中で使用し得る。

本発明による生成物はいずれかの製薬学的調製物中で活
性成分として単独でか、または−緒に使用し得る。これ
らの抗生物質及びその対応する塩はカプセル形でか、或
いは錠剤、粉末もしくは液体としてか、または懸濁剤も
しくはエリキシルとして使用し得る。これらのものは経
口、静脈内または筋肉内に投与し得る。

調製物は好ましくは胃腸系を通して吸収するのに適する
状態で投与する。経口投与に対する錠剤及びカオウセル
は投与単位形態で存在することができ、そして通常の製
薬学的賦形剤例えば結合剤例えばシロップ、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリ
ビニルピロリドン；フィラー例えばラクトース、砂糖、
トウモロコシでん粉、リン酸カルシウム、ソルビトール
またはグリセリン；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシ
ウム、タック、ポリエチレングリコール、シリカ；膨化
剤例えばジャガイモでん粉または許容し得る湿潤剤例え
ばラウリル硫酸ナトリウムを含有し得る。錠剤はそれ自
体十分公知である方法により被覆し得る。経口及び液体
調製物は水性または油状態−剤、液剤、乳剤、シロップ
、エリキシル等の状態で存在し得るか、またはこれらの
ものは乾燥生成物として、使用前に水または他の適当な
賦形剤で再構成するように存在し得る。かかる液体微生
物はそれ自体公知である添加剤例えば懸濁剤例えばソル
ビトールシロップ、メチルセルロース。グルコース／糖
シロツプ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、セテアリン酸アルミニウム
ゲルまたは水添された食用油例えばアーモンド油、分別
されたココナツツ油、油状エステリュ、プロピレングリ
コールまたはエチルアルコール；保、存剤例えばｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビ
酸を含有し得る。坐薬はそれ自体公知である坐薬ベース
例えばココアバターまたは他のグリセライドを含をし得
る。

注射に対する調製物は加えられた保存剤と一緒に多数の
投薬物を有するアンプルまたは容器中で投与単位形態で
存在し得る。調製物は油状または水性賦形剤中で懸濁液
、溶液または乳液の状態で存在することができ、そして
これらのものは調製物例えば懸濁剤、安定剤及び／また
は分散剤を含有し得る。また、活性成分は使用前に適当
な賦形剤例えば滅菌した、病原体を含まぬ水で再構成す
るための粉末状で存在し得る。

また調製物は鼻及びのどの粘膜または気管支組織により
吸収するのに適する状態で存在することができ、そして
これらのものはのど等に対する塗布剤として粉末または
液体スプレーまたは吸入財、香錠の状態で有用に存在し
得る。目及び耳の投与に対し、微生物は液体または半固
体の状態で、個々のカプセルの状態で使用することがで
きるか、またはこれらのものは液滴などとして使用し得
る。

代表的な施用は疎水性または親水性のベース例えば軟骨
、クリーム、ローション、塗布剤、粉末などとして存在
するか、生成物化し得る。

本発明による微生物は更に賦形剤に加えて他の成分例え
ば安定剤、結合剤、酸化防止剤、保存剤、潤滑剤、懸濁
剤、増念剤または芳香増進剤などを含有し得る。更に他
の活性成分は広範囲の抗生的活性が得られるように調製
物中に含まれる。

獣医学に対し、調製物は例えば長期作用または迅速放出
のいずれかにおいて乳房内調製物として生成し得る。

投与する投薬量は処置される対象の状態及び宿主の体重
、並びに投与の経路及び頻度に多大に依存する。一般的
な感染に対しては非経口的経路が、そして経腸的感染に
対しては経口経路が好ましい。一般に、１日の経口投与
量は１日当り１回またはそれ以外の投与において対象物
の体重１ｋｇ当り約１５〜約２００ｍｇの活性成分を含
む。成人に対する好適な１日の投与量は活性成分約４０
〜１２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内である。

本発明による調製物は種々の単位投与形態例えば固体ま
たは液体において、経口的に吸収し得る投与形態で投与
し得る。単位投与当りの調製物は固体または液体のいず
れかの形態において活性物質０１〜９９％を含有し得る
。好適な範囲は約１０〜６０％である。調製物は一般に
活性成分１５〜約１５００ｍｇを含有し得るが、一般に
約２５０〜１１０００ｒｎの範囲の投与量を用いること
が好ましい。非経口投与に関し、単位投与は通常滅菌水
溶液中の純粋な化合物であるか、または溶解し得る可溶
性粉末の状態で存在し得る。

β−ラクタマーゼ活性の測定 方法：寒天保持試験を用いてメズロシリンの分解を化膿
連鎖球菌（Ｓ　ｔｒｅｐｔｐｃｐｃｃｕｓ　　ｐｙｏｇ
ｅｎａｓ）に関して測定し、その際の感度限界は１ｍｃ
ｇ／ｍＱ以下である。

バクテリアのコロニー生成能をバクテリアをＯｘ○Ｉ　
Ｄ　　Ｉ　ｓｏ　　Ｓ　ｅｎｓｉｔｅｓｔ　　Ａ　ｇａ
ｒ上に接種することにより測定した。２つの方法は国際
標準法である。

β−ラクタマーゼによるメズロシリンの分解及びオキサ
ペネム「０」によるこの分解の防止次の実施例は本発明
による生成物、製造方法及び処置方法を説明する。

実施例　１ Ｒ＝Ｈ，ＣＨ２Ｃ＠Ｈ４ＮＯ２，Ｎａ 工程Ａ、：ｔ−ブチルチオアゼチジン−２−オンジアザ
ビシクロウンデセン（ＤＢＵ）１３．１３ｇを反応温度
が一１５℃以上に上昇しないように撹拌しながら一３℃
で３５分間にわたって乾燥ＴＨＥ７５ｍＱ中の４−アセ
トキシアゼチジン−２−オン９．６８９ｇ（７５ミリモ
ル）及びｔ−ブチルメルカプタン７．７６ｇ（８６ミリ
モル）の溶液に加えた。０°Ｃで一夜保持した後、混合
物を室温で更に１．５時間撹拌した。塩化メチレン５０
０ｍｆｆで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍ
０．．２Ｎ塩酸１００ｒｒｌ及び更に塩化ナトリウム溶
液１００ｍｆｆで洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして溶媒を真空中で蒸発させて固体残渣を
生成させ、このものをトルエン／酢酸エチル２：１を用
いてシリカゲル３００ｇ上でクロマトグラフにかけた。

クロマトグラフにかけた生成物を塩化メチレン／ヘキサ
ンから再結晶した後、融点１１９〜１２１°Ｃの純粋な
表題の化合物６．５ｇが得られた。塩化メチレン中での
ＩＲスペクトル：３４１０．２９５５．２９０５．２８
６５．１７７０．１４６０．１４１０．１３７０．１１
６０．９７０．９２５ｃｍ−’ ｔ−ブチルチオアゼチジン−２−オンの４−ベンゾイル
オキシアゼチジン−２−オンからの代りの製造 水中の２Ｎ　　ＮａＯＨ４１，２５ｍＱ（８２，５ミリ
モル）を０℃で滴下しなからアセトニトリル３７．５ｍ
ｆｆ中のｔ−ブチルメルカプタン（８２．５ミリモル）
の溶液に加えた。次に２５分間にわたって、反応温度が
０℃以上に上昇しないようにアセトニトリル５６ｒ１２
中の４−ベンゾイルオキシアゼチジン−２−オン１４．
３２ｇ（７５ミリモル）の溶液（加温）２を滴下しなが
ら加えた。滴下しながら加えた際に生じた中間体の沈殿
は０℃で更に撹拌した際に完全に溶解した。

次に混合物を０°Ｃで一夜放置し、その際にトルエン／
酢酸エチルを用いるシリカゲル上での薄層クロマトグラ
フィーはもはや出発物質は示さなかった。塩化メチレン
５００ｍＭを黄色の反応溶液に加え、水相を分別し、そ
して再び塩化メチレン１００ｍｆｆを用いて抽出した。

−緒にした抽出液を順次各々１００ｍＱのＩＨ　　ＨＣ
Ｉ溶液、ＮａＨ　Ｃ　Ｏ　Ｊ液で２回及び希釈ＮａＣｌ
溶液で１回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ，上で乾燥し、
濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて黄色の結晶性
残渣１１．８ｇ（９９％）を生成させた。ジブチエ−チ
ル１６０ｍ１２から９０→０℃で再結晶させて融点１１
９〜１２０℃の純粋な表題の化合物１０．３ｇ（８６％
）を生成させた。

ジル テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のリチウムビス−トリ
メチルシリルアミドのＩＮ溶液１４，４ｍＱを一７０°
Ｃで撹拌しながら乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（
ＤＭＦ）６ｍｆｆ中のＴ−ブチルチオアゼチジン−２−
オン１．９１ｇ（１２ミリモル）の溶液に滴下して加え
、次にＤＭＦ６ｍρ中のブロモ酢酸ｐ−ニトロベンジル
４．９３ｇ（１８ミリモル）の溶液を滴下しながら混合
物に加え、そして混合物を一３０℃で更に３０分間撹拌
した。反応混合物をトルエン１００ｒｎＱで希釈し、水
容５０ｒｒｌで３回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム
上で乾燥し、そして溶媒を真空中で蒸発させて固体の粗
製生成物４．３ｇを生成させ、このものをトルエン／酢
酸エチル（４：　１）を用いてシリカゲル１２０ｇ上で
クロマトグラフにかけた。精製した精製物（２，６ｇ）
を乾燥インプロパツール１００ｍ１２から再結晶した。

収量：融点８２．５〜８４℃のもの２．０９ｇ、塩化メ
チレン中のＩＲスペクトル：２９５５．１７７０．１７
５５．１６１０．１５３０．１３９０．１３７５．１３
６５．１３４５．１１８０．１１１Ｏ１９４５，９１５
，８５５，８４５ｃｍベンジル ＧＯ（ＪＰＮＩｊＺ 新たに調整したＴＨＦ中のリチウムビス−トリメチルシ
リルアミドのＩＭ溶液６ｍ（ｉを一７０℃で滴下しなが
ら乾燥ＴＨＦ１ｍＱ中の（４−ｔ−ブチルチオ−２−オ
キソ−１−アゼチジニル）−酢Ｍｐ−二トロベンジル１
．０５９ｍｇ（３ミリモル）の溶液に加え、次にＴ）（
Ｆ１ｍｆｆ中の塩化ピバロイル３８２ｍｇの溶液を一７
０℃で滴下しながら加え、そして反応混合物を同じ温度
で３０分間にわたって更に撹拌した。混合物をトルエン
２００ｍＱで希釈し、そして少量の水生酢酸を加えた。

有機相を２Ｎ水性塩酸１００ｍｆｆで洗浄し、飽和塩化
ナトリウムヨウエキ（１００ｍ＋２）で２回洗浄し、有
機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を真空中で状は
湯させて暗赤色の油を生成させた。トルエン／酢酸エチ
ル（９：ｌ）を用いてシリカゲル４０ｇ上で粗製生成物
を精製して非結晶性固体７９５ｍｇを生じさせた。塩化
メチレン中のＩＲスペクトル：２９７０．１７７０，１
７６０．１７１５．１６１０．１５３０．１３５０．１
３１５．１１８０．８８５．８４５　ｃ　ｍ−’工程Ｄ
ｌ：２−（４−クロロ−２−オキソ−１−ジル 乾燥塩化メチレン２０ｍ１２中の２−（４−ｔ−ブチル
チオ−２−オキソ−１−アゼチジニル）−４，４−ジメ
チル−３−オキソペンタノン酸ｐ−二トロベンジル４３
９ｍｇ　（１，０ミリモル）の溶液を一５０°Ｃに冷却
し、モして四塩化炭素１．６ｍＱ中の塩素１６６ｍｇの
溶液を加えた。

５０℃で３０分間撹拌した後、溶媒を真空中で蒸発させ
、そして残渣を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶し、
その際に精製物（３４８ｍｇ）は２つのジアステレオマ
ー性の表題の化合物の６＝４混合物として結晶性固体と
して得られた。融点９６〜１００．５℃、分解’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤ、ＣＮ）；δ−１，２９（ｓ、　〜５．４Ｈ
，ｔ−ブチルＩ）、１．２１（ｓ、〜３．６Ｈ）、ｔ−
ブチルＩＩ）　、３．０５〜３．８６　　（ｍ、ＩＨ，
３’−Ｈ）、５．２９　　（ｓ、２Ｈ，ＯＣＨ２Ａｒ）
、５．５２　　（ｓ、　　〜０．６）１．２−Ｈ，Ｉ）
　、５．７１　　（ｓ、”０．４．２−Ｈ，ＩＩ）、５
．８４（ｄｄＪ＝２Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ−４Ｈｚ〜０
．６Ｈ，４’−Ｈ，Ｉ）、５−９８　　（ｄｄ、Ｊ＝２
Ｈｚ。

Ｊ＝４Ｈｚ、０．４Ｈ，４’−Ｈ，ＩＦ）、７，５１（
ｄ、Ｊ−９）（ｚ、　　〜０．８Ｈ，Ａｒ−Ｈ，ＩＩ）
、７．５５　　（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、　　〜１．２Ｈ，Ａ
ｒ−Ｈ。

Ｉ）、８．１９　　（ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ，Ａｒ
　−Ｈ，Ｉ及び■）。

ジアステレオマー性の２−（クロロ−２−オキソ−１−
アゼチジニル）−４，４−ヅメチオルー３−オキソ−ペ
ンタノン酸ｐ−ニトロベンジルの混紡物（３４８ｍｇ。

０．９１ミチモル）を乾燥ＴＨＦ　（ｌ　Ｏｍ（２）に
溶解布、新たに調整したｔ−ブタノールちゆうのカリウ
ムｔ−ブチラードの１Ｍ溶液０．９１ｍｇを０℃で加え
、そして反応混合物を１５分間にわたって０℃で撹拌し
た。

ベンゼン１５０ｍＱで希釈し、各々５０ｍＱの０．５Ｍ
リン酸塩緩衝液ｐＨ＝７で３回洗浄し、有機相をＭｇ５
ＯＡ上で乾燥し、そして溶媒を真空中で蒸発させて淡黄
色の固体を生成させ、この固体を生成させ、このものを
ベンゼン／酢酸エエチル９７：３を用いてシリカゲル９
ｇ上でクロマトグラフにかけ、生成物２３７ｍｇを酢酸
エチル９７：３を用いリカゲル９ｇ上でクロマトグラフ
にかけ生成物２３７ｍｇを得た。塩化メチレン／ヘキサ
ンから再結晶して融点１４２〜１４４°Ｃの淡黄色）結
晶２００ｍｇ生成させた。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＣＮ）：δ−１，２９（ｓ。

９Ｈ，ｔ−ブチル）、３．４０　（ｄｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ
、Ｊ＝ＩＨｚ、ＩＨ，６−Ｈトラスト位置）、３．７９
　（ｄｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、Ｊ−２，５Ｈｚ。

ＩＨ，６−Ｈシス位置）、５．１６　（ｄ、Ｊ−１４Ｈ
ｚ、ＩＨ，−０−ＣＨｚ−Ａｒ）　、５．４２（ｄ、Ｊ
＝１４Ｈｚ、ｌ　　Ｈ，ＯＣＨｚ　　Ａｒ）、５．８５
　（ｄｄ、Ｊ＝２−５Ｈｚ、Ｊ＝ｌＨｚ、ＩＨ，５−Ｈ
）、７．６１　（ｄ、Ｊ−８−５Ｈｚ、２Ｈ，Ａｒ−Ｈ
）　、８．１７　（ｄ、Ｊ　＝８．５Ｈｚ。

２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。塩化メチレン中の！Ｒスペクトル：
　２９５５．１８０４．１７１５．１６１０．１５８５
．１５２５．１３５０．１３１５．１２００．１１６５
．１１４５．１１２０．１０８０．１０４０．１０２５
．１０１５．８８５．８５５．８４０ｃｍ−’。ジオキ
サン中のＵＶスペクトル：λ、−＝２７７ｎｍ　（Ｃ＝
１５３４０）。

工程Ｅ：３−Ｔ−ブチル−７−オキソ−１−アゼン−２
−カルボン酸、Ｎａ塩 酢酸エチル１ｍＱ中の３−（−ブチル−７−オキソ−４
−オキソ−１−アザビシクロ−［３，２゜０１−へエツ
ト−２−エン−２−カルボン厳ｐ−二トロベンジル１７
．３ｍｇ（５０マイクロモル）の溶液をセプタムを介し
て炭素担持パラジウム（１０％）３０ｍｇ、酢酸エチル
２ｍｍ及び０°Ｃに冷却した水１ｍＱ中の炭酸水素ナト
リウム４．７ｍｇ　（５６マイクロモル）の溶液の混合
物中に、導入し、そして混合物を水添した。理論的に必
要とされる量（４，６ｍ＋２）よりある程度多い水素５
．４　ｍＱが２０分間で消費された。多層混合物を冷却
しながら濾過し、そして冷却した（０°Ｃ）Ｐ液を酢酸
エチルで３回洗浄した。水溶液を直ちに高真空中で凍結
乾燥し、その際に白色の固体８．８ｍｇが得られた：　
ＵＶ　（Ｈ２Ｏ）：λ、、、＝２６９ｎｍ　（ｔ−５８
００）３６０ＭＨｚ　−’　Ｈ−Ｍ　Ｎ　Ｒスペクトル
Ｄ、Ｏ：δ＝１．２３（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル）、３．
４３　（ｄｄ、Ｊ−１８Ｈｚ、Ｊ−１Ｈｚ、ＩＨ，６−
Ｈトランス位置）、３．７２　（ｄｄ、Ｊ＝１８Ｈ２，
Ｊ＝２．５Ｈｚ、ＩＨ，６−Ｈシス位置）、５．８２（
ｓ、ＩＨ，５−Ｈ）。

実施例２ メチルアゼチジン−２−オンから出発して、実施例１に
記載の方法により、そして同じ反応条件を用いて工程Ａ
、Ｂ及びＣを介して非結晶性固体として式 の化合物が得られた。塩化メチレン中のＩＲスペクトル
：２９５５．１７６５．１７６０．１７２０．１６１０
，１５２５．１４６０．１３８０゜１３６５．１３５０
．１３１５．１２０５．１１８０．１１２０．１０５０
，８５５，８４０ｃｍ−’エタノール中のＵＶスペクト
ル：λ、、、ｗ　２６４ｎｍ　（ｔ＝１０１６０）。

２−（４−ｔ−ブチルチオ−３−メチル−２−オキソ−
１−アゼチジニル）−４，４−ジメチル−３−オキソペ
ンタノン酸４−アセトキシ−３−＝３−オキソペンタノ
ン酸ｐ−ニトロベンジルキサヘン−２−エム−３−カル
ボンＨｐ−二トロ２−（４−ｔ−ブチルチオ−３−メチ
ル−２−オキソ−１−アゼチジニル）−４，４−ジメチ
ル−３−オキソペンタノン酸ｐ−ニトロベンジルから出
発して、実施例１に記載の方法により、そして同じ反応
条件を用いて非結晶性固体（２つのジアステレオマーの
混合物）として表題の化合物が得られた。ＣＤ、ＣＮ中
のＮＭＲスペクトル：δ＝１．１９．１．２１及び１．
３２（３シグナル。

１２Ｈ）、３．５９−３．９８　（ｍ、ＬＨ）、５゜３
０　（ｓ、２Ｈ）、５．５０　（ｓ、　〜０．２５Ｈ）
。

５．７０　（ｓ、　〜０．７５Ｈ）、５．９４　（ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ、　〜０．２５Ｈ）、６．０９　（ｄ、Ｊ＝
５Ｈｚ、　〜０．７５Ｈ）、７．４３−７．６４　（ｍ
。

２Ｈ）、８−１７　（ｄ、Ｊ−９Ｈｚ、２Ｈ）。

工程Ｄ２：２−ｔ−ブチル〜６−メチル−１−第２−（
４−クロロ−３−メチル−２−オキソｌ−アゼチジニル
）−４，４−ジメチル−３−オキソペンタノン酸ｐ−ニ
トロベンジルから出発して、実施例１に記載の方法によ
り、そして同じ反応条件を用いて非結晶性固体（シス／
トランス異性体の混合物）として表題の化合物が得られ
た。

ＣＨ２Ｃｌ　ｚ中のＩＲスペクトル：２９６５．１７０
０．１７１５，１５８５．１５２５．１３４５１３１０
．１１６５．１１４０，１０８５，１０２５．１０１５
，９３５．８５０ｃｍ−’、ジオキサン中のＵＶスペク
トル：λ、、、−２７７ｎｍ（ε−１５２００）。

工程Ｅ：３−ｔ ブチル−６−メチル−７−オキ Ｊ＝３Ｈｚ、　〜０．５Ｈｚ、　　シス）。

実施例３ ３−ｔ−ブチル−６−メチル−７−オキソ−４−オキサ
−１−アザビシクロ［３，２，ＯＦヘプト−２−エン−
２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルから出発して、実施
例１に記載の方法により、そして同じ反応条件を用いて
白色固体（凍結乾燥体）として表題の化合物が得られた
。Ｈ，Ｏ中のＵＶスペクトル：λ、、、、−２６０ｎｍ
　（ｃ−５８００）、’Ｈ−ＮＭＲスペクト４ＤｚＯ中
＝１．２中尺１１．２７　（２ｓ、９Ｈ）、１．３８　
（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．６７　（ｑ、Ｊ＝７．５
Ｈｚ。

〜０．５Ｈ，トランス）、３．９６　（ｄｑ、Ｊ−７゜
５Ｈｚ、Ｊ””３Ｈｚ、　〜０．５Ｈ，シス）、５．５
５　（ｓ、　〜０．５Ｈ，トランス）、５．８０　（ａ
。

工程Ａ、Ｂ及びＣを介して４−アセトキシ−３゜３−ジ
メチルアゼチジン−２−オンから出発し、実施例１に記
載の方法により、そして同じ反応条件を用いて塩化メチ
レン／ヘキサンから融点８７゜５〜９０．５°Ｃの結晶
性固体（２つのジアステレオマーの混合物）として式 ％式％ メ チル− ジルが得られた。塩化メチレン中のＩＲスペクトル：２
９５５．２８６５．１７６５．１７５５。

１７１５、１６１０，１５２５．１４６０，１３９０、
１３７０，１３５０，１３１５．１１８５。

１１３５、１１０５．９９５．８５０ｃｍ””、　エタ
ノール中のＵＶスペクトル： λ．．．＝２６４．５ｎｍ　（ｔ＝１　０９３０）。

Ｏ　　　　　　　　ＣＯＯＰＮＢｚ 乾燥ジメトキシエタン４６０ｍＱ中の２−（４ｔ−ブチ
ルチオ−３，３−ジメチル−２−オキソ−１−アゼチジ
ニル）−４．４−ジメチル−３オキソペンタノンＭｐー
ニトロベンジル９３０ｍｇ（２．０ミリモル）の溶液を
黄色の塩化水銀（ＩＩ）　１　０　４　６ｍｇ　（５．
０ミリモル）トー緒に激しく撹拌し、そして還流下で３
時間加熱した。

冷却後、帯黄色の溶液をセライトを通して濾過し、そし
てその容量の約１０分のｌに濃縮した。ベンゼン５００
ｍ（２で希釈し、モして０°０で２日間放置した後、溶
液を生じた無色の沈澱から濾別し、そして得られた透明
な溶液を飽和塩化ナトリウム溶液２５０ｍＱ％ｐＨ７の
０．５Ｍリン酸塩緩衝液２５０ｍＱ及び飽和塩化ナトリ
ウム溶液２５０ｍＱで洗浄した。有機相を硫酸マグネシ
ウムで洗浄し、溶液を５０ｉ＋ｆｆに濃縮して０°Ｃで
放置し、少量の新たに生成した沈澱を濾別し、そして溶
媒を真空中で除去して黄色の、少々濁った油が得られた
。

ベンゼン／酢酸エチル（７：ｌ）を用いる７０リジル（
Ｆ　１ｏｒｉｓｉｌ）　２５　ｇ上での粗製生成物のク
ロマトグラフィーにより純粋な表題の化合物５６０ｍｇ
が生成しＩ；。塩化メチレン／ヘキサンから再結晶した
後、融点は１１９〜１２０．５°Ｃであった。塩化メチ
レン中のＩＲスペクトル：２９３５゜２８７０．１７９
７．１７１５，１６１０．１５８５．１５２５，１４６
０，１３５０．１３１５゜１１５５．１１４０．１０８
５．１０１０．８５Ｑｃｍ−’、ジオキサン中のＵＶス
ペクトル：λ、、、＝２７８ｎｍ　（ε＝１４９８０）
、マス・スペクトル（２０ｅ　Ｖ、　　８０°Ｃ）：３
７４Ｍ＋構造を確認するＸ線構造分析をこの物質に対し
て行った。

３−ｔ−ブチル−６，６−シメチルー７−オキソー３−
オキサ−１−アザビシクロ［３，２，０１へ７’）−２
−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルから出発し
、実施例１に記載の方法により、そして同じ反応条件を
用いて淡黄色の固体（凍結乾燥体）として表題の化合物
が得られた。Ｈ，０中のＵＶスペクトル：λｓ＋ａｇ−
２６１ｎ　ｍａ　Ｄ　２０中のＮＭＲスペクトル：　１
．２３　（ｓ、９Ｈ）。

１．２６　（ｓ、３Ｈ）、１．３９　（ｓ、３Ｈ）、５
−５０　（ｓ、ＩＨ）。

実施例４ Ｎａ塩 チル及びそのＮａ塩の製造 チル）−６，６−シメチルー７−オキソー４−オニ程Ａ
、Ｂ、Ｃ及びＤを介し、そして工程Ｃにおいて塩化クロ
ロピバロイルを用いて４−アセトキシ−３，３−ジメチ
ルアゼチジン−２−オンから出発し、実施例３に記載の
方法により、そして同じ反応条件を用いて式 の化合物が非結晶性固体として得られた。塩化メチレン
中のＩＲスペクトル：２９３０．２８７５゜１８０３．
１７１０．１５９０．１５２５，１４６０．１３７０．
１３５０．１３１５．１２５５゜１１６０．１１３０．
１１１５．１０９０．１０１０．９９０，９２０．８５
０ｃｍ−’工程Ｅ：３−（２−クロロ−１，ｌ−ジメチ
ルエ対応スるｐ−ニトロベンジルエステルから出発し、
実施例３に記載の方法により凍結乾燥後に６０％の収率
で非結晶性の無色の固体として表題の化合物が得られた
。Ｄ２０中のＮＭＲスペクトル：δ＝１．２７．１．３
０．１．３３及び１．３９（４ｓ、１２Ｈ）、３−７４
　（ｄ、Ｊ＝ｌＯＨｚ。

ＩＨ）、４−０５　（ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ、ＩＨ）。

５．５２　（ｓ、ｌ　Ｈ）、ＨｚＯ中のＵＶ、Ｚ、ベク
トル：λ、、、＝２６５ｎｍ（ε＝５８００）。

実施例５ ザビシクロ［３，２，０１ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸、そのＮａ塩及びそのｐ−ニトロベ２−（４−ｔ
−ブチルチオ−３，３−ジメチル−２−オキソ−アゼチ
ジニル）−酢酸ｐ−ニトロベンジル及び塩化２−メチル
−２−フェニルプロピオニルから出発し、工程Ｃ，Ｄ、
及びＤ２を介する実施例１に記載の方法により非結晶性
のやや帯黄色の固体として表題の化合物（ｐ−ニトロベ
ンジルエステル）が得られた。ＣＨ，ＣＩ、中のＩＲス
ペクトル：２９３０．２８７５．１８００゜１７２０．
１６００．１５２５，１３５０．１３２０、］　ｌ　４
５．ｌ　０８５，１０７５ｃｍ−’対応スるｐ−ニトロ
ベンジルエステルから出発し、実施例１に記載の方法に
より凍結乾燥後に無色の固体として表題の化合物が収率
５０％で得られた。Ｈ，Ｏ中のＵＶスペクトル：λ、、
、−２６３ｎｍ（ε＝５６００）。

実施例６ エステル ２−（４−ｔ−ブチルチオ−３，３−ジメチル−２−オ
キソ−アゼチジニル）−酢酸ｐ−ニトロベンジル及び塩
化２．２−ジフェニルプロピオニルから出発し、工程Ｃ
，Ｄ、及びり、を介する実施例１に記載の方法により無
色の固体として表題の化合物（ｐ−ニトロベンジルエス
テル）が得られた。ＣＨ２ＣＩ　！中のＩＲスペクトル
：２９３０゜２８７５．１８０５，１７２５．１６００
．１５２５．１３５０，１３１５．１！５０．１０８５
゜１０７５ｃｍ−’ 得られた。Ｈ，Ｏ中のＵＶスペクトル：λ３６．−２６
５ｎｍ（ε＝６０００）。

実施例７ 対応スるｐ−ニトロベンジルエステルから出発し、実施
例１に記載の方法により凍結乾燥した後に無色の固体と
して表題の化合物が収率６３％で２−（４−ｔ−ブチル
チオ−３，３−ジメチル−２−オキソ−アゼチジニル）
−酢酸ｐ−ニトロベンジル及ヒ塩化２−メチル−２−チ
エニルプロピオニルから出発し、工程Ｃ，Ｄ、及びＤ２
を介する実施例Ｉに記載の方法によりやや帯黄色の固体
として表題の化合物（ｐ−ニトロベンジルエステル）が
得られた。ＣＨ，ＣＩ！中のＩＲスペクトル：２９３０
．１？９５．１７１５．１５９０゜１５２０、　１３５
０．　１３１０．　１１４０．　１０８０　ｃ　ｍ−’ 対応スるｐ−ニトロベンジルエステルから出発し、実施
例１に記載の方法により無色の非結晶性固体（凍結乾燥
体）として表題の化合物が収率７０％で得られＩ；。Ｈ
，Ｏ中のＵＶスペクトル：λ、、、＝２７０ｎｍ（ε−
６，５００）。

実施例８ ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボンＴＨＦ
中のリチウムビス（トリメチルシリルアミド）のＩＭ溶
液６ｍＱを一７０℃で撹拌しながら無水テトラヒドロフ
ラン３３ｍ１２中の２−（４−ｔ−ブチル−チオ−２−
オキソ−１−ハゼチジニル）−酢酸ｐニトロベンジル１
．０６ｇ（３ミリモル）及び塩化クロロピバロイル４１
０μＱ（３，１７ミリモル）の混合物に滴下しながら徐
々に加え、そして混合物を＝７０℃で更に３０分間撹拌
した。反応混合物をトルエン２５０＋ｎＱで希釈し、そ
して２Ｎ水性ＨＣｌ２１０ｍ１２及び飽和Ｎａ（１２溶
液１００ｎ＋１２を加えた。分離後、有機相を再び飽和
Ｎ　ａ　Ｃａ１Ｏ０ｍｆｆで洗浄し、次にＭ　ｇ　Ｓ　
ＯＡ上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空ロータリー
・エバポレータ上で除去した。非結晶性残液をトルエン
／酢酸エチル（１９：ｌ）を用いてシリカゲル４６ｇ上
でクロマトグラフにかけ、その際に非結晶性の表題の化
合物が得られた。ＣＨ，（１，中のＩＲ：２９３０．１
７７０．１７６０．１７２５．１６１５．１５３０．１
４６５．１３７０．１２５０．１２１５．１１９０．１
１１０．１０４０．１０００．８４７ｃｍ−’ オキソ−１−アゼチジニル）−５−クロロ−４，４−ジ
メチル−３−オキソペンタノン酸ｐ−二トロベンジル２
３６ｍｇ（０，５ミリモル）及び’ｌ’　ｒ　ｉ　ｔ　
ｏ　ｎ　Ｂアジド２００ｍｇ（１，０４ミリモル）の混
合物を室温で２０分間にわたって撹拌し、次にトルエン
で希釈し、そして水で２回洗浄した。水相を少量のトル
エンを用いて抽出し、そして−緒に有機相をＭｇ５Ｏ，
上で乾燥した。濾過及び真空中での溶媒の蒸発により無
色の残渣２９０ｍｇが生成した。

ＣＨ，Ｃｆｆｚ中（７）ＩＲ，２，ベクトル：２９３０
．２８６０．２１１０．１７７５．１７５５．１７２０
．１６１０．１５３０．１３５０．１１８０．１１２０
．８５０ｃｍ−’ （υυＰＮＨｚ ＤＭＦｏ、３ｎ＋Ｑ中の２−（４ ｔ−ブチルチオ−２ 四塩化炭素中に塩素１．１４ｇ／　ｌ　ＯｍＱを含む溶
液２８６μａを一６０℃で塩化メチジ２９ｍｆｆ中の５
−アジド−２−（４−ｔ−ブチルチオ−２−オキソ−ｌ
アゼチジニル）−４，４−ジメチル−３−オキソペンタ
ノン酸ｐ−ニトロベンジル１１０ｍｇの溶液に加えた。

反応溶液をロータリー・エバポレータ中で蒸発させ、そ
の際に黄色の油１１９ｍｇが得られた。

ＣＨ３ＣＯ２中（７）ＩＲ７，ベクトル：２９３０．２
８６０．２１０５．１７８０．１７５５．１７２０．１
６１０．１５３０．１３５０、ｌ　ｌ　９０ｃｍ−’ン
ジル ドロフラン４．５ｍ（２中の５−アジド−２−（４−ク
ロロ−２−オキソ−１−アゼチジニル）−４，４−ジメ
チル−３−オキソペンタノン酸ｐ−ニトロベンジル１０
７ｍｇ（０，２３ミリモル）の溶液に加え、そして溶液
を一３０°Ｃで３０分間にわたって撹拌した。次に反応
混合物を酢酸エチル２０ｍ１２で希釈し、そして混合物
を水１０ｍ（２及びＮａＣＱ溶液１０ｍ１２で洗浄した
。水相を酢酸エチル１０ｍｆ２を用いて抽出し、−緒に
した有機相をＭｇ５Ｏ，上で乾燥し、濾過し、次に真空
中で蒸発させた。この様にして、黄色の残渣１０５ｍｇ
が得られ、このものを塩化メチレン／ジイソプロピルエ
ーテルから結晶化させた。

融点８１−８２°Ｃのもの６１ｍｇが生じた。ＣＨ。

Ｃａ、中のＩＲスペクトル：　２９５０．２８６０．２
１１０．１８１０，１７２０．１５９０．１５３０．１
３７０．１３２０．１０８５．１１０２０ａ　’ ｔ−ブタノール中のカリウム（−ブチラードの０゜７５
Ｍ溶液３１３ｐＱを一３０°ｃ−’ｃ’乾燥テトラヒ０
Ｊヘプトー２−エン−２−カルボン酸キソー４−オキサ
ー２−アザビシクロ［３，２，０］へ酢酸エチルｌｌ中
の３−（２−アジド−１，１−ジメチルエチル）−７−
オキソ−４−オキサ−アザビシクロ［３，２，０１ヘプ
ト−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル２１
ｍｇ（０，０５４ミリモル）の溶液をシリカゲルを用い
、セプタムを通して０℃で酢酸エチル１ｍ１２及び水Ｑ
、７ｎｃＱ中の炭素担持ノ（ラジウム（１０％）６０ｍ
ｇの予備水添された混合物に加えた。２０分間の反応時
間後、水素５．７ｍｇを吸収させた（理論量：４．９ｍ
Ｑ）。反応混合物を０°Ｃで濾過し、モして水相を予備
冷却した酢酸エチル２ｍＱで２回洗浄した。水相は表題
の化合物８゜９６ｍｇを含んでいた。Ｈ，Ｏ中ののＵＶ
スペクトル：λｍａｘ＝２７１ｎｍ（ｇ＝５０００）。

実施例９ ３−［１，１−ジメチル−２−（（１−メチル−１，２
，３゜４−テトラゾルー５−イル）−チオ）−エチル］
−７−オｐ−ニトロベンジルエステルの製造 ２−（４−ｔ−ブチルチオ−２−オキソ−１−アゼチジ
ニル）−５−クロロ−４，４−ジメチル−３−オキソペ
ンタノン酸ｐ−ニトロベンジル１１８ｍｇ（０，２５ミ
リモル）及び１−メチル−５−メルカプト−１，２，３
゜４−テトラゾールＮａ塩８２ｍｇ（０，５９ミリモル
）の混合物をジメチルホルムアミド０．２ｍ１２中にて
室温で２０時間撹拌した。反応混合物をトルエン／酢酸
エチル（１９：　１）を用いてシリカゲル６ｇを含むク
ロマトグラフィーカラム上で直接クロマトグラフにかけ
、その際に純粋な表題の化合物６０ｍｇが非結晶性固体
として得られた。

工程Ｄ１及びＤｔ：　３−　［１，１−ジメチル−２−
（（１上のクロマトグラフィー後に実施例１に示される
方法により工程Ｄ１及びり、を介して表題の化合物が得
られた。ＣＨ，ＣＱ２中のＩＲスペクトル：２９３０．
２８６０．１８１０．１７２０．１５９０．１５２，５
．１３５０．１３２０．１１７５．１１２０、ｌ０３０
、Ｉ　０１５ｃｍ−’０］ヘプトー２−エンー２−カル
ボン酸、Ｎａ塩２−（４−ｔ−ブチルチオ−２−オキソ
−１−アゼチジニル）−４，４−ジメチル−５−［（１
−メチル−１，２゜３．４−テトラゾルー５−イル）チ
オ］−３−オキソーペンタノン酸ｐ−ニトロベンジルか
ら出発して、トルエン／酢酸エチル（３：ｌ）を用いる
シリカゲル対応するｐ−ニトロベンジルエステルから出
発して、実施例１に記載の方法により工程Ｅを介して白
色固体として（凍結乾燥後）表題の化合物が得られた。

Ｈ，０中のＵＶスペクトル二強い末端吸収、２７０ｎｍ
でのショルダー（ε＝４０００）。

実施例１０ ３−［ｌ−メチル−１−（２−チエニル）−エチル］−
７−そのｐ−ニトロベンジルエステル ２−（４−ｔ−ブチルチオ−３，３−ジメチル−２−オ
キソアゼチジニル）−酢酸ｐ−ニトロベンジル及ヒ塩化
２−メチル−２−チエニルプロピオニルから出発して、
実施例１に記載の方法により工程Ｃ１Ｄ。

及びり、を介して無色の非結晶性固体として表題の化合
物（ｐ−ニトロベンジルエステル）が得られた。ＣＨ，
ＣＱ、中のＩＲスペクトル：　２９３０．１８００．１
７２０．１６０５．１５３０．１３５０、ｌ　Ｏ８０ｃ
ｍ−’ 対応スるｐ−ニトロベンジルエステルから出発して、実
施例Ｉに記載の方法により白色の固体として純粋な表題
の化合物が得られた。Ｈ，Ｏ中のＵＶスペクトル：λｍ
ａｘ−２７０ｎｍ（ｇ−６５００）。

実施例１１ そのｐ−ニトロベンジルエステル ２−（４−ｔ−ブチルチオ−２−オキソアゼチジニル）
−酢酸ｐ−ニトロベンジル及び塩化β−アセトキシピバ
ロイルから出発して、工程Ｃ１Ｄ、及びり、を介して実
施例１に記載の方法によりやや帯黄色の非結晶性固体と
して表題の化合物（ｐ−ニトロベンジルエステル）が得
られた。ＣＨ３ＣＯ，中のＩＲスペクトル：　２９５０
．２８５０．１８１０．１７４０．１７２０．１５９０
．１５５０．１３４０．１０８０ｃｍ−’ Ｊ　＝　１７Ｈｚ、２Ｈ）３．７２（ｄｄ％　Ｊ−３Ｈ
ｚ。

Ｊ＝１７Ｈｚ１２Ｈ）４−２３（ＡＢ、　　Ｊ＝１７Ｈ
２，２Ｈ）、　５．８０（ｄｄ、　　Ｊ＝ｌＨｚ、　　
Ｊ＝３Ｈｚ、　　ＩＨ）。

実施例１２ 対応するｐ−ニトロベンジルエステルから出発して、工
程Ｅを介して実施例１に記載の方法により非結晶性白色
固体（凍結乾燥体）として表題の化合物が収率７０％で
得られた。Ｈ，Ｏ中のＵＶスペクトル：２ｍ　ａ　ｘ　
＝　２７０　ｎ　ｍ　（ε＝６３００゜Ｄ、Ｏ中のＮＭ
Ｒスペクトル（ｄｄ％　Ｊ−ＩＨｚ。

メチルメルカプタンＮａ塩１．１７ｇ（１６，７ミリモ
ル）を０℃でアセトニトリル１１−及びＨ，０１１ｍＩ
２中の４−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）３−［
１−（Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）−
エチル］−アゼチジンー２−オン４．４８ｇ（１１，１
ミリモル）の溶液に加え、そして混合物をＯｏＣで２０
分間にわたって撹拌した。反応混合物を塩化メチレン１
ｏＯｎ＋１２及びＨｚ０２５ｍ１２で希釈し、そして有
機相を分別した後に水相を塩化メチレン各２５ｍＱで３
回抽出した。精製した有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、
濾過し、そして溶媒を真空中で除去し、その際にやや帯
黄色の非結晶性化合物として表題の化合物３．８０ｇが
得られた。ＣＤＣａ３中（７）ＮＭＲスペクトルδ＝１
．４５（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ１３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ
）、３．３（ｄｄ。

Ｊ−Ｈｚ、Ｊ−２Ｈｚ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、
ＩＨ）、５．１２（ｍ、ｌ　Ｈ）、５．２０（ｓ。

２Ｈ）、６．４５（巾広いｓ％　ＩＨ）、７．５０（ｄ
ｌＪ−８，５Ｈｚ、２Ｈ）、８２０（ｄＳ　Ｊ＝８．５
Ｈｚ、２Ｈ）。

工程Ｂ：２−［４ メチルチオ−３−（１−（ｐ トロベンジル リチウムビス−（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液
２．２−を−７０℃で撹拌しながら５分間にわたって乾
燥テトラヒドロフラン２ｍ１２及び乾燥ＤＭＦ２ｍ！２
中の４−メチルチオ−３［１−（ｐニトロベンジルオキ
シカルボニルオキシ）−エチル］−アゼチジンー２−オ
ン６８０．９　　（２ミリモル）及ヒフロモ酢酸ｐ−ニ
トロベンジル６０２■（２，２ミリモル）の混合物に加
えた。反応混合物を一７０°Ｃで３０分間にわたって撹
拌し、酢酸エチル３０ｍＱ及びトルエン７０−で希釈し
、そして希釈ＮａＣＱ溶液で２回洗浄した。有機相をＭ
ｇＳ　Ｏ、上で乾燥し、ｐ過し、そして溶媒を真空中で
蒸発させた。残渣をトルエン／酢酸エチル４：１を用い
てシリカゲル６５：ｉ上でクロマトグラフにかけ、その
際に黄色の油５２０■が得られた。

ＣＨ，ＣＬ中の■ＲスペクトＬ　：　２９２０．２８５
０．１７６５．１７５０．１６０５．１５２０．１３５
５．１３４５ｃｍ−’ ベンジル オキソアゼチジニル］−酢酸ｐ−ニトロベンジル２７５
■（０，５１５ミリモル）及び塩化ピバロイル６７μＱ
（０，５５ミリモル）の混合物に加え、反応混合物を一
７０°Ｃで更に３０分間にわたって撹拌し、次にトルエ
ン４０ｍＱ及び２Ｎ　　ＨＣＱ３０−で希釈し、次にＮ
ａＣＱ溶液各４Ｑｍ１２で２回洗浄した。有機相をＭｇ
Ｓ　Ｏ、上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空中で除
去した。残渣をトルエン／酢酸エチル（９：　ｌ）を用
いてシリカゲル１０２上でクロマトグラフにかけ、その
際に白色の非結晶性固体２６８■が得られた。ＣＨ，Ｃ
Ｏ２中のＩＲスペクトル：　２９３０．２８５０．１７
７５．１７６０．１７２０．１６１０．１５３５．１３
５０ｃｍ−’ １Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）−アミド１．１
−を−７０℃で５分間にわたって撹拌しながら乾燥テト
ラヒドロフラン６．７ｍ１２中の２−［４−メチルチオ
−３−［１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオ
キシ）−エチル）−２ンジル 口［３，２，０］　−ヘプト−２−エン−カルボン酸四
塩化炭素１０ｍ１Ｒ中に塩素８５０ｔ１１！ｉｌを含む
溶液６６０μ誌を一６０°Ｃで塩化メチレン１６−中の
４゜４−ジメチル−２−［４−メチルチオ−３−（ｌ（
ｐ−二トロペンジルオキシ力ルポニルオキシ）−エチル
）−２−オキソアゼチジニル］−３−才キソベンタノエ
ートーｐ−ニトロ安息香酸ｐ−ニトロベンジル２４４■
（０，３９５ミリモル）の溶液に加えｔ；。若干黄色の
溶液を一６０°Ｃで２時間にわたって撹拌し、そして溶
媒を真空中で除去し、その際に無色の非結晶性の固体２
３６■が得られた。ＣＨ、ＣＱ、中のＩＲスペクトル：
２９３０．２８５０．１７９５．１７６５．１７２５．
１６２０Ｓ　１５３０．１３５５ｃｍ−’ル１−７−オ
キソー４−オキサー１−アザビシク０　　　ＣＨ。

ｔ−フ゛タノール中の０．７５Ｍカリウムｔ−ブチラー
ド４７６μ誌を一３０°Ｃで撹拌しながら乾燥テトラヒ
ドロ７ラン７ｆｆ１１２中の２−［４−クロロ−３−（
１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）−
エチル）−２−オキソアゼチジニル］−４，４−ジメチ
ル−３−オキソ−ペンタノン酸ｐ−ニトロベンジル２１
４ＴｙＪの溶液に加え、次に反応混合物を一３０°Ｃで
３０分間にわたって撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで
希釈し、次に希釈ＮａＣＱ４０ｍｌｌ及び飽和ＮａＣＱ
溶液４０−で洗浄した。有機相をＭｇＳ　Ｏ、上で乾燥
し、濾過し、そして溶媒を真空中で蒸発させて残渣１９
８■を生成させ、このものをトルエン／酢酸エチルを用
いてシリカゲル６９上でクロマトグラフにかけ、その際
に無色の非結晶性固体（表題の化合物）■８３１＋１９
が得られた。ＣＨ，ＣＯ２中のＩＲスペクトル＝３０３
０．２９５０．１８０５、】７５５．１７２０．１６１
０，１５８０．１５３０．１３５０．１３２０、ｌ　Ｏ
９０ｃｍ−’ ＣＨ。

ｍｌ中のＮ　ａ　ＨＣＯ３４，６Ｖ３及び水０．７ｍｌ
の予備水添された混合物に加え、そして混合物を０°Ｃ
で４０分間にわたって水添し、その際にｉ−ｔ、ｓ、。

−が吸収された（理論値Ｈ，＝約８．８ｍ１２）。混合
物を０℃で濾過し、水相を予備冷却した酢酸エチル各２
−で更に２回洗浄し、次に高真空中で凍結乾燥し、その
際に白色の非結晶性固体（表題の化合物）１１■が得ら
れた。Ｈ２Ｏ中のＵＶスペクトル：λｍａｘ−２７８ｎ
ｍ　（ε−５５００）。

実施例Ｉ３ 酢酸エチル１ｍｌ中の３−【−ブチル−６−［１−（ｐ
−ニトロベンジルカルボニルオキシチル］〜７ーオキソ
ー４ーオキサ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト
−２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル２８■
（０．０５ミリモル）の溶液を０℃でシリンジを用いて
セプタムを通してｐｄ／Ｃ（１０％）８４■、酢酸エチ
ル１Ｎａ塩の製造 ４−（２−とドロキシエチルスルホニル）−３（ｐ−ニ
トロベンジルオキシ−カルボニルオキシメチル）−アゼ
チジン−２−オンから出発して、工程Ａ，、Ｂ，Ｃ，Ｄ
．、Ｄ，及びＥを介して実施例１２に記載の方法により
白色の非結晶性固体（凍結乾燥された）として表題の化
合物（Ｎａ塩）が得られた。Ｈ２Ｏ中のＵＶスペクトル
：λｍａｘ＝２７５ｎｍ（ε＝５５００）。

３−ｔ−ブチル−６−ヒトロキシメチルーフーオキソー
４−オキサ−ｌ−アザビシクロ［３．２。

ＯＪ−ヘプト−２−エン−２−カルボン酸のカリウム塩
を同様に製造した。

実施例１４ ーエチリデンー３−オキサ−７−オキソ−ｌ−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２カルボン酸ｐ
−ニトロベンジル）工程Ｂ，Ｃ，Ｄ及びＤ２を介して表
題の化合物（ｐ−ニトロベンジルエステル）が得られた
。ＣＨ，ＣＱ，中のＴＲスペクトル：　１８００、１７
２０、１５８５、１５２５、１３４５、１３１Ｏ、１　
１　６　５ｃｍ−’０］ヘプトー２ーエンー２ーカルボ
ン酸、Ｎａ塩びそのｐ−ニトロベンジルエステルの製造
４−ｔ−ブチルチオ−３−エチリデン−アゼチジン−２
−オンから出発して、実施例１２に示す試薬及び反応条
件を用いて（３−ｔ−ブチル−６対応するｐ−ニトロベ
ンジルエステルから出発して、４時間の反応時間後に触
媒としてＣ担持Ｐｄの代りにＰｂＣＯｓ担持Ｐｄを用い
て実施例１２に示される反応条件を用いて表題の化合物
（白色の凍結乾燥体）が得られた。Ｈ．Ｏ中のＵＶスペ
クトル：λｍａｘ＝２７２　（Ｅ＝５　１００）。

実施例１５ 製薬学的調製物の製造 ３−ｔ−ブチル−６−ヒドロキシメチル−７＝オキソ−
４−オキサ−１−アザビシクロ［３，２゜０１ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸、Ｋ塩６０■をアンピシリン
１２０■、ラクトース２０■及びステアリン酸マグネシ
ウム５■と混合することにより単位投与形を製造し、そ
して混合物２０５ｖ＋をＮａ、３ゼラチンカプセルに加
えた。同様に、より活性の成分及びより少ないラクトー
スを用いる場合、他の投与形を製造し、そして翫３ゼラ
チンカプセル中に充填することができ；２０５■より多
い成分を一緒に混合する必要があり、より大きいカプセ
ル及びまた圧縮された錠剤及び丸剤を製造すべきである
。次の実施例は製薬学的調製物の製造を説明する。

表　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
■アンピシリン　　　　　　　　　　　　　１２０トウ
モロコシ澱粉Ｖ、Ｓ、Ｐ　　　　　　　　　　６ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　２３２リン酸二カル
シウム　　　　　　　　　１９２ラクトース　Ｖ、Ｓ、
Ｐ　　　　　　　　　　１９０活性成分をリン酸ニカル
シウム、ラクトース及び約半分のトウモロコシ澱粉と混
合した。次に混合物をトウモロコシ澱粉６ＷＪと共に造
粒し、そして粗くふるった。このものを高真空中で乾燥
し、そして再び１．ｏｏｍｍの内部メツシュ巾を有する
ふるい（ＮＯ，１６ふるい）を通してふるった。残りの
トウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを加え
、そして混合物を圧縮して各々８００■の重量及び約１
．２７ｃｍ（０，５インチ）の直径を有する錠剤を生成
させた。

非経口溶液 アンプル に塩 アンピシリン ５００■ 滅菌水（使用直前に注射器を用いて 別のアンプルから加える） 眼科溶液 ブテン−２ カルボン酸、Ｋ塩 ２０■ アンピシリン １００■ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５■ 滅菌水（使用直前に注射器を用いて 別のアンプルから加える） 一 光学溶液 本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

１、構造式 ブテン−２−カルボン酸、Ｋ塩 ２０＋９ アンピシリン １００■ 塩化ベンズアルコニウム ０．１■ アンピシリン １００■ 式中、Ｒ１及びＲ２は相互に独立して水素または炭素−
炭素単結合を介して分子の他の部分を結合する炭素原子
１〜１０個を有する製薬学的に許容し得る基を表わし、
そしてＲ３、Ｒ４及びＲｓは相互に独立して炭素−炭素
単結合を介して分子の他の部分と結合する炭素原子１−
１０個を有する製薬学的に許容し得る基を表わす、 の化合物、その製薬学的に許容し得る塩、エステル及び
アミド誘導体、通常の抗生物質並びにそのための製薬学
的に許容し得る賦形剤を含有す、ることを特徴とする、
製薬学的調製物。

２、投与単位形態において製薬学的に有効量の構造式 式中、Ｒ１及びＲ２は相互に独立して水素または炭素−
炭素単結合を介して分子の他の部分を結合する炭素原子
１−１ｏ個を有する製薬学的に許容し得る基を表わし、
そしてＲ３Ｒ４及びＲ８は相互に独立して炭素−炭素単
結合を介して分子の他の部分と結合する炭素原子１−１
０個を有する製薬学的に許容し得る基を表わす、 の化合物、その製薬学的に許容し得る塩、エステル及び
アミド誘導体、通常の抗生物質並びにそのための製薬学
的に許容し得る賦形剤を含有することを特徴とする、製
薬学的調製物。

３、Ｒ１及びＨｚが相互に独立して水素或いは置換また
は未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロア
ルケニル、シクロアルキルアルキル、アルケニルシクロ
アルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラ
ルキル、アラルケニル、アラルケニル、カルボキシルま
たはシアノから選ばれ、その際に前記の分子のアルキル
、アルケニルまたはアルキニル部分が炭素原子１〜６個
を含み、分子のシクロアルキルまたはシクロアルケニル
部分は炭素原子３〜６個を含み、そして分子のアリール
部分は炭素原子６〜ｌＯ個を含み、そしてヘテロアリー
ル、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロア
ラルキル、アルキルへテロアリール、ヘテロサイクリル
、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロサイクリルアルケ
ニル、ヘテロサイクリルアルキニル、アルキルへテロサ
イクリルから選ばれ、その際に前記の分子のアルキル、
アルケニルまたはアルキニル部分が炭素原子１〜６個を
含み、そして分子の複素芳香族または複素環式部分が１
または２環式であり、且つ環原子３〜１０個を含み、そ
の１個またはそれ以上が酸素、硫黄及び窒素よりなる群
から選ばれ、そしてここに上記基の置換基が保護もしく
は未保護のヒドロキシル、ヒドロキシアルキルオキシ、
アミノアルキルオキシ、アミジノアルキルオキシ、アル
キルオキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロア
リールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、カルバモイル、
カルバモイルオキシ、チオカルバモイル、チオカルバモ
イルオキシ、アルキルカルバモイルオキシ、アルキルチ
オカルバモイルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ヒ
ドロキシアルキルへテロアリールチオ、ヘテロシクリル
チオ、カルバモイルチオ、アルキルカルバモイルチオ、
チオカルバモイルチオ、アルキルチオカルバモイルチオ
、保護もしくは未保護のアミノまたはモノアルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、オキソ、保護もしくは未保護の
オキシアミノまたはアルキルイミノ、テトラアルキルア
ンモニウム、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、
ヘテロアリールアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アミ
ジノ、アルキルアミジノ、グアニジノ、アルキルグアニ
ジノ、カルバモイルアミノ、アルギルカルバモイルアミ
ノ、チオカルバモイルアミノ、アルキルチオカルバモイ
ルアミノ、ニトロ、塩素、臭素、フッ素、アシド、シア
ノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スル
ホンアミド、スルファモイルオキシ、アルキルスルホニ
ルオキシ或いは保護もしくは未保護のスルホ、スルホキ
シまたはカルボキシルであることができ、ここに置換基
が相互に独立してｌまたはそれ以上の回数で生じ、且つ
その分子のアルキル部分が炭素原子１〜６個を含みその
分子のアリール部分が炭素原子６〜ｌＯ個を含み、そし
てここに分子の複素芳香族または複素環式部分が１また
は２環式であり、且つ環原子３〜ｌＯ個を含み、その１
個またはそれ以上が酸素、硫黄及び窒素よりなる群から
選ばれる、炭素−炭素単結合を介して分子の他の部分と
結合される製薬学的に許容し得る基を表わし、そしてＲ
３、Ｒ４及びＲ５が相互に独立して炭素−炭素単結合に
より分子の他の部分に結合される前記の製薬学的に許容
し得る基から選ばれることを特徴とする、上記ｌに記載
の構造式の化合物、通常の抗生物質及びそのための製薬
学的賦形剤を含有することを特徴とする、製薬学的調製
物。

４、Ｒ”、Ｒ’及びＲ１１が上記の意味を有し、そして
Ｒ１及びＲ２が相互に独立して水素、各々炭素原子１〜
６個を有するアルキル、保護もしくは未保護のヒドロキ
シアルキルまたは保護もしくは未保護のジヒドロキシア
ルキルを表わす、上記ｌに記載の構造式の化合物、通常
の抗生物質及びそのための製薬学的賦形剤を含有するこ
とを特徴とする、製薬学的調製物。

５、Ｒ１及びＲ２が上記の意味を有し、Ｒ３及びＲ４が
メチルを表わし、モしてＲ１が次の基：ＣＨ，−ＣＨ，
−０Ｈ ＣＨ。

ＣＨ２−ＣＨ２−０Ｈ ＣＨ。

ＣＨ，−ＣＨ，−ＯＨ ＮＨ ／ ＣＨ２−５−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ ＼ ＣＨ２−ＮＨ！ ■ ＣＨｚ　　ＮＨＣＮＨ２ ＮＨ ／ ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨＯ ＣＨ，−ＮＨ−Ｃ ＼ ＣＨｓ　　ＯＣＣＨｓ ＣＨ，−〇−ＣＨ０ ＨＩ−ＣＩ ― ＣＨｘ　　ＯＣＮＨＣＨ３ ＣＨ，−Ｎ３ ＣＨ２ＯＣＮＨｘ ＣＨ！　　ＯＣＮＨ２ ＣＨ，−３−Ｃ−ＮＨｚ ＣＨ，−０−ＣＮＨＣＨｓ ＣＨ２−３−ＣＨ。

ＣＨｘ　　Ｓ　　ＣＨ２ＣＨｚ　　ＮＨｚＣＨ，−Ｃ−
ＮＨ−ＣＨ。

ＣＨＩ　　ＣＨｔ　　ＮＨｘ ＣＨ２ＣＨ２ＣＨｚ　　ＯＣＮＨａ ＮＨ。

ＣＨ２ＣＨｘ　　ＣＨＩ　　ＮＨｚ Ｈ ／ ＣＨｚ　　ＣＨｘ　　ＣＨｘ　　ＮＨＣ＼ ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＯＯＨ ＣＨ，−ＣＯＯＨ ０ＯＨ ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ，−ＣＯＯＨ ＣＨ，−０Ｈ ＣＨＩ　　ＣＨｚ　　ＣＨ２０Ｈ 儀 ＣＨｚ　　ＣＨｚ　　ＯＣＮＨ＊ ＣミＮ ＣＨＩ　　ＣＨｓ　　ＯＣＮＨＣＨｓ 璽 ｃＨｚ−ＣＨ２−ＣＨ，−０−Ｃ−ＮＨ−ＣＨ。

ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨＯ よりなる群から選ばれる、上記Ｉに記載の構造式の化合
物、通常の抗生物質及びそのだめの製薬学的賦形剤を含
有することを特徴とする、製薬学的調製物。

６、β−ラクタマーゼ阻害剤としての構造式式中、Ｒ１
及びＲ２は相互に独立して水素または炭素−炭素単結合
を介して分子の他の部分と結合する炭素原子１−１０個
を有する製薬学的に許容し得る基を表わし、そしてＲ３
、Ｒ１及びＲ５は相互に独立して炭素−炭素単結合を介
して分子の他の部分と結合する炭素原子１−１０個を有
する製薬学的に許容し得る基を表わす、 の化合物、その製薬学的に許容し得る塩、エステル及ヒ
アミド誘導体をペニシリン及び／又ハセ７アロスボリン
と混合し、そして混合物を製薬学的−に許容し得る液体
または固体賦形剤中に配合し、適当な単位投与形態を生
成させることを特徴とする、薬剤の製造方法。

７、β−ラクタマーゼ阻害性薬剤に対する構造式 式中、Ｒ１及びＲ２は相互に独立して水素または炭素−
炭素結合を介して分子の他の部分を結合する炭素原子１
−１０個を有する製薬学的に許容し得る基を表わし、そ
してＲ３、Ｒ４及びＲ３は相互に独立して炭素−炭素単
結合を介して分子の他の部分と結合する炭素原子１−１
０個を有する製薬学的に許容し得る基を表わす、 の化合物、その製薬学的に許容し得る塩、エステル及び
アミド誘導体の使用。

８、構造式 式中、Ｒ１及びＲ２は相互に独立して水素または炭素−
炭素結合を介して分子の他の部分を結合する炭素原子１
−１０個を有する製薬学的に許容し得る基を表わし、モ
してＲ３、Ｒ４及びＲ′は相互に独立して炭素−炭素単
結合を介して分子の他の部分と結合する炭素原子１−１
０個を有する製薬学的に許容し得る基を表わす、 の化合物、その製薬学的に許容し得る塩、エステル及び
アミド誘導体をペニシリン及び／またはセファロスポリ
ンと混合し、そして混合物を製薬学的に許容し得る液体
または固体賦形剤中に配合し、適当な単位投与形態を生
成させることを特徴とする、薬剤の製造方法。

９、β−ラクタマーゼ阻害剤を処理してペネム、カタペ
ネムまたはモノラクタムと組み合わせた薬剤を生成させ
ることを特徴とする、上記８に記載の方法。

１０、β−ラクタマーゼ阻害剤を処理してアンピシリン
、アモキシリン、アモキシリン、メズロシリン、チカル
シリン、セフオペアゾン、セファレキシン、セフドール
、セファロリジン、セファゾリン、セフトラジジン、メ
チシリン、メシリナム、ペニシリンＧ１アズトレオナム
、フォルミミノチェナマイシンまたはモノラクタムと組
み合わせた薬剤を生成させることを特徴とする、上記８
に記載の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は相互に独立して水素または炭
   素−炭素単結合を介して分子の他の部分を結合する炭素
   原子１〜１０個を有する製薬学的に許容し得る基を表わ
   し、そしてＲ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は相互に独立して
   炭素−炭素単結合を介して分子の他の部分と結合する炭
   素原子１〜１０個を有する製薬学的に許容し得る基を表
   わす、 の化合物、その製薬学的に許容し得る塩、エステル及び
   アミド誘導体、通常の抗生物質並びにそのための製薬学
   的に許容し得る賦形剤を含有することを特徴とする、製
   薬学的調製物。 ２、β−ラクタマーゼ阻害剤としての構造式▲数式、化
   学式、表等があります▼Ｒまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は相互に独立して水素または炭
   素−炭素単結合を介して分子の他の部分と結合する炭素
   原子１〜１０個を有する製薬学的に許容し得る基を表わ
   し、そしてＲ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は相互に独立して
   炭素−炭素単結合を介して分子の他の部分と結合する炭
   素原子１〜１０個を有する製薬学的に許容し得る基を表
   わす、 の化合物、その製薬学的に許容し得る塩、エステル及び
   アミド誘導体の使用。 ３、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は相互に独立して水素または炭
   素−炭素単結合を介して分子の他の 部分を結合する炭素原子１〜１０個を有す る製薬学的に許容し得る基を表わし、そし てＲ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は相互に独立して炭素−炭
   素単結合を介して分子の他の部分と結合 する炭素原子１〜１０個を有する製薬学的 に許容し得る基を表わす、 の化合物、その製薬学的に許容し得る塩、エステル及び
   アミド誘導体をペニシリン及び／又はセファロスポリン
   と混合し、そして混合物を製薬学的に許容し得る液体ま
   たは固定賦形剤中に配合し、適当な単位投与形態を生成
   させることを特徴とする、薬剤の製造方法。