JPH0689004B2 - β―ラクタム化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

β―ラクタム化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

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JPH0689004B2
JPH0689004B2 JP56062327A JP6232781A JPH0689004B2 JP H0689004 B2 JPH0689004 B2 JP H0689004B2 JP 56062327 A JP56062327 A JP 56062327A JP 6232781 A JP6232781 A JP 6232781A JP H0689004 B2 JPH0689004 B2 JP H0689004B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はβ−ラクタム化合物，特に抗菌性およびβ−ラ
クタマーゼ抑制作用を有するあるクラスの６−アルキリ
デンペネム化合物（Penem）に関する。これらの化合物
は従つて単独または他の抗菌性物質と組合せて、細菌感
染の治療に有用である。イギリス特許出願第2,013,674
号明細書およびヨーロツパ公開特許出願公報第2210号明
細書はいずれも一般式（Ｉ） で示される６−置換−２−ペネム化合物（式中Ra，Rbお
よびRcは水素またはある有機基を表わす）を記載してい
る。本発明で、抗菌性を有する２−ペネムの６−アルキ
リデン誘導体を製造できることがわかつた。これらの化
合物はまたβ−ラクタマーゼを抑制し、またβ−ラクタ
ム抗生物質と組合せたとき相剰作用を有する。６−アル
キリデン−２−ペネムは前記の出願明細書に記載も示唆
もされていない。
本発明によれば、式（II） 〔式中、R1およびR2はともに水素またはC1〜C6アルキル
基であるか、またはR1およびR2の一方が水素であり、他
方はC1〜C6アルキル基もしくはフェニル基であり、そし
てR3は水素であるか、または式-Ra，-SRa，-S(O)Raもし
くは-SRa′（ここで、Raは置換されていてもよい低級ア
ルキル基を表わし、そしてRa′は少なくとも一個の窒素
原子を含有する複素環式基を表わす）の基を表わす〕の
化合物、またはその製薬的に許容し得る塩もしくは生体
内で加水分解可能なエステルが得られる。
好適なR1およびR2はそれぞれ独立して水素またはC1〜C6
アルキル基またはフェニル基である。好ましくはR1およ
びR2の一方が水素であり、他方はメチル、エチルまたは
フェニル基である。
好適なR3は水素またはイオウもしくは炭素原子を介して
結合される有機基である。すなわちR3は水素であるか、
または式-Ra，-SRa，-S(O)Raもしくは-SRa′（ここで、
Raは置換されていてもよい低級アルキル基を表わし、そ
してRa′は少なくとも一個の窒素原子を含有する複素環
式基を表わす）の基を表わす。好ましくはR3は水素、ま
たはヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルカノ
イルオキシ、ハロゲン、メルカプト、C1〜C6アルキルチ
オ、複素環式チオ、アミノ、モノまたはジアルキルアミ
ノ、アルカノイルアミノ、カルボキシルまたはC1〜C6ア
ルコキシカルボニル基で置換されていてもよい低級アル
キルもしくは低級アルキルチオ基を表わす。
製薬学的に許容され、生体内で加水分解可能なエステル
は人体中で加水分解してもとの酸またはその塩を生じる
エステルである。このようなエステルは、静脈注射によ
つてネズミまたはハツカネズミのような被験動物に投与
し、その後被験動物の体液を試験して式（II）の化合物
またはその塩の存在を確認することによつて固定するこ
とができる。
このタイプの好適なエステル基には式（ａ），（ｂ），
および（ｃ） で示される基（式中A1は水素、メチルまたはフエニルで
あり、A2はC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシまたはフ
エニルであり、あるいはA1およびA2が一緒になつて、非
置換または１〜２基のメトキシ基で置換された1,2−フ
エニレン基を形成し、A3は非置換またはメチルまたはエ
チル基で置換されたC1〜C6アルキルキレンを表わし、A4
およびA5はそれぞれ独立して、C1〜C6アルキルを表わ
し、R6はC1〜C6アルキルを表わす）がある。生体内で加
水分解可能なエステル基の適例にはアセトキシメチル、
ピバロイルオキシメチル、α−アアセトキシエチル、α
−アセトキシベンジル、α−ピバロイルオキシエチル、
エトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボ
ニルオキシエチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルア
ミノメチル、ジエチルアミノエチル、フタリジルおよび
ジメトキシフタリジル基がある。
式（II）の化合物の３−カルボン酸基の好適な製薬学的
に許容される塩には金属塩、たとえばアルミニウム、ナ
トリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属塩、カル
シウムまたはマグネシウムのようなアルカリ土族金属
塩、およびアンモニウムおよび置換アンモニウム塩、た
とえばトリエチルアミンのような低級アルキルアミン、
２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシ
エチル）−アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−アミンのようなヒドロキシ−低級アルキルアミ
ン、ビシクロヘキシルアミンのようなシクロアルキルア
ミン、またはプロカイン、ジベンジルアミン、N,N−ジ
ベンジルエチレンジアミン、１−エフエナミン、Ｎ−エ
チルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フエネチルアミ
ン、デヒドロアビエチルアミン、N,N1−ビスデヒドロア
ビエチルエチレンジアミン、またはピリジン、コリジン
またはキノリンのようなピリジン型の塩基または既知の
ペニシリンと塩を形成するのに使用されている他のアミ
ンとの塩がある。
式（II）でR1およびR2に適するC1〜C6アルキル基には、
メチル、エチル、ｎ−およびイソプロピル、ｎ−、イソ
−、sec−およびｔ−ブチルがある。
好ましくはR1およびR2のうちの一方は水素であり、他方
はメチルである。
好適なR3基には水素、メチル、エチル、プロピル、メチ
ルチオ、エチルチオ、メチルスルフイニル、エチルスル
フイニル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキ
シメチル、アセトキシメチル、１−または２−アセトキ
シエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、アセタミ
ドメチル、２−アセタミドエチル、カルボキシメチル、
ヒドロキシメチルチオ、２−ヒドロキシエチルチオ、メ
トキシメチルチオ、２−メトキシエチルチオ、アセトキ
シメチルチオ、アミノメチルチオ、２−アミノエチルチ
オ、アセタミドメチルチオ、２−アセタミドエチルチ
オ、カルボキシメチルチオまたはピリジルチオがある。
特に好ましいR3基には、水素、アミノメチル、アミノエ
チル、メチルチオ、エチルチオ、２−アミノエチルチ
オ、２−ヒドロキシエチルチオ、メチル、エチル、アセ
タミドエチル、ピリジルチオおよびエチルフルフイニル
がある。
本発明の特別な化合物には、次の化合物、６（Ｚ）−エ
チリデン−２−エチルチオペネム−３−カルボン酸、 ６−（Ｅ）−エチリデン−２−エチルチオペネム−３−
カルボン酸、 ６−（Ｚ）−エチリデンペネム−３−カルボン酸、 ６−（Ｚ）−エチリデン−２−ｎ−プロピルペネム−３
−カルボン酸、 ２−（２−アセタミドエチルチオ）−６−エチリデンペ
ネム−３−カルボン酸、 ６−（Ｚ）−エチリデン−２−メチルペネム−３−カル
ボン酸、 ６−エチリデン−２−（２−ピリジルチオ）ペネム−３
−カルボン酸、 ２−（２−アミノエチルチオ）−６−エチリデンペネム
−３−カルボン酸、 ６−エチリデン−２−エチルスルフイニルペネム−３−
カルボン酸、 ６−（Ｚ）−ベンジリデン−２−エチルチオペネム−３
−カルボン酸、 ２−エチルチオ−６−イソプロピリデンペネム−３−カ
ルボン酸 および製薬学的に許容されるそれらの塩がある。
式（II）の化合物は２種類の光学的活性形で存在し得
る。両方のこれらの形ならびにそれらのラセミ混合物が
本発明に包括されることを理解しなければならない。
活性の強い形は式（IIa） で示される構造のものと思われる。
本発明の化合物は式（III） で示される化合物〔式中R1，R2およびR3は式（II）に関
して定義されている意味を持ち、Rxは水素またはカルボ
キシル保護基を表わす〕を脱水し、続いて必要に応じて
次の工程、 Ｉ）カルボキシル保護基を除去する工程および（また
は） II）生成物を製薬学的に許容される塩または生体内で加
水分解可能なエステルに変換する工程を実施する。
式（III）の基-CO2Rxとして好適なカルボキシル保護基
にはカルボン酸の塩、エステルおよび無水物誘導体であ
る。誘導体は後段の反応で容易に裂開できるものであ
る。塩は必らずしも製薬学的に許容されるものではなく
ともよい。適当な塩には無機塩、たとえば銀または水銀
塩のような金属塩、リチウムまたはナトリウム塩のよう
なアルカリ金属塩、第三アミン塩、たとえばトリ−低級
アルキル基、Ｎ−エチルピペリジンおよびジメチルピペ
ラジンとの塩がある。好ましい塩はトリエチルアミンと
の塩である。
エステルを形成してカルボキシルを保護する基は通常の
条件で除去できる基である。この種の基Rxには、ベンジ
ル、Ｐ−メトキシベジル、2,4,6−トリメチルベンジ
ル、3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル、
ベンゾイルメチル、Ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジル
メチル、2,2,2−トリクロロエチル、2,2,2−トリブロモ
エチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、ジフエニルメチル、
トリフエニルメチル、アダマンチル、２−ベンジルオキ
シフエニル、４−メチルチオフエニル、テトラヒドロフ
ル−２−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、ペンタ
クロロフエニル、Ｐ−トルエンスルホニルエチル、メト
キシメチル、シリル−、スタニルまたはリン含有基、式
−Ｎ＝CHR0（式中R0はアリールまたは複素環式基であ
る）で示されるオキシムラジカル、または前述のような
生体内で加水分解可能なエステル基がある。
カルボキシル基は特定のRx基に適合する常法、たとえば
酸または塩基を触媒とする加水分解、酵素を触媒とする
加水分解または水素添加によつて任意の前述のエステル
から再生することができる。加水分解はもちろん分子の
残りの部分に結合している基が安定である条件で実施し
なければならない。
本発明の方法によつて、遊離酸または塩の形で式（II）
の化合物を製造したい場合には、Rxがカルボキシルの保
護基である式（III）の化合物が一般に使用される。製
薬学に許容されるエステルの形で式（II）の化合物を製
造する場合にRxが目的とするエステル基を表わす式（II
I）の化合物を要すると便利である。
本発明の脱水法は式（III）の化合物を式（IV） R4O2C−Ｎ＝Ｎ-CO2R5 （IV） で示される化合物（式中R4およびR5はそれぞれ独立して
アリール、または非置換またはアリールで置換されたC1
〜C6アルキルである）および式（Ｖ） で示される化合物（式中a,bおよびｃはそれぞれ独立し
て０または１であり、R6，R7およびR8はそれぞれ独立し
てアリール、または非置換またはアリールで置換された
C1〜C6アルキルである）で処理することによつて実施す
ることができる。
式（IV）の化合物のR4およびR5は好ましくはメチル、エ
チル、プロピル、ブチル、フエニルおよびベンジル、さ
らに好ましくはエチルおよびｔ−ブチル基から選ばれ
る。従つて式（IV）の好ましい化合物はジゾジカルボン
酸ジエチルである。
R4およびR5が同一の基であると便利なことが多い。
式（Ｖ）の好ましい化合物にはトリアリールホスフイン
およびトリアルキルホスフアイトがある。R6，R7および
R8の好ましい基にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ
−ブチル、ベンジル、フエニルおよびメトキシフエニル
がある。R6，R7およびR8が同一の基であると便利であ
る。
式（Ｖ）の特に好ましい化合物はトリフエニルホスフイ
ンである。
一般に式（III）の化合物１モルあたり、概略２当量の
式（IV）および（Ｖ）の化合物が使用される。
水除去反応は一般にあまり極端でない温度たとえば−20
℃〜＋100℃で実施される。
反応を低温たとえば０℃から始め、温度を次第に上昇さ
せて約室温にすると便利なことが判明した。
反応は不活性な中性有機溶媒中で実施される。好適な溶
媒にはテトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、
ベンゼン等がある。
代法として本発明の脱水法は式（III）の化合物を式（V
I） で示される化合物（式中R1，R2，R3およびRxは前述の式
（III）に関して定義されている意味をもち、Ｘは除去
可能な基である）に変換し、変換した化合物からＨ−Ｘ
で示される化合物を除去することによつて実施すること
もできる。
好適な除去可能な基にはハロゲン、次式 -O-SO2-(O)n-R9または−Ｏ−CO− (O)n-R9で示される基（式中ｎは０または１であり、R9
はアリール、または非置換またはアリールで置換された
C1〜C6アルキルである）および式-OPO(OR10)2で示され
る基（式中R10はC1〜C6アルキルまたはアリールであ
る）がある。
式-OCO(O)nR9の好ましい基にはｎが０でありR9がC1〜C6
アルキルである基、特にアセトキシがある。
式（VI）の化合物は式（III）の化合物からそのヒドロ
キシル基を基Ｘで置換することによつて製造することが
できる。代法としてＸ基はペネム核合成の初期に分子中
に導入することもできる。
特に基-SO2-(O)nR9および-OCO(O)nR9はペネム合成の最
初または任意の段階で導入することができる。どの場合
でも基Ｘはヒドロキシル基を置換することによつて導入
される。この目的に対して特に有用な新規中間化合物は
式（VII）、 で示される化合物〔式中R1は式（II）に関連して定義さ
れている意味をもち、R12はメチルまたはベンジルを表
わす〕である。
式Ｈ−Ｘで表わされる化合物の除去は式（VI）の化合物
を中性反応媒中で塩基と処理することによつて実施する
ことが最も便利である。使用される塩基は親核性の低い
塩基であるので、一般に第一および第二アミンは適当で
ない。好適な塩基として、粉末状の無機塩基、たとえば
アルカリ金属の炭酸塩、重炭酸塩または水酸化物たとえ
ば粉末状の炭酸カリウム、または1,8−ジアザビシクロ
〔5,4,0〕ウンデセン−７がある。この反応に使用する
のに適する溶媒には、ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チルホスホルアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフ
ラン等がある。
化合物Ｘ−Ｈの除去は−20℃〜＋70℃のようなあまり極
端でない温度、たとえば＋10〜＋25℃で実施することが
できる。この反応を常温で実施すると便利である。
R3がRaである本発明の化合物また、式（VIII） で表わされるスルホキシド（式中R1，R2およびRxは前述
に定義した意味をもち、R13は置換されていてもよい低
級アルキル基を表わす基Raとことなる有機基を表わす）
を式（IX） Ra−SH （IX） で表わされるチオールまたはその反応性誘導体と反応さ
せ、続いて必要に応じて、 Ｉ）カルボキシルの保護基があるとき、これを除去する
工程 および（または） II）生成物を製薬学的に許容される塩または生体内で加
水分解可能なエステルに変換する工程を実施することよ
りなる方法によつても製造することができる。
この方法はN,N−ジメチルホルムアミド（DMF），テトラ
ヒドロフラン（THF），ジオキサン、ヘキサメチルホス
ホルアミド（HMPA）またはグリム（glyme）のような任
意の不活性溶媒、好ましくはDMF中で実施することがで
きる。低温、好ましくは０℃以下、さらに好ましくは−
20℃以下、特に−30〜−70℃で実施することが好まし
い。
式（IX）のチオール化合物そのものを使用する場合、反
応を、必須条件ではないが一般に塩基の存在下で実施す
る。適当な塩基には、たとえば水素化ナトリウム、水素
化カリウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシ
ド、ナトリウムメトキシド、カリウムブトキシド、トリ
エチルアミンおよびトリプロピルアミンがある。塩基は
チオール化合物の１モルあたり少なくとも0.9当量、好
ましくは1.0〜1.2当量の量で使用される。
反応に塩基を使用する代りに、式（IX）のチオール化合
物の反応性誘導体を使用することができる。好ましくは
反応性誘導体は式（IX）のチオールの塩、特にアルカリ
金属、好ましくはナトリウムまたはカリウムの塩であ
る。
式（IX）のチオール化合物またはその反応性誘導体の量
に臨界性はない。しかしながら一般に式（VIII）の化合
物１モルあたり少なくとも1.0モル、好ましくは1.1〜1.
5モルの量が使用される。
式（VIII）の化合物は式（Ｘ） で示される化合物〔式中R1，R2，R13およびRxは前述の
式（Ｖ）に関して定義されている意味をもつ〕を温和な
酸化剤でＳ−酸化することによつて製造することができ
る。
適当な温和な酸化剤には過安息香酸、過酸化水素、二酸
化セレンおよび過メタヨウ素酸ナトリウムがある。ｍ−
クロロ過安息香酸のような置換過安息香酸が最適であ
る。
本発明によればまた、前述の式（II）の化合物または製
薬学的に許容されるその塩または生体内で加水分解可能
なエステルおよび製薬学的に許容されるキヤリヤーより
なる医学組成物が得られる。
このような組成物中に存在する本発明の化合物が塩の形
であるならば、好適な塩としては製薬学的に許容される
アルカリ金属塩またはアルカリ土族金属塩、または製薬
学的に許容される含窒素塩基との塩がある。特に好適な
塩にはナトリウム塩およびカリウム塩がある。
組成物は任意のルート、例えば経口、局所または非経口
投与するように調剤することができるが、経口投与が好
ましい。組成物は錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、
ドロツプ剤、または経口用または滅菌非経口用溶液また
は懸濁液のような液体製剤の形にすることができる。
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位投与量を含有
する形にすることができ、また通常の賦形剤、たとえば
シロツプ、アラビヤゴム、ゼラチン、ソルビトール、ト
ラガカントゴムまたはポリビニル−ピロリドンのような
結合剤、乳糖、シヨ糖、トウモロコシデン粉、リン酸カ
ルシウム、ソルビトールまたはグリセリンのような充て
ん剤、ステアリン酸マグネシウム、滑石粉、ポリエチレ
ングリコールまたはシリカのような錠剤製造用の潤滑
剤、ポテト殿粉のような崩壊剤またはラウリル硫酸ナト
リウムのような許容されている湿潤剤を入れることがで
きる。錠剤は通常の製薬法で周知の方法によつて被覆す
ることができる。経口用液体製剤は、たとえば水性また
は油性の懸濁液、溶液、乳液、シロツプまたはエリキシ
ルの形にすることができ、または使用前に水その他の適
当なビヒクルで再構成するための乾燥製剤とすることが
できる。このような液体製剤に通常の添加剤、たとえば
ソルビトール、シロツプ、メチルセルロース、ブドウ糖
シロツプ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウム
ゲルまたは水素添加された食用油脂のような懸濁剤、レ
シチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビヤゴム
のような乳化剤、アーモンド油、分留ヤシ油、グリセリ
ン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールより
なる油性エステルのような食用油を包括し得る非水性ビ
ヒクル、Ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル
またはソルビン酸のような防腐剤および場合によつては
通常の風味料または着色剤を入れることができる。
座薬はココアバターまたは他のグリセリドのような座薬
用基剤を入れる。
非経口投与用の単位投与量を含有する液体製剤は式（I
I）の化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは水を使用
して調製される。ビヒクルの種類および濃度によつて、
化合物はビヒクルに懸濁または溶解される。
本発明の単位投与量含有形は通常本発明の化合物50〜50
0mg、例えば約62.5,100,125,150,200または300mgを含有
する。このような組成物は、体重70kgの成人に対する全
投与量１日が約200〜2000mg、たとえば約400,600,750,1
000または1500mgになるように１日６回まで、さらに好
都合に2,3または４回に分割投与することができる。
本発明の組成物は人間の呼吸気動、尿道および軟組織の
細菌感染、家畜の乳腺炎等の治療に使用することができ
る。
本発明によれば、前述の医薬組成物にペニシリンまたは
セフアロスポリンを加えてなる相剰効果を有する医薬組
成物も得られる。
本発明の組成物に入れるのに適するペニシリンとして
は、ベンジルペニシリン、フエノキシメチルペニシリ
ン、アンピシリン、アモキシシリン、チカルシリン、サ
ンシリン、スルベニシリン、アゾロシリン、メツロシリ
ン、アパルシリン、ピペラシリンまたはこれらのペニシ
リンのプロドラグ（pro−drug）がある。
本発明の経口投与組成物に入れるのに特に適するペニシ
リンはアンピシリンおよび経口投与できるそのプロドラ
グ、アモキシシリンおよび経口投与可能なそのプロドラ
グおよび経口投与可能なカルベニシリンのプロドラグで
ある。従つて特に適当なペニシリンには、無水アンピシ
リン、アンピシリン三水塩、ナトリウムアンピシリン、
タルアンピシリンの塩酸塩、ピブアンピシリンの塩酸
塩、バツクアンピリシンの塩酸塩、アモキシリリン三水
塩、ナトリウムアモキシシリンおよびカルベニシリンの
フエニルおよび５−インダニルα−エステルのナトリウ
ム塩がある。
本発明の経口投与用組成物に入れるのにより好ましいペ
ニシリンはアモキシシリン三水塩である。本発明の経口
投与用組成物に入れるのにより好ましい別のペニシリン
はアンピシリン三水塩である。
本発明の注射投与用組成物に入れるのに特に適している
ペニシリンにはアンピシリン、アモキシシリン、カルベ
ニシリンおよびチカルシリンのナトリウム塩のような注
射投与可能な塩がある。
本発明の注射投与用組成物に入れるより好ましいペニシ
リンはナトリウムアモキシシリンおよびナトリウムアン
ピシリンである。
本発明の組成物に入れるのに特に適するセフアロスポリ
ンには、セフアロリジン、セフアレキシン、セフラジ
ン、セフアゾリンおよびセフアロチンがある。
本発明の経口投与用組成物に入れるのに特に適するセフ
アロスポリンはセフアレキシンである。
本発明の注射投与用組成物に入れるのに特に適するセフ
アロスポリンは、一般にナトリウム塩のような製薬学的
に許容される塩として使用されるセフアロリジン、セフ
アゾリンおよびセフラジンがある。
本発明の化合物とペニシリンまたはセフアロスポリンと
の重量比は一般に10:1〜1:10、好ましくは5:1〜1:5さら
に好ましくは3:1〜1:3である。
ペニシリンまたはセフアロスポリンは一般に従来投与さ
れている量で利用される。
次の例は本発明を例示する。
参考例１（ａ） （4RS）−3,3−ジブロモ−１（１−メトキシカルボニル
−２−メチルプロペ−１−ニル）−４−メチルチオアゼ
チジン−２−オン 6,6−ジブロモペニシラン酸メチル（J.P.Clayton,J.Che
m.Soc.（Ｃ）,1969,2123）（42.0g）、ヨウ化メチル（4
2ml）および微粉砕した水酸ナトリウム（5.4g）の混合
物を乾燥テトラヒドロフラン（400ml）中で室温で2.5時
間かきまぜてからろ過し、ろ液を濃縮した。生成溶液を
酢酸エチル（１）で希釈し、食塩水（３×100ml）で
洗浄した。乾燥(MgSO4)した有機層を蒸発し、生成残留
物をシリカゲルでクロマトグラ処理し、酢酸エチルと石
油エーテルの混液で溶離して油状のセコペニシラン酢塩
（２）（25.8g）を得た。
νmax.(CHCl3)1785,1725;8ppm(CDCl3)2.00（3H,S）,2.2
3（3H,S）,2.32（3H,S）,3.82（3H,S）,5.52（1H,S）． 参考例１（ｂ） （３ξ,4RS）−３−ブロモ−３〔１−（ξ）−ヒドロキ
シエチル〕−１（１−メトキシカルボニル−２−メチル
プロペーノニル）−４−メチルチオアゼチジン−２−オ
ン ａ）臭化マグネシウムメチルを使用する方法 乾燥テトラヒドロフラン（200ml）中のジブロモセコペ
ニシラン酸塩（２）（10.0g）の溶液をかきまぜなが
ら、これに−76℃でジエチルエーテル中の臭化マグネシ
ウムメチルの2M溶液（14.2ml）を５分間にわたつて滴下
し、さらに20分間−76℃でかきまぜてから、乾燥テトラ
ヒドロフラン（10ml）中のアセトアルデヒド（3ml）の
溶液を５分間にわたつて滴下した。混合物を−76℃でさ
らに10分間かきまぜてから、塩化アンモニウムの飽和溶
液（10ml）と処理し、室温になるまで放置した。
混合物を酢酸で希釈し、有機相を分離して食塩水で洗
い、MgSO4で乾燥し、蒸発し、得られるガム状の粗生成
物をシリカゲルでクロマトグラフ処理し、酢酸エチルと
石油エーテルとの混液で溶離、異性体の9:1の混合物よ
りなり高粘度油状のブロモヒドリン（３）7.28gを得
た。
νmax.(CHCl3)3600〜3100、1765、1725cm-1；δCCDCl
31.43（3H、ｄ、J6.5Hz）、2.04（3H、ｓ）、2.13（3
H、Ｓ）、2.28（3H、Ｓ）、2.53（1H、広いｄ、Ｊ約4H
z、D2Oで交換可能）、3.78（3H、Ｓ）、4.05〜4.40（1
H、ｍ、D2Oと交換すると崩壊して、４、21、ｑ、J6.5Hz
となる）。5.25（０、9H、ｓ）、5.32（0.1H、ｓ） ｂ）ｎ−ブチルリチウムを使用する方法 前述の実験を、臭化マグネシウムメチルの代りにｎ−ブ
チルリチルム（１当量）を反復し、クロマトグラフ処理
後にプロモヒドリン（３）を収率36％で得た。
参考例１（ｃ）射 （3RS,4RS）および（3RS,4SR）−３〔１−（ξ）−ヒド
ロキシエチル〕−１（１−メトキシカルボニル−２−メ
チルプロペ−１−ニル）−４−メチルチオアゼチジン−
２−オン ブロモヒドリン（３）（7.04g）を亜鉛−銀カツプル
〔R.D.ClarkおよびC,H,Heath cock（J.Org.Chem.1973,3
659）の方法に従つて亜鉛末（2.60g）から製造〕と、氷
酢酸（0.57ml）を含有するメタノール（100ml）中で室
温でかきまぜ、混合物は僅かな発熱反応を緩和させるた
めに当初氷水浴で冷却した。混合物をケイソウ土でろ過
し、残留物を少量のメタノールで洗つた。ろ液を合せ、
小容積まで濃縮し、酢酸エチルで希釈した。溶液をＮ−
塩酸、食塩水、重炭酸ナトリウムおよび食塩水で順次洗
い、MgSO4で乾燥した有機層を蒸発し、生成残留物をシ
リカゲルでクロマトグラフ処理し、酢酸エチルと石油エ
ーテルとの混液で溶離し、ガム状のシス−およびトラン
ス−ヒドロキシエチルアゼチジノンの3:1の混合物（4.6
4g）を得た。
νmax.(CHCl3)3600〜3200、1750、1720cm-1；δppm(CDC
l3)21.32および1.42（3H、ともにd,J6Hz）、1.98および
200（3H、ともにｓ）、2.10,2.17および2.24（6H、とも
にｓ）、2.35〜2.90（1H、広いシグナル、D2Oと交換可
能）、3.14（1/4H、dd,J2および5Hz）、3.41（3/4H、d
d,J5および9Hz）、7.75（3H,s）、4.00〜4.40（1H、
ｍ、D2Oと交換すると簡単なシグナル）、4.90（1/4H、
d,J2Hz）、5.04（3/4H、d,J5Hz） 参考例１（ｄ） ３−（１−ｔ−ブチルジフエニルシリルオキシエチル）
−１（１−メトキシカルボニル−２−メチルプロペ−１
−ニル）−４−メチルチオアゼチジン−２−オン 式（４）のヒドロキシエチルアゼチジノンのシスおよび
トランス異性体の混合物（2.00g）を乾燥ジメチルホル
ムアミド（20ml）にとかし、イミダゾール（1.10g）お
よび塩化ｔ−ブチルジフエニルシリル（2.21g）と処理
した。混合物を室温で18時間保つてから、酢酸エチルで
希釈し、Ｎ−塩酸、食塩水、重炭酸ナトリウムの飽和溶
液および食塩水で順次洗い、Mg-SO4で乾燥した有機層を
蒸発し、得られる残留物をシリカゲルでクロマトグラフ
処理し、酢酸エチルと石油エーテルとの混液で溶離して
２つのフラクシヨンを得た。極性の小さい方の２つのフ
ラクシヨンは約15％の式（６）の（3RS,4SR）−３〔１
−（SR）−ｔ−ブチルジフエニルシリルオキシエチル〕
アゼチジノンを含む式（５）の（3RS,4SR）−３〔１−
（RS）−ブチルジフエニルシリルオキシエチル〕アゼチ
ジノンを含むガム状物（1.15g）であつた。
νmax.(CHCl3)1750、1725cm-1；δppm(CDCl3)1.0〜1.3
（12H、ｍ）、1.94（3H、Ｓ）、2.05および2.08（3H,と
もにｓ）,2.19（3H,S）、3.10（dd J3および6Hz）およ
び3.25（dd,J3および5Hz）（ともに1H）、3.63（0.15
H、Ｓ）、3.69（0.85H,S）、4.15〜4.50（1H、ｍ）、5.
11（1H、d,J3Hz）、7.2〜7.8（10H、ｍ） 極性の大きい方のフラクシヨン、すなわち式（７）の
（3RS,4RS）−３〔１−（SR）−ｔ−ブチルジフエニル
シリルオキシエチル〕アゼチジノンはガム状物（2.20
g）として得られた。
νmax.(CHCl3)1750、1720cm-1、δppm(CDCl3)1.05（9
H、ｓ）、1.24（3H、d,J6Hz）、2.00（6H,s）、2.20（3
H、ｓ）、3.58（1H、dd、J6および6Hz）3.73（3H,s）、
4.36（1H、dq、J6および6Hz）、4.98（1H、d,J6Hz）、
7.2〜7.9（10H、ｍ）、M+-But測定値454、1479C24H28NO
4SSi計算値454、1508 参考例１（ｅ） （3RS,4RS）−３〔１−（SR）−ｔ−ブチルジフエニル
シリルオキシエチル〕−４−メチルスルホニルアゼチジ
ン−２−オン 酢酸エチル（50ml）中の式（７）の（3RS,4RS）アゼチ
ジノン（2.16g）の溶液を氷溶で冷却しながらかきま
ぜ、これに酢酸エチル（10ml）中のｍ−クロロ過安息香
酸（1.60g）の溶液を10分間かけて滴下し、混合物を室
温で2.5時間保つてから重炭酸ナトリウムの飽和溶液
（２×15ml）および食塩水（３×15ml）で洗つた。MgSO
4で乾燥した有機層を酢酸エチルで100mlになるように希
釈し、−20℃に冷却し、オゾン含有酸素を30分間通し
た。過剰のオゾンを、アルゴンを通すことによつて除去
し、混合物をメタノール（50ml）で処理した。混合物を
室温で40時間保持し、蒸発によつて得られるガム状の組
成物をシリカゲルでクロマトグラフ処理し、酢酸エチル
と石油エーテルとの混液で溶離して式（８）のワツクス
状の固体のスルホン（1.57g）を得た。
νmax.(CHCl3)3400、1790cm-1、δppm(CDCl3)1.01（9
H、ｓ）、1.23（3H、d J6Hz）、2.91（3H、ｓ）、3.77
（1H、dd J5および8Hz）、4.67（1H、d,J5Hz）、4.87
（1H、dq J6および8Hz）、6.88（1H、広い幅のＳ）、7.
3〜7.8（10H、ｍ）、M+-Bu1の実測値374、0897、C18H20
-NO4SSiの計算値374、0882 参考例１（ｆ） （3RS,4SR）−３〔１−（SR）−ｔ−ブチルジフエニル
シリルオキシエチル〕−４−エチルチオチオカルボニル
チオ−アゼチジン−２−オン 塩化メチレン（25ml）中の式（８）のスルホン（1.49
8）および水（5ml）中のトリチオ炭酸エチルカリウム
（670mg）の混合物を室温で激しくかきまぜ、４時間後
に有機相を分別し、水層を塩化メチレン（5ml）で抽出
し、有機層を合せて食塩水（３×5ml）で洗い、Mg-SO4
で乾燥し、蒸発した。得られた残留物をシリカゲルでク
ロマトグラフ処理し、酢酸エチルと石油エーテルとの混
液で溶離し、酢酸エチルと石油エーテルとから再結晶さ
せた針状結晶のm.p.が110〜111℃の式（９）のトリチオ
炭酸塩の黄色結晶（1.29g）を得た。
λmax・（EtOH）301nm（Em14、800）、νmax・(CHCl3)3
410、1770cm-1、δppm(CDCl3)1.02〜1.12（12H、Ｓ＋部
分的に不明りようになつたｄ）、1.38（3H、ｔ、J7H
z）、3.19（1H、dd J2および4.5Hz）、3.35（2H、q J7H
z）、4.1〜4.5（1H、ｍ）、5.63（1H、ｄ、J2Hz）、6.5
9（1H、広幅Ｓ）、7.3〜7.8（10H、ｍ）、元素分析実測
値、％Ｃ＝59.3、Ｈ＝6.5、Ｎ＝2.9、Ｓ＝19.4、C27H31
NO2S3Siからの計算値、％、Ｃ＝58.9、Ｈ＝6.5、Ｎ＝2.
9、Ｓ＝19.6 参考例１（ｇ） （3RS、4SR）−３〔１−（SR）−ｔ−ブチルジフエニル
シリルオキシエチル〕−１−（１−クロロ−１−Ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルメチル）−４−エチルチ
オチオカルボニルチオアゼチジン−２−オン 式（９）のトリチオ炭酸塩（1.25g）およびグリオキシ
ル酸Ｐ−ニトロベンジル−水塩（1.16g）を水を除去し
ながらベンゼン（50ml）中アルゴン中で30時間還流加熱
し、混合物を蒸発し、得られるガム状の残留物をシリカ
ゲルでクロマトグラフ処理し、酢酸エチルと石油エーテ
ルとの混液で溶離して、ガム状の立体異性体の混合物よ
りなる式（10）のヒドロキシエステル（1.51g）を得
た。
νmax・(CHCl3)3500（広幅）、3400（広幅）、1775、17
50（僅かに肩部あり）cm-1、δppm(CDCl3)1.02（9H、
ｓ）、1.35（3H、ｔ、J7Hz）、3.24〜3.49（3H、ｍ）、
3.6〜3.9（1H、広幅ｍ、D2Oと交換可能）、4.2〜4.5（1
H、ｍ）、5.15〜5.46（2213H、ｍ）、5.5〜5.7（1/3H、
広幅ｍ、D2Oと交換すると崩壊して5.58、ｓとなる）、
6.30および6.35（1H、ともにｄ、J2.5Hz）、7.2〜7.8
（12H、ｍ）、8.18および8.21（2H、ともにｄ、J8Hz） 参考例１（ｈ） （3RS、4SR）−３〔１−（SR）−ｔ−ブチルジフエニル
シリルオキシエチル〕−１−（１−クロロ−１−Ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルメチル）−４−エチルチ
オチオカルボニルチオアゼチジン−２−オン 乾燥テトラヒドロフラン（30ml）中の式（10）のヒドロ
キシエステル（1.50g）および2.6−ルチジン（345mg）
の混合物を−10℃でかきまぜながら、これに乾燥テトラ
ヒドロフラン（5ml）中の塩化チオニル（384mg）の溶液
を５分間かけて滴下し、混合物を−10℃で10分間かきま
ぜ、ろ過し、ろ液を蒸発し、生成ガム状物を乾燥トルエ
ン（２×5ml）から再蒸発し、ガム状の式（11）のクロ
ロエステル（1.55g）を得た。
νmax・(CHCl3)1785cm-1 参考例１（ｉ） （3RS、4SR）−３〔１−（SR）−ｔ−ブチルジフエニル
シリルオキシエチル〕−４−エチルチオチオカルボニル
チオ−１（１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−
１−トリフエニルホスポラニリデンメチル）アゼチジン
−２−オン 乾燥ジオキサン（30ml）中に含まれる式（11）のクロロ
エステル（1.55g）、トリフエニルホスフイン（1.13g）
および2.6−ルチジン（278mg）の混合物を乾燥アルゴン
中60℃で72時間かきまぜ、混合物を冷却し、ろ過し、ろ
液を濃縮した。混合物を酢酸エチル（50ml）で希釈し、
Ｎ−塩酸、食塩水、重炭酸ナトリウムの飽和溶液および
食塩水で順次に洗い、MgSO4で乾燥した有機層を蒸発
し、得られた残留物をシリカゲルでクロマトグラフ処理
し、酢酸エチルと石油エーテルの混液で溶離し、式（1
2）のホスホランの非晶質固体（1.17g）を得た。
νmax・(CHCl3)1745、1610cm-1 参考例１（ｊ） （5RS、6RS、8RS）および（5RS、6RS、8RS）−６（１−
ｔ−ブチルジフエニルシリルオキシエチル〕−２−エチ
ルチオペネム−３−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジル キシレン（1000ml）中の式（12）のホスホラン（1.03
g）の溶液をアルゴン中で７時間還流加熱し、混合物を
蒸発して得られる残をシリカゲルでクロマトグラフ処理
し、酢酸エチルと石油エーテルとの混液で溶離して、
（5RS、6SR、8RS）および（5RS、6RS、8RS）異性体の4:
1の混合物よりなる式（13）のペネムエステルの非結晶
固体（440mg）を得た。
νmax・(CHCl3)1790および1690cm-1、δppm(CDCl3)、0.
99および1.01（9H、ともにＳ）、1.13（ｄ、J6Hz）、1.
30（ｔ、J7Hz）および1.35（ｔ、J7Hz）（両方で6H）、
2.65〜3.15（2H、ｍ）、3.55〜3.95（1H、ｍ）、3.95〜
4.50（1H、ｍ）、5.15および5.45（2H、ABq、J14Hz）、
5.49（0.8H、ｄ、J1.5Hz）、5.65（0.2H、ｄ、J4Hz）、
7.2〜7.8（12H、ｍ）、8.14および8.16（2H、ともに
ｄ、J9Hz） この実験で未反応のホスホラン（12）（161mg）も単離
された。
参考例１（ｋ） （5RS、6SR、8RS）および（5RS、6RS、8SR）−２−エチ
ルチオ−６−（１−ヒドロキシエチル）−ペネム−３−
カルボン酸Ｐ−ニトロベンジル 乾燥テトラヒドロフラン（20ml）中の式（13）のペネム
シリルエーテル（395mg）の氷溶で冷却した溶液に、テ
トラヒドロフラン1mlに対して0.5ミリモルのｎ−Bu4NF.
3H2Oを含有し、タイプ4Aのモレキユラーシーブで24時間
乾燥した溶液状のフツ化テトラｎ−ブチルアンモニウム
（2.44ml）を５分間にわたつて加え、混合物を氷溶温度
に30分間保つてから、さらに30分間で室温にした。混合
物を酢酸エチル（50ml）で希釈し、５％のクエン酸（5m
l）、次に食塩水（３×10ml）で洗い、SgSO4で乾燥した
有機層を蒸発し、残留物をシリカゲルでクロマトグラフ
処理し、酢酸エチルと石油エーテルの混液で溶離して、
シスとトランス異性体との混合物よりなるヒドロキシエ
チルペネムの固体（105mg）を得た。混合物を酢酸エチ
ルと石油エーテルから再結晶させると、m.p.131〜134℃
の式（14）の純（5RS、6SR、8RS）ペネムの微細な針状
結晶（68mg）を得た。
λmax・（EtOH）、262（εm15、100）および339n.m.
（9,800）、νmax(CHCl3)3600〜3200、1790、1730およ
び1690cm-1δppm(CDCl3)1.35（ｄ、J6Hz）および1.36
（ｔ、J7Hz）が一緒になつて6H、約2.0（1H、広幅
ｓ）、2.80〜3.15（2H、ｍ）、3.71（1H、dd、J1.6およ
び6.6Hz）、4.0〜4.4（1H、ｍ）、5.18および5.46（2
H、ABq、J14Hz）、5.64（1H、ｄ、J1.6Hz）、7.60（2
H、ｄ、J8Hz）、8.19（2H、ｄ、J8Hz）、1.24（ｔ、J7H
z）、2.01（ｓ）および4.09（ｑ、J7Hz）のシグナルは
約0.5モルの結晶酢酸エチルの存在を示す。
M+の実測値410.0593、C17H18N2−O6S2からの計算値410.
0606 母液を蒸発すると式（14）のトランス異性体約20％を混
在させた式（15）の（5RS、6RS、8SR）ペネムの非結晶
性固体（35mg）を得た。δppm(CDCl3)特に3.84（0.8H、
dd、J3.9および10.1Hz）、5.73（0.8H、d J3.9Hz） 実施例１（ａ） （5RS）−（Ｚ）−６−エチリデン−２−エチルチオペ
ネム−３−カルボン酸−Ｐ−ニトロベンジル 式（14）のトランス−ペネムエステル（82mg）を乾燥塩
化メチレン（5ml）にとかし、氷溶中で冷却し、トリフ
エニルホスフイン（52mg）およびアゾジカルボン酸ジエ
チル（35mg）で処理し、混合物を15分間で室温にした。
混合物を氷溶で再冷却し、トリフエニルホスフイン（52
mg）およびアゾジカルボン酸ジエチル（35mg）と処理
し、混合物を15分間で室温にし、次に蒸発して得られる
粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフ処理し、クロロ
ホルムで溶離し、酢酸エチルと石油とから再結晶させた
黄色の微細針状晶のm.p.が169〜171℃である式（26）の
（Ｚ）−エチリデンペネムエステルの固体（44mg）を得
た。λmax・（EtOH）206（εm14、520）および322n.m.
（7,890）、νmax・(CHCl3)1785、1700（広幅）cm-1、
δppm(CDCl3)1,36（3H、ｔ、J7Hz）、1.82（3H、ｄ、J7
Hz）、2.75〜3.15（2H、ｍ）、5.19および5.49（2H、AB
q、J14Hz）、6.16（1H、ｓ）、6.44（1H、q J78Hz、Ｊ
＜1Hzの微細なカツプリングをさらに示す）、7.63（2
H、ｄ、J8Hz）、8.19（2H、ｄ、J8Hz）、M+の実測値39
2,0503、C17H16N2−O5S2からの計算値3920500 実施例１（ｂ） （5RS）−（Ｚ）−６−エチリデン−２−エチルチオペ
ネム３−カルボン酸ナトリウム 式（26）の（Ｚ）−エチリデンペネムエステル（33mg）
をジオキサン（8ml）と水（2ml）との混合物にとかし、
活性炭担持５％パラジウム触媒（48mg）で標準状況で１
時間水素添加した。次に触媒（33mg）を追加して、水素
添加をさらに1.5時間継続した。反応生成物に重炭酸ナ
トリウムの１％溶液（0.71ml）を加え、混合物をケイソ
ウ土でろ過し、ろ塊として残留する触媒を少量の50％ジ
オキサン水で洗つた。ろ液を合せて蒸発し、生成する残
留物をビオゲル（Biogel）p2でクロマトグラフ処理し、
水で溶離し、該当するフランシヨンを蒸発し、残留物を
エタノール（2ml）、次に乾燥トルエン（２×2ml）から
再蒸発し、乾燥エーテルですりつぶして、式（27）の
（Ｚ）−エチリデンペネムのナトリウム塩の非結晶性固
体（10mg）を得た。λmax・(H2O)305n.m.（εm3280）、
δppm(D2O)1.19（3H、ｔ、J7Hz）、1.71（3H、ｄ、J7H
z）、2.4〜3.1（2H、ｍ）、6.19（1H、ｓ）、6.44（1
H、ｑ、J7Hz） 参考例２（ａ） （3RS、4SR）−３〔１−（RS）−ｔ−ブチルジフエニル
シリルオキシエチル〕−４−メチルスルホニルアゼチジ
ン−２−オン 酢酸エチル（25ml）中の式（５）の不純物含有アゼチノ
ン（1.25g）の溶液をかきまぜながら氷溶で冷却し、こ
れに酢酸エチル（5ml）中のｍ−クロロ過安息香酸（930
mg）の溶液を５分間かけて滴下し、混合物を室温で１時
間保ち、次に重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２×5m
l）、次に食塩水（３×5ml）で保つた。
MgSO4で乾燥した有機層を参考例１（ｅ）に記載のよう
にオゾン含有酸素およびメタノールで処理し、クロマト
グラフ処理し、15％の（3RS、4SR）−３〔１−（SR）−
ｔ−ブチルジフエニルシリルオキシエチル〕異性体を混
入した式（18）のスルホンのガム状物（894mg）を得
た。νmax・(CHCl3)、3420、3270（広幅）、1790cm-1、
δppm(CDCl3)、1.01〜1.05（9H、ともにＳ）、1.27（3
H、ｄ、J6、1Hz）、270（0.85H、ｓ）、2.91（0.15H、
ｓ）、3.50〜3.65（1H、ｍ）、4.15〜4.50（ｍ）および
4.43（ｄ、J2.0Hz）が一緒になつて1.85H、4.82（0.15
H、ｄ、J2Hz）、6.92（1H、幅広ｓ）、7.3〜7.8（10H、
ｍ） 参考例２（ｂ） （3RS、4SR）−３〔１−（RS）−ｔ−ブチルジフエニル
シリルオキシエチル〕−４−エチルチオチオカルボニル
チオアゼチジン−２−オン 塩化メチレン（15ml）中の式（19）の不純物を含有する
スルホン（890mg）および水（3ml）中のトリチオ炭酸エ
チルカリウム（400mg）の混合物を室温で激しくかきま
ぜ、混合物を18時間後に参考例１（ｆ）に記載のように
処理して式（19）の黄色ガム状のトリチオ炭酸塩（450m
g）を得た。λmax・（EtOH）303n.m.（εm13,700）、ν
max・(CHCl3)3420、1775cm-1、δppm(CDCl3)1.05（9H、
ｓ）、1.23（ｄ、J6Hz）および1.34（ｔ、J7Hz）が一緒
になつて6H、3.15〜3.45（3H、ｍ）、4.22（1H、dq、J3
および6Hz）、5.62（1H、ｄ、J2Hz）、6.59（1H、広幅
のｓ）、7.3〜7.8（10H、ｍ）M+-But実測値432、0580、
C20H22NO2S3−Siからの計算値432、0579この実験で式
（18）の出発原料スルホンも単離された。回収された式
（18）のスルホンを新しいトリチオ炭酸エチルカリウム
と処理して式（19）のトリチオ炭酸塩（126mg）を得
た。
参考例２（ｃ） （3RS、4SR）−３〔１−（RS）−ｔ−ブチルジフエニル
シリルオキシエチル〕−４−エチルチオチオカルボニル
チオ−１（１−ヒドロキシ−１−Ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルメチル）アゼチジン−２−オン 式（19）のトリチオ炭酸塩（570mg）を実施例７に記載
のようにグリオキシル酸Ｐ−ニトロベンジル−水塩（53
0mg）と処理して、立体異性体の混合物である式（20）
のヒドロキシエステルの非結晶性固体（676g）を得た。
νmax・(CHCl3)3520（広幅）、1780,1760（僅かな肩
部）cm-1、δppm(CDCl3)、1.0〜1.5（15H、ｍ）、3.2〜
3.5（3H、ｍ）、3.75（2/3H、ｄ、J9Hz）、、3.91（1/3
H、ｄ、J9Hz）、4.1〜4.5（1H、ｍ）、5.18〜5.50（22/
3H、ｍ）、5.56（1/3H、ｄ、J9Hz）、6.15〜6.25（1H、
ｍ）、7.2〜7.8（12H、ｍ）、8.21（2H、ｄ、J8Hz） 参考例２（ｄ） （3RS、4SR）−３〔１−（RS）−ｔ−ブチルジフエニル
シリルオキシエチル〕−１−（１−クロロ−１−Ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルメチル）−４−エチルチ
オチオカルボニルチオアゼチジン−２−オン 乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中の式（20）のヒドロ
キシエステル（660mg）および2,6−ルチジン（152mg）
の混合物を−10℃でかきまぜながらこれに、乾燥テトラ
ヒドロフラン（2ml）中の塩化チオニル（169mg）の溶液
を３分間にわたつて滴下し、混合物を−10℃で10分間か
きまぜ、ろ過し、ろ液を蒸発した。残留するガム状部を
乾燥トルエン（２×2ml）から再蒸発させ、式（21）の
クロロエステルのガム状物（679mg）を得た。νmax・(C
HCl3)1790cm-1 参考例２（ｅ） （3RS、4SR）−３〔１−（RS）−ｔ−ブチルジフエニル
シリルオキシエチル〕−４−エチルチオチオカルボニル
チオ−１−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−１−トリフエニルホスホラニリデンメチル）アゼチジ
ン−２−オン 乾燥ジオキサン（15ml）中の式（21）のクロロエステル
（679mg）、トリフエニルホスフイン（1.02g）および2,
6−ルチジン（125mg）の混合物を乾燥アルゴン中60℃で
48時間かきまぜ、混合物を参考例１（ｉ）に記載のよう
に処理して式（22）のホスホランの非結晶性固体（640m
g）を得た。νmax・(CHCl3)1750,1620cm-1 参考例２（ｆ） （5RS、6SR、8SR）−６（１−ｔ−ブチルジフエニルシ
リルオキシエチル）−２−エチルチオペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジル キシレン（640ml）中の式（22）のホスホラン（640mg）
の溶液をアルゴン中で９時間還流加熱し、混合物を蒸発
して得られる残留物をシリカゲルでクロマトグラフ処理
し、酢酸エチルと石油エーテルとの混液で溶離してガム
状の式（23）のペネムエステル（229mg）を得た。
λmax・（EtOH）261（εm13,800）および339n・ｍ・
（9,600）、νmax・(CHCl3)1790,1690cm-1、δppm(CDCl
3)1.00（9H、ｓ）、1.24（3H、ｄ、J6Hz）、1.34（3H、
ｔ、J7Hz）、2.80〜3.15（2H、ｍ）、3.71（1H、dd、J
3.3および1.5Hz）、4.00〜4.40（1H、ｍ）、5.19および
5.42（2H、ABq、J13Hz）、5.53（1H、ｄ、J1.5Hz）、7.
1〜7.8（12H、ｍ）、8.14（2H、ｄ、J8Hz）、M+実測値6
48、1776、C33H36N2O6S2Si計算値648、1781 参考例２（ｇ） （5RS、6SR、8SR）−２−エチルチオ−６（１−ヒドロ
キシエチル）ペネム−３−カルボン酸−Ｐ−ニトロベン
ジル 乾燥テトロヒドロフラン（10ml）中の式（23）のペネム
シリルエーテル（2.25mg）の氷溶で冷却している溶液
に、テトラヒドロフラン1mlに対して0.5Mのｎ−Bu4NF.3
H2Oを含有し、タイプ4Aのモレキユラーシーブで24時間
乾燥した溶液としてフツ化テトラｎ−ブチルアンモニウ
ム（1.39ml）を５分間かけて添加し、混合物を氷溶の温
度で30分間保持し、さらに30分をかけて室温にした。参
考例１（ｋ）に記載のように処理して、酢酸エチルと石
油エーテルとから結晶させた黄色針状晶のm.p.170〜171
℃の式（24）のトランス−ペネムエステルの固体（52m
g）を得た。
λmax・（EtOH）261（εm15,700）、340nm（10,000）、
νmax・(CHCl3)1790,1690cm-1、δppm(CDCl3)1.28〜1.4
6（6H、ｍ）、約1.6（1H、広幅のシグナル）、2.84〜3.
14（2H、ｍ）、3.85（1H、dd、J1.5および4.5Hz）、3.9
5〜4.45（1H、ｍ）、5.19および5.50（2H、ABq、J14H
z）、5.63（1H、ｄ、J1.5Hz）、7.62（2H、ｄ、J8.8H
z）、8.21（2H、ｄ、J8.8Hz）、M+実測値410、0615、C
17H18N2O6S2の計算値410、0606 実施例２（ａ） （5RS）−（Ｅ）−６−エチリデン−２−エチルチオペ
ネム−３−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジル 式（24）のトランス−ペネムエステル（100mg）を乾燥
塩化メチレン（10ml）にとかし、氷溶中で冷却し、実施
例１（ａ）の場合のようにトリフエニルホスフイン（２
×64mg）およびアゾジカルボン酸ジエチル（２×42mg）
と処理し、混合物を蒸発し、残留物をシリカゲルでクロ
マトグラフ処理し、酢酸エチルと石油エーテルとの混液
で溶離して、式（28）の（Ｅ）−エチリデンペネムエス
テルの固体（48mg）を得た。
λmax・（EtOH）260（εm14,050）および322（7,64
0）、νmax・(CHCl3)1780,1690cm-1、δppm(CDCl3)1.35
（3H、ｔ、J7Hz）、2.10（3H、ｄ、J7Hz）、2.8〜3.1
（2H、ｍ）、5.20および5.50（2H,ABq,J14Hz）、5.98
（1H、ｑ、J7Hz）、6.12（1H、ｓ）、7.64（2H、ｄ、J8
Hz）、8.21（2H、ｄ、J8Hz）、M+実測値392、0463、C17
H16N2O5S2の計算値392、0500 実施例２（ｂ） （5RS）−（Ｅ）−６−エチリデン−２−エチルチオペ
ネム−３−カルボン酸ナトリウム 式（28）の（Ｅ）−エチリデンペネムエステル（45mg）
をジオキサン（8ml）および水（2ml）の混合物にとか
し、木炭担持５％パラジウム触媒（68mg）で標準状況で
１時間水素添加し、さらに触媒（45mg）を追加し、水素
添加をさらに2.5時間継続した。重炭酸ナトリウムの１
％溶液（0.96ml）を加え、混合物を実施例１（ｂ）のよ
うに処理し、式（29）の（Ｅ）−エチリデンペネムのナ
トリウム塩の非結晶性固体（14mg）を得た。
λmax・(H2O)212（εm8、400）および306n・ｍ・（3,18
0） 実施例３（ａ） （5RS、6SR、8RS）−２−エチルチオ−６−（１−メチ
ルスルホニルオキシエチル）ペネム−３−カルボン酸Ｐ
−ニトロベンジル 式（14）のトランス−ペネムエステル（100mg）を乾燥
塩化メチレン（4ml）にとかし、氷溶中で冷却し、トリ
エチルアミン（37mg）および塩化メタンスルホニル（42
mg）で処理し、混合物を15分間かきまぜてから食塩水で
洗つた。MgSO4で乾燥した有機層を蒸発し、残留物を酢
酸エチルと石油エーテルとから結晶させて、m.p.114〜1
16℃の棒状結晶状のメシル酸（30）（56mg）を得た。ν
max・(CHCl3)1795,1695cm-1、δppm(CDCl3)1.37（3H、
ｔ、J7Hz）、1.58（3H、ｄ、J6.5Hz）、2.8〜3.2（ｍ）
および3.01（ｓ）が一緒になつて5H、3.92（1H、dd、J
1.5および7.5Hz）、5.19および5.44（ABq、J13Hz）およ
び部分的に不明りようになるｍが一緒になつて3H、5.77
（1H、ｄ、J1.5Hz）、7.59（2H、ｄ、J8.5Hz）、8.20
（2H、ｄ、J8.5Hz）、M+実測値488、0373、C18H20N2O8S
3の計算値488、0379 実施例３（ｂ） （5RS）−（Ｚ）−６−エチリデン−２−エチルチオペ
ネム−３−カルボン酸Ｐ−ニトロベンジル 式（30）のメシル酸エステル（2mg）をクロロホルム
（0.2ml）にとかし、1,5−ジアザビシクロ〔4,3,0〕ノ
ネ−５−エン（0.5mg）と処理し、混合物を室温で10分
間保つてからクロマトグラフ処理し、実施例１（ａ）に
記載されている赤外線および紫外線データと一致したデ
ータを有する式（26）の（Ｚ）−エチリデンペネムを得
た。
参考例４（ａ） 塩化（Ｚ）−２−カルボエトキシビニルイソチウロニウ
ム メタノール（20ml）中のプロピオル酸エチル（9.8g）溶
液を2N塩酸中のチオ尿素（7.6g）の溶液に、発熱反応に
よる温度が約50℃に保つことができるような添加速度で
加えてから、混合物を２時間かきまぜ、蒸発によつて得
られる残留物を乾燥トルエン（３×20ml）から再蒸発さ
せ、プロパン−２−オールから結晶させて、ｍ・ｐ・13
4〜136℃の棒状結晶状の塩化イソチウロニウム（31）
（14.2g）を得た。νmax.（ペースト法）3600〜2500、1
700、1675、1660cm-1、δppm〔(CD3)2SO〕1.28（3H、
ｔ、J10Hz）、3.69（1H、広いＳ、D2Oと交換可能）、4.
26（2H、ｑ、J7Hz）、6.40（1H、ｄ、J10Hz）、7.96（2
H、ｄ、J10Hz）、10.02（3H、広いＳ、D2Oと交換可能、
元素分析値（％）Ｃ＝34.1、Ｈ＝5.2、Ｎ＝13.3、Ｓ＝1
5.2、C6H11N2ClO2Sからの計算値Ｃ＝34.2、Ｈ＝5.2、Ｎ
＝13.3、Ｓ＝15.2 参考例４（ｂ） （3RS,4SR）−３〔１−（SR）−ｔ−ブチルジフエニル
シリルオキシエチル〕−４−〔２−（Ｚ）−エトキシカ
ルボニルビニルチオ〕アゼチジン−２−オン エタノール（20ml）中の式（31）の塩化イソチオウロニ
ウム（910mg）の溶液をかきまぜながら、−10℃で1Nの
水酸化ナトリウム溶液（8.64ml）を２分間にわたつて滴
下し、生成混合物を、エタノール（40ml）中の式（８）
のスルホン（1.86g）の−10℃に予備冷却された溶液と
２分間かけて処理した。−10℃で30分間かきまぜてか
ら、混合物を30分間で室温にし、酢酸エチル（400ml）
で希釈し、食塩水（３×50ml）で洗い、洗浄廃水を酢酸
エチル（50ml）で逆抽出し、有機層を合せてMgSO4で乾
燥し、蒸発し、得られる残留物をクロマトグラフ処理し
て式（32）のアゼチジノンの非結晶性固体（1.68g）を
得た。νmax・(CHCl3)3410、1775、1695cm-1、δppm(CD
Cl3)1.00〜1.20（ｍ）および1.28（ｔ、J7Hz）が一緒に
なつて15H、3.15〜3.28（1H、ｍ、6.45ppmにおけるシグ
ナルの照射によつて3.22、dd、J2.2および4.4Hzに収
斂）、4.1〜4.4（ｍ）および4.19（ｑ、J7Hz）が一緒に
なつて3H、4.92（1H、ｄ、J2.2Hz）、5.94（1H、ｄ、J1
0Hz）、6.45（1H、ｓ）、7.14（1H、ｄ、J10Hz）、7.3
〜7.8（10H、ｍ）、〔Ｍ−But〕+実測値426、1201、C22
H24NO4SSiからの計算値426、1195 参考例４（ｃ） （3RS、4SR）−３〔１−（SR）−ｔ−ブチルジフエニル
シリルオキシ〕−４−〔２−（Ｚ）−エトキシカルボニ
ルビニルチオ〕−１（１−ヒドロキシ−１−Ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルメチル）アゼチジン−２−オ
ン ベンゼン（40ml）中で式（32）のアゼチジノン（1.74
g）およびグリオキシル酸ｐ−ニトロベンジル−水塩
（1.63g）をアルゴン中で水を除去しながら７時間還流
加熱し、混合物を蒸発し、クロマトグラフ処理して式
（33）のヒドロキシエステルの立体異性体混合物の非結
晶性固体（2.25g）を得た。νmax・(CHCl3)3250,1775,1
760（肩部）、1695cm-1、δppm(CDCl3)1.0〜1.4（15H、
ｍ）、3.15〜3.30（1H、ｍ）、3.6〜3.9（1H、広いシグ
ナル、D2Oと交換可能）、4.0〜4.4（3H、ｍ）、5.0〜5.
7（4H、ｍ、D2Oと交換すると簡単なシグナルとなる）、
5.82および5.87（1H、ともにｄ、J10Hz）、7.02および
7.11（1H、ともにｄ、Ｊ＝10Hz）、7.3〜7.8（12H、
ｍ）、8.21（2H、ｄ、J8.5Hz） 参考例４（ｄ） （3RS、4SR）−３〔１−（SR）−ｔ−ブチルジフエニル
シリルオキシエチル〕−１−（１−クロロ−１−Ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルメチル−４−〔２−
（Ｚ）−エトキシカルボニルビニルチオ〕アゼチジン−
２−オン 乾燥テトラヒドロフラン（40ml）中の式（33）のヒドロ
キシエステル（2.22g）および2,6−ルチジン（515mg）
の混合物を−10℃でかきまぜながら、これに乾燥テトラ
ヒドロフラン（10ml）中の塩化チオニル（573mg）の溶
液を10分間にわたつて滴下し、−10℃でさらに10分間か
きまぜてから、混合物をろ過し、ろ液を蒸発し、残留物
を乾燥トルエンから再蒸発させ、ガム状の式（34）のク
ロロエステル（2.32g）を得た。
νmax・(CHCl3)1785（広幅）、1695cm-1 参考例４（ｅ） （3RS、4RS）−３〔１−（SR）−ｔ−ブチルジフエニル
シリルオキシエチル〕−４−〔２−（Ｚ）−エトキシカ
ルボニルビニルチオ〕−１−（１−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル−１−トリフエニルホスホラニリデン
メチル）アゼチジン−２−オン 乾燥ジオキサン（40ml）中の式（34）のクロロエステル
（2.32g）、トリフエニルホスフイン（3.42g）および2,
6−ルチジン（4.20mg）の混合物を乾燥アルゴン中で16
時間60℃で加熱してから、混合物を参考例１（ｉ）のよ
うに処理して、式（35）のホスホランの非結晶性固体
（2.82g）を得た。νmax・(CHCl3)1750、1695、1625cm
-1 参考例４（ｆ） （3RS、4RS）−４−〔２−（Ｚ）−エトキシカルボニル
ビニルチオ〕−３−〔１−（SR）−ヒドロキシエチル〕
−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１
−トリフエニルホスホラニリデンメチル）アゼチジン−
２−オン メタノール（25ml）中の式（35）のホスホラン（1.32
g）の氷溶で冷却した溶液に塩化水素の濃度が約15％w/v
になるまで塩化水素を通し、混合物を室温で３時間保つ
てから、酢酸エチル（150ml）で希釈し、重炭酸ナトリ
ウムの飽和溶液で中和し、有機層を分離し、食塩水（３
×25ml）で洗い、MgSO4で乾燥し、蒸発し、残留物をク
ロマトグラフ処理して式（36）のホスホランの非結晶性
固体（745mg）を得た。νmax・(CHCl3)3700〜3100、175
0、1695、1620cm-1 参考例４（ｇ） （5RS、6SR、8RS）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペ
ネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンチル 式（36）のホスホラン（745mg）を酢酸エチル（15ml）
にとかし、トリフルオロ酢酸（3.27ml）と室温で処理し
た。10分後に混合物を−76℃に冷却し、淡青色が消えな
くなるまでオゾン含有酸素を通した。過剰のオゾン含有
酸素をアルゴンを通すことによつて追出し、混合物を酢
酸エチル（3ml）中のトリフエニルホスフイン（280mg）
の溶液で処理し、混合物を放置して０℃とし、重炭酸ナ
トリウムの飽和溶液で中和した。有機層を分別し、食塩
水（３×5ml）で洗い、MgSO4で乾燥し、アルゴン中50℃
で45分間加熱し、混合物を蒸発して得られる残留物をク
ロマトグラフ処理し、酢酸エチルと石油エーテルとから
結晶させて得られる針状結晶のm.p.が119〜120℃の式
（37）のペネムエステルの固体（293mg）を得た。λmax
・（EtOH）262（εm12、730）および317n.m.（8490）、
νmax・(CHCl3)3600〜3100、1790、1720cm-1、δppm(CD
Cl3)1.38（2H、ｄ、J6.3Hz）、2.10（1H、ｄ、J4.7H
z）、3.85（1H、d dd、J6.3、1.5および1.0Hz）、4.29
（2H、ddq、J6.3、6.3および4.7Hz）、5.26および5.43
（2H,ABq、J14Hz）、5.79（1H、ｄ、J1.5Hz）、7.34（1
H、d1.0Hz）、7.59（2H、ｄ、J8Hz）、8.24（2H、ｄ、J
8Hz）、元素分析値（％）Ｃ＝51.1、Ｈ＝4.0、Ｎ＝7.
8、Ｓ＝8.9、C15H14N2O2Sからの計算値Ｃ＝51.4、Ｈ＝
4.0、Ｎ＝8.0、Ｓ＝9.0、M+実測値350.0557、計算値35
0.0573 実施例４（ａ） （5RS、6SR、8RS）−６−（１−メチルスルホニルオキ
シエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル 塩化メチレン（5ml）中の式（37）のペネムエステル（1
45mg）の溶液を−10℃に冷却し、トリエチルアミン（84
mg）および塩化メタンスルホニル（95mg）と処理し、15
分間−10℃でかきまぜてから、混合物を酢酸エチル（25
ml）で希釈し、食塩水（３×5ml）で洗つた。MgSO4で乾
燥した有機層を蒸発して、式（38）のガム状の粗製メタ
ンスルホン酸エステル（191mg）を得た。νmax・(CHC
l3)1795、1720cm-1、δppm(CDCl3)1.61（3H、ｄ、J7H
z）、3.28（3H、ｓ）、4.12（1H、dd、J2および7Hz）、
5.20（dq、J7および7Hzプラス5.28および5.52（ABq、J1
4Hz）が一緒になつて3H、5.94（1H、ｄ、J2Hz）、7.46
（1H、ｓ）、7.66（2H、ｄ、J8Hz）、8.29（2H、ｄ、J8
Hz） 実施例４（ｂ） （5RS）−（Ｚ）−６−エチリデンペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジル 式（38）の粗製メタンスルホン酸エステル（191mg）を
乾燥塩化メチレン（5ml）にとかし、−10℃に冷却し、
乾燥塩化メチレン（1ml）中の1,8−ジアザビシクロ
〔５、4.0〕ウンデセン−７（DBU）（63mg）を１分間か
けて滴下した。−10℃で10分間かきまぜてから、混合物
を酢酸エチル（30ml）で希釈し、５％のクエン酸溶液
（3ml）、食塩水（２×3ml）、重炭酸ナトリウムの飽和
溶液（3ml）および食塩水（３×3ml）で順次に洗い、Mg
SO4で乾燥した有機層を蒸発し、得られる残留物をクロ
マトグラフ処理し、nmrで測定したとき（Ｚ）および
（Ｅ）異性体の5:2の混合物よりなる式（39）の６−エ
チリデンペネムエステル（113mg）を得た。この混合物
を酢酸エチルと石油エーテルとから分別結晶化によつて
m.p.164〜166℃の棒状結晶の純（Ｚ）異性体を得た。λ
max・（EtOH）265（εm12.010）および296n、m.（屈
曲）、νmax・(CDCl3)1790および1720cm-1、δppm(CDCl
3)1.86（3H、ｄ、J7.1Hz、さらに微細なカツプリングを
有する）、5.28および5.45（2H,ABq、J13Hz）、6.32（1
H、ｄ、J1.1Hz、さらに微細なカツプリングをともな
う）、6.53（1H、dq、J7.1および1.1Hz）、7.37（1H、
ｓ）、7.61（2H、ｄ、J9Hz）、8.24（2H、ｄ、J9Hz）、
元素分析（％）およびM+実測値Ｃ＝54.2、Ｈ＝3.4、Ｎ
＝8.3、Ｓ＝9.5、M+＝332、0474、C15H12N2O5Sよりの計
算値Ｃ＝54.2、Ｈ＝3.6、Ｎ＝8.4、Ｓ＝9.6、Ｍ＝332、
0464 実施例４（ｃ） （5RS）−（Ｚ）−６−エチリデンペネム−３−カルボ
ン酸ナトリウム 式（39）の（Ｚ）−エチリデンペネムエステル（56mg）
をジオキサン（8ml）および水（2ml）の混液にとかし、
木炭担持５％パラジウム触媒（84mg）で標準状況で45分
間水素添加し、さらに触媒（56mg）を追加して、水素添
加をさらに30分間続けた。重炭酸ナトリウムの１％溶液
（1.42ml）を加え、混合物を実施例１（ｂ）のごとく処
理して、鈍黄色非結晶性固体状の式（40）のナトリウム
塩（20mg）を得た。λmax・(E2O)288n.m.（εm3590）、
νmax・（KBr）3700〜2300、1765、1700、1600、1560
（肩部）cm-1、δppm(D2O)1.64（3H、ｄ、J7Hz）、6.20
（1H、ｓ）、6.34（1H、ｑ、J7Hz）、6.90（1H、ｓ） 参考例５（ａ） （3RS、4SR）−３〔１−（SR）−ｔ−ブチルジフエニル
シリルオキシエチル〕−４−ｎ−ブチリルチオアゼチジ
ン−２−オン 式（８）のスルホン（2.00g）をジオキサン（40ml）に
とかし、氷溶で冷却し、1Nの水酸化ナトリウム（9.28m
l）中のチオール酪酸（96.5mg）の溶液と処理し、混合
物を氷溶温度で40分間かきまぜ、酢酸エチルで希釈し食
塩水で洗つた。MgSO4で乾燥した有機層を蒸発し、クロ
マトグラフ処理して、石油エーテルから結晶させたと
き、m.p.82〜83℃の棒状結晶を得る式（41）のチオール
エステルの固体（1.73g）を得た。ν max・(CHCl3)3420、1770および1690cm-1、δppm(CDCl
3)0.95〜1.15（15H、ｍ）、1.70（2H、dq、J7および7H
z）、258（2H、ｔ、J7Hz）、3.14（1H、dd、J2.3および
4.8Hz）、4.25（1H、dq、J4.8および6Hz）、5.30（1H、
ｄ、J2.3Hz）、6.30（1H、広いｓ、D2Oと交換可能）、
7.3〜7.8（10H、ｍ）、元素分析値（％）Ｃ＝66.3、Ｈ
＝7.3、Ｎ＝3.0、Ｓ＝6.7、C25H33NO3SSiからの計算
値、Ｃ＝65.9、Ｈ＝7.3、Ｎ＝3.1、Ｓ＝7.0 参考例５（ｂ） （3RS,4SR）−３〔１−（SR）−ｔ−ブチルジフエニル
シリルオキシエチル〕−４−ｎ−ブチリルチオ−１−
（１−ヒドロキシ−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルメチル）アゼチジン−２−オン 式（41）のチオールエステル（1.80g）およびグリオキ
シル酸ｐ−ニトロベンジル−水塩（1.80g）をアルゴン
中ベンゼン（40ml）と水を放出させながら還流加熱を７
時間実施し、混合物を蒸発し、残留物をクロマトグラフ
処理すると、式（42）のヒドロキシエステルの異性体の
一部が分離する。極性が小さい方の異性体はガム状体
（420mg）として取得される。νmax・(CHCl3)、3600〜3
100、1780、1760、1690cm-1、δppm(CDCl3)0.85〜1.10
（15H、ｍ）、1.40〜1.85（2H、ｍ）、2.48（2H、ｔ、J
7Hz）、3.20（1H、dd、J2.8および4.9Hz）、4.24（1H、
dq、J4.9および6Hz）、4.41（1H、ｄ、J11Hz、D2Oと交
換可能）、5.23（2H、ｓ）、5.53（1H、ｄ、J11Hz、D2O
と交換すると崩壊してｓとなる）、5.58（1H、ｄ、J2.8
Hz）、7.3〜7.8（12H、ｍ）、8.20（2H、ｄ、J9Hz）。
極性が大きい方の異性体もガム状体（691mg）として得
られた。νmax・(CHCl3)3600〜3100、1775、1760（肩
部）1700cm-1、δppm(CDCl3)0.85〜1.10（15H、ｍ）、
1.50〜1.85（2H、ｍ）、2.58（2H、ｔ、J7Hz）、3.25
（1H、dd、J2.7および4.9Hz）、3.55〜3.80（1H、広い
シグナル、D2Oと交換可能）、4.25（1H、dq、J4.9およ
び6Hz）、5.15〜5.50（3H、ｍ、D2Oと交換すると5.23の
ｓに崩壊し、そのほか5.22および5.41、ABq、J13Hzを生
じる）、5.62（1H、ｄ、J2.7Hz）、7.3〜7.8（12H、
ｍ）、8.19（2H、ｄ、J9Hz）。またガム状の２種の異性
体の混合物（884mg）も取得された。
参考例５（ｃ） （3RS,4SR）−３〔１−（SR）−ｔ−ブチルジフエニル
シリルオキシエチル〕−４−ｎ−ブチリルチオ−１−
（１−クロロ−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルメチル）アゼチジン−２−オン 乾燥テトラヒドロフラン（40ml）中の式（42）のヒドロ
キシエステル（1.99g）および2,6−ルチジン（482mg）
の混合物を−10℃でかきまぜながら、これに乾燥テトラ
ヒドロフラン（10ml）中の塩化チオニル（535mg）の溶
液を10分間かけて滴下し、さらに15分間−10℃でかきま
ぜてから、混合物をろ過し、ろ液を蒸発し、得られる残
留物の乾燥トルエン（２×5ml）から再蒸発し、ガム状
の式（43）のクロロエステル（2.08g）を得た。νmax.
(CHCl3)1785（広）、1700cm-1 参考例５（ｄ） （3RS、4SR）−３〔１−（SR）−ｔ−ブチルジフエニル
シリルオキシエチル〕−４−ｎブチリルチオ−１−（１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１−トリフエ
ニルホスホラニリデンメチル）アゼチジン−２−オン 乾燥ジオキサン（40ml）中の式（43）のクロロエステル
（2.08g）、トリフエニルホスフイン（3.14g）および2,
6−ルチジン（384mg）の混合物を乾燥アルゴン中で22時
間60℃に加熱し、参考例１（ｉ）のように処理して式
（44）のホスホランの非結晶性固体（1.46g）を得た。
νmax.(CHCl3)、1750、1695、1620および1610（肩部）c
m-1。この実験から回収された式（43）のクロロエステ
ル（587mg）をジオキサン中60℃で30時間トリフエニル
ホスフイン（900mg）および2,6−ルチジン（111mg）と
再処理し、同様に処理して式（44）のホスホラン（490m
g）を得た。
参考例５（ｅ） （5RS、6SR、8RS）−６−（１−ｔ−ブチルジフエニル
シリルオキシエチル）−２−ｎ−プロピルペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジル 式（44）のホスホラン（1.75g）をトルエン（400ml）中
乾燥アルゴンガス中で12時間還流加熱し、混合物を蒸発
し、残留物をクロマトグラフ処理し、酢酸エチルと石油
エーテルとから結晶させた棒状結晶のm.p.が121〜123℃
となる式（45）のペネムエステルの固体（960mg）を得
た。λmax.（EtOH）264（εm12、285）および316n.m.
（8435），νmax.(CHCl3)1785,1710cm-1，δppm(CDC
l3),0.85〜1.35（ｍ）,1.01（Ｓ）および1.16（d,J6H
z）が一緒になつて15H,1.40〜1.80（2H,m）,2.50〜3.08
（2H,m）,3.72（1H,dd,J 5.5および2Hz）,4.23（1H,dq,
J5.5および6Hz）,5.15および5.43（2H,ABq,J14Hz）,5.4
6（1H,d,J2Hz）,7.3〜7.8（12H,m）,8.16（1H,d,J8.5H
z），元素分析値（％）Ｃ＝64.7,H＝6.2,N＝4.4,S＝5.
0,C34H38N2O6SSiよりの計算値Ｃ＝64.8,H＝6.0,N＝4.4,
S＝5.1 参考例５（ｆ） （5RS,6SR,8RS）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２
−ｎ−プロピルペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジル 乾燥テトラヒドロフラン（20ml）の中の式（45）のペネ
ムエステル（950mg）の溶液氷溶中で冷却し、かきまぜ
ながらこれに、テトラヒドロフラン1ml）に対して0.5ミ
リモルのｎ−Bu4NF.3H2Oを含有し、タイプ4Aのモレキユ
ラーシーブで24時間乾燥したフツ化テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウム溶液（6.04ml）を５分間にわたつて滴下し
た。混合物を氷溶の温度で30分間保つてから、さらに30
分間かけて室温にした。混合物を実施例１（ｋ）のよう
に処理し、酢酸エチルと石油エーテルとから結晶させた
針状結晶のm.p.が118〜119℃となる式（46）のヒドロキ
シエチルペネムエステルの固体（190mg）を得た。λma
x。（EtOH）263（εm12,720）および316n.m.（9,38
0），νmax。(CHCl3)3630〜3150,1785,1710cm-1，δppm
(CDCl3)0.96（3H,t,J7Hz）,1.37（d,J6Hz）重復する1.3
〜1.8（ｍ）とともに5H,2.03（1H,広い幅のシグナル）,
2.69および2.93（2H,ともにdt,J14および7Hz）,3.71（1
H,dd,J1.6および6.4Hz）,4.0〜4.5（1H,m,2.03ppmのシ
グナル照射によつて単純になる）,5.19および5.47（2H,
ABq,J14Hz）,5.59（1H,d,J1.6Hz）,7.62（2H,d,J8Hz）,
8.22（2H,d,J8Hz）元素分析値（％）Ｃ＝55.1,H＝5.3,N
＝7.2,C15H20-N2O6Sからの計算値Ｃ＝55.1,H＝5.1,N＝
7.1 実施例５（ａ） （5RS,6SR,8RS）−６−（１−メチルスルホニルオキシ
エチル）−２−ｎ−プロピルペネム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジル 乾燥塩化メチレン（5ml）中の式（46）のヒドロキシエ
チルペネムエステル（150mg）およびトリエチルアミン
（77mg）の混合物を−10℃に冷却してかきまぜながら、
これに乾燥塩化メチレン（1ml）中の塩化メタンスルホ
ニル（88mg）の溶液を１分間かけて滴下し、−10℃で20
分間保つてから、混合物を酢酸エチル（20ml）で希釈
し、食塩水（３×2ml）で洗い、MgSO4で乾燥した有機層
を蒸発してガム状の式（47）の粗製メシレート（181m
g）を得た。νmax。(CHCl3)1785,1715cm-1 実施例５（ｂ） （5RS）−（Ｚ）−６−エチリデン−２−ｎ−プロピル
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル 式（47）の粗製メシル酸（181mg）を乾燥塩化メチレン
（5ml）にとかし、−10℃に冷却し、乾燥塩化メチレン
（1ml）中の1.8−ジアゾビシクロ〔5,4,0〕のウンデセ
ン−７（58mg）を１分間にわたつて滴下した。10分間−
10℃でかきまぜてから、混合物をDBU（23mg）と処理
し、混合物をさらに10分間−10℃でかきまぜてから、酢
酸エチル（20ml）で希釈し、５％クエン酸（2ml）、食
塩水（2ml）、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（2ml）およ
び食塩水（３×2ml）で順次洗い、MgSO4で乾燥した有機
層を蒸発し、クロマトグラフ処理して、（Ｚ）および
（Ｅ）−異性体の混合物よりなる式（48）の６−エチリ
デンペネムエステルのガム状固体（116mg）を得た。混
合物を酢酸エチルと石油エーテルとから分別結晶させ
て、m.p.101〜102℃の純（Ｚ）−異性体の棒状結晶（42
mg）を得た。λmax。（EtOH）267（εm12,190），およ
び約296n.m.（10,500），νmax。(CHCl3)1775および171
0cm-1，δppm(CDCl3)0.92（3H,t,J7Hz）,1.35〜1.70（2
H,m）,1.79（3H,d,J7Hz）,2.50〜3.00（2H,m）,5.16お
よび5.44（2H,ABq,J14Hz）,6.06（1H,僅かに広い幅の
Ｓ）、6.41（1H,dq,J7および約1Hz）,7.60（2H,d,J8H
z）,8.19（2H,d,J8Hz），M+の測定値374.0900,C18H18N2
−O5Sからの計算値374.0936 実施例５（ｃ） （5RS）−（Ｚ）−６−エチリデン−２−ｎ−プロピル
ペネム−３−カルボン酸ナトリウム 式（48）の（Ｚ）−エチリデンペネムエステル（40mg）
をジオキサン（8ml）および水（2ml）の混液にとかし、
木炭担持５％パラジウム触媒（60mg）で標準状況で30分
間水素添加した。さらに触媒（40mg）を追加して、水素
添加を30分間続けた。重炭酸ナトリウムの１％溶液（0.
90ml）を加え、実施例１（ｂ）のように混合物を処理
し、式（49）の非結晶固体のナトリウム塩（4.4mg）を
得た。λmax。(E2O)約270（εm5610）および288n.m。
（5940） 参考例６（ａ） ２−アセタミドエチルトリチオ炭酸カリウム 式（50）の２−アセタミドエタンチオール（3.57g）を
室温でエタノール（25ml）中の水酸化カリウム（1.62
g）の溶液に加えた。混合物を15分間かきまぜてから、
氷溶で冷却し、二硫化炭素（3.6ml）と処理し、氷溶の
温度で15分間かきまぜてから、30分間の間に室温にもど
し、晶出する黄色固体をろ別し、乾燥エーテルで洗い、
真空乾燥して式（51）のトリチオ炭酸塩（4.79g）を得
た。νmax。（ペースト法）3390および1640cm-1，δppm
〔(CD3)2SO〕1.82（3H,s）,3.0〜3.4（4H,m）.8.1（1H,
広いシグナル、D2Oと交換可能）、元素分析値（％）Ｃ
＝25.6,H＝3.4,N＝5.8,S＝41.0,C4H8NOS3Kからの計算値
Ｃ＝25.8,H＝3.4,N＝6.0,S＝41.2 参考例６（ｂ） （3RS,4SR）−４（２−アセタミドエチルチオチカルボ
ニルチオ）−３−〔１−（SR）−ｔ−ブチルジフエニル
シリルオキシエチル〕アゼチジン−２−オン 式（８）のスルホン（2.05g）を塩化メチレン（20ml）
にとかし、水（4ml）中の式（51）の２−アセタミドエ
チルトリチオ炭酸カリウム（2.22g）と処理し、混合物
を室温で４時間かきまぜてから食塩水（10ml）で洗い、
MgSO4で乾燥した有機層を蒸発し、残留物をクロマトグ
ラフ処理して、式（52）のトリチオ炭酸塩の非結晶固体
（1.20g）を得た。
λmax。(CH3CN)302n.m。（εm12,800），νmax。(CHC
l3)3440,3400,1775,1670cm-1，δppm(CDCl3)1.05〜1.15
（12H,m）,1.98（3H,s）,3.21（1H,dd,J2.5および4.5H
z）,3.5〜3.6（4H,m）,4.1〜4.4（1H,m）,5.67（1H,d,J
2.5Hz）,5.75〜6.0（1H,広い幅のシグナル、D2Oと交換
可能）、7.3〜7.8（10H,m） 参考例６（ｃ） （3RS,4SR）−４−（２−アセタミドエチルチオチオカ
ルボニルチオ）−３−〔１−（SR）−ｔ−ブチルジフエ
ニルシリルオキシエチル〕−１−（１−ヒドロキシ−１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル）アゼチ
ジン−２−オン ベンゼン（25ml）中の式（52）のトリチオ炭酸塩（1.26
g）およびグリオキシル酸ｐ−ニトロベンジル−水塩
（1.05g）を水を追出しながらアルゴン中で24時間還流
加熱し、混合物を蒸発し、残留物をクロマトグラフ処理
して立体異性体の混合物である式（53）の非結晶性ヒド
ロキシエステル固体（1.04g）を得た。
νmax。(CHCl3)3600〜3000,1775,1755（僅かな肩部）、
1670cm-1 参考例６（ｄ） （3RS,4SR）−４−（２−アセタミドエチルチオチオカ
ルボニルチオ）−３−〔１−（SR）−ｔ−ブチルジフエ
ニルシリルオキシエチル〕−１−（１−クロロ−１−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルメチル）アゼチジン
−２−オン 乾燥テトラヒドロフラン（20ml）中の式（53）のヒドロ
キシエステル（1.04g）および2,6−ルチジン（221mg）
の混合物を−10℃でかきまぜながら、これに乾燥テトラ
ヒドロフラン（5ml）中の塩化チオニル（246mg）の溶液
を５分間にわたつて滴下し、混合物を−10℃で15分間か
きまぜてからろ過し、ろ液を蒸発し、残留物を乾燥トル
エン（２×5ml）から再蒸発し、式（54）のクロロエス
テルの非結晶性固体（1.04g）を得た。νmax。(CHCl3)3
430,1785,1760（僅かに肩部あり）、1670cm-1 参考例６（ｅ） （3RS,4SR）−４−（２−アセタミドエチルチオチオカ
ルボニルチオ）−３−〔１−（SR）−ｔ−ブチルジフエ
ニルシリルオキシエチル〕−１−（１−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルメチル−１−トリフエニルホスホ
ラニリデンメチル）−アゼチジン−２−オン 乾燥ジオキサン（20ml）中の式（54）のクロロエステル
（1.04g）、トリフエニルホスフイン（1.44g）および2,
6−ルチジン（177mg）の混合物を乾燥アルゴン中で32時
間60℃で加熱し、混合物を参考例１（ｉ）のように処理
して式（55）のホスホランの非結晶性固体（662mg）を
得た。νmax。(CH-Cl3)3430,1755,1670,1620,1605（肩
部）cm-1。また式（54）のクロロエステル（245mg）が
回収され、これを循環使用してさらに式（55）のホスホ
ラン（195mg）を得た。
参考例６（ｆ） （3RS,4SR）−４−（２−アセタミドエチルチオチオカ
ルボニルチオ）−３−〔１−（SR）−ヒドロキシルエチ
ル〕−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−１−トリフエニルホスホラニリデンメチル）アゼチジ
ン−２−オン 式（55）のホスホラン（800mg）を15％ω/vHClを含む塩
化水素のメタノール溶液（20ml）にとかし、混合物を室
温に７時間保持してから、酢酸エチルで希釈し、重炭酸
ナトリウムの飽和溶液で中和した。有機層を分別し、食
塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、蒸発して得た残留物をク
ロマトグラフ処理して式（56）のホスホランの非結晶性
固体（397mg）を得た。
νmax.(CHCl3)3600〜3100,1755,1670,1625,1610（肩
部）cm-1 参考例６（ｇ） （5RS,6SR,8RS）および（5RS,6RS,8SR）−２−（２−ア
セタミドエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル キシレン（375ml）中の式（56）のホスホラン（375mg）
を乾燥アルゴン中で５時間還流加熱し、混合物を蒸発
し、残留物をクロマトグラフ処理して式（57）のヒドロ
キシエチルペネムのシスおよびトランス異性体の混合物
（150mg）を得た。混合物をメタノールから分別結晶さ
せて、式（57）のペネムエステルの純（5RS,6SR,8RS）
異性体のm.p.199〜202℃の針状結晶（50mg）を得た。
λmax。（EtOH）261（εm12,360）および338n.m.（7,76
0），νmax（ペースト法）3520,3290.1800,1670,1635cm
-1，δppm〔(CD3)2SO〕1.17（3H,d,J6Hz）,1.80（3H,
s）,2.95〜3.17（2H,m）,3.26〜3.36（2H,m）,3.86（1
H,dd,J1.5および5.5Hz）,3.92〜4.06（1H,m,D2Oと交換
すると、dq,J5.5および6Hzに崩壊する）、5.2〜5.5（3
H,m,その中の1HはD2Oと交換して、5.28および5.33ppmの
2H,ABq,J14Hzを残す）、5.74（1H,d,J1.5Hz）,7.68（2
H,d,J8Hz）,8.15（1H,t,J5H,D2Oと交換可能）,8.23（2
H,d,J1.5Hz），元素分析値（％）Ｃ＝48.6,H＝4.4,N＝
8.7,C19H21N3O7S2からの計算値Ｃ＝48.8,H＝4.5,N＝9.
0。母液を蒸発し、残留物を再クロマトグラフ処理する
と、式（57）の不純物を含む（5RS,6RS,8SR）異性体（5
3mg）を得た。主要δppm〔(CD3)2CO〕1.51（3H,d,J6H
z）,2.01（3H,s）,4.12（1H,dd,J4.0および10.5Hz）,4.
28〜4.45（1H,m）,4.54（1H,d,J5.5Hz）,5.98（1H,d,J
4.0Hz） 実施例６（ａ） （5RS）−２−（２−アセタミドエチルチオ）−６−エ
チリデンペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル 式（57）のペネムエステルの（5RS,6SR,8RS）異性体（4
0mg）を乾燥ジオキサン（10ml）に懸濁し、氷水浴中で
冷却し、トリエチルアミン（17mg）および塩化メタンス
ルホニル（20mg）で処理した。混合物を室温で30分間か
きまぜてから、前記の反応剤をそれぞれ１当量ずつ追加
し、混合物をさらに30分間かきまぜ、氷水浴中で冷却
し、1,8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデセン−７（DB
u）（39mg）と処理した。混合物の温度を室温にもど
し、10分間かきまぜて、さらにDBu（26mg）を追加し
た。混合物を室温で20分間かきまぜ、蒸発して小容積に
し、酢酸エチル（20ml）で希釈し、５％クエン酸（4m
l）、食塩水（4ml）、飽和NaHCO3溶液（4ml）および食
塩水（３×4ml）で順次に洗つた。MgSO4で乾燥した有機
層を蒸発し、残留物をクロマトグラフ処理して（Ｅ）お
よび（Ｚ）異性体の2:1の混合物よりなる式（58）のエ
チリデンペネムエステルの非結晶性固体（26mg）を得
た。λmax。（EtOH）265および318n.m.νmax。(CHCl3)3
440,1780および1675cm-1，δppm(CDCl3)1.84および2.10
（3H,ともにd,J7Hz）,1.94（3H,s）,2.95〜3.65（4H,
m）,5.19および5.49（2H,ABq,J13Hz）,6.02（2/3H,q,J7
Hz）,6.13および6.17（1H,ともにｓ）,6.46（1/3H,q,J7
Hz）,7.4〜7.8（3H,幅広シグナルおよびd,J9Hz）,8.21
（2H,d,J9Hz） 式（57）のペネムエステルの不純物を含有する（5RS,6R
S,8SR）異性体（40mg）を同様に処理して、式（58）の
エチリデンペネムエステルの（Ｅ）および（Ｚ）異性体
の4:1混合物（18mg）を得た。
実施例６（ｂ） （5RS）−２−（２−アセタミドエチルチオ）−６−エ
チリデンペネム−３−カルボン酸ナトリウム 式（58）のエチリデンペネムエステル（40mg）をジオキ
サン（8ml）および水（2ml）の混合物にとかし、木炭担
持５％パラジウム（6mg）で標準温度および圧力で40分
間水素添加し、さらに触媒（40mg）を追加して、水素添
加を30分間続けた。次に重炭酸ナトリウムの１％溶液
（0.75ml）を加え、混合物を実施例１（ｂ）のように処
理して、（Ｅ）および（Ｚ）異性体の2:1混合物よりな
る式（59）のナトリウム塩の非結晶性固体（9.9mg）を
得た。
λmax。(E2O)302n.m。δppm(D2O)1.83（1/3CH3,d,J7H
z）,1.98（3H,s）,2.04（2/3CH3,d,J7Hz）,2.87〜3.20
（2H,m）,3.35〜3.55（2H,m）,6.18（2/3H,s）,6.20（2
/3H,q,J7Hz）,6.27（1/3H,s）.6.54（1/3H,q,J7Hz） 参考例７（ａ） ３−（１−アセトキシエチル）−１−（１−メトキシカ
ルボニル−２−メチルプロペ−１−ニル）−４−メチル
チオアゼチジン−２−オン 乾燥塩化メチレン（10ml）中の式（４）のヒドロキシエ
チルアゼチジノン（650mg）、トリエチルアミン（288m
g）および４−ジメチルアミノピリジン（26mg）の混合
物を氷溶中でかきまぜながら、乾燥塩化メチレン（2m
l）中の無水酢酸（292mg）の溶液を３分間にわたつて滴
下した。氷溶の温度に45分間保つてから、混合物を蒸発
して小容積にし、酢酸エチルで希釈し、希塩酸、食塩
水、重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で順次に洗浄
し、MgSO4で乾燥した有機層を蒸発し、残留物をクロマ
トグラフ処理して２つのフラクシヨンを分取した。極性
が小さい方のフラクシヨン、すなわち式（61）の（3RS,
4SR）−３−〔１−（SR）−アセトキシエチル〕アゼチ
ジノン約25％を混在した式（60）の（3RS,4RS）−３−
〔１−（RS）−アセトキシエチル〕アゼチジノンのガム
状物（204mg）が取得された。νmax。(CHCl3)1760,1730
（肩部）cm-1，δppm(CDCl3)1.41および1.43（3H,とも
にd,J7Hz）,1.98〜2.23（12H,m）,3.18〜3.37（1H,m）,
3.76（3H,s）,4.91（0.75H,d,J7Hz）,4.99（0.25H,d,J2
Hz）,5.15〜5.50（1H,m） 極性が大きい方のフラクシヨンである式（63）の（3RS,
4RS）−３−〔１−（SR）−アセトキシエチルアゼチジ
ノン（502mg）は酢酸エチルと石油エーテルとから結晶
させた正六面体のm.p。が73〜75℃となるワツクス状固
体として取得される。νmax(CHCl3)1760,1750（肩
部）、1730（肩部）cm-1，δppm(CDCl3)1.47（3H,d,J6.
5Hz）,1.99,2.03および2.24（12H,ともにｓ）3.63（1H,
dd,J5および9Hz）,3.76（3H,s）,5.07（1H,d,J5Hz）,5.
29（1H,dq,J6.5および9Hz），元素分析値およびM+Ｃ実
測値＝53.5,H＝6.7,N＝4.4,S＝10.5％，M+＝315.1149,
実測値C14H21NO5Sからの計算値Ｃ＝53.3,H＝6.7,N＝4.
4,S＝10.2％、Ｍ＝315.1137 参考例７（ｂ） （3RS,4RS）−３−〔１−（SR）−ｔ−アセトキシエチ
ル〕−４−メチルスルホニルアゼチジン−２−オン 酢酸エチル（10ml）中の式（63）の（3RS,4RS）アゼチ
ジノン（255mg）の溶液を氷溶中でかきまぜながら、こ
れに酢酸エチル（5ml）中のｍ−クロロ過安息香酸（307
mg）の溶液を３分間にわたつて滴下し、混合物を45分間
で室温にもどし、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２×5m
l）次に食塩水（３×5ml）で洗い、MgSO4で乾燥した有
機層を酢酸エチル（25ml）で希釈し、−20℃に冷却し、
t.1。ｃ。で判定して出発原料が消耗されてしまうま
で、オゾン含有酸素を通した。過剰オゾンをアルゴンガ
スを通すことによつて除去し、混合物をメタノール（20
ml）で処理した。室温で20時間かきまぜてから、混合物
を蒸発し、得られた残留物をエーテルですりつぶし、ク
ロロホルムとエーテルから結晶させた板状結晶のｍ。
ｐ。が139〜141℃となるような式（64）のスルホンの固
体（137mg）を得た。νmax。(CHCl3)3400,3340,1790,17
35cm-1、δppm〔CDCl3+(CD3)2-CO〕1.44（3H,d,J6Hz）,
2.01（3H,s）,3.86（1H,dd,J5および10Hz,カツプリング
を解除することによつて明かにされるようにNHプロトン
に対する微小なカツプリングをともなう）、4.83（1H,
d,J5Hz）,5.65（1H,dq。J6および10Hz）,7.99（1H,広い
幅のシグナル）、元素分析値（％）Ｃ＝41.2,H＝5.6,N
＝5.9,S＝13.7,C3H13-NO5Sからの計算値Ｃ＝40.9,H＝5.
5,N＝6.0,S＝13.6 参考例７（ｃ） （3RS,4SR）−３−〔１−（SR）−アセトキシエチル〕
−４−エチルチオチオカルボニルチオアゼチジン−２−
オン 式（64）のスルホン（100mg）、塩化メチレン（8ml）お
よび水（2ml）の混合物を氷溶中でかきまぜながら、ト
リチオ炭酸エチルカリウム（82mg）を加え、10分間かき
まぜてから混合物を30分間の間に常温にもどした。混合
物を参考例１（ｆ）のように処理し、クロマトグラフ処
理して、酢酸エチルと石油エーテルとから結晶させたと
きのm.p.が101〜105℃となるような式（65）のトリチオ
炭酸塩の黄色固体（100mg）を得た。λmax。（EtOH）30
0（εm13,700）および236n.m.（3,700），νmax(CHC
l3),3420,1780,1740cm-1，δppm〔CDCl3〕1.36（ｔ、J7
Hz）および1.37（ｄ、J6Hz）が一緒になつて3H,5.30（1
H,dq,J6および6Hz）,5.58（1H,d,J2.5Hz）、6.80（1H,
広い幅のシグナル）、元素分析値（％）Ｃ＝41.3,H＝5.
2,N＝4.7,S＝33.2,C10H15-NO3S3からの計算値Ｃ＝41.0,
H＝5.1,N＝4.8,S＝32.8 参考例７（ｄ） （3RS,4SR）−３−〔１−（SR）−アセトキシエチル〕
−４−エチルチオチオカルボニルチオ−１−（１−ヒド
ロキシ−１−ｐ−ニトロフエニルオキシカリボニルメチ
ル）アゼチジン−２−オン ベンゼン（5ml）中の式（65）のトリチオ炭酸エステル
（100mg）およびグリオキシル酸ｐ−ニトロベンジル−
水塩（116mg）を、アルゴン中で水を除去しながら還流
加熱を26時間実施し、混合物を蒸発し、残留物をクロマ
トグラフ処理して、立体異性体の1:1の混合物からなる
式（66）のガム状のヒドロキシエステル（112mg）を得
た。νmax。(CHCl3)3600〜3000,1780,1750cm-1，δppm
(CDCl3)1.25〜1.45（6H,m）,2.00（3H,s）,3.22〜3.60
（3H,mプラスq,7Hz）,3.90（1/2H,d,J8Hz,D2Oと交換可
能）,4.04（1/2H,d,J9Hz,D2Oと交換可能）、5.25〜5.45
（3.5H,m）,5.56（1/2H,d,J9Hz,D2Oと交換すると崩壊し
てＳとなる）,6.08（1/2H,d,J2.5Hz）,6.11（1/2H,d,J
2.5Hz）,7.54および7.56（2H,ともにd,J8Hz）,8.24（2
H,d,J8Hz） 参考例７（ｅ） （3RS,4SR）−３−〔１−（SR）−アセトキシエチル〕
−１−（１−クロロ−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルメチル）−４−エチルチオチオカルボニルチオ
アゼチジン−２−オン 乾燥テトラヒドロフラン（ml）中の式（66）のヒドロキ
シエステル（110mg）および2,6−ルチジン（35mg）の混
合物を−10℃でかきまぜながら、これに乾燥テトラヒド
ロフラン（0.5ml）中の塩化チオニル（39mg）の溶液を
滴下し、混合物を−10℃で10分間かきまぜ、ろ過し、ろ
液を蒸発し、残留物を乾燥トルエン（２×3ml）から再
蒸発し式（67）のガム状のクロロエステル（114mg）を
得た。
νmax.(CHCl3)1790,1745cm-1 参考例７（ｆ） （3RS,4SR）−３−〔１−（SR）−アセトキシエチル〕
−４−エチルチオチオカルボニルチオ−１−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−１−トリフエニルホ
スホラニリデンメチル）アゼチジン−２−オン 乾燥ジオキサン（5ml）中の式（67）のクロロエステル
（114mg）、トリフエニルホスフイン（115mg）および2,
6−ルチジン（28mg）の混合物を60℃で乾燥アルゴン中
で26時間かきまぜ、混合物を参考例１（ｉ）のごとく処
理し、クロマトグラフ処理して式（68）のホスホランの
非結晶固体（77mg）を得た。
νmax.(CHCl3)1760,1620,1605（肩部）cm-1 参考例７（ｇ） （5RS,6RS,8RS）および（5RS,6RS,8SR）−６−（１−ア
セトキシエチル）−２−エチルチオペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジル キシレン（1000ml）中の式（68）のホスホランの溶液を
アルゴン中で10時間還流加熱し、混合物を蒸発し、残留
物をクロマトグラフ処理して２つのフラクシヨンを分取
した。極性の小さい方のフラクシヨンである式（69）の
（5RS,6RS,8SR）−ペネムエステルは、酢酸エチルと石
油エーテルとから結晶させると、ｍ。p.131〜133℃の針
状結晶を得ることができる固体（120mg）として取得さ
れた。
λmax。（EtOH）260（εm16,200），および334n.m.（1
1,000），νmax(CHCl3)1795,1730および1695cm-1，δpp
m(CDCl3)1.37（3H,t,J7.7Hz）,1.54（3H,d,J6.3Hz）,2.
04（3H,s）,2.76〜3.26（2H,m）,4.00（1H,dd,J4.0およ
び9.9Hz）,5.18および5.48（ABq,J14Hz）が重復するｍ
とともに3Hとなる、5.73（1H,d,J4.0Hz）,7.60（2H,d,J
8Hz）,8.21（2H,d,J8Hz），元素分析値（％）およびM+
実測値Ｃ＝50.5,H＝4.2,N＝6.1,S＝13.8,M+＝452.079,C
19H20N2O7S2からの計算値、Ｃ＝50.5,H＝4.4,N＝6.2,S
＝14.2,M＝452.0712。極性が大きい方のフラクシヨン、
すなわち式（70）の（5RS,6SR,8RS）−ペネムエステル
は、酢酸エチルと石油エーテルとから結晶させた針状結
晶のｍ。ｐが131〜132℃となるような固体（221mg）と
して得られた。λmax。（EtOH）261（εm16,500）およ
び339n.m。（11,000），νmax(CHCl3)1795,1740および1
695cm-1，δppm(CDCl3)1.29〜1.46（6H,m）,2.05（3H,
s）,2.70〜3.16（2H,m）,3.84（1H,dd,J1.6および7.7H
z）,5.21および5.47（ABq,J14Hz）が重復するｍととも
に3Hとなる、5.62（1H,d,J1.6Hz）,7.62（2H,d,J8Hz）,
8.21（2H,d,J8Hz），元素分析値（％）およびM+Ｃ＝50.
4,H＝4.2,N＝6.1,S＝13.9,M+＝4520707,C19H20N2O7S2か
らの計算値Ｃ＝50.5,H＝4.4,N＝6.2,S＝14.2,M＝452,07
12 実施例７ （5RS）−６−エチリデン−２−エチルチオペネム−３
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル 乾燥塩化メチレン（1ml）中の式（70）のペネムエステ
ル（45mg）を1,8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデセン
−７（DBU）（塩化メチレン1mlに対してDBU166mgを含有
する溶液0.1ml）と処理し、混合物を氷溶の温度で15分
間かきまぜてから、酢酸エチル（10ml）で希釈し、５％
クエン酸（2ml）、食塩水（2ml）、重炭酸ナトリウムの
飽和溶液（2ml）および食塩水（３×2ml）で順次に洗
い、MgSO4で乾燥した有機層を蒸発し、残留物をシリカ
ゲルでクロマトグラフ処理し、塩化メチレンで溶離して
式（28）のＥ−エチリデンペネムエステル（7mg）およ
び式（26）のＺ−エチリデンペネムエステル（14mg）を
得た。
参考例８（ａ） （3RS,4SR）−３−〔１−（SR）−アセトキシエチル〕
−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１
−トリフエニルホスホラニリデンメチル）アゼチジン−
２−オン−４−チオール酸銀（72） 式（71）のホスホラン（GB2042515A）（230mg,0.26ミリ
モル）の溶液を乾燥ジクロロメタン（3ml）にとかし、5
0℃の温メタノール（8ml）で希釈した。混合物をピリジ
ン（25μl,0.31ミリモル）および50℃の硝酸銀の0.15M
メタノール溶液（2.08ml、0.31ミリモル）および50℃の
硝酸銀の0.15Mメタノール溶液（2.08ml、0.31ミリモ
ル）と順次に処理し、混合物を室温で１時間、次に０℃
で１時間かきまぜた。反応混合物を濃縮し、ろ過し、ろ
塊を氷冷メタノールおよびエーテルで洗い、乾燥して式
（72）のチオール酸銀の明カツ色固体（100mg、収率51
％）を得た。νmax。（ペースト法）1760,1745cm-1 参考例８（ｂ） （3RS,4SR）−３−〔１−（SR）−アセトキシエチル〕
−４−アセチルチオ−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−１−トリフエニルホスホラニリデンメ
チル）アゼチジン−２−オン（73） 乾燥ジクロロメタン（6ml）中の式（72）のチオール酸
銀（100mg,0.13ミリモル）の溶液をアルゴン中０℃で、
ビリジン（40μl,0.49ミリモル）、次に塩化アセチル
（30μl,0.42ミリモル）と順次に処理し、混合物を０℃
で30分間かきまぜ、固体をろ別し、ジクロロメタンで洗
つた。有機溶液を合せ、希塩酸、重炭酸ナトリウムの希
溶液および食塩水で洗い、乾燥有機相を蒸発し、残留物
をシリカゲルでクロマトグラフ処理し、酢酸エチルと石
油エーテルの混液で溶離し、式（73）のチオエステルの
明黄色の非結晶性固体（50mg,収率55％）を得た。
νmax.(CH2Cl2)1760,1740（肩部）,1690,1620cm-1 参考例８（ｃ） （5RS,6SR,8RS）−６−（１−アセトキシエチル）−２
−メチルペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
（74） トルエン（50モル）中の式（73）のチオエステル（50m
g、0.073ミリモル）の溶液をアルゴン中で６時間還流加
熱し、反応混合物を蒸発し、残留物をシリカゲルでクロ
マトグラフ処理し、酢酸エチルと石油エーテルの混液で
溶離し、エーテルですりつぶして式（74）のペネムの白
色固体（24mg、収率81％）を得た。これを酢酸エチルと
石油エーテルとから結晶させた針状結晶のm.p。115〜11
6℃、λmax。（EtOH）311n。ｍ。（εm9.325）,264（1
2,700），νmax。(CHCl3)1790,1760.1710,1590cm-1，δ
ppm(CDCl3)1.39（3H,d,J7Hz）,2.04（3H,s）,2.35（3H,
s）,3.81（1H,dd,J2および8Hz）,5.20および5.45（ABq,
J14Hz）が重複する5.26（dd,J7および8Hz）とともに3H
となる。5.53（1H,d,J2Hz）,7.60（2H,d,J8Hz）,8.22
（2H,d,J8Hz），M+の実測値406.0844,C18C18N2O7Sから
のＭの計算値406.0833 実施例８（ａ） （5RS）−６−エチリデン−２−メチルペネム−３−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジル（75） 乾燥ジクロロメタン（2ml）中の式（74）の酢酸エステ
ル（22mg,0.054ミリモル）の溶液をアルゴン中−20℃で
ジクロロメタン（O.1ml）中の1,8−ジアザビシクロ〔5,
4,0〕ウンデセン−７（DBU）（10.1mg,0.067ミリモル）
の溶液と処理し、さらに45分後に反応混合物を新しいDB
U（0.24当量）と処理した。さらに反応混合物を30分間
−20℃に保つてから、ジクロロメタン中に注下し、５％
クエン酸、食塩水、重炭酸ナトリウムの希溶液および食
塩水で順次洗い、乾燥し、蒸発した。得られる残留物を
ジクロロメタンと石油エーテルの1:3の混液にとかし、
シリカでクロマトグラフ処理し、ジクロロメタンと石油
との混液で溶離して式（75）のＥおよびＺ−エチリデン
ペネムの分割可能な混合物を得た。極性が小さい方のフ
ラクシヨンからガム状のＥ−異性体（2mg,異性体混合物
の11％）が得られた。νmax。(CH2Cl2)1780,1715,1590c
m-1，δppm(CDCl3)2.15（3H,d,J7.5Hz）,2.39（3H,s）,
5.23および5.48（2H,ABq,J13.5Hz）,6.00（1H,q,J7.5H
z）,6.09（1H,s）,7.65（2H,d,J9Hz）,8.25（2H,d,J9H
z） 極性が大きい方のフラクシヨンからＺ−異性体（15mg,
異性体混合物の80％）が得られる。これを酢酸エチルと
石油エーテルから結晶させた明黄色針状結晶のm.p。は1
39〜140℃であつた。λmax。（EtOH）267n.m。（εm10,
015），約280n.m（屈曲）、νmax(CH2Cl2)1780,1715,15
90cm-1，δppm(CDCl3)1.85（3H,d,J7.5Hz）,2.40（3H,
s）,5.25および5.48（2H,ABq,J15Hz）,6.12（1H,s,ω1/
2,3Hz）,6.45（1H,さらに微細なカツプリングをともな
うq,J7.5Hz）,7.66（2H,d,J9Hz）,8.24（2H,d,J9Hz），
M+実測値346.0612,C16-H14N2O5SからのＭの計算値346.0
602 実施例８（ｂ） （5RS）−（Ｚ）−エチリデン−２−メチルペネム−３
−カルボン酸ナトリウム ジオキサン（2.5ml）および水（0.5ml）中の式（75）の
Ｚ−エチリデンペネムエステル（15mg）の溶液を、木炭
担持５％パラジウム触媒（23mg）で標準温度および圧力
で45分間水素添加し、さらに触媒（15mg）を追加して、
水素添加を30分間続けた。重炭酸ナトリウムの１％溶液
（0.36ml）を加え、混合物を実施例１（ｂ）のように処
理して、非結晶性固体状の式（76）のナトリウム塩（2m
g）を得た。νmax.(H2O),291,257n。ｍ。，δppm(D2O)
1.82（3H,d,J7.5Hz）,2.32（3H,s）,6.25（1H,s）,6.57
（1H,q,J7.5Hz） 参考例９（ａ） （３ξ,4RS）−３−ブロモ−３−ヒドロキシルメチル−
１−（１−メトキシカルボニル−２−メチルプロペ−１
−ニル）−４−メチルチオアゼチジン−２−オン 乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中の式（２）のジブロ
モセコペニシラン酸エステル（0.5g）の溶液を−76℃で
かきまぜながらこれに臭化マグネシウムメチルのジエチ
ルエーテル中の2M溶液（0.7ml）を滴下し、10分間−76
℃でかきまぜてから、最初に乾燥したパラホルムアデヒ
ド（0.5g）の150℃に加熱された上を通してアルゴン流
を、激しくかきまぜている反応混合物の上を通し、10分
間の反応時間の間に約0.2gのホルムアルデヒドを発生さ
せた。次にアルゴン／ホルムアルデヒド流を中断し、５
分間かきまぜ続け、次に塩化アンモニウムの飽和水溶液
（1ml）を加え、混合物をかきまぜながら室温にした。
混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で順次洗
い、MgSO4で乾燥し、蒸発して得たガム状粗生成物をシ
リカゲルでクロマトグラフ処理し、酢酸エチルと石油エ
ーテルとの混液で溶離して、透明なガム状の式（77）の
ブロモヒドリン（0.23g,収率53％）を得た。νmax(CHCl
3)3570,3350（ｂ）,1765,1720,1625（ω）cm-1，δppm
(CDCl3)2.03（3H,s）,2.14（3H,s）,2.26（3H,s）,2.86
（1H,t,J7Hz,D2Oと交換可能）、3.78（ｓ）,4.1（m,D2O
によつて崩壊し、3.92および4.17に中心を有するABq,J1
2Hzとなる）．とが一緒になつて4H,5,39（1H,s） 参考例９（ｂ） （3RS,4RS）および（3RS,4SR）−３−ヒドロキシルメチ
ル−１−（１−メトキシカルボニル−２−メチルプロペ
−１−ニル）−４−メチルチオアゼチジン−２−オン 氷と塩との寒剤で冷却されたテトラヒドロフラン（1m
l）中の式（77）のブロモヒドリン（100mg）を亜鉛末
（200mg）および1Nの酢酸アンモニウム水溶液（0.2ml）
とともにかきまぜ、冷却した状態で10分間、次に室温で
10分間保つてから反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチ
ルで希釈し、N/10の塩酸、次に食塩水で洗つた。溶液を
MgSO4で乾燥し、蒸発して得られる油状物をシリカゲル
でクロマトグラフ処理し、酢酸エチルと石油エーテルの
混液で溶離して、式（78）のヒドロキシメチルアゼチジ
ノンのシスおよびトランス異性体の85:15の混合物（54m
g,収率70％）を得た。
νmax。(CHCl3)3450（ｂ）,1760,1725,1630cm-1，δppm
(CDCl3)2.0（3H,s）,2.14（3H,s）,2.4〜2.8（1H,m,D2O
と交換可能）,3.2〜3.7（1H,m）,3.75（3H,s）,3.9〜4.
1（2H,m）,5.03（d,J3Hz）および5.10（d,J5Hz）が一緒
になつて1H。
参考例９（ｃ） ３−ｔ−ブチルジフエニルシリルオキシメチル−１−
（１−メトキシカルボニル−２−メチルプロペ−１−ニ
ル−４−メチルチオアゼチジノン 乾燥ジメチルホルムアミド（20ml）中の式（78）のヒド
ロキシメチルアゼチジノンのシスおよびトランス異性体
の混合物（0.650g）を塩化ｔ−ブチルジフエニルシリル
（1.25g）およびイミダゾール（0.34g）と室温で25時間
処理した。大分部の溶媒を真空蒸発させ、残留物を酢酸
エチルと水とに分配し、溶液相を分離し、MgSO4で乾燥
し、蒸発した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフ処
理し、酢酸エチルと石油エーテルとの混液で溶離して、
最初にトランス異性体（240mg）を含有するフラクシヨ
ン、次にシスおよびトランス異性体の混合物（45mg）を
含有するフラクシヨンおよび最後にシス異性体（825m
g）を含有するフラクシヨンを得た。極性が小さい方の
フラクシヨンからガム状の（3RS,4SR）−３−ｔ−ブチ
ルジフエニルシリルオキシメチルアゼチジン−２−オン
が取得された。νmax.(CHCl3)1755,1725,1630cm-1，δp
pm(CDCl3)1.12（9H,s）,2.05（3H,s）,2.15（3H,s）,2.
30（3H,s）,3.2〜3.55（1H,m）,3.77（3H,s）,4.08（2
H,広いd,J4Hz）,5.25（1H,d,J3Hz）,7.35〜8.0（10H,
m）。極性が大きい方のフラクシヨンからガム状の（3R
S,4RS）−３−ｔ−ブチルジフエニルシリルオキシメチ
ルアゼチジン−２−オンが取得された。νmax。(CHCl3)
1755,1725,1630cm-1，δppm(CDCl3),1.10（9H,s）,2.08
（3H,s）,2.17（3H,s）,2.28（3H,s）,3.79（3H,s）,4.
0〜4.45（3H,m）,5.23（1H,d,J6Hz）,7.2〜8.1（10H,
m）。
参考例９（ｄ） （3RS,4RS）および（3RS,4SR）−３−ｔ−ブチルジフエ
ニルシリルオキシメチル−４−メチルスルホニルアゼチ
ジン−２−オン 酢酸エチル（30ml）中の式（79）のアゼチジノンのシス
／トランス異性体混合物の氷冷溶液をかきまぜながら、
これに酢酸エチル（10ml）中のｍ−クロロ過安息香酸
（0.85g）の溶液を10分間にわたつて滴下し、10分間か
きまぜてから、30分間で室温にした。反応混合物を重炭
酸ナトリウムの飽和溶液、水および食塩水の順で洗い、
MgSO4で乾燥した有機層を蒸発した。白色の非結晶性残
留物を二塩化メチレンに再溶解させ、−20℃に冷却し、
オゾン含有酸素を45分間通し、次にメタノール（50ml）
および2,6−ルチジン（10滴）を加え、混合物を室温で
１時間保つてから蒸発し、ガム状物を得た。これを酢酸
エチルに再溶解し、クエン酸の５％水溶液、次に食塩水
で洗い、MgSO4で乾燥し、蒸発した。残留するガム状物
をシリカゲルでクロマトグラフ処理し、酢酸エチルと石
油エーテルの混液で溶離して、式（80）のスルホンのシ
ス／トランス異性体のゴム状混合物（500mg）を得た。
νmax.(CHCl3)3400,1790,1320,1150cm-1，δppm(CDCl3)
1.1（9H,s）,3.1（3H,s）,3.65〜4.65（m,CH 2OSi2C-3-H
およびトランスＣ−４−Ｈ）,4.78（ｄ、J4Hz,C−４−
Ｈ−シス）が一緒になつて4H,7.2〜7.9（11H,1HはD2Oと
交換可能）。
参考例９（ｅ） （3RS,4SR）−３−（ｔ−ブチルジフエニルシリルオキ
シメチル）−４−エチルチオチオカルボニルチオアゼチ
ジン−２−オン 塩化メチレン（50ml）中の式（80）のスルホンのシスお
よびトランス異性体混合物（1.8g）および水（50ml）中
のトリチオカルボン酸エチルカリウム（1.52g）の混合
物を室温で激しくかきまぜ、６時間後に溶媒層を分取
し、水洗し、MgSO4で乾燥し、蒸発した。残留する黄色
結晶性の塊状物を少量のトルエンと石油エーテル混合物
で洗つた（塊状物1.22g）。これを酢酸エチルと石油エ
ーテルとから再結晶させ、式（81）の純トランスアゼチ
ジノンの黄色針状結晶（m,p。142℃）を得た。νmax(CH
Cl3)3420,1780cm-1，δppm(CDCl3)1.06（9H,s）,1.38
（3H,t,J8Hz）,3.40（q,J8Hz）と重複するｍとが一緒に
なつて3H,3.95〜4.15（2H,m）,5.76（1H,d,J2Hz）,6.78
（1H,広いｓ）,7.25〜7.9（10H,m），元素分析値（％）
Ｃ＝57.8,H＝6.0,N＝2.9,S＝20.3,C23H29NO2S3Siからの
計算値Ｃ＝58.1,H＝6.1,N＝3.0,S＝20.2 参考例９（ｆ） （3RS,4SR）−３−ｔ−ブチルジフエニルシリルオキシ
メチル−４−エチルチオチオカルボニルチオ−１−（１
−ヒドロキシ−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルメチル）アゼチジン−２−オン ベンゼン（20ml）中の式（81）のトリチオ炭酸エステル
（310mg）およびグリオキシル酸ｐ−ニトロベンジル−
水塩（300mg）をアルゴン中で水を除去しながら24時間
還流加熱した。混合物を蒸発し、残留するガム状物をシ
リカゲルでクロマトグラフ処理し、酢酸エチルと石油エ
ーテルの混液で溶離して式（82）のヒドロキシエステル
の立体異性体混合物の黄色非結晶性固体（420mg）を取
得した。νmax.(CH-Cl3)3500,1780,1760cm-1，δppm(CD
Cl3)1.06（9H,s）,1.45（3H,t,J8Hz）,3.40（q,J8Hz）
と3.52（広d,J2Hz）とが一緒になつて3H,4.1（2H,広
ｓ）,4.34および4.4（1H,2d,J8Hz,D2Oと交換可能）,5.3
5（ｓ）,5.47および5.73（2d,J8Hz）が一緒になつて3H,
6.3および6.44（1H,2d,J2Hz）,7.3〜8.5（14H,m） 参考例９（ｇ） （3RS,4SR）−３−ｔ−ブチルジフエニルシリルオキシ
メチル−４−エチルチオチオカルボニルチオ−１−（１
−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１−トリフエ
ニルホスホランリデンメチル）アゼチジン−２−オン テトラヒドロフラン（20ml）中の式（82）のヒドロキシ
エステル（420mg）を−20℃で2,6−ルチジン（99mg）お
よび塩化チオニル（0.07ml）で処理し、0.5時間かけて
室温にした。溶液をろ過し、高真空で蒸発し、式（83）
の粗製クロロエステルを得た。これをジオキサン（20m
l）に再溶解し、次に2,6−ルチジン（29mg）およびトリ
フエニルホスフイン（320mg）を加えた。混合物をアル
ゴン中60℃で７日間かきまぜてから、真空蒸発乾固し
た。残留物を酢酸エチルにとかし、クエン酸の１％水溶
液、重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で順に洗い、Mg
SO4で乾燥した有機層を蒸発し、残留物をシリカゲルで
クロマトグラフ処理し、酢酸エチルと石油エーテルとの
混液で溶離し、式（84）のホスホランの非結晶性黄色固
体（370mg）を得た。νmax。(CHCl3)1750,1615,1605cm
-1。
参考例９（ｈ） （3RS,4SR）−３−ヒドロキシメチル−４−エチルチオ
チオカルボニルチオ−１−（１−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル−１−トリフエニルホスホラニリデンメ
チル）アゼチジン−２−オン メタノール中の15％塩化水素溶液（30ml）中の式（84）
のホスホランの溶液を１時間室温に保つてから、重炭酸
ナトリウムの水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。
溶媒層をMgSO4で乾燥し、蒸発し、得られる残留物をシ
リカゲルでクロマトグラフ処理し、酢酸エチルと石油エ
ーテルとの混液で溶離し、式（85）の純生成物の黄色非
結晶性固体（1.09g）を単離した。
νmax.(CHCl3)3400（ｂ）,1760,1620,1610cm-1。
参考例９（ｉ） 6RS,5SR）および（6RS,4RS）−６−ヒドロキシメチル−
２−エチルチオペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジル 式（85）のホスホラン（547mg）をキシレン（150ml）中
アルゴン中で10時間還流加熱し、混合物を蒸発して得ら
れる残留物をシリカゲルでクロマトグラフ処理し、酢酸
エチルと石油エーテルの混液で溶離して、式（86）のシ
スおよびトランスペネムの3:7の混合物（260mg）を得
た。慎重な再クロマトグラフ処理によつてトランスおよ
びシス異性体の純粋なサンプルを分取した。極性が大き
いトランス異性体を酢酸エチルと石油エーテルとから結
晶させると、m.p。162〜163℃のクリーム色の結晶性固
体が得られる。λmax.（EtOH）338n,m。（εm10,025）,
261n,m,（εm13,050），νmax(CHCl3),3600,3400
（ｂ）,1790,1695,1610cm-1，δppm（250m,c,CDCl3）1.
35（3H,t,J7Hz）,2.90〜3.20（2H,m）,3.94〜4.10（3H,
m）,4.38（1H,t,J5Hz,D2Oと交換可能）、5.28および5.5
3（2H,ABq,J14Hz）,5.81（1H,d,J1.5Hz）,7.78（2H,d,J
7Hz）,8.26（2H,d,J7Hz），M+の実測値396、0480,C16H
16N2O6S2からの計算値396、0446。極性が小さいシス異
性体もまたm.p。150〜155℃のクリーム色の固体であ
る。νmax.(CHCl3),3600,3400（ｂ）,1790,1690cm-1，
δppm(CDCl3)1.37（3H,t,J7Hz）,3.06（2H,微細なカツ
プリングをともなうq,J7Hz）,2.75（1H,s,D2Oと交換可
能），〔4.03および4.05（2H,q,J7および9Hz）,4.34（1
H,ddd,J9.7および4Hz），これらのシグナルはD2Oと交換
可能〕,5.27および5.50（2H,ABq,J14Hz）,5.90（1H,d,J
4Hz）,7.75（2H,d,J7Hz）,8.24（2H,d,J7Hz），M+の実
測値396、0480,C16H16N2−O6S2からの計算値396、044
6。
実施例９ ５（RS）−６−メチレン−２−エチルチオペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジル 塩化メチレン（15ml）中の式（86）のヒドロキシメチル
ペネム（102mg）を０℃でトリエチルアミン（33mg）、
続いて塩化メタンスルホニル（33mg）と処理し、混合物
を室温で0.5時間保ち、蒸発乾固し、残留物を酢酸エチ
ルに再溶解した。溶液を食塩水で洗い、Mg-SO4で乾燥
し、再び蒸発して、式（87）の粗メタンスルホン酸エス
テルを得た。これを０℃に冷却した塩化メチレン（10m
l）にとかし、DBU（43mg）と処理した。混合物を室温で
0.5時間保つてから蒸発し、残留物をシリカゲルでクロ
マトグラフ処理し、酢酸エチルと石油エーテルとの混液
で溶離して式（88）のメチレンペネム（47mg）の固体を
得た。酢酸エチルから結晶させた黄色結晶性固体のm,p.
146〜147℃，λmax.（EtOH）267n.m.（εm18,500）,320
n.m。（屈曲），（５、400），δppm(CDCl3)1.38（3H,
t。J7Hz）,2.96および2.98（2H,2d,J7Hz）,5.20および
5.48（2H,ABq,J14Hz）,5.48（1H,dd,J2.4および0.7H
z）,5.98（1H,dd,J2.4および1.3Hz）,6.19（1H,dd,J1.3
および0.7Hz）,7.63および8.20（4H,2d,J8Hz），M+の実
測値378、0333C16H14N2O5S2の計算値378、0342。
参考例10（ａ） （3RS,4SR）−３−〔１−（RS）−アセトキシエチル〕
−４−メチルスルホニルアゼチジン−２−オン 酢酸エチル（10ml）中の式（60）の不純物含有アゼチジ
ノン（200mg）を氷浴中でかきまぜながら、これに酢酸
エチル（3ml）中のｍ−クロロ過安息香酸（241mg）の溶
液を２分間にわたつて滴下し、混合物をかきまぜながら
45分間かけて室温にし、重炭酸ナトリウムの飽和溶液
（２×5ml）、次に食塩水（３×5ml）で洗い、MgSO4で
乾燥した有機層を酢酸エチル（15ml）で希釈し、参考例
１（ｅ）のようにオゾン含有酸素およびメタノールで処
理し、クロマトグラフ処理し、25％の（3RS,4SR）−３
−〔１−（SR）−アセトキシエチル〕異性体を混在した
式（89）のスルホンのガム状物（137mg）を得た。νmax
(CHCl3)3550（br）,3410,3300（br）,1795,1745cm-1，
δppm(CDCl3)1.41および1.43（3H,ともにd,J6.5Hz）,2.
03および2.08（3H,ともにｓ）,2.95（3H,s）,3.68（dd,
J2および7Hz）および3.79（dd,J2および5H）が一緒にな
つて1H,4.53（3/4H,d,J2Hz）,4.73（1/4H,d,J2Hz）,5.1
4〜5.45（1H,m）,7.05（1H、広い幅のシグナル）。
参考例10（ｂ） （3RS,4SR）−３−〔１−（RS）−ｔ−アセトキシエチ
ル〕−４−エチルチオチオカルボニルチオアゼチジン−
２−オン 塩化メチレン（5ml）中の不純物を含む式（89）のスル
ホン（110mg）の溶液を氷浴で冷却し、水（1ml）中のエ
チルトリチオ炭酸カリウム（91mg）と処理し、氷浴の温
度で10分間保つてから、混合物をかきまぜながら、30分
間の間に室温にする。混合物を参考例１（ｆ）のように
処理し、クロマトグラフ処理して、不純物として約20％
の（3RS,4SR）−３−〔１−（SR）−アセトキシエチ
ル〕異性体を含有する式（90）の（3RS,4SR）−３−
〔１−（SR）−アセトキシエチル〕アゼチジノン（97m
g）を得た。νmax.(CHCl3)3610,3410,1780,1740cm-1，
δppm(CDCl3)1.35（t,J7Hz）,1.37（d,J6Hz）および1.4
1（d,J6.5Hz）が一緒になつて6H,2.03および2.07（3H,
ともにｓ）,3.2〜3.5（3H,m）,5.17〜5.5（1H,m）,5.43
（0.8H,d,J2Hz）,5.58（0.2H,d,J2Hz）,6.5〜6.8（1H,
広いシグナル）。
参考例10（ｃ） （3RS,4SR）−３−〔１−（RS）−アセトキシエチル〕
−４−エチルチオチオカルボニルチオ−１−（１−ヒド
ロキシ−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルメチ
ル）アゼチジン−２−オン ベンゼン（40ml）中の式（90）の不純アゼチジノン（1.
0g）およびグリオキシル酸ｐ−ニトロベンジル−水塩
（1.55g）を、水を除去しながらアルゴン中で22時間還
流加熱し、混合物を蒸発し、残留物をクロマトグラフ処
理して、式（91）のガム状のヒドロキシエステルの力体
異性体の混合物（1.51g）を得た。νmax。(CHCl3)3600
〜3100,1780,1745cm-1。
参考例10（ｄ） （3RS,4SR）−３−〔１−（RS）−アセトキシエチル〕
−１−（１−クロロ−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルメチル〕−４−エチルチオチオカルボニルチオ
アゼチジン−２−オン 乾燥テトラヒドロフラン（30ml）中の2,6−ルチジン（4
83mg）および式（91）のヒドロキシエステル（1.51g）
の混合物を−10℃でかきまぜながら、これに乾燥テトラ
ヒドロフラン（5ml）中の塩化チオニル（537mg）の溶液
を10分間にわたつて滴下し、混合物を−10℃で10分間か
きまぜてからろ過し、ろ液を蒸発し、残留するガム状物
を乾燥トルエン（２×3ml）から再蒸発させ、式（92）
のガム状のクロロエステル（1.57g）を得た。
νmax.(CHCl3)1790,1745cm-1。
参考例10（ｅ） （3RS,4SR）−３−〔１−（RS）−アセトキシエチル〕
−４−エチルチオチオカルボニルチオ−１−（１−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル−１−トリフエニルホ
スホラニリデンメチル）アゼチジン−２−オン 乾燥ジオキサン（30ml）中に式（92）のクロロエステル
（1.57g）、トリフエニルホスフイン（1.58g）および2,
6−ルチジン（387mg）を含有する混合物を乾燥アルゴン
中60℃で24時間かきまぜ、混合物を参考例１（ｉ）のよ
うに処理して、式（93）のホスホランの非結晶性固体
（1.12g）を得た。
νmax。(CHCl3)1760,1625cm-1。
参考例10（ｆ） （5RS,6SR,8SR）および（5RS,6RS,8RS）−６−（１−ア
セトキシエチル）−２−エチルチオペネム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジル キシレン（1000ml）中の式（93）のホスホラン（1.04
g）を乾燥アルゴン中で10時間還流加熱し、混合物を蒸
発した残留物をクロマトグラフ処理して２つのフラクシ
ヨンを分取した。極性が小さい方の（5RS,6SR,8SR）ペ
ネムエステル（式94）は酢酸エチルと石油エーテルと結
晶させたとき、m,p.143〜144℃の針状結晶を得る固体
（262mg）として取得された。λmax.（EtOH）339（εm
9,600）,261n,m.（14,400），νmax(CHCl3)1785,1740,1
695cm-1，δppm(CDCl3)1.37（3H,t,J7.4Hz）,1.44（3H,
d,J6.4Hz）,2.09（3H,s）,2.84〜3.13（2H,m）,3.96（1
H,dd,J1.6および4.0Hz）,5.1〜5.5（3H,m）,5.54（1H,
d,J1.6Hz）,7.62（2H,d,J8.6Hz）,8.22（2H,d,J8.6H
z），元素分析値（％）およびM+実測値Ｃ＝50.5H＝4.4,
N＝6.2,S＝14.0,M+＝452、0721,C19H20N2O7S2からの計
算値Ｃ＝50.5,H＝4.4,N＝6.2,S＝14.2,M＝452、0712。
極性が大きい方の生成物である式（95）の（5RS,6RS,8R
S）ペネムエステル（15mg）も固体として取得される。
これを酢酸エチルと石油エーテルとから結晶させた針状
晶のm,p。179〜181℃，λmax.（EtOH）336（εm10,30
0）,261n,m.（15,000），νmax.(CHCl3),1795,1735,169
0cm-1，δppm(CDCl3)1.21〜1.39（6H,m）,2.09（3H,
s）,2.87〜3.14（2H,m）,4.04（1H,dd,J4.1および7.8H
z）,5.09〜5.55（3H,m）,5.73（1H,d,J4.1Hz）,7.61（2
H,d,J8.7Hz）,8.22（2H,d,J8.7Hz），M+の実測値452、0
692,C19H20N2−O7S2からの計算値452,0712。
参考例10（ｇ） （5RS,6SR,8SR）−６−（１−アセトキシエチル）−２
−エチルフルフイニルペネム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジル 式（94）のペネムエステル（90mg）、塩化メチレン（5m
l）および重炭酸ナトリウムの飽和溶液（5ml）を氷浴中
で激しくかきまぜながら、これに塩化メチレン（1ml）
中のｍ−クロロ過安息香酸（45mg）の溶液を一度に加
え、混合物を氷浴の温度で10分間かきまぜ、塩化メチレ
ン（10ml）で希釈した。有機層を分取し、食塩水（３×
2ml）で洗い、MgSO4で乾燥し、蒸発し、得られた残留物
をクロマトグラフ処理して、式（96）のスルホキシドの
約1:1の異性体の混合物よりなる非結晶性固体（53mg）
を得た。νmax.(CHCl3)1805,1740,1710cm-1δppm(CDC
l3)1.32〜1.50（6H,m）,2.10（3H,s）,2.9〜3.3（2H,
m）,4.11（1H,dd,Jおよび4Hz）,5.23および5.46（ABq,J
14Hz）および5.1〜5.5（ｍ）が一緒になつて3H,5.59（1
/2H,d,J2Hz）,5.70（1/2H,d,J2Hz）,7.59および7.60（2
H,ともにd,J8Hz）,8.25（2H,d,J8Hz）。
参考例10（ｈ） （5RS,6SR,8SR）−６−（１−アセトキシエチル）−２
−（２−ピリジルチオ）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジル 式（96）のペネムスルホキシド（50mg）、塩化メチレン
（5ml）および水（2ml）の混合物を氷浴中でかきまぜな
がら、ナトリウム２−メルカプトピリジン（16mg）、次
に塩化ベンジルジメチル−ｎ−ヘキサデシルアンモニウ
ム（47mg）と５分間にわたつて少量ずつ加え、冷却され
た混合物をさらに５分間かきまぜてから、塩化メチレン
（10ml）で希釈し、５％クエン酸（2ml）、食塩水（2m
l）、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（2ml）および食塩水
（３×2ml）で順次に洗い、MgSO4で乾燥した有機層を蒸
発させ、残留物をクロマトグラフ処理して式（97）のペ
ネムエステルの固体（22mg）を得た。これを酢酸エチル
と石油エーテルとから結晶させた針状晶のm,p.140〜142
℃，λmax.（EtOH）262（εm17,790）,339n,m.（12,09
0），νmax(CH-Cl2),1790,1735,1700cm-1，δppm(CDC
l3)1.43（3H,d,J7Hz）,2.10（3H,s）,3.96（1H,dd,J1.7
および3.9Hz）,5.22〜5.32（1H,m）,5.30および5.50（2
H,ABq,J14Hz）,5.44（1H,d,J1.7Hz）,7.25〜7.34（1H,
m）,7.54〜7.74（4H,m）,8.20〜8.27（2H,m）,8.58〜8.
62（1H,m），元素分析値（％）Ｃ＝52.8,H,4.0,N＝8.2,
S＝12.5,C22H19N3O7S2からの計算値Ｃ＝52.7,H＝3.8,N
＝8.4,S＝12.8。
実施例10（ａ） （5RS）−６−エチリデン−２−（２−ピリジルチオ）
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル 乾燥塩化メチレン（2ml）中の式（97）のペネムエステ
ル（55mg）の溶液を−20℃に冷却し、乾燥塩化メチレン
（1.2ml）中の1,8−ジアザビシクロ〔5,4.0〕ウンデセ
ン−７（DBU）（5mg）の溶液と処理した。混合物を−20
℃で10分間かきまぜてから、乾燥塩化メチレン（0.3m
l）中のDBU（5mg）と処理し、混合物を−20℃でさらに
保つてから、酢酸エチル（15ml）で希釈し、５％クエン
酸（2ml）、食塩水（2ml）、重炭酸ナトリウムの飽和溶
液（2ml）および食塩水（３×2ml）で順次に洗い、MgSO
4で乾燥した有機層を蒸発し、得られた残留物をクロマ
トグラフ処理して式（98）の６−エチリデンペネムエス
テルのＺおよびＥ異性体の約2:1の混合物よりなる固体
（26mg）を得た。λmax（EtOH）261（16〜800），約316
n,m.（屈曲点）、νmax.(CHCl3),1780,1700cm-1，δppm
(CD-Cl3)1.76（2/3CH 3,d,J7Ｈｚ）,208（1/3CH 3,d,J7H
z）,5.25および5.51（2H,ABqJ14Hz）,5.95（q,J7Hz）,
6.03および6.08（ともにｓ）が一緒になつて1.1/3H,6.4
4（2.13H,q,J7Hz）,7.2〜7.4（1H,m）,7.5〜7.75（4H,
m）,8.21（2H,d,J8Hz）,8.5〜8.7（1H,m），M+の実測値
441、0461,C20H15N3O5S2からの計算値441、0452。
実施例10（ｂ） （5RS）−６−エチリデン−２−（２−ピリジルチオ）
ペネム−３−カルボン酸ナトリウム 式（98）の６−エチリデンペネムエステル（24mg）をジ
オキサン（8ml）および水（2ml）の混合物にとかし、木
炭担持５％パラジウム触媒（36mg）で標準温度および圧
力で40分間水素添加した。さらに触媒（24mg）を追加し
て、水素添加をさらに40分間続けた。重炭酸ナトリウム
の１％溶液（0.46ml）を加え、混合物を実施例１（ｂ）
のように処理して、式（99）のナトリウム塩の黄色非結
晶性固体（8.2mg）を得た。
λmax.(H2O)294n,m.（εm6,960）。
実施例11（ａ） （5RS）−６−エチリデン−２−（２−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノエチルチオ）ペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジル ２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエタン
チオール（49mg）を0.1N水酸化ナトリウム溶液（1.9m
l）にとかし、氷浴中で冷却し、塩化メチレン（5ml）中
の式（96）のスルホキシド（7.9mg）の溶液と処理し
た。混合物を氷浴中で冷却し、かきまぜながら塩化ベン
ジルジメチル−ｎ−ヘキサデジルアンモニウム（75mg）
を５分間にわたつて少量ずつ加えた。冷却された混合物
をさらに10分間かきまぜてから、塩化メチレン（10ml）
で希釈し、５％のクエン酸（2ml）、食塩水（2ml）、重
炭酸ナトリウムの飽和溶液（2ml）および食塩水（３×2
ml）で逐次洗浄し、MgSO4で乾燥した有機層を蒸発し、
得られた残留物をクロマトグラフ処理して式（100）の
６−エチリデンペネムエステルのＥおよびＺ異性体の約
2:1の混合物よりなる非結晶性固体（46mg）を得た。
λmax.（EtOH）262（εm23,600），約314n,m.（屈曲
点），νmax.(CHCl3)3450,1785,1730,1705（僅かに肩部
あり）cm-1，δppm(CDCl3)1.81（1/3CH3,d,J7Hz）,2.10
（2/3CH3,d,J7Hz）,2.95〜3.20（2H,m）,3.35〜3.65（2
H,m）,5.18（ｓ）,5.19および5.49（ABq,J14Hz）,5.1〜
5.5（ｍ）が一緒になつて5H,602（2/3H,q,J7Hz）,6.13
および6.18（1H,ともにｓ）,6.47（1/3H,q,J7Hz）,7.48
および7.62（4H,ともにd,J8Hz）,8.19（4H,d,J8Hz）。
実施例11（ｂ） （5RS）−２−（２−アミノエチルチオ）−６−エチリ
デンペネム−３−カルボン酸ナトリウム 式（100）の６−エチリデンペネムエステル（42mg）を
ジオキサン（8ml）、水（2ml）および重炭酸ナトリウム
の１％溶液（0.6ml）の混合物にとかし、木炭担持５％
パラジウム触媒（63mg）で標準圧力および温度で30分間
水素添加し、さらに触媒（42mg）を追加して水素添加を
さらに15分間続けた。混合物をケイソウ土でろ過し、ろ
液を実施例１（ｂ）のように処理して式（101）のナト
リウム塩のＥおよびＺ異性体の1:1の混合物よりなる非
結晶性固体（1.6mg）を得た。
δppm(D2O)1.85（1/2CH3）,d,J7Hz）,2.06（1/2CH3,d,J
7Hz）,3.00〜3.34（4H,m）,6.22（q,J7Hz）および6.24
（ｓ）が一緒になつて1H,6.33（1/2H,s）,6.58（1/2H,
q,J7Hz）。
実施例12（ａ） （5RS）−６−エチリデン−２−エチルスルフイニルペ
ネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル 乾燥塩化メチレン（3ml）中の式（96）のペネムスルホ
キシド（60mg）の溶液を−20℃に冷却し、乾燥塩化メチ
レン（4.2ml））中の1,8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウ
ンデセン−２（27mg）の溶液を３分間かけ滴下した。混
合物を−20℃で10分間かきまぜてから実施例７のように
処理し、次にクロマトグラフ処理して式（102）の６−
アルキリデンペネムスルホキシドエステルの非結晶性固
体（30mg）を得た。λmax。（EtOH）213（εm22,380）,
261（13,570）および356n,m.（5,420），νmax.（CHC
l3）1790,1705cm-1，δppm（CDCl3）1.35〜1.50（3H,
m）,1.87および1.89（1/2CH3，ともにd,J7Hz）,216およ
び218（1/2CH3，ともにd,J7Hz）,3.03〜3.24（2H,m）,
5.21〜5.32（1H,m）,5.41〜5.52（1H,m）,6.12および6.
17（1/2H,ともにdq,J7および0.8Hz）,6.23および6.25
（1/2H,ともに広い幅のｓ）,6.38（1/2H,広い幅のｓ）,
6.57および6.61（1/2H,ともにdq,J＝７および1.7Hz）,
7.60〜7.68（2H,m）,8.23〜8.29（2H,m），M+実測値40
8、0410,C17H16N2O6S2からの計算値408、0447。
実施例12（ｂ） （5RS）−６−エチリデン−２−エチルスルフイニルペ
ネム−３−カルボン酸ナトリウム 式（102）の６−エチリデンペネムスルホキシドエステ
ル（26mg）をジオキサン（8ml）と水（2ml）の混合物に
とかし、木炭担持５％パラジウム触媒（39mg）で標準圧
力および温度で40分間水素添加した。重炭酸ナトリウム
の１％溶液（0.54ml）を加え、混合物を実施例１（ｂ）
のように処理して式（103）の非結性固体状のナトリウ
ム塩（12.2mg）を得た。λmax.（H2O）222（εm13,49
0）,306（3390）および約335n,m（屈曲点）、νmax.（K
Br）3700〜3000,1765,1700,1610,1550cm-1。
実施例13 （5RS）−６−エチリデン−２−（２−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルアミノエチルチオ）ペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジル ２−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエタン
チオール（5.6mg）を0.1Nの水酸化ナトリウム溶液（0.2
2ml）にとかし、氷浴中で冷却し、塩化メチレン（1ml）
中の式（102）のペネムスルホキシド（9mg）の溶液と処
理し、混合物を氷浴中でかきまぜながら、塩化ベンジル
ジメチル−ｎ−ヘキサデシルアンモニウム（8.7mg）の
溶液を少量ずつこれに加えた。混合物を氷浴の温度で10
分間かきまぜ、実施例11（ａ）のように処理して、式
（100）の６−エチリデンペネムエステルのＥおよびＺ
−異性体の約1:1の混合物よりなるガム状物（5mg）を得
た。その赤外スペクトルおよびn,m。ｒ。データは実施
例11（ａ）で得たデータに一致した。
参考例14（ａ） （３ξ,4RS）−３−ブロモ−３−〔１−（ξ）−ヒドロ
キシ−１−フエニルメチル）−１−（１−メトキシカル
ボニル−２−メチルプロペ−１−ニル）−４−メチルチ
オアゼチジン−２−オン 乾燥テトラヒドロフラン（120ml）中の式（２）のジブ
ロモセコペニシラン酸エステル（12.0g）の溶液を−76
℃でかきまぜながら、これに臭化マグネシウムメチルの
溶液（ジエチルエーテル中の2M溶液17.1ml）を15分間に
わたつて滴下した。混合物を−76℃でさらに20分間かき
まぜてから、乾燥テトラヒドロフラン（10ml）中の再蒸
留ベンズアルデヒド（3.96g）の溶液を10分間にわたつ
て滴下し、混合物を−76℃でさらに10分間かきまぜ、塩
化アンモニウムの飽和溶液（60m）を加え、混合物を
室温にする。次に混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層
を分取し、食塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、蒸発して残
留物をエーテルとすりつぶし、式（104）のブロモヒド
リンの固体（11.7g）を得た。酢酸エチルとヘキサンと
から結晶させた板状晶のm,p.11〜112℃，νmax.（CHC
l3）3600〜3100,1765,1720cm-1，δppm（CDCl3）,1.85
（3H,s）,2.02（3H,s）2.19（3H,s）,288（1H,d,J3H
z）,3.49（3H,s）,5.18（1H,s）,5.25（1H,d,J3Hz）,7.
2〜7.7（5H,m），元素分析値（％）Ｃ＝49.5,H＝4.8,N
＝3.6,S＝7.6,C17H20NBrO4Sからの計算値Ｃ＝49.3,H＝
4.8,N＝3.4,S＝7.7。
参考例14（ｂ） （3RS,4RS）−３−〔１−（RS）−ヒドロキシ−フエニ
ルメチル〕および（3RS,4SR）−３−〔１−（SR）−ヒ
ドロキシ−フエニルメチル〕−１−（１−メトキシカル
ボニル−２−メチルプロペ−１−ニル）−４−メチルチ
オアゼチジン−２−オン 式（104）のブロモヒドリン（11.7g）、テトラヒドロフ
ラン（120ml）および酢酸アンモニウムの1M水溶液（24m
l）の混合物を氷浴中でかきまぜながら、亜鉛末（23.4
g）と処理した。氷溶の温度で30分間かきまぜてから、
混合物にさらに亜鉛末（2g）を加え、混合物を氷浴の温
度でさらに10分間かきまぜてからケイソウ土でろ過し、
残留する亜鉛を少量のテトラヒドロフランで洗つた。ろ
液を合せて小容積になるまで蒸発し、酢酸エチル（300m
l）で希釈し、1N塩酸（20ml）、食塩水（20ml）、重炭
酸ナトリウムの飽和溶液（20ml）および食塩水（３×20
ml）で逐次洗い、MgSO4で乾燥した有機層を蒸発し、得
られる残留物をクロマトグラフ処理して式（105）およ
び（106）の（3RS,4RS）−３−〔１−（RS）−ヒドロキ
シ−１−フエニルメチル〕および（3RS,4SR）−３−
〔１−（SR−ヒドロキシ−１−フエニルメチル〕アゼチ
ジノンの約1:1の混合物（8.60g）を得た。νmax。（CHC
l3）,3600〜3200,1760,1725cm-1，δppm（CDCl3）1.92
（3H,s）,2.01（3H,s）,2.19（1/2CH3,s）,224（1/2C
H3,s）,2.5〜3.3（1H,広い幅のシグナル，D2Oと交換可
能）、3.49（1/2H,dd,J5および6.5Hz）,4.82（1/2H,d,J
3Hz）,4.95〜5.35〔1.1/2H,m.D2Oと交換すると崩壊して
5.07（d,J6.5Hz）5.09（d,J5Hz）および5.21（d,J,7.5H
z）となる〕,7.2〜7.6（5H,m） 参考例14（ｃ） （3RS,4RS）−３−〔１−（RS）−アセトキシ−１−フ
エニルメチル〕および（3RS,4SR）−３−〔１−（SR）
−アセトキシ−１−フエニルメチル〕−１−（１−メト
キシカルボニル−２−メチルプロペ−１−ニル）−４−
メチルチオアゼチジン−２−オン 乾燥塩化メチレン（100ml）中の式（105）および（10
6）アゼチジノンの1:1の混合物（8.60g），トリエチル
アミン（3.11g）および４−ジメチルアミノピリジン（2
82mg）の混合物を氷浴中でかきまぜながら、これに無水
酢酸（3.14g）を５分間にわたつて滴下し、混合物を室
温で１時間かきまぜてから、５％クエン酸（30ml），食
塩水（30ml）、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（30ml）お
よび食塩水（３×30ml）で逐次洗浄し、MgSO4で乾燥し
た有機層を蒸発し、得られる残留物をクロマトグラフ処
理して２つのフラクシヨンを分取した。極性が小さい方
のフラクシヨンから式（108）の（3RS,4SR）−３−〔１
−（SR）−アセトキシ−１−フエニルメチル〕アゼチジ
ノンの固体（4.20g）が得られた。これを酢酸エチルと
ヘキサンとから結晶させた正六面体結晶のm,p。102〜10
4℃，νmax.（CHCl3）1760,1725cm-1，δppm（CDCl3）
1.89（3H,s）,1.99（3H,s）,2.11（3H,s）,2.19（3H,
s）,3.55〜3.75（4H,m）,4.82（1H,d,J25Hz）,6.20（1
H,d,J5Hz）,7.2〜7.6（5H,m），元素 参考例14（ｄ） （3RS,4RS）−３−〔１−（RS）−アセトキシ−１−フ
エニルメチル〕−４−メチルスルホニルアゼチジン−２
−オン 酢酸エチル（70ml）中の式（107）のシスアゼチジノン
（3.50g）の溶液を氷浴中でかきまぜながら、これに酢
酸エチル（20ml）中のｍ−クロロ過安息香酸（3.53g）
の溶液を15分間にわたつて滴下し、混合物を室温で１時
間かきまぜると、固体が析出した。混合物を塩化メチレ
ン（100ml）で希釈し、生成した溶液を重炭酸ナトリウ
ムの飽和溶液（２×50ml）．次に食塩水（３×50ml）で
洗い、MgSO4で乾燥した有機層を−20℃に冷却し、オゾ
ン分析値（％）Ｃ＝60.6、Ｈ＝6.1、Ｎ＝3.6、Ｓ＝8.
3、C19H23NO5Sからの計算値Ｃ＝60.5、Ｈ＝6.1、Ｎ＝3.
7、Ｓ＝8.5。極性が大きい方のフラクシヨンから式（10
7）の（3RS,4RS）−３−〔１−（RS）−アセトキシ−１
−フエニルメチル〕アゼチジノンの固体（3.64g）が得
られた。これを酢酸エチルとヘキサンとから結晶させた
針状晶のｍ、ｐ、96〜97℃、νmax（CHCl3）1765、1725
cm-1、δppm（CDCl3）1.96（3H、Ｓ）、2.05および2.07
（6H、ともにＳ）、2.21（3H、Ｓ）、3.71（3H、Ｓ）、
4.03（1H、dd、J5および９H2）、5.13（1H、ｄ、J5
H2）、6.16（1H、ｄ、J9H2）、7.2〜7.6（5H、ｍ）、元
素分析値（％）Ｃ＝60.9、Ｈ＝6.1N＝3.6、Ｓ＝8.4、C
19H23NO5Sからの計算値Ｃ＝60.5、Ｈ＝6.1、Ｎ＝3.7、
Ｓ＝8.5、含有酸素で一時間処理した。アルゴンを通し
て過剰のオゾンを追出し、混合物を蒸発し、得られた残
留物をメタノール（100ml）と塩化メチレン（400ml）と
の混液にとかし、2,6−ルチジン（40滴）と処理し、混
合物を室温で10分間かきまぜ、蒸発して得た残留物をエ
ーテルてですりつぶし、式（109）のスルホンの固体
（2.44g）を得た。これをアセトンとエーテルから結晶
させた針状晶のm.p.178〜82℃．νmax.（ペースト法）3
370,1795,1730cm-1，δppm〔(CD3)2CO〕3.03〔3H,s）,
4.38（1H,dd,J5および12Hz,D2Oと交換するし崩壊する微
細なカツプリングをともなう）、5.10（1H,d,J5Hz）,6.
43（1H,d,J12Hz）,7.2〜7.5（5H,m）,8.1〜8.4（1H,広
い幅のシグナル、D2Oと交換可能）、元素分析値（％）
Ｃ＝52.7,H＝5.1,N＝4.6,S＝1O.7,C13−H15NO5Sからの
計算値Ｃ＝52.5,H＝5.1,N＝4.7,S＝10.8。
参考例14（ｅ） （3RS,4SR）−３−〔１−（RS）−アセトキシ−１−フ
エニルメチル〕−４−エチルチオチオカルボニルチオア
ゼチジン−２−オン 式（109）のスルホン（230g）、塩化メチレン（200ml）
および水（40ml）の混合物を氷浴で冷却しながら、これ
にエチルトリチオ炭酸カリウム（1.50g）を添加した。
混合物を室温で1.5時間かきまぜ、参考例１（ｆ）のよ
うに処理して式（110）のトリチオ炭酸エステルの黄色
ガム状物（2.01g）を得た。νmax.（CHCl3）3410,1785,
1750（肩部）cm-1，δppm（CDCl3）1.34（3H,t,J7Hz）,
2.10（3H,S）,3.32（2H,q,J7Hz）,3.66（1H,dd,J2およ
び5Hz）,5.65（1H,d,J2Hz）,6.19（1H,d,J5Hz）,6.62
（1H,広い幅のS,D2Oと交換可能）,7.32（5H,S）。
参考例14（ｆ） （3RS,4RS）−３−〔１−（RS）−アセトキシ−１−フ
エニルメチル〕−４−エチルチオチオカルボニルチオ−
１−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−１−
トリフエニルホスホラニリデンメチル）アゼチジン−２
−オン ベンゼン（100ml）中の式（110）のトリチオ炭酸エステ
ル（2.O1g）およびグリオキシル酸ｐ−ニトロベンジル
−水塩（1.42g）の混合物をタイプ4Aのモレキユラーシ
ーブを入れたデイーン−スタルク（Dean and Stark）装
置中で還流加熱した。１時間後に混合物を冷却し、トリ
エチルアミン（57mg）と処理した。混合物を室温で15分
間保つて蒸発し、式（111）の粗製ヒドロキシエステル
を得た。νmax.（CHCl3）3700〜3100,1785,1755cm-1。
乾燥テトラヒドロフラン（60ml）中の式（111）の粗ヒ
ドロキシエステルおよび2,6−ルチジン（910mg）の溶液
をかきまぜながら、これに乾燥テトラヒドロフラン（5m
l）中の塩化チオニル（1.01g）の溶液を５分間にわたつ
て滴下し、混合物を−10℃で10分間かきまぜ、ろ過し、
ろ液を蒸発し、得られた残留物を乾燥トルエン（２×10
ml）から再蒸発し、ガム状の式（112）の粗製クロロエ
ステルを得た。νmax.（CHCl3）1795,1760cm-1。
式（112）の粗クロロエステル、トリフエニルホスフイ
ン（2.97g）および2,6−トルイジン（727mg）を含有す
る混合物を乾燥ジオキサン（60ml）中で60℃で乾燥アル
ゴン中で36時間かきまぜ、参考例１（ｉ）のように処理
し、次にクロマトグラフ処理して式（113）のホスホラ
ンの非結晶性固体（3.17g）を得た。νmax.（CHCl3）17
65,1620,1610（肩部）cm-1。
参考例14（ｇ） （5RS,6SR,8SR）−および（5RS,6RS,8RS）−６−（１−
アセトキシ−１−フエニルメチル）−２−エチルチオペ
ネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル キシレン（1500ml）中の式（113）のホスホラン（2.97
g）の溶液をアルゴン中で8.5時間還流加熱し、混合物を
蒸発し、得られた残留物をクロマトグラフ処理して２つ
のフラクシヨンを分取した。極性が小さいフラクシヨン
から式（115）の（5RS,6RS,8RS）ペネムエステルの淡黄
色固体（195mg）が得られた。これを酢酸エチルとヘキ
サンとから結晶させた板状晶のm.p.176〜178℃、λmax.
（EtOH）、260（εm15,860）,335n.m.（10,650），νma
x（CHCl3）1795,1745,1690cm-1，δppm（CDCl3）1.39
（3H,t,J7Hz）,2.06（3H,S）,2.9〜3.2（2H,m）,4.42
（1H,d,J4Hz）,5.12および5.40（2H,ABq,J14Hz）5.78
（1H,d,J14Hz）,6.11（1H,d,J10Hz）,7.38（5H,S）,7.5
2（2H,d,J9Hz）,8.14（2H,d,J9Hz），元素分析値，
（％）Ｃ＝56,1,H＝4.4,N＝5.4,C24H22N2O7S2からの計
算値、Ｃ＝56.0,H＝4.3,N＝5.4。極性の大きい方のフラ
クシヨンから式（114）の（5RS,6SR,8SR）ペネムエステ
ルの淡黄色固体（740mg）が得られた。その酢酸エチル
とヘキサンから結晶させた板状晶のm.p.157〜159℃，λ
max.（EtOH）、261（εm15,930）,339n.m.（9840），ν
max.（CHCl3）1795,1740,1690cm-1，δppm（CDCl3）1.3
4（3H,t,J7Hz）,2.10（3H,S）,2.78〜3.12（2H,m）,4.1
8（1H,dd,J1.7および6Hz）,5.19および5.42（2H,ABq,J1
4Hz）,7.58（2H,d,J9Hz）,8.19（2H,d,J9Hz），元素分
析値（％）Ｃ＝56.3,H＝4.4,N＝5.5,C24H22−N2O7S2か
らの計算値Ｃ＝56.0,H＝4.3,N＝5.4。
実施例14（ａ） （5RS）−（ｚ）−６−ベンジリデン−２−エチルチオ
ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル 乾燥塩化メチレン（4ml）中の式（114）のトランスペネ
ムエステル（100mg）の溶液を−40℃でかきまぜなが
ら、これに乾燥塩化メチレン（1ml）中の1,8−ジアザビ
シクロ〔5,4,0〕ウンデセン−７（44mg）の溶液を１分
間にわたつて滴下し、混合物を−4O℃で10分間かきまぜ
てから、塩化メチレン（10ml）で希釈し、５％クエン酸
（2ml）、食塩水（2ml）、重炭酸ナトリウムの飽和溶液
（2ml）および食塩水（３×2ml）で逐次洗浄し、MgSO4
で乾燥した有機層を蒸発し、その残留物をクロマトグラ
フ処理して２つのフラクシヨンを分取した。極性が小さ
い方のフラクシヨンから式（117）のＥ−ベンジリデン
ペネムエステルの黄色固体（12mg）を得た。νmax.（CH
Cl3）1770,1690cm-1，δppm（CDCl3）1.37（3H,t,J7H
z）,2.73〜3.25（2H,m）,5.23および5.51（2H,ABq,J14H
z）,6.29（1H,S）,6.61（1H,S）,7.3〜7.5（3H,m）,7.6
7（2H,d,J9Hz）,7.85〜8.05（2H,m）,8.23（2H,d,J9H
z。極性が大きい方のフラクシヨンから式（116）の
（ｚ）−ベンジリデンペネムエステルの黄色固体（64m
g）が得られた。これを酢酸エチルとヘキサンとから結
晶させた針状微晶のm.p.178〜179℃，λmax.（EtOH）28
6（εm31,450），約328n.m.（変曲点），νmax.（CHC
l3）1780,1690cm-1，δppm（CDCl3）1.35（3H,t,J7H
z）,2.65〜3.25（2H,m）,5.22および5.49（2H,ABq,J14H
z）,6.49（1H,S）,7.12（1H,S）,7.2〜7.5（5H,m）,7.6
5（2H,d,J9Hz）,8.20（2H,d,J9Hz），M+実測値454、068
6,C22H18N2O5S2からの計算値454、0654。
実施例14（ｂ） （5RS）−（ｚ）−６−ベンジリデン−２−エチルチオ
ペネム−３−カルボン酸ナトリウム 式（116）の（ｚ）−ベンジリデンペネムエステル（50m
g）をジオキサン（8ml）と水（2ml）との混液にとか
し、木炭担持５％パラジウム触媒で標準温度および圧力
で40分間水素添加し、触媒（50mg）を追加して水素添加
をさらに40分間続けた。重炭酸ナトリウムの１％溶液
（0.93ml）を加え、混合物を実施例１（ｂ）のように処
理して式（118）のナトリウム塩帯黄オレンジ色の非結
晶性固体（12.6mg）を得た。λmax.（H2O）291（εm21,
870）,380n.m.（2,140），δppm.（D2O）1.27（3H,t,J7
Hz）,2.68〜2.98（2H,m）,6.49（1H,S）,7.O（1H,S）,
7.32〜7.56（5H,m）。
参考例15（ａ） （３ξ,4RS）−３−ブロモ−３（２−ヒドロキシプロピ
−２−イル）−１（１−メトキシカルボニル−２−メチ
ルプロペ−１−イル）−４−メチルチオアゼチジン−２
−オン 乾燥テトラヒドロフラン（250ml）中の式（２）のジブ
ロモセコペニシラン酸エステル（13.6g）の溶液を−76
℃でかきまぜながら臭化マグネシウムメチルの溶液（ジ
エチルエーテル中の2M溶液20ml）を５分間にわたつて滴
下した。さらに10分間−76℃でかきまぜてから、乾燥ア
セトン（5.2ml）およびテトラヒドロフラン（10ml）の
混合物を５分間にわたつて滴下した。混合物を−76℃で
さらに20分間処理し、塩化アンモニウムの飽和水溶液
（10ml）で処理し、室温にした。過剰のテトラヒドロフ
ランを真空蒸発し、得られた残留物を酢酸エチルと水と
の間に分配し、有機層を食塩水で洗い、MgSO4で乾燥
し、蒸発して淡クリーム色の結晶性固体を得た。これを
酢酸エチルと石油エーテルとから再結晶させて、m.p.13
0〜131.5℃の無色の斜方晶（8.0g）を得た。〔母液をク
ロマトグラフ処理して、さらに製品（1.2g）を得た。ν
max.（CHCl3）3550,3400（ｂ）,1760,1720,1625（ω）c
m-1，δppm（CDCl3）1.45（3H,S）,1.57（3H,S）,2.04
（3H,S）,2.16（3H,S）,2.26（4H,S,1HはD2Oと交換可
能）、3.77（3H,S）,5.46（1H,S），元素分析値（％）
Ｃ＝42.5,H＝5.5,N＝3.8,S＝8.7,Br＝21.9,C13−H20NO4
SBrからの計算値Ｃ＝42.6,H＝5.5,N＝3.8,S＝8.7,Br＝2
1.9。
参考例15（ｂ） （3RS,4RS）−および（3RS,4SR）−３（２−ヒドロキシ
プロピ−２−イル）−１（１−メトキシカルボニル−２
−メチルプロペ−１−イル）−４−メチルチオアゼチジ
ン−２−オン テトラヒドロフラン（100ml）中の式（119）のブロモヒ
ドリン（7g）を亜鉛末（14g）およびＮ酢酸アンモニウ
ム水溶液（14ml）と室温で30分間激しくかきまぜ、次に
混合物をろ過し、ろ液から大部分の溶媒を真空蒸発して
得られた残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有
機層をN/10塩酸、重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で
逐次洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発して得られた残留物
をシリカゲルでクロマトグラフ処理し、酢酸エチルと石
油エーテルとの混液で溶離して式（120）のガム状のト
ランスおよびシス−ヒドロキシイソプロピルアゼチジノ
ンの2:1の混合物（5.2g）を得た。νmax.（CHCl3）360
0,3500（ｂ）,1750,1720,1630cm-1，δppm（CDCl3）1.3
5（Ｓ）,1.42（Ｓ）,1.46（Ｓ）,1.50（Ｓ）が一緒にな
つて6H,2.00（Ｓ）,2.04（Ｓ）,2.12（Ｓ）,2.15
（Ｓ）,2.22（Ｓ）,2.26（Ｓ）が一緒になつて9HK（2/3
H,D2Oと交換可能）,2.71（1/3H,D2Oと交換可能）が重
複、3.54（1/3H,d,J5Hz）,3.76（3H,S）,5.04（d,J3H
z）および5.07（d,J5Hz）が一緒になつて1H。
参考例15（ｃ） （3RS,4RS）−３（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）
−４−メチルスルホニルアゼチジン−２−オン ジクロロメタン（50ml）中の式（120）のアゼチジノン
のシスおよびトランス異性体混合物（4.55g）の溶液を
氷冷し、これにジクロロメタン（50ml）中のｍ−クロロ
過安息香酸（6.4g）の溶液を５分間にわたつて加え、混
合物を室温で30分保つてから、食塩の飽和溶液で２回、
重炭酸ナトリウムの希溶液で２回洗い、MgSO4で乾燥し
た。
溶液をジクロロメタンで100mlに希釈し、−60℃に冷却
し、温度を徐々に−10℃まで上げながら、オゾン含有酸
素を２時間通した。溶液にアルゴンを通し、（５分
間）、次にメタノール（100ml）および2,6−ルチジン
（10滴）を加えた。１時間後に混合物を小容積に濃縮
し、析出する白色結晶（1.63g）をろ別した。これを酢
酸エチルから再結晶させた白色斜方晶のm.p.205〜208
℃，νmax.（CHCl3）3500,3300（ｂ）,1785cm-1，δppm
（CD3COCD3）1.52（6H,S）,3.18（3H,S）,4.04（1H,dd,
J6および1Hz）,4.22（1H,S,D2Oと交換可能）,5.14（1H,
d,J6Hz）,8,0〜8.5（1H,m,D2Oと交換可能、元素分析値
（％）Ｃ＝40.5,H＝6.3,N＝6.6,S＝15.1,C7H13−NO4Sよ
りの計算値Ｃ＝40.6,H＝6.2,N＝6.8,S＝15.5。
参考例15（ｄ） （3RS,4SR）−３（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）
−４−エチルチオチオカルボニルチオアゼチジン−２−
オン シクロロメタン（15ml）中の式（121）のスルホン（1.3
8g）を水（15ml）中のエチルトリチオ炭酸カリウム（1.
25g）の溶液と室温で20分間激しくかきまぜ、有機溶媒
層を分液し、水洗し、MgSO4で乾燥し、蒸発して、式（1
22）のトリチオ炭酸エステルの黄色固体（1.25g）を得
た。νmax.（CHCl3）3600,3420,1770cm-1，δppm（CDCl
3）1.29（Ｓ）,1.36（t,J7Hz）および1.43（Ｓ）が一緒
になつて9H,2.00（1H,S,D2Oと交換可能）3.22（d,J2H
z）および3.55（q,J7Hz）が一緒になつて3H,5.62（1H,
d,J2Hz）,6.64（1H,広い幅のS,D2Oと交換可能）、M+の
実測値265.02 69,C9H15NO2S3からの計算値265.0265。
参考例15（ｅ） （3RS,4SR）−４−エチルチオチオカルボニルチオ−１
（１−ヒドロキシ−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルメチル）−３（２−ヒドロキシプロピ−２−イ
ル）アゼチジン−２−オン ベンゼン（100ml）中の式（122）のトリチオ炭酸エステ
ル（1.14g）、グリオキシル酸ｐ−ニトロベンジル−水
塩（1.95g）を３時間絶えず水を除去しながら還流加熱
してから混合物を蒸発し、残留物をシリカゲルでクロマ
トグラフ処理し、酢酸エチルと石油エーテルとの混液で
溶離して、式（123）のヒドロキシエステルの立体異性
体のガム状混合物（1.6g）を得た。
νmax.（CHCl3）3600〜3200,1775,1760cm-1，δppm（CD
Cl3）1.40（Ｓ）,1.47（t,J7Hz）および1.56（Ｓ）が一
緒になつて9H,2.9（1H,広い幅のS,D2Oと交換可能）,3.5
（q,J7Hz）およびこれと重復する3.5（d,J2Hz）とが3H,
4.85（1H,d,J8Hz,D2Oと交換可能）,5.4および5.5（2H,
ともにＳ）,5.77（1H,d,J8Hz）6.3および6.37（1H,とも
にd,J2Hz）,7.7および8.3（4H,ともにd,J8Hz）。
参考例15（ｆ） （3RS,4SR）−１（１−クロロ−１−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルメチル）−４−エチルチオチオカル
ボニルチオ−３−（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）
アゼチジン−２−オン 乾燥テトラヒドロフラン（20ml）中の式（123）のヒド
ロキシエステルの立体異性体の混合物（464mg）を15℃
で2,6−ルチジン（115mg）続いて塩化チオニル（0.08m
l）と10分間処理した。混合物をろ過し、ろ液を蒸発し
て式（124）の黄色ガム状のクロロエステルを得た。
参考例15（ｇ） （3RS,4SR）−４−エチルチオチオカルボニルチオ−３
（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）−１（１−ｐ−ニ
トロベンジルカルボニル−１−トリフエニルホスホラニ
リデンメチル）アゼチジン−２−オン ジオキサン（40ml）中の参考例11（ｆ）から得られた式
（124）のクロロエステルの全量をトリフエニルホスフ
イン（510mg）およびルチジン（45ml）と60℃で24時間
加熱した。次に混合物を真空蒸発し、得られた残留物を
酢酸エチルとクエン酸の希水溶液との間に分配した。有
機層を分液し、水、重炭酸ナトリウム水溶液および食塩
水で逐次洗浄し、溶液をMgSO4で乾燥し、蒸発し、得ら
れた残留物をシリカゲルでクロマトグラフ処理し、酢酸
エチルと石油エーテルとの混液で溶離し、式（125）の
ホスホランの黄色非結晶性固体（250mg）を得た。νma
x.（CHCl3）3600,3450（ｂ）,1775,1620cm-1。
参考例15（ｈ） （5RS,6SR）−および（5RS,6RS）−２−エチルチオ−６
（２−ヒドロキシプロピ−２−イル）ペネム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジル 乾燥キシレン（300ml）中で式（125）のホスホラン（1.
05g）を12時間還流加熱してから真空蒸発乾固した。残
留物をシリカゲルでクロマトグラフ処理し、酢酸エチル
と石油エーテルとの混液で溶離して、式（126）のペネ
ムのシスおよびトランス異性体の混合物よりなるフラク
シヨンおよび移動性が小さいフラクシヨン（このフラク
シヨンから未反応ホスホラン143mgが回収された）を得
た。ペネム含有フラクシヨンをシリカゲルで再クロマト
グラフ処理し、ジエチルエーテルとジクロロメタンとの
1:9の混液で溶離すると、式（126）のシスおよびトラン
スペネムの1:1の混合物（20mg）が溶離してから、式（1
26）の純トランス異性体（274mg）が得られた。純トラ
ンス異性体は灰白色の固体で結晶させると、m.p.156℃
の針状晶を得た。λmax.（EtOH）340（εm10,680）,261
n.m.（16,430），νmax.3600,3500（ｂ）,1790,1690,16
10cm-1，δppm（CDCl3）1.34（Ｓ）,1.35（t,J7Hz）,1.
43（Ｓ）は一緒になつて9H,1.94（1H,S,D2Oと交換可
能）,2.96（2H,q,J14Hz）,5.64（1H,d,J1.5Hz）,7.60お
よび8.19（4H,ともにd,J8Hz），M+の実測値424,0740,C
18H20N2O6S2からの計算値Ｍ＝424.0718。シスおよびト
ランス異性体の混合物はシス化合物のn.m.r.の次の特性
シグナルを示した。δppm（CDCl3）2.34（S,D2Oと交換
可能）,4.01（d,J4Hz）,5.74（d,J4Hz）。
実施例15（ａ） （5RS,6SR）−２−エチルチオ−６（２−メチルスルホ
ニルオキシプロピ−２−イル）ペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジル ｎ−ヘキサン中の1.6Nブチルリチウム溶液（0.2ml）を
−76℃でテトラヒドロフラン（5ml）中のジイソプロピ
ルアミン（20ml）に加えることによつて製造された溶液
をアルゴン中で乾燥テトラヒドロフラン中の式（126）
のヒドロキシ−ペネム（69mg）の溶液に−76℃で加え、
４分後に塩化メチルスルホニル（３滴）を加え、混合物
を低温で５分間かきまぜ続けてから常温にした。これを
シリカゲルでクロマトグラフ処理し、酢酸エチルと石油
エーテルとの混液で溶離して、最初にνmax.（CHCl3）1
790,1697cm-1の式（127）のメシルオキシペネムのガム
状物（26mg）、次に式（126）の回収ヒドロキシペネム
（21mg）を得た。原料ペネムはt,l.cおよび赤外線スペ
クトルによつて固定された。
実施例15（ｂ） （5RS）−２−エチルチオ−６−イソプロピリデンペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル クロロホルム（2ml）中の式（127）のメシル酸エステル
（26mg）を1,8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデセン−
７（１滴）と室温で処理し、10分後に混合物を酢酸エチ
ルで希釈し、クエン酸の希水溶液、次に食塩水で洗い、
MgSO4で乾燥し、真空蒸発した。得られた残留物をシリ
カゲルでクロマトグラフ処理し、酢酸エチルとｎ−ヘキ
サンの3:7の混液で溶離した。式（128）の製品は放置す
ると晶出し、これを酢酸エチルとｎ−ヘキサンとより再
結晶させたもののm.p.175〜176℃（8mg），λmax.（EtO
H）322（εm8,100）,256n.m.（16,070），νmax.（KB
r）1762,1720,1675,1600cm-1，δppm（CDCl3）1.38（3
H,t,J7.4Hz）,1.83（3H,S）,2.14（3H,S）,2.96（2H,q,
J7.4Hz）,5.22および5.50（2H,ABq,J14Hz）,6.15（1H,
S）,7.66および8.24（4H,ともにd,J9Hz），M+の実測値4
06.0634,C18H18N2O5S2からの計算値406.0657。
実施例15（ｃ） （5RS）−２−エチルチオ−６−イソプロピリデンペネ
ム−３−カルボン酸ナトリウム ジオキサン（4ml）および水（1ml）中の式（128）のイ
ソプロピリデン−ペネムエステル（5mg）を木炭担持５
％パラジウム触媒（5mg）で常圧で30分間水素添加し、
さらに触媒（5mg）を追加し、水素添加を室温でさらに3
0分間続けた。混合物をケイソウ土でろ過し、ろ液に、
水（0.12ml）中の重炭酸ナトリウム（1.2mg）を加え、
混合物を真空蒸発した。残留物を実施例１（ｂ）のよう
に処理して、式（129）のナトリウム塩の非結晶性固体
（2mg）を得た。λmax.（H2O）290n.m. 生物学的データ 1.抗菌性 第１表および第10表は種々の細菌に対する前述の実施例
に記載の種々の化合物の抗菌性を示す。
2.β−ラクタマーゼ抑制作用 実施例１の化合物のβ−ラクタマーゼ抑制作用は第２〜
５表に示される相乗作用によつて示される。これらの表
は種々のβ−ラクタマーゼ産生菌に対するアモキシシリ
ン、セフアロリジン、チカルシンおよびアパルシリンの
MIC値を示す。どの場合でも、実施例１の化合物を添加
すると、MICの著しい低下が示される。
実施例２の化合物に対する同様なデータは第６〜８表に
示される。
アモキシシリンと組合せたときの実施例に記載のその他
の化合物のβ−ラクタマーゼ抑制作用を示すデータを第
９表および第11表に示す。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（II） 〔式中、R1およびR2はともに水素またはC1〜C6アルキル
    基であるか、またはR1およびR2の一方が水素であり、他
    方はC1〜C6アルキル基もしくはフェニル基であり、そし
    てR3は水素であるか、または式-Ra，-SRa，-S(O)Raもし
    くは-SRa′（ここで、Raは置換されていてもよい低級ア
    ルキル基を表わし、そしてRa′は少なくとも一個の窒素
    原子を含有する複素環式基を表わす）の基を表わす〕 の化合物、またはその製薬的に許容し得る塩もしくは生
    体内で加水分解可能なエステル。
  2. 【請求項２】R1およびR2はそれぞれ独立して水素または
    C1〜C6アルキル基である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】R1およびR2の一方が水素であり、他方はメ
    チルもしくはフェニル基であり、またはR1およびR2の両
    方が水素またはメチル基である特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】R3が水素、アミノメチル、アミノエチル、
    メチルチオ、エチルチオ、２−アミノエチルチオ、２−
    ヒドロキシエチルチオ、メチル、エチル、アセタミドエ
    チル、ピリジルチオまたはエチルスルフィニルを表わす
    特許請求の範囲第１項〜３項のいずれか一つの項記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】化合物が、 ６−（Ｚ）−エチリデン−２−エチルチオペネム−３−
    カルボン酸； ６−（Ｅ）−エチリデン−２−エチルチオペネム−３−
    カルボン酸； ６−（Ｚ）−エチリデンペネム−３−カルボン酸； ６−（Ｚ）−エチリデン−２−ｎ−プロピルペネム−３
    −カルボン酸； ２−（２−アセタミドエチルチオ）−６−エチリデンペ
    ネム−３−カルボン酸； ６−（Ｚ）−エチリデン−２−メチルペネム−３−カル
    ボン酸； ６−エチリデン−２−（２−ピリジルチオ）ペネム−３
    −カルボン酸； ２−（２−アミノエチルチオ）−６−エチリデンペネム
    −３−カルボン酸； ６−エチリデン−２−エチルスルフィニルペネム−３−
    カルボン酸； ６−（Ｚ）−ベンジリデン−２−エチルチオペネム−３
    −カルボン酸； および ２−エチルチオ−６−イソプロピリデンペネム−３−カ
    ルボン酸； から選ばれる特許請求の範囲第１項記載の化合物または
    その製薬的に許容され得る塩。
  6. 【請求項６】式（III） 〔式中、R1およびR2はともに水素またはC1〜C6アルキル
    基であるか、またはR1およびR2の一方が水素であり、他
    方はC1〜C6アルキル基もしくはフェニル基であり、そし
    てR3は水素であるか、または式-Ra，-SRa，-S(O)Raもし
    くは-SRa′（ここで、Raは置換されていてもよい低級ア
    ルキル基を表わし、そしてRa′は少なくとも一個の窒素
    原子を含有する複素環式基を表わす）の基を表わし、Rx
    は水素またはカルボキシル保護基を表わす）の化合物を
    脱水し、 その後に必要に応じて （Ｉ）カルボキシル保護基Rxがある場合これを除去し、 および（または） （II）生成物をその製薬的に許容し得る塩もしくは生体
    内で加水分解可能なエステルに転換することよりなる式
    （II） （式中R1，R2およびR3は前述の意味を有する） で示される化合物、またはその製薬的に許容し得る塩も
    しくは生体内で加水分解可能なエステルを製造する方
    法。
  7. 【請求項７】式（VIII） （式中R1およびR2はともに水素またはC1〜C6アルキル基
    であるか、またはR1およびR2の一方が水素であり、他方
    はC1〜C6アルキル基もしくはフェニル基であり、Rxは水
    素またはカルボキシル保護基を表わし、そしてR13は置
    換されていてもよい低級アルキル基を表わす基Raとこと
    なる有機基を表わす）で表されるスルホキシドと式（I
    X） Ra−SH （IX） で表わされるチオールまたはその反応性誘導体とを反応
    させ、 その後に必要に応じて （Ｉ）カルボキシル保護基Rxがある場合これを除去し、 および（または） （II）生成物をその製薬的に許容し得る塩もしくは生体
    内で加水分解可能なエステルに転換することよりなる式
    （II） 〔式中R1およびR2は前述の意味をもち、そしてR3は式-S
    Ra（ここでRaは置換されていてもよい低級アルキル基を
    表わす）の基を表わす〕 で示される化合物、またはその製薬的に許容し得る塩も
    しくは生体内で加水分解可能なエステルを製造する方
    法。
  8. 【請求項８】式（II） 〔式中、R1およびR2はともに水素またはC1〜C6アルキル
    基であるか、またはR1およびR2の一方が水素であり、他
    方はC1〜C6アルキル基もしくはフェニル基であり、そし
    てR3は水素であるか、または式-Ra，-SRa，-S(O)Raもし
    くは-SRa′（ここで、Raは置換されていてもよい低級ア
    ルキル基を表わし、そしてRa′は少なくとも一個の窒素
    原子を含有する複素環式基を表わす）の基を表わす〕の
    化合物、またはその製薬的に許容し得る塩もしくは生体
    内で加水分解可能なエステルおよび製薬的に許容し得る
    キャリャーよりなる細菌感染の治療に使用する医薬組成
    物。
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