BE898382A

BE898382A - Composés (5R)-pénem et 2-thiacéphem et procédé pour les préparer.

Info

Publication number: BE898382A
Application number: BE0/211988A
Authority: BE
Inventors: M Alpegiani; A Bedeschi; M Foglio; G Franceschi; E Perrone
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1982-12-08
Filing date: 1983-12-06
Publication date: 1984-03-30
Also published as: SU1340591A3; JPH0225914B2; ZA839104B; JPS59112989A

Abstract

Le procédé pour la préparation de dérivés(5R)-pénem de formule générale (I),ou RI représente un atome d'hydrogène,R2 représente un atome d'hydrogène,y représente un atome d'hydrogène.

Description


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  "Composés (5R)-pénem et 2-thiacéphem et procédé pour les préparer" par la Société : FARMITALIA CARLO ERBA S. p. A., Via Imbonati, 24,   l - 20159   MILAN. (Italie). 
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  ---------- Priorité de deux demandes de brevet déposées en Grande-Bretagne, les 8 décembre 1982, sous le NO 8235058 et 27 août 1983, sous le   NO 8323129.   

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   L'invention a pour objet un nouveau procédé pour la préparation de composés   (5R) -pénem   de formule générale I et de leurs sels acceptables pour usage pharmaceutique et/ou vétérinaire : 
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Dans cette formule I,    R   représente un atome d'hydrogène ou un groupe organique ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protégeant carboxy ; Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe organique. 



   Les groupes organiques que R, peut représenter comprennent éventuellement des groupes substitués aliphatiques ou cycloaliphatiques. Les groupes aliphatiques sont de préférence les groupes alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone et les substituants éventuels peuvent être un ou plusieurs groupes hydroxy, amino, cyano et/ou mercapto. Les groupes hydroxy, amino et mercapto peuvent être libres ou protégés. Les groupes alkyle particulièrement préférables sont le méthyle et l'éthyle, spécialement ce dernier, et un substituant préférable pour un tel groupe est un groupe hydroxy qui peut être libre ou protégé. 



  Le groupe   l-hydroxyethyl   en configuration 6S, 8R ou 6R, 8S est grandement préférable. Les groupes cycloaliphatiques sont de préférence des groupes monocycloalkyle ayant de 4 à 7 atomes de carbone. Les groupes cyclopentyle et cyclohexyle sont spécialement préférés. Les substituants éventuels sont choisis de préférence dans les groupes alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple les groupes méthyle ou éthyle, les groupes hydroxy, amino et mercapto, les groupes hydroxy, amino et mercapto étant libres ou protégés. 

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   Le groupe R2 protégeant carboxy peut être l'un quelconque des groupes qui forment, avec la moitié   - C00- un   groupe carboxy estérifié. Comme exemples de groupes R2 protégeant carboxy, on peut citer particulièrement les groupes alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple les groupes méthyle, éthyle ou   t-butyle ;   les groupes alkyle halo-substitués ayant de l à 6 atomes de carbone, par exemple 2,2,   2-trichloroéthyle   ; les groupes alkenyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, par exemple allyle ; les groupes aryle éventuellement substitués, par exemple phényle et   p-nitro-phényle   ;

   les groupes alkyle substitués par aryle, la partie alkyle de ceux-ci ayant de 1 à 6 atomes de carbone et la partie aryle étant éventuellement substituée, par exemple benzyle,   p-nitro-     -benzyle et p-méthoxy-benzyle   ; les groupes alkyl substitués par aryloxy, la partie alkyle de ceux-ci ayant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple phénoxy-méthyle ; ou les groupes comme benzhydryle, o-nitro-benzhydryle, acétonyle, triméthylsilyle, diphényl-t-butyl-silyle et   diméthyl- ! -   - butyl-silyle. La définition de R2 comme groupe protégeant carboxy comprend aussi tout résidu comme acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle ou phtalidyle, conduisant à un groupe ester qui est connu pour être   hydrolysable"in vivo"et   pour avoir des propriétés pharmacocinétiques favorables. 



   Quand Y représente un atome d'halogène, il est préférable que ce soit un atome de fluor, de chlore ou de brome. 



   Quand Y représente un groupe organique, il est préférable que ce soit : a) un groupe hydroxy libre ou protégé, b) un groupe formyloxy ou un groupe acyloxy ayant de 2 à
6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un atome d'halogène, par un groupe acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, ou par un groupe amino, hydroxy ou mercapto, le groupe amino, hydroxy ou mercapto étant éventuellement sous forme protégée ; 

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 c) un groupe   carbamoyloxy   insubstitué ou N-alkyle subs- titué ;

   d) un groupe alcoxy ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou un groupe alkylthio ayant de 1 à 12 atomes de carbone, l'un ou l'autre étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, des groupes formyle, des groupes acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone et/ou des groupes amino, hydroxy ou mercapto, les groupes amino, hydroxy ou mercapto étant éventuellement sous forme protégée ; e) un groupe 1-pyridinium insubstitué ou substitué en position méta ou para par le   groupe-CONH ;   f) un groupe hétérocyclylthio-S-Het où Het signifiant un anneau hétérocycle saturé ou insaturé contenant au moins un atome d'oxygène, de soufre et/ou d'azote, est de préférence :

   A) un anneau hétéromonocycle pentatomique ou hexatomique contenant au moins une double liaison et au moins un hétéroatome d'oxygène, de soufre et/ou d'azote, insubstitué ou substitué par un ou plusieurs de : a') groupes alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, groupes acyl-aliphatiques ayant de 2 à 6 atomes de carbone, groupes hydroxy et/ou atomes d'halogène ; b') groupes alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, insubstitués ou substitués par un ou plusieurs groupes hydroxy et/ou atomes d'halogène ; c') groupes alkényle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, 
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 insubstitués'ou par un ou plusieurs groupes hydroxy et/ou atomes d'halogène ;

   d') groupes de formule générale-S-R-dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou des groupes de formule   générale-S-CH-COOR. dans   laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe protégeant carboxy ;

   

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 e') groupes de formule générale- (CH)-COORj ou -CH=CH-COOR.ou-(CH)-CNou-(CH)-CONH ou 4 2m m 2 -(CH)-SO-H est zéro, l, 2 ou 3 et R4 est comme défini plus haut Rg f') groupes de formule générale-(CH)-N, R5 dans laquelle m est tel que défini ci-dessus et chacun de R5   et R , qui peuvent   être les mêmes ou différents, représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un 
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 groupe acyle aliphatique ou, quand l'un de R5 3 b est l'hydrogène, l'autre peut être aussi un groupe protégeant amino ;

   B) un anneau hétérobicycle contenant au moins deux double liaisons dans lequel chacun des anneaux hétéromono- cycles condensés, étant les mêmes ou différents, est un anneau hétéromonocycle pentatomique ou hexatomique contenant au moins un hétéroatome d'oxygène, de soufre ou d'azote, cet anneau hétérobicycle étant insubstitué ou substitué par un ou plusieurs substituants de forme choisie a'), b'), c'), e') et f') comme défini plus haut. 



   Dans les définitions ci-dessus A) et B), les halogènes préférés sont le chlore, le brome et l'iode ; les groupes alkyle préférés sont le méthyle et l'éthyle ; un groupe alkényle préféré est allyle ; un groupe acyle aliphatique préféré est acétyle ; un groupe protégeant carboxy peut être l'un quelconque des groupes précédemment indiqués pour le substituant R2   ;   les groupes sulfo et carboxy libres susceptibles d'être présents peuvent être salifiés, par exemple comme sels de sodium ou de potassium. 



  Un anneau hétéromonocycle de la classe A) ci-dessus peut être par exemple un anneau thiazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, tétrazolyle ou triazinyle éventuellement substitué. Les substituants préférés de ces anneaux sont par exemple un ou plusieurs substituants choisis parmi 

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 les suivants : un groupe amino, hydroxy, oxo et un groupe   C-C,--alkyle,   de préférence méthyle ou éthyle, dans lesquels le groupe    Ci-c 6-alkyle   peut être éventuellement substitué par un substituant choisi parmi les suivants : carboxy, sulfo, cyano, carbamoyl, amino, méthylamino ou diméthylamino. Un anneau hétérobicycle de la classe B ci- - dessus peut être par exemple un radical tétrazolopyridazinyle éventuellement substitué par amino ou carboxy. 



   Dans la formule   l ci-dessus,   les groupes amino, hydroxy ou protégeant mercapto susceptibles d'être présents peuvent être ceux qui sont employés habituellement dans la chimie des pénicillines et des céphalosporines pour ces fonctions. Ils peuvent être par exemple des groupes acyle éventuellement substitués, spécialement halo- -substitués, par exemple : acétyle, monochloroacétyle, dichloroacétyle, trifluoroacétyle, benzoyle ou p-bromophénacyle ; des groupes triarylméthyle, en particulier triphénylméthyle ; les groupes silyle, en particulier 
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 triméthylsilyle, diméthyl-t-butyl-silyle, diphényl-t-butyl-- silyle ou aussi des groupes comme t-butoxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, 2,2,   2-trichloroéthoxycarbonyle,   benzyle, pyranyle et nitro.

   Quand, en particulier le substituant RI de formule (I) est un groupe hydroxyalkyle, les groupes de protection préférés pour la fonction hydroxy   sont p-nitro-benzyloxycarbonyle   ; diméthyl-t-butyl-silyle ; diphényl-t-butylsilyle ; triméthylsilyle ; 2,2, 2-trichloro- éthoxycarbonyle ; benzyle ;   p-bromo-phénacyle   ; triphénylméthyle et pyranyle. Tous les groupes alkyle et alkényle, y compris la moitié aliphatique hydrocarbure des groupes alcoxy, alkyl-thio et acyloxy, peuvent être à chaîne ramifiée ou à chaîne droite. 



   Les sels acceptables au point de vue pharmaceutique et/ou vétérinaire peuvent être à la fois les sels obtenus avec des acides, soit des acides inorganiques comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique ou des acides organiques comme l'acide citrique, tartrique, fumarique ou méthanesulfonique, et les sels avec des bases, soit des bases inorganiques comme les hydroxydes d'un métal alcalin 
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 J 

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 ou d'un métal alcalino-terreux, en particulier les hydroxydes de sodium et de potassium, ou des bases organiques comme la triéthylamine, la pyridine, la benzylamine ou la collidine. Les sels préférés sont les sels des composés de formule I dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène avec une des bases spécifiées ci-dessus, en particulier avec l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium. 



   Les composés de formule générale I que l'on obtient par le procédé de l'invention sont des composés connus-décrits et revendiqués dans les brevets britanniques de la déposante   n  2   043 639A et 8 210 410. Ce sont des agents puissants, à large spectre antimicrobien et ils sont utiles par conséquent dans le traitement des infections bactériennes chez les animaux à sang chaud, spécialement chez les hommes, par administration entérale ou parentérale. 



   La contraction pour désulfuration de l'anneau de   2-thiacéphem   de formule générale II 
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 dans laquelle   R1, R2   et Y sont tels que définis plus haut est un procédé connu pour la préparation des   penems,   mais il a l'inconvénient d'une stéréos électivité médiocre ou contraire. Bien que l'atome de carbone en position 6 possède la configuration R, la désulfuration donne habituellement des   pénems- (5S)   qui sont biologiquement inactifs (H. R. Pfaendler et al., J. Am. Chem. Soc., 101, 1979,6306) ou un mélange de   pénems- (5S)   et (5R) (A. Henderson et al., J. Chem. Soc. Commun., 1982,809). 



  Il a été constaté et décrit dans Tetrahedron Letters, 24, page 3283 (1983) que les   pénems- (5R)   peuvent être obtenus à partir de telles contractions désulfurantes de l'anneau lorsque les substituants   R, R   et Y et le solvant pour 

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 l'exécution du procédé sont convenablement choisis. 



  Toutefois, un procédé stéréosélectif plus général, utilisable sur la totalité de la gamme des valeurs des substituants   R,, R   et Y, est nettement désirable car il éliminerait les pertes impliquées par la formation des isomères- (5S) indésirables et par leur séparation des isomères- (5R) souhaités. 



   L'invention apporte un procédé pour la préparation d'un   pénem- (5R)   ayant la formule générale I telle que définieplus haut, ce procédé comprenant l'oxydation d'un   2-thiacéphem   ayant la formule générale II définie plus haut et dans laquelle le carbone en position 6 a la configuration R, conduisant à un sulfone ayant la formule générale III 
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 dans laquelle   R,, R   et Y sont tels que définis plus haut et la contraction de l'anneau de sulfone par expulsion du dioxyde de soufre ; puis, si on le désire, la conversion du   pénem -f5R)   résultant de formule générale I en un autre composé de formule générale I ; et/ou, si on le souhaite, la conversion du composé résultant de formule générale I en un sel de ce dernier   ;

   et/ou,   si on le désire, l'obtention d'un composé libre de formule générale I ci-dessus à partir d'un sel de ce dernier. 



   L'oxydation peut être exécutée à l'aide d'agents oxydants habituellement utilisés pour convertir un sulfure organique en un sulfone correspondant. Les agents oxydants préférés sont les péracides comme l'acide   m-chloroperbenzoïque   et l'acide péracétique. La réaction 

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 est exécutée généralement dans un solvant inerte à une température allant de   0  à 60 C,   de préférence de 4  à   30 C.   



   La contraction de l'anneau de sulfone, avec perte de dioxyde de soufre, peut s'effectuer simplement par chauffage dans un solvant organique inerte comme le chloroforme ou le benzène. La contraction de l'anneau peut, dans certains cas, se produire même spontanément à la température de la pièce. La configuration R de l'atome de carbone en position 6 dans le   2-thiacéphem   II est retenue pendant la totalité du procédé, de sorte que l'on obtient exclusivement des   pénems- (5R).   



   Il est à remarquer que, bien que la perte de dioxyde de soufre par les thiosulfonates ait été relatée occasionnellement (voir par exemple W. L. F. Armarego and E. E. Turner, J. Chem. Soc. 1956,1665 ; A. Padwa and R. 



  Gruber, J. Org. Chem. 35, 1970,1781), cette réaction n'a à peu près aucun précédent lorsqu'il s'agit du rendement et de la douceur des conditions opératoires, et pour la première fois elle a été appliquée à la synthèse des composés   p-lactame.   La présente invention apporte aussi des voies pour parvenir aux composés requis de formule II possédant la configuration (5R). 



   Selon l'invention, les composés de formule générale II sont préparés par l'une quelconque des voies représentées ci-dessous par le schéma réactionnel qui suit dans lequel :   R, R   et Y sont tels que définis ci-dessus, Z représente : 
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 i) un groupe de formule SR7 dans laquelle R7 un groupe alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle ou tolyle ou, de préférence, un groupe hétérocycle, spécialement un groupe 
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 2-benzothiazolylthio ou 1-méthyl-tétrazol-5-yl-thio, ii) un groupe de formule SCOR8 dans laquelle Rn représente un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué, de préférence un groupe méthyle, 

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 /C0Rg iii)

   un groupe de formule'N curio 
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 dans laquelle Rg et représentent indépendamment des groupes alkyle ou aryle inférieurs ou forment ensemble avec le groupe dicarboxyamino un anneau hétérocycle, de préférence un groupe succinimido ou phtalimido, ou 
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 0 il iv) un groupe de formule dans laquelle R7 il o 
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 représente un groupe alkyle ou aryle inférieur éventuellement substitué, de préférence un groupe méthyle, phényle ou p-tolyle ; L représente un atome d'halogène, un groupe sulfonyloxy- - alcane ou un groupe sulfonyloxy-arène, de préférence un groupe méthanesulfonyloxy. 

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   Les composés de formule générale IV qui sont utilisés comme matières de départ sont des composés connus ou peuvent être obtenus à partir de composés connus par des procédés connus en soi ; la préparation de certains corps initiaux représentatifs est décrite dans les exemples qui suivront. 



   Le composé de formule générale IV est d'abord soumis à ozonolyse pour donner un composé de formule générale VI. Le groupe hydroxy est converti ensuite en un groupe L et le composé résultant de formule générale VIII est soumis à cyclisation pour donner un composé de formule générale II dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène. 



  Si on le désire, le groupe méthyle peut être alors halogéné pour que l'on obtienne un composé de formule générale II où Y représente un atome d'halogène. 



   Selon une variante du procédé, le composé de formule générale IV peut d'abord être halogène par des méthodes connues en soi (à l'aide d'allyle, type ène, ou par halogénation électrochimique, voir Tetrahedron Letters, 1980,71 and 351 ; 1981,3193 ; 1982,2187). Le composé résultant de formule générale V est ensuite soumis à ozonolyse ; le groupe hydroxy du composé résultant de formule générale VII est ensuite transformé en un groupe L et le composé résultant de formule générale IX est soumis à cyclisation pour donner un composé de formule générale II. 



   Le groupe Y dans les composés de formule générale V, VII, IX et II peut, quand il représente un atome d'halogène, être transformé éventuellement en un quelconque des autres groupes que Y peut représenter à l'exception d'un atome d'hydrogène. Selon une caractéristique préférée de l'invention, cette transformation est effectuée de préférence sur les composés de formule générale II. 



   La transformation en un groupe L du groupe hydroxy de l'énol VI ou VIII qui peut être en état d'équilibre avec le   cet-tautomere   correspondant est de préférence une mésylation. Il a été constaté avec surprise 

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 que, lorsque cette réaction est effectuée dans du tétrahydrofuranne à la place des hydrocarbures halogénés utilisés partout, on obtient presque exclusivement des mésylates IX ou VIII ayant la géométrie alkène Z, qui sont les mieux appropriés à la cyclisation subséquente (une transformation similaire exécutée dans du dichloro-méthane fournit habituellement un mélange 1 : 1 des isomères E, Z : voir T. W. Doyle, et al. Can. J. Chem. 1977,55, 2873 ; M. J. Pearson,   J.   Chem. Soc., Chem. Comm. 1981,947 ; P. C. Cherry et al. J. Chem. Soc., Chem. Comm. 1979,663). 



  La cyclisation de VIII ou de IX peut être effectuée en une unique opération, par réaction avec un sulfure ou un hydrogénosulfure tels que Na2S, NaHS, BU4NHS, ou avec   H2S   en présence d'une base comme la triéthylamine ou la pyridine. 



  La cyclisation de IX ou de VIII dans lesquels Z représente un groupe autre que SR7 offre l'avantage net de libérer des sous-produits ZH habituellement solubles dans l'eau, facilement séparables (par exemple l'acide   phénylsulfinique,   le succinimide) au lieu des sous-produits   R3SH   (par exemple le mercaptobenzothiazole) qui nécessitent généralement une séparation chromatographique ou une précipitation sous forme de sels métalliques lourds (Ag,    Pb2+).   



   Contre toute attente raisonnable, qui aurait exclu la possibilité de l'halogénation du groupe 3-méthyle des composés II (Y=H) en raison de la présence de la moitié disulfure, on a trouvé un procédé pour effectuer cette transformation avec un rendement élevé.   0n   peut ainsi obtenir les composés II (Y=halogène) qui sont des intermédiaires inestimables pour la synthèse des antibiotiques I pénem hautement actifs.

   Un réactif préféré d'halogénation pour cette transformation est le N-bromosuccinimide qui est le mieux utilisé en présence d'un radical initiateur comme l'azobisisobutyronitrile ou le peroxyde de benzoyle en présence d'évacuateurs acides tels que les époxydes (par exemple l'oxyde de propylène), les oxydes alcalino-terreux (par exemple l'oxyde de calcium1 ou les tamis moléculaires, 

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 dans des solvants comme le benzène ou le tétrachlorure de carbone, le formiate d'éthyle à une température allant de 
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 200C à 1300C. 



   Les composés II (Y=halogène) peuvent être convertis en composés II (Y= un groupe organique) par des réactions connues en soi, par exemple : 1) un composé II (Y=Br ou Cl) peut être converti en un composé II (Y=OH libre ou protégé) par une hydrolyse alcaline douce ou par réaction avec le mélange oxyde   cuivreux/diméthylsulfoxyde/eau   ou par réaction avec un sel d'un acide inorganique fort, par exemple un nitrate ou un perchlorate, ce qui permet d'obtenir ainsi un ester labile avec ledit acide inorganique, ester qui peut être hydrolyse, ultérieurement ou dans le même milieu réactif, pour conduire à l'alcool apparenté désiré.

   Les sels préférés de ce type sont   AgNO-, AgClO., NaNO- ;    2) un composé II (Y=Br ou Cl) peut être converti en un composé II (Y= un groupe   carbamoyloxy   insubstitué ou
N-alkyle substitué) par conversion en un composé II (Y=OH) comme décrit ci-dessus suivie d'une réaction avec un isocyanate approprié ; par exemple l'isocyanate de trichloroacétyle est un réactif préféré pour l'obtention des composés II   (Y=OCONH)   suivie de la suppression de la protection de la moitié trichloro- acétyle sur le premier adduct uréthane formé ;

   3) un composé II (Y=Br ou Cl) peut être converti en un composé II (Y. =acyloxy) par réaction avec un sel convenable de l'acide carboxylique correspondant dans un solvant approprié ou sous catalyse par transfert de phase, ou par conversion en un composé II (Y=OH) suivie d'une acylation classique ; 4) un composé II (Y=Br ou Cl) peut être converti en un composé II (Y=S-Het) par réaction avec le corps correspondant HS-Het en présence d'une base, ou avec un sel préformé de HS-Het avec une base, dans un 

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 solvant convenable comme le tétrahydrofuranne, l'acétone, l'acétonitrile ou le diméthylformamide. Une base convenable est la triéthylamine ; un sel préformé convenable 
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 est un sel de sodium, par exemple le 1-méthyl-1, 2, 3, 4- - de sodium. 



   En raison de la propension prononcée des   3-hydroxyrnéthyl-2-thiacéphem-4-carboxylates   de se lactoniser, il est préférable que dans le procédé 1) décrit ci-dessus R2 représente un groupe volumineux formant avec la moitié carboxy liée un ester possédant une inertie relative par rapport à l'attaque nucléophile par le groupe hydroxy voisin, par exemple un ester tert-butyle. En variante, il peut être avantageux de supprimer la protection du groupe hydroxy en partant d'une forme protégée de celui-ci, après l'opération de contraction de l'anneau vers le pénem I correspondant, étant donné que les   2-hydroxyméthylpénem-   carboxylates ne se lactonisent pas facilement.

   Par exemple, un composé II (Y=Br) peut être converti en un composé II   (Y=ONO)   qui peut être isolé facilement, purifié si nécessaire, désulfuré en pénem I correspondant dont l'hydrolyse réductrice (par exemple Zn/CH3COOH) procure sans difficulté le dérivé hydroxy libre. 



   A cause de la stabilité différente du pénem et du noyau   2-thiacéphem   vis-à-vis des conditions requises pour l'hydrolyse en   ester-COOR, un avantage   net de l'invention est que l'hydrolyse de l'ester non compatible avec un pénem peut être exécutée sur le précurseur   2-thiacéphem   et la contraction de l'anneau peut être effectuée sur l'acide libre ou sur un sel à l'aide d'une base organique ou inorganique, ou sur un ester labile différent que l'on peut préparer in situ, si on le désire ; par exemple un ester triméthylsilyle,   t-butyldiméthylsilyle,   ou   t-butyldiphénylsilyle.   



   Les exemples qui suivent sont des illustrations de l'invention donnés sans intention limitative. 



  Les abréviations Me, But, Ph, Ms, pNB, THF, EtOAc,   DMSO,   MeCN, représentent respectivement les corps suivants : méthyle, t-butyle, phényle, méthanesulfonyle, p-nitro- 

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 benzyle, tétrahydrofuranne, acétate d'éthyle, diméthyl- sulfoxyde, acétonitrile. Les spectres RMN ont été obtenus soit à l'aide d'un appareil Hitachi-Perkin Elmer 60 MHz soit d'un appareil Brucker 90 MHz ; la séparation des lignes intérieures des quartets AB se rapporte aux spectres obtenus avec ce dernier appareil. 



   Exemple 1
6, 6-dibromopénicillanate dediphénylméthyle 
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De l'acide 6, 6-dibromopénicillanique (90 g) dans de l'acétonitrile (450 ml) a été traité avec une 
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 solution de diphényldiazométhane (49 g) dans le même solvant (150 ml) 1 heure à 20 C, le solide formé a été recueilli par filtration et lavé avec de petites parties d'éther éthylique froid, ce qui a permis d'obtenir 116 g du produit indiqué en titre. Une seconde quantité (9 g) a été obtenue par évaporation des liqueurs mères et par trituration avec de l'éther éthylique ; rendement 95%. 



   Un échantillon pour analyse a été obtenu par cristallisation à partir du chloroforme ; p. f. 157-158 C ; 
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 #max film) 1800, 1750 cm-1 ; 1,24 et 1,58 (chacun 3H, s, CMe2)'4, s, N. CH. CO), 5, 80 (1H, s, N. CH. S), 6, 91 (1H, s, OCH), et 7, 30 ppm (10H, s, Ar). 



  Trouvé : C, 47, 80 ; H, 3, 63 ; N, 2, 64 ; S, 5, 95 ; Br, 30, 49%. 



  CH NO-. C, 48, 02 ; H, 3, 64 ; N, 2, 67 ; S, 6,10 ; Br, 30,43%. 



  Exemple 2 6, 6-dibromopénicillanate detert-butyle 
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 Procédé A)
De l'acide 6,   6-dibromopénicillanique   (100 g) dans de l'éther éthylique (1 litre) à   00C   a été traite séquentiellement avec de la triéthylamine (37 ml) et PCl5 (56 g). Après 1 heure d'agitation, le mélange en réaction a été soumis à évaporation sous vide (benzène sec ajouté et retiré) et le chlorure d'acyle brut dissous dans du dichlorométhane (200 ml) et agité pendant 24 heures avec du tert-butanol (500 ml) en présence de   CaC03   (50 g). 



  Les sels en suspension ont été éliminés par filtration et la solution a été lavée avec NaHC03 aqueux (une partie de la matière de départ n'ayant pas réagi peut être récupérée par extraction ultérieure des lavages aqueux acidifiés), décolorée avec du charbon de bois et soumise à évaporation pour donner le produit indiqué en titre que l'on a fait cristalliser ensuite à partir d'éther diisopropylique, 
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 69 g (60%) ; p. f. 120-1210C, film) 1800 et 1740 cm ; d ) 1, 98 (l5H, s, But et Ci 05 (3H, s, 38 (1H, s, N. CH. CO), et 5, 70 (1H, s, N. CH. S) ppm. 



  Procédé B)
De l'acide 6,   6-dibromopénicillanique   (15 g) dans du dichlorométhane (300 ml) a été agité pendant une nuit avec 0-tert-butyl-N,   N-diisopropyl-isourée   (25 g). 



  Le mélange en réaction a été filtré et la solution lavée 
 EMI17.2 
 avec NAHC03 aqueux. La cristallisation du produit à partir 3 d'éther diisopropylique a donné le composé indiqué en titre, 8 g (47%). 



  Exemple 3    6&alpha;-bromo-6ss-[1(R)-hydroxyéthyl]-pénicillanate   de diphénylméthyle 
 EMI17.3 
 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 
Du 6, 6-dibromopénicillanate de diphénylméthyle (120 g) dans THF distillé sec (900 ml) sous atmosphère d'azote à-75 C a été traite avec une solution de bromure d'éthylmagnésium dans de l'éther éthylique (1 équivalent molaire).

   Après 20 minutes à-75 C, on a ajouté de l'acétaldéhyde (25,7 ml) et on a agité encore le mélange pendant 20 minutes   à -750C.   Après blocage de la réaction avec une solution saturée aqueuse de NH4Cl (400 ml), la séparation entre de l'eau et de l'éther éthylique suivie de l'élimination du solvant a laissé le produit brut qui a été fractionné par-chromatographie sur gel de silice (benzène-acétate d'éthyle) et a donné le composé indiqué en titre, 67 g (60%), sous forme d'une mousse, cristallisable (éther 
 EMI18.1 
 diisopropylique) en un solide ; p. f. 65-70 C 1 max 3450, 1785 et 1740 cm-1 ;#(CDCl3) 1,22 et 1,60 (chacun 3H, s, CMe2), 1,29 (3H, d, J= 6Hz,   CH3.   CH), 2,90 (1H, d, OH), 4,17   (1H,   m,    CH3. CH. OH),4,   58 (1H, s, N. CH. CO), 5,49 (1H, s, N. CH.

   S),   6,90   (1H, s, OCHPh2), et 7,3 (10H, s, Ar) ppm. 



   En utilisant un processus similaire et en 
 EMI18.2 
 partant de 6, 6-dibromopénicillanate de tert-butyle on a obtenu le 6-bromo-6-/'l de tert-butyle avec un rendement de 65% après cristallisation à partir du mélange éther diisopropylique/hexane ; 
 EMI18.3 
 p. f. 93-950C (déc) ; J (CDCl) 1, 28 (3H, d, J= 6Hz, CH3. CH), 1, 54 (12H, s, Bu et 65 (3H, s, Ci 65 (1H, s, CH. OH), 4, 25 (1H, m, CH3. CH (OH). CH), 4, 40 (1H, s, N-CH. CO), et 5,51 ppm   (1 H,.   s, N. CH. S). 



  Exemple 4 1-oxyde de    6&alpha;-[1(R)-hydroxyéthyl]-pénicillanate   de diphénylméthyle 
 EMI18.4 
 

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Du    6&alpha;-bromo-6ss-[1(R)-hydroxyéthyl]-     - pénicillanate   de diphénylméthyle (52 g) dans de l'éthanol à 95% (400 ml) a été hydrogéné à 2 bars environ en présence de Pd à 10%/CaC03   (25   g) et   CaC03     (11   g). Le mélange en réaction a été filtré et soumis à évaporation pour donner un résidu qui a été partagé entre une saumure et du dichlorométhane. L'élimination du solvant a laissé le   6&alpha;-[1(R)-hydroxyéthyl]-pénicillanate   de diphénylméthyle brut qui a été oxydé avec   MCPBA à   85% (17 g) dans 500 ml de chloroforme entre 0-5 C pendant 1 heure.

   La solution filtrée a été lavée avec NaHC03 aqueux et le solvant a été éliminé pour laisser sous forme d'une mousse le produit brut indiqué en titre, 40 g (88%), que l'on peut utiliser tel quel ou purifier par chromatographie sur   gel de silice ; #max (CHCl3 film) 1790 et 1750 cm-1 ; # (CDCl3) 0,94 1,67 (chacun 3H, s, CMe2), 1,37    (3H, d, J= 6Hz), 3,55 (1H, dd, J= 2 et 6,5 Hz, CH.CH.CH), 4,25 (1H, m, CH3. CH (OH). CH), 4,64 (1H, s, N. CH. CO), 4,98 (1H, d, J= 2 Hz, CH. CH. S), 6,98 (1H, s, OCHPh2), et 7,30 (10H, s, Ar) ppm. 



   A l'aide d'un processus similaire et en 
 EMI19.1 
 partant de de tert-butyle on a obtenu (75%) le 1-oxyde de 6&alpha;-[1(R)- 
 EMI19.2 
 - de tert-butyle 3440,1785 et 1740 cm-1. 



   Exemple 5
1-oxyde de    6&alpha;-[1(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl]-péni-   - cillanate de   diphénylméthyle   
 EMI19.3 
 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 
 EMI20.1 
 Du 1-oxyde de    6&alpha;-[1(R)-hydroxyêthyl]-- pénicillanate   de   diphénylméthyle   brut, tel qu'obtenu à l'exemple 4 (40 g) a été mis en solution dans DMF (350 ml) et agité pendant 3 heures à   50-55 C   en présence d'imidazole (18,5 g) et de chlorure de tert-butyldiméthylsilyle (27 g). 



  Le mélange en réaction a été partagé entre de l'éther éthylique et de la saumure et la couche organique a été lavée plusieurs fois avec de l'eau. L'évaporation du solvant et la chromatographie sur gel de silice ont procuré le 
 EMI20.2 
 produit indiqué en titre, 22 g ; V film) 1790 et 1755 cm-1 ; # (CDCl3) 0,06 (6H, s, SiMe2), (13H, s, But et CH3), 1,3 (3H, d, J= 6Hz,   CH3.CH),   1,7 (3H, s,   CH3),   3,4 (1H, dd, J= 2 et 4,5 Hz, CH. CH.CH), 4,40 (1H, m   CH3.CH.CH),   4,55   (1H,   s, N. CH.CO), 4,88 (1H, d, J= 2, CH. CH.S), 6,9 (1H, s, OCHPh2), et 7,25 ppm (10H, s, Ar). 



   En utilisant un processus similaire et en partant de 1-oxyde de   6&alpha;-[1(R)-hydroxyéthyl]-pénicillanate   de tert-butyle on a obtenu 1-oxyde de    6&alpha;-[1(R)-tert-   -butyldiméthylsilyloxyéthyl]-pénicillanate de   kotert-butyl   avec un rendement général de 55% à partir du précurseur 
 EMI20.3 
 6&alpha;-bromo ; #max film) 1785 et 1750 cm-1 ; #(CDCl3) 0, 06 (6H, s, Sire2), 88 (9H, s, 1, 25 et 1, 66 (chacun 3H, s, Cyme2), 28 (3H, d, J= 6Hz, CH-. CH), 1, 45 (9H, s, 0Bu), 3, 5 (1H, dd, J= 2 et 5Hz, CH. CH. CH), 4, 4 (1H, s, N. CH. CO), 4, 5 (1H, m, CH3. CH. CH), et 4, 9 ppm (CHCl3(1H, d, J= 2Hz, CH. CH. S). 



  Exemple 6 
 EMI20.4 
 l-oxyde de - de diphénylméthyle 
 EMI20.5 
 

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Du 1-oxyde de    6&alpha;-[1(R)-hydroxyéthyl]-     - pénicillanate   de diphénylméthyle a été acylé avec du chlorocarbonate de p-nitrobenzyle à l'aide de N, N-diméthylaminopyridine comme base et du mélange éthanol-dichlorométhane libre comme solvant, conformément au procédé 
 EMI21.1 
 général, ce qui a donné sous forme d'une mousse le produit indiqué en titre ; # (CDCl3) 0,96 et 1,70 (chacun 3H, s,   CMe2), 1,52   (3H, d, J= 6Hz,   CH3.CH),   3,83   (1H,   dd, J= 2 et 6Hz, CH. CH.CH), 4,66 (1H, s, N. CH.CO), 4,99   (1H,   d, J= 2Hz, CH.

   CH.S), 5,28 (2H, s,   OCH2Ph),   5,35 (1H, m, CH3.CH.CH), 7,01   (1H,   s,   OCHPh2),   7,40 (10H, m, Ar), 7,55 et 8,26 ppm (chacun 2H, d, J= 8Hz, Ar). 



   En suivant le même processus expérimental on a obtenu le 1-oxyde de   6&alpha;-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyl-   oxyéthyl]-pénicillanate de tert-butyle. 



   En suivant des procédures expérimentales similaires et en utilisant du chlorocarbonate de trichloroéthyle à la place de chlorocarbonate de p-nitrobenzyle on a obtenu : 1-oxyde de    6&alpha;-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl]-     -pénicillanate   de tert-butyle, 1-oxyde de    6&alpha;-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl)-   -pénicillanate de   diphénylméthyle.   



  Exemple 7 
 EMI21.2 
 3 (S) -(1-méthoxycarbonyl-2-méthyl-1-prop-2-ényl)-azétidine- -L-l (R) -hydroxyéthy ! 7-4 (R) -benzothiazolyldithio-l--2-one 
 EMI21.3 
 
Un mélange de 1-oxyde de    6&alpha;-[1(R)-hydroxy-   éthyl]-pénicillanate de méthyle (5 g) et de 2-mercaptobenzothiazole (3,04 g) a été maintenu sous reflux pendant 2 heures dans du toluène sec. Le solvant a été éliminé 

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 sous vide et le produit brut a été utilisé tel quel pour l'opération suivante. 



   En suivant un processus similaire on a obtenu : 
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 3 (S)-[1(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl]-4 thiazolyl-1-(1-méthoxycarbonyl-2-méthyl-1-prop-2-ényl)- (R)-benz--azétidine-2-one, à partir de 1-oxyde de    6&alpha;-[1(R)-tert-   -butyldiméthylsilyloxyéthyl]-pénicillanate de méthyle et en prolongeant la durée de la réaction jusqu'à 6 heures ; 
 EMI22.2 
 #max film) 1770 et 1744 cm-1 0,02 'ntcx-j et 0,   04   (chacun 3H, s,   SiMe2)   0,84 (9H, s, SiBut), 1,23 (3H, d, J= 6Hz,   CH3.   CH), 1,91 (3H, s, =C.   CH-),   3,38 (1H, dd, J= 2 et 3,5Hz, CH.

   CH.CH), 3,69 (3H, s, 
 EMI22.3 
 (1H, m, 4,82 (IH, s, N.CH.CO), 5,07 (2H, m, CH2=C), 5,42 (1H, d, J= 2Hz, CH.CH.S), et 7,2-7,9 ppm (4H, m, Ar) ; 3 (S)-[1(R)-hydroxyéthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1- -diphénylméthoxycarbonyl-2-méthyl-1-prop-2-ényl)-azétidine- 
 EMI22.4 
 - partir de 1-oxyde de 6&alpha;-[1(R)-hydroxyéthyl]- -pénicillanate de diphénylméthyle ; max 3400, 1765 et 1740 cm' ; f nicx j'3 1,22 (3H, d, J= 6Hz, CH3.CH), 1,60 (3H, s, =C.CH3), 2,78 (1H, br s, OH), 3,42 (1H, dd, J= 2 et 6 Hz, CH.CH.CH), 4,18 (1H, m, CH3.CHOH.CH), 4,93 (1H, s, N.CH.CO), 4,90-5,10 (2H, m, CH2=C), 5,38   (1H,   d, J= 2Hz, CH.

   CH.S), 6,89 (1H, s,   OCHPh2), et   7,15-7,90 ppm (14H, m, Ar) ; 
 EMI22.5 
 3 (S)-[1(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-tert-butoxycarbonyl-2-méthyl-1-prop- -2-ényl)-azétidine-2-one, à partir de 1-oxyde de   6&alpha;-[1(R)-   -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl]-pénicillanate de tert- -butyl ; durée de la réaction 6 heures ; 

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 EMI23.1 
 cf (CDC1-) 0, 06 (6H, s, Sire2), 9 (9H, s, SiBut), 1, 26 (3H, d, J= 6Hz, CH3. CH), 1, 48 (9H, s, 0Bu), 1, 95 (3H, s, =C. 3, 40 (1H, dd, J= 2 et 4Hz, CH. CH. CH), 4, 20 (1H, m, CH3. CH. 4, 71 (1H, s, N. CH. CO), 5, 1 (2H, br s, 5, 42 (1H, d, J= 2Hz, CH. CH.

   S), et 7, 2-7, 9 ppm (4H, m, Ar) ; 3 (S)-/'l 7-4 thiazolyldithio-l- -prop-2-ényl)-azétidine-2-one v (film) 1772 et 1743 cm' ) 0, 05 vmax (6H, s, Sire2), 80 (9H, s, SiBut), 1, 29 (3H, d, J= 6Hz, CH-. 1, 95 (3H, s, =C. Ci 3, 45 (1H, dd, J= 2 et 4Hz, CH. CH. CH), 4, 26 (1H, m, CH3. CH), 4, 95 (1H, s, N. CH. CO), 5, 08 (2H, ABq, séparation des lignes intérieures 5Hz, CH2=C), 5, 55 (1H, d, J= 2Hz, CH. CH. S), 6, 93 (1H, s, OCHPh) et 7, 1-8, 0 ppm (14H, m, Ar) ; 3 (S)-/-l thiazolyldithio-l- -ényl)-azétidine-2-one, à partir de l-oxyde de - -pênicillanate \) 1775 et 1745 cm' ; J (CDCl-,) 1, 48 max J-j (3H, d, J= 6Hz, CH-. 1, 91 (3H, s, =C. Cl3), 3, 69 (3H, s, 70 (1H, dd, CH. CH. CH) 4, 68 (s, 2H, OCH2) 4, 76 (1H, s, N. CH. CO), 5, 03-5, 30 (2H, m, CH2=C), 5, 23 (1H, m, CH3. CH. CH), 5, 32 (1H, d, J= 2Hz, CH. CH.

   S), et 7, 10-7, 96 ppm (4H, Ar) ; et, de manière analogue, en partant des pénicillanates correspondants de tert-butyle et de diphénylméthyle, 3 (S)-/-l thiazolyldithio-l- -2-ényl)-azétidine-2-one 

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 3 thiazolyldithio-1- -prop-2-ényl)-azétidine-2-one et à partir de 1-oxyde de -pénicillanate de méthyle, 3 (R)-/-l thiazolyldithio-l-   0,-ényl)-azétidine-2-one.   



  Exemple 8 
 EMI24.2 
 3 (S)-/l méthoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-ényl) 
 EMI24.3 
 
Le produit brut 3 (S)-[1(R)-hydroxyéthyl-1- -4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-méthoxycarbonyl-2-méthyl-1-   -prop-2-ényl)-azétidine-2-one   tel qu'obtenu à l'exemple 6 a été mis en solution dans du dichlorométhane sec (300 ml) et traité à l'aide d'un courant d'ozone   à -700C jusqu'à   ce que la chromatographie sur couche mince montre que toute la matière de départ avait réagi. La solution a été purgée à l'aide d'azote puis on a ajouté du métabisulfite de sodium (10   g)     à-30 C.   Le mélange a été laissé se réchauffer jusqu'à la température de la pièce pendant une agitation vigoureuse puis filtré.

   La solution a été lavée à l'aide de NaHC03 aqueux à 4%, séchée sur   Na2S04 puis   soumise à évaporation. Le résidu a été repris dans de l'éther éthylique, la matière non-dissoute a été éliminée par filtration et la solution a été soumise à évaporation pour donner le produit brut indiqué en titre. Une partie aliquote a été purifiée par chromatographie éclair sur gel de silice (à l'aide du mélange acétate d'éthyle- - cyclohexane comme éludant 

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 J (CDC1-.) 1, 35 (3H, d, J= 7Hz, CH3. CH), 2, 11 (3H, s, 2, 75 (1H, br s, OH), 3, 44 (1H, dd, J= 2, 0 et 5, 0 Hz, CH. CH. CH), 3, 79 (3H, s, OCH-), 26 (1H, m, CH3. CH. CH), 5, 29 (1H, d, J= 2, 0 Hz, CH. CH. S) et 7, 25-7, 95 ppm (4H, m, Ar). 



  En suivant un processus similaire on a obtenu : 3 (S) thiazolyldithio-l-d-méthoxycarbonyl-2-hydroxy-l-prop-1- -ényl)-azétidine-2-one, en partant du produit brut 3 (S)-/'l thiazolyldithio-l- - ; 9 (film) 3350, 1770 et - 1 max 1660 cm ; J ) 0, 05 et 0, 07 (6H, chacun s, Sire2), 0, 87 (9H, s ; SiBut), 1, 27 (3H, d, J= 6, 5Hz, CH3. CH), 2, 07 (3H, s, =C. Cl3), 3, 33 (1H, dd, J= 2, 2 et 4, 2Hz, CH. CH. CH), 3, 74 (3H, s, OCH-), 26 (IH, m, CH3-CH. 



  5, 36 (1H, d, J= 2, 2Hz, CH. CH. S), 7, 2-7, 9 (4H, m, Ar), et 12, 37 ppm (1H, br s, OH) ; - - 3 (R)-/'l thiazolyldithio-l-d-méthoxycarbonyl-2-hydroxy-l-prop-1- - partir de 3 (R) l (R)-tert- - - - (film) 3200, 1773, 1710, 1665 et 1620 cm' cf (CDC1-.) 0, 20 (6H, s, Sire2), 94 (9H, s, SiBu), 52 (3H, d, J= 6Hz, CH3. CH), 2, 17 (3H, br s, =C. Ci 3, 6-3, 7 (4H, s+dd, OCH-et CH. CH. CH), 4, 4 (1H, m, 3 3'CH. CH), 5, 25 (1H, d, CH. CH.

   S), et 7, 3-7, 9 ppm (4H, m, Ar) 3 (S)-7 - - en partant du produit brut 3 - méthoxycarbonyl-2-méthyl-l-prop-2-ényl) v film) 3400, 1770, 1730 et 1650 cm" ; max 3 (S)-/'l thiazolyldithio-l- - en partant du produit brut 

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 EMI26.1 
 3 (S)-/-l thiazolyldithio-l- -prop-2-ényl)-azétidine-2-one (CHC13 3400, 1775, 1735, 1700 sh, 1655 max et 1610 cm ; V (CDC13) 0, 06 (6H, s, SiMe2), 82 (9H, s, Bu), 1, 26 (3H, d, J= 6Hz, CH-. 2, 08 (3H, s, =C. 3, 33 (1H, dd, J= 2 et 5, 5 Hz, CH. CH. CH), 4, 18 (1H, m, CH3. 5, 22 (1H, d, J= 2Hz, CH. CH. S), 6, 86 (1H, s, OCHPh), 7, 2-7, 9 ppm (14H, m, Ar). ; 3 (S) thiazolyldithio-1- -ényl)-azétidine-2-one 50 (3H, d, J= 6Hz, CH3. CH), 2, 14 (3H, s, =C. Ci 3, 67 (1H, dd, J= 2, 2 et 5, 5Hz, CH. CH. CH), 3, 82 (3H, s, OCH3), 62 (2H, ABq, J= 12 Hz, séparation des lignes intérieures 2Hz, OCH2), 5, 10-5, 40 (2H, m, CH3. CH.

   CH et CH. CH. S), 7, 20-8, 00 (4H, m, Ar), et 12, 40 ppm (1H, br s, OH) ; et d'une manière analogue, en partant de l'ester tert- - et diphénylméthyle correspondant, 3 (S) (R)-trichloroéthoxycarbonyloxyéthyl7-4 thiazolyldithio-l- - 3 (S) - - l-prop-l-ênyl)-azétidine-2-one 3 (S)-/'l thiazolyldithio-l- -prop-1-ényl)-azétidine-2-one. 



  Exemple 9 3 (S) -méthoxycarbonyl-2-méthylsulfonyloxy-1-prop-1-ényl)- - 

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 Une solution de 3 -4 - (130 mg, 0, 3 mmole) dans du dichlorométhane anhydre (8 ml) a été traitée séquentiellement à-40 C avec de la triéthylamine (0, 043 ml ; 0, 3 mmole) et du chlorure de méthanesulfonyle (0, 024 ml ; 0, 31 mmole). La réaction a été bloquée après 5 minutes à l'aide d'une solution froide aqueuse à 2% de NaHC03. 



  L'élimination du solvant de la couche organique a donné le produit brut indiqué en titre (rendement quantitatif), que l'on a utilisé tel quel pour l'opération suivante. 



  En suivant le même processus expérimental on a obtenu : 3 (S)-/-l thiazolyldithio-l- '-l-prop-l-ényl)-azétidine-2-one, en partant de 3 (S)- -/-1 (R)-tert-butyl-dimêthylsilyloxyêthyl7-4 zolyldithio-1- - une partie aliquote de ce produit a été purifiée par. chromatographie éclair (gel de silice éluant mélanges acétate d'éthyle-cyclohexane) et a procuré le composé pur indiqué en titre sous forme d'un mélange 1 : 1 des isomères E et Z ; (film) 1885, - 1730, 1363 et 1165 cm ; (CDC13) 0, 05 et 0, 10 (chacun 3H, s, Sire2), 88 (9H, s, SiBut), 1, 29 (3H, d, J= 6, 5 Hz, CH3. CH), 2, 20 et 2, 53 (3H, chacun s, =C. Ci 3, 18 et 3, 29 (3H, chacun s, S02CH3)'3, 42 (1H, m, CH. CH. CH), 3, 71 et 3, 78 (3H, chacun s, 30 (1H, m, CH3. CH. CH), 5, 59 et 5, 64 (1H, chacun d, J= 2Hz, CH. CH. S), et 7, 12-7, 96 ppm (4H, m, Ar). 

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 EMI28.1 
 



  Quand on a utilisé comme solvant du tétrahydrofuranne à la place de dichlorométhane, la formation de l'isomère E indésirable a été presque supprimée et l'isomère pur Z a été recueilli ; cf (CDC13) 0, 05 (6H, s, Sire2), 88 (9H, s, SiBut), 1, 29 (3H, d, J= 6, 6Hz, CH3. 2, 53 (3H, s, =C. Ci 3, 29 (3H, s, 42 (1H, dd, J= 2 et 5Hz, CH. CH. CH), 3, 71 (3H, s, OCH3)'4, 30 (1H, m, CH3. CH. CH), 5, 59 (1H, d, J= 2Hz, CH. CH. S), et 7, 12-7, 95 ppm (4H, m, Ar). 



  En suivant ce dernier processus (utilisation de tétrahydrofuranne comme solvant dans l'opération de mésylation), on a obtenu : 3 (R) (R)-tert-butyldimêthylsilyloxyêthy7-4 -1-prop-l- en partant de 3 (R)-/'l thiazolyldithio-l- - 1775, 1735, -1 1365 et 1165 cm ; O (CDC13) 0, 18 (6H, s, SiMe2), 88 (9H, s, SiBu), 1, 42 (3H, d, J= 6, 5Hz, CH3. CH), 2, 33 (3H, s, =C. CH3), 3, 05 (3H, s, S02CH3)'3, 45 (3H, s, OCH3), 3, 62 (1H, dd, CH. CH. CH), 4, 3 (1H, m, CH3. CH. CH), 5, 40 (1H, d, J= 5Hz, CH. CH. S) et 7, 15-7, 85 ppm (4H, m, Ar) 3 (S)-/'l - l-diphénylméthoxycarbonyl-2-méthylsulfonyloxy-1-prop- -1- en partant de 3 (S)-/"1 -hydroxyéthy'7-4 méthoxycarbonyl2-hydroxy-l-prop-l-ényl) ; 9 (film) 3400, 1775, 1730, 1365 et 1170 cm' ; y max of 1, 22 (3H, d, J= 6, 5Hz, CH3. CH), 2, 43 (3H, s, =C. CH-), 3, 13 (3H, s, S02CH3)'3, 35 (1H, dd, J= 2, 5 et 4Hz, CH. CH. CH), 4, 1 (1H, m, CH3.

   CH. CH), 5, 40 (1H, d, J= 2, 5 Hz, CH. CH. S), 6, 85 (1H, s, OCHPh2) et 7, 1-7, 9 ppm (14H, m, Ar) 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 
 EMI29.1 
 3 (S)-/-l thiazolyldithio-l- méthylsulfonyloxy-l-prop-1-ényl) en partant de 3 -4 - - film) 1775, 1725, 1370 et 1175 cm ; cf (CDCl3) 0, 1 (6H, s, Sire2), 9 (9H, s, SiBut), 1, 28 (3H, d, J= 6Hz, CH3. CH), 2, 5 (3H, s, =C. Ci (3H, s, SOCH-), 3, 35 (1H, dd, J= 2, 5 et 5Hz, CH. CH. CH), 4, 20 (1H, m, CH3. CHCH), 5, 50 (1H, d, J= 2, 5Hz, CH. CH. S), 6, 9 (1H, s, OCHPh), 7, 1-7, 9 ppm (14H, m, Ar) ; 3 (S)-/-l thiazolyldithio-1- sulfonyloxy-1-prop-1-ényl)-azétidine-2-one, en partant de 3 (S)-/-l - -1-prop-1-ényl)-azétidine-2-one ; 9 (film) 1773, max 1710, 1370 et 1165 cm' ) 0, 06 (6H, s, Sire2), 0, 87 (9H, s, SiBut), 1, 25 (3H, d, J= 6Hz, CH3. CH), 1, 49 (9H, si, 0But), 2, 45 (3H, s, =C.

   Ci 3, 25 (3H, s, S02CH3)'3, 35 (1H, dd, J= 2, 5 et 5Hz), 4, 3 (1H, m, CH3. CH. CH), 5, 60 (1H, d, J= 2, 5Hz, CH. CH. S), et 7, 9 ppm (4H, m, Ar) 3 (S)-/*l - en partant de 3 (S)- -/-1 (R)-trichloroéthoxycarbonyloxyéthyl7-4 zolyldithio-1- - ; 1780, 1755 sh, rnax 1730, 1380, 1250 et 1167 cm- ; cf (CDCl3) 1, 48 (3H, d, J= 6Hz, CH. 2, 52 (3H, s, =C. Ci 3, 25 (3H, s, S02CH3)'3, 72 (4H, s+dd, OCH-et CH. CH. CH), 4, 68 (2H, s, OCH2), 2 (1H, m, CH3. CH. CH), 5, 47 (1H, d, J= 2, 5Hz, CH. CH.

   S), et 7, 1-7, 9 ppm (4H, m, Ar) ; 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 
 EMI30.1 
 et, de manière analogue, en partant des esters tert-butyle et diphénylméthyle correspondants on a obtenu : 3 oxy-l-prop-l (Z)-ényly-azétidine-2-one 3 (S)-/*l sulfonyloxy-l-prop-l (Z) Exemple 10 3 (S)-/'l dithio-l- -1-ényl)-azétidine-2-one 
 EMI30.2 
 
 EMI30.3 
 Quand, dans la réaction décrite à l'exemple 8, la matière de départ a été exposée à un excès (2 équivalents molaires) du mélange chlorure de méthanesulfonyle/ /triéthylamine, on a obtenu sous forme de poudre le produit indiqué en titre avec un rendement quantitatif comme mélange des isomères (20%) Z (80%) ; V (film) - max 1780, 1730, 1360 et 1170 58 (3H, d, J= 6Hz, CH. 2, 22 et 2, 56 (3H, chacun s, =C. CH- isomères E et Z), 3, 00 (3H, s, CH3S02 la chaîne hydroxyéthyle), 3, 20 (1H, dd, J= 2, 2 et 4, 5Hz, CH. CH.

   CH), 3, 28 (3H, s, CH3S02 sur l'appendice crotonique), 3, 76 (3H, s, 11 (1H, m, CH3. CH. CH), 5, 52 (1H, d, J= 2, 2Hz, CH. CH. S), et 7, 30-7, 95 ppm (4H, m, Ar). 



  En suivant le même processus mais en utilisant THF comme solvant, le produit 3 (S) (R)-méthylsulfonyloxyéthyl7-4 'l-diphénylméthoxycarbonyl-2-méthylsulfonyloxy-l-prop-l- - a été préparé et a montré les caractéristiques spectrales suivantes / 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 
 EMI31.1 
 (film) 1777, 1728, 1360 et 1170 cm max 
CH3)1, 50 (3H, d, J= 6Hz,   CH3.   CH), 2,52 (3H, s ; =C. CH3), 2,9 (3H, s, CH3S02 sur la chaîne hydroxyéthyle), 3,23 (3H, s, CH3SO2 sur l'appendice crotonique), 3,62 (1H, dd, J= 2,5 et 5,5Hz, CH. CH.CH), 5,05 (1H, m, CH3.CH.CH), 5,45 (1H, d, J= 2,5Hz, CH. CH.S), 6,95 (1H, s, OCHPh2), et 7,10-7,95 ppm (14H,   m,   Ar). 



  Exemple 11 
 EMI31.2 
 3 (S) thiazolyldithio-l- sulfonyloxy-1-prop-1-ényl)-azétidine-2-one 
 EMI31.3 
 
 EMI31.4 
 Le produit brut 3 thylsilyloxyéthy carbonyl-2-hydroxy-l-prop-l-ényl) (300 mg) dans THF (5 ml)   à-40 C   a été traite séquentiellement avec de la triéthylamine (170 pl) et de l'anhydride trifluoro-   méthanesulfonique   (180 pl). La reprise et la chromatographie ont donné les deux isomères géométriques distincts du produit indiqué en titre, sous forme de mousses : 
 EMI31.5 
 isomère E IU3. 



  1135 cm* ; J ) 0, 08 (6H, s, Sire2), 86 (9H, s, SiBu), 1,26 (3H, d, J= 6Hz, CH3.CH), 2,05 (3H, s, =C.CH3), 3,46 (1H, dd, 2,2 et 4Hz, CH.CH.CH), 3,81 (3H, s, OCH3), 4,28   (1H,   m, CH3.CH.CH), 5,76   (1H,   d, J= 2,2Hz, CH. CH.S), et 7,25-7,90 (4H, m, Ar) ; isomère Z (inter alia)   #   (CDCl3) 2,45 (3H, s, =C.CH3), 3,40   (1H,   dd, J= 2 et 4Hz, CH. CH.CH), 3,64 (3H, s, OCH3), 4,30 (1H, m, CH3.CH.CH), et 5,65 ppm (1H, d, J= 2Hz, CH. CH.S). 

 <Desc/Clms Page number 32> 

 



  Exemple 12 (7S, 6R) -7-[1(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl]-3-méthyl-   - 2-thiacéphem-4-carboxylate   de méthyle 
 EMI32.1 
 
Une solution de triethylamine (0,5 ml) dans du dichlorométhane (10 ml) a été saturée   à-50 C à   l'aide de sulfure d'hydrogène. Après purge au moyen d'azote, on a ajouté 0,34 cm3 de cette solution à une solution froide 
 EMI32.2 
 (-50 C) de 3 (S)-[1(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyly- -4 (R)-benzthiazolyldithio-1-(1-méthoxycarbonyl-2-méthyl-sulfonyloxy-1-prop-1-ényl)-azétidine-2-one (75 mg ; 0,121 mmole). 



   On a laissé le mélange se réchauffer à la température de la pièce puis on l'a lavé avec de l'eau, séché (Na2SO4), puis soumis à évaporation. La séparation du nouveau composé des impuretés mineures et du 2-mercaptobenzthiazole formé a été exécutée par chromatographie sur gel de silice (éluants mélange acétate d'éthyle-cyclohexane), ce qui a permis d'obtenir le composé indiqué en titre sous forme de cristaux blancs (19 mg, 20%) ;   p. f. 85-870C, ^ (EtOH)   223   (C=   4,773), 277 (6,335) et    326 (2,922) nm, #max (CHCl3 film)    1785 et 1730   cm-1   ;   cf   (CDCl3) 0,08 (6H, s, SiMe2), 0,88 (9H, s, SiBut), 1,25 (3H, d, J= 6Hz,   CH3.CH),   2,22 (3H, s,   CH3),   3,07 (1H, dd, J= 2,2 et 3,5 Hz, CH.

   CH.CH), 3,8 (3H, s,   OMe),   4,36 (1H, m,   CH3.CH.CH),   et 4,62 ppm (1H, d, J= 2,2Hz, CH.CH.S). 



  On a trouvé : C : 49,08 ; H : 6,96 ; N : 3,52 ; S : 15,16 alors 
 EMI32.3 
 que C16H27NO4 C : 49,32 ; H : 6,99 ; N ; S : 16,46 %. Quand à la place de   H2S/NEt3   on a utilisé une solution de NaSH (équivalent 0,9 mole) dans DMF avec 

 <Desc/Clms Page number 33> 

 blocage à froid (partage entre H20 et EtOAc) à   OOC   qui a suivi dans l'intervalle d'une minute, le rendement en produit brut pur indiqué en titre isolé a été élevé jusqu'à 40-45%. 



   Quand le processus ci-dessus a été exécuté sur l'isomère géométrique Z de la matière de départ, le rendement a été encore accru   (jusqu'à   60-65%). Au contraire, l'isomère E n'a permis d'obtenir qu'une très faible quantité du produit indiqué en titre. 



   En suivant le même processus expérimental on a obtenu le (7R, 6R)-7-[1(R)-tert-butyldiméthylsilyloxy- éthyl]-3-méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle 
 EMI33.1 
 en partant de 3 (R)-[1(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl]- -4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-méthoxycarbonyl-2-méthylsulfonyloxy-1-prop-1-ényl)-azétidine-2-one ; V (film) 1785 et 1725 cm ; J (CDCOCD) 0, 03 et 0, 05 (chacun 3H, s, SiMe2), 84 (9H, s, SiBu), 1, 19 (3H, d, 6, 5Hz, CH-. 2, 08 (3H, s, 72 (3H, s, OCH3)' 4, 11 (1H, dd, J= 5, 5 et 8, 0Hz, CH. CH. CH), 4, 20 (1H, m, CH. CH), et 5, 01 ppm (1H, d, J= 5, 5Hz, CH. CH. S). 



  Exemple 13 (7S, 6R)-7-/l (R)-hydroxyéthyl7-3-méthyl-2-thiacéphem-4- - de méthyle 
 EMI33.2 
 
 EMI33.3 
 Le produit brut 3 (S) (R)-hydroxyéthyl/- -4 sulfonyloxy-l-prop-l-ényl)-azêtidine-2-one (145 mg, 0, 287 mmole) tel qu'obtenu à l'exemple 9 a été mis en solution dans du diméthylformamide anhydre (2 ml) et traité à +20 C avec une solution fraichement préparée de NaHS (16 mg ; 0,287 mmole) dans le même solvant (1,6 ml). 

 <Desc/Clms Page number 34> 

 



  Le mélange a été agité pendant 2 minutes puis partagé entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. 



   Après des lavages répétés avec de l'eau, le solvant a été éliminé et a laissé un résidu qui a été purifié par chromatographie sous pression, sur gel de silice (en utilisant comme éluant le mélange acétate d'éthyle-cyclohexane), ce qui a donné sous forme d'une poudre blanche le produit pur indiqué en titre avec un rendement de 45% ; 
 EMI34.1 
 p (nujol) 3400, 1770 et 1720 cm max. 



  1, 37 (3H, d, J= 7Hz, CH. CH), 2, 22 (3H, s, CH3), 40 max(1H, br s, OH), 3,12   (1H,   dd, J= 2,0 et 4,5Hz, CH. CH. CH), 3,86 (3H, s,   OCH3), 4,   35 (1H, m, CH3. CH. CH), et 4,65 ppm (1H, d, J= 2,   0Hz,   CH. CH. S). 



   En suivant un processus expérimental similaire on a obtenu : (7S, 6R)-7-[1(R)-hydroxyéthyl]-3-méthyl-2-thiacéphem-4- -carboxylate de diphénylméthyle, en partant de 3 (S)- 
 EMI34.2 
 - -1-ényl)-azétidine-2-one ; À 281 ( 5, 900) et 326 (3, 670) nm ; Y (KBr) max 3550-3250, 3080, 3060, 3020, 2960, 920, 2840, 1775, 1720, 1660 et 1490 cm ; Cf (CDCl-) 1, 36 (3H, d, J= 6, 5Hz, CH), 2, 17 (3H, s, Ci 12 (1H, dd, J= 2, 0 et 5Hz, CH. CH. CH), 4, 36 (1H, m, CH-. CH), 4, 76 (1H, d, J= 2, 0Hz, CH. CH.

   S), 6, 97 (1H, s, OCH2 et 7, 30 (10H, m, Ar) ; (7S, 6S)-7-/'l - de diphénylméthyle, en partant de 3 (S)-l-l -benzthiazolyldithio-l- sulfonyloxy-l-prop-l-ényl) 

 <Desc/Clms Page number 35> 

   -[1(R)-hydroxyéthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-#(CDCl3) 0,06 (6H, s, SiMe2) 0,83 (9H, s, SiBut), 1,27 (3H, d, J= 6,5Hz, CH3.CH), 2,05   
 EMI35.1 
 (3H, s, CH3), (1H, dd, J= 3,0 and 5,0Hz, CH.CH.CH), 4.32 (1H, m, CH3.CH.CH), 4,60 d, J= 3, OHz, CH.CH.S), 7, s, OCHPh),'et ppm (10H, s, Ar) ;

   (7S, 6R)-7-/-l - de tert-butyle, en partant de 3 (S)-/-l thiazolyldithio-1- oxy-l-prop-l-ényl)-azétidine-l-one 278 (é = 6. 300) et 327 nm (e = 2. 560) max #max 1780 et 1720 cm ; 0,12 (6H, s,   Sire2), 0,88   (9H, s, SiBut), 1,25 (3H, d, J= 6Hz,   CH3.   CH), 1,52 (9H, s,   0But,   2,10 (3H, s,   CH3),   3,02   (1H,   dd, J= 2,5 et 5Hz, CH. CH. CH), 4,28   (1H,   m, CH. CH. CH), et 4,53 ppm (1H, d, J= 2,5Hz, CH. CH. S) ; 
 EMI35.2 
 (7S, 6R)-7-/-l - de méthyle, en partant de 3 (S)-/*l dithio-l- -1-ényl)-azétidine-2-one ; 9 1780, 1725, 1360 et max 1175 cm ; 1, 60 (3H, d, J= 6, 5 Hz, CH3. CH), 2,25 (3H, s, CH3), (3H, s, CH3SO2), 3,27 (1H, dd, J= 2, 2 et 5Hz, CH.CH.CH), 3,83 (3H, s, OCH3), 4,70 (1H, d, J= 2, 2H, CH. CH.S) 5,24 ppm (1H, m, CH3.CH.CH). 



  (7S, 6R)-7-[1(R)-méthylsulfonyloxyéthyl]-3-méthyl-2- -thiacéphem-4-carboxylate de diphénylméthyle, en partant de 3(S)-[1(R)-méthylsulfonyloxyéthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-diphénylméthoxycarbonyl-2-méthylsulfonyloxy-1- -prop-1-ényl)-azétidine-2-one ; 

 <Desc/Clms Page number 36> 

 
 EMI36.1 
 y (ÇHC1) 282 (F-= 7, 080) et 330 (3, 966) nm ; m . y (CHC1. 1778, 1720, 1255 et 1170 cm' ; ci max 1, 53 (3H, d, J= 6Hz, (3H, s, CH), 2, (3H, s, - J= 2, et 5, CH. CH. CH), 4, 67 (lH, d, J= 2, 5Hz,'CH. CH. S), 5, 05 (1H, m, CH3. CH) ; 6, s, OCHPh), et 725 25 Ar) ; (7S, 6R)-7-/'l - de méthyle, en partant de 3 ethyl/-4 (R)-benzthiazolyldithio-l--méthoxycarbonyl-2- - ; vmax (film) 1787, 1760 sh, 1725 et 1250 max 6 1, (3H, d, J= . 23 s, CH3) 3, 30 (1H, dd, J= 2 et 7, CH. CH. CH), 3, (3H, s, OCH3)' 4, 68 (1H, d, J= 2Hz, CH. CH.

   S), 4, 78 (2H, s, 5, 37 ppm (1H, m, CH) ; (7S, - de diphénylméthyle, en partant de 3 éthyl7-4 carbonyl-2-méthylsulfonyloxY-l-prop-l-ényl) - \1 1787, 1745, 1720 sh cm ; 6 (CLCl) max 1) (3H, d, 2, (3H, s, dd, J= 2 1 3 y et 6, 5 Hz, CH-CH-CH), 4, d, J= 2Hz, CH. CH. S), 5, 15 (2H, s, OCH2)'5, 28 (1H, m, CH.

   CH), 6, 7, (12H, m, Ar) et 8, ppm (2H, d, J= 9Hz, Ar) ; 

 <Desc/Clms Page number 37> 

 
 EMI37.1 
 et, de manière semblable, on a obtenu : (7S, 6R)-7-*l - de ter-butyl (7S, 6R)-7-/*l - de diphénylméthyle (7S, 6R)-7-/-l - de trichloroéthyle (7S, 6R)-7-/-l - de trichloroéthyle (7S, 6R)-7-/-l - (7S, 6R)-7-/-l - (7S, 6R)-7-/'l - Exemple 14 3 (S)-/-l -succinimido-thio-l- -prop-2-ényl)-azétidine-2-one 
 EMI37.2 
 
 EMI37.3 
 On a fait dissoudre (2, 32 g) de 1-oxyde de 6 < x-/"l de méthyle dans du diméthylacétamide (35 ml) et on a traité à l'aide d'acide acétique (0, 15 ml), on a purgé à l'aide d'azote, et on a chauffé pendant 3 heures et demie à 105 C en présence de N-triméthylsilylsuccinimide (5 g). 



  Après refroidissement à la température de la pièce, on a 

 <Desc/Clms Page number 38> 

 
3 1réparti le mélange en réaction entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau froide. Le fractionnement de la matière obtenue à partir de la couche organique (chromatographie sur gel de silice, acétate d'éthyle-cyclohexane) a procuré sous forme d'une mousse blanche le produit indiqué en titre ; 1,2 g (43%) ; 
 EMI38.1 
 y 1770, 1735, 1710 sh, et - 1680 cm ; 006 (6H, s, 87 (9H, s, SiBu), 3 2 1, (3H, d, J= CH), IJ84 (3H, s, =C. 85 (4H, s, CO, dd, J= 3 et 45Hz, CH. CH. CH), 3, (3H, s, OMe), 4, m, CH. CH), 4, s, N. CH. CO), 4, d, J= 2, CH. CH. et 5j00 (2H, br s,   CH2=C).   



   En suivant un processus expérimental similaire, on a obtenu aussi : 
 EMI38.2 
 3- -succinimido-thio-l- -1-prop-2-ényl)-azétidine-2-one, et 3- - (S)-/-l (R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl7-4 (R)--1-prop-2-ényl)-azétidine-2-one, les deux ont été isolés comme matières brutes et utilisés tels quels dans les opérations suivantes. 



  Exemple 15 
 EMI38.3 
 3 (S)-/-l oxy-l-prop-l- 
 EMI38.4 
 

 <Desc/Clms Page number 39> 

 
 EMI39.1 
 Une solution de 3 (S) diméthylsilyloxyéthyl7-4 3 - (100 mg) dans de l'acétone (9 a été traitée à l'aide de   AgN03   (34 mg), suivie aussitôt par une bouillie éthanolique de phtalimide de potassium (30 mg). Après agitation pendant 30 minutes à la température de la pièce, le précipité a été recueilli, partagé entre de l'eau et EtOAc et purifié par chromatographie rapide sur gel de silice, ce qui a donné le produit   indiqué en titre (55%) ; #max (film)   
 EMI39.2 
 1780, 1745, et 1725 cm-1 s, SiMe2), (9H, s, Bu), 1,4 d, CH3.CH), 2,2 (3H, s, =C.CH3), 3,05 (3H, s, 34 CH. CH. CH), 3, (3H, s, OCH3)' 4) 2 (1H, m, CH. CH. J= 2Hz, CH. ; et    ; # (CDCl3) 0,1 (6H,zu   ppm (4H, m, Ar). 
 EMI39.3 
 



  Exemple 16 3 (S) (R)-tert-butyldimêthylsilyloxyêthy7-4 -succinimidothio-l- -prop-1-ényl)-azétidine-2-one 
 EMI39.4 
 
Le produit indiqué en titre a été obtenu par ozonolyse de 3 (S)-[1(R)-tert-butyldimêthylsilyloxyêthyl]- -4(R)-succinimidothio-1-(1-méthoxycarbonyl-2-méthyl-1-   -prop-2-ényl)-azétidine-2-one   dans du dichlorométhane conformément au procédé décrit à l'exemple 8, et on l'a utilisé comme tel dans des réactions ultérieures. Un échantillon a été caractérisé par son diméthylcétal (MeOH/HCl sec) : 

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 EMI40.1 
 J} 1730 et 1715 sh ; J (CDCl) 0J04 et 0, chacun 3H, s, 90 (9H, s, SiBu), 1, (3H, d, J= 5Hz, (3H, s, CH), (4H, s, et 3, acun3H,s,ctalOCH), 24 dd, J= 2) 5 et 5Hz), 3) (3H, s, ester OCH), 20 (1H, m, CHL. CH. 



  3 4, s, N. CH. CO), et 4, ppm (IH, d, J= 2. 5Hz). 
 EMI40.2 
 



  De la même façon on a obtenu 3 -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl7-4 - - en partant de 3 (S) (R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthy méthoxycarbonyl-2-méthyl-1-prop-2-ényl) Exemple 17 (7S, 6R)-7-/-l - de méthyle 
 EMI40.3 
 
 EMI40.4 
 Une solution de 3 carbonyl-2-méthylsulfonyloxy-1-prop-l- - (400 mg) dans du diméthylformamide (4 ml) a été traitée, pendant une agitation vigoureuse, avec NaSH (50 mg) finement broyé. Aussitôt que le dernier réactif a été dissous, la réaction a été bloquée par partage entre de l'éther éthylique et de l'eau. La reprise du produit a donné le composé indiqué en titre, identique à l'échantillon décrit à l'exemple 12. 

 <Desc/Clms Page number 41> 

 



  Exemple 18 (7S, 6R)-7-[1(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl]-3-   -méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate   de méthyle 
 EMI41.1 
 
 EMI41.2 
 Le produit 3 (S) silyloxyêthyl7"4 -1-prop-2-ényl)-azétidine-2-one (0, 8 g) dans du dichloro- -L-1 (R) -tert-butyldiméthyl-méthane a été ozonisé   à -700C   jusqu'à ce que la chromatographie sur couche mince montre une conversion complète. L'excès d'ozone a été purge à l'aide d'azote et on a ajouté du diméthyl-sulfuré (1 ml).

   Après 1 heure à la température de la pièce, toute matière volatile a été éliminée sous vide et le résidu a été mis à réagir avec des quantités équimolaires de triéthylamine et de chlorure de mésyle   (CH2C12'-200C   à   0 C)   jusqu'à ce que la conversion de l'énole en mésylates ait été jugée complète par CCM. Le mélange a été concentré sous vide et divisé entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse froide de   NaHCO3. La   couche organique a été soumise à évaporation ce qui a donné le mélange brut des mésylates E, Z que l'on a traité sans purification avec NaHS dans DMF, conformément au procédé décrit à l'exemple 13.

   La purification du produit résultant par chromatographie sur gel de silice a procuré le composé indiqué en titre identique à la matière obtenue à l'exemple 12. 



   Par un processus simulaire, on a obtenu le 
 EMI41.3 
 (7S, 6R)-7-l -méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de diphénylméthyle en partant de 3 (S)-/-l -4 -1-prop-2-ényl)-azêtidine-2-one, et ce produit a montré 

 <Desc/Clms Page number 42> 

 les mêmes caractéristiques spectrales que la matière précédemment décrite (Exemple 13). 



  Exemple 19 
 EMI42.1 
 (7S, 6R)-7-/'l - 2, 3, 4-tétrazol-5-yl) -thiacéphem-4-carboxylate de méthyle 
 EMI42.2 
 
 EMI42.3 
 Le produit 3 (S)-/-l silyloxyéthyI7-4 2, 3, 4-tétrazol-5-yl)- - l-méthoxycarbonyl-2- 2, 3, 4- -tétrazol-5-yl)-thiométhyl-1-prop-2-ényl7-azétidine-2-one (120 mg) en solution dans du dichlorométhane a été soumis à la même séquence de réactions que celle de l'exemple 17 (ozonolyse, mésylation, réaction avec NaHS).

   Le produit brut a été partagé entre de l'acétate d'éthyle et NaHC03 aqueux, ce qui a éliminé le mercaptotétrazole libéré ; la couche organique a été lavée plusieurs fois avec de l'eau, soumise à évaporation et le résidu a été fractionné par chromatographie sur gel de silice pour procurer le produit indiqué en titre ; 17 mg   (17%) ;     #max   (film) 1787,1725, 1587,1360 et 1250 cm 
 EMI42.4 
 # (CDCl3) (6H, s, 0,89 (9H, s, SiBut), (3H, d, J= 6Hz, 15 (1H, dd, Jazz et 3) CH. H. 92 38 m, lignes CH. H. CH), 446 14Hz) et 468 d, J=-2, CH. CH. S). 

 <Desc/Clms Page number 43> 

 
 EMI43.1 
 



  Exemple 20 3 (S)-[1(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl]-4(R)-phénylsulfonylthio-1-[1-méthoxycarbonyl-2-méthyl-1-prop-2-ényl]- 
0,10-azétidine-2-one 
 EMI43.2 
 Le produit 3 (S) -[1(R)-tert-butyldiméthyl- 
 EMI43.3 
 silyloxyêthyl]-4(R)-benzthiazolyldithio-1-(1-mêthoxycarbonyl-2-méthyl-l-prop-2-ényl) (2, 6 g) dans de l'acétone (160 ml) et de l'eau (18 ml) a été traité pendant une agitation vigoureuse avec du nitrate d'argent (0,98 g), immédiatement suivi par du benzène-sulfinate de sodium (0,79 g) dans de l'eau (60 ml). Après 1 heure à la température de la pièce, le précipité blanc a été éliminé par filtration et le filtrat a été concentré sous vide puis partagé entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. 



  L'élimination du solvant de la couche organique a laissé le produit indiqué en titre sous forme d'une poudre jaunâtre (2,43 g, 98%), recristallisable à partir de cyclohexane (feuillets blancs, p. f. 105-106 C), ir (KRr) 3080,3020,   2960,   2930, 2900,2860, 1770, 1750, 1330 et 
 EMI43.4 
 -1 1145 ; 0 (CDC1) 0, 05 (6H, s, rible2), (12H, sd, SJ. et CH), 1. (3H, s, =C. 3, 22 (lH, dd, J= 2,5Hz, (3H, s, OMe), 4,19    cm4358 (IH, s,   N. CH.CO),   5,00 (2H,   m,   C=CH2), 5,37 (1H, d,   J= 2Hz, CH. CH.S), 7,60 et 7,96 ppm (3 et 2H, chacun m, Ar). 

 <Desc/Clms Page number 44> 

 
 EMI44.1 
 



  On a trouvé : C : 53, 69 ; H : 6, 99 ; N : 2, 70 ; S : 12, 42 % alors que CH-eNOgSiS : 53, 77 ; H : 6, 87 ; N : 2, 74 ; S : 12, 48 %. 



  En suivant le même processus on a obtenu aussi : 3 (S)-/-l sulfonylthio-1- -ényl)-azétidine-2-one 3 (S)-/-l sulfonylthio-l- -2-ényl)-azétidine-2-one 3 (S)-/-l sulfonylthio-1- - 3 (S)-l sulfonylthio-1- -prop-2-ényl)-azétidine-2-one. 



  Exemple 21 3 (S)-7-l sulfonylthio-l-/-l-méthoxycarbonyl-2-méthylsulfonyloxy- -1-prop-l 
 EMI44.2 
 

 <Desc/Clms Page number 45> 

 Processus A)
La matière obtenue à l'exemple 20 (1 g) dans du dichlorométhane sec a été ozonisée   à -70 C. Après   purge à l'aide d'azote, on a ajouté du diméthyl-sulfuré (3,5 ml) et on a agité le mélange pendant 3 heures à la température de la pièce. Après élimination de toute matière volatile sous vide, on a partagé le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. L'évaporation du solvant a laissé le produit intermédiaire 3 (S)-[1(R)-tert-butyldiméthyl- 
 EMI45.1 
 silyloxyéthyl]-4(R)-phénylsulfonylthio-1-(1-méthoxycarbonyl-2-hydroxy-1-prop-1-ényl)-azétidine-2-one y 1778, 1658 et 1620 cm ; el (CDC13) 0, 08 max (6H, s, Sire2), 90 (9H, s, SiBu), 1, 13 (3H, d, J= 6Hz, CH-. 1, 90 (3H, s, =C.

   Ci 3, 12 (1H, dd, J=2, 5 et 4Hz, CH. CH. CH), 3, 73 (3H, s, OMe), 4, 2 ;(1H, m,    CH3.CH.CH),   5,52 (1H, d, J= 2,5Hz, CH. CH.S), 7,4-8,0 (5H, m, Ar), et 13 ppm (1H, s, OH). 



   Cette matière a été soumise à   mésylation   à l'aide de triéthylamine (272    l)   et du chlorure de mésyle (151  l) dans du THF sec (10 ml) conformément au procédé général-voir l'exemple   10-ce   qui a permis d'obtenir sous forme de mousse le produit indiqué en titre, 550 mg après chromatographie sur gel de silice ;   ir (film) 1780,1730, 1640,1370 et 1145 cm' ; cf (CDC13) 0,05 (6H, s, Sire2), 0, 80 (9H, s, SiBut), 0,97 (3H, d,   J= 6Hz,   CH3.CH),   2,50 (3H, s, =C. CH3), 3,15 (4H, m, SO2CH3 et CH. CH.CH), 3,76 (3H, s,   OCH3),   4,13 (1H, m,   CH3.CH.CH),   5,7 (1H, d, J= 2,8 Hz, CH. CH.S), et 7,6-8,0 ppm (5H, m,   Ar).   



  Procédure B) 
 EMI45.2 
 Le produit 3 (S)-/-l silyloxyéthyl7-4 "l-méthoxycarbonyl- (100 mg) dans le mélange acétone-eau 9 : 1 (10 ml) a été traité séquentiellement pendant agitation à l'aide de nitrate d'argent (34,3 mg) et une solution aqueuse de benzène-sulfinate de sodium (26,6 mg dans 4 ml). Après 

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 15 minutes d'agitation à la température de la pièce, on a éliminé par filtration le benzthiazolmercaptide d'argent précipité et la solution a été partagée entre CH2Cl2 et de l'eau. L'élimination du solvant a laissé sous forme d'un sirop le produit indiqué en titre (rendement quantitatif), qui a partagé les mêmes caractéristiques spectrales que celles de l'échantillon obtenu par la procédure   A).   



   Selon la même méthodologie, on a obtenu : 
 EMI46.1 
 3 (S)-/'l -1-prop-l 3 sulfonyloxy-l-prop-l (Z) Exemple 22 (7S, 6R)-7-/-l - de méthyle 
 EMI46.2 
 
 EMI46.3 
 Le produit 3 (S) silyloxyéthyl-4 carbonyl-2-méthylsulfonyloxy-1-prop-l (Z)-ênyl/-azêtidine- - a été laissé en réaction avec NaHS dans DMF selon le processus décrit à l'exemple 13, ce qui a permis l'obtenir le produit indiqué en titre identique à la matière précédemment décrite.

   Cette préparation permet une purification plus simple du produit étant donné que le sous-produit, le benzène-sulfinate de sodium, est soluble dans l'eau et ne nécessite pas une séparation chromatographique ni une cristallisation fractionnée pour être éliminé (à la différence du mercaptobenzthiazole par exemple). 
 EMI46.4 
 r 

 <Desc/Clms Page number 47> 

 
En suivant la même méthodologie on a obtenu : (7S, 6R)-7-[1(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl]-3-méthyl-   -2-thiacéphem-4-carboxylate   de tert-butyle ; (7S, 6R)-7-[1(R)-trichloroéthoxycarbonyloxyéthyl]-3-méthyl-   - 2-thiacéphem-4-carboxylate   de trichloroéthyle. 



  Exemple 23 
 EMI47.1 
 3 (S)-/-l - -azétidine-2-one 
 EMI47.2 
 
 EMI47.3 
 Une solution de 3 carbonyl-2-méthylsulfonyloxy-1-prop-1 (Z)-ényl/-azétidine- (R)-trichloroéthoxycarbonyloxyéthyl7-4 (R)-acétyl-- 2-one (340 mg) dans THF (5 ml) a été traitée à l'aide d'acide thioacétique (43 pl).

   Cinq minutes plus tard le mélange a été soumis à évaporation et le produit brut de la réaction a été libéré du 2-mercaptobenzothiazole par chromatographie, ce qui a permis d'obtenir sous forme d'un sirop incolore le composé pur indiqué en titre,   280 mg (96%) ;(film) 1775,1760 sh, 1730 br cm-1 #max     #(CDCl3)   1,50- (3H, d,   CH3.CH),   2,48 (3H, s, =C.CH3), 
 EMI47.4 
 2,62 (3H, s, COCH3), (3H, s, SO2CH3), 3,44 (1H, dd, CH.CH.CH), 3,83 (3H, s, OMe), 4,77 (2H, ABq, J= ll, 5Hz, séparation des lignes intérieures 2Hz), 5, 24 (1H, d, CH. CH. S), 5, 25 (1H, m, CH3. CH. CH). 



  Exemple 24 (7S, - de méthyle 

 <Desc/Clms Page number 48> 

 
 EMI48.1 
 
Une solution du produit 3   (S)-[1(R)-trichloro-   éthoxycarbonyloxyéthyl]-4(R)-acétyldithio-1-[1-méthoxycarbonyl-2-méthylsulfonyloxy-1-prop-1(Z)-ényl]-azétidine- -2-one (140 mg) dans THF (10 ml) a été traitée à   0 C   avec une solution de tetrabutylammonium sulfhydrique (65 mg) dans le même solvant. 



   La reprise et la chromatographie ont procuré le produit indiqué en titre ;    (Et0H)   280   (E   4,974) 
 EMI48.2 
 max et 327 nm (2. 262) ; p (film) 1787, 1760 sh, 1725 cm max #(CDCl3) 1,54 (3H, d, CH3.CH), 2,23 (3H, s, CH3), -1(1H, dd, 2 et 7,5 Hz, CH. CH.CH), 3,84 (3H, s, OMe), 4,68 (1H, d, CH. CH.S), 4,78 (2H, s, OCH2CCl3), et 5,3H ppm (1H, m, CH3.CH.CH), suivi d'une certaine quantité récupérée de la matière de départ. 



  Exemple 25 (7S, 6R)-7-[1(R)-tert-butyldimêthylsilyloxyéthyl]-3- -bromométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle 
 EMI48.3 
 
 EMI48.4 
 Le produit (7S, diméthylsilyloxyéthyl]-3-méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle (0,52 g), de l'oxyde de propylène (0,95 ml) et du N-bromosuccinimide (0,52 g) ainsi que de l'azobisisobutyronitrile (0,05 g) dans du tétrachlorure de carbone (40 ml) ont été maintenus sous reflux pendant 6 heures. 

 <Desc/Clms Page number 49> 

 



   Le mélange en réaction a été refroidi à la température de la pièce puis filtré. Le filtrat a été évaporé sous vide et le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice avec le mélange acétate d'éthyle-hexane comme   éluant,   ce qui a procuré sous forme d'une huile jaunâtre le produit indiqué en titre (80%) ; 
 EMI49.1 
 (CHcl) 282 et 336 nm ; J (CHC13'Îllm) max. 3 max 1785, 1730 cm-1 ; c5. (9H, s, SiBut), 1) d, CH. OSi), 3, dd, J= 2, 0 et j 3, CH. CH. CH), 3, (3H, s, (2H, centre ABq, s. i. l. 4Hz, J= 
3(1H, d, J= 2, OHz, CH. CH.s) ppm On a trouvé : C : 41,1 ; H : 5,64 ; N : 3,01 ; S : 13,55 ; Br : 17,20 alors que C16H26BrN704SiS2 nécessite C : 41,02 ; H : 5,59 ; N : 2,99 ; S : 13,69 ; Br : 17,06. 



   En suivant un processus similaire on a obtenu : 
 EMI49.2 
 (7S, 6R)-7-/'l - de ter-butyl vmax (CHC13) 283 et 332 nm ; v (film) 1787 et 1720 cm max max 6 0, (6H, s, SiMe2), 0, 9 (9H, s, SiBut), 1, (3H, d, CH), (9H, s, OBut), 3, dd, J= 2, 5 et 4, CH. CH. CH), 4, 35 (3H, m, and CH. CH), et 4, 71 ppm (1H, d J= 25Hz, CH. CH. S) ; (7S, - de p-nitrobenzyle ; 6 (CDC13) lp45 (3H, 
 EMI49.3 
 d, . CH), 343 dd, J= 25 et 6 Hz, CH. CH. CH), 4, (2H, ABq, J= 12Hz, d, J= 2, Hz, CH. CH. S), 5, (5H, m, OCH2Ar et . CH) ; 7) et 7, 2H, d, J= 8. 5Hz, Ar), et 8. 20 ppm (4H, d, J= 8, Ar) ; 

 <Desc/Clms Page number 50> 

 
 EMI50.1 
 (7S, méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de diphénylméthyle 6 145 (3H, d, CH3. CH), 3, 32 (1H, dd, J= 3 et 6Hz, CH. CH. CH), 4,'8 (2H, ABq, J= 11. Hz, CBr), d, J= 3Hz, CH. CH. S), 5, (2H, s, OCH. m, CH-.

   CH), 6, 97 (1H, s, OCHPh), 7,10 (10H, br s, Ar), 7,45 ppm (chacun2H, d, J= 9Hz, Ar)   ;.   (7S, 6R)-7-[1(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl]-3-bromométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de diphénylméthyle ; 
 EMI50.2 
 #max (film) 1790 et 1730 cm-1 ; # (CDCl3) 0,05 (6H, s, SiMe2), 0, 8 (9H, s, SiBut), 1,22 (3H, d, J= 6,5 Hz,
CH3.CH), 3,10 (1H, dd, J= 2,7 et 4,5 Hz, CH.CH.CH), 4,05 (2H, s,   CH2Br),   4,2 (1H, m,   CH3.CH.CH),   4 63 (1H, d, J= 2,7 Hz, CH. CH.S), 6,92 (1H, s, OCHPh2), et 
 EMI50.3 
 7,05-7,40 ppm (10H, m, Ar)    ; #max(CHCl3) 283(E =    7,867) et 336 nm   (f. = 3, 533) ;   et, de la même manière : 
 EMI50.4 
 (7S, 6R)-7-/-l méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de trichloroêthyle (7S, 6R)-7-/"l méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de trichloroéthyle. 



  Exemple 26 (7S, 6R)-7-/-l - 2, 3, 4-tétrazol-5-yl) - de méthyle 

 <Desc/Clms Page number 51> 

 
 EMI51.1 
 
Une solution dans THF de (7S, 6R)-7-[1(R)- -tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl]-3-bromométhyl-2-   -thiacéphem-4-carboxylate   de méthyle brut a été maintenue pendant une nuit en présence de 1-méthyl-1, 2,3,   4-tétrazol-   -5-thiolate de sodium bihydraté (équivalent 3 moles). 



  La reprise et la chromatographie ont procuré sous forme d'huile le produit indiqué en titre avec un rendement de 85% ;   #max (EtOR)    281 et 333   nm     ;     #max   (film) 
 EMI51.2 
 1790 et 1725 cm-1 ; 0,10 (6H, s, SiMe2), (9H, s, But), 1,26 (3H, d, CH3.CH), 3,15 (1H, dd, J= 2,2 et 3,5 Hz, CH. CH. CH), 3,88 (3H, s, OMe), 3,92 (3H, s, N. CH3), 4,38 (1H, m,    CH3.CH.CH),   4,46 (2H, ABq, séparation des lignes intérieures   14Hz,   J= 14Hz), 4,68 (1H, d, CH. CH.S, J= 2,2Hz). 



   En suivant un processus similaire on a obtenu : 
 EMI51.3 
 (7S, 6R)-7-/-l -(l-methyl-1, 2, 3, 4-tétrazol-5-yl) - de tert-butyle, en partant de (7S, 6R)-7-/-l - de tert-butyle ; (7R, 6S)-7-7'l - l,    (R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-3--2-thiacéphem-4-carboxylate   de diphénylméthyle. 



  Exemple 27 (5aR, 6S)-6-[1(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl]-5a, 6- 
 EMI51.4 
 -dihydro-3H, -1,7-dione 

 <Desc/Clms Page number 52> 

 
 EMI52.1 
 
7H-azéto(2,1-c]furo(3,4-e]-1,2,4-dithiazine-Procédure A) : Une solution de (7S,    6R)-7-[1(R)-tert-butyl-   diméthylsilyloxyéthyl]-3-bromométhyl-2-thiacéphem-4- -carboxylate de méthyle (15 mg) dans DMSO (2 ml) et de l'eau (1,5 ml) a été agitée avec Cu2O (50 mg) à   50 C   pendant 2,5 heures. 



   Le mélange en réaction a été partagé entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. L'évaporation et la chromatographie des extraits organiques ont procuré sous forme d'une poudre blanche le produit indiqué en titre ;   V (CHC13 max 3    
 EMI52.2 
 film) 1800-1760 br (3H, s, (3H, s, 9H, (3H, d, CH3. (1H, dd, J= 2) CH. CH. CH), 444 m, CH3. CH. 



  4) 62 (1 d, J CH. CH. 5), et 4) s, CHO) 
 EMI52.3 
 Procédure B) : Le produit précurseur 2-bromométhyle (250 mg) dans le mélange 2 : 1 acétone-eau (35 ml) a été agité pendant 15 minutes à 00C avec AgClO4 (153 mg). Le mélange en réaction a été partagé entre HO/EtOAc et la couche organique a été soumise à évaporation jusqu'à laisser un résidu. 



  La chromatographie sur gel de silice a procuré le produit indiqué en titre, identique à l'échantillon décrit ci- - sous A). 



  Exemple 28 (7S, 6R)-7-/ - de tert-butyle 

 <Desc/Clms Page number 53> 

 
 EMI53.1 
 
 EMI53.2 
 Du (7S, 6R)-7-[1(R)-tert-butyldiméthylsilyloxy- êthyiy-3-bromomêthyl-2-thiacêphem-4-carboxylate de tert- cm-butyle (300 mg) dans le mélange 2 :1 acétone-eau (10 ml) a été agité pendant 15 minutes à   0 C   avec AgClO4 (150 mg). 



  L'élimination du solvant, suivie du partage H2O/EtOAc et la reprise de la couche organique ont donné 250 mg (96%) du produit indiqué en titre ; 
 EMI53.3 
 À 335 nm ; Y (film) 3450, max 1785 et 1712 cm ; of 071 (6H, s, 0) (9H, s, SiBu), 1) (3H, d, dd, J= 2,5 et 4,5Hz, CH.CH.CH), 4,25 (centre de ABq, J= 13Hz, et 4,60 ppm (1H, d, J= 2,5Hz, (CHClCH.CH.S). Exemple 29 
 EMI53.4 
 (7S, 6R)-7-[1(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl]-3- - - de tert-butyle 
 EMI53.5 
 
 EMI53.6 
 Du (7S, 6R} silyloxyéthylï-3-hydroxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de tert-butyle (250 mg) dans le mélange éthanol-   - dichlorométhane   libre (2,5 ml) a été traité à-40 C avec du trichloroacétylisocyanate (80 pl).

   On a laissé le mélange se réchauffer jusqu'à la température de la pièce 

 <Desc/Clms Page number 54> 

 puis on l'a lavé séquentiellement avec une solution aqueuse à 2% NaHC03 et de la saumure. L'évaporation du solvant de la couche organique a donné le produit indiqué en titre avec un rendement quantitatif ; 
 EMI54.1 
 (ETOH) max 275 et 329 nm ; 1 et ;(CD3CN), (6H, s, (3H, d, CH) 1, (9H, s, J= 3 et 4Hz, CH. CH. CH), 4, (IH, m, CH. CH. d, J= 3Hz, CH. CH. et 5, 3 (centre de ABq, CH 
 EMI54.2 
 Exemple 30 (7S, 6R)-7-'l - de tert- - à- 
 EMI54.3 
 
 EMI54.4 
 Une solution méthanolique de (7S, 6R)-7l acétyl) de tert-butyle a été agitée avec du gel de silice pendant 20 heures.

   La bouillie a été chargée ensuite dans une colonne de gel de silice et le produit a été élué avec de l'acétate d'éthyle ;   #(CDCl3)   0,1 (6H, s,   SiMe2),   0,9 (9H, s, SiBut), 1,35 (3H, d, CH3.CH), 1,60 (9H, s,   0But),   3,1 (1H, dd, CH. CH.CH), 4,3 (1H, m, CH3.CH.CH) 4,75 (1H, d, J= 3Hz, CH. H.S), et 5,0 ppm (centre de ABq, OCH2CO). 

 <Desc/Clms Page number 55> 

 



  Exemple 31 (7S, 6R)-7-[1(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl]-3- -nitrooxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle 
 EMI55.1 
 
 EMI55.2 
 Une solution de (7S, 6R) diméthylsilyloxyéthyl]-3-bromométhyl-2-thiacéphem-4- -7-[1(R)-tert-butyl-- carboxylate de méthyle (200 mg) dans de l'acétone (20 ml) a été agitée pendant 20 minutes en présence de AgN03 (100 mg). Le mélange en réaction a été filtré puis fractionné par chromatographie sur gel de silice pour donner le produit indiqué en titre, 120 mg ; 
 EMI55.3 
 (film) 1790, 173C), À et 337 nm ;)./ max 3 1640 et 1280 cm ; (6H, s, 0, (9H, 3'2 s, SiBut), (3H, d, CH), 3) J= 2, CH. CH. CH), 3J85 (3H, s, OMe), 4, m, CH. CH. CH), 473 (1H, d, J= 2, CH.

   S), et 5) ppm (2H, ABq, J= 13) (CHC13) 280s. i. l.   29. 5Hz, CH ONO) ;   une   élution   supplémentaire a procuré ensuite une partie de la lactone décrite à l'exemple 27. 



  Exemple 32 (7S, 6R)-7-[1(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl]-3- -formyloxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle 
 EMI55.4 
 

 <Desc/Clms Page number 56> 

 
 EMI56.1 
 Du (7S, 6R)-7-/'"l silyloxyéthy de méthyle (200 mg) dans   CH2C12   a été traité à des intervalles journaliers avec du formiate de tétrabutylammonium (3 x 600 mg). Après 3 jours à   5 C,   la CCM a montré qu'une conversion de 80% du produit avait eu lieu (acétate d'éthyle/pétrole léger 1 : 2). L'élution à travers une courte colonne de gel de silice a donné le produit 
 EMI56.2 
 indiqué en titre ; J (CDCl3) 1 (6H, s, Sire2), (9H, s, SiBut), 1, 35 (3H, d, CH3. CH), 3, 20 (1H, dd, 2,5 et 7Hz, CH. CH.   CH), 3,   9 (3H, s, OMe), 4,5   (1H,   m,   CH3.   CH.

   CH), 4,74   (1H,   d, 2,5Hz, CH. CH. S), 5,13 (centre de ABq, CH20). 



   De manière similaire, en partant des esters tert-butyle et diphénylméthyle correspondants on a obtenu : 
 EMI56.3 
 (7S, 6R)-7-*1 formyloxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de tert-butyle ; (7S, 6R)-7-/'l - de (R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl7-3-diphénylméthyle et, de manière analogue, on a obtenu les acétates correspondants : (7S, 6R) -7-[1(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl]-3-   -acétoxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate   de méthyle 
 EMI56.4 
 (7S, 6R)-7-[1(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl]-3- - de tert-butyle ;

   (7S, 6R)-7-/*l - de diphénylméthyle (7S, 6R)-7-/"l - de trichloro- éthyle. 

 <Desc/Clms Page number 57> 

 acétoxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylateExemple 33 (7S, 6R)-7-[1(R)-hydroxyéthyl]-3-méthyl-2-thiacéphem- -4-carboxylate de méthyle 
 EMI57.1 
 
 EMI57.2 
 Du (7S, 6R)-7-[1(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl]-3-méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle (0,75 g) a été ajouté à une solution de fluorure de tétrabutylammonium trihydraté (2,03 g) dans de l'acide acétique (1,23 ml) et THF (10 ml). 



   La reprise après 20 heures a donné le composé indiqué en titre (avec un rendement virtuellement quantitatif), présentant les caractéristiques spectrales décrites pour l'échantillon obtenu à l'exemple 13. 



   En suivant une procédure expérimentale similaire, on a obtenu : (7S, 6R)-7-[1(R)-hydroxyéthyl]-3-bromométhyl-2-thiacéphem- -4-carboxylate de méthyle, en partant de (7S, 6R)-7- -[1(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl]-3-bromométhyl-2-   -thiacéphem-4-carboxylate   de méthyle ; 
 EMI57.3 
 #max (film) 1775, 1730 cm-1 max 
 EMI57.4 
 (3H, d, dd, CH. br s, OH), 3, (3H, s, OMe), 4, m, CH. CH), 4, (2H, centre des deABq, p./lignes 4Hz, et 4, ppm (1H, d, J= 2, CH. CH. S) ; (7S, 6R)-7-'l 2, 3, 4- -tétrazol-5-yl)-thiométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle, en partant de (7S, 6R) -butyldiméthylsilyloxyéthyl7-3- 2, 3, 4- -tétrazol-5-yl)-thiométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle ; 

 <Desc/Clms Page number 58> 

 
 EMI58.1 
 v (KBr) 1765 et 1707 cm-1 ; J (CD-COCD-) 1, 30 (3H, max d, CH. 3, 39 (1H, dd, CH. CH.

   CH), 3, 79 (3H, s, NCH3), 3, 97 (3H, s, 0 (1H, m, CH. CH), 4, 38 (2H, centre de ABq, J= 16Hz, séparation des lignes intérieures 13Hz,   CH2.   S), 4,77 (1H, d, J= 2,2Hz, CH. CH. S) et 5,0 ppm (1H, br s, OH) ; et, de manière analogue, on a préparé aussi les esters tert-butyle, diphénylméthyle ettrichloroéthyle correspondants. 



  Exemple 34 Acide (7S, 6R)-7-[1(R)-méthylsulfonyloxyéthyl]-3-méthyl- -2-thiacéphem-4-carboxylique 
 EMI58.2 
 
Du (7S, 6R)-7-[1(R)-méthylsulfonyloxyéthyl]-   -3-méthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate   de diphénylméthyle a été mis en solution dans de l'acide trifluoroacétique froid   (OOC,   net). Après 15 minutes d'agitation à la même température, on a ajouté du tétrachlorure de carbone et on a soumis la solution à évaporation totale sous vide sans chauffage extérieur.

   Le résidu a été trituré dans   CCI.   et recueilli, ce qui a permis d'obtenir le produit   indiqué en titre ; (CHCl3) 281 et 326 nm ; . " maux    
 EMI58.3 
 \) (CHC13) 3000-2300, 2970, 2930, 2850, 1775, 1710, max 1530 et 1170 cm ; CF (CD3COCD3) 1, 58 (3H, d, CH), 2, 23 (3H, s, Me), 3, 16 (3H, s, S02Me), 3, 66 (1H, dd, J= 2 et 6Hz, CH. CH. CH), 4,85 (1H, d, J= 2Hz, CH. CH. S), et 5,30 ppm (1H, m,   CH3.   CH. CH). 

 <Desc/Clms Page number 59> 

 



   La même matière a été obtenue par hydrolyse dans TFA de l'ester t-butyle correspondant, en prolongeant la durée de la réaction jusqu'à 1 heure environ. 



   De façon similaire, l'hydrolyse des précurseurs de t-butyle ou diphénylméthyle a donné les produits suivants : 
 EMI59.1 
 Acide (7S, 6R)-7-/-l - Acide (7S, 6R)-7-/'l céphem-4-carboxylique acide (7S, 6R) - - - acide (7S, -2-thiacéphem-4-carboxylique acide (7S, 6R)-7-/-l 2, 3, 4- - Exemple 35 l, 1-dioxyde de (7S, 6R) éthy 
 EMI59.2 
 
 EMI59.3 
 Procédure a) Une solution de 117 mg de (7S, 6R) -t-butyldiméthylsilyloxyéthyl7-3-méthyl-4-méthoxycarbonyl-    (R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl7-- 2-thiacéphem   dans 5 ml de chloroforme a été traitée avec 220 mg d'acide m-chloroperbenzoique à   OOC,   avec agitation. 



  Après 30 minutes, le mélange en réaction a été divisé entre du dichlorométhane et une solution aqueuse à 2% en poids de bicarbonate de sodium. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant a été évaporé. Le résidu a été purifié par chromatographie 

 <Desc/Clms Page number 60> 

 à circuit court pour procurer sous forme d'un sirop le produit indiqué en titre (89 mg) ; Y max   (CH2C12   film) 
 EMI60.1 
 1800, 1735 cm' ; (CDC13) 0, 10 (6H, s, Me 0, 90 (9H, s, Bu 1, 27 (3H, d, CH3-CH), 2, 18 (3H, s, Ci 3, 81-3, 83 (lH, dd, +3H, s, CH-CH-CH et 35 (lH, m, CH3-CH-CH), 5, 05 (lH, d, J= 2, 0 Hz, CH-CH-S) ppm ; max (hexane) 276 5, 084) et 297 (sh, 745) nm. 



  Procédure b) Une solution de 500 mg de (7S, 6R) - - dans 25 ml de chloroforme a été traitée avec 276 mg d'acide m-chloroperbenzoïque à 80%, à 20 C. On a 
2Si),laissé la température s'élever jusqu'à +20 C en l'espace de 30 minutes et ensuite on a ajouté une solution aqueuse à 4% en poids de bicarbonate de sodium. 



   La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant a été éliminé par évaporation. Le résidu a été séparé par chromatographie sur gel de silice pour procurer dans l'ordre suivant : - le 1,1-dioxyde, en sirop, 35 mg ; caractéristique RMN et IR comme ci-dessus ;   - le   2-oxyde, en sirop, 60 mg ;   #max (CH2Cl2   film) 1795,1740 cm ; J (CDCl3) 0,10 (6H, s,   Me2Si)   ; 0,90 (9H, s,   ButSi), 1,24     (3H, d, CH3-CH),   2,35 (3H, S,   CH3)   ; 2,85-3, 90 (1H, dd, + 3H, s, CH-CH-CH et OCH3), 4,35 (1H, m, CH3-CH-CH), 5,27 (1H, d, J= 2,5 Hz, CH-CH-S) 
 EMI60.2 
 ppm ; (hexane) 276 (# 5,092) nm max - en poudre blanche, p. f. 90-930C, 330 mg y max (CH2C12 film) 1790, 1730 cm" ;

   Jo, 10 (6H, s, Me2Si), 

 <Desc/Clms Page number 61> 

 0,90 (9H, S,   ButSi)   1,28 (3H, d,   CH3-CH),   2,24 (3H, s,   Ci 3),   3,60 (1H, dd, J= 2,0 et 4,0 Hz, CH-CH-CH), 3,87 (3H, s,    OCH3), 4,35   (1H, m, CH3-CH-CH), 4,67 (lH, d, J= 2,0 Hz, CH-CH-S) ppm ;   #max   (hexane)   273 (# =    4,862), 309 (sh,   # =    2,721)   nm.   



   La solution de 300 mg du 1-oxyde dans 30 ml de chloroforme a été agitée pendant 1 heure à la tempéra- ture de la pièce en présence de. 160 mg d'acide m-chloro-   perbenzoïque.   Le mélange en réaction a été lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium concentré et purifiée par chromatographie éclair (gel de silice, cyclohexane : acétate d'éthyle comme éluant), ce qui a permis d'obtenir 280 mg supplémentaires du produit indiqué en titre. 



   Exemple 36 (6S, 5R)-6-[1(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl]-2-   -méthylpénem-3-carboxylate   de méthyle 
 EMI61.1 
 Une solution de 300 mg du 1,1-dioxyde de 
 EMI61.2 
 (7S, 6R)-7-[1(R)-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl]-3-méthyl- -4-méthoxycarbonyl-2-thiacéphem dans du chloroforme a été chauffée à 50 C pendant 5 heures. L'élimination du solvant a procuré le composé indiqué en titre, exempt de stéréoisomères, avec un rendement approximativement quantitatif (250 mg) ;   #max (CHCl3)    1795,1715   cm-1 ; # (CDCl3)   0,08 (6H, s, Me2Si), 0,89 (9H, s,   ButSi),   1,23 (3H, d, CH3-CH) 2,33 
 EMI61.3 
 (3H, s, (1H, dd, J= 1,8 et 5,0 Hz, CH-CH-CH), 3,75 (3, s, (1H, m, 5,50 (lH, d, J= l, 8Hz, CH-CH-S) ; max (EtOH) 257, 314 nm. 

 <Desc/Clms Page number 62> 

 



   La réaction ci-dessus s'est produite même à la température de la pièce ; par exemple après 16 heures de maintien dans le chloroforme l'analyse RMN a révélé un mélange 1 : 2 du produit indiqué en titre et de la matière de départ. 



  Exemple 37 1,1-dioxyde de (7S, 6R)-7[1(R)-hydroxyéthyl]-3-méthyl-4-   -méthoxycarbonyl-2-thiacéphem   
 EMI62.1 
 
 EMI62.2 
 Une solution de 40 mg de (7S, 6R)-7-[1(R)- -hydroxyéthyl]-3-méthyl-4-méthoxycarbonyl-2-thiacéphem dans 1 ml de chloroforme a été agitée à   O C   pendant 15 minutes en présence de 60 mg d'acide m-chloroperbenzoïque. 



  La séparation entre l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et l'élimination du solvant ont laissé le composé indiqué en titre qui a été purifié en outre par chromatographie sur gel de silice ; J (CDC13) 1,36 (3H, d, J= 6,4Hz,   CH3-CH),   2,21 (3H, s, CH3), 3, 80-3,88 (4H, m, CH-CH-CH et   OCH-), 4,   40 (1H, m, CH3-CH-CH), 5,08 (1H, d, J=   1,6Hz,   CH-CH-S). 



  Exemple 38 (6S, 5R)-6-[1(R)-hydroxyéthyl]-2-méthylpénem-3- -carboxylate de méthyle 
 EMI62.3 
 

 <Desc/Clms Page number 63> 

 
Quand une solution du composé préparé à l'exemple 37 dans un solvant inerte (par exemple du chloroforme ou du benzène) a été laissée au repos pendant quelques jours, ou chauffée brièvement à 50-80 C, le composé indiqué en titre s'est formé, exempt de diastomères, avec un rendement virtuellement quantitatif. 
 EMI63.1 
 



  J (CDC13) 34 (3H, d, J= 6, 4Hz, CH3-CH) 2, 35 (3H, s, 3, 68 (lH, dd, J=6, 6 et l, 5Hz, CH-CH-CH), 3, 80 (3H, s, OCH 3 4, 40 (lH, m, CH3-CH-CH), 5, 56 (lH, d, J=l, 5Hz, CH-CH-S). 



  Exemple 39 (6S, 5R)-6-[1(R) tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl]-2- 
1,-(1-méthyl-1, 2,3, 4-tétrazol-5-yl)thiométhylpénem-3- -carboxylate de méthyle 
 EMI63.2 
 
 EMI63.3 
 Une solution de (7S, 6R)-7-[1(R)-tert- -butyldiméthylsilyloxyéthyl]-3-(1-méthyl-1, 2, 3, 4-tétrazol- -5-yl)thiométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle dans du chloroforme a été agitée à   0 C   avec de l'acide m-chloroperbenzoïque (équivalent molaire 2,5) pendant 30 minutes, puis lavée avec NaHC03 aqueux. La couche organique séchée a été maintenue sous reflux pendant quelques heures' (sous contrôle CCM). 



   L'évaporation du solvant et une chromatographie sur gel de silice ont procuré le produit indiqué en titre ;   #   (CDCl3) 0,07 (6H, s, SiMe2), 0,82 (9H, s, SiBut),   1,20   (3H, d,   CH3-CH),   3,68 (1H, dd, 1,8 et 4Hz, CH.CH.CH), 3,80 (3H, s, N-Me), 3,81 (3H, s,   OMe),   4,22 (1H, m, CH3-CH-CH), 4,69 (2H, centre de ABq, J= 14 Hz, séparation de lignes intérieures 11,5 Hz,   CH2S),   et 5,54 ppm (1H, d, J= 1,8 Hz, CH-CH-S). 

 <Desc/Clms Page number 64> 

 
 EMI64.1 
 



  Exemple 40 (7S, - de p-nitrobenzyle 
 EMI64.2 
 
 EMI64.3 
 Une solution de (7S, 6R) benzyloxycarbonyloxyéthy 
6R)-7-/- carboxylate de diphénylméthyle (200 mg) dans du dichloro- méthane (25 ml) a été traitée pendant 30 minutes à   OOC   avec de l'acide trifluoroacétique (0,4 ml). L'évaporation sous vide dans le froid a laissé l'acide   2-thiacéphem-4-   - carboxylique brut qui a été mis en solution dans le mélange acétonitrile-diméthylformamide (2 : 1,10 ml) et traité avec de la triéthylamine (0,050 ml) et du bromure de p-nitrobenzyle (100 mg). Après 1 heure à   25 C,   le mélange a été divisé entre de l'acétate d'éthyle et
NaHC03 aqueux. 



   La couche organique séchée (MgS04) a été concentrée et le résidu a été passé à travers une colonne courte de Si02 (avec acétate   d'éthyle -pétrole léger   comme 
 EMI64.4 
 éluants) pour l'obtention du produit pur indiqué en titre, 150 mg (79%) ; cf (CDC13 1, 45 (3H, d, CH3. CH), 3, 43 (1H, dd, J= 2, 5 6 Hz, CH-CH-CH), 4, 45 (2H, ABq, J= 12 Hz, CH2Br), 4, 80 (1H, d, J= 2, 5 Hz, CH-CH-S), 5,2-5, 5 (5H, m), 7,47 et 7,60 (chacun 2H, d, Ar), et 8,20 ppm (4H, d, Ar). 



  Exemple 41 
 EMI64.5 
 bromure de (7S, 6R)-7-/-l éthyl/-4-diphénylméthoxycarbonyl-2-thiacéphem-3- - 

 <Desc/Clms Page number 65> 

 
 EMI65.1 
 
Une solution de (7S,   6R)-7-[1(R)-tert-   -butyldiméthylsilyloxyéthyl]-3-bromométhyl-2-thiacéphem- -4-carboxylate de diphénylméthyle (310 mg) dans de l'acétone sèche (15 ml) a été traitée avec de la pyridine (0,4 ml). Après 20 heures à la température de la pièce, le solvant a été éliminé par distillation et le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice.

   Les fractions contenant le produit   (éluées   avec le mélange   CH2Cl2-HOAc-MeOH   70 :15:15) ont été recueillies et libérées des solvants pour laisser sous forme d'un sirop le composé indiqué en titre ;   #max   (CHCl3-film) 1790, 1715   cm-1 ; # (CDCl3)   (inter alia) 1,32 (3H, d, J= 6,5Hz), 3,33 (1H, dd), 4,45   (1H,   m), 5,0   (1H,   d, J < 2Hz), 
 EMI65.2 
 7,11 (1H, s) ; 283 et 337 nm (# 4,060). 



  D'une manière analogue, en partant de (7S, 6R)-7-/'l - de p-nitrobenzyle on a obtenu : bromure de (7S, éthy   #max (CHCl3)-(pyridinium)-méthyle.   



  Exemple 42 Trifluoroacétate de (7S, 6R)-7-[-1(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl]-4-carboxy-2-thiacéphem-3-(pyridinium) méthyle 

 <Desc/Clms Page number 66> 

 
 EMI66.1 
 
Une solution d'ester diphénylméthylique (obtenu à l'exemple   41)   dans du dichlorométhane (10 ml) a été traitée avec de l'acide trifluoroacétique (2 ml) à   OOC   pendant 15 minutes. 



   Après évaporation sous vide, le résidu a été repris dans une petite quantité de chloroforme. De l'éther éthylique a été ajouté pendant agitation puis éliminé par décantation pour laisser à l'état brut le produit indiqué 
 EMI66.2 
 en titre ; 3420, 1785, 1715 et 1635 br max cm-1 (inter alia) 1,30 (3H, d, J= 6,5 Hz), 3,23 (1H, dd), 4,38   (1H,   m), 4,76   (1H,   d) ppm ;   #max (CHCl3)   262 et 334 nm. 



  Exemple 43 
 EMI66.3 
 Bromure de (7S, éthy - 
 EMI66.4 
 
 EMI66.5 
 Une solution de (7S, benzyloxycarbonyloxyéthy 
6R)-7-[1(R)-p-nitrobenzyloxycarbonyloxy-- carboxylate de p-nitrobenzyle (460 mg) dans DMF (5 ml) a été agitée pendant une nuit dans l'obscurité en présence de nicotinamide (200 mg). La plupart du solvant a été éliminée par distillation et le résidu a été repris dans 

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 du tétrahydrofuranne (150 ml). Cette solution a été lavée de manière répétée avec une solution de NaCl dans 0,1 N HCl (2 x50 ml) avec de la saumure (2 x50 ml) séchée (Na2S04) et soumise à évaporation. Le résidu a été chargé au sommet d'une colonne remplie de gel de silice silanisé (Merck, Art. 7719).

   La nicotinamide en excès et les impuretés ont été éluées avec EtOAc, puis le produit a été recueilli par élution avec EtOAc-HOAc (9 : 1). 



  L'évaporation sous vide a laissé le produit indiqué en titre ;   #max (CHCl3)    1800,1725, 1695 cm-1 ;   #   (deutéroacétone ; 200 MHz) 1,67 (3H, d, J= 6,4 Hz,   CH3-CH),   4,14 (1H, dd, J= 2,5 et 4,7 Hz, CH-CH-CH), 5,30 (1H, d, J= 2,5 Hz, CH-CH-S), 5,4-5,7 (7H, m, 2xCH2OAr,   CH2N,   et CH3-CH-CH), 7,7-8,4 (8H, m, Ar), et 8,0,8,7, 9,5 et 9,7 ppm (chacun 1H, br s, pyridinium). 



   De manière analogue, en utilisant de l'isonicotinamide à la place de nicotinamide on a obtenu : 
 EMI67.1 
 bromure de (7S, 6R) éthy -7-L-l (R) -p-nitrobenzyloxycarbonyloxy--(4-carbamoylpyridinium) méthyle. 



  Exemple 44 (6S, 5R)-6-[1(R)-hydroxyéthyl]-2-(piridinium)méthyl-   -pénem-3-carboxylate   
 EMI67.2 
 
Une solution ¯¯¯¯¯¯¯ de (7S,   6R)-7-[1(R)-   -p-nitrobenzyloxycarbonyloxyéthyl]-4-p-nitrobenzyloxycar- -acétate bonyl-3-(pyridinium)méthyl-2-thiacéphem/(préparée à partir du bromite correspondant par un traitement classique avec 

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 de l'acétate d'argent ou par une résine échangeuse d'ion) dans du chloroforme a été traitée avec de l'acide péracétique (2 moles équivalent) à   OOC.   Le travail et 
 EMI68.1 
 un chauffage modéré, selon la procédure générale décrite aux exemples 37 à 39, ont donné : -/ benzyloxycarbonyl-2-    (6S, 5R)-6-y maux   (KBr) 1795,1740, 1705   cm'   ;

     cf (CDCl + deutéro-   acétone) 1,4 (3H, d, J= 6,5 Hz,   CH3-CH),   4,10 (1H, dd, J= 1,7 et 8 Hz, CH-CH-CH), 5,20 et   5,31   (chacun 2H, s, OCH2Ar), 5,2 (1H, m, CH3-CH-CH), 5,77 (1H, d, J= 1,7 Hz, CH-CH-S), 6,05 (2H, ABq, J= 15 Hz,   CH2N),   7,4-8,3 (11H, m, Ar) et 9,15 ppm (2H, d, J= 6 Hz, o-Pyr). 



   Cette matière (300 mg) dans le mélange tétrahydrofuranne-eau (1 : 1,40 ml) a été traitéeavec du chlorure d'ammonium (5 g) pendant agitation jusqu'à l'obtention d'une solution claire. 



   Après refroidissement jusqu'à   100C   environ, on a ajouté de la poudre de fer (2,5 g environ) pendant une agitation vigoureuse ; la réaction peut être contrôlée 
 EMI68.2 
 par CCM (HO-MeOH-NaCl 9 : 1 : 1) en suivant le développement du produit comme une plus rapide. 



  Après une heure environ, on a ajouté de la célite (3 g) et l'ensemble a été filtré à travers un vase en verre, lavé avec de l'eau déminéralisée. L'élimination du solvant organique, suivie de lavages avec de l'éther éthylique, a laissé une solution aqueuse du produit indiqué en titre et des sels inorganiques. 



   Le premier a été obtenu pur après chromatographie en phase inverse et séchage par le froid ;   Jr   (D20), 200 MHz), 1,27 (3H, d, J= 6,5 Hz,   CH3CH),   3,98 (1H, dd, J= 1,4 et 5,8 Hz, CH-CH-CH), 4,24 (1H, m,   CH3-CH-CH), 5,69 (1H, d, J= 1,4 Hz CH-CH-S), 5,94 (2H, ABq, J= 14,9 Hz, CH2N), 8,10 (2H, t, J= 6,6 Hz,   pyridinium m-H), 8,61 (1H, bd, J= 7,7 Hz, pyridinium p-H), 8,95 (2H, d, J= 6,6 Hz, pyridinium o-H) ppm. 

 <Desc/Clms Page number 69> 

 



   D'une manière analogue, en partant des composés décrits à l'exemple 43 on a obtenu : (6S, 5R)-6-(1(R)-hydroxyêthy1]-2-(3-carbamoylpyridinium) méthylpénem-3-carboxylate ; (6S, 5R)-6-[1(R)-hydroxyéthyl]-2-(4-carbamoylpyridinium) méthylpénem-3-carboxylate. 



  Exemple 45 Sel de sodium de l'acide (6S, 5R)-6-[1(R)-hydroxyéthyl]-   -2- (l-méthyl-1,   2,3,   4-tétrazol-5-yl)     thiométhylpénern-3-   - carboxylique 
 EMI69.1 
 
 EMI69.2 
 Une solution de (7S, benzyloxycarbonyloxyéthyl7-3- 2, 3, 4-tétrazol- -5-yl) de p-nitro- benzyle dans du chloroforme a été oxydée avec de l'acide m-chloroperbenzoique, comme décrit à l'exemple 37, pour donner le sulfone correspondant. Sans purification, cette matière a été chauffée à   600C   dans du tétrahydrofuranne distillé sec sous un courant d'azote jusqu'à ce que l'expulsion de S02 soit complète.

   L'élimination du solvant et la chromatographie sur gel de silice ont donné 
 EMI69.3 
 le (6S, -(l-methyl-1, 2, 3, 4-tétrazol-5-yl) thiométhylpénem-3- 
5R)-6-- carboxylate de p-nitrobenzyle ;   #     (CDCl3)   1,48 (3H, d, J= 7 Hz,   CH3-CH)   3,84 (1H, dd, J= 2 et 5,5 Hz, CH-CH-CH), 3,96 (3H, s,   NCH3), 4,69   (2H, ABq, J= 14 Hz,   CH2S),   5,20 (1H, m, CH3-CH-CH), 5,24 (2H, s, OCH2Ar), 5,27 (2H, ABq, J= 13 Hz,   OCH2Ar),   5,61 (1H, d, J= 2 Hz), 7,51 et 7,82 (chacun 2H, d, J= 8 Hz, Ar), 8,02 ppm (4H, d, J= 8 Hz, Ar). 

 <Desc/Clms Page number 70> 

 



  La réaction de cette matière ci-dessus avec Fe/NH4Cl, selon la procédure décrite à l'exemple 44, a procuré le produit indiqué en titre ; J   (D20)   1,28 (3H, d, J= 6,5Hz), 3,87 (1H, dd, J= 1,4 et 6,3 Hz, CH-CH-CH), 4,10 (3H, s, NCH3), 4, 19 (1H, m, CH3-CH-CH), 4,40 (2H, ABq, J= 16 Hz,   CH2S),   5,59 ppm (1H, d, J= 1,4 Hz, CH-CH-S) ; max (H20) 315 nm. 



  Exemple 46 (6S, 5R)-6-[1(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl]-2- -nitrooxyméthylpénem-3-carboxylate de méthyle 
 EMI70.1 
 
 EMI70.2 
 Une solution de (7S, diméthylsilyloxyéthyl]-3-nitrooxyméthyl-2-thiacéphem-4- carboxylate de méthyle (préparée comme décrit à l'exemple 31) dans du chloroforme a été traitée avec de l'acide m-chloroperbenzoïque (2 équivalents molaires,   O C)   pour donner le 1-sulfone.

   Du   carbonate d hydrogène   aqueux a été ajouté pour l'extraction de l'acide m-chlorobenzoïque et puis la solution organique séchée a été mise doucement sous reflux (contrôle par CCM), pour donner une solution du composé pénem indiqué en titre ;   #   (CDCl3) (inter alia) 5,64 (1H, d, J= 2 Hz, CH-CH-S) et 5,65 ppm (2H, ABq, J= 15 Hz, séparation de la ligne 
 EMI70.3 
 intérieure 46 Hz, CH20N02) - 1710 cm. 



   D'une manière similaire en partant de 
 EMI70.4 
 (7S, 6R)-7-/-l - de trichloroéthyle on a obtenu : 

 <Desc/Clms Page number 71> 

 (6S, 5R)-6-[1(R)-trichloroéthoxycarbonyloxyéthyl]-2- -nitrooxyméthylpénem-3-carboxylate de trichloroéthyle. 



  Exemple 47 (6S, 5R)-6-[1(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl]-2-   -hydroxyméthylpénem-3-carboxylate   de méthyle 
 EMI71.1 
 
 EMI71.2 
 Une solution de (6S, -butyldiméthylsilyloxyéthyl]-2-nitrooxyméthylpénem-3- 
5R)-6-[1(R)-tert-- carboxylate de méthyle brut (obtenu à partir de 45 mg du précurseur correspondant 3-bromométhyl-2-thiacéphem, conformément aux exemples 31 et 46) dans du dichlorométhane (2 ml) a été agitée pendant 5 minutes à   0 C   avec de la poudre de zinc (0,1 g) et de l'acide acétique (0,1 ml).

   Le mélange en réaction a été filtré et la solution a été soumise à évaporation jusqu'à donner le produit brut indiqué en titre, qui a été purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle- -pétrole léger de 1:4 à 1 :1)   ; #max (CHCl3   film) 
 EMI71.3 
 1785, 1710 cm-1 ; # 0,07 (6H, s, SiMe2), (9H, s, SiBut), 1,23 (3H, d, CH3-CH), 3,70 (1H, dd, J= 1,8 et 4,5 Hz, CH-CH-CH), 4,25 (1H, m, CH3-CH-CH), 4,59 (2H,   s, CH OH)   et 5,57 ppm (1H, d, J= 1,8 Hz, CH-CH-S). 



   En opérant d'une manière analogue sur du (6S, 5R)-6-[1(R)-trichloroéthoxycarbonyloxyéthyl]-2- -nitrooxyméthylpénem-3-carboxylate de trichloroéthyle, le déblocage complet des groupes protecteurs a été accompli et on a obtenu ainsi après reprise par NaHC03 aqueux et chromatographie en inversion de phase (avec de l'eau comme   éluant)   

 <Desc/Clms Page number 72> 

 
 EMI72.1 
 le sel de sodium de l'acide (6S, -    5R)-6-/-l (R)-hydroxyéthyl7-Jr     (D20)   1,30 (3H, d,   CH3-CH),   3,88 (1H, dd, J= 1 et 6,3 Hz, CH-CH-CH), 4,23 (1H, m, CH3-CH-CH), 4,63 (2H, ABq, J= 14,5 Hz, séparation de lignes intérieures 4 Hz, CH2OH), et 5,62 ppm (1H,   d,   J= 1Hz, CH-CH-S)   ; #max   (KBr) 1765 et 1610-1590 cm-1. 



    Exemple 48   
 EMI72.2 
 Sel de sodium de l'acide (6S, 5R)-6-/'KR)-hydroxyêthyl7- - 
 EMI72.3 
 
 EMI72.4 
 Une solution dans du chloroforme de (7S, - de 
2-carbamoyloxyéthylpénem-3-carboxyliquetrichloroéthyle a été traitée avec de l'acide m-chloroperbenzoique conformément au procédé général de l'exemple 37.

   Après reprise, un chauffage bref de la 1-sulfone résultante dans un solvant inerte (benzène) a donné le (6S, 5R)-6-[1(R)-trichloroéthoxycarbonyloxyéthyl]- -2-carbamoyloxyméthylpénem-3-carboxylate de trichloro- éthyle ;   #     (CDCl3)   1,5 (3H, d,   CH3-CH),   3,94 (1H, dd, J= 2 et 8 Hz,   CH-CH-CH),   4,73 et 4,82 (chacun 2H, s,   OCH2CCl3),   4,8 (1H, m, CH3-CH-CH) 5,25 (2H, ABq, J= 10Hz, CH2OCONH2), 5,62 (1H, d, J= 2 Hz,   CH-CH-S).   



   Une solution dans THF de cette matière a été traitée avec de la poudre de Zn (environ 6 parties en poids) et une solution aqueuse 1M   NaH2P04   pendant agitation. Après 3 heures d'agitation à   250C   une autre partie de Zn a été ajoutée et le mélange a été maintenu 

 <Desc/Clms Page number 73> 

 en agitation pendant 3 heures. Une reprise et la chromatographie en inversion de phase ont procuré le produit indiqué en titre ; 
 EMI73.1 
 J 1, 31 (3H, d, J= 6, 5 Hz, CH3-CH), dd, J= 1,5 et 6 Hz, CH-CH-CH), 4,25 (1H, m, CH3-CH-CH), 5,19 (2H, ABq, J= 14,5 Hz, CH20CO) et 5,66 ppm (1H, d, J= 1,5 Hz, CH-CH-S).

Claims

REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de dérivés (5R)-pénem de formule générale I : EMI74.1 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe organique ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protégeant carboxy et Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, caractérisé en ce qu'on soumet un dérivé 2-thiacéphem de formule générale II : EMI74.2 dans laquelle R,, R et Y sont tels que définis ci-dessus, en solution dans un solvant organique inerte comme le chloroforme ou le benzène, à une température de 0 à 60 C, à une réaction d'oxydation en utilisant des agents oxydants péracides comme l'acide m-chloroperbenzoique ou l'acide péracétique, pour obtenir la sulfone correspondante de formule générale III :

EMI74.3 <Desc/Clms Page number 75> dans laquelle Ru, rozet Y sont tels que définis plus haut, que l'on soumet finalement à une contraction désulfurant de l'anneau par expulsion de S02 à l'aide d'un chauffage doux dans un solvant organique inerte ou par maintien à la température de la pièce de façon que les dérivés désirés (5R) -pénem de formule I soient obtenus exclusivement et finalement purifiés selon des méthodes connues.
2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que les groupes organiques'que R-peut représenter dans le dérivé (5R) -pénem de formule I sont des groupes aliphatiques ou cycloaliphatiques éventuellement substitués.
3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1,2 caractérisé en ce que les groupes aliphatiques que RI peut représenter dans les dérivés (5R) -pénem de formule I sont des groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 12 atomes de carbone éventuellement substitués avec un ou plusieurs groupes libres ou protégés mercapto, amino, hydroxy ou un groupe cyano.
4-tétrazol-5-yl) - (6S, 5R)-6-/-l -nitrooxyméthylpénem-3-carboxylate de méthyle, (6S, 5R)-6-/'l - de trichloroéthyle, (6S, 5R)-6-/-l - de méthyle, le sel de sodium de l'acide (6S, 5R)-6-/-l - le sel de sodium de l'acide (6S, 5R)-6-/*l -2-carbamoyloxyméthylpénem-3-carboxylique.

4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que les groupes alkyle préférés que R. peut représenter dans les dérivés (5R)- - pénem de formule I sont le méthyle, l'éthyle, l'isopropyle, de préférence l'éthyle et un substituant préféré pour un tel groupe est un groupe hydroxy libre ou protégé, le groupe protecteur étant un groupe p-nitrobenzyloxycarbonyle, diméthyl-t-butyl-silyle, diphényl-t-butyl-silyle, triméthylsilyle, 2,2, 2-trichloroéthoxycarbonyle, benzyle, p-bromophénacyle, triphénylméthyle ou pyranyle.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 caractérisé en ce que les groupes cycloaliphatiques que RI peut représenter dans les dérivés (5R)-pénem de formule I sont des groupes monocycloalkyle ayant de 4 à 7 atomes de carbone, de préférence un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle, éventuellement substitués, avec des groupes alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou avec un ou plusieurs groupes mercapto, amino ou hydroxy libres ou protégés. <Desc/Clms Page number 76>
6. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que les groupes protégeant carboxy que R2 peut représenter dans les dérivés (5R) -pénem de formule I sont des groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, des groupes alkyle halo-substitués ayant de 1 à 6 atomes de carbone comme le groupe 2,2, 2- - trichloroéthyle, des groupes alkényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone comme un groupe allyle, des groupes aryle éventuellement substitués comme ún groupe phényle ou p-nitrophényle, des groupes alkyle substitués par aryle dans lesquels la partie aryle est éventuellement substituée comme un groupe benzyle, p-nitro-benzyle ou un groupe p-méthoxy benzyle,

des groupes alkyle substitués par aryloxy dans lesquels la partie alkyle a de 1 à 6 atomes de carbone comme un groupe phénoxy-méthyle, ou un groupe benzhydryle, o-nitro-benzhydryle, acétonyle, triméthylsilyle, diphényl-t-butyl-silyle, diméthyl-t-butyl-silyle, acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle ou phtalidyle.
7. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que, lorsque Y dans les dérivés {5R) -pénem de formule I représente un atome d'halogène, ce dernier est de préférence un atome de fluor, de chlore ou de brome.
8. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que, lorsque Y dans les dérivés (5R) -pénem de formule I représente un groupe organique, ce dernier est : a) un groupe hydroxy libre ou protégé ; b) un groupe formyloxy ou un groupe acyloxy ayant de 2 à 6 atomes de'carbone, éventuellement substitué par un atome d'halogène, par un groupe acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, ou par un groupe amino, hydroxy ou mercapto, le groupe amino, hydroxy ou mercapto étant éventuellement sous forme protégée ; c) un groupe carbamoyloxy insubstitué ou substitué par N-alkyle ;

<Desc/Clms Page number 77> EMI77.1 d) un groupe alcoxy ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou un groupe alkylthio ayant de 1 à 12 atomes de carbone, l'un ou l'autre étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, des groupes formyle, des groupes acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, et/ou un groupe amino, hydroxy ou mercapto étant éventuellement sous forme protégée ;

e) un groupe 1-pyridinium insubstitué ou substitué en EMI77.2 position méta ou para avec lé groupe-CONH2 f) un groupe hétérocyclylthio-S-Het où Het dénotant un anneau hétérocycle saturé ou insaturé contenant au moins un hétéroatome d'oxygène, de soufre et/ou d'azote est, de préférence : A) un anneau hétéromonocycle pentatomique ou hexato- mique contenant au moins unedouble liaison et au moins un hétéroatome d'oxygène, de soufre et/ou d'azote tel qu'un groupe thiazolyl, triazolyle, thiadiazolyle, tétrazolyle, triazinyle, insubstitué ou substitué par un ou plusieurs : a') groupes alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, groupes acyl-aliphatiques ayant de 2 à 6 atomes de carbone, groupes hydroxy et/ou atomes d'halogène ;

b') groupes alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, insubstitués ou substitués par un ou plusieurs groupes hydroxy et/ou des atomes d'halogène ; c') groupes alkényle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, insubstitués'ou substitués par un ou plusieurs groupes hydroxy et/ou des atomes d'halogène ; d') groupes de formule générale-S-R où R-représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; ou groupes de formule générale - S-CH -COOR où R. représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe protégeant carboxy ;

<Desc/Clms Page number 78> EMI78.1 e') groupes de formule générale-(CH)-COOR. ou-CH=CH-COOR.ou-(CH)-CN ou 4 2 m - (CH)-CONHLou-(CH)-SO-H est zéro, 1, m m J- 2 ou 3 et R4 est comme défini ci-dessus ; #R6 où mf') groupes de formule générale-(CH2)m#-N #R5 où m est comme défini ci-dessus et chacun de R5 et Ru, qui peuvent être les mêmes ou différents, représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou EMI78.2 un groupe acyl-aliphatique ou, quand l'un de R5 et R6 est l'hydrogène, l'autre peut être aussi un groupe protégeant amino ;

B) un anneau hétérobicycle contenant au moins deux double liaisons où chacun des anneaux condensés hétéromonocycles, ces derniers étant les mêmes ou différents, est un anneau hétéromonocycle pentatomique EMI78.3 ou hexatomique contenant au moins un hétéroatome d'oxygène, de soufre ou d'azote, cet anneau hetero- bicycle étant insubstitué ou substitué par un ou plusieurs des substituants choisis entre a'), b'), c'), el) et f') définis ci-dessus.
9. Dérivé (5R)-pénem de formule générale I, préparé selon la revendication 1, qui est l'un des corps suivants : (6S, 5R)-6-[1(R)-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl]-2-méthyl- -pénem-3-carboxylate de méthyle, (6S, 5R)-6[1(R)-hydroxyéthyl]-2-méthylpénem-3-carboxylate de méthyle, EMI78.4 (6S, 5R)-6-[1(R)-hydroxyéthyl]-2-acétoxyméthyl-pénem-3- - de p-nitrobenzyle, (6S, 5R)-6-/-l - de p-nitrobenzyle, (6S, SR)-6-/-l -2- - 2, 3, 4-tétrazol-5-yl) thiométhyl pénem-3- <Desc/Clms Page number 79> carboxylate de méthyle, (6S, 5R)-6-[1(R)-hydroxyéthyl]-2-(pyridinium)méthylpénem carboxylate, (6S, 5R)-6-[1(R)-hydroxyéthyl]-2-(3-carbamoylpyridinium) méthylpénem-3-carboxylate, (6S, 5R)-6-[1(R)-hydroxyéthyl]-2-(4-carbamoylpyridinium) méthylpénern-3-carboxylate, EMI79.1 le sel de sodium de l'acide (6S, -2- 2, 3,
10. Procédé pour la préparation d'un dérivé 2-thiacéphem de formule générale II : EMI79.2 dans laquelle R et R2 sont tels que définis dans les revendications 1 à 6 et Y est un atome d'halogène, comme défini à la revendication 7, caractérisé en ce qu'on traite un dérivé 2-thiacéphem de formule générale II où RI et R2 sont tels que définis ci-dessus et Y est un atome d'hydrogène, en solution dans un solvant organique inerte comme le benzène ou le tétrachlorure de carbone, à une <Desc/Clms Page number 80> température de 200C à 1300C,

à l'aide d'un agent d'halogénation approprié comme N-bromosuccinimide ou N-chlorosuccinimide en présence d'azobisisobutyronitrile ou d'un peroxyde de benzoyle et en présence d'évacuateurs acides comme l'oxyde de propylène, des oxydes alcalino-terreux ou des tamis moléculaires, pour obtenir le composé 2-thiacéphem désiré de formule II où R., et R2 sont tels que définis ci-dessus et Y est un atome de brome ou de chlore.
11. Dérivé 2-thiacéphem de formule générale II prépare selon la revendication 10 qui est l'un quelconque des corps suivants : (7S, 6R)-7-[1(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl]-3- -bromométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de méthyle, (7S, 6R)-7-[1(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl]-3- -bromométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de diphénylméthyle, EMI80.1 (7S, 6R)-7-/-l - de trichloro- éthyle, (7S, 6R)-7-/ - de trichloro- éthyle, (7S, 6R)-7-/-l - de tert-butyle, (7S, 6R)-7-'l -bromométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle, (7S, (R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl7-3--bromométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de diphényle, (7S, 6R)-7-[1(R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl]-3- -bromométhyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de diphénylméthyle.
12. Procédé pour la préparation d'un dérivé 2-thiacéphem de formule générale II : <Desc/Clms Page number 81> EMI81.1 EMI81.2 où R et R2 sont tels que définis dans les revendications 1 à 6 et Y est un groupe hydroxy, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé 2-thiacéphem de formule générale II où R, et R2 sont tels que définis ci-dessus et Y est un atome d'halogène, préparé selon la revendication 10, en solution dans un mélange acétone-eau (2 : 1 v/v) pendant 15 minutes à une température de 0 C avec un sel d'un acide inorganique fort comme le perchlorate d'argent, pour obtenir un ester labile de cet acide inorganique que l'on hydrolyse ensuite dans le même milieu de réaction jusqu'à l'obtention du composé 2-thiacéphem désiré de formule II où R. et R2 sont tels que définis plus haut et Y est-OH.
13. Composé préparé selon la revendication 12 qui est le (7S, 6R)-7-/-l éthy de tert-butyle.
14. Procédé pour la préparation d'un dérivé 2-thiacéphem de formule générale II : EMI81.3 EMI81.4 où R, et R2 sont tels que définis dans les revendications (R)-tert-butyldiméthylsilyloxy-1 à 6 et Y est un groupe N- (trichloroacétyl) carbamoyloxy ou un groupe carbamoyloxy, caractérisé en ce qu'on traite un dérivé 2-thiacéphem de formule générale II, où R et R2 sont tels que définis ci-dessus et Y est un groupe hydroxy, <Desc/Clms Page number 82> préparé selon la revendication 12, en solution dans du dichlorométhane, à une température de-40 C, avec un trichloroacétylisocyanate, on porte le mélange en réaction à la température de la pièce et on isole ensuite le dérivé 2-thiacéphem désiré de formule II,

où R et R2 sont tels que définis ci-dessus et Y est un groupe N- (trichloroacétyl) carbamoyloxy que l'on soumet, si on le désire, à une opération d'élimination de la protection de la moitié trichloroacétyle du premier adduct uréthane formé par agitation pendant 20 heures de sa solution méthanolique avec du gel de silice de façon à obtenir le dérivé 2-thiacéphem de formule II, où R, et R2 sont tels que définis ci-dessus et Y est un groupe carbamoyloxy.
15. Produit préparé selon la revendication 14 qui est l'un des suivants : EMI82.1 (7S, 6R)-7-/-l - - de tert-butyle, (7S, 6R)-7-/-l -carbamoyloxyméthyl-2-thiacéphem-4-carboxylate de tert-butyle.
16. Procédé pour la préparation d'un dérivé 2-thiacéphem de formule générale II : EMI82.2 EMI82.3 où R. et R2 sont tels que définis dans les revendications 1 à 6 et Y est un groupe formyloxy ou acétoxy, caractérisé en ce qu'on traite un dérivé 2-thiacéphem de formule générale II, où R, et R2 sont tels que définis ci-dessus et Y est un atome d'halogène, préparé selon la revendication 10, en solution dans du dichlorométhane à une <Desc/Clms Page number 83> température de 5 C et à des intervalles journaliers pendant 3 jours avec une solution convenable de l'acide carboxylique correspondant pour obtenir le produit 2-thiacéphem désiré de formule II où R-et R-sont tels que définis ci-dessus et Y est un groupe formyloxy ou acétoxy.
17. Produit préparé selon la revendication 16 qui est l'un des suivants : EMI83.1 (7S, 6R)-7-/'l - de méthyl- - (7S, 6R)-7-/-l -3- - de diphénylméthyle, (7S, 6R)-7-/-l - de méthyle, (7S, 6R)-7-/-l - de tert-butyle, (7S, 6R)-7-/-l - de diphénylméthyle, (7S, 6R)-7-/'l - de (R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-3-trichloroéthyle.
18. Procédé pour la préparation d'un dérivé 2-thiacéphem de formule générale II : EMI83.2 <Desc/Clms Page number 84> dans laquelle R et R sont tels que définis dans les revendications 1 à 6 et Y est un groupe-S-Het comme défini à la revendication 8, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé 2-thiacéphem de formule générale II, où R, et R2 sont tels que définis ci-dessus et Y est un atome d'halogène, préparé selon la revendication 10, en solution dans un solvant organique approprié comme le tétrahydrofuranne, l'acétone, l'acétonitrile ou le diméthylformamide, pendant une nuit, à la température de la pièce,

avec le corps HS-Het correspondant en présence d'une base comme la triéthylamine ou avec un sel de sodium préformé de HS-Het pour obtenir le dérivé 2-thiacéphem de formule II où RI et R2 sont tels que définis ci-dessus et Y est-SHet.
19. Produit préparé selon la revendication 18 qui est l'un des suivants : EMI84.1 (7S, 6R)-7-/-l - 2, 3, 4-tétrazol-5-yl) thiométhyl-2-thiacéphem- - de méthyle, (7S, - 2, 3, 4-tétrazol"5-yl) - de tert-butyle, (7S, 6R)-7-/'l tetrazol/1, 5-/pyridazine-6-yl) (R)-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl7-3--4-carboxylate de diphénylméthyle.
20. Procédé pour la préparation d'un dérivé 2-thiacéphem de formule générale II : EMI84.2 <Desc/Clms Page number 85> où R, et R2 sont tels que définis dans les revendications 1 à 6 et Y est un groupe 1-pyridinium, insubstitué ou substitué en position méta ou para avec un groupe-CO-NH, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé 2-thiacéphem de formule générale II, où R, et R2 sont tels que définis dans les revendications 1 à 6 et Y est un atome d'halogène, préparé selon la revendication 10, pendant une nuit, à la température de la pièce avec de la pyridine, de la nicotinamide ou de l'isonicotinamide pour obtenir, après purification par chromatographie sur gel de silice, le produit 2-thiacéphem désiré de formule II,

où R. et R2 sont tels que définis ci-dessus et Y est un groupe pyridinium insubstitué ou un groupe pyridinium substitué en position méta ou para par un groupe-CO-NH.
21. Produit de formule générale II préparé selon la revendication 20, qui est l'un des suivants : EMI85.1 Bromure de (7S, 6R)-7-/'l éthy - bromure de (7S, éthy - bromure de (7S, éthy - bromure de (7S, éthy
- 22. Procédé pour la préparation d'un dérivé 2-thiacéphem de formule générale II : EMI85.2 <Desc/Clms Page number 86> dans laquelle R, et R2 ont les significations données dans les revendications 1 à 6 et Y est comme défini à la revendication 8, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale IV : EMI86.1 dans laquelle RI et R2 sont tels que définis ci-dessus et Z représente :

i) un groupe de formule SR7 où R7 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe phényle ou tolyle, ou, de préférence, un groupe hétérocycle, spécialement un groupe 2-benzothia- zolylthio ou l-mêthyl-tétrazol-5-yl-thio, ii) un groupe de formule SCORE dans laquelle R8 représente un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué, de préférence un groupe méthyle, iii) un groupe de formule EMI86.2 EMI86.3 où Rg et représentent indépendamment des groupes aryle ou alkyle inférieurs, ou ensemble avec le groupe dicarboxyamino constituent un anneau hétérocycle, de préférence un groupe succinimido ou phtalimido, iv) un groupe de formule EMI86.4 où R7 représente un groupe aryle ou alkyle inférieur éventuellement substitué, de préférence un groupe méthyle, phényle ou p-tolyle,

est d'abord halogéné par des méthodes connues en soi pour donner le composé de formule générale V : <Desc/Clms Page number 87> EMI87.1 dans laquelle R1, R2 et Z sont tels que définis ci-dessus et Y est un atome d'halogène, et ensuite soumis à ozonolyse pour donner un composé de formule générale VII : EMI87.2 transformant le groupe hydroxy en groupe L, où L représente un atome d'halogène, un groupe sulfonyloxy-alcane ou un groupe sulfonyloxy-arène, de préférence un groupe sulfonyl- oxyméthane pour donner un composé de formule générale IX : EMI87.3 qui est soumis ensuite à cyclisation pour donner le composé désiré de formule II. <Desc/Clms Page number 88>
23. Procédé pour préparer un dérivé 2-thiacéphem de formule générale II : EMI88.1 où R, et R2 sont tels que définis dans les revendications 1 à 6 et Y est un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale IV : EMI88.2 où R et R2 ont les significations données dans les revendications 1 à 6 et Z est tel que défini dans la revendication 22 est d'abord soumis à ozonolyse pour donner un composé de formule générale VI : EMI88.3 convertissant le groupe hydroxy en un groupe L où L est tel que défini dans la revendication 22, pour donner le composé de formule générale VIII :

<Desc/Clms Page number 89> EMI89.1 que l'on soumet ensuite à cyclisation par traitement avec un sel. de H2S avec une base organique ou inorganique pour obtenir le dérivé 2-thiacéphem désiré de formule générale II.
24. 1, 1-dioxyde-2-thiacéphem de formule générale III : EMI89.2 préparé selon la revendication 1, R., R et Y étant tels que définis dans les revendications 1 à 6.
25. 1, 1-dioxyde-2-thiacéphem de formule générale III, qui est l'un des suivants : EMI89.3 1, 1-dioxyde de (. éthylï-3-méthyl-4-méthoxycarbonyl-2-thiacéphem, 1, 1-dioxyde de (7S, 6R)-7-'l (R)-hydroxyêthyl7-3-mêthyl- -