FR2549835A1 - Acides peneme-carboxyliques, leur preparation et leur utilisation therapeutique, notamment en tant qu'agents antibacteriens - Google Patents

Acides peneme-carboxyliques, leur preparation et leur utilisation therapeutique, notamment en tant qu'agents antibacteriens Download PDF

Info

Publication number
FR2549835A1
FR2549835A1 FR8411907A FR8411907A FR2549835A1 FR 2549835 A1 FR2549835 A1 FR 2549835A1 FR 8411907 A FR8411907 A FR 8411907A FR 8411907 A FR8411907 A FR 8411907A FR 2549835 A1 FR2549835 A1 FR 2549835A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
group
compound
coopnb
compounds
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR8411907A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2549835B1 (fr
Inventor
Shoichiro Uyeo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
Publication of FR2549835A1 publication Critical patent/FR2549835A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2549835B1 publication Critical patent/FR2549835B1/fr
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

ACIDE OU DERIVE D'ACIDE 6-(2-OXO-1,3-DIOXOLANNE-4-YL)-2-PENEME-3-CARBOXYLIQUE EVENTUELLEMENT SUBSTITUE EN POSITION 2 ET ACIDE OU DERIVE D'ACIDE 6-(1-HYDROXY-2-ALKYLIDENE)-2-PENEME-3-CARBOXYLIQUE EVENTUELLEMENT SUBSTITUE EN POSITION 2, LEUR PREPARATION ET LEURS UTILISATIONS THERAPEUTIQUES. CES COMPOSES REPONDANT AUX FORMULES RESPECTIVES IA ET LB: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LESQUELLES R REPRESENTE L'HYDROGENE, UN METAL LEGER OU UN GROUPE PROTECTEUR DU GROUPE CARBOXYLE, R EST UN GROUPE ALKYLE ET R L'HYDROGENE OU UN GROUPE METHYLE EVENTUELLEMENT SUBSTITUE. CES COMPOSES ONT DES PROPRIETES ANTIBACTERIENNES EXPLOITABLES EN THERAPEUTIQUE.

Description

La présente invention concerne des acides 6-( 2-oxo-1,3dioxolanne-4-yl)-2-
pénème-3-carboxylique et dérivés non substitués ou substitués en position 2 et des acides 6-( 1-hydroxy-2-alkylidène)-2-pénème-3-carboxyliques et dérivés non substitués ou 5 substitués en position 2, répondant aux formules (Ia) et (lb) respectivement, à des procédés pour leur préparation et à leurs utilisations thérapeutiques, notamment en tant qu'agents antibactériens
1 CH OH
O _ 2
(Ia) (Ib) ( Ia) ( Ib) dans les formules ci-dessus, R représente l'hydrogène, un métai léger ou un groupe protecteur du groupe carboxy; R représente un 20 groupe alkyle; R représente l'hydrogène, un groupe méthyle
éventuellement substitué.
Dans les définitions ci-dessus, l'expression "métal léger" désigne un métal de la seconde à la quatrième période des groupes I à III de la classification périodique des éléments, 25 donnant dans les liquides physiologiques un ion acceptable pour l'usage pharmaceutique Le lithium, le sodium, le potassium, le magnésium, l'aluminium et le calcium sont des exemples de métaux légers. L'expression "groupes protecteurs du groupe carboxy" désigne l'un quelconque des groupes protecteurs couramment utilisés dans la chimie des pénicillines et des céphalosporines pour la protection du groupe carboxyle en position 3 ou 4 d'une pénicilline ou d'une céphalosporine et qu'on peut éliminer facilement sans affecter le reste de la molécule Comme exemplesde ces groupes protecteurs on citera des radicaux aralkyles (par exemple benzyle, méthylbenzyle, diméthylbenzyle, méthoxybenzyle, éthoxybenzyle, nitrobenzyle, aminobenzyle, diphénylméthyle, phtalidyle, phénacyle, etc), des radicaux alkyles substitués (par exemple trichloréthyle, tert-butyle, allyle, etc) et des radicaux aryles (par exemple pentachlorophényle, indanyle, etc) L'expression désigne également un radical ester formé par réaction entre l'acide carboxylique en position 3 et un composé N-hydroxy aminé comine l'acétonoxime, l'acétophénonoxime, l'acétoaldoxime, le Nhydroxysuccinimide ou le N-hydroxyphtalimide, un radical d'anhydride formé par réaction entre l'acide carboxylique et l'acide carbonique ou un autre acide carboxylique quelconque, et un radical amide à haute réactivité
formé par réaction entre l'acide carboxylique et une amine telle 10 qu'une amine substituée ou une hydrazine substituée.
Les groupes protecteurs des groupes carboxy dont il a été question cidessus peuvent porter en tant que substituant un groupe alkyle, cyanalkyle, carboxyalkyle, carbamoylalkyle, hydroxamoylalkyle, alcoxamoylalkyle, aminoalkyle, aminoalkyle N-alkylé, uréidoalkyle, halogénoalkyle, carbamoylhalogénoalkyle, arylthioalkyle, hétérocyclothioalkyle, sulfamoylakyle, alcényle,
carboxy, amino, nitro, hydroxy ou oxo ou un atome d'halogène.
Ces substituants peuvent eux-mêmes porter en tant que substituant l'un quelconque des groupes et atomes qu'on vient de mentionner. 20 En outre, les parties carboxy, carbamoyles, amino, hydroxy ou oxo contenues dans les substituants peuvent être modifiées par un groupe protecteur classique De plus, deux ou plusieurs de ces
substituants peuvent être combinés avec formation d'un cycle.
Ces substituants mentionnés ci-dessus seront appelés 25 ci-après "substituants classiques".
Les groupes protecteurs des groupes carboxy les plus appréciés sont les groupes formant un ester alkylique tels que les groupes alkyle, alcanoyloxyalkyle, alcoxyalkyle ou aminoalcoxyalkyle, les groupes formant un ester aralkylique tels que benzyle, 30 p-nitrobenzyle, phénacyle ou phtalidyle, et les groupes formant
un ester arylique tels que phényle ou halogènophényle.
L'expression "groupe alkyle" telle qu'elle est utilisée en référence au symbole R désigne l'un quelconque des groupes
alkyles inférieurs tels que méthyle ou éthyle.
Finalement l'expression "méthyle substitué" utilisée en référence à R désigne des groupes halogénométhyle, acyloxy-méthyle,
hétérocyclothiométhyle et diméthyl-tert-butylsilyloxy.
Le groupe chlorométhyle est un exemple préféré de
groupe halogénométhyle.
Comme exemples de groupes acyloxyméthyles qu'on préfère on citera les groupes alcanoyloxyméthyles tels qu'acétyloxyméthyle, un groupe acyloxyméthyle dérivé de l'acide carbonique, un groupe
carbamoyloxyméthyle et les mêmes groupes à l'état protégé Toutefois, les groupes aralcanoyloxyméthyle, aroyloxyméthyle, alkylsulfonyloxyméthyle et arylsulfonyloxyméthyle constituent également des exemples 10 de groupes acyloxyméthyles.
La partie hétérocyclique d'un groupe hétérocyclothiométhyle consiste en un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, mono ou bicyclique, conjugué contenant au moins un hétéroatome choisi dans le groupe consistant en les atomes d'azote, d'oxygène 15 et de soufre Le groupe hétérocyclique peut être facultativement substitué par un ou plusieurs des substituants classiques mentionnés ci-dessus. On préfère les groupes hétérocycliques à 5 chaînons contenant 3 ou 4 hétéroatomes Comme exemples particuliersdes groupes 20 hétérocycliques les plus appréciés, on citera les groupes triazole, oxadiazole, thiadiazole, tétrazole et également imidazole, triazine
et dihydrotriazine.
Les composés des formules (Ia) et (Ib) exercent une
forte activité antibiotique à l'égard de microorganismes var 2 ':, 25 même des microorganismes résistant à des antibiotiques différents.
Ainsi donc, les composés (Ia) et (Ib) sont des antibiotiques de valeur agissant sur diverses bactéries à gram positif et à gram négatif, et ils peuvent être utilisés en médecine humaine et vétérinaire Ils peuvent être utilisés pour 30 le traitement ou la prévention d'infections causées par des bactéries à gram positif (par exemple Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Bacillus subtilis, Bacillus cereus, Diplococcus pneumoniae, Corynebacterium diphtheriae) et des bactéries à gram négatif (par exemple Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, 35 Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri, Proteus morganii, Enterobacter cloacae, Shigella sonnei, Salmoneila paratyphi, Salmonella typhi, Serratia marsescens), y compris des bactéries
anaérobies (par exemple Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens).
Les composés peuvent également être utilisés comme désinfectants servant à empêcher les dégradations de matières périssables, en tant qu'additifs à des produits alimentaires, ou pour'empêcher la croissance bactérienne sur des matières hygiéniques. Les composés (Ia) et (Ib) peuvent être utilisés dans une grande variété de formes de dosage orales ou parentérales, isolément ou en-mélange avec d'autres substances actives Les compositions pharmaceutiques peuvent consister en un mélange de 0,01 à 99 % d'un 10 composé (Ia) ou (Ib) avec un véhicule pharmaceutique qui peut être solide ou liquide et dans lequel les composés sont dissous, en dispersion ou en suspension Ces compositions peuvent être sous la forme de doses unitaires Les compositions solides peuvent prendre la forme de comprimés, de poudre, de sirop sec, de pastilles, de 15 granulés, de capsules, de pilules, de suppositoires ou d'autres formes solides analogues Les compositions liquides peuvent prendre la forme de suspensions, solutions, émulsions pour injections, pommades, dispersions, compositions pour inhalations, sirops ou
élixirs On peut les aromatiser et les colorer et sur les comprimés, 20 les granulés et les capsules, on peut appliquer des revêtements.
On peut utiliser tous les diluants (par -exemple amidon, saccharose, lactose, carbonate de calcium, kaolin); matières de charge (par exemple lactose, sucre, sel, glycine, amidon, carbonate de calcium, phosphate de calcium, kaolin, bentonite, talc, sorbitol); 25 liants (par exemple amidon, gomme de caroube, gélatine, glucose, alginate de sodium, gomme adragante, carboxyméthylcellulose, sirop, sorbitol, polyvinylpyrrolidone); agents désagrégeants (par exemple amidon, gélose, carbonates, laurylsulfate de sodium); lubrifiants (par exemple acide stéarique, talc, paraffine, acide borique, silice, 30 benzoate de sodium, polyéthylène glycol, beurre de cacao, stéarate de magnésium); agents émulsionnants (par -exemple lécithine, monooléate de sorbitanne, dioctanoate de glycérine, gomme de caroube); agents de suspension (par exemple sorbitol, méthylcellulose, glucose, sirop de sucre, gélatine, hydroxyéthylcellulose, carboxyméthyl35 cellulose, gel de stéarate d'aluminium, graisses hydrogénées); solvants (par exemple eau, tampons, huile d'arachide, huile de
sésame, oléate de méthyle); conservateurs (par exemple p-hydroxy-
benzoate de méthyle ou d'éthyle, acide sorbique); colorants alimentaires, substances aromatisantes, agents solubilisants, tampons, stabilisants, analgésiques, dispersants, mouillants, antioxydants et matières analogues à condition que ces matières n'exercent pas d'effets défavorables sur les composés, et en
respectant les modes opératoires connus dans l'art pharmaceutique.
Les composés (Ia) et (Ib) pour lesquels R représente un métal léger sont solubles dans l'eau et avantageusement utilisés à l'état de solution pour l'administration orale ou intraveineuse, pour l'injection intramusculaire ou sous-cutanée selon les techniques classiques Les composés peuvent être dissous dans des solvants aqueux ou huileux pour l'injection, donnant ainsi des solutions qu'on place en ampoules mais en général on peut parvenir à des conservations plus longues en préparant une composition en flacons 15 contenant des cristaux, des poudres, des microcristaux ou des lyophilisats, des composés (Ia) ou (Ib) qu'on dissout ou qu'on
met en suspension avant utilisation dans les solvants pour injection.
La composition en flacon ou composition pour injection peut être administrée à un patient à une posologie quotidienne de par exemple 20 0, 2 à 5 g selon la nature des bactéries infectieuses, l'état du
patient et l'intervalle d'administration.
Les composés (Ia) et (Ib) à l'état d'esters acceptables pour l'usage pharmaceutique (par exemple esters indanyliques, acétoxyméthyliques, pivaloyloxyméthyliques, éthoxycarbonyloxy25 méthyliques, phénacyliques, phtalidyliques, phényliques, tolyliques, xylyliques, méthoxyphényliques) peuvent être absorbés par la voie digestive dans une certaine mesure et on peut les administrer à des patients humains ou animaux sous forme de poudre, de comprimés, de granulés, de capsules, de sirop sec, d'émulsions, de solutions, 30 de suspensions et de compositions analogues pour l'usage oral Il peut s'agir des composés purs ou d'une composition contenant (Ia) ou (lb) avec des véhicules pharmaceutiques La composition peut être
préparée par des techniques classiques et administrée à un patient à une posologie quotidienne de par exemple 1 à 2 g selon l'état du 35 patient et là nature de la maladie.
Les composés et compositions selon l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement ou la prévention des infections bactériennes de l'homme et des animaux par administration d'une quantité efficace du composé (Ia) ou (Ib) soit par exemple une posologie quotidienne de 0,2 à 5 g en injection ou de 1 à 2 g en administration orale ou de l Opg à 1 g en application topique, à interva L es de 3 à 12 h par exemple. Les médicaments et compositions selon l'invention peuvent être utilisés pour le traitement ou la prévention de maladies causées par des bactéries sensibles aux composés-(Ia) ou (lb), par exemple la pneumonie, la bronchite, la pneumonite, l'emphysème, 10 les nasopharyngites, les tonsillites, les rhinites, les dermatites, les pustuloses, les ulcérations, les abcès, les blessures et infections du tissu mou, les infections des oreilles, l'ostéomyélite, la septicémie, la gastroentérite, l'entérite, les infections des voies respiratoires ou urinaires et la pyélonéphrite lorsque ces maladies sont causées par des bactéries sensibles aux composés (Ia)
ou (lb).
De préférence, les composés (Ia) et (Ib) sont administrés au patient à l'état de composition pharmaceutique, par exemple de poudre, de sirop sec, de comprimés, de pastilles, de granulés, de 20 capsules, de pilules, de suppositoires, en injection, en pommade, sous la forme de dispersion, de compositions pour inhalations, de suspension, solution, émulsion, sirop et élixirs Ces compositions peuvent présenter la forme de doses unitaires par exemple de
comprimés, de pastilles, de capsules, d'ampoules pour injections, 25 de fioles, de granulés ou de poudre contenue dans un récipient ouemballage séparé.
Toutes les compositions pharmaceutiques énumérées
ci-dessus peuvent être préparées de la manière habituelle.
Il sera clair pour les spécialistes en la matière que 30 les composés (Ia) et (Ib) peuvent également être utilisées comme germicides ou antiseptiques En outre, on peut les utiliser comme produits de départ de la préparation d'autres composés de formule (Ia) ou (Ib) ou comme antibiotiques pour l'étude expérimentale de la
sensibilité de microorganismes.
Les composés (Ia) et (Ib) de l'invention qu'on préfère sont ceux pour lesquels R représente le sodium, le potassium, un
groupe diphénylméthyle, p-méthoxybenzyle, phtalidyle, 2-oxo-dioxo-
lénylméthyle, acétoxyméthyle, l-(éthoxycarbonyloxy)éthyle ou pivaloyloxyméthyle. Les composés de formule (Ia) et (Ib) peuvent être préparés par des procédés variés décrits en détail ci-après: 1 Préparation des sels La réaction du composé (Ia) dans lequel R représente l'hydrogène avec une -base ou un sel d'un acide carboxylique plus
faible donne le composé (Ia) pour lequel R représente un métal léger.
La réaction peut être effectuée selon des modes opéra10 toires classiques Les modes opératoires préférés consistent à
neutraliser l'acide libre (Ia) par un bicarbonate de métal léger.
Une variante consiste en la réaction d'échange entre l'acide libre (Ia) et un sel d'un acide carboxylique inférieur dans un solvant organique
polaire tel qu'un alcool, une cétone ou un ester, suivie de 15 l'addition d'un solvant dans lequel le sel recherché (Ia) est peu soluble.
Les réactions ci-dessus demandent 1 à 10 min à une température inférieure à 50 C Lorsque c'est nécessaire, on peut
poursuivre la réaction plus longtemps à moins qu'on risque une 20 réaction parasitaire quelconque.
Les procédés de préparation d'un sel du composé (Ia) dont on vient de parler sont également applicables à la préparation
d'un sel du composé (Ib).
2 Elimination du groupe protecteur du groupe carboxy Le composé de formule (Ia) dans lequel R représente un groupe protecteur du groupe carboxy peut être converti en le composé (Ia) dans lequel R représente l'hydrogène selon l'une quelconque des réactions classiques d'élimination des groupes
protecteurs décrites ci-après.
Dans la description qu'on va donner, le groupe protecteur
du groupe carboxy sera quelquefois désigné par le nom correspondant au groupe formé par la réaction entre l'acide carboxylique et le composé utilisé pour la protection de l'acide carboxylique, ceci
uniquement pour éviter de compliquer la description Ainsi, le 35 le groupe protecteur R contenu dans le radical de formule:
-COOR
sera appelé pour des raisons de commodité groupe ester.
a) Dans les composés (Ia) contenant des groupes protecteurs à haute activité, on peut éliminer ces groupes protecteurs par contact avec un acide, une base, un tampon ou une résine échangeuse d'ions en solution aqueuse Un groupe protecteur moins réactif tel qu'un groupe ester trichloréthylique, p-nitrobenzylique ou phénacylique peut être éliminé par traitement à l'aide d'une combinaison d'un: ua e d'un acide ou à l'aide d'un dithionate, ou
encore par réduction catalytique.
b) Les esters aralkyliques peuvent être éliminés par 10 hydrogénation à l'aide par exemple de palladium ou nickel comme catalyseur.
c) Les esters aralkyliques, cyclopropylméthyliques et sulfonyléthyliques peuvent être éliminés par solvolyse à l'aide d'un acide minéral, d'un acide de Lewis, d'un acide sulfonique
ou d'un acide carboxylique fort, en présence lorsque c'est nécessaire d'un absorbeur de cations.
d) Les esters phénacyliques, alcényliques et hydroxyaralkyliques peuvent être éliminés par l'action d'une base ou d'un nucléophile Un ester phénacylique ayant une activité photochimique 20 peut être éliminé par irradiation de lumière.
e) Un ester 2-alcynylique peut être converti en sel de métal alcalin par réaction avec un alcanoate de métal alcalin et
du triphénylphosphine-palladium.
f) On peut utiliser dans l'invention les autres procédés 25 classiques connus pour éliminer les groupes protecteurs des groupes carboxyles. Le composé de formule (Ib) dans lequel R représente un groupe protecteur du groupe carboxy peut être converti comme
décrit ci-dessus en le composé (Ib) dans lequel R représente 30 l'hydrogène.
3 Introduction d'un groupe hétérocyclylthio Les composés (Ia) dans lesquels R représente un groupe hétérocyclylthiométhyle peuvent être obtenus par réaction entre -2 le composé (Ia) dans lequel R représente un groupe méthyle substitué 35 par un groupe éliminable et un thiol hétérocyclique correspondant ou un dérivé réactif d'un tel thiol Les groupes éliminables préférés sont en fait les atomes d'halogènes,les groupes sulfonyloxy et alcanoyloxy Les dérivés réactifs préférés du thiol hétérocyclique
sont les sels de métaux alcalins et les sels d'ammonium du thiol.
La réaction peut être effectuée à des températures de O à 60 C dans un solvant anhydre ou aqueux La réaction peut éventuellement -5 être accélérée par addition d'un agent déshydratant ou de chlorure
de phosphoryle.
La description ci-dessus est applicable à la préparation
des composés répondant à la formule (lb).
4 Cyclisation Comme on le verra dans l'exemple 2 ci-après, le composé (Ia) ou (Ib) de l'invention peut être obtenu en chauffant au reflux un composé de carbonyl-alkylidène-phosphoranne approprié dans un solvant approprié: le composé subit une cyclisation avec formation
d'un noyau pénème Les solvants préférables pour cette réaction sont 15 le benzène, le toluène et les xylènes.
Conversion du composé (Ia) en le composé (Ib) Le composé dioxolannylique de formule (Ia) peut être converti en le composé en hydroxyalkylidène (Ib) par traitement avec une quantité catalytique de 1,5-diazabicyclol 5,4,0 l-5-undécène 20 (DBU) ou le bicarbonate de sodium dans un solvant tel que le
chloroforme, le benzène, l'acétonitrile ou l'eau.
6 Préparation d'un ester ayant une activité pharmaceutique Le composé de formule (Ia) dans lequel R représente un groupe protecteur du groupe carboxy peut être converti après 25 élimination du groupe protecteur comme décrit ci-dessus en le composé (Ia) portant un groupe ester ayant une activité pharmaceutique Ainsi par exemple, on peut obtenir le composé (Ia) dans lequel R représente un groupe pivaloyloxyméthyle en faisant réagir le composé (Ia) dans lequel R représente l'hydrogène avec l'iodure 30 de pivaloyloxyméthyle dans le diméthylformamide (DMF) à une température allant de O C jusqu'à la température ambiante en présence
d'une base telle que la triéthylamine.
Le composé de formule (Ib) portant un groupe ester ayant
une activité pharmaceutique peut être obtenu comme décrit ci-dessus.
7 Protection du groupe acide carboxylique et des autres groupes fonctionnels réactifs Dans la mise en oeuvre des diverses réactions cidessus ou lorsqu'on convertit un composé (Ia) ou (Ib) en un autre composé (Ia) ou (Ib), il peut être nécessaire quelquefois de protéger des groupes fonctionnels réactifs autres que le groupe qui réagit dans la réaction voulue A cet effet, des techniques classiques et variées de protection sont toutes applicables dans le procédé selon l'invention Ces techniques sont décrites par exemple dans 10 la littérature scientifique, par exemple dans J F W McOmie Ed, Protective Groups in Organic Chemistry", p 183, PLEUM Press, N.Y, 1973; S Patai, Ed, "The Chemistry of Functional Croups",p 505, Interscience Publ, John Wiley and Sons Ltd,London, 1969; et Flynn Ed, "Cephalosporins and Penicillins", Academic Press, 15 N Y 1972 Comme exemples typiques de réactionsde protection de groupes fonctionnels réactifs, on citera l'acylation et l'éthérification d'un groupe hydroxy; l'acylation, l'énamination et la silylation d'un groupe amino; et l'estérification, l'amidation
et l'anhydrisation d'un acide carboxylique.
On notera que l'expression "protection de l'acide carboxylique" telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, s'applique également à l'estérification de l'acide carboxylique en position 3 dans le but d'obtenir un ester ayant une activité pharmacologique L'estérification d'un composé (Ia) ou (Ib) portant 25 un groupe acide carboxylique libre peut être effectuée en neutralisant l'acide par une base, ce qui donne un carboxylate qu'on traite ensuite par un halogènure d'acide portant le radical ester voulu. 8 Conditions de réaction La plupart des réactions décrites ci-dessus sous 1 à 7 sont habituellement effectuées à des températures de -50 à + 100 C, plus particulièrement de -20 à 50 C, en une durée de 10 min à 5 h dans un
solvant approprié et, lorsque c'est nécessaire, en milieu anhydre.
Comme exemples de solvants utilisables dans l'invention, on 35 citera les suivants: des hydrocarbures (par exemple pentane, hexane, octanes benzène, toluène, xylène),des hydrocarbures habgénés(par eem ple dichlorométhane, chloroforme, tétrachlorure de carbone, dichloréthane, trichloréthane, chlorobenzène), des éthers (par exemple éther éthylique, oxyde de méthyle et d'isobutyle, dioxanne, tétrahydrofuranne), des cétones (par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone, la cyclohexanone), des esters (par exemple l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isobutyle, le benzoate de méthyle) , des hydrocarbures nitrés (par exemple le nitrométhane, nitrobenzène), des nitriles (par exemple acétonitrile, benzonitrile), des amides (par exemple formamide, acétamide, diméthylformamide, diméthylacétamide, hexaméthylphosphorotriamide), des sulfoxydes (par exemple diméthyl10 sulfoxyde), des acides carboxyliques (par exemple acide formique, acide acétique, acide propionique), des bases organiques (par exemple diéthylamine, triéthylamine, pyridine, picoline, collidine, quinoléine), des alcools (par exemple méthanol, éthanol, propanol,
hexanol, octanol, alcool benzylique), l'eau, d'autres solvants 15 existant dans l'industrie et leurs mélanges.
Un produit final (Ia) ou (Ib) selon l'invention peut être isolé du mélange de réaction par des techniques classiques exploitées isolément ou en combinaison entre elles, comme l'absorption, l'élution, la distillation, la précipitation, la concentration, 20 la chromatographie et les techniques analogues, après élimination des impuretés telles que les produits de départ, les produits d'accompagnement et les solvants par des techniques classiques telles que l'extraction, l'évaporation, le lavage, la filtration, le séchage, etc Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans les tableaux I à VI, on trouvera les caractéristiques physico-chimiques des produits obtenus; les spectres infrarouges (IR)=et de résonance magnétique nucléaire (RMN) sont donnés par les valeurs de y (cm) et de C (ppm) (constante 30 de couplage J en Hz) respectivement; toutes les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire; d'autre part, pour des raisons de commodité, on a utilisé les abréviations suivantes: Me = méthyle, Et = éthyle, Bu = butyle, Ph = phényle, Ac = acétyle, DMF = diméthylformamide, PMB = p- méthoxy35 benzyle, PNB = p-nitrobenzyle, POM = pivaloyloxyméthyle, Py = pyridine, Het = groupe hétérocyclique, HP-20 = résine du commerce Diaion HP-20, copolymère styrène/divinylbenzène de la firme Mitsubishi Kasei Co, Ltd, Japon, CAN = nitrate cérique ammoniacal, M-CPBA = acide m- chloroperbenzo Tque, DBU = 1,5-diazabicyclol 5 4 O l-5-undécène, N -N -S Tet =-S NlN D'autre parc, en ce qui concerne les tableaux, on notera que les indications (a) et (b) figurant dans la seconde colonne, indiquent respectivement que le substituant R est en configuration R ou en configuration S; les indications a et D de la même colonne indiquent respectivement une configuration a O 10 et une configuration l) pour le substituant en position 3 du cycle azétidinone dans le tableau I et en position 6 du cycle pénème dans les autres tableaux; dans le tableau IV, deuxième colonne, les indications "cis" et "trans" correspondent à l'isomérie géométrique entre le groupe méthyle et le groupe carbonyle du lactame. 15 Préparation des produits de départ On peut obtenir un composé de l'invention de formule (Ia) ou (Ib) en utilisant comme produit de départ un carbonyl-alkylidènephosphoranne de formule (II) O o/ R 1
< SCOR
or N o\ P Ph 3 COOR
dans laquelle R, R et R ont les significations indiquées précédemment.
1 Préparation du produit de départ (II) dans lequel R représente
un groupe halogénométhyle.
On peut préparer le produit de départ (II) dans lequel R représente un groupe halogénométhyle par-l'une des voies de
synthèse illustrées ci-après.
- 1.1 Voie de synthèse A SC Ph 3 SC Ph 3 N OH SO Br 2
COOPMB
H 20-CHO CO 2 PMB
(III) SC Ph 3 {-N B P Ph 3
COOPMB
SC Ph -N P Ph 3 Ag NO 3 r
COOPMB
__ S Ag l-N -P Ph 3 15 COOPMB c 1 CH 2 Coc 1 o > SCOCH 2 C 1 N. O \r P Ph 3
COOPMB
(II)-1
Z 549835
Le produit de départ (III) lui-même utilisé dans la voie de synthèse A cidessus peut être obtenu par l'une des voies de synthèse A-I à A-IV ciaprès. A-I
HO O
CHCO 2 CH 2 Ph H NCH 2 O Me CHCO CH Ph il 2 2 Mg SO 4 N CH 20 _O Me /CO 2 CH 2 Ph Me Me
? 1 C
3 COC 1 (C 2 H 5) 3 N
>Il Me O -Nc H 2-/-CH 3 CH Y j-OCH 3 CAN Il Co 2 CH 2 Ph 15 me 22 NH O" Cl Si (Me) 2 t-Bu CO 2 CH 2 Ph
KC 103
Os O 4 OH OH 25 Me 2/ 2 COC 12 O Si (Me) t-Bu )2 CH 2 Ph N \Si (Me) 2 tBu Me Pd/PC Pb (O Ac)4 i (Me) 2 t-Bu O /Me Ac "' N Si(Me) 2 t-Bu O
(C 2 H 5) 4 NF 2 H 20
O O Ac HSC Ph 3 JZ I O N 0/ O Oo O l Me F SC Ph
NH (III)
A-II Me 35 i O;_Me SC Ph O N Si (Me)2 t-Bu 10 (IV) HO 1 I Me HO SC Ph 3
-, / COC 12
/ N Si (Me) 2 t-Bu r-N Si (Me)2 t-Bu O O SC Ph 3 O// N Si (Me) 2 t-Bu
(C 4 H 9) 4 NF
O=< O Me O -0 ",,, _ SC Ph 3 > 3
) NH
(III) Dans la voie de synthèse ci-dessus, le dérivé
d'azétidinone (IV) qui sert de produit de départ et qui a la même configuration que la pénicilline peut être préparé conformément aux schémas suivants.
Br 0 s
C 02 CH 3
O Ac Hg (O Ac) 2 D Ac HSC Ph 3 I O O 1) 03 2) Me OH> 2) Me OH Br C NH C 1 Si (Me) 2 t-Bl
A-III
Br SC Ph 3 U i Zn > / N Si (Me) t-Bu > 0 2 Ac OH 1) Li Bu 2) CV 3 COCH 2 O Si (Me) 3 3) H H j SC Ph 3 0 -N Si(Me)2 t-Bu (IV) HO HO / N Si(Met-BU 0 _ / r- O/) N Si (Me) 2 t-Bu COC 2
>
J/0 O Me 1) 03 0 2) Cr O 3 -N Si (Me) 2 t-Bu -O
OM COOH
N Si (Me) 2 t-Bu O Pb (O Ac) 4
(C 2 H 5)4 NF 2 H 20
N Si (Me) 2 t-Bu -J O O Ac HSC Ph 3 o=\/o< Me O O % SC Ph 3 (ii NH) (III) A-IV O f SC Ph 3 1) CH 3 Mg Br O /:N Si(Me) 2 t-Bu 2) H Me / O Me Me SC Ph 3 Si (me)2 t-Bu Me
COC 12 SC Ph 3 i (Me)2 t-Bu O Me (C 4 H 9) 4 NF " C Ph 3 ,/NH (III) 1.2 Voie de
synthèse B Ph OCH 2 CONH CH 20 H s o
O "YH
O OCH 3
COO COOH Ph OCH 2 CONH s CON M
O PC 00 PMB
20 25
NO 2 N 2 Ph c H 2 c N s N 204 S 2 <Sv o_
COOPMB COOPMB
HO 1) CH 3 Mg Br Na I S 2) CH 3 COCH 2 O Si N 3 (Me) 3
_') O
COOPMB
OOPMBCOOPMB
2 s S m-CPBA ',> 9 (Me Oh P COOPMB È-COOPMB coci 2 S m-CPBA S AC 2 O (Meo
COOPMB COOPMB
SCOCH 3
N Et 3 1 N OH SO Br 2 Br P Ph 3 N
2 CB 6
26 COOPMB COOPMB
P Ph
COOPMB
COOPMB
* o 0:x Ag Ag C 103 | C 1 CH 2 COC 1 COOPMB Ph 3
COOPMB
0 A 0 O > 111 SCOCH 2 ci N 9 P Ph 3
COOPMB
COOPMB
(II)-1
2 Préparation du produit de déparc (II) dans lequel R 2 représente
un groupe méthyle.
On peut préparer le produit de départ (II) dans lequel2 R représente un groupe méthyle par l'une des voies de synthèse ci-après: 2.1 Voie de synchèse A 1) CH 3 Mg Br I 2) C 3 COCH 2 O Si (Me)
3) HN 3
O
COOPNB
COOPNB
Co C 12 S m-CPBA éN ( O
COOPNB
/0 o O o
O O =
o,
COOPNB
Ac 20 (Me O) 3 P S Ac
COOPNB
COOPNB
1) O 3
2)> 2) B 2 H 6
C O <O S Ac SO Br 2 0 x OOH
COOPNB
O: O:' P Ph 3
O) -,?
0 O > S Ac > N P Ph 3
COOPMB
(II) -2
2.2 Voie de synthèse B O -, S Ac 1) 03 o 1 1) o 3 \ 2) Me OH
COOPNB
0 O O, S Ac o-NH O'
CHO-COOPNB H 20
0 %,l-S Ac
COOPNB
SO Br 2 \i>-2 %', $-S Ac P Ph 3 si 1;, O N Br
COOPNB
/o-> 0 T "-/ S Ac NX O 8 =-P Ph 3 o ICOOPNB COOPNB
(II)-2
2.3 Voie de synthèse C
I 1)
N S 2)
3 >
COOPNB
COOPNB
Me Mg Br cîH 5 COCH 2 o Si(Me)3 H HO HO Et HO S
COOPNB
O Et
COC 12
2 o-< <S m-CPBA O
COOPNB
i -X-Et O O
COOPNB
COêOPNB
Ac 20 (Me O) 3 P O \ O 'Et
\COOPNB COOPNB
o 3 A O O O >Et O+" 1 S Ac N 0 Y
COOPNB
c SO Br 2 -) o =o B 2 H 6 P Ph 3 0 O Et 0, Et Ac \v OH
COOPNB
o O X O: OK,>Et S Ac O '\P Ph 3
COOPNB
COOPNB
(II)-2 '
2.4 Voie de synthèse D S m-CPBA
*NCOOPNB
O O CNB o
COPNB
Ac 20 25 (Me O) 3 P j O SO Br< NB SO Br 2
N \ O
> COOPNB
-, N Br C OOPNB ( B 2 H
-N OH
COOPNB
P Ph 3 Ac
(II) -2
15 3 Préparation du produit de départ (II) dans lequel R 2 l'hydrogène
Le produit de départ (II) dans lequel R l'hydrogène peut être préparé conformément aux schémas suivants.
o - _/o "l >S m-CPBA S
COOPNB CO-O
0 -' COOPNB COO Pl représente représente de réaction
* I N/)>SH
1 1 ' CN
3 < >
O, N
S-S /S J25 O
COOPNB
__/O o \ O N Int z Il 1) O Il 4 15 f Si 2) MâOH | 1 N
27 NH
Ph 3 P=CHCOCO Et
3 2
=< O o=:K:ik S < r P Ph 3 COCOOE t o Na BH 4
4 >
O "S COO Et NH 1) PNBOCOCHO H 20 2) SO Br 2 3) P Ph 3
COOPNB
(II) -3
4 Préparation du produit de départ (II) dans lequel R représente 15 un groupe acétoxyméthyle.
Le produit de départ (II) dans lequel R représente un groupe acétoxyméthyle peut être préparé par la voie de synthèse suivante: /O \o" 1 O s \oi"f 1 ?oo Pl Ac 2 O/Py { -N COOPMB 1) -_e,OH i | > -N 2) Et 3 N
COOPNB NB
Ac -/S -r{O Ac
P Br 3 -
COOPMB
1) 03 2)Na HSO 3 _ SCOCH 20 Ac ON O
COOPNB
Me OH {_,SCOCH 20 Ac NH
CHOCO 2 PNB
SCOCH 2 O Ac {-N OH
COOPNB
_SCOCH 20 Ac l-N Br
COOPNB
SO Br 2 Pph 3 SCOCH 20 Ac O P Ph 3
COOPNB
(II)-4
Préparation du produit de départ (II) dans lequel R représente un groupe diméthyl-tert-butylsilyloxyméthyle Le produit de départ (II) dans lequel R représente 20 un groupe diméthyl-tert-butylsilyloxyméthyle (-O Si(Me)2 t-Bu) peut être préparé conformément aux schémas de réaction suivants O t S O i (M Me)2 t-Bu
OH -N
Cl Si (Me) 2 t-Bu > COOPNB { _ y S' O Si(Me)2 t-Bu P Br -N) 3 f 1)0 3 _ { N-< Ssi(Me)2 t-Bu { N 3 i-o
_:> COOPNB
I COOPNB COOPNB
2) NàHSO
Me OH O 1 l' S / O Si (Me)2 t-Bu
NH O
CHO CO 2 PNB Et 3 N N YOH
COOPNB
/ 1 P Ph SO Br 2 -N Br P 3 -N Br
COOPNB
COOPNB
(Me)2 t-Bu 0 o " =P Ph 3
COOPNB
(II)-5
6 Préparation du produit de départ (II) dans lequel R 2 représente 20 un aroupe nétérocyclylthiométhyle Le produit de départ (II) dans lequel R représente un groupe hétérocyclylthiométhyle peut être obtenu en partant du composé de départ (II)-l ci-dessus et en opérant comme décrit ci-après 0 > SCOCH 2 ci C OOMP Ph 3
COOPMB
HS Het y P Ph 3 COOPMB (II)-i
(II)-6
Les produits de départ (II) obtenus par l'un quelconque des modes opératoires mentionnés ci-dessus sont énumérés dans le
tableau I ci-après.
Exemple 1
2-chlorométhyl-6-( 4-méthyl-2-oxo-1, 3-dioxolanne-4-yl)-2-pénème-3car:; oxylate de p-méthoxybenzyle (composé n 2-1) 0 o-,,_ SCOCH 2 C l S g N 2 O l P Ph 3
CO 2 PB C PMB C 02
(II-1) ( 2-1)
On dissout 1,1 g du composé de départ de formule (II-1) 15 brut dans 100 ml de toluène sec et on chauffe à 85 C pendant 2 h. Après la réaction, on élimine le solvant sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange benzène/acétone, 4:1 On obtient le composé recherché 2-1 à l'état de mousse avec un rendement de 670 mg. 20 Exemple 2 2-( 1-méthyl-5tétrazolyl)-thiométhyl-6-( 4-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolanne4-yl)-2-pénème-3carboxylate de p-méthoxybenzyle (composé n 3-1)
O O N N
0-"ç" < SCOCH 2 SCOCH 2 S N
t N > 0 P Ph O O P Ph 3 CH 3
CO 2 PMB CO 2 PMB
(II)-'
O
O 1 / N N
S CH 2 S N
CH 3
( 3-1)
On dissout 248 mg du composé de départ (II-1) dans un mélange de 10 ml de chlorure de méthylène et 1 ml d'eau On ajoute à la solution 200 mg du sel de sodium du 5-mercapto-l-méthyl1,2,3,4-tétrazole et 20 mg de bromure de tétra-n-butylammonium et on agite à température ambiante pendant 2 h On sépare la phase organique, on lave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium Après évaporation du solvant, on purifie le résidu sur gel de silice en utilisant un
mélange benzène/acétate d'éthyle, 1:3 comme éluant; on obtient 10 ainsi le composé intermédiaire portant un groupe tétrazolylthiométhyle.
Rendement: 260 mg IR (> C H 13) 1805, 1755.
cm_ 5 On dissout le composé intermédiaire obtenu ci-dessus dans 20 ml de toluène et on chauffe la solution à 90 'C pendant 2 h. 15 Après la réaction, on évapore le solvant sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange benzène/acétate d'éthyle, 2:1 comme éluant; on obtient le composé recherché 3-1 à l'état de mousse avec un rendement de mg.
Exemple 3
2-( 1-méthyl-5-tétrazolyl)-thiométhyl-6-( 4-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolanne4yl)-2-pénème-3-carboxylate de p-méthoxybenzyle (composés n 3-1 et 3-4) N 3/0 O y t O z'( \O N-1
C H 2 C 1 N CH
CGO 2 PMB C 02 PMB
( 2-1) ( 3-1, 3-4)
On dissout 40 mg du composé de départ (II-1) obtenu dans l'exemple 1 dans un mélange de 2 ml de chlorure de méthylène et 0,5 ml d'eau A cette solution on ajoute 19 mg du sel de sodium 35 du 5-mercapto-l-méthyl-1,2,3, 4-tétrazole et 3 mg de bromure de tétra-n-butylammonium et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 h On sépare la phase organique, on lave avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium On évapore le solvant organique sous videet on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange benzène/acétate d'éthyle, 2:1 On obtient alors le composé recherché ( 3-1,3-4) à l'état de mousse avec un rendement de 38 mg. En opérant comme décrit dans les exemples précédents on a obtenu divers composés de formule (Ia) qui sont énumérés dans
les tableaux Il et III.
Exemple 4
2-diméthyl-tert-butylsilyloxyméthyl-6-( 1-hydroxy-2-méthyi-éthylidène)2pénème-3-carboxylate de pivaloyloxyméthyle (composés n 4-1 et 4-2).
O
-0 S
X CH 2 O Si(Me) 2 t-Bu OI
CO 2 POM
(Ia)
70 OH
CH 2 os(e 2 t-BU) t/ > > CH 20 Si (Me > 2 t-Bu 0 g + HO O
CO 2 POM CO 2 POM
(trans) ( 4-1) (cis) ( 4-2) On dissout 35 mg du composé de départ (Ia) dans lequel R représente le groupe diméthyl-tert-butylsilyloxyméthyle dans 0,5 ml de CDC 13 et on ajoute à la solution du DBU ( 1 mmol/ml dans le 30 toluène) La réaction est instantanée; on obtient les composés en
hydroxyalkylidène ( 4-1 et 4-2) à un rapport trans/cis de 1:3 Après addition de 5 ml d'acétate d'éthyle, on lave le mélange de réaction à l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre L'évaporation du solvant donne les composés recherchés avec un rendement de 32 mg.
Divers composés (Ib) obtenus comme décrit dans l'exemple 4 sont énumérés dans le tableau IV.
Exemple 5
2-(l-méthyl-5-tétrazolyl)-thiométhyl-6-( 4-méthyl-2-oxo-l,3-dioxolanne5 4yl)-2-pénème-3-carboxylate de sodium (cominposës n 5-1-5 et 5-1-6) o 1 N -N O N-N NN O 51 é l l 1//
CH 2 S N N CH 2 S N
o -o I,,s
N, , >;O
CH 3 CH 3
CO 2 PMB CO 2 Na
( 3-1, 3-4) ( 5-1-5, 5-1-6)
On dissout 104 mg de chlorure d'aluminium dans un mélange de 2 ml d'anisole et 0,2 ml de chlorure de méthylène On ajoute à la solution 100 mg de l'ester de départ ( 3-1, 3-4) à -40 C et on agite pendant 1 h à la même température Toujours à -40 C, on ajoute au mélange de réaction 10 ml de tampon phosphate 20 et 0,01 M contenant 295 mg de Na HCO 3 On ajoute 20 ml de chlorure de méthylène et on agite à O C pendant 30 min, on filtre et on sépare On purifie la phase aqueuse par la résine HP-20 et on lyophilise; on obtient le composé recherché à l'état de poudre
blanche avec un rendement de 35 mg.
Divers composés (Ia) obtenus comme décrit dans l'exemple 5 sont énumérés dans le tableau V.
Exemple 6
2-diméthyl-tert-butylsilyloxyméthyl-6-( 4-méthyl-2-oxo-1, 3-dioxolanne4yl)-2-pénème-3-carboxylate de pivaloyloxyméthyle (composé n 6-1)
O
0 e H 2 O Si(Me) 2 t-Bu CH 250 i(Me)2 t-Bu
N N 22
Co PNB C 02 H
C 02 PN
( 2-2)
/0
0 O S
______> t_ CH 2 O Si(Me) 2 t-Bu
CO 2 POM
( 6-1)
On dissout 120 mg du composé de départ (II-2) dans 10 50 ml d'acétate d'éthyle et on soumet à réduction catalytique par l'hydrogène à température ambiante en présence de 100 mg de palladium à 10 % sur charbon A intervalles d'l h on ajoute des compléments de catalyseur au palladium sur charbon ( 100 mg chaque fois) et on poursuit la réaction pendant 6 h Lorsqu'elle est terminée, on 15 évapore le solvant sous vide; on obtient l'acide carboxylique intermédiaire à l'état de résidu On redissout cet acide carboxylique dans 5 ml de DMF On ajoute à la solution 40 p 1 de triéthylamine et 108/1 d'iodure de pivaloyloxyméthyle (ICH 2 OCO 2 t-Bu) et on agite le mélange pendant 1 h Lorsque la réaction est terminée, on ajoute 20 20 ml d'acétate d'éthyle-et on filtre On lave le filtre à l'eau, on sèche sur Mg SO 4 et on évapore le solvant sous vide On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice avec un mélange benzène/acétate d'éthyle, 2:1 comme éluant; on obtient le composé
recherché avec un rendement de 70 mg.
Divers composés (Ia) préparés comme décrit dans
l'exemple 6 sont énumérés dans le tableau VI.
-4 ' In CJ ce
OZ 91 '5691 ' SSLI '0081: OHD
SI 9 I 'SOLI ''09 LI 018 I
: ID:HD
SSLI 5081: OHD
9 Nd SH D S-I a Nd a Ki D HD) (Z:I = a P Kq:ap Dea Pe/uauauq) il '0:-T CHD N/ Xy SZH N-N
-SZHD I
N" N E-1 -I
59 LI 0181
: TIDHD
OSLI i 5081
: 13 DHD
8 Ncd usa m úH
E (P) HD
:0 1-1 io o 1 = o i -nva 2-igvi TABLEAU I (suite) No.
1-6 1-7 1-8
R 1 CH 3 (a) a( CH 3 (a) a c Hi 3 (b) a R 2
CH 20 CCH 3
CH 2 O Si (Me) 2 C 4 H 9 N -N I
CH 2-S,CN
c N/ Ur 13 R
PNB PNB PMB
IR
CHC 13: 1805, 1745
CHC 13: 1805, 1750
CHC 13:
1805, 1755
RI 4 N
Ln O' Co La
TABLEAU Il
R 1 R 2
R 1
I R 2
No. R IR RM 2-1 CH 3 (a) a
CH-C 1
PMB
C 185, 1
18151 1795
CDC 13:
1,63 ( 3 H,s), 3,80 ( 3 H,s), 4,03 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 4,20 (d) + 4,60 (d) ( 2 H,J= 9 Hz,A Bq), 4,64 (d) + 4,80 (d) ( 2 H,J= 8 Hz,A Bq), 5,20 ( 2 H, s), 5,64 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 6,87 ( 2 H,d,J= 8 E Iz), 7 > 35 ( 2 H,d,J= 8 Hz).
2-2 CH 3 (a) a CH 20 Si (Me) 2 C 4 H 9 PNB
CDC 1:
0,1216 Hi,s), 0:91 ( 9 H,s), 1,67 ( 311,s), 4,07 ( 1 ll,d,J= 2 hz), 4,27 ( 1 H,d,J= 9 Hz), 4,73 ( 1 l Hd, J= 9 Hz), 4; 90 ( 2 H,s), 5,27 ( 1 H,d, J= 1411 z), 5 > 53 (l H,d,J= 14 Hz), 5, 70 ( 1 H,d,J= 2 E Iz), 7,67 ( 2 H, d,J= 9 Hz), 8, 13 ( 2 H,d,J= 9 Hz).
w w
2-3 2-4
CH 3 (a) a PNB Clici: 1810, 1800, 1750 Nujol: 1780, 1705
CDC 1:
1,63 î 3 H,s), 2,07 ( 3 H,s), 4,03 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 4 23 ( 1 H,d,J= 9 Hz) , 4,63 ( 1 HI,d,J= 911 z), 5,10 ( 1 H,d,J= 18 Hz), 5; 37 ( 2 H,s), 5 e 43 ( 1 H,d,J= 18 Hz), 5,70 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 7,60 ( 2 H,d,J= 9 H 11 z), 8523 ( 2 H,d,J= 9 Hz).
d -DMSO:
1,60 ( 3 H,s), 4,37,4,63 ( 2 H,A Bq,J= 9 Hz), 4,68 ( 1 H,d,J=l,5 Hz), 5, 42 ( 2 IH,s), 6,02 ( 1 HI,d,J= 1,5 Hz), 7,63 ( 1 H,s), 7,87 ( 2 H,d,J= 911 z), 8,28 ( 2 H,d,J= 9 Hz).
r N Ln 'il %O o CH 3 (a) H PNB TABLEAU II (suite 1) No. 2-5 2-6 R 1 CH 3 (a) C H 5 (aî)2 R 2 R
CE 3 CH 3
PNB PNB
IR
CHC 13: 1800, 1710
Cli}C 3: C 1 C: 1815, 1790, 1715 RMN d 6-DMSO:
1652 ( 3 H,s), 2,38 ( 3 H,s), 4,38,4,62 ( 2 H,A Bq, J= 9 Hz), 4,75 ( 1 H, d,J= 4 Hz), 5,27,5,55 ( 2 H, A Bq,J= 14 Hz), 5,95 ( 1 H,d,J= 4 Hz), 7,73 ( 2 H,d, J= 9 E Iz), 8,30 ( 2 H,d,J= 9 Hz).
CDC 1:
0,87-1,23 ( 3 H,m), 1,67-2,17 ( 211,m), 2,37
( 3 H,s), 4,03-4,2 (l 11,m), 4,30,4,70 ( 2 H,Alkq, J= 9 Hz), 5,17,5,50 ( 211,A 3 q,J= 13 I Iz), 5,575,75 ( 1 Hi,m), 7,57 ( 2 H,d,J= 9 Hz), 8,18 ( 2 H,d, J= 9 E Iz).
2-7 2-8 2-9
CH 3 (a) CH 3 (a) a CH 3 (b) (
N N
CH 25 -LNN
N 1 I Cit 3 Ci H 3 N-N
CH 2 S L N
N NH 2
PNB PNB PMB
Nujol: 1810, 1770, 1710
CIC 1 C: 1810, 1790, 1715
CHC 13: 2950, 1810, 1795, 1725
(insoluble dans lls ssolv Ints)
CDC 1:
1.65 î 3 H,s), 2,37 ( 3 H,s), 4,00 ( 1 El,d,J= 2 E Iz), 4,22,4,67 ( 2 H,A Bq,J= 9 Hz), 5,18,5,48 ( 2 H, A Bq,J= 14 Hz), 5,62 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 7,57 ( 2 H,d, J= 9 Hz), 8,20 ( 2 H,d,J= 9 Hz).
CDC 13:
1,59 ( 3 H,s), 4,00 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 4,03 (d) + 4, 27 (d) ( 2 H,J= 7 HZ, A Bq), 4, 50 (d) + 4 72 (d) ( 2 H,J= 8 Hz,A Bq), 5,20 ( 2 H,s), 5,46 ( 2 H,s, NH), 5,58 ( 1 H,d,J= 2 HZ), 6,85 ( 2 H,d,J= 8 Hz), 7; 35 ( 2 H,d,J= 811 z) À
tn Do x-
No. R 1 R 2 TABLEAU II (suite 2) R IR
2-10 2-11 2-12
Cni 3 (a) a N N N I
CH 2 S X N -N
N/ PMB C Ei Ci 3: 2950, 1810, 1795, 1725 CH 3 CE Il N N (a) I a \CH 25 \ N N
CH 2 CH 20 H
PMB PMB
CHC 1: 3500, 1815, 1795
C 2 HC 1: 1810, 1790, 1700
RMN CDCI: 1,63 î 3 H,s), 3,78 ( 3 H,s), 4 09 ( 1 H,d,J= 211 z), 4,13 (d) + 4,37 (d) ( 2 H,J= 7 Hz,A Bq), 4,47 (d) + 4,70 (d) ( 2 H,J= 8 Hz,A Bq), 5, 20 ( 2 H,s), 5,51 ( 1 Hi,d,J= 2 Hz), 5,87 ( 2 His,NIH 2), 6,85 ( 2 H,d, J= 8 Hz), 7,35 ( 2 H,d,J= 8 Hz) 2
CDC 1:
1558 { 3 H,s), 3,80 ( 3 Hs), 40 OO( 1 H,d,J= 2 Hz), 4,00-4,40 ( 2 H,m), 4, 07 ( 2 H,t,J= 4 Hz), 4,35 ( 2 H,t,J= 4 Hz), 4,44 (d) + 4,72 (d) ( 2 H,J= 811 z, A Bq), 5,18 ( 2 H,s), 5,60 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 6,85 ( 211,d,J= 8 Hz), 7,35 ( 2 H,d,J= 8 Hz).
CDC 1:
1163 ? 3 H,s), 3,80 ( 3 H,s), 4,11 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 4,16 (d) + 4,43 (d) ( 2 H,J= 7 Hz,Abq), 4,48 (d) + 4,72 (d) ( 2 H,J= 8 Hz,A Bq), 4,96 ( 2 H,s) , 5,19 ( 2 H,s), 5,57 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 6,85 ( 2 H,d,J=
8 Hz), 7,35 ( 2 H,d,J 8 = 8 Hz).
_n CH (b) a N N
CH 2 S N/N
N 2-13 CH 3 (b) a
N I CHCS HC 2 N
I
CH 2 CH 2 OH
PMB
CHC 1: 3500, 1815,
CDC 1:
1,63 î 3 H,s), 3,79 ( 3 H,s), 4,06 ( 2 H,t,J= 4 Hz),
4.20 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 4,00-4 40 (m,2 H), 4,35 ( 2 H,t,J= 4 Hz), 4,42 (d) + 4,72 (d) ( 2 H,J= 8 Hz, A Bq), 5,17 ( 2 H,s), 5,59 ( 1 H,d,J= 2/Iz), 6, 85 ( 2 H,d,J= 8 Hz), 7; 35 ( 2 H,d,J= 8 Hz).
r, Co L LM TABLEAU Il (suite 3) IR No. R 1 R 2 R RMN 2-14 CH (b)3 a N-N CH S il 2 \Sl H PMB
CHC 1: 1815, 1795
CDC 1 i: 1,6213 H,s), 3,79 ( 3 H,s), 4,08 ( 1 H,d,J= 21 Iz), 4,16 (d) + 4, 38 (d) ( 2 H,J= 8 Hz A Bq), 4,61 (d) + 4,81 (d)( 2 H,J= 8 Hz,A Bq), 5,20 ( 2 H,s), 5,59 ( 1 H,d,J= 211 z), 6,89 ( 2 H,d,J= 811 z), 7,35 ( 2 H, d, J= 8 Hz), 9,05 ( 1 ti,s) r
CDC 13:
1,66 ( 31 i,s), 3100 ( 1 H, sl,OH), 4,06 ( 2 H,t,J= 4 Hz), 4,20 ( 1 H,d, J= 2 Hz), 4,00-4,70 ( 6 H,m), 4,50 (d) + 4 j 75 (d)( 2 H,J= 811 z,A Bq), 5,205,50 ( 2 H,m), 5,65 (l II,d,J= 2 Hz), 5,70-6,15 ( 1 H,m) 2-15 CH (b)3 a N -N 2 Is 11 CH 2 z N
*NH 2 CH 2
(lICI-2 O H
-H 2 CH-H 2
CIEIC 13: 3500, 1810, 1790
w o'% O O Ln Ln
TABLEAU III
O: R 1 R 2 COOR No. R 1 R 2 R IR RMN 3-1 CH 3 (a) a
N N
Il
N / CH 3
PMB CIC 13: 1815, 1795, UV(Et OH): Xm Max 328, 227 run
CDC 1:
1,56 î 3 H,s), 3,79 ( 3 H,s), 3,90 ( 3 H,s), 3,99 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 4315 (d) + 4,60 (d) ( 2 H,J= 91 lz, A Bq), 4,54 (d) + 4,78 (d) ( 2 H,J= 8 Hz,A Bq), 5,18 ( 2 H,s), 5,57 ( 1 H,d,J= 211 z), 6; 85 ( 2 H,d, J= 8 Hz), 7,35 ( 2 H,d,J= 8 Hz).
w t O
3-2 3-3
CH 3 N N
(a) H 25 S H a CH 25 '11 J -x S H PMB
CHC 13: 1815, 1795
CDC 1:
1,58 î 3 H,s), 3,80 ( 3 H,s), 4,00 ( 1 H,d,J= 211 z), 4,19 (d) + 4,60 (d) ( 2 H,J= 911 z,A Bq), 4,68 (d) + 4,82 (d) ( 2 H,J= 8 Hz,A Bq), 5,20 ( 2 H, s), 5,60 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 6,89 ( 2 H,d,J= 8 Hz), 7,35 ( 211, d,J= 8 Hz), 9,07 ( 1 H,s).
CDC 1:
1,593 b H,s), 2,73 ( 3 H,s), 3,80 ( 311,s), 4,00 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 4,17 (d) + 4,60 (d) ( 2 H,J= 9 Hz, A 13 q), 4,62 (d)+ 4579 (d) ( 2 E 1,J= 8 Hz, Al I 3 q), 5,20 ( 2 H,s), 5,58 ( 1 H,d,J= 211 z), 6,87 ( 2 H,d, J= 8 Hz), 7,35 ( 2 H,d,J= 8 Hz).
CH 3 N -N
(a) c X CH 2 S \
S CH 3
PMB
CHC 13: 1815, 1795
u 1 Lo %O Co Lo O TABLEAU III (suite) No. 3-4 R 1 C 13 (b) "X R 2 N N CH 2 S t CN N CH 3 R PMB IR
CHC 13: 1815, 1795,
RMN
CDC 1:.
1,62 3 H,s), 3,79 ( 31,s), 3,90 ( 3 H,s), 4,10 ( 1 H,d,J= 211 z), 4,13 (d) + 4,74 (d) ( 211,J= 8 Hz, A Bq), 4,25 (d) + 4,62 (d) ( 2 H,J= 911 z,A Bq) , 5,19 ( 2 H,s), 5,59 ( 1 H,d,J= 21 iz), 6,85 ( 2 H,d, J= 8 Hz), 7 X 34 ( 2 H,d,J= 8 Hz).
ro Ln %O Co u 4 Ln R 1 r '
COOR IR
No. 4-1 (trans) 4-2 (cis) 4-3 (trans) 4-4 (cis) R 1 CH 3 R 2 R RMN CH 20 Si (Me) 2 C 4 H 9 POM CD Ci 1
0,11 6 H,s), O 90 ( 9 Hs), 1,23 ( 9 H,s), 2,00 ( 3 H, s), 3,67 ( 1 H,sl), 4,37 ( 2 H,s), 4,87 ( 2 H,s), 5,87 ( 2 EI,s), 6,30 ( 1 H,S).
CDC 1:
0 J 11 6 H,s), 0190 ( 9 H,s), 1,23 ( 9 H,s), 1,83 ( 3 H,s), 3 J 67 ( 1 H, S), 4,43 ( 2 H,s), 4,87 ( 2 H, s), 5 J 87 ( 2 H,s), 6,03 ( 1 H,s).
CH 3 CH 2 O Si (Me) 2 C 4 H 9
CH 3 CH 3
CH 2 Ac CDC 1
1,23 9 H,s), 2,00 ( 3 H,s), 2,07 ( 3 H,s), 2,90 ( 1 H,sl), 4,30 ( 2 H,s) , 5,03 ( 1 H,d,J= 16 Hz), 5,43 ( 1 H,d,J= 16 HZ), 5,83 ( 1 H,d,J= 6 Hz), 5,89 ( 1 H,d,J= 6 Hz), 6,40 ( 1 H,s).
ro Ln oo n 4 Ln.> CH 2 Q Ac POM
CDC 1:
1,23 9 H,s), 1; 83 ( 3 H,s), 2,07 ( 3 H,s), 2,79 ( 1 H, si), 4,40 ( 2 H, s), 5,04 ( 1 H,d,J= 16 Hz), > 44 ( 1 H,d,J= 16 Hz), 5,86 ( 1 H,d,J= 6 Hz), 5,90 ( 1 H,d,J= 6 Hz), 6,10 ( 1 H,s). No. 4-5 (trans) 4-6 (cis) 4-7 (trans) 4-8 (trans) 4-9 (trans)
R 1 CH 3 CH 3 CH 3
c H 3 CH 3 HR 2 H TABLEAU IV (suite 1) IR R POM RMN
CDC 1:.1,20 î 9 H,s), 1,97 ( 311,s), 4,30 ( 2 H,sl), 5,77,5,90 ( 2 H,A Bq, J= 7 Hz), 6,52 ( 1 H,s), 7,33 ( 1 H,s).
CH 3 CH 3
2 S A
CH 3 %
N N
I Il
CH 2 S N
NH 2 POM
CDC 1:
1,23 9 H,s), 1,83 ( 3 H,s), 2,33 ( 3 H,s), 4,42 ( 2 H,sl), 5)85,5,98 ( 2 H,A Bq,J= 6 H Iz), 6,10 ( 1 H,s).
CDC 1:
1,23 9 H,s), 2,0 ( 3 H,s), 2,33 ( 3 H,s), 4,33 ( 2 H,s 1), 5,85,5,98 ( 2 H,A Bq,J= 6 Hz), 6,38 ( 1 H,s).
POM PNB Na b 4 s
CHC 1: 1765, 1710
UV(H 20): Amax 298, 340 nm
CDC 1:
2,00 ls,3 H), 3,93 (s,3 H), 4,33 (sl,2 H), 4 > 67 (d,J= 8 Hz,2 H), 5,32 (d,J= 5 Hz,2 H), 6,43 (s,l H), 7 > 67 (d,J= 8 Hz,2 H), 8,27 (d,J= 8 Hz, 2 H). D 20:
1 J 95 ( 3 H,s), 4,18 (d) + 4,30 (d) ( 2 H,J= 8 Hz, Abq), 4,55 ( 2 H,s), 6,30 ( 1 H,s).
t,ç co n M No. R 1 R 2 TABLEAU IV (suite 2) IR R RMN 4-10 (trans) 4-11 (cis) 4-12 (trans) 4-13 (cis) 4-14 (trans)
CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3
N N
2 t S /t H N N Ci 25 S N N
CH 2 S 1 CH
N N
S CH 3
PMB CD Ci: 1,97 L 3 H,s), 3,80 ( 3 H,s), 4,29 ( 2 H,s), 4,61
(d) + 4,83 (d)( 2 H,J= 9 Hz,A Bq), 5,21 ( 2 H,S), 6,31 ( 1 H,s), 6,85 ( 2 H,d,J= 8 Hz), 7,40 ( 2 H,d, J= 8 Hz).
PMB PMB PMB PMB
CDC 1:
1,76 î 3 H,s), 3 J 80 ( 3 H,s), 4 > 37 ( 2 H,s), 4,62
(d) + 4,84 (d)( 211,J= 9 Hz,A Bq), 5,15 ( 2 H,s), 6,03 ( 1 H,s), 6,85 ( 2 H,d,J= 8 Hz), 7,40 ( 2 H,d, J= 811 z).
CDC 13:
1,96 ( 3 H,s), 2,69 ( 31 H,s), 3; 79 ( 3 H,s), 4,28 ( 2 H,s), 4,50 (d) + 4,79 (d)( 2 H,J= 9 Hz,A Bq), 5,20 ( 2 H,s), 6,30 ( 1 H,s), 6,85 ( 2 H,d, J= 8 Hz),
7 40 ( 2 H,d,J= 8 Hz).
CDC 13:
1,75 ( 3 H,s), 2,69 ( 3 H,s), 3,79 ( 3 H,s), 4,37 ( 2 H,s), 4:52 (d) + 4; 80 (d) ( 2 H,J= 9 Hz,A Bq), 5,15 ( 2 H,s), 6,03 ( 2 H,s), 6; 85 ( 2 H,d, J= 8 Hz), 7,40 ( 2 H,d,J= 8 Hz).
CDC 1:
1194 i 3 H,s), 3,40 ( 1 H,sl), 3,78 ( 3 H,s), 4,25 ( 2 H,s), 4,51 (d) + 4, 86 (d)( 2 H,J= 9 Hz, A Bq), 5,18 ( 2 H,s), 6,35 ( 1 H,s), 6,85 ( 2 H,d, J= 8 Hz), 7,38 ( 2 H,d,J= 8 Hz).
4 > ru.n %O Co Ln TABLEAU IV (suite 3) No. 4-15 (cis) 4-16 (trans) 4-17 (cis) R 1
CH 3 CH 3
CH 3 R 2 CH 2 Cl N N Il
CH 25 A 1
N CH 3 R
PMB PMB PMB
IR RMN
CDC 1:
1,79 î 3 H,s), 3,40 ( 1 H, S 1), 3,78 ( 311,s), 4 > 39 ( 2 H,s), 4; 52 (d) + 4,87 (d) ( 2 H,J= 9 Hz, A Bq), 5,13 ( 2 H,s), 6,03 ( 11 i,s), 6,85 ( 2 H,d, J= 8 Hz), 7,38 ( 211,d J= 811 z)
CDC 1:
1 97 3 H, s), 3,40 ( 111, sl), 3,80 ( 3 H,s), 3,89 ( 311,s), 4,28 ( 211,s) , 4,49 (d) + 4,80 (d) ( 2 H, J= 9 Hz,A Bq), 5,20 ( 2 H,s), 6,31 (( 1 H,s), 6,85 ( 2 H,d,J= 8 Hz), 7,40 ( 2 H,d,J= 811 z)
CDC 13:
1,7613 H,s), 3,401 H, sl), 3,80 ( 3 H,s), 3,90 ( 3 H,s), 4,39 ( 211,s), 4, 52 (d) + 4,81 (d) ( 2 H, J= 9 Hz,A Bq), 5,15 ( 2 H,s), 6,03 ( 1 H,s), 6, 85 ( 2 H,d,J= 8 Hz), 7,40 ( 2 H,d,J= 8 Hz).
r%) ui 'n %O W oo w %n
TABLEAU V-I
O /C 1 R 1
o'C 47 C Sr R 2 Coe R COOR No. R 1 R 2 R IR IPMN
-1-1 CH 3
(b) a N -N I '
CH 25,
NH 2 Na UV (H 20): Xmax 312 nm D 20:
1,68 ( 3 H,s), 4 > 38 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 4,42 (d) + 4,58 (d)( 2 H,J= 7 Hz, A Bq), 4 > 57 ( 2 H,s), 5,71 (l H,d,J= 2 Hz).
w S w -1-2 CH Nb N (b) 1 3 a CH 2 S z N
CH 2 CONH 2
Na Na UV(H 20): Amax 315 rm UV (li 2 O): Xmax 310 nm D O:
1,268 ( 3 H,s), 4,34 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 4 > 40 (d) + 4,57 (d) ( 2 H,J= 7 Hz,A Bq), 4,49 (d) + 4,62 (d) ( 2 H,J= 8 Hz,A Bq), 5,36 ( 2 H,s), 5,69 ( 1 H,d, J= 2 Hz).
D 20 1268 ( 3 H,s), 4,00 ( 2 H,t,J= 4 Hz), 4 > 35-4; 70 (m,6 H), 4,36 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 4,38 (d) + 4,50
(d)( 2 H,J= 8 Hz,A Bq), 5,72 (t H,d,J= 2 Hz).
-1-3 CH 3
(b) a N N l C 1 CH 2 S Hi _N CH 2 C He O DO Lo Ul No. -1-4 R 1
C I 13
(b) a R 2
N N
CH 2 S Al" s N-N I I Ci 12 S J, N
N CH 3
CH 3 TABLEAU V-I (suite 1) IR R RMN Na UV(Hi 20): Xmax 309 rn HI D 20 1267 ( 3 Ii,s), 4,34 (( 1 l,d,J= 21 Iz), 4,38 (d) + 4,58 (d) ( 2 H,J= 7 Hz,A Bq), 4,59 (d) + 4,70 (d) ( 2 H,J= 8 Hz,A Bq), 5,68 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 9,43 ( 1 H,s) DO:
1,62 ( 3 H,s), 4,10 ( 3 EI,s), 4,36 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 4,44 (d) + 4,65 (d) ( 2 H,J= 9 E Iz,A Bq), 4,50 (d) + 4,74 (d) ( 2 H,J= 8 Hz,A Bq), 5,74 ( 1 H,d, J= 2 Hz).
-1-5 C H 13
(a) a Na UV(H 20): x nmax 312 nrm Is
-1-6 CH
(b) N -N Il il N ci 12 S -ll 1 N/ I CH 3 Na UV (H 2 O): Miax 312 rn D 0:
1,68 ( 3 H,s), 4,09 ( 3 H,s), 4,36 ( 1 HI,d,J= 2 Hz), 4,41 (d) + 4,58 (d) ( 2 H,J= 8 Eiz,A Bq), 4, 44 (d) + 4,52 (d) ( 2 H,J= 8 Hz,AB 13 q), 5 70 ( 1 H,d, J= 2 Hz).
-1-7 CH 3
(a) a Na UV(H 20): X max
-1-8 CH
(a) a
N N CH 2 S 2 II
S CH 3
Na UV (H 20): X max 310 ria D:
1,63 ( 3 H,s), 2,74 ( 3 H,s), 4 > 30 ( 1 H,d,J= 2 H Iz), 4,42 (d) + 4,70 (d) ( 2 H,J= 7 Hz,A Bq), 4,50 (d) + 4 63 (d) ( 2 H,J= 8 Hz,A Bq), 5,70 ( 111,d, J= 2 Hz).
r%) Ln Co.oo Ln TABLEAU V-I (suite 2) IR No. R 1 R 2 R RMN -1-9 Ci 3 N N (a) 1 1 l a CH 25 -SH S/' H Na UV(H 20): kmax 309 nm D 20:
1,62 ( 3 H,s), 4,32 ( 1 H,d,J= 211 z), 4,41 (d) + 4; 70 (d) ( 2 H,J= 7 Hz, A Bq), 4,58 (d) + 4 y 69 (d) ( 2 H 11,J= 8 Hz,A Bq), 5,70 ( 1 H,d,J= 211 z), 9,43 ( 1 H 1,s).
r<J Ln do co e 4 Ln'
TABLEAU V Il
R 1 R 2 COOR No R 1 R 2 R IR RMN
-2-1 CH 3
-2-2 CH 3
-2-3 CH 3
N N Na CH 2 S l z N N
CH 2 CCNH 2
N-N Na
I 11 11
CH 2 S NN
S CH 3 N N Na CHS l S CH UV(H 20): Xmiax 298, 340 nm UV(H 2 O): Amax 340, 295 nm UV(H 20): kmax 340, 295 nm
D 2 O:
1,95 ( 3 H,s), 4,18 (d) + 4,30 (d)( 2 H,J=-8 Hz, A Bq), 4,43 (d) + 4,62 (d) ( 2 H,J-8 Hz,A Bq), 5,36 ( 2 H,s), 6,29 ( 1 H,s).
D 2 O:
1295 ( 3 H,s), 4,08 ( 3 H,s), 4; 16 (d) + 4,30 (d) ( 2 H,J= 8 Hz,A Bq), 4, 35 (d) + 4,50 (d) ( 2 H, J= 8 Hz,A Bq), 6,29 ( 1 H,s).
D O:
1,94 ( 3 H,s), 2,73 ( 3 H,s), 4:18 (d) + 4,30 (d) ( 2 H,J= 8 Hz,A Bq), 4, 46 (d) + 4,59 (d) ( 2 H, J= 81 lz,A Bq), 6,28 ( 1 H,s).
O' ul t/I.{m o L O Ln Ln
-4 ' U L
r- (S'HI)OE c 9 (ul' HP)0 OLóP-Oc ' (B<', Zi 8 =c') H) (P) O ú'4 (bv I'z H 8 = '(z=) (P)89 ')0 + (p)9 S ') (bv 'ZIúL=ú'Hg Z) (P)o O t + (P)LI ó '(S'Hú) 6 rl:o a uru L 6 E 'OPú xeuly:(OJH) An muu 6 Z 'O O ú x l MY: (OCH)Ar H Oz H Dz HD I l 1 J S HD /N e M N' N H f S en N N úHD té ( 9 wrns) II A fl VSISVI
TABLEAU VI
o O O"-l __ S R 2 o I COOR No. R 1 R 2 CH 2 O Si (M) 2 C 4 H 9 R IR RMN 61 POM a X 6-2 CH (ai a PCM
CHC 1: 1805, 1975
CHC 1: 1805, 1795
CHIC 1: 1810 1795, 1740
CDC 1:
0,116 H,s), 0,93 ( 9 H,s), 1,27 ( 9 II,s), 1,67 ( 3 H,s), 4,03 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 4,20 ( 1 H,d, J= 9 Hz), 4,60 ( 1 H,d,J= 9 Hz), 4,83 ( 211,s), 5,57 ( 1 Hl,d,J= 2 Hz), 5,87 ( 2 H,s).
CDC 1:
1; 20 09 H,s), 1,63 ( 3 H,s), 2,10 ( 3 H,s), 4,01 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 4,20 ( 1 H,d,J= 9 Hz), 4,57 ( 1 H, d,J= 9 Hz), 5,20 ( 1 H,d,J= 18 Hz), 5,47 ( 1 H,d, J= 18 Hz), 5,63 ( 1 H,d,J= 2 Hz), 5,80 ( 1 H,d, J= 6 Hz), 5,97 ( 1 H,d,J= 6 H 1 z).
CDC 13
1,22 19 H,s), 1767 ( 3 H,s), 4,13 (l H,d,J= 1,5 Hz), 4,20,4,63 ( 2 H,A Bq, J= 9 Hz), 5,77 ( 1 H,d,J= 1,5 H 1 z), 5; 78,5,88 ( 2 HA Bq,J= 6 Hz), 7,32 ( 1 H,s).
Co 6-3 CH * (a L a H POM r%) Ln o on TABLEAU VI (suite) IR No. R 1 R 2 R RMN 6-4 CH 3 POM a C Ei C 13: 1810, 1790, 1740, 1720 CH Cl: 1810 (d 4 pl), 17-5 1740 (d 4 pl),1720
CDC 1:
1,2099 H,s), 1,63 ( 3 H,s), 2,35 ( 3 H,s), 4,00 ( 1 H,d,J= 1 >,51 z), 4, 18,4,62 ( 2 H,A Bq,J=-9 Hz), 5,58 ( 1 H,d,J= 1,5 Hz), 5,80,5:90 ( 2 H,A Bq, J= 6 Hz).
CDC 1:
1,053 H 11,t,J= 711 z), 1; 23 ( 9 H,s), 1 185 ( 211,q, J= 7 Hz), 2,38 ( 3 H,s), 4,08 ( 1 H,d,J= 3 Hz), 4,28,4,65 ( 2 H,A Bq,J= 9 Hz), 5 67 ( 1 H,d, J= 3 Hz), 5,87,5 j 97 ( 2 H,A Bq,J= 6 Hz).
$ o 6-5
C 2 H 5
(a) a CH 3 r D on
-Z 1 \ 7
co wq th
RE V E N D I C A T I O N S
1 Acide ou dérivé d'acide carboxylique 6-( 2-oxo1,3-dioxolanne-4-yl)-2pénème-3-carboxylique non substitué ou substitue en position 2 de for-ule (Ia) et acide ou dérivé d'acide 6-(i-hydroxy-2-alkylidène)-2-pénème-3carboxylique non substitué ou:ubstitu, en position 2 de formu 11 e (lb):
/O H 2 OH
R' N R
Ro o
COOR COOR
(Ia) (Ib) dans lesquelles R représente l'hydrogène, un métal léger ou un 15 groupe protecteur du groupe carboxyle, R représente un groupe alkyle, R représente l'hydrogène, un groupe méthyle éventuellement substitué.
2 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représenteun groupe méthyle substitué.
3 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente l'hydrogène, le sodium, le potassium, un
groupe diphénylméthyle, p-méthoxybenzyle, acétoxyméthyle, 1(éthoxycarbonyloxy)éthyle ou pivaloyloxyméthyle.
4 Procédé de préparation des composés de formule 25 'Ia) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on chauffe au reflux un composé de formule
O R 1
\O
SCOR
0 N
OP Ph 3
CO 2 R
dans laquelle R, R et R ont les significations indiquées dans la revendication 1, dans un solvant approprié, formant ainsi un
cycle pénème.
Procédé de préparation des composés de formule (Ia) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule:
0 00
O O CH 2 x COOR dans laquelle X est un groupe éliminable choisi parmi les halogènes, les groupes sulfonyloxy et alcanoyloxy, et R et R ont les significations indiquées dans la revendication 1, avec un composé de formule 15 1 5 HS-Het dans laquelle Het représente un groupe hétérocyclique, ou un dérivé
réactif d'un tel composé.
6 Procédé de préparation des composés de formule (lb) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un 20 composé de formule (Ia) par une quantité catalytique de 1,5-diazabicyclo/_ 4 0 7-5undécène ou de bicarbonate de sodium dans un
solvant approprié.
7 A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment en tant qu'agents antibactériens, les composés selon la reven25 dication 1.
8 Compositions thérapeutiques, contenant en tant que composants actifs au moins un composé selon la revendication 1.
9 Formes d'administration des compositions selon
la revendication 8.
FR8411907A 1983-07-27 1984-07-26 Acides peneme-carboxyliques, leur preparation et leur utilisation therapeutique, notamment en tant qu'agents antibacteriens Expired FR2549835B1 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP58138127A JPS6028981A (ja) 1983-07-27 1983-07-27 ジオキソラニルペネムカルボン酸誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2549835A1 true FR2549835A1 (fr) 1985-02-01
FR2549835B1 FR2549835B1 (fr) 1987-02-13

Family

ID=15214604

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR8411907A Expired FR2549835B1 (fr) 1983-07-27 1984-07-26 Acides peneme-carboxyliques, leur preparation et leur utilisation therapeutique, notamment en tant qu'agents antibacteriens

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4629726A (fr)
JP (1) JPS6028981A (fr)
CH (1) CH661730A5 (fr)
DE (1) DE3427617A1 (fr)
FR (1) FR2549835B1 (fr)
GB (1) GB2144126B (fr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9116236D0 (en) * 1991-07-27 1991-09-11 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9326248D0 (en) * 1993-12-23 1994-02-23 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulations
US5464616A (en) * 1994-08-04 1995-11-07 Synphar Laboratories, Ind. 6β-substituted penicillanic acids as beta-lactamase inhibitors
JPH09254044A (ja) * 1996-03-22 1997-09-30 Meisho Kk ねじ自動締付け装置

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0041768A2 (fr) * 1980-04-24 1981-12-16 Beecham Group Plc Composés de bêta-lactame, leur préparation et application
FR2519002A1 (fr) * 1981-12-30 1983-07-01 Richter Gedeon Vegyeszet Nouveaux composes bicycliques et procede pour les preparer
JPS5933285A (ja) * 1982-08-20 1984-02-23 Shionogi & Co Ltd 新規カルバペネム化合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57176982A (en) * 1981-04-24 1982-10-30 Shionogi & Co Ltd Dioxolanylazetidinone compound, its preparation and use

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0041768A2 (fr) * 1980-04-24 1981-12-16 Beecham Group Plc Composés de bêta-lactame, leur préparation et application
FR2519002A1 (fr) * 1981-12-30 1983-07-01 Richter Gedeon Vegyeszet Nouveaux composes bicycliques et procede pour les preparer
JPS5933285A (ja) * 1982-08-20 1984-02-23 Shionogi & Co Ltd 新規カルバペネム化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 101, no. 7, 13 août 1984, page 595, réf. no. 54798p, Columbus Ohio, US; & JP - A - 59 33 285 (SHIONOGI AND CO., LTD.) (23.02.1984) *

Also Published As

Publication number Publication date
FR2549835B1 (fr) 1987-02-13
JPS6028981A (ja) 1985-02-14
GB2144126A (en) 1985-02-27
GB8419154D0 (en) 1984-08-30
JPH0544468B2 (fr) 1993-07-06
CH661730A5 (de) 1987-08-14
DE3427617A1 (de) 1985-02-07
GB2144126B (en) 1987-02-04
US4629726A (en) 1986-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4168314A (en) 6-(1&#39;-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
CH634073A5 (en) 1,1-Dioxides of penicillanic acid and its esters which are useful as beta-lactamase inhibitors
JPH05509089A (ja) セファロスポリンおよび同族体、製法および医薬組成物
JPH0470315B2 (fr)
JPH02286680A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
FR2477547A1 (fr) Derives de l&#39;acide 2-peneme-3-carboxylique, leur preparation et leur application therapeutique
US4420426A (en) 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides
FR2524889A1 (fr) Derives penem substitues, procede pour les preparer, medicaments pharmaceutiques ou veterinaires les contenant
US4122086A (en) Isopenicillins
FR2549835A1 (fr) Acides peneme-carboxyliques, leur preparation et leur utilisation therapeutique, notamment en tant qu&#39;agents antibacteriens
US4820701A (en) Penam derivatives
US5028427A (en) &#34;Cephalosporin&#34; compounds
US4678782A (en) 3S-formamido azetidinone antibacterial agents, their preparation and use
BE875054A (fr) Composes analogues aux cephalosporines
CA1144540A (fr) DERIVES D&#39;ACIDE 6-AMIDINOPENICILLANIQUE, RENFERMANT LE RADICAL D&#39;UN INHIBITEUR DE .beta.-LACTAMASE, ET METHODE POUR LES PREPARER
JPH07503460A (ja) ２−イソセフェムおよびオキサセファム誘導体，それらの製法，その中間体および抗菌剤としての使用
US4103086A (en) 8-Oxo-4-thia-1-azabicyclo (4.2.0)-oct-2-ene derivatives
JP2708576B2 (ja) カルバペネム誘導体
JPS6324515B2 (fr)
JPS6145993B2 (fr)
FR2696179A1 (fr) Dérivés de thioalkylthiocarbacéphalosporine, procédé pour leurs préparations et formulation pharmaceutique les contenant pour le traitement ou la prophylaxie des infections bactériennes.
BE887886A (fr) Derivés de l&#39;acide 2-peneme-3-carboxylique leur preparation et leur application thérapeutique.
US5055463A (en) Spirocyclic 6-amido carbapenems
JPH07508274A (ja) アルファロスポリンおよび１−カルバ−１−デチアセファロスポリン
US4661480A (en) Formamido oxacephems

Legal Events

Date Code Title Description
ST Notification of lapse