BE887886A - Derivés de l'acide 2-peneme-3-carboxylique leur preparation et leur application thérapeutique. - Google Patents

Derivés de l'acide 2-peneme-3-carboxylique leur preparation et leur application thérapeutique. Download PDF

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BE887886A
BE887886A BE0/204081A BE204081A BE887886A BE 887886 A BE887886 A BE 887886A BE 0/204081 A BE0/204081 A BE 0/204081A BE 204081 A BE204081 A BE 204081A BE 887886 A BE887886 A BE 887886A
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emi
formula
compound
amino
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BE0/204081A
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T Takigawa
E Hirooka
T Masui
K Kondo
E Yasui
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Sankyo Co
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    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
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Description


   <EMI ID=1.1> 

  
et leur application thérapeutique. 

  
La présente invention concerne une série de nouveaux dérivés de l'acide 2-pénème-3-carboxylique, leur préparation et leur utilisation comme antibiotiques pour le traitement de diverses maladies provoquées par les bactéries tant Gram positives que Gram négatives.

  
Les pénicillines forment une classe bien connue d'antibiotiques qui ont trouvé une utilisation très importante dans la thérapie humaine et animale pendant de

  
 <EMI ID=2.1> 

  
constitue le premier des antibiotiques à avoir été utilisé en thérapeutique générale, est encore largement utilisée aujourd'hui. Chimiquement parlant, les pénicillines présentent en commun une structure du type bêta-lactame communément désignée par le mot "péname" qui présente la formule suivante :

  

 <EMI ID=3.1> 


  
Cependant, quoique les pénicillines constituent encore une arme efficace dans l'arsenal pharmaceutique, le développement de nouvelles souches de bactéries pathogènes, souvent résistantes à la pénicilline, a rendu de plus en plus nécessaire la recherche de nouveaux types d'antibiotiques. Récemment, un certain intérêt s'est porté sur les composés ayant une structure "pénème", c'est-à-dire des composés ayant une double liaison entre les atomes de carbone situés aux positions 2 et 3 de la structure péname de base. La structure pénème est la suivante :

  

 <EMI ID=4.1> 
 

  
Ces structures péname et pénème forment la base de la nomenclature semi-systématique des dérivés de la pénicilline et cette nomenclature est généralement acceptée par les spécialistes dans ce domaine, à l'échelle mondiale, et elle est utilisée dans le présent mémoire, le système de numérotation étant celui illustré sur les structures ci-dessus.

  
Parmi les dérivés pénème découverts ces récentes années, un composé que l'on pense avoir une valeur par-

  
 <EMI ID=5.1> 

  

 <EMI ID=6.1> 


  
Ce composé et son activité antibiotique extrêmement intéressante, en particulier vis-à-vis de microorganismes résistant à la plupart des pénicillines, en particulier de microorganismes du genre Pseudomonas, est décrit dans la demande de brevet Fratrçais n[deg.] 80 08 137

  
déposée le Il Avril 1980. Cependant, même si l'activité

  
 <EMI ID=7.1> 

  
3-carboxylique est intéressante, la Demanderesse a maintenant trouvé une série de composés voisins ou apparentés présentant une activité antibiotique, en particulier contre les bactéries Gram négatives, supérieure à celle de ce composé connu; de plus, un certain nombre de faits indiquent que les toxicités aiguës des composés de l'invention sont beaucoup plus faibles que celle du composé de l'art antérieur.

  
Les nouveaux dérivés de l'acide 2-pénème-3-carboxylique de la présente invention sont les composés de formule (I) : 

  

 <EMI ID=8.1> 


  
dans laquelle :

  
 <EMI ID=9.1> 

  
 <EMI ID=10.1> 

  
laquelle R représente un groupe bydroxy, un groupe alcoxy, un groupe acyloxy, un groupe alkylsulfonyloxy, un groupe

  
 <EMI ID=11.1> 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
lorr&#65533;ule

  

 <EMI ID=13.1> 


  
 <EMI ID=14.1> 

  

 <EMI ID=15.1> 


  
 <EMI ID=16.1>  ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes aryle, hétérocycliques ou aralkyle, un groupe hydroxy, un groupe

  
 <EMI ID=17.1> 

  
pe hydrazino, un groupe hydrazino comportant un ou plusieurs substituants choisis parai les groupes alkyle,

  
 <EMI ID=18.1> 

  
alcoxyamino ou un groupe guan.idino, et A' représente un groupe hydrocarboné aliphatique saturé bivalent); et

  
 <EMI ID=19.1> 

  
xy protégé.

  
Dans un milieu neutre, les composés de l' invention dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène n'existent normalement pas sous la forme thiol illustrée par la for-

  
 <EMI ID=20.1> 

  
thiocétone et répondent à la formule (la):

  

 <EMI ID=21.1> 


  
 <EMI ID=22.1>  
 <EMI ID=23.1> 
 dans lacuelle :

  
 <EMI ID=24.1> 

  
 <EMI ID=25.1> 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
un groupe alkylaulfonyloxy, un groupe arylsulfonyloxy, un groupe trialkylsilyloxy, un groupe acylthio, un grou-

  
 <EMI ID=27.1> 

  
fini plus haut) <EMI ID=28.1>  <EMI ID=29.1> 

  
avec une base;  <EMI ID=30.1>  <EMI ID=31.1> 

  
 <EMI ID=32.1> 

  

 <EMI ID=33.1> 


  
 <EMI ID=34.1> 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
 <EMI ID=36.1> 
 <EMI ID=37.1> 
 <EMI ID=38.1>  
 <EMI ID=39.1> 
(dans laquelle : X représente un atome d'halogène; 2 représente un atome d'halogène ou un groupe alcoxycarbonylo-

  
 <EMI ID=40.1> 

  
groupe alkyle, un groupe alkyle comportant un ou plusieurs substituants halogène, un groupe aralkyle ou un groupe

  
 <EMI ID=41.1> 

  
kyle, un groupe aryle ou un groupe aralkyle; et A' a la s ignification précitée);
(d) à halogéner le produit de l'étape (c) pour obtenir un composé de formule (VII) ou (VIIa) :

  

 <EMI ID=42.1> 


  
 <EMI ID=43.1> 

  

 <EMI ID=44.1> 


  
 <EMI ID=45.1> 

  

 <EMI ID=46.1> 


  
 <EMI ID=47.1>  
 <EMI ID=48.1> 
 respectivement;
(e) à faire réagir ce composé de formule (VII),(VIIa),

  
(VIII) ou (X) avec une base, pour obtenir un composé <EMI ID=49.1> 
 <EMI ID=50.1> 
 <EMI ID=51.1> 

  
groupe de formule

  

 <EMI ID=52.1> 


  
dans laquelle A' et R7' ont les significations précitées); ou

  
(e') à faire réagir ce compcsé de formule (VII)

  
avec un composé de formule (XIII) :

  

 <EMI ID=53.1> 


  
 <EMI ID=54.1> 

  
pour donner un compose de formule (XIV) :

  

 <EMI ID=55.1> 


  
 <EMI ID=56.1>  précitées); ou

  
(e") à faire réagir ce composé de formule (IX) avec un

  
composé de formule (XV) :

  

 <EMI ID=57.1> 


  
 <EMI ID=58.1> 

  
 <EMI ID=59.1> 

  
groupe alkyle, un groupe alkyle ayant un ou plusieurs subs-

  
 <EMI ID=60.1> 

  
amino protégé ou carboxy protégé, un groupe aryle, un groupe hétérocyclique, un groupe aralkyle, un groupe amino, un groupe amino comportant un ou plusieurs substituants

  
 <EMI ID=61.1> 

  
groupe hydroxy, un groupe alcoxy ou un groupe amidino, ou

  
 <EMI ID=62.1> 

  
sont reliés, un groupe hétérocyclique azoté qui contient éventuellement un ou plusieurs autres hétéro-atomes) pour donner un composé de formule (XVI):

(XVI)

  

 <EMI ID=63.1> 


  
 <EMI ID=64.1> 

  
tions précitées); ou

  
 <EMI ID=65.1> 

  
composé hydroxy de formule (XVII) :

  
 <EMI ID=66.1> 

  
(dans laquelle R représente un atone d' hydrogène, un groupe alkyle,  un groupe aryle ou un groupe aralkyle) en présence d'une base pour donner un composé de formule (XVIII) : 

  

 <EMI ID=67.1> 


  
 <EMI ID=68.1> 

  
précitées);
(f) si nécessaire, à enlever le groupe protecteur de tout groupe protégé et, si nécessaire, à transformer un groupe hydroxy représente , par R4 en un groupe acyloxy,

  
 <EMI ID=69.1> 

  
ou un groupe alkylthio;

  
 <EMI ID=70.1>  <EMI ID=71.1>  c'est-à-dire un composé de formule (XII):

  

 <EMI ID=72.1> 


  
avant ou après enlèvement des groupes protégeant les groupes hydroxy et/ou conversion du groupe hydroxy représenté par R dans l'étape (f), avec un composé de formule (XIX) :

  

 <EMI ID=73.1> 


  
 <EMI ID=74.1> 

  
pe alkyle, un groupe alkyle comportant un ou plusieurs substituants halogène, un groupe aralkyle, un groupe aryle, un groupe amino, un groupe amino alkylé dont le ou les groupes alkyle contiennent éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes hydroxy protégés,les groupes amino protégés ou les groupes carboxy protégés, un groupe amino cyclique, un groupe amino comportant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes aryle, hétérocycliques, aralkyle, un groupe hydrazino, un groupe hydrazino comportant un ou plusieurs substituants choisis parmi  <EMI ID=75.1> 

  
 <EMI ID=76.1> 

  
 <EMI ID=77.1> 

  
 <EMI ID=78.1> 

  
de formule (XX) :

  

 <EMI ID=79.1> 


  
 <EMI ID=80.1>  <EMI ID=81.1>  les significations précitées) et, si nécessaire, à enlever les groupes protecteurs de tous groupes protégés;

  
(h) à salifier éventuellement le produit d'une étape précédente quelconque.

  
L'invention fournit en outre une composition pharmaceutique comprenant un antibiotique et un support diluant pharmaceutiquement acceptable, ledit antibiotique étant un composé de formule (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.

  
On va maintenant donner une description détaillée de l'invention.

  
Dans les composés de l'invention, lorsque R représente un groupe alkyle, celui-ci peut être un groupe à chaîne droite ou à chaîne ramifiée et, de préférence, un groupe alkyle inférieur, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire, t-butyle, pentyle ou isopentyle. Lorsque R  représente un groupe alcoxy, ce groupe peut être un groupe alcoxy à chaîne droite ou à chaîne ramifiée et il s'agit de préférence d'un groupe alcoxy inférieur, par exemple

  
un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy,

  
 <EMI ID=82.1> 

  
Lorsque R représente un groupe de formule R4A-,  <EMI ID=83.1> 

  
ou à chaîne ramifiée, de préférence un groupe alcoxy' in-

  
 <EMI ID=84.1> 

  
ou isopropoxy. Lorsque R représente un groupe acyloxy, il peut s'agir d'un groupe acyloxy aliphatique inférieur
(par exemple un groupe acétoxy, propionyloxy, butyryloxy ou iaobutyryloxy) ou d'un groupe aralkyloxycarbonyloxy
(par exemple un groupe benzyloxycarbonyloxy ou un groupe

  
 <EMI ID=85.1> 

  
groupe alkylsulfonyloxy, c'est de préférence un groupe

  
 <EMI ID=86.1> 

  
nesulfonyloxy, éthanesulfonyloxy ou propanesulfonyloxy.

  
 <EMI ID=87.1> 

  
 <EMI ID=88.1> 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
les groupes alkyla sont de préférence des groupes alkyle  inférieur, des exemples de tels groupes représentés par R

  
 <EMI ID=90.1> 

  
s'agit de préférence d'un groupe alkylthio inférieur, par

  
 <EMI ID=91.1> 

  
 <EMI ID=92.1> 

  
 <EMI ID=93.1> 

  
A reprenante un groupe hydrocarboné aliphatique satiné

  
 <EMI ID=94.1> 

  
 <EMI ID=95.1>  

  

 <EMI ID=96.1> 


  
 <EMI ID=97.1> 

  
nier peut être un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée qui comporte de préférence 1 à 4 atomes de carbone, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondai-

  
 <EMI ID=98.1> 

  
aralkyle, il peut s'agir d'un groupe benzyle, phénéthyle ou phénylpropyle qui peut, si on le désire, comporter un ou plusieurs substituants dans le noyau aromatique. De tels substituants comprennent, par exemple, des groupes alkyle inférieur (par exemple des groupes méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle), des groupes alcoxy (par exem-

  
 <EMI ID=99.1> 

  
 <EMI ID=100.1> 

  
 <EMI ID=101.1> 

  
 <EMI ID=102.1> 

  
 <EMI ID=103.1> 

  
 <EMI ID=104.1> 

  
 <EMI ID=105.1>  

  
 <EMI ID=106.1> 

  

 <EMI ID=107.1> 


  
et que R7 représente un groupe alkyle, ce dernier peut être un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée et, de préférence, un groupe alkyle inférieur, par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire, t-butyle, pentyle ou isopentyle. Lorsque R7 représente un groupe alkyle halogène, ce groupe comporte de préférence 1 à 3 substituants halogène, par exemple des atomes de chlore, brome ou fluor; des exemples de tels groupes alkyle halogènes comprennent les groupes chlorométhyle, 2-bromoéthyle, 2-

  
 <EMI ID=108.1> 

  
un groupe aralkyle, il s'agit de préférence d'un groupe

  
 <EMI ID=109.1> 

  
tique peut comporter un ou plusieurs des substituants sui-

  
 <EMI ID=110.1> 

  
 <EMI ID=111.1> 

  
Lorsque R représente un groupe aryle, c'est de préférence

  
 <EMI ID=112.1>  kyle de tels groupes amino alkylés peuvent être eux-mêmes substitués par des groupes hydroxy,,

  
amino, carboxy ou carboxy protégés. Comme exemples de groupes amino hydroxyalkylés, on peut ci-

  
 <EMI ID=113.1> 

  
3-hydroxypropylamino et 4-hydroxybutylamino. Comme exemples de groupes amino aminoalkylés, on peut citer les

  
 <EMI ID=114.1> 

  
4-carboxybutylamino. Des exemples de groupes amino carboxyalkylés protégés comprennent les groupes dont le groupe protecteur est un groupe alcoxy inférieur (par exemple

  
 <EMI ID=115.1> 

  
éthylamino et 3-éthoxycarbonylpropylamino) et les groupes dans lesquels le groupe protecteur est un groupe aralkylo-

  
 <EMI ID=116.1> 

  
mino.

  
 <EMI ID=117.1> 

  
 <EMI ID=118.1> 

  
 <EMI ID=119.1> 

  
 <EMI ID=120.1> 

  
race 3 à 6 atomes nucléaires; le groupe mine cyclique

  
 <EMI ID=121.1> 

  
 <EMI ID=122.1>   <EMI ID=123.1> 

  
propyle); des groupes alcoxy inférieur (par exemple des groupes méthoxy, éthoxy ou propoxy); et des atomes d'halogène (par exemple des atomes de fluor, de chlore ou de brome).

  
Lorsque R7 représente un groupe amino comportant un substituant hétérocyclique, il s'agit de préférence

  
 <EMI ID=124.1> 

  
phénylpropylamino dont le noyau aromatique peut comporter un ou plusieurs des substituants suivants : des groupes alkyle inférieur (par exemple des groupes méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle); des groupes alcoxy inférieur (par exemple des groupes méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy);

  
et des atomes d'halogène (par exemple des atomes de fluor, de chlore ou de brome).

  
 <EMI ID=125.1> 

  
préférence un groupe alcoxy inférieur, ce groupe pouvant être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée. Des exemples de tels groupes alcoxy comprennent les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy et isopropoxy.

  
Lorsque R7 représente un groupe aryloxy, il s'agit de préférence d'un groupe phénoxy dont le noyau aromatique peut comporter un ou plusieurs des substituants suivants :
des groupes alkyle inférieur (par exemple des groupes méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle); des groupes alcoxy inférieur (par exemple des groupes méthoxy, éthoxy ou propoxy); et des atomes d'halogène (par exemple des atomes de fluor, de chlore ou de brome).

  
 <EMI ID=126.1> 

  
de préférence un groupe benzyloxy, phénéthyloxy ou phénylpropyloxy qui peut comporter un ou plusieurs des substituants suivants dans son noyau aromatique : des groupes alkyle inférieur (par exemple des groupes méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle); des groupes alcoxy inférieur (par exemple des groupes méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy); des groupes nitrc; et des atomes d'halogène (par exemple des atomes de fluor, de chlore ou de brome).

  
 <EMI ID=127.1> 

  
nier peut comporter un ou plusieurs substituants choisis parsi les groupes alkyle, aralkyle ou aryle. Des exemples de groupes alkylhydrazino convenables comprennent les groupes méthylhydrazino, éthylhydrazino, propylhydrazino, isopropylhydrazino, N,N-diméthylhydrazino, N,N-diéthylhy-

  
 <EMI ID=128.1> 

  
ou phénylpropylhydrazino qui comportent éventuellement, dans leur noyau aromatique, un ou plusieurs des substituants suivants : des groupes alkyle inférieur (par exemple des groupes méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle);

  
des groupes alcoxy inférieur (par exemple des groupes méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy); et des atomes d'halogène (par exemple le fluor, le chlore ou le brome). Pans le cas des groupes arylhydrazino, ceux-ci sont de préférence des groupes phénylhydrazino dont le noyau aromatique peut comporter un ou plusieurs des substituants suivants : des groupes alkyle inférieur (par exemple des groupes méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle); des groupes alcoxy inférieur (par exemple des groupes méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy); ou des atomes d'halogène
(par exemple des atomes de fluor, de chlore ou de brome).

  
Lorsque R7 représente un groupe alcoxyamino, le groupe alcoxy est de préférence un groupe alcoxy inférieur et des exemples de tels groupes alcoxyamino comprennent les groupes méthoxyamino, éthoxyamino, propoxyamino ou isopropoxyamino.

  
A' représente un groupe hydrocarboné saturé bivalent et il peut être un groupe alcoylène ou alcoylidène, par exemple un groupe méthylène, éthylène, éthylidène, triméthylène, propylène ou propylidène.

  
 <EMI ID=129.1> 

  
le groupe protecteur est de préférence l'un des suivants :
des groupes alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée
(par exemple des groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropy le , butyle t-butyle ou isobutyle) ; des groupes alkyle inférieur halogénés (par exemple des groupes 2-iodoéthyle,2,2-dibromoéthyle ou 2,2,2-trichloroéthyle); des groupes alcoxyméthyle inférieur (par exemple des groupes méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, propoxyméthyle, isopropoxyméthyle, butoxyméthyle ou isobutoxyméthyle) ; des groupes acyloxyméthyle aliphatiques inféri.eur (par exemple des groupes acétoxyméthyle, propicnyloxyméthyle, buty ryloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle ou pivaloyloxyméthyle); des groupes 1-(alcoxy

  
 <EMI ID=130.1> 

  
thoxycarbonyloxyéthyle, 1-éthoxycarbonyloxyéthyle, 1-propoxycarbonyloxyéthyle, 1-isopropoxycarbonyloxyéthyle, 1-butoxycarbonyloxyéthyle ou 1-isobutoxycarbonyloxyéthyle); des groupes aralkyle (par exemple des groupes benzyle, E-métho-

  
 <EMI ID=131.1> 

  
benzhydryle; ou le groupe phtalidyle.

  
Des composés préférés sont ceux dans lesquels R  représente un atome d'hydrogène, un groupe éthyle, un groupe éthyle comportant un substituant choisi parmi les groupes hydroxy, amino, acyloxy aliphatiques en C2-C4 ou acylamino

  
 <EMI ID=132.1> 

  
(par exemple un groupe alpha-hydroxyéthyle, alpha-acétoxyéthyle, alpha-propionyloxyéthyle, alpha-butyryloxyéthyle, alpha-aminoéthyle, alpha-acétylaminoéthyle, alpha-propionylaminoéthyle ou alpha-butyrylaminoéthyle)ou un groupe méthoxy.

  
On préfère aussi que R2 soit un atome d'hydrogène

  
ou, lorsqu'il est un groupe de formule
 <EMI ID=133.1> 
  <EMI ID=134.1> 

  
représentent chacun un groupe alkyle inférieur à chaîne

  
 <EMI ID=135.1> 

  
le, propyle ou isopropyle), un groupe aralkyl e (par exemple un groupe benzyle) ou un groupe aryle (par exemple

  
 <EMI ID=136.1> 

  
l'atome d'azote auquel ils sont reliés, représentent un groupe 1-pyrrolidinyle, pipéridino, 4-hydroxypipéridino, morpholino ou 1-pipérazinyle.

  
 <EMI ID=137.1> 

  
représente un groupe de formule

  

 <EMI ID=138.1> 


  
 <EMI ID=139.1> 

  
à chaîne droite ou à chaîne ramifiée (par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle secondaire ou t-butyle) , un groupe amino, un groupe amino substitué par un ou plusieurs groupes

  
 <EMI ID=140.1> 

  
titué par un groupe hydroxyalkyle inférieur (par exemple un groupe hydroxyéthylamino, hydroxypropylamino ou hydroxybutylamino), un groupe amino substitué par un groupe aminoalkyle inférieur (par exemple un groupe 2-aminoéthylamino, 3-aminopropylamino ou 4-aminobutylamino), un groupe amino substitué par un groupe carboxyalkyle inférieur (par exemple un groupe carboxyxnéthylamino, carboxyéthylamino, 3-carboxypropylamino ou 4-carboxybutylamino), un groupe amino substitué par un groupe alcoxycarbonylalkyle inférieur
(par exemple un groupe méthoxycarbonylméthylamino., 2-méthoxycarhonyléthylamino, éthoxycarbonylméthylamino ou pro-

  
 <EMI ID=141.1>   <EMI ID=142.1> 

  
dinyle, pipéridino, 4-hydroxypipéridino, morpholino ou 1-pipérazinyle), un groupe arylamino (par exemple un

  
 <EMI ID=143.1> 

  
lino), un groupe amino substitué par un groupe hétérocyclique (par exemple un groupe 2-pyridylamino, 2-thiazolylamino ou 1-méthyl-5-tétrazoylamino), un groupe hydroxy, un groupe alcoxy inférieur (par exemple un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy ou isoproposy), un groupe hydrazino, un groupe hydrazino substitué par un groupe alkyle inférieur (par exemple un groupe méthylhydrazino, éthylhydrazino, propylhydrazino ou isopropylhydrazino), un groupe hydroxyamino, un groupe alcoxyamino inférieur (par exemple un groupe méthoxyamino, éthoxyamino, propoxyamino ou  isopropoxyamino) ou un groupe guanidino, et que A' repré-

  
 <EMI ID=144.1> 

  
à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, comportant 1 à 3 atones de carbone, par exemple un groupe méthylène, é-

  
 <EMI ID=145.1> 

  
dène.

  
 <EMI ID=146.1> 

  
 <EMI ID=147.1>  <EMI ID=148.1> 
 <EMI ID=149.1> 
 <EMI ID=150.1>  

  
 <EMI ID=151.1> 

  
On donne ci-après une liste de composés conformes à l'invention, lesdits composés étant identifiés dans le présent mémoire, lorsque cela est nécessaire, par les numéros qui leur sont affectés dans cette liste.

  
1. Acide 2-thioxopéname-3-carboxylique.

  
2. 2-Thioxopéname-3-carboxylate de p-nitrobenzyle .

  
 <EMI ID=152.1> 

  
de p-nitrobenzyle.

  
6. Acide 2-(4-hydroxypipéridinocarbonylthio)pénème-3carboxylique. 

  
 <EMI ID=153.1> 

  
que. 

  
 <EMI ID=154.1> 

  
 <EMI ID=155.1>  

  
 <EMI ID=156.1> 

  
carboxylique.

  
20. Hydrate de 2-(3,3,3-trifluoro-2-oxopropylthio) pénème-3-carboxylate de sodium.

  
 <EMI ID=157.1> 

  
late de méthyle.

  
22. 2-(2-oxoéthylthio) pénème -3-carboxylate de méthyle.

  
 <EMI ID=158.1> 

  
benzyle.

  
24. Acide 2-(2-oxopentylthio)pénème-3-carboxylique.

  
 <EMI ID=159.1> 

  
27. Acide 2-(1-méthyl-2-oxopropylthio)pénème-3-carboxylique.

  
 <EMI ID=160.1> 

  
carboxylique. 

  
30. Acide 2-carbamoylméthylthiopénème-3-carboxylique.

  
 <EMI ID=161.1>  

  
 <EMI ID=162.1> 

  
38. Acide 2-(2-morpholino-2-oxoéthylthio)pénème-3-carboxylique.

  
 <EMI ID=163.1> 

  
carboxylique.

  
43. Acide 2-carboxyméthylthiopénème-3-carboxylique.

  
 <EMI ID=164.1>  me-3-carboxylique.

  
 <EMI ID=165.1> 

  
me-3-carboxylique.

  
56. Acide 2-carbamoylméthylthio-6-éthylpénème-3-carboxylique.

  
 <EMI ID=166.1> 

  
pénème-3-carboxylique.

  
66. Acide 2-hydrazinocarbonylméthylthio-6-(1-hydroxyéthyl)pénème-3-carboxylique.

  
 <EMI ID=167.1>  

  
70. Acide 2-(2-carbamoyléthylthio)-6-(1-hydroxyéthyl)pénème-3-carboxylique.

  
 <EMI ID=168.1> 

  
me-3-carboxylique.

  
72. Acide 2-(1-carbamoyléthylthio)-6-éthylpénème-3-carboxylique.

  
 <EMI ID=169.1> 

  
pénème-3-carboxylique.

  
75. 6-(1-t-Butyldiméthylsilyloxyéthyl)-2-(1-carbamoyl-

  
 <EMI ID=170.1> 

  
77. 2-(1-Carbamoyléthylthio)-6-(1-hydroxyéthyl)pénème-

  
 <EMI ID=171.1> 

  
zyle .

  
80. 2-Carbamoylméthylthiopénème-3-carboxylate de 27-nitrobenzyle.

  
81. 2-(N-méthylcarbamoylméthylthio)pénème-3-carboxylate

  
 <EMI ID=172.1> 

  
 <EMI ID=173.1> 

  
nitrobenzyle.

  
 <EMI ID=174.1>  

  
 <EMI ID=175.1> 

  
de &#65533;-nitrobenzyle.

  
 <EMI ID=176.1> 

  
nitrobenzyle .

  
 <EMI ID=177.1> 

  
97. 6-Méthoxy-2-(2-oxopropylthio)pénème-3-carboxylate

  
 <EMI ID=178.1> 

  
98. 6-(1-Hydroxyéthyl)-2-méthoxycarbonylméthylthio-

  
 <EMI ID=179.1> 

  
99. 2-(N-Méthylcarbamoylméthylthio)-6-méthoxypénème3-carboxylate de 2-nitrobenzyle.

  
Parmi ces composés, les composés Nos 53, 65 et
74 sont particulièrement appréciés, le composé No. 65 étant le plus intéressant de tous. 

  
Les composés de l'invention peuvent exister sous diverses formes stéréoisomères et, quoique tous les isomères soient représentés par une formule unique dans la description ci-dessus, l'invention comprend à la fois les isomères individuels et les mélanges de deux ou plusieurs isomères. On profère tout particulièrement les composés qui ont la configuration (5R,bS) ou (5R,6R) et,

  
 <EMI ID=180.1> 

  
tion alpha (par exemple un groupe alpha-hydroxyalkyle, alpha-acétoxyalkyle, alpha-aminoalkyle ou alpha-acétamidoalkyle), on préfère que le substituant en^ sur le

  
Ceux des composés de l'invention où R<3> représente

  
 <EMI ID=181.1> 

  
groupe carboxy peuvent former des sels, de la même manière que les acides carboxyliques usuels. La nature du cation formant le sel n'est pas déterminante quoique, comme il est bien connu dans la technique, le cation ne doit pas rendre le sel résultant pharmaceutiquement inacceptable. Des sels convenables comprennent les sels de métaux (comme les sels de lithium, de sodium, de potassium, de calcium ou de magnésium), les sels d'ammonium et les sels d'amines organiques (par exemple les sels de cyclohexylammonium, de diisopropylammonium et de triéthylammonium). Parmi ceux-ci, les sels de sodium et de potassium sont particulièrement préférés.

  
Les composés de l'invention peuvent être préparés par les procédés suivants.

  
Procédé A

  
 <EMI ID=182.1> 

  
d'hydrogène peuvent être préparés conformément au schéma réactionnel suivant : 

  

 <EMI ID=183.1> 
 

  
 <EMI ID=184.1> 

  
Etape (a)

  
La première étape du procédé A comprend la réaction de l'azétidinone (II) avec le disulfure de carbone en présence d'une base et, ensuite, la réaction du composé résultant avec un composé de formule (III) :

  

 <EMI ID=185.1> 


  
(dans laquelle X représente un atome d'halogène).

  
L'ensemble de la réaction est de préférence effectué en présence d'un solvant; il n'y a pas de condition particulière quant à la nature du solvant utilisé, pourvu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réaction. Des solvants préférés comprennent des éthers (comme le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique), des dialkylamiaes

  
à chaîne grasse (comme le diméthylformamide ou le diméthylacétamide) et des mélanges de ces solvants organiques. La

  
 <EMI ID=186.1> 

  
de préférence le diisopropylamidure de lithium ou l'hexaméthyldisilazane de lithium. La température de la réaction n'est pas déterminante, quoique la réaction soit de préférence effectuée à une température relativement basse, par exemple de -78[deg.]C à -20[deg.]C, pour combattre des réactions

  
 <EMI ID=187.1> 

  
table d'effectuer la réaction sous atmosphère de gaz inerte, comme l'azote. La durée exigée pour la réaction avec la base est généralement de 5 minutes à 1 heure, la durée exigée pour la réaction avec le disulfure de carbone est généralement de 10 minutes à 2 heures et la durée requise pour la réaction avec l'halogénure de carbonyle (III) est généralement de 10 minutes à 5 heures.

  
Lorsque la réaction est terminée, le produit désiré de formule (XXI) peut être extrait du mélange réactionnel par des moyens usuels. Un processus convenable de récupé- <EMI ID=188.1> 

  
la séparation de la phase organique; le lavage de la

  
phase organique successivement avec du bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau; le séchage de la phase orga- '  nique; et l'élimination du solvant organique par distillation pour obtenir le produit désiré. Si on le désire, le produit résultant peut être davantage purifié par des moyens usuels, comme la recristallisation, la chromatographie en couche mince ou la chromatographie en colonne ... ,

  
Selon un autre mode de réalisation, au lieu d'utiliser l'halogénure de carbonyle (III), il est possible d'utiliser un dihalogénure d'acide carboxylique pour préparer

  
un composé de formule (XXIa) : 

  

 <EMI ID=189.1> 


  
 <EMI ID=190.1> 

  
tées et B représente le résidu du dihalogénure d'acide dicarboxylique, XCO-B-COX, où X représente un atome d'halogène). Des dihalogénures d'acides dicarboxyliques préférés

  
sont les dihalogénures de diméthylmalonyle et de phtaloyle, en particulier les dichlorures. Les conditions de réaction et le processus subséquent de récupération sont les menés que dans le cas de l'utilisation d'un halogénure de carbonyle(III). Etape (b)

  
Dans cette étape, le composé de formule (XXI) ou
(XXIa) est mis à réagir avec un agent d'halogénation pour donner le composé de formule (VII) ou (VIIa). 

  
La réaction d'halogénation est de préférence effec-

  
 <EMI ID=191.1> 

  
qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réaction.

  
Des solvants préférés comprennent le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone et le 1,2-dichloréthane . La nature de l'agent d'halogénation n'est pas particulièrement déterminante, pourvu qu'il n'attaque pas d'autres parties de la molécule. Des agents d'halogénation convenables comprennent le chlore, le brome, le chlorure de sulfuryle et le bromure de sulfuryle. La température de la réaction n'est pas déterminante quoique, afin de combattre des réactions secondaires, on préfère des températures relativement faibles et, pour cette raison, il est préférable de conduire la réaction à une température de -20[deg.]C jusqu'au voisinage de la température ambiante.

   La durée requise pour la réaction varie en fonction de la nature des substances de départ et de la température réactionnelle, mais la réaction est généralement complète au bout de 1 minute à 1 heure.

  
 <EMI ID=192.1> 

  
 <EMI ID=193.1> 

  
par des moyens usuels, par exemple simplement par distillation du solvant et de tous réactifs en excès. En général, le produit peut être utilisé comme substance de départ pour l'étape suivante sans aucune purification. 

  
Si on le désire, l'halogène représenté par X dans

  
le composé de formule (VII) ou (VIIa) ainsi obtenu peut être converti en un autre atome d'halogène par des méthodes connues.

  
Par exemple, le composé chloré peut être transformé en le composé bromé ou iodé correspondant en traitant le composé chloré avec un bromure ou un iodure minéral (par exemple le bromure de lithium ou l'iodure de potassium) dans

  
un solvant organique (par exemple l'éther diéthylique ou l'acétone).

  
Etape (c)

  
Dans cette étape, le composé de formule (VII) ou (Vlla) est traité avec une base pour provoquer la fermeture du cycle

  
et donner ainsi le composé de formule (XXII). La réaction de fermeture du cycle est de préférence effectuée en présence d'un solvant, quoique la nature du solvant ne

  
soit pas particulièrement déterminante, pourvu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réaction. Des sol-

  
vants convenables comprennent : des hydrocarbures halogé-

  
 <EMI ID=194.1> 

  
Tétrachlorure de carbone et le 1,2-dichloréthane ; des alcools tels que le méthanol, l'éthanol et le propanol; des éthers tels que l'éther diéthylique, le dioxanne et

  
le tétrahydrofuranne; des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène et le xylène; des cétones telles que l'acétone et la méthyléthylcétone; des dialkylamides

  
à chaîne grasse tels que le diméthylformamide et le diméthylacétamide; des esters comme l'acétate de méthyle et l'acétate d'éthyle; et des mélanges d'un ou plusieurs desdits solvants organiques avec l'eau.

  
Une grande diversité de bases peuvent être utilisées pour faciliter la réaction de fermeture du cycle et toute base capable de réagir avec la liaison thiocarbonyle, en tant qu'agent nucléophile pour éliminer ladite liaison, peut être utilisée. Des bases organiques préférées com-

  
 <EMI ID=195.1> 

  
thylamine; des alcoolates de métaux alcalins dans des alcools, par exemple le méthylate de sodium/méthanol, l'éthylate de sodium/éthanol et le t-butylate de potassium/

  
 <EMI ID=196.1> 

  
moniac, le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydroxyde de potassium et l'hydroxyde de sodium.

  
La température de la réaction n'est pas déterminante et cette réaction est de préférence effectuée à une température de -20[deg.]C jusqu'au voisinage de la température ambiante. La durée nécessaire pour la réaction dépend de la nature des substances de départ et de la température réactionnelle, mais la réaction est normalement complète au bout

  
 <EMI ID=197.1> 

  
Lorsque la réaction est terminée, le produit désiré de formule (XXII) peut être récupéré du mélange réactionnel par des moyens usuels, en fonction de la nature du produit et du milieu réactionnel dans lequel il a été formé. Un procédé de récupération convenable comprend : l'élimination du solvant de la réaction par distillation sous pression réduite; la dilution du mélange avec un solvant organique miscible à l'eau, le lavage du mélange avec de l'eau ; et la séparation du solvant par distillation pour obtenir le produit désiré.

  
Le composé (XXII) ainsi obtenu peut, si né-

  
 <EMI ID=198.1> 

  
exemple par recristallisation, chromatographie en couche mince ou chromatographie en colonne. 

  
Etape (d)

  
Si nécessaire, le composé de formule (XXII) peut être converti en l'acide carboxylique libre correspondant par conversion du groupe carboxy protégé R 10 en un groupe carboxy libre par des moyens usuels. La réaction requise pour enlever le groupe protecteur dépend de la nature

  
de ce groupe protecteur, mais toute méthode connue dans la technique peut être utilisée.

  
Par exemple, lorsque le groupe protecteur est un groupe alkyle halogéné, un groupe aralkyle ou un groupe benzhydryle, il peut être éliminé en mettant le composé de formule (XXII) en contact avec un agent réducteur. Dans le cas de groupes alkyle halogènes (par exemple le groupe

  
 <EMI ID=199.1> 

  
agent réducteur préféré est une combinaison de zinc et d'acide acétique. Dans le cas de groupes aralkyle (par exemple le groupe benzyle ou le groupe p-nitrobenzyle) ou du groupe benzhydryle, un agent réducteur préféré est

  
un agent réducteur catalytique (par exemple le palladium sur du charbon de bois) en présence d'hydrogène, ou un sulfure de métal alcalin (par exemple le sulfure de sodium ou le sulfure de potassium). La réaction est normalement effectuée en présence d'un solvant dont la nature n'est pas déterminante pourvu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réaction. Des solvants préférés sont des alcools (tels que le méthanol ou l'éthanol), des éthers
(tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne), des acides gras (comme l'acide acétique) ou un mélange d'un ou plusieurs de ces solvants organiques avec l'eau. La température réactionnelle va normalement de 0[deg.]C jusqu'au voisinage de la température ambiante.

   La durée nécessaire pour la réaction dépend des réactifs et de la température réactionnelle, mais la réaction est normalement complète au bout de 5 minutes à 12 heures.

  
Lorsque la réaction est terminée, le produit peut être récupéré du mélange réactionnel par des moyens usuels, par exemple en éliminant les insolubles par filtration, en lavant la solution organique avec de l'eau et en la séchant, et ensuite en séparant le solvant par distillation. Si nécessaire, le produit peut être encore purifié par des moyens usuels tels que la recristallisation, la chromatographie en couche mince ou la chromatographie en colonne.

  
 <EMI ID=200.1> 

  
formule (XXII) comprend un groupe hydroxy protégé, un groupe mercapto protégé ou un groupe amino protégé, le groupe protecteur peut, si nécessaire, être enlevé par

  
 <EMI ID=201.1> 

  
capto ou amino libre. Le groupe hydroxy libre régénéré peut ensuite, si nécessaire, être converti en un groupe acyloxy, un atome d'halogène, un groupe azido, un groupe amino, un groupe acylamino ou un groupe alkylthio. Ces réactions peuvent s'effectuer avant, après ou simultanément à l'enlèvement du groupe protecteur du groupe carboxy, dans R <1>0

  
 <EMI ID=202.1> 

  
 <EMI ID=203.1> 

  
groupe hydroxy peuvent être préparés en enlevant le groupe protecteur du groupe hydroxy (par exemple un groupe acyle ou un groupe trialkylsilyle) dans le composé de formule (XXII). Lorsque le groupe hydroxy protégé est un groupe acyloxy aliphatique inférieur (par exemple un groupe acétoxy), le groupe protecteur peut être enlevé en traitant le composé correspondant par

  
une base en présence d'un solvant aqueux. Il n'y a pas de condition particulière quant au solvant et tout solvant habituellement utilisé dans l'hydrolyse peut être mis en oeuvre. Cependant, on préfère tout particulièrement l'eau ou un mélange d'eau avec un solvant organique tel qu'un alcool (par exemple le méthanol, l'éthanol ou le propanol) ou un éther (par exemple le tétrahydrofuranne ou le dioxanne). La base utilisée n'est aussi pas particulièrement déterminante, pourvu qu'elle n'affec-

  
 <EMI ID=204.1> 

  
yau bêta-lactame. Des bases préférées sont des carbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium. La température de la réaction n'est pas déterminante, mais on préfère une température

  
 <EMI ID=205.1> 

  
te, afin de combattre des réactions secondaires. La durée requise pour la réaction dépend de la nature des substances de départ et de la température réactionnelle, mais la réaction est normalement complète au bout de 1 à 6 heures.

  
Lorsque le groupe hydroxy protégé est un groupe aralkyloxycarbonyloxy (par exemple un groupe benzyloxycar-

  
 <EMI ID=206.1> 

  
groupe protecteur peut être enlevé en mettant le composé correspondant en contact avec un agent réducteur. Les agents réducteurs et les conditions de réaction qui peu-

  
 <EMI ID=207.1> 

  
être mis en oeuvre pour l'enlèvement des groupes aralkyle

  
 <EMI ID=208.1> 

  
choisissant des groupes protecteurs appropriés, il est possible d'enlever simultanément les groupes protecteurs

  
 <EMI ID=209.1> 

  
Lorsque le groupe hydroxy protégé est un groupe tri(alkyl inférieur)silyloxy (par exemple le groupe tbutyldiméthylsilyloxy), le groupe protecteur peut être enlevé en traitant le composé correspondant avec le

  
 <EMI ID=210.1> 

  
dont la nature n'est pas déterminante pourvu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réaction. Des solvants convenables sont des éthers tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. La réaction est de préférence effectuée au voisinage de la température ambiante et nécessite normalement 10 à 18 heures.

  
 <EMI ID=211.1> 

  
protégé (par exemple un groupe acylthio), celui-ci peut être converti en un groupe mercapto par enlèvement du groupe acyle protecteur. Des groupes acylthio préférés sont des groupes acylthio aliphatiques inférieur (par exemple le groupe acéthylthio) et, dans ce cas, le groupe acyle peut être enlevé en traitant le composé correspondant avec une base en présence d'un solvant aqueux.

  
Les réactifs et les conditions de réaction sont les mêmes que ceux utilisés pour enlever les groupes acyle, lorsqu'un groupe acyle est utilisé comme groupe protecteur d'un groupe hydroxy.

  
 <EMI ID=212.1> 

  
présente un groupe azido peuvent être obtenus en faisant réagir le composé correspondant dans lequel R4 représente un groupe hydroxy avec l'azide hydrogène ou l'azide diphénylphosphorique en présence d'un dérivé phosphine et d'un ester dialkylique d'acide azodicarboxylique. Des dérivés de phosphine préférés compren-

  
 <EMI ID=213.1> 

  
des esters dialkyliques d'acides azodicarboxyliques comprennent l'azodicarboxylate de diméthyle et l'azodicarboxylate de diéthyle. Des solvants préférés comprennent : des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène ou le chloroforme; et des éthers tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. La température

  
 <EMI ID=214.1> 

  
rée requise pour la réaction est généralement de 10 minutes à 2 heures.

  
 <EMI ID=215.1> 

  
présente, un groupe amino peuvent être préparés en rédui-

  
 <EMI ID=216.1> 

  
sente un groupe azido. Cette réduction peut être effectuée en mettant le composé azido en contact avec un agent réducteur en présence d'un solvant. Les agents réducteurs qui peuvent être utilisés et les conditions réactionnelles sont similaires à ceux décrits pour l'enlèvement des groupes aralkyle qui sont utilisés comme groupes  <EMI ID=217.1> 

  
un autre mode de réalisât ion, la réduction peut être effectuée à une température allant de 0[deg.]C jusqu'au voisinage de la température ambiante en utilisant, en tant qu'agent réducteur, le sulfure d'ammonium ou le sulfure d'hydrogène/triéthylamine. En conséquence, il est possible d'enlever simultanément les groupes protecteurs

  
 <EMI ID=218.1> 

  
 <EMI ID=219.1> 

  
 <EMI ID=220.1> 

  
représente un groupe aralkyloxycarbonylamino (par exemple un groupe benzyloxycarbonylamino ou un groupe p-nitrobenzyloxycarbonylamino), la même réaction enlèvera le groupe protecteur et convertira le groupe R <1><2> en un groupe amino.

  
 <EMI ID=221.1> 

  
présente un groupe acyloxy ou un groupe acylamino peuvent être préparés par acylation du composé correspon-

  
 <EMI ID=222.1> 

  
un groupe amino, respectivement. Cette réaction peut être effectuée en mettant le composé hydroxy ou amino correspondant en contact avec un agent d'acylation, en présence d'un solvant. il n'y a pas de condiction particulière quant à la nature du solvant à utiliser, pourvu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réaction. Des solvants préférés sont : des hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme ou le chlorure de méthylène; et des éthers tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. Il n'y a pas de condition particulière quant

  
à la nature de l'agent d'acylation à utiliser et tout

  
 <EMI ID=223.1> 

  
tion des groupes hydroxy ou amino peut être mis en oeuvre, Des agents d'acylation préférés comprennent : des anhydr&#65533;des d'acides gras tels que l'anhydride acétique ou l'anhydride propionique; et des halogénures d'acides gras tels que le chlorure d'acétyle, le chlorure de propionyle, le bromure de butyryle, le bromure d'isobutyryle ou le chlo- <EMI ID=224.1> 

  
tuée en présence d'une base, par exemple une base organi-

  
 <EMI ID=225.1> 

  
de métal alcalin d'un acide gras (par exemple l'acétate de sodium ou l'acétate de potassium). La température de la réaction n'est pas déterminante, mais on préfère

  
 <EMI ID=226.1> 

  
jusqu'au voisinage de la température ambiante. La durée requise pour la réaction varie en fonction de la nature de l'agent d'acylation et de la température réactionnelle, mais elle est habituellement de 0,5 à 5 heures.

  
 <EMI ID=227.1> 

  
sente un groupe alkylthio peut être préparé en halogénant le composé correspondant (Ib) dans lequel R représente un groupe hydroxy et ensuite en faisant réagir le composé halogéné avec un sel de métal alcalin d'un alkylmercaptan, de préférence le sel de sodium ou de potassium. Des solvants convenables pour cette réaction comprennent des alcools tels que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol.

  
 <EMI ID=228.1> 

  
température ambiante et nécessite une durée de 30 minutes à 5 heures.

  
Procédé B

  
Des composés de formule (Ib), tautomères de composés de formule (Ia), peuvent être aussi préparés par le schéma réactionnel suivant : 

  

 <EMI ID=229.1> 
 

  
 <EMI ID=230.1> 

  
gnifications précitées).

  
Etape (a)

  
La première étape du procédé B comprend la réaction de l'azétidinone (II) avec le disulfure de carbone en présence d'une base et la réaction du composé résultant avec un composé de formule (VI) :

  

 <EMI ID=231.1> 


  
1 

  
 <EMI ID=232.1> 

  
a la signification précitée).

  
Les réactions de cette étape peuvent être effectuées en mettant l'azétidinone (II) en contact avec la base, en présence d'un solvant, en faisant réagir le composé avec le disulfure de carbone et en faisant finalement réagir le produit résultant avec le chlorure d'acyle (VI). Les solvants et les bases qui peuvent être utilisés dans cette réaction, ainsi que la température réactionnelle, la durée requise pour la réaction

  
et la méthode de récupération du produit sont tous similaires à ceux décrits à propos des réactions correspondantes de l'étape (a) du procédé A.

  
Etape (b)

  
Cette réaction comprend la mise en contact du composé de formule (XXIII), préparé dans l'étape (a), avec un agent d'halogénation. Les solvants, les réactifs et les conditions de la réaction sont tous similaires à ceux décrits dans l'étape (b) du procédé A.

  
Etape (c)

  
 <EMI ID=233.1> 

  
été préparé dans l'étape (b) est traité avec une base pour effectuer la fermeture du cycle. Les réactifs et les conditions de réaction sont similaires à ceux décrits dans l'étape (c) du procédé A. 

  
Etape (d)

  
Dans cette étape, si nécessaire, les groupes protecteurs sont enlevés et, si désiré, le groupe hydroxy représenté par R4 dans le produit de formule (Ib) est transformé en un groupe azido, un groupe amino,

  
un groupe acyloxy, un groupe acylamino ou un groupe alkylthio. Les réactifs et les conditions de réaction sont comme décrit dans l'étape (d) du procédé A.

  
Procédé C

  
Des composés de formule (le), c'est-à-dire des

  
 <EMI ID=234.1> 

  
groupe carbamoyle substitué, peuvent être préparés par le schéma réactionnel suivant :

  

 <EMI ID=235.1> 
 

  
 <EMI ID=236.1> 

  
gnifications précitées).

  
Etape (a)

  
La première étape de cette séquence de réactions comprend la réaction du composé de formule (VII),

  
qui peut être préparé comme décrit dans les étapes (a) et

  
 <EMI ID=237.1> 

  

 <EMI ID=238.1> 


  
 <EMI ID=239.1> 

  
en présence d'une base, pour donner le composé de formule
(XIV). Les solvants, les bases, les conditions de réaction et la méthode de récupération du produit désiré sont similaires à ceux décrits dans l'étape (a) du procédé A.

  
Etape (b)

  
Dans cette étape, les groupes protecteurs, si nécessaire, sont enlevés, et le groupe hydroxy représenté

  
 <EMI ID=240.1> 

  
ti en un groupe azido, un groupe amino, un groupe acyloxy, un groupe acylamino ou un groupe alkylthio, comme décrit

  
 <EMI ID=241.1> 

  
R6 contient un atome d'azote (par exemple l'atome d'azote en position 4 d'un groupe pipérazinyle représenté par R5 et R associés à l'atome d'azote auquel ils sont reliés), ce groupe est de préférence protégé, par exemple par un groupe acyle ou par un groupe aralkyloxycarbonyle pendant

  
 <EMI ID=242.1> 

  
tre enlevé comme décrit dans l'étape (d) du procédé A pour l'enlèvement des groupes acyle sur les groupes amino pro-

  
 <EMI ID=243.1> 

  
Procédé D

  
Des composés de formule (Id), c'est-à-dire des

  
 <EMI ID=244.1> 

  
groupe de formule 
 <EMI ID=245.1> 
 peuvent être préparés comme illustré par le schéma réactionnel suivant. 

  

 <EMI ID=246.1> 
 

  
 <EMI ID=247.1> 

  
significations données plus haut).

  
Etape (a)

  
La première étape de cette séquence réactionnelle comprend la réaction de l'azétidinone (II) avec le disulfure de carbone en présence d'une base et ensuite la réaction du composé résultant avec une cétone halogénée de formule (IV) :

  

 <EMI ID=248.1> 


  
(dans laquelle X représente un atome d'halogène, de pré-

  
 <EMI ID=249.1> 

  
A' ont les significations précitées).

  
Les conditions de réaction, les solvants, les bases et les techniques de récupération sont comme décrits dans l'étape (a) du procédé A.

  
 <EMI ID=250.1> 

  
Ces étapes consistent, respectivement, en l'halogénation du composé de formule (XXV) préparé dans l'étape (a)

  
 <EMI ID=251.1> 

  
re de cycle de ce composé de formule (VIII) pour obtenir un composé de formule (XXVI) et finalement, si nécessaire, en l'enlèvement des groupes protecteurs et en la conversion d'un groupe hydroxy représenté par R dans le groupe re-

  
 <EMI ID=252.1> 

  
un groupe azido. un groupe amino. un groupe acylamino ou un groupe alkylthio. Les conditions de réaction utilisées pour toutes ces étapes sont similaires à celles mises en oeuvre pour l'étape correspondante du procédé A.

  
Procédé E

  
Des composés de formule (I) dans lesquels R<2> représente un groupe de formule
 <EMI ID=253.1> 
  <EMI ID=254.1> 

  
 <EMI ID=255.1> 

  
 <EMI ID=256.1> 

  
des composés de formule (If), peuvent être préparés comme le montre le schéma réactionnel suivant : 

  

 <EMI ID=257.1> 
 

  
 <EMI ID=258.1> 

  
 <EMI ID=259.1> 

  
 <EMI ID=260.1> 

  
 <EMI ID=261.1> 

  
dans lesquels les groupes protecteurs ont été enlevés.

  
Etape (a)

  
Dans cette étape, le dérivé 4-alkylthio-2-azétidinone de formule (II) est mis à réagir avec du disulfure de carbone en présence d'une base (les réactifs et les conditions de réaction sont les mêmes que ceux décrits pour l'étape correspondante du procédé A) et le produit est ensuite mis à réagir avec un composé de formule (V):

  

 <EMI ID=262.1> 


  
dans laquelle . Z représente un atome d'halogène (par exemple un atome de chlore ou de brome) ou un groupe alco&#65533; xycarbonyloly inférieur (par exemple un groupe méthoxycarbonyloxy, éthoxycarbonyloxy ou sec-butoxycarbonyloxy); X représente un atome d'halogène (par exemple un atome

  
de chlore ou de brome); et A' a la signification précitée.

  
Les conditions de réaction, les solvants, etc., utilisés dans la réaction avec le composé de formule (V) sont similaires à ceux mis en oeuvre dans la réaction correspondante avec l'halogénure de carbonyle dans l'étape
(a) du procédé A.

  
Etape (b)

  
Cette étape implique l'halogénation du composé de formule (XXVII), obtenu dans l'étape (a),pour obtenir le dérivé halogéné correspondant, de formule (IX). Les agents d'halogénation et les solvants qui peuvent être utilisés, de même que les températures réactionnelles, la durée requise pour la réaction et la méthode de récupération du produit sont les mêmes que ceux décrits dans l'étape (b) du procédé A. 

  
 <EMI ID=263.1> 

  
Dans cette étape, un composé de formule (XVI) ou
(XVIII) est obtenu en faisant réagir le composé de formule (IX), préparé dans l'étape (b), avec un composé de formule (XV) :

  

 <EMI ID=264.1> 


  
 <EMI ID=265.1> 

  
tées) ou avec un composé de formule (XVII) :

  

 <EMI ID=266.1> 


  
(dans laquelle R a la signification précitée). Cette  réaction est effectuée en présence d'une base. Les réactifs, les solvants, les conditions de réaction et la méthode de récupération du produit sont similaires à ceux décrits à propos de l'étape (c) du procédé A.

  
 <EMI ID=267.1> 

  
Finalement, si on le désire, les groupes protecteurs peuvent être enlevés des composés de formule (XVI) et (XVIII), pour obtenir les composés désirés de formule
(le) et (If). Les réactifs, les conditions de réaction et les méthodes de récupération des produits finals sont comme décrit à propos de l'étape (d) du procédé A.

  
Procédé F

  
Des composés de formule (I) dans lesquels R<2> représente un groupe de formule

  

 <EMI ID=268.1> 


  
c'est-à-dire des composés de formule (Ig), peuvent être préparés comme illustré par le schéma réactionnel suivant : 

  

 <EMI ID=269.1> 


  
 <EMI ID=270.1> 

  
 <EMI ID=271.1> 

  
 <EMI ID=272.1> 

  
Etape (a)

  
Dans cette étape, le composé de formule (XIIa), qui a pu être préparé comme décrit dans l'étape (c) du procédé A, éventuellement après avoir enlevé les groupes protecteurs du groupe R , est mis à réagir avec un agent d'alkylation de formule (XIX) :

  

 <EMI ID=273.1> 


  
 <EMI ID=274.1> 

  
et Y représente un atome d'halogène (en particulier un atome de chlore, de brome ou d'iode), un groupe alkylsulfonyloxy (en particulier un groupe méthanesulfonyloxy ou

  
 <EMI ID=275.1> 

  
(en particulier un groupe benzènesulfonyloxy ou un groupe p-toluènesulfonyloxy).

  
La réaction s'effectue de préférence en présence d'une base et d'un solvant. Il n'y a pas de condition  <EMI ID=276.1> 

  
vu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réaction,

  
 <EMI ID=277.1> 

  
logénés tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le dichlorure d'éthylène; des cétones telles que l'acétone ou la méthyléthylcétone; des éthers tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne;

  
des hydrocarbures aromatiques comme le benzène ou le toluène; des nitriles tels que l'acétonitrile; des esters tels que le formiate d'éthyle ou l'acétate d'éthyle; des alcools tels que le méthanol ou l'éthanol; des amides tels que le diméthylformamide ou le diméthylacétamide;

  
le sulfoxyde de diméthyle; le nitrométhane; ou un mélange de deux ou plusieurs des solvants précités ou un mélange d'un ou plusieurs de ces solvants avec de l'eau. Il n'y a pas de condition particulière quant à la nature de la base utilisée dans cette réaction, pourvu qu'elle ne

  
 <EMI ID=278.1> 

  
molécule, en particulier le noyau bêta-lactame. Des bases préférées sont des agents de couplage acide, en particulier : des bases organiques comme la triéthylamine, la py-

  
 <EMI ID=279.1> 

  
bicarbonates de métaux alcalins comme le bicarbonate de sodium; des carbonates de métaux alcalins comme le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium; des carbonates de métaux alcalino-terreux comme le carbonate de calcium; et des hydrures de métaux alcalins comme l'hy-

  
 <EMI ID=280.1> 

  
Une autre manière d'effectuer cette réaction consiste à faire réagir le composé de formule (XIIa) avec un sel d'argent de l'acide tétrafluoroborique, de l'acide

  
 <EMI ID=281.1> 

  
d'une base organique, telle que celles illustrées plus haut et à soumettre ensuite le composé résultant à une alkylation avec l'agent d'alkylation de formule (XIX).

  
La température de réaction n'est pas déterminante quoiqu'on préfère effectuer la réaction à des températures

  
 <EMI ID=282.1> 

  
est de préférence de -10[deg.]C à +100[deg.]C. La durée exigée pour la réaction dépend principalement de la température réactionnelle et de la nature de la substance de départ, mais, en général, la réaction est complète au bout d'une durée allant de plusieurs minutes à 100 heures.

  
Lorsque la réaction est terminée, le produit désiré de formule (XX) peut être récupéré du mélange réactionnel par des moyens usuels. Une séquence convenable de récupération comprend : la dilution du mélange réactionnel avec un solvant organique non miscible à l'eau;

  
le lavage du mélange avec l'eau; et la séparation du solvant par distillation pour obtenir le produit désiré.

  
Si nécessaire, ce produit peut être encore purifié par des moyens usuels, par exemple par recristallisation, re-

  
 <EMI ID=283.1> 

  
Lorsque le composé de formule (XX) préparé comme décrit plus haut est l'isomère 5S, il peut être facilement converti en l'isomère correspondant 5R par chauffage dans un solvant organique tel que le toluène, le- xylène, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide.

  
Etape (b)

  
Dans cette étape, si nécessaire, les groupes protecteurs sont enlevés. Les réactions d'enlèvement qui,

  
 <EMI ID=284.1> 

  
teurs, peuvent être toutes effectuées comme décrit à propos des groupes protecteurs correspondants dans l'étape
(d) du procédé A. La récupération du composé désiré à partir du mélange réactionnel résultant peut également être effectuée comme décrit dans l'étape (d) du procédé A.

  
Lorsque le composé de formule (I), préparé comme décrit par l'un dec procédés ci-dessus, comprend, dans son groupe représenté par R dans la formule (I), un groupement alcool secondaire (c'est-à-dire que R représente un groupe alkyle substitué par un groupe hydroxy), la configuration du groupe hydroxy peut, si nécessaire, être altérée par des réactions bien connues dans le domaine de

  
 <EMI ID=285.1> 

  
 <EMI ID=286.1> 

  
droxyéthyle de configuration S est traité avec un acide organique en présence d'un dérivé de phosphine (tel que

  
la triphénylphosphine) et d'un diester d'acide azodicarboxylique (tel que l'azodicarboxylate de diéthyle), il

  
est possible d'obtenir le composé correspondant de formule (Ia) dans lequel R<1> représente un groupe 1-acyloxyéthyle de configuration R, le substituant en position 1

  
de la chaîne latérale de position 6 ayant été, en d'autres termes, inversé. Des acides organiques préférés comprennent : des acides gras inférieurs tels que l'acide formique, l'acide acétique ou l'acide propionique; des acides carboxyliques aromatiques comme l'acide benzoique; et des acides aralcanolques tels que l'acide phénylacétique. Le solvant utilisé Pt les conditions de réaction sont similaires à ceux décrits dans l'étape (d) ci-dessus du procédé A, en ce qui concerne la réaction d'acylation. Le composé acyloxy ainsi obtenu peut être ensuite converti

  
en divers dérivés (comprenant, si on le désire, le composé hydroxy correspondant) en combinant diverses réactions décrites dans l'étape (d) du procédé À. Lorsque

  
ces réactions sont terminées, le composé désiré obtenu dans chaque étape peut être récupéré par des moyens usuels, par exemple en chassant le solvant par distillation sous pression réduite, eu ajoutant de l'eau et un solvant organique non miscible à l'eau au résidu, en séparant la couche organique et en la lavant avec de l'eau, en séchant la solution organique résultante sur un agent de déshydratation et en distillant finalement le solvant hors de cette solution organique, pour obtenir le produit désiré qui, si nécessaire, peut être encore purifié par des moyens usuels comme la recristallisation, la chromatographie en couche mince ou la chromatographie en colonne.

  
Lorsque le composé de formule (I) préparé par l'un quelconque des procédés ci-dessus comprend un groupe carboxy libre, par exemple lorsque R<3> représente un groupe carboxy, il peut être converti en un sel pharmaceutiquement acceptable, en particulier l'un des sels illustrés plus haut, par des méthodes bien connues dans la technique.

  
Les composés 4-alkylthio-2-azétidinone de formule
(II) qui représentent les substances de départ utilisées dans la plupart des procédés décrits plus haut, peuvent être synthétisés par diverses voies, y compris celles illustrées par les procédés G, H et I ci-après.

  
Procédé G

  
Le procédé de T. Kobayashi, Y. Twano et K. Hirai de Chem. Pharm. Bull., 26, 1761(1978) peut être résumé par l'équation suivante :
 <EMI ID=287.1> 
 <EMI ID=288.1>  significations précitées. En effectuant le procédé relaté dans l'article précité, il est seulement possible d'obtenir, avec de très faibles rendements, le composé de

  
 <EMI ID=289.1> 

  
trobenzyloxycarbonyle. Cependant, ce composé peut être obtenu, avec des rendements plus élevés, en faisant réagir le compose de formule (XXVIII) avec un ester de [pound]-nitrobenzyle d'un acide acétique halogène, en présence d'hy-droxyde de potassium pulvérulent et d'un solvant constitué par un. éther, par exemple le tétrahydrofuranne.

  
Procédé H

  
Une autre voie pour la préparation des composés

  
de formule (il) est illustrée par le schéma réactionnel suivant :

  

 <EMI ID=290.1> 


  
 <EMI ID=291.1> 

  
les significations précitées.

  
Dans la première étape de cette séquence réactionnelle, le composé de formule (XXVIII), qui est un composé connu, est mis à réagir avec un ester de l'acide glyoxylique, de formule (XXXI) :

  
 <EMI ID=292.1> 

  
 <EMI ID=293.1> 

  
Cette réaction peut être effectuée par des méthodes usuel-les en présence d'un solvant convenable.

  
La seconde étape de cette séquence réactionnelle comprend la réaction du composé de formule (XXIX) ainsi obtenu avec un agent d'halogénation en présence d'une base. L'agent d'halogénation utilisé peut être n'importe lequel de ceux habituellement utilisés pour l'halogénation des dérivés azétidin-2-one.

  
La troisième étape de cette réaction comprend la réduction du composé de formule (XXX) pour obtenir le

  
 <EMI ID=294.1> 

  
tre effectuée en mettant le composé de formule (XXX) en contact avec un agent réducteur, en présence d'un solvant. Il n'y a pas de condition particulière quant à la nature du solvant utilisé, pourvu qu'il ne produise pas d'effet nuisible sur la réaction, des solvants préférés étant des dialkylamides à chaîne grasse (comme le dimé-

  
 <EMI ID=295.1> 

  
phosphoramide. Des agents réducteurs préférés sont des composés du bore, comme le cyanoborohydrure de sodium. Lorsque, dans le composé de formule (XXX), X représente le chlore ou le brome, la réduction peut être favorisée par la présence d'un composé minéral de l'iode comme l'iodure de sodium ou l'iodure de potassium. La température de la réaction n'est pas déterminante et cette réaction est normalement effectuée à une température de 0[deg.]C à 100[deg.]C. La durée exigée pour la réaction dépend

  
de la nature des substances de départ et des solvants, ainsi que de la température réactionnelle, mais cette réaction est normalement complète au bout de 10 minutes

  
à 10 heures.

  
Lorsque la réaction est terminée, le composé désiré de formule (II) peut être récupéré du mélange réactionnel par des moyens usuels. Par exemple, le mélange réactionnel peut être versé dans de la glace fondante et le composé qui précipite peut être recueilli par filtration. Selon un autre mode de réalisation, le mélange peut être dilué avec de l'eau et un solvant organique non mis-cible à l'eau (tel que l'acétate d'éthyle), après quoi la couche organique est séparée, lavée avec de l'eau et séchée sur un agent de déshydratation, le solvant étant ensuite chassé par évaporation pour obtenir le composé recherché. Le composé ainsi obtenu peut, si nécessaire. être purifié par des moyens usuels, par exemple par recristallisation, chromatographie en couche mince ou chromatographie en colonne.

  
Procédé I

  
 <EMI ID=296.1> 

  
illustré par le schéma réactionnel suivant :

  

 <EMI ID=297.1> 


  
 <EMI ID=298.1> 

  
 <EMI ID=299.1> 

  
groupe alkyle inférieur.

  
La première étape de ce schéma réactionnel comprend la réaction du composé de formule (XXXII) avec un agent d'alkylation pour obtenir la base de Schiff de formule (XXXIII). Tout agent d'alkylation habituellement utilisé pour préparer des dérivés thioformamide peut être utilisé dans cette réaction. La base de Schiff
(XXXIII) est normalement utilisée dans l'étape sui-vante sans procéder à son isolement.

  
La seconde étape de ce schéma réactionnel comprend la réaction de la base de Schiff (XXXIII) avec un halogénure d'acide de formule (XXXV) :

  

 <EMI ID=300.1> 


  
(dans laquelle R15 est comme défini plus haut et X représente un atome d'halogène) en présence d'une base, pour donner le composé azétidinone désiré (XXXIV). Cette réaction peut être effectuée par la méthode connue de préparation des dérivés azétidinone qui est décrite par A.K.

  
 <EMI ID=301.1> 

  
4091(1972).

  
Dans le présent mémoire descriptif, l'expression "groupe alkyle inférieur'*, se rapporte à un groupe alkyle comportant 1 à 6 atomes de carbone, les autres groupas "inférieur" étant définis d'une manière analogue.

  
Les dérivés d'acide pénème-3-carboxylique de la présente invention sont utiles comme agents antibactériens et comme produits intermédiaires dans la synthèse d'autres dérivés pénème utilisables comme agents antibactériens.

  
Les activités des composés de l'invention ont été évaluées par la méthode de dilution sur plaque d'agar

  
et certains des composés selon l'invention se sont révélés présenter une activité antibactérienne très puissante vie-à-vis d'un large spectre de microorganismes pathogènes, comprenant à la fois des microorganismes Gram positifs (tels que Staphylococcus aureus et Bacillus subtilis) et des microorganismes Gram négatifs (tels que

  
 <EMI ID=302.1> 

  
niae, l'espèce Proteus et Pseudomonas aeru&#65533;inosa). Les concentrations minimales d'inhibition de certains composés caractéristiques de l'invention vis-à-vis de divers microorganismes sont données dans le tableau suivant. Dans ce tableau, les composés soumis aux essais sont identifiés de la manière suivante : 

  
A : Isomère B du sel de sodium du composé n[deg.] 65: (5R,6S)-

  
 <EMI ID=303.1> 

  
3-carboxylate de sodium.

  
B : Sel de sodium du composé n[deg.] 53: (5R,6S)-2-carbamoyl-

  
 <EMI ID=304.1> 

  
pénème-3-carboxylate de sodium, c'est-à-dire le composé décrit dans la demande de brevet Français précédemment mentionnée.

  
Tableau

  

 <EMI ID=305.1> 


  
Comme on peut le voir à l'examen du tableau cidessus, les composés de l'invention ont des activités antibactériennes aussi bonnes que ou meilleures que (et, vis-à-vis de certains microorganismes nettement meilleures que) les activités du composé connu qu'est l'acide  <EMI ID=306.1> 

  
boxylique. De plus, le composé No. 65 présente une toxicité aiguë,chez la souris, qui est considérablement plus

  
 <EMI ID=307.1> 

  
qu'il est administré par injection intraveineuse en une quantité de 500 à 1000 mg/kg de poids du corps, le composé No. 65 ne provoque pas d'effet nocif, même lorsqu'il est injecté par voie intraveineuse en une quantité de
1000 mg/kg.

  
En conséquence, les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement de maladies provoquées par de nombreux microorganismes pathogènes. Dans ce but, les composés de l'invention peuvent être administrés oralement (par exemple sous la forme de comprimés, de capsules, de granules, de poudres ou de sirops) ou parentéralement (par exemple par injection intraveineuse ou injection intramusculaire). La dose varie en fonc-

  
 <EMI ID=308.1>  ainsi que de la voie et du type d'administration, mais,

  
en général, les composés de l'invention peuvent être administrés à une dose quotidienne de 250 à 3000 mg, dans

  
le cas d'adultes, sous forme d'une prise unique ou d'une pluralité de prises.

  
La préparation des composés de l'invention est en outre illustrée par les exemples suivants, tandis que la préparation de certaines des substances de départ utilisées dans ces exemples est illustrée par les "Préparations" qui activent.

Exemple 1

  
 <EMI ID=309.1> 

  
 <EMI ID=310.1> 

  
dans 12 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de butyllithium dans l'hexane (2,4 ml; 163 millimoles/ml) à la température ambiante, et on agite ensuite le mélange pendant 30 minutes. On ajoute ensuite une solution de 620 mg de 2-(4-méthylthio-2-azétidinon-1-yl)acétate de
27nitrobenzyle dans 8 ml de tétrahydrofuranne, après refroidissement du mélange à -78[deg.]C, à la suite de quoi

  
 <EMI ID=311.1> 

  
 <EMI ID=312.1> 

  
le mélange pendant 20 minutes. Une solution de 198 mg

  
 <EMI ID=313.1> 

  
solution précitée et l'agitation est poursuivie à -78[deg.]C

  
 <EMI ID=314.1> 

  
mélange réactionnel. Le mélange résultant est dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé successivement avec de l'eau et avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, puis séché sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu résultant est purifié par chromatographie en colonne (éluant: mélange 4:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle), ce qui donne 703 mg du composé désiré, sous la forme d'une substance écumeuse.

  
 <EMI ID=315.1> 

  
 <EMI ID=316.1> 

  

 <EMI ID=317.1> 


  
 <EMI ID=318.1> 
 <EMI ID=319.1> 
 <EMI ID=320.1> 

  
de p-nitrobenzyle (Composé No. 5)

  
Une solution de 0,23 millimole de chlore dans le tétrachlorure de carbone (522&#65533;1) est ajoutée à une solution de 95 mg (0,23 millimole) de 2-(4-méthylthio-2-azé-

  
 <EMI ID=321.1> 

  
refroidissant avec de la glace et en agitant. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est agité pendant 5 minutes et le solvant est ensuite chassé par distillation

  
 <EMI ID=322.1> 

  
est dissous dans 1,5 ml de chlorure de méthylène, sans purification. A la solution résultante, on ajoute une solution de 16,4 mg (0,23 millimole) de pyrrolidine et

  
 <EMI ID=323.1> 

  
ml de chlorure de méthylène à 0[deg.]C..Après agitation à cette température pendant une heure et demie, le mélange réactionnel est lavé successivement avec de l'eau et

  
avec une solution aqueuse de chlorure de sodium. La couche organique est séparée et est séchée sur du sulfate de sodium anhydre, après quoi le solvant est chassé par distillation. Le résidu résultant est purifié par chromatographie en colonne (éluant: acétate d'éthyle), pour donner 30 mg du. composé désiré.

  
 <EMI ID=324.1> 

  

 <EMI ID=325.1> 


  
 <EMI ID=326.1> 

  

 <EMI ID=327.1> 

Exemple 2

  
 <EMI ID=328.1> 

  
hydrofuranne. A la solution, on ajoute une solution tam-

  
 <EMI ID=329.1> 

  
 <EMI ID=330.1> 

  
le mélange est agité dans une atmosphère dihydrogène pendant 2 heures. Le catalyseur est séparé par filtration et lavé avec de l'eau. Le filtrat et les liqueurs de lavage sont réunis et concentrés par évaporation sous pression réduite. Le concentré est purifié par chromatographie en  colonne à travers une résine Diaion HP-20 (produit de Mitsubishi Chemical Industries, Co.; particules de 0,074 mm à 0,149 mm; éluant: eau et solution aqueuse d'acétone à 5% en volume/volume) et les fractions contenant le composé désiré sont lyophilisées, ce qui donne 7 mg du composé désiré, sous la forme d'une poudre.

  
 <EMI ID=331.1> 

  

 <EMI ID=332.1> 


  
 <EMI ID=333.1> 

  

 <EMI ID=334.1> 


  
 <EMI ID=335.1> 

  

 <EMI ID=336.1> 

Exemple 3

  
2-Thioxopéname-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (Composé No. 2)

  
En suivant le processus de l'exemple 1 (b), on obtient le composé 4-chloroazétidinone correspondant à partir de 300 mg (0,726 millimole) de 2-(4-méthylthio-2-

  
 <EMI ID=337.1> 

  
composé résultant est dissous dans 4,5 ml de chlorure de méthylène.A la solution résultante, on ajoute une so-

  
 <EMI ID=338.1> 

  
 <EMI ID=339.1> 

  
de triéthylamine dans 0,5 ml de chlorure de méthylène, tout en refroidissant avec de la glace. Le mélange est agité à cette température pendant 1 heure, puis le solvant est chassé par distillation sous pression réduite. Le résidu résultant est purifié par chromatographie en colonne (éluant: mélange 97,5:2,5 en volume de chloroforme et de méthanol), ce qui donne 155 mg du composé désiré. 

  
 <EMI ID=340.1> 

  
 <EMI ID=341.1> 

  

 <EMI ID=342.1> 


  
 <EMI ID=343.1> 

  

 <EMI ID=344.1> 

Exemple 4

  
 <EMI ID=345.1> 

  
Une solution de 1,04 ml de butyllithium (1,63 millimole/ml) dans 6 ml d'hexane est ajoutée à une solution de

  
 <EMI ID=346.1> 

  
ranne, à la température ambiante, et le mélange est ensuite agité pendant 30 minutes. Une solution de 250 mg de 2-(4-méthylthio-2-azétidinon-1-yl)acétate de p-nitrobenzyle dans 5 ml de tétrahydrofuranne est ajoutée à la solution résultante, après refroidissement de celle-ci

  
à -78[deg.]C. La solution est agitée pendant 5 minutes et
73 &#65533;l de disulfure de carbone lui sont ensuite ajoutés, après quoi le mélange est agité pendant 20 minutes. A

  
 <EMI ID=347.1> 

  
cétyle, puis on agite pendant 1 heure. Après addition de

  
 <EMI ID=348.1> 

  
avec de l'acétate d'éthyle et lavé successivement avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse de chlorure de sodium. Le mélange est séché sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant est chassé par distillation sous pression réduite. Le résidu résultant est purifié par chromatographie en colonne de gel de silice (éluant: mélange 10:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle), ce qui donne 303 mg du produit désiré, sous forme de cristaux. 

  
 <EMI ID=349.1> 

  

 <EMI ID=350.1> 


  
 <EMI ID=351.1> 
 <EMI ID=352.1> 
(b) 2-Thioxopéname-3-carboxylate de p-nitrobenzyle
(Compose No. 2)

  
En suivant le processus de l'exemple 1 (b), une solution de tétrachlorure de carbone contenant une quantité équimolaire de chlore est ajoutée à une solution de

  
 <EMI ID=353.1> 

  
 <EMI ID=354.1> 

  
nitrobenzyle dans 2 ml de chlorure de méthylène, pour

  
 <EMI ID=355.1> 

  
4-chloroazétidinone brut est dissous dans 3 ml de chlorure de méthylène et 43 pi de triéthylamine; ensuite, 135

  
 <EMI ID=356.1> 

  
à 30%) lui sont ajoutés, après quoi le mélange est agité pendant 15 minutes. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie en colonne (éluant: acétate d'éthyle), ce qui donne 60 mg du composé recherché.

Exemple 5

  
 <EMI ID=357.1> 

  
1-yl)acétate de p-nitrobenzyle

  
En suivant le processus de l'exemple 1 (a), on obtient 76 mg du produit désiré à partir de 100 mg (0,213

  
 <EMI ID=358.1>   <EMI ID=359.1> 

  

 <EMI ID=360.1> 


  
 <EMI ID=361.1> 
 <EMI ID=362.1> 
 <EMI ID=363.1>  carboxylate de p-nitrobenzyle (Composé No. 11)

  
En suivant le processus de l'exemple 3, on obtient
46 mg du composé désiré, à partir de 76 mg de 2-(4-oxo-

  
 <EMI ID=364.1> 

  
trobenzyle.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) &#65533; ppm:

  

 <EMI ID=365.1> 

Exemple 6

  
 <EMI ID=366.1> 

  
benzyle

  
 <EMI ID=367.1> 

  
10 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute, à la température ambiante, une solution de butyllithium dans l'hexane
(2,08 ml; 163 millimoles/ml) et on agite la solution résultante pendant 30 minutes. La solution est ensuite refroidie à -78[deg.]C et une solution de 500 mg de 2-(4-mé-

  
 <EMI ID=368.1> 

  
10 ml de tétrahydrofuranne lui est ajoutée. Après agitation de la solution pendant 20 minutes, on lui ajoute
324 mg de dichlorure d'acide 2,2-diméthylmalonique, et on agite la solution à -78[deg.]C pendant 1 heure. On ajoute ensuite 1,5 ml d'acide acétique au mélange réactionnel qui est ensuite successivement lavé avec de l'eau et avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, puis séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu résultant est purifié par chromatographie en colonne (éluant: mélange 2:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle), ce qui donne 338 mg du composé désiré.

  
 <EMI ID=369.1> 

  

 <EMI ID=370.1> 


  
 <EMI ID=371.1> 
 <EMI ID=372.1> 
 <EMI ID=373.1>  posé No. 2)

  
En suivant la méthode de l'exemple 4 (b), une solution contenant une quantité équimolaire de chlore dans du tétrachlorure de carbone est ajoutée à une solution de

  
 <EMI ID=374.1> 

  
ne)-2-(4-méthylthio-2-azétidinon-1-yl)acétate de [pound]-nitrobenzyle dans 3 ml de chlorure de méthylène, ce qui don- <EMI ID=375.1> 

  
Ce dérive 4-chloroazétidinone brut est dissous dans 2 ml

  
 <EMI ID=376.1> 

  
suite de quoi on ajoute à la masse une solution à 30%

  
 <EMI ID=377.1> 

  
avec de la glace, puis on agite le mélange pendant 15 minutes. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu résultant est purifié par chromatographie en colonne (éluant:acétate d'éthyle), ce qui donne 60 mg du composé désiré, qui présente les mêmes propriétés que le produit de l'exemple 3.

Exemple 7

  
 <EMI ID=378.1> 

  
benzyle

  
En suivant les processus de l'exemple 6 (a), on

  
 <EMI ID=379.1> 

  
1,99 ml d'hexaméthyldisilazane, 5,82 ml d'une solution

  
 <EMI ID=380.1> 

  
 <EMI ID=381.1> 

  
rifie le mélange réactionnel par chromatographie en colonne de gel de silice (éluant: chlorure de méthylène), ce qui donne 3,02 g du composé désiré.

  
 <EMI ID=382.1> 
 <EMI ID=383.1> 
  <EMI ID=384.1> 

  
(Composé No. 11)

  
3,0 g de 2-(1,5-dioxo-1,5-dihydro-2,4-benzo[ej-

  
 <EMI ID=385.1> 

  
thyl)-4-méthylthio-2-azétidinon-1-yl7acétate de 2-nitrobenzyle sont chlorés avec une quantité équimolaire de chlore, d'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 6 (b) et le produit est ensuite dissous dans
120 ml d'éther diéthylique. On ajoute ensuite au mélange réactionnel de l'ammoniac dissous de l'éther diéthylique, pendant 10 minutes, tout en refroidissant avec de la glace. L'éther est chassé par distillation et le résidu est soumis à une extraction avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et le solvant est chassé par distillation. Le résidu est purifié par chromatographie dans une colonne courte (éluant:acétate d'éthyle),

  
 <EMI ID=386.1> 

Exemple 8

  
 <EMI ID=387.1> 

  
 <EMI ID=388.1> 

  
 <EMI ID=389.1> 

  
On ajoute 36,9 mg de triéthylamine et 165mg de 2-iodopropionamide à une solution de 165 mg de 6-(1-t-

  
 <EMI ID=390.1> 

  
résultant est agité à la température ambiante pendant

  
6 heures et laissé ensuite au repos pendant environ

  
6 heures. Le mélange réactionnel est lavé avec de l'eau et séché. Le solvant est chassé par distillation et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant:mélange 1:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle), ce qui donne le composé désiré (isomère A:31 mg; isomère B: 32 mg). 

  
Isomère A

  
 <EMI ID=391.1> 

  

 <EMI ID=392.1> 


  
 <EMI ID=393.1> 

  

 <EMI ID=394.1> 


  
Isomère B

  
 <EMI ID=395.1> 

  

 <EMI ID=396.1> 


  
 <EMI ID=397.1> 

  

 <EMI ID=398.1> 

Exemple 9

  
 <EMI ID=399.1> 

  
 <EMI ID=400.1> 

  
Isomère A  <EMI ID=401.1> 

  
 <EMI ID=402.1> 

  
xylène et on ajoute à la solution 2,5 mg d'hydroquinone.

  
Le mélange est agité sur un bain d'huile à 140[deg.]C, dans

  
un courant d'azote gazeux, pendant 1 heure. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant:mélange 1:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle), ce qui donne le composé désiré avec de la subs-

  
 <EMI ID=403.1> 

  
part récupérée est à nouveau chauffée pour donner davantage du composé recherché. Le rendement total est de

  
36 mg.

  
 <EMI ID=404.1> 

  

 <EMI ID=405.1> 


  
 <EMI ID=406.1> 

  

 <EMI ID=407.1> 


  
Isomère B

  
 <EMI ID=408.1> 

  
t-butyldiméthylsilyloxyéthyl)-2-(1-carbamoyléthylthio)pénème-3-carboxylate de Z-nitrobenzyle dans du xylène, dans les mêmes conditions que celles utilisées pour la préparation de l'isomère A, ce qui donne 39 mg du composé désiré. 

  
 <EMI ID=409.1> 

  

 <EMI ID=410.1> 


  
 <EMI ID=411.1> 

  

 <EMI ID=412.1> 

Exemple 10

  
 <EMI ID=413.1> 

  
thylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (Composé No. 77 )

  
Isomère A

  
On ajoute 38,9 1 d'acide acétique et 102 mg de fluorure de tétrabutylammonium à une solution de 35 mg

  
 <EMI ID=414.1> 

  
p-nitrobenzyle dans 1 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange est laissé au repos à la température ambiante pendant 2 jours. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé successivement avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, une solution aqueuse à 5% en poids/volume de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Le solvant est chassé par distillation et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant:mélange 10:1 en volume de chloroforme et de méthanol), ce qui donne 20 mg du composé désiré. 

  
 <EMI ID=415.1> 

  

 <EMI ID=416.1> 


  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylfor-

  
 <EMI ID=417.1> 

  

 <EMI ID=418.1> 


  
Isomère B

  
On traite 38 mg de l'isomère B du (5R, 6s)-6-/T-(R)-

  
 <EMI ID=419.1> 

  
me-3-carboxylate de p-nitrcbenzyle de la même manière que l'isomère A ci-dessus, pour obtenir 20 mg du composé désiré.

  
 <EMI ID=420.1> 

  
3430, 1788, 1685, 1655.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylformamide heptadeutéré) c&#65533; ppm:

  

 <EMI ID=421.1> 

Exemple 11 

  
 <EMI ID=422.1> 

  
pénème-3-carboxylate de sodium(sel de sodium du composé No. 65)

  
Isomère A

  
 <EMI ID=423.1> 

  
 <EMI ID=424.1>   <EMI ID=425.1> 

  
hydrofuranne et d'une solution tampon de phosphate (pH

  
 <EMI ID=426.1> 

  
ci-dessus, 38 mg d'un catalyseur constitué par du palladium sur du charbon de bois (à 10% en poids/poids de palla-

  
 <EMI ID=427.1> 

  
gazeux pendant 1,5 heures. Lorsque la réaction est terminée, on filtre le mélange réactionnel en utilisant un adjuvant de filtration Celite (dénomination commerciale), sous pression réduite, pour éliminer le catalyseur. Le filtrat est extrait et lavé avec de l'acétate d'éthyle;

  
 <EMI ID=428.1> 

  
 <EMI ID=429.1> 

  
d'un mélange qui est ensuite purifié par chromatographie à travers la résine Diaion HP-20AG (produit de Mitsubishi Chemical Industries, Co.; particules de 0,074 mm à 0,149 mm), de manière à obtenir 10 mg du composé désiré.

  
 <EMI ID=430.1> 

  

 <EMI ID=431.1> 


  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) &#65533; ppm:

  

 <EMI ID=432.1> 


  
Isomère B

  
On traite 20 mg de l'isomère B du (5R, 6s)-6-/T-(R)-

  
 <EMI ID=433.1> 

  
dessus pour obtenir 10 mg du composé désiré.

  
 <EMI ID=434.1> 

  

 <EMI ID=435.1> 


  
 <EMI ID=436.1> 

  

 <EMI ID=437.1> 
 

  

 <EMI ID=438.1> 

Exemple 12

  
 <EMI ID=439.1> 

  
 <EMI ID=440.1> 

  
 <EMI ID=441.1> 

  
 <EMI ID=442.1> 

  
tate de méthyle dans 3 ml de chlorure de méthylène à la température ambiante, sous agitation. Après cette addition, la solution est agitée pendant 3 minutes et le solvant est ensuite chassé par distillation pour ob-

  
 <EMI ID=443.1> 

  
acétate de méthyle. Ce composé 4-chloroazétidinone est dissous dans 3 ml de chlorure de méthylène, sans purifi-

  
 <EMI ID=444.1> 

  
près quoi le mélange est agité à la température ambiante pendant 2 heures. Le solvant est chassé du mélange réactionnel par distillation sous pression réduite. Le résidu résultant est dissous dans de l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse de chlorure de sodium,

  
 <EMI ID=445.1> 

  
est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie en couche mince (éluant:mélange 3:2 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle), ce qui donne 63 mg du produit désiré, sous forme de cristaux.

  
 <EMI ID=446.1> 

  

 <EMI ID=447.1> 


  
 <EMI ID=448.1> 

  
 <EMI ID=449.1>  

  

 <EMI ID=450.1> 

Exemple 13

  
Hvdrate de 2-(3,3,3-trifluoro-2-oxopropylthio)pénème-3carboxylate de p-nitrobenzyle (composé No. 78)

  
Eh suivant le processus de l'exemple 12, on obtient le produit désiré, sous forme de cristaux, à partir du

  
 <EMI ID=451.1> 

  
zyle.

  
 <EMI ID=452.1> 

  
 <EMI ID=453.1> 

  

 <EMI ID=454.1> 

Exemple 14

  
2-(2-Oxo-propylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle
(Composé No . 79 )

  
En suivant le processus de l'exemple 12. on obtient le produit désiré, sous forme de cristaux, à partir du

  
 <EMI ID=455.1> 

  

 <EMI ID=456.1> 


  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (suif oxyde de

  
 <EMI ID=457.1>  

  

 <EMI ID=458.1> 

Exemple 15

  
 <EMI ID=459.1> 

  
(Composé No. 23)

  
En suivant le processus de l'exemple 12, on obtient le produit désiré à partir du 2-(4-hydroxy-4-phé-

  
 <EMI ID=460.1> 

  

 <EMI ID=461.1> 


  
 <EMI ID=462.1> 

  

 <EMI ID=463.1> 

Exemple 16

  
 <EMI ID=464.1> 

  
On ajoute 28,5 mg (0,211 millimole) de chlorure de sulfuryle à une solution de 90 mg (0,211 millimole) de

  
 <EMI ID=465.1> 

  
2-ylidène) acétate de &#65533;-nitrobenzyle dans 2 ml de chlorure de méthylène, en refroidissant avec de la glace et en agitant. Lorsque l'addition est terminée, la solution est agitée pendant 10 minutes et le solvant est ensuite chas-

  
 <EMI ID=466.1> 

  
roazétidinone brut. Ce produit est dissous dans 2 ml de  <EMI ID=467.1> 

  
est agitée à cette température pendant 1 heure. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie en colonne (éluant:acétate d'éthyle), ce qui donne 17 mg du produit désiré, sous forme de cristaux.

  
 <EMI ID=468.1> 

  

 <EMI ID=469.1> 


  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylfor-

  
 <EMI ID=470.1> 

  

 <EMI ID=471.1> 

Exemple 17

  
 <EMI ID=472.1> 

  
p-nitrobenzyle (Composé No. 81)

  
On. ajoute une solution de 0,234 millimole de chlore dans du tétrachlorure de carbone à une solution de 100 mg (0,234 millimole) de 2-(4-méthylthio-2-azétidinon-1-yl)-2-(4-oxo-1,3-dithiolan-2-ylidène)acétate de <EMI ID=473.1>  tout en refroidissant avec de la glace et en agitant. Lorsque cette addition est terminée, la solution est agitée pendant 5 minutes et le solvant est ensuite chassé par distillation à 0[deg.]C, ce qui donne le composé 4chloroazétidinone brut. Ce produit, sans purification,

  
 <EMI ID=474.1> 

  
et une solution de méthylamine dans du méthanol (correspondant à 0,468 millimole) lui est ajoutée. Après agi- <EMI ID=475.1> 

  
solution est lavée avec de l'eau et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est ensuite chassé par distillation sous pression réduite. Le résidu résultant est purifié par chromatographie en colonne (éluant:acétate de méthyle), ce qui donne 18 mg du produit désiré.

  
 <EMI ID=476.1> 

  

 <EMI ID=477.1> 


  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylfor-

  
 <EMI ID=478.1> 

  

 <EMI ID=479.1> 

Exemple 18

  
 <EMI ID=480.1> 

  
benzyle; mélange de deux isomères (Composé No.82 )

  
En suivant le processus de l'exemple 17, on obtient le composé 4-chloroazétidinone correspondant à partir de
80 mg (0,182 millimole) de 2-(5-méthyl-4-oxo-1,3-dithio-

  
 <EMI ID=481.1> 

  
avec un excès d'ammoniac pour donner le produit désiré
(isomère A: 15 mg; isomère B : 18 mg).

  
Isomère A

  
 <EMI ID=482.1> 

  

 <EMI ID=483.1> 


  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylfor-

  
 <EMI ID=484.1> 

  

 <EMI ID=485.1> 
 

  

 <EMI ID=486.1> 


  
Isomère B

  
 <EMI ID=487.1> 

  

 <EMI ID=488.1> 


  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylformamide heptadeutéré) &#65533; ppm :

  

 <EMI ID=489.1> 

Exemple 19

  
 <EMI ID=490.1> 

  
p-nitrobenzyle; mélange de deux isomères (Composé No.83)

  
En suivant le processus de l'exemple 18, mais en remplaçant l'ammoniac par la méthylamine, on obtient le produit désiré (isomère A: 13 mg, isomère B : 19 mg) à partir de 80 mg (0,182 millimole) de 2-(5-méthyl-4-oxo-

  
 <EMI ID=491.1> 

  

 <EMI ID=492.1> 


  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylformamide heptadeutéré) b ppm :

  

 <EMI ID=493.1> 
 

  

 <EMI ID=494.1> 


  
Isomère B

  
 <EMI ID=495.1> 

  

 <EMI ID=496.1> 


  
 <EMI ID=497.1> 

  

 <EMI ID=498.1> 

Exemple 20

  
 <EMI ID=499.1> 

  
de p-nitrobenzyle (Composé No.84 )

  
En suivant le processus de l'exemple 16, mais en remplaçant l'ammoniac par la diéthylamine, on obtient

  
17 mg du produit désiré à partir de 46,6 mg (0,109 millimole) de 2-(4-oxo-1,3-dithiolan-2-ylidène)-2-(4-méthyl-

  
 <EMI ID=500.1> 

  

 <EMI ID=501.1> 


  
 <EMI ID=502.1> 

  

 <EMI ID=503.1> 
 

  

 <EMI ID=504.1> 


  
 <EMI ID=505.1> 

  
 <EMI ID=506.1> 

  
 <EMI ID=507.1> 

  
3380 (large), 3280, 1780, 1670, 1635.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylforma-

  
 <EMI ID=508.1> 

  

 <EMI ID=509.1> 

Exemple 22

  
 <EMI ID=510.1> 

  
nème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (Composé No. 86 )

  
 <EMI ID=511.1> 

  
 <EMI ID=512.1> 

  
zyle, on obtient 89 mg du produit désiré à partir de 110 mg (0,258 millimole) de 2-(4-méthylthio-2-azétidinon-1yl)-2-(4-oxo-1,3-dithiolan-2-ylidène)acétate de &#65533;-nitrobenzyle. 

  
 <EMI ID=513.1> 

  

 <EMI ID=514.1> 


  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylfor-

  
 <EMI ID=515.1> 

  

 <EMI ID=516.1> 

Exemple 23 - 

  
 <EMI ID=517.1> 

  
p-nitrobenzyle (Composé No. 8 7 )

  
En suivant le processus de l'exemple 16, mais en remplaçant l'ammoniac par de la morpholine, on obtient
27 mg du produit désiré à partir de 93,4 mg (0,219 milli-

  
 <EMI ID=518.1> 

  

 <EMI ID=519.1> 


  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylforma-

  
 <EMI ID=520.1> 

  

 <EMI ID=521.1> 

Exemple 24

  
 <EMI ID=522.1>  thio7pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle (Composé No. 37)

  
En suivant le processus de l'exemple 16, mais en

  
 <EMI ID=523.1> 

  
nyl)pipérazine, on obtient 72 mg du produit désiré, à parti- de 131 mg (0,307 millimole) de 2-(4-méthylthio-2-azé-

  
 <EMI ID=524.1> 

  

 <EMI ID=525.1> 


  
 <EMI ID=526.1> 

  

 <EMI ID=527.1> 

Exemple 25

  
 <EMI ID=528.1> 

  
n.itrobenzyle (Composé No.88 )

  
 <EMI ID=529.1> 

  
remplaçant la méthylamine par une solution d'hydrazine dans le méthanol, on obtient 20 mg du produit désiré, à partir de 100 mg (0,234 millimole) de 2-(4-méthylthio-

  
 <EMI ID=530.1> 

  
3470, 3320 (large), 1785, 1675, 1650.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylformamide heptadeudété) S ppm :

  

 <EMI ID=531.1> 
 

  

 <EMI ID=532.1> 

Exemple 26

  
 <EMI ID=533.1> 

  
p-nitrobenzyle (Composé No. 89)

  
En suivant le processus de l'exemple 17, mais en remplaçant la méthylamine par une solution d'hydroxylamine dans du méthanol, on obtient 41 mg du produit désiré, à partir de 200 mg (0,468 millimole) de 2-(4-méthylthio-2-

  
 <EMI ID=534.1> 

  

 <EMI ID=535.1> 


  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylforma- <EMI ID=536.1> 

  

 <EMI ID=537.1> 

Exemple 27

  
 <EMI ID=538.1> 

  
En suivant le processus de l'exemple 17, mais en

  
 <EMI ID=539.1> 

  
droxylamine dans du méthanol, on obtient 44 mg du produit désiré, à partir de 110 mg (0,258 millimole) de 2-(4-mé-

  
 <EMI ID=540.1> 

  
ne)acétate de p-nitrobenzyle.

  
 <EMI ID=541.1> 

  
 <EMI ID=542.1>  

  

 <EMI ID=543.1> 


  
 <EMI ID=544.1> 

  

 <EMI ID=545.1> 

Exemple 28

  
 <EMI ID=546.1> 

  
 <EMI ID=547.1> 

  
En suivant le processus de l'exemple 16, on fait réagir 91 mg (0,207 millimole) de 2-(4-méthylthio-2-azé-

  
 <EMI ID=548.1> 

  

 <EMI ID=549.1> 


  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylforma-

  
 <EMI ID=550.1> 

  

 <EMI ID=551.1> 


  
co.....

Exemple 29

  
 <EMI ID=552.1> 

  
de p-nitrobenzyle (Composé No.92 )

  
 <EMI ID=553.1> 

  
réagir 150 mg (0,234 millimole) de 2-(4-méthylthio-2-azé-

  
 <EMI ID=554.1>   <EMI ID=555.1> 

  
4-chloroazétidinone brut. Ce composé est dissous dans 1,5 ml de chlorure de méthylène. On ajoute à la solution, en refroidissant avec de la glace, 35,8 mg (0,234

  
 <EMI ID=556.1> 

  
millimole) de triéthylamine, après quoi en agite le mélange pendant 1,5 heure. Lorsque la réaction est terminée, le mélange réactionnel est lavé successivement avec ce l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Il est ensuite séché sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est chassé par distilla-

  
 <EMI ID=557.1> 

  
chromatographie en colonne (éluant: mélange 4:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle), ce qui donne 25 mg du produit désiré.

  
 <EMI ID=558.1> 

  

 <EMI ID=559.1> 


  
 <EMI ID=560.1> 

  

 <EMI ID=561.1> 

Exemple 30

  
 <EMI ID=562.1> 

  
chloro-2-azétidinon-1-yl)-2-(4-oxo-1,3-dithiolan-2-ylidè-

  
 <EMI ID=563.1> 

  
21 est dissous dans 3 ml de chlorure de méthylène. On ajoute à la solution, une solution à 30% de méthylamine

  
 <EMI ID=564.1>  triéthylamine dans 0,5 ml de chlorure de méthylène, tout en refroidissant avec de la glace, après quoi on agite le mélange à cette température pendant 20 minutes. Après élimination du solvant par distillation sous pression réduite, on ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu.

  
La solution résultante est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur du sulfate de magnésium. Après élimination du solvant par distillation, le résidu résultant est purifié par chromatographie en colonne à travers un gel de silice. On obtient ainsi
104 mg du produit désiré à partir de fractions éluées a-

  
 <EMI ID=565.1> 

  
d'acétate d'éthyle.

  
 <EMI ID=566.1> 

  
max

  

 <EMI ID=567.1> 


  
 <EMI ID=568.1> 

  

 <EMI ID=569.1> 


  
 <EMI ID=570.1> 

  

 <EMI ID=571.1> 

Exemple 31

  
 <EMI ID=572.1>   <EMI ID=573.1> 

  
on ajoute à la solution 14 mg d'hydroquinone. Le mélange est ensuite chauffé sur un bain d'huile à 125[deg.]C, sous

  
un courant d'azote, pendant 4 heures. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu résultant est purifié par chromatographie en colonne

  
à travers un gel de silice. On obtient 54 mg du produit désiré à partir de fractions éluées avec un mélange 1:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle. On récupère

  
 <EMI ID=574.1> 

  

 <EMI ID=575.1> 

Exemple 32

  
 <EMI ID=576.1> 

  
 <EMI ID=577.1> 

  
rure de tétrabutylammonium à une solution de 54 mg de (5R,

  
 <EMI ID=578.1> 

  
1,5 ml de tétrahydrofuranne, après quoi on agite le mélange à la température ambiante pendant 52 heures. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé successivement avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, une solution aqueuse à 5% en poids/ volume de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Le solvant est chassé par distillation, ce qui donne 39 mg du produit désiré, sous forme de cristaux.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylforma-

  
 <EMI ID=579.1> 

  

 <EMI ID=580.1> 


  
 <EMI ID=581.1> 

  

 <EMI ID=582.1> 


  
 <EMI ID=583.1> 

  

 <EMI ID=584.1> 

Exemple 33

  
 <EMI ID=585.1> 

  
de p-nitrobenzyle (Composé No. 95 )

  
En suivant successivement les processus de la Pré-

  
 <EMI ID=586.1> 

  
 <EMI ID=587.1> 

  
benzyle à une chloration en utilisant une quantité équimolaire de chlore et on traite le composé résultant avec un mélange d'une solution d'ammoniac dans le méthanol et  <EMI ID=588.1> 

  
Le produit brut résultant est purifié par chromatographie en colonne avec un gel se silice. On obtient 101 mg de l'ester méthylique désiré (composé No.95 ) à partir

  
de fractions éluées avec un mélange 20:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle.

  
 <EMI ID=589.1> 

  

 <EMI ID=590.1> 


  
 <EMI ID=591.1> 

  

 <EMI ID=592.1> 


  
 <EMI ID=593.1> 

  

 <EMI ID=594.1> 


  
On obtient 102 mg du composé amide désiré (Composé No. 58) à partir de fractions éluées avec un mélange 2:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle.

  
 <EMI ID=595.1> 

  

 <EMI ID=596.1> 
 

  
 <EMI ID=597.1> 

  

 <EMI ID=598.1> 


  
 <EMI ID=599.1> 

  

 <EMI ID=600.1> 

Exemple 34

  
 <EMI ID=601.1> 

  
(Composé No. 58)

  
En suivant le processus de l'exemple 31, on obtient
70 mg du produit désiré à partir de 95 mg de (5S, 6S)-6-

  
 <EMI ID=602.1> 

  

 <EMI ID=603.1> 


  
 <EMI ID=604.1> 

  

 <EMI ID=605.1> 

Exemple 35

  
 <EMI ID=606.1> 

  
le (Composé No. 95 ) 

  
En suivant le processus de l'exemple 31, on obtient
57 mg du produit désiré à partir de 91 mg de (5S, 6S)-

  
 <EMI ID=607.1>   <EMI ID=608.1> 

  

 <EMI ID=609.1> 


  
 <EMI ID=610.1> 

  

 <EMI ID=611.1> 


  
 <EMI ID=612.1> 

  
 <EMI ID=613.1> 

  
 <EMI ID=614.1> 

  
En suivant le processus de l'exemple 32, on obtient
40 mg du produit désiré à partir de 54 mg de (5R, 6S)-6-

  
 <EMI ID=615.1> 

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylforma-

  
 <EMI ID=616.1> 

  

 <EMI ID=617.1> 


  
 <EMI ID=618.1> 

  

 <EMI ID=619.1> 


  
 <EMI ID=620.1>  

  

 <EMI ID=621.1> 

Exemple 37

  
 <EMI ID=622.1> 

  
 <EMI ID=623.1> 

  
duit résultant par chromatographie en couche mince (éluant:
mélange 1: 2 en volume de cyclohexane et d'acétate d'éthyle), on obtint le produit désiré .

  
 <EMI ID=624.1> 

  

 <EMI ID=625.1> 


  
 <EMI ID=626.1> 

  

 <EMI ID=627.1> 


  
 <EMI ID=628.1> 

  

 <EMI ID=629.1> 

Exemple 38

  
 <EMI ID=630.1> 

  
et 60 ni d'acide acétique, on obtient 46 mg du produit désiré.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylforma-

  
 <EMI ID=631.1>  

  

 <EMI ID=632.1> 


  
 <EMI ID=633.1> 

  

 <EMI ID=634.1> 

Exemple 39

  
 <EMI ID=635.1> 

  
xvlate de p-nitrobenzyle (Composé No. 99 )

  
En suivant le processus de l'exemple 17, mais en utilisant 108 mg de 2-(3-méthoxy-4-méthylthio-2-azétidi-

  
 <EMI ID=636.1> 

  
nitrobenzyle,une solution de chlore dans du tétrachlorure de carbone à raison de 2 moles de chlore par mole

  
 <EMI ID=637.1> 

  
 <EMI ID=638.1> 

  
14 mg du produit désiré, sous la forme d'une poudre.

  
Spectre d'absorption infrarouge (chlorure de méthylène)

  
 <EMI ID=639.1> 

  

 <EMI ID=640.1> 

Exemple 40

  
2-(Carbamoylméthylthio)pénème-3-carboxylate de sodium

  
(sel de sodium du composé No. 30)

  
On dissout 17 mg (0,043 millimole) de 2-(carbamoylméthylthio)pénème-3-carboxylate de E-nitrobenzyle dans un mélange de 6 ml de tétrahydrofuranne et de 4 ml d'une solution tampon de phosphate (pH de 7,10), à la suite de

  
quoi on met en suspension, dans cette solution, 50 mg d'un catalyseur de palladium sur charbon de bois (à 10% en poids/ de palladium). Le mélange est mis au contact d'hydrogène gazeux pendant 2 heures. Lorsque la réaction est terminée, le catalyseur est séparé par filtration en utilisant un adjuvant de filtration constitué par de la Celite, sous pression réduite, et le filtrat est extrait et lavé avec de l'acétate d'éthyle. L'eau est séparée par distillation, ce qui donne 1 ml d'un résidu

  
qui est purifié par chromatographie à travers de la résine  Diaion. HP-20AG (produit de Mitsubishi Chemical Industries,

  
 <EMI ID=641.1> 

  
mg du produit désiré.

  
 <EMI ID=642.1> 

  

 <EMI ID=643.1> 


  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) &#65533; ppm:

  

 <EMI ID=644.1> 

Exemple 41

  
 <EMI ID=645.1> 

  
de sodium (sel de sodium du composé No. 33)

  
En suivant le processus de l'exemple 40, on obtient 4,8 mg du produit désiré à partir de 13 mg (0,0288 milli-

  
 <EMI ID=646.1> 

  
Spectre d'absorption infrarouge (KBr)D max cm-1 : 

  

 <EMI ID=647.1> 


  
 <EMI ID=648.1> 

  

 <EMI ID=649.1> 
 

Exemple 42

  
 <EMI ID=650.1> 

  
sodium (sel de sodium du Composé No. 38)

  
En suivant le processus de l'exemple 40, on obtient
16 mg du produit désiré, à partir de 26 mg (0,0559 millimole) de 2-(2-morpholino-2-oxoéthylthio)pénème-3-carboxy-

  
 <EMI ID=651.1> 

  

 <EMI ID=652.1> 


  
 <EMI ID=653.1> 

  

 <EMI ID=654.1> 


  
 <EMI ID=655.1> 

  

 <EMI ID=656.1> 

Exemple 43

  
 <EMI ID=657.1> 

  
sodium (sel de sodium du Composé No. 36)

  
En suivant le processus de l'exemple 40, on obtient 8 mg du produit désiré à partir de 68 mg (0,106 millimole) de 2-&#65533;-(4-p-nitrobenzyloxycarbonyl-1-pipérazinyl)-2-oxoéthylthio7pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) &#65533; ppm:

  

 <EMI ID=658.1> 

Exemple 44

  
2-(2-Carbamoyléthylthio)pénème-3-carboxylate de sodium
(sel de sodium du Composé No. 31)

  
En suivant le processus de l'exemple 40, on obtient 5,5 mg du produit désiré à partir de 20 mg (0,0488 millimole) de 2-(2-carbamoyléthylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitrcbenzyle. 

  
 <EMI ID=659.1> 

  

 <EMI ID=660.1> 


  
 <EMI ID=661.1> 

  

 <EMI ID=662.1> 

Exemple 45

  
 <EMI ID=663.1> 

  
En suivant le processus de l'exemple 40, on obtient
12 mg du produit désiré à partir de 29 mg de (5R, 6s)-2-

  
 <EMI ID=664.1> 

  
 <EMI ID=665.1> 

  

 <EMI ID=666.1> 


  
 <EMI ID=667.1> 

  

 <EMI ID=668.1> 


  
 <EMI ID=669.1> 

  

 <EMI ID=670.1> 

Exemple 46

  
 <EMI ID=671.1> 

  
thio)pénème-3-carboxylate de sodium (sel de sodium du Composé No. 54)

  
En suivant le processus de l'exemple 40, on obtient
12 mg du produit désiré à partir de 35 mg de (5R,6S)-6-

  
 <EMI ID=672.1>   <EMI ID=673.1> 

  

 <EMI ID=674.1> 

Exemple 47

  
 <EMI ID=675.1> 

  
carbamoyléthylthio)pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle; mélange d'isomères A et B (Composé No. 73 ) 

  
Une quantité équimolaire de chlore est ajoutée à

  
 <EMI ID=676.1> 

  
dans 4 ml de chlorure de méthylène. A la solution résultante, on ajoute un mélange d'une solution isopropanolique- contenant un excès d'ammoniac avec une quantité équimolaire de triéthylamine, et on agite ensuite le mé-

  
 <EMI ID=677.1> 

  
est purifié par chromatographie sur gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange 1:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne le produit désiré (isomère A: 20 mg; isomère B: 13 mg).

  
Isomère A

  
 <EMI ID=678.1> 

  

 <EMI ID=679.1> 


  
 <EMI ID=680.1> 

  

 <EMI ID=681.1> 
 

  
Isomère B

  
 <EMI ID=682.1> 

  

 <EMI ID=683.1> 


  
 <EMI ID=684.1> 

  

 <EMI ID=685.1> 

Exemple 48

  
 <EMI ID=686.1> 

  
le; isomère A (Composé No. 73)

  
On dissout 51 mg de l'isomère A du (5S,6s)-6-/T-(R)-

  
 <EMI ID=687.1> 

  
lène et on ajoute ensuite 2,5 mg d'hydroquinone à la solution, après quoi on chauffe le mélange à 140[deg.]C sur un bain d'huile, sous agitation, pendant 1 heure, sous un

  
 <EMI ID=688.1> 

  
sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice, l'élut ion s'effectuant avec un mélange 1:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne le produit désiré et un peu de substance de départ non modifiée. La substance de départ récupérée est à nouveau chauffée pour donner davantage du produit recherché. Le rendement total est de 36 mg.

  
 <EMI ID=689.1> 

  

 <EMI ID=690.1> 
 

  
 <EMI ID=691.1> 

  

 <EMI ID=692.1> 

Exemple 4 9

  
 <EMI ID=693.1> 

  
3-carboxylate de &#65533;-nirobenzyle dans du xylène, ce qui conne 39 mg du produit désiré.

  
 <EMI ID=694.1> 

  

 <EMI ID=695.1> 


  
 <EMI ID=696.1> 

  

 <EMI ID=697.1> 
 

  

 <EMI ID=698.1> 

Exemple 50

  
 <EMI ID=699.1> 

  
nème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle; isomère A (Composé No.77 )

  
A une solution de 35 mg de l'isomère A du (5R,6S)-

  
 <EMI ID=700.1> 

  
 <EMI ID=701.1> 

  
que et 102 mg de fluorure de tétrabutylammonium. Le mélange est maintenu au repos, à la température ambiante, pendant 2 jours. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé successivement avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, une solution aqueuse à 5% en poids /volume de bicarbonate de so-

  
 <EMI ID=702.1> 

  
 <EMI ID=703.1> 

  
distillation et le résidu résultant est purifié par chromatographie sur gel de silice, l'élution s'effectuant avec un mélange 10:1 en volume de chloroforme et de méthanol, ce qui donne 20 mg du produit désiré.

  
 <EMI ID=704.1> 

  

 <EMI ID=705.1> 


  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylforma-

  
 <EMI ID=706.1> 

  

 <EMI ID=707.1> 
 

Exemple 51

  
 <EMI ID=708.1> 

  
sé No. 77 )

  
En suivant le processus décrit dans l'exemple 50,

  
 <EMI ID=709.1> 

  

 <EMI ID=710.1> 


  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylforma-

  
 <EMI ID=711.1> 

  

 <EMI ID=712.1> 

Exemple 52

  
 <EMI ID=713.1> 

  
 <EMI ID=714.1> 

  
On dissout 20 mg de l'isomère A du (5R, 6S)-(1-

  
 <EMI ID=715.1> 

  
tétrahydrofuranne et de 4 ml d'une solution tampon de phosphate (pH de 7,10). On met en suspension, dans la solution ci-dessus, 38 mg d'un catalyseur constitué par du palladium sur charbon de bois (à 10% en poids/poids de palladium). Le mélange résultant, est mis en contact avec de l'hydrogène gazeux pendant 1,5 heure . Le catalyseur est séparé par filtration sous pression réduite en utilisant la Celite (adjuvant de filtration). Le filtrat est  <EMI ID=716.1> 

  
 <EMI ID=717.1> 

  
d'un mélange qui est purifié par chrcmatographie à travers une résine Diaion HP-20AG (produit de Mitsubishi Chemical Industries Ltd.; particules de 0,074 à 0,149 mm),ce

  
qui donne 10 mg du produit désiré.

  
 <EMI ID=718.1> 

  

 <EMI ID=719.1> 


  
 <EMI ID=720.1> 

  

 <EMI ID=721.1> 

Exemple 53

  
 <EMI ID=722.1> 

  
pénème-3-carboxylate de sodium; isomère B (sel de sodium du Composé No. 65)

  
En suivant le processus décrit dans l'exemple 50,

  
on utilise 20 mg de l'isomère B du (5R, 6S)-2-(l-carbamoyl-

  
 <EMI ID=723.1> 

  

 <EMI ID=724.1> 


  
 <EMI ID=725.1> 

  

 <EMI ID=726.1> 

Exemple 54 

  
 <EMI ID=727.1> 

  
 <EMI ID=728.1> 

  
purifié par chromatographie sur colonne Lobar (éluant:

  
 <EMI ID=729.1> 

  
 <EMI ID=730.1> 

  
Isomère A

  
Speczre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) &#65533; ppm:

  

 <EMI ID=731.1> 


  
 <EMI ID=732.1> 

  

 <EMI ID=733.1> 


  
Isomère B

  
 <EMI ID=734.1> 

  

 <EMI ID=735.1> 
 

  

 <EMI ID=736.1> 


  
 <EMI ID=737.1> 

  

 <EMI ID=738.1> 

Exemple 55

  
 <EMI ID=739.1> 

  
isomères A et B (Composé No. 75).

  
On soumet 90 mg de l'isomère A et 124 mg de l'i-

  
 <EMI ID=740.1> 

  
donne, respectivement, 55 mg d'isomère A et 95 mg d'isomère B.

  
Isomère A

  
 <EMI ID=741.1> 

  

 <EMI ID=742.1> 
 

  

 <EMI ID=743.1> 


  
Isomère B

  
 <EMI ID=744.1> 

  

 <EMI ID=745.1> 


  
 <EMI ID=746.1> 

  

 <EMI ID=747.1> 

Exemple 56

  
 <EMI ID=748.1> 

  
pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle; isomères A et B
(Composé No. 76)

  
On traite 55 mg de 1 ' isomère A et. 95 mg de 1 ' isomère

  
 <EMI ID=749.1> 

  
d'une manière similaire à celle de l'exemple 32, ce qui donne, respectivement, les isomères désirés A (38 mg) et B

  
(51 mg).

  
Isomère A

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylformamide heptadeutéré) S ppm:

  

 <EMI ID=750.1> 
 

  

 <EMI ID=751.1> 


  
 <EMI ID=752.1> 

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylforma-

  
 <EMI ID=753.1> 

  

 <EMI ID=754.1> 


  
 <EMI ID=755.1> 

  

 <EMI ID=756.1> 

Exemple 57

  
 <EMI ID=757.1>  sodium du Composé No. 74 )

  
En suivant les processus décrits dans l'exemple 40 et en utilisant 38 mg de l'isomère A et 50 mg de l'isomè-

  
 <EMI ID=758.1> 

  
thyl7pénème-3-carboxylate de p-nitrobenzyle, on obtient les isomères désirés A (13 mg) et B (15 mg).

  
Isomère A

  
 <EMI ID=759.1>  

  

 <EMI ID=760.1> 


  
 <EMI ID=761.1> 

  

 <EMI ID=762.1> 


  
 <EMI ID=763.1> 

  

 <EMI ID=764.1> 


  
Isomère B

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) ppm:

  

 <EMI ID=765.1> 


  
 <EMI ID=766.1> 

  

 <EMI ID=767.1> 


  
 <EMI ID=768.1> 

  

 <EMI ID=769.1> 


  
 <EMI ID=770.1> 

  
 <EMI ID=771.1> 

  
On ajoute 2,16 g (2,97 ml) de triéthylamine et

  
 <EMI ID=772.1> 

  
 <EMI ID=773.1>   <EMI ID=774.1> 

  
pression réduite, on ajoute de l'acétate d'éthyle au résidu et on lave successivement le mélange avec de l'eau

  
 <EMI ID=775.1> 

  
rure de sodium. Le mélange est ensuite séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré par évaporation sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie en colonne de gel de silice (éluant: mélange1:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle), ce qui donne 6,3 g (57,0%) du composé désiré.

  
Préparation 1

  
 <EMI ID=776.1> 

  
nitrobenzyle; mélange de deux isomères

  
On ajoute 1,11 g (4,86 millimoles) du monohydrate du glyoxylate de p-nitrobenzyle à une solution de 570 mg
(4,87 millimoles) de 4-méthylthio-2-azétidinone dans 30 ml de benzène et on chauffe la solution résultante tandis

  
que l'eau produite est éliminée par distillation azéotropique. Après élimination complète de l'eau par distillation, le mélange est concentré et chauffé à une température de bain de 100-110[deg.]C pendant 12 heures. Le solvant est ensuite éliminé par distillation sous pression réduite, ce qui donne 1,69 g du composé désiré, sous la forme d'une huile visqueuse. Ce produit peut être utilisé dans des réactions subséquentes, sans purification, quoiqu'il con-  tienne une faible quantité du composé de départ.

  
 <EMI ID=777.1> 

  
2-Chloro-2-(4-méthylthio-2-azétidinon-1-yl)acétate; mélange de deux isomères

  
On ajoute successivement, goutte à goutte, 626 mg de 2,6-lutidine et 695 mg de chlorure de thionyle à une solution de 1,59 g de 2-hydroxy-2-(4-méthylthio-2-azétidinon-1-yl)acétate de p-nitrobenzyle dans 30 ml de tétrahydrofuranne, tout en agitant à -20[deg.]C. Le mélange réactionnel est agité à une température de -20[deg.] à -15[deg.]C pendant 30 minutes, dilué avec d.e l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'eau (une fois), neutralisé avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et ensuite lavé avec de l'eau.

  
Le mélange est ensuite séché sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant est chassé par distillation, ce qui donne 1,79 g du composé désiré, sous la forme d'une huile visqueuse. Le produit ainsi obtenu peut être utilisé dans des réactions subséquentes sans purification.

  
Préparation 3

  
 <EMI ID=778.1> 

  
On ajoute 687 mg d'iodure de sodium et 576 mg de cyanoborohydrure de sodium à une solution de 1,58 g de

  
 <EMI ID=779.1> 

  
nitrobenzyle brut dans 15 ml d'hexaméthylphosphoramide

  
et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant une heure. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans de la glace fondante et les précipités produits sont recueillis par filtration, lavés avec de l'eau, séchés et recristallisés dans l'acétate d'éthyle, pour donner 844 mg du composé désiré.

  
 <EMI ID=780.1> 

  

 <EMI ID=781.1> 


  
 <EMI ID=782.1> 

  

 <EMI ID=783.1> 


  
Préparation 4

  
 <EMI ID=784.1> 

  
On met 36 mg (0,64 millimole) d'hydroxyde de po- <EMI ID=785.1> 

  
monium en suspension dans 3 ml de tétrahydrofuranne.

  
On ajoute lentement à la suspension,, goutte à goutte,

  
une solution de 72,5 mg (0,62 millimole) de 4-méthylthio2-azétidinone et de 493 mg (1,25 millimole) d'iodoacétate

  
 <EMI ID=786.1> 

  
sous agitation. La température du mélange est augmentée graduellement jusqu'à la température ambiante et le mélange est ensuite agité à cette température pendant 1,5 heure . Lorsque la réaction est terminée, le mélange est dilué avec de l'acétate d'éthyle et soumis à une

  
 <EMI ID=787.1> 

  
pression réduite et le résidu résultant est purifié par

  
 <EMI ID=788.1> 

  
volume d'acétate d'éthyle et de benzène), ce qui donne
49 mg du composé désiré, sous forme de cristaux.

  
Préparation 5

  
 <EMI ID=789.1> 

  
ml d'une solution aqueuse à 15% en poids/volume de méthylmercaptate de sodium sont ajoutés à une solution de 900 mg de 4-acétoxy-3-(1-t-butyldiméthylsilyloxyéthyl)-2-azétidinone dans 15 ml de chlorure de méthylène, tout en refroidissant avec de la glace, et le mélange est agité à la température ambiante pendant 3,5 heures. La couche de chlorure de méthylène est séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur du sulfate de magnésium. Le solvant est chassé par distillation et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: mélange 10:1 en volume de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle), ce qui donne 838 mg du composé désiré, sous la forme de cristaux incolores fondant à 84-86[deg.]C.

  
 <EMI ID=790.1> 

  

 <EMI ID=791.1> 
 

  

 <EMI ID=792.1> 


  
 <EMI ID=793.1> 

  

 <EMI ID=794.1> 


  
Spectre de masse m/e : 218 (M+ -t-Bu).

  
 <EMI ID=795.1> 

  
dinon-1-yl7-2-hydroxyacétate de p-nitrobenzyle; mélange de deux isomères

  
En suivant le processus de Préparation 1, mais en

  
 <EMI ID=796.1> 

  
méthylthio-2-azétidinone et 250 mg du monohydrate du gly-

  
 <EMI ID=797.1> 

  
chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant:mélange 10:1 en volume de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle), on obtient 480 mg du composé désiré.

  
 <EMI ID=798.1> 

  

 <EMI ID=799.1> 


  
Préparation 7

  
 <EMI ID=800.1> 

  
deux isomères

  
En suivant le processus de Préparation 2, mais en

  
 <EMI ID=801.1> 

  
 <EMI ID=802.1> 

  
thionyle, en purifiant le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice et en éluant avec du chlorure de méthylène, on obtient 450 mg du composé désiré, sous la forme d'une huile. 

  
 <EMI ID=803.1> 

  

 <EMI ID=804.1> 


  
Préparation 8

  
 <EMI ID=805.1> 

  
azétidinon-1-yl7acétate de p-nitrobenzyle

  
En suivant le processus de Préparation 3, mais en

  
 <EMI ID=806.1> 

  
benzyle, 379 mg d'iodure de sodium et 314 mg de cyanoborohydrure de sodium, et en purifiant le produit brut par

  
 <EMI ID=807.1> 

  
s'effectuant avec un mélange 10:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle, on obtient 785 mg du composé désiré.

  
 <EMI ID=808.1> 

  

 <EMI ID=809.1> 


  
 <EMI ID=810.1> 

  

 <EMI ID=811.1> 


  
Préparation 9

  
 <EMI ID=812.1> 

  
thylthio-2-azétidinon-1-yl)acétate de méthyle (mélange de deux isomères

  
Une solution de butyllithium dans l'hexane (1,35 ml; 1,63 millimoles/ml) est ajoutée à une solution de  <EMI ID=813.1> 

  
ranne à la température ambiante, puis le mélange est agité pendant 30 minutes. La solution est refroidie à -78[deg.]C et une solution de 189 mg de (4-méthylthio-2-azétidinon-1yl)acétate de méthyle dans 3 ml de tétrahydrofuranne lui est ajoutée, à la suite de quoi le mélange est agité pen-

  
 <EMI ID=814.1> 

  
bone à la solution et on agite le mélange pendant 1 heure.

  
 <EMI ID=815.1> 

  
hydrofuranne est ajoutée au mélange résultant, la masse étant ensuite agitée à -78[deg.]C pendant 2 heures. Le mélange

  
 <EMI ID=816.1> 

  
que et avec de l'acétate d'éthyle, lavé successivement avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et à nouveau une solution aqueuse de chlorure de sodium, à la suite de quoi il est séché sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu résultant est purifié par chromatographie en couche mince (éluant:mélange 2:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle), ce qui donne 290 mg du produit désiré, sous forme de substance écumeuse.

  
Spectre de masse m/e: 321 (M+), 247 (pic de base).

  
 <EMI ID=817.1> 

  

 <EMI ID=818.1> 


  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) S ppm:

  

 <EMI ID=819.1> 


  
Préparation 10

  
 <EMI ID=820.1>   <EMI ID=821.1> 

  
(mélange de deux isomères) 

  
En suivant le processus de Préparation 9, mais en

  
 <EMI ID=822.1> 

  
cétone, on prépare 544 mg du produit désiré, à partir de
378 mg de (4-méthylthio-2-azétidinon-1-yl)acétate de méthyle.

  
 <EMI ID=823.1> 

  
 <EMI ID=824.1> 

  

 <EMI ID=825.1> 


  
 <EMI ID=826.1> 

  

 <EMI ID=827.1> 


  
Préparation <1>1 

  
 <EMI ID=828.1> 

  
lange de deux isomères

  
En suivant le processus de Préparation 9, on obtient 380 mg du produit désiré à partir de 310 mg de 2-(4-

  
 <EMI ID=829.1> 

  

 <EMI ID=830.1> 


  
 <EMI ID=831.1> 

  

 <EMI ID=832.1> 
 

  
Préparation 12

  
 <EMI ID=833.1> 

  
zyle; mélange de deux isomères

  
En suivant le processus de Préparation 10, on obtient 278 mg du produit désiré à partir de 250 mg de

  
 <EMI ID=834.1> 

  
 <EMI ID=835.1> 

  

 <EMI ID=836.1> 


  
Préparation 13

  
 <EMI ID=837.1> 

  
mélange de deux isomères

  
En suivant le processus de Préparation 11, mais en remplaçant la bromacétone par le bromure de phénacyle, on obtient 110 mg du composé désiré à partir de 310 mg de

  
 <EMI ID=838.1> 

  
 <EMI ID=839.1> 

  

 <EMI ID=840.1> 


  
Préparation 14

  
 <EMI ID=841.1> 

  
azétidinon-1-yl)acétate de p-nitrobenzyle; mélange de deux isomères

  
Une solution de butyllithium dans l'hexane (2,4 ml; <EMI ID=842.1>   <EMI ID=843.1> 

  
 <EMI ID=844.1> 
-78[deg.]C et une solution de 620 mg de (4-méthylthio-2-azéti- <EMI ID=845.1> 

  
hydrofuranne lui est ajoutée, et le mélange est agité

  
 <EMI ID=846.1> 

  
carbone au mélange résultant qui est ensuite agité pendant 1 heure. On ajoute une solution de 503 mg de iodoacétaldéhyde dans du tétrahydrofuranne à la solution

  
 <EMI ID=847.1> 

  
 <EMI ID=848.1> 

  
 <EMI ID=849.1> 

  
thyle, puis lavé successivement avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et à nouveau une solution aqueuse de chlorure de sodium et séché sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu résultant est dissous dans 4 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute une goutte d'aci-

  
 <EMI ID=850.1> 

  
agitée à la température ambiante pendant 1,5 heure .

  
Le solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu résultant est purifié par chromatographie en colonne (éluant:mélange 1:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle), ce qui donne 733 mg du produit désiré, sous la forme d'une substance écumeuse.

  
 <EMI ID=851.1> 

  

 <EMI ID=852.1> 


  
 <EMI ID=853.1> 

  

 <EMI ID=854.1> 
 

  

 <EMI ID=855.1> 


  
Préparation 15

  
 <EMI ID=856.1> 

  
En suivant le processus de Préparation 11, mais en remplaçant la bromacétone par du bromure de bromacétyle, on obtient 800 mg du produit désiré, à partir de

  
 <EMI ID=857.1> 

  

 <EMI ID=858.1> 


  
 <EMI ID=859.1> 

  

 <EMI ID=860.1> 


  
Préparation 16

  
 <EMI ID=861.1> 

  
thio-2-azétidinon-1-yl)acétate de p-nitrobenzyle

  
En suivant le processus de Préparation 9, mais en remplaçant la bromoacëtone par du bromure de 2-bromopropionyle, on obtient 160 mg du produit désiré à partir de 155 mg de (4-méthylthio-2-azétidinon-1-yl)-

  
 <EMI ID=862.1> 

  
Spectre de masse m/e : 440 (M+).

  
 <EMI ID=865.1> 

  
 <EMI ID=863.1> 

  

 <EMI ID=864.1> 
 

  

 <EMI ID=866.1> 


  
Préparation 17

  
 <EMI ID=867.1> 

  
2-vlidène)acétate de p-nitrobenzyle

  
On dissout 121 mg de 2-(4-hydroxy-1,3-dithiolan-2-

  
 <EMI ID=868.1> 

  
nitrobenzyle dans 1 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute goutte à goutte, à la solution résultante, en refroidissant avec de la glace, une solution de 45,2 mg de brome dans du tétrachlorure de carbone. Le mélange est a gité à cette température pendant 10 minutes et le solvant est ensuite chassé par distillation sous pression réduite, le résidu résultant étant purifié par chromatographie en colonne (éluant:mélange 1:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle), ce qui donne 130 mg du produit désiré.

  
 <EMI ID=869.1> 

  

 <EMI ID=870.1> 


  
 <EMI ID=871.1> 

  

 <EMI ID=872.1> 


  
Préparation 18

  
 <EMI ID=873.1>   <EMI ID=874.1> 

  
En suivant le processus de Préparation 17, mais en remplaçant le brome par du chlorure de sulfuryle, on obtient 38 mg du produit désiré à partir de 70 mg de 2-(4-hydroxy-1,3-dithiolan-2-ylidène)-2-(4-méthylthio-2azétidinon-1-yl)acétate de p_-nitrobenzyle .

  
 <EMI ID=875.1> 

  

 <EMI ID=876.1> 


  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) &#65533; ppm:

  

 <EMI ID=877.1> 


  
Préparation 19

  
2-(4-Méthylthio-2-azétidinon-1-yl)-2-(4-oxo-1,3-dithian2-vlidène)acétate de p-nitrobenzyle

  
En suivant le processus de Préparation 11, mais

  
en remplaçant la bromacétone par du chlorure de 3-bromopropionyle, on obtient le produit désiré (isomère A: 7 mg; isomère B:96 mg) à partir de 155 mg de (4-méthylthio-2-

  
 <EMI ID=878.1> 

  
Isomère A

  
 <EMI ID=879.1> 

  

 <EMI ID=880.1> 


  
 <EMI ID=881.1> 

  

 <EMI ID=882.1> 
 

  
 <EMI ID=883.1> 

  
 <EMI ID=884.1> 

  

 <EMI ID=885.1> 


  
 <EMI ID=886.1> 

  

 <EMI ID=887.1> 


  
Préparation 20

  
 <EMI ID=888.1> 

  
tate de p-nitrobenzyle

  
En suivant le processus de Préparation 15, on obtient 274 mg du produit désiré à partir de 469 mg de

  
 <EMI ID=889.1> 

  

 <EMI ID=890.1> 


  
 <EMI ID=891.1> 

  

 <EMI ID=892.1> 


  
Préparation 21

  
 <EMI ID=893.1>  de p-nitrobenzyle

  
 <EMI ID=894.1> 

  
 <EMI ID=895.1> 

  
 <EMI ID=896.1> 

  
de méthylène, en refroidissant avec de la glace- La solution est agitée à cette température pendant 30 minutes et le solvant est ensuite éliminé par distillation, ce qui donne, quantitativement, le produit désiré.

  
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) S ppm:

  

 <EMI ID=897.1> 


  
Préparation 22

  
 <EMI ID=898.1> 

  
nitrobenzyle; mélange de deux isomères

  
En suivant le processus de Préparation 9, mais

  
 <EMI ID=899.1> 

  
 <EMI ID=900.1> 

  
tient 121 mg du produit désiré, qui est un mélange de deux isomères. Ces isomères sont isolés par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant:mélange

  
6:1 en volume de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle).

  
Isomère ayant la plus faible polarité: 

  
 <EMI ID=901.1> 

  

 <EMI ID=902.1> 


  
 <EMI ID=903.1> 

  

 <EMI ID=904.1> 


  
Isomère ayant la polarité la plus élevée:

  
 <EMI ID=905.1> 

  

 <EMI ID=906.1> 


  
 <EMI ID=907.1> 

  

 <EMI ID=908.1> 


  
Préparation 23 <EMI ID=909.1> 

  
 <EMI ID=910.1> 

  
tyle, on obtient 108 mg du produit désiré, sous la forme d'une substance huileuse. 

  
 <EMI ID=911.1> 

  

 <EMI ID=912.1> 


  
 <EMI ID=913.1> 

  

 <EMI ID=914.1> 


  
Préparation 24

  
 <EMI ID=915.1> 

  
méthyle

  
A une solution de 266 mg de thioformylglycinate de méthyle dans 3 ml de chlorure de méthylène, on ajou-

  
 <EMI ID=916.1> 

  
agité à la température ambiante pendant 3 heures et re-

  
 <EMI ID=917.1> 

  
 <EMI ID=918.1> 

  
au mélange précité qui est ensuite agité à cette température pendant 45 minutes et ensuite à la température ambiante pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est soumis à une extraction avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'eau et séché sur du sulfate de magnésium.

  
Le solvant est ensuite séparé par distillation. Le ré-

  
 <EMI ID=919.1> 

  
che mince, l'élut Ion s'effectuant: avec un mélange 4:1  en volume de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle; ce qui donne 27 mg du produit désiré.

  
 <EMI ID=920.1> 

  

 <EMI ID=921.1> 
 

  

 <EMI ID=922.1> 


  
 <EMI ID=923.1> 

  

 <EMI ID=924.1> 


  
Préparation 25

  
 <EMI ID=925.1> 

  
p-nitrobenzyle

  
En suivant le processus de Préparation 24, mais

  
 <EMI ID=926.1> 

  
 <EMI ID=927.1> 

  
tient 26 mg du produit désiré.

  
 <EMI ID=928.1> 

  

 <EMI ID=929.1> 


  
 <EMI ID=930.1> 

  
Une solution de butyllithium dans l'hexane (1,27 ml; 1,61 millimoles/ml) est ajoutée à une solution de

  
 <EMI ID=931.1> 

  
ranne, à la température ambiante, et le mélange est agité pendant 30 minutes. Après refroidissement de la solution résultante jusqu'à -78[deg.]C, on ajoute une solu-

  
 <EMI ID=932.1> 

  
zyle dans 4 ml de tétrahydrofuranne, et on agite le mé- <EMI ID=933.1> 

  
disulfure de carbone à la solution, puis on agite le mélange pendant 20 minutes. On ajoute à la solution, goutte à goutte, du bromure de 2-bromopropionyle et on agite ensuite la solution à -78[deg.]C pendant 1,5 heure . On a-

  
 <EMI ID=934.1> 

  
réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on le lave successivement avec de l'eau et aven une solution aqueuse de chlorure de sodium et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est chassé par distillation nous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie en colonne, l'élution s'effectuant avec un mélange 10:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 457 mg du produit désiré, sous la forme d'une substance écumeuse.

  
 <EMI ID=935.1> 

  

 <EMI ID=936.1> 


  
 <EMI ID=937.1> 

  

 <EMI ID=938.1> 


  
Préparation 27

  
 <EMI ID=939.1> 

  
 <EMI ID=940.1> 

  
En suivant les processus décrits dans l'exemple  <EMI ID=941.1> 

  
solution de 1,23 ml (2,0 millimoles) de butyllithium

  
 <EMI ID=942.1> 

  
ml de bromure d'alpha-bromobutyle, et on purifie le mélange réactionnel par chromatographie en colonne de gel

  
 <EMI ID=943.1> 

  
340 mg du composé désiré.

  
 <EMI ID=944.1> 

  

 <EMI ID=945.1>

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS <EMI ID=946.1>
    produits chimiques intermédiaires, caractérisés en ce
    <EMI ID=947.1>
    <EMI ID=948.1>
    dans laquelle:
    <EMI ID=949.1>
    alkyle, un groupe alcoxy ou un groupe de formule R 4 A-
    (dans laquelle R4 représente un groupe hydroxy, un groupe alcoxy, un groupe acyloxy, un groupe alkylsulfonyloxy,
    un groupe arylsulfonyloxy, un groupe trialkylsilyloxy,
    <EMI ID=950.1>
    un groupe acylamino ou un groupe azido, et A représente
    un groupe hydrocarboné aliphatique saturé bivalent comportant éventuellement un substituant constitué par un groupe trifluorométhyle et /ou phényle);
    R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe
    de formule
    <EMI ID=951.1>
    <EMI ID=952.1>
    cun d'eux représentant un groupe alkyle, un groupe aralky-
    <EMI ID=953.1>
    association avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés,
    un groupe hétérocyclique azoté)
    ou un groupe de formule <EMI ID=954.1> (dans laquelle R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe al kyle , un groupe alkyle comportant un ou plu-
    <EMI ID=955.1>
    un groupe amino, un groupe amino alkylé dont le ou les groupes alkyle comportent éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes hydroxy, amino,
    <EMI ID=956.1>
    un groupe amino comportant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes aryle, hétérocycliques ou aral.kyle, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy, un groupe aryloxy, un groupe aralkyloxy, un groupe hydrazino, un groupe hydrazino comportant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle, aralkyle ou aryle, un groupe hydroxyamino, un groupe alcoxyamino ou un groupe guanidino, et A' représente un groupe hydrocarboné aliphatique saturé bivalent): et
    R<3> représente un groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé;
    y compris les tautomères desdits composés dans lesquels R<2> représente un atome d'hydrogène;
    et les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.
    2) Composés selon la revendication 1; caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène, un groupe éthyle, un groupe éthyle comportant, en position alpha, un substituant choisi parmi les groupes hydroxy, amino, acyloxy aliphatique en C2-C4 ou acylamino aliphatique
    en C2-C4 , ou un groupe méthoxy.
    3) Composés selon la revendication 2, caractérisée en ce que R représente un atome d'hydrogène, un groupe éthyle, un groupe alpha-hydroxyéthyle, un groupe alphaacétoxy éthyle, un groupe alpha-propionyloxyéthyle, un groupe alpha-butyryloxyéthyle, un groupe alpha-aminoéthyle, un groupe alpha-acétylaminoéthyle, un groupe alphapropionylaminoéthyle, un groupe alpha-butyrylaminoéthyle ou un groupe méthoxy. 4) Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène, un groupe de formule
    <EMI ID=957.1>
    <EMI ID=958.1>
    chacun d'eux représentant un groupe alkyle inférieur à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, un groupe aralkyle ou un groupe aryle, ou bien R5 et R6, en association avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, représente un groupe 1-pyrrolidinyle, pipéridino, 4-hydroxypipéridino, morpholino ou 1-pipérazinyle
    <EMI ID=959.1>
    <EMI ID=960.1>
    à chatne droite ou à chaîne ramifiée, un groupe amino,
    un groupe amino substitué par un groupe alkyle inférieur, un groupe amino substitué par un groupe hydroxyalkyle inférieur, un groupe amino substitué par un groupe aminoalkyle inférieur, un groupe amino substitué par un groupe carboxyalkyle inférieur, un groupe amino substitué par
    un groupe alcoxycarbonylalkyle inférieur, un groupe amino substitué par un groupe aralkyloxycarbonylalkyle inférieur,
    <EMI ID=961.1>
    amino substitué par un groupe hétérocyclique , un groupé hydroxy, un groupe alcoxy inférieur, un groupe hydrazino, un groupe hydrazino substitué par un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxyamino, un groupe alcoxyamino ou
    un groupe guanidino, et A' représente un groupe hydrocarboné aliphatique saturé bivalent à chaîne droite ou à chaîne ramifiée comportant 1 à 3 atomes de carbone).
    5) Composés selon la revendication 4, caractérisés
    <EMI ID=962.1>
    de formule <EMI ID=963.1> <EMI ID=964.1>
    chacun d'eux représentant un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, benzyle ou phényle, ou bien R5 et R , en association avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, représente un groupe 1-pyrrolidinyle, pipéridino, 4-hydroxypipéridino, morpholino ou 1-pipérazinyle).
    6) Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que R2 représente un groupe de formule
    <EMI ID=965.1>
    <EMI ID=966.1>
    triméthylène, propylène, éthylidène ou propylidène.
    7) Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que R<3> représente un groupe carboxy, un groupe pivaloyloxyméthyloxycarbonyle ou
    un groupe p-nitrobenzyloxycarbonyle.
    8) Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que :
    R<1> représente un groupe 1-hydroxyéthyle;
    R2 représente un groupe de formule
    <EMI ID=967.1>
    <EMI ID=968.1>
    sente un groupe méthylène comportant un substituant méthyle ou éthyle); et
    R<3> représente un groupe carboxy.
    9) Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les sels de potassium ou de sodium. <EMI ID=969.1>
    tions 1 à 9, caractérisés en ce que les composés de formule (I) sont de configuration (5R,6S) ou (5R, 6R).
    11) Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont : <EMI ID=970.1>
    carboxylique; - acide 2-(1-carbamoyléthylthio)-6-(1-hydroxyéthyl)-pénème3-carboxylique; ou - acide 2-(l-carbamoylpropylthio)-6-(l-hydroxyéthyl)-pénème3-carboxylique;
    et leurs sels et esters.
    12) Procédé de préparation d'un composé de formule (Ia):
    <EMI ID=971.1>
    <EMI ID=972.1>
    dication 1) et de ses tautomères ainsi que de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce qu'il comprend les étapes consistant :
    (a) à faire réagir une 4-alkylthio-azétidin-2-one de formule (II) : <EMI ID=973.1>
    .!Jans laquelle : <EMI ID=974.1> <EMI ID=975.1>
    <EMI ID=976.1> <EMI ID=977.1>
    oxy, un groupe trialkylsilyloxy, un groupe acylthio, un groupe alkylthio ou un groupe acylamino, et A est comme défini dans la revendication 1);
    - R9 représente un groupe alkyle inférieur; et <EMI ID=978.1> avec une base;
    (b) à raire réagir le produit de l'étape (a) avec le disulfure de carbone; (c) à faire réagir le produit de l'étape (b) avec un composé de formule (III) :
    <EMI ID=979.1>
    (dans laquelle X représente un atome d'halogène) ou avec un dihalogénure d'acide dicarboxylique;
    (d) à halogéner le produit de l'étape (c);
    Ce) à faire réagir le produit de l'étape (d) avec une base
    pour obtenir un composé de formule (XII) :
    <EMI ID=980.1>
    <EMI ID=981.1> <EMI ID=982.1>
    groupe protégé et, si nécessaire, à convertir un
    <EMI ID=983.1>
    un groupe azido, un groupe amino, un groupe acylamino ou un groupe alkylthio; et
    <EMI ID=984.1>
    ou (f) pour obtenir un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit.
    13) Procédé de préparation d'un composé de formule <EMI ID=985.1> <EMI ID=986.1>
    <EMI ID=987.1>
    ceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant :
    <EMI ID=988.1>
    mule (II) :
    <EMI ID=989.1>
    [dans laquelle : <EMI ID=990.1>
    <EMI ID=991.1>
    <EMI ID=992.1>
    acyloxy, un groupe alkylsulfonyloxy, un groupe arylsulfonyloxy, un groupe trialkylsilyloxy, un groupe acylthio, un groupe alkylthio ou un groupe acylamino, et
    A est comme défini dans la revendication 1);
    - R9 représente un groupe alkyle inférieur; et - R représente un groupe carboxy protégé/ avec une base;
    (b) à faire réagir le produit de l'étape (a) avec le disulfure de carbone; (c) à faire réagir le produit de l'étape (b) avec un composé de formule (VI):
    <EMI ID=993.1> <EMI ID=994.1>
    représente un groupe alkyle, un groupe aryle ou un groupe aralkyle);
    (d) à halogéner le produit de l'étape (c); (e) à faire réagir le produit de l'étape (d) avec une base pour obtenir un composé de formule (XII):
    <EMI ID=995.1>
    <EMI ID=996.1>
    (f) si nécessaire, à enlever tout groupe protecteur et, si nécessaire, à convertir un groupe hydroxy représenté par R4 en un groupe acyloxy, un groupe azido, un groupe amino, un groupe acylamino ou un groupe alkylthio; et (g) à salifier éventuellement le produit de l'étape (e) ou (f) pour obtenir un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit.
    14) Procédé selon la revendication 12 ou la revendication 13, caractérisé en ce qu'il comprend l'étape additionnelle consistant à faire réagir le composé de formule (XII), avant ou après enlèvement des groupes protecteurs et conversion dudit groupe hydroxy dans l'étape (f), avec un composé de formule (XIX):
    <EMI ID=997.1>
    <EMI ID=998.1>
    groupe alkyle, un groupe alkyle comportant un ou plusieurs substituants halogène, un groupe aralkyle, un groupe aryle, un groupe amino, un groupe amino alkylé dont le ou les groupes alkyle comportent éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes hydroxy, amino protégé ou carboxy protégé , un groupe amino cyclique,
    un groupe amino comportant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes aryle, hétérocycliques ou aralkyle, un groupe hydrazino, un groupe hydrazino comportant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle, aralkyle ou aryle, un groupe hydroxyamino, un groupe alcoxyamino ou un groupe guanidino, Y représente un atome d'halogène, un groupe alkylsulfonyloxy ou un groupe arylsulfonyloxy, et A' représente un groupe hydrocarboné aliphatique saturé bivalent) pour obtenir un composé de formule (XX):
    <EMI ID=999.1>
    <EMI ID=1000.1>
    <EMI ID=1001.1>
    les significations précitées) et, si nécessaire, à enlever les groupes protecteurs de tous groupes protégés.
    15) Procédé selon l'une quelconque des revendications 12, 13 et 14, caractérisé en ce que :
    <EMI ID=1002.1>
    thyle, un groupe alpha-hydroxyéthyle, un groupe alpha-acétoxyéthyle, un groupe alpha-propionyloxyéthyle, un groupe alpha-butyryloxyéthyle, un groupe alpha-aminoéthyle, un groupe alpha-acétylaminoéthyle, un groupe alpha-propionylaminoéthyle, un groupe alpha-butyrylaminoéthyle ou un groupe méthoxy; et
    R<3> représente un groupe carboxy, un groupe piva-
    <EMI ID=1003.1>
    bonyle.
    16) Procédé de préparation d'un composé de formule (I) :
    <EMI ID=1004.1> <EMI ID=1005.1>
    di.cation 1 et R<2> représente un groupe de formule
    <EMI ID=1006.1>
    A' et R7 étant comme définis dans la revendication 1), caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant .
    <EMI ID=1007.1>
    formule (II) :
    <EMI ID=1008.1>
    /dans laquelle:
    - R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, <EMI ID=1009.1>
    <EMI ID=1010.1>
    loxy, un groupe alkylsulfonyloxy, un groupe arylsulfonyloxy, un groupe trialkylsilyloxy, un groupe acylthio, un groupe alkylthio ou un groupe acylamino, et A est comme défini dans la revendication 1);
    - R9 représente un groupe alkyle inférieur; et - R10 représente un groupe carboxy protège/ avec une base;
    (b) à faire réagir le produit de l'étape (a) avec du disulfure de carbone; (c) à faire réagir le produit de l'étape (b) avec un composé de formule (IV) :
    <EMI ID=1011.1>
    (dans laquelle A' est comme défini plus haut et R7' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alkyle comportant un ou plusieurs substituants halogène, un groupe aralkyle ou un groupe aryle);
    (d) à halogéner le produit de l'étape (c); (e) à faire réagir le produit de l'étape (d) avec une base pour obtenir un composé de formule (XXVI):
    <EMI ID=1012.1>
    <EMI ID=1013.1>
    précitées);
    (f) si nécessaire, à enlever tous groupes protecteurs et, si nécessaire, à convertir un groupe hydroxy représenté
    <EMI ID=1014.1>
    <EMI ID=1015.1>
    et, si nécessaire, à transformer l'un quelconque des
    <EMI ID=1016.1>
    groupes représentés par R7; et
    (g) à salifier éventuellement le produit de l'étape (e)
    ou (f) pour obtenir un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit.
    17) Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que :
    R représente un atome d'hydrogène, un groupe éthyle, un groupe éthyle comportant, en position alpha, un substituant choisi parmi les groupes hydroxy, amino, acyloxy aliphatique en C2-C4 ou acylamino aliphatique en C2-C4, ou un groupe méthoxy;
    R<2> représente un groupe de formule
    <EMI ID=1017.1>
    <EMI ID=1018.1> <EMI ID=1019.1>
    groupe amino substitué par un. groupe alkyle Inférieur,
    un groupe amino substitué par un groupe hydroxyalkyle inférieur, un groupe amino substitué par un groupe aminoalkyle inférieur, un groupe amino substitué par un groucarboxyalkyle inférieur, un groupe amino substitué par un groupe alcoxycarbonylalkyle inférieur, un groupe amino substitué par un groupe aralkyloxycarbonylalkyle inférieur, un groupe amino cyclique, un groupe arylamino, un groupe amino substitué par un groupe hétérocyclique, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy inférieur, un groupe hydrazino, un groupe hydrazino substitué par un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxyamino, un groupe alcoxyamino inférieur ou un groupe guanidino, et A' représente un groupe hydrocarboné aliphatique saturé bivalent à chaîne droite ou à chaîne ramifiée comportant 1 à 3 atomes de carbone); et
    <EMI ID=1020.1>
    loyloxyméthyloxycarbonyle ou un groupe E-nitrobenzyloxycarbonyle.
    18) Procédé de préparation d'un composé de formule (le):
    <EMI ID=1021.1>
    <EMI ID=1022.1>
    <EMI ID=1023.1>
    <EMI ID=1024.1>
    un groupe alkyle, un groupe alkyle comportant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes hydroxy, amino, carboxy ou carboxy protégé , un groupe aryle, un un groupe hétérocyclique, un groupe aralkyle, un groupe
    <EMI ID=1025.1>
    tuants choisis parmi les groupes alkyle, aralkyle ou aryle, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ou un groupe amidino,
    <EMI ID=1026.1>
    auquel ils sont reliés, représente un groupe hétérocyclique azoté)
    caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant.:
    (a) à faire réagir une 4-alkylthio-azétidin-2-one de formule (II):
    <EMI ID=1027.1>
    /dans laquelle: <EMI ID=1028.1>
    un groupe alcoxy ou un groupe de formule R' 'A- (dans laquelle R14 représente un groupe alcoxy, un groupe acyloxy, un groupe alkylsulfonyloxy, un groupe arylsulfonyloxy, un groupe trialkylsilyloxy, un groupe acylthio, un groupe alkylthio ou un groupe acylamino, et A est comme défini dans la revendication 1); - R9 représente un groupe alkyle inférieur; et <EMI ID=1029.1> avec une base;
    (b) à faire réagir le produit de l'étape (a) avec du disulfure de carbone; (c) à faire réagir le produit de l'étape (b) avec un composé de formule (V) :
    <EMI ID=1030.1>
    <EMI ID=1031.1>
    comme défini dans la revendication 1 et Z représente un <EMI ID=1032.1> <EMI ID=1033.1>
    <EMI ID=1034.1> posé de formule (XV) :
    <EMI ID=1035.1>
    <EMI ID=1036.1>
    <EMI ID=1037.1>
    groupe alkyle, un groupe alkyle comportant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes hydroxy, amino protégé ou carboxy protégé , un groupe aryle, un groupe hétérocyclique, un groupe aralkyle, un groupe amino, un groupe amino comportant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle, aralkyle ou aryle, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy ou un groupe amidino, ou
    <EMI ID=1038.1>
    quel ils sont reliés, représentent un groupe hétérocyclique azoté) pour obtenir un composé de formule (XVI):
    <EMI ID=1039.1>
    <EMI ID=1040.1>
    tions précitées);
    (f) si nécessaire, à enlever le groupe protecteur de tout groupe protégé et, si nécessaire, à convertir un groupe <EMI ID=1041.1>
    azido, un groupe amino, un groupe acylamino ou un groupe alkylthio; et
    <EMI ID=1042.1>
    (f) pour obtenir un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit. 19) Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que :
    <EMI ID=1043.1>
    <EMI ID=1044.1>
    <EMI ID=1045.1>
    <EMI ID=1046.1>
    en C2-C4, ou un groupe méthoxy; et
    R<3> représente un groupe carboxy, un groupe piva-
    <EMI ID=1047.1>
    carbonyle.
    20) Procédé d'un composé de formule (If) :
    <EMI ID=1048.1>
    <EMI ID=1049.1>
    <EMI ID=1050.1>
    un groupe alkyle, un groupe aryle ou un groupe aralkyle), caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant :
    (a) à faire réagir une 4-alkylthio-azétidin-2-one de formule (II) :
    <EMI ID=1051.1>
    <EMI ID=1052.1> <EMI ID=1053.1>
    un groupe alcoxy ou un groupe de formule R 14 A- (dans
    <EMI ID=1054.1>
    acyloxy, un groupe alkylsulfonyloxy, un groupe arylsulfonyloxy, un groupe trialkylsilyloxy, un groupe acylthio, un groupe alkylthio ou un groupe acylamino, et A est comme défini dans la revendication 1); <EMI ID=1055.1>
    <EMI ID=1056.1> avec une base;
    (b) à faire réagir le produit de l'étape (a) avec du disulfure de carbone; (c) à faire réagir le produit de l'étape (b) avec un composé de formule (V) :
    <EMI ID=1057.1>
    (dans laquelle X représente un atome d'halogène, A' est comme défini plus haut et Z représente un atome d'halogène ou un groupe alcoxycarbonyloxy inférieur);
    (d) à halogéner le produit de l'étape (c); (e) à faire réagir le produit de l'étape (d) avec un composé de formule (XVII) :
    <EMI ID=1058.1>
    <EMI ID=1059.1>
    d'une base pour obtenir un composé de formule (XVIII):
    <EMI ID=1060.1>
    <EMI ID=1061.1>
    précitées);
    (f) si nécessaire, à enlever le groupe protecteur de tout groupe protégé et, si nécessaire, à convertir un groupe hydroxy représenté par R4 en un groupe acyloxy, un groupe azido, un groupe amino, un groupe acylamino ou un groupe alkylthio; et (g) à salifier éventuellement le produit de l'étape (e) ou pour obtenir un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit.
    21) Produit selon la revendication 20, caractérisé en ce que :
    <EMI ID=1062.1>
    éthyle, un groupe alpha-hydroxyéthyle, un groupe alpha-
    <EMI ID=1063.1>
    groupe alpha-butyryloxyéthyle, un groupe alpha-aminoéthyle, un groupe alpha-acétylaminoéthyle, un groupe alphapropionylaminoéthyle, un groupe alpha-butyrylaminoéthyle ou un groupe méthoxy; et
    <EMI ID=1064.1>
    <EMI ID=1065.1>
    carbonyle.
    22) Procédé de préparation d'un composé de formule
    <EMI ID=1066.1>
    <EMI ID=1067.1>
    la revendication 1), caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant :
    (a) à faire réagir une 4-alkylthio-azétidin-2-one de formule (II) :
    <EMI ID=1068.1>
    /dans laquelle : <EMI ID=1069.1>
    <EMI ID=1070.1> <EMI ID=1071.1>
    <EMI ID=1072.1>
    groupe trialkylsilyloxy, un groupe acylthio, un groupe
    <EMI ID=1073.1>
    plus haut ;
    - R9 représente un groupe alkyle inférieur; et - R10 représente un groupe carboxy protégé? avec une base;
    (b) à faire réagir le produit de l'étape (a) avec du disulfure de carbone; <EMI ID=1074.1> posé de formule (III) :
    <EMI ID=1075.1>
    (dans laquelle X représente un atome d'halogène);
    (d) à halogéner le produit de l'étape (c); (e) à faire réagir le produit de l'étape (d) avec un composé de formule (XIII) :
    <EMI ID=1076.1>
    <EMI ID=1077.1>
    dication 1);
    (f) si nécessaire, à enlever le groupe protecteur de tout groupe protégé et, si nécessaire, à transformer un groupe <EMI ID=1078.1>
    azido, un groupe amino, un groupe acylamino ou un groupe alkylthio; et
    (g) à salifier éventuellement le produit de l'étape (e)
    ou (f) pour obtenir un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit.
    23) Procédé selon la revendication 22, caractérisé en ce que : <EMI ID=1079.1>
    <EMI ID=1080.1>
    groupe alpha-butyryloxyéthyle, un groupe alpha-aminoéthyle, un groupe alpha-acétylaminoéthyle, un groupe alphapropionylaminoéthyle, un groupe alpha-butyrylaminoéthyle ou un groupe méthoxy;
    R<3> représente u groupe carboxy, un groupe piva-
    <EMI ID=1081.1>
    carbonyle; et
    <EMI ID=1082.1>
    d'eux représente un groupe méthyle, éthyle, propyle, iso-
    <EMI ID=1083.1>
    tion avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, représentent un groupe 1-pyrrolidinyle, pipéridino, 4-hydroxypipéridino, morpholino ou 1-pipérazinyle.
    24) Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 à 23, caractérisé en ce que la salification de l'étape (g) donne un sel de sodium ou de potassium.
    25) Composition pharmaceutique comprenant un antibiotique et un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable, caractérisé en ce que l'antibiotique est constitué
    par un ou plusieurs des composés de formule (I) :
    <EMI ID=1084.1>
    dans laquelle:
    R représente un atome d'hydrogène, un groupe
    <EMI ID=1085.1>
    (dans laquelle R représente un groupe hydroxy, un groupe alcoxy, un groupe alcoxy, un groupe alkylsulfonyloxy,
    un groupe arylsulfonyloxy, un groupe trialkylsilyloxy, <EMI ID=1086.1>
    un groupe acylamino ou un groupe azido, et A représente un groupe hydrocarboné aliphatique saturé bivalent comportant éventuellement un substituant constitué par un groupe trifluorométhyle et/ou phényle);
    R<2> représente un atome d'hydrogène, un groupe de formule
    <EMI ID=1087.1>
    (dans laquelle R5 et R6 sont identiques ou différents, chacun d'eux représentant un groupe alkyle, un groupe aralkyle ou un groupe aryle ou bien R5 et R6 représentent, en association avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un groupe hétérocyclique azoté)
    ou un groupe de formule
    <EMI ID=1088.1>
    (dans laquelle R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alkyle comportant un ou plusieurs substituants halogène, un groupe aralkyle,un groupe aryle, un groupe amino, un groupe amino alkylé dont le ou les groupes alkyle comportent éventuellement un eu plusieurs subs-
    <EMI ID=1089.1>
    ou carboxy protégé , un groupe amino cyclique, un groupe amino comportant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes aryle, hétérocycliques ou aralkyle, un
    <EMI ID=1090.1>
    groupe aralkyloxy, un groupe hydrazino, un groupe hydrazino comportant un ou plusieurs substituants choisis parmi les_groupes alkyle, aralkyle ou aryle, un groupe hydroxyamino, un groupe alcoxyamino ou un groupe guanidino, et A' représente un groupe hydrocarboné aliphatique saturé bivalent); et R<3> représente un groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé;
    y compris les tautomères desdits composés dans lesquels R2 représente un atome d'hydrogène;
    et les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés.
    26) Composition selon la revendication 25, caractérisée en ce que l'antibiotique précité est l'acide 2-(1-carbamoyléthylthio)-6-(1-hydroxyéthyl)pénème-3-carboxylique ou l'un de ses sels ou esters.
BE0/204081A 1980-03-10 1981-03-10 Derivés de l'acide 2-peneme-3-carboxylique leur preparation et leur application thérapeutique. BE887886A (fr)

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