CH642080A5

CH642080A5 - Antibiotiques du type beta-lactame, leur procede de production et medicament les contenant.

Info

Publication number: CH642080A5
Application number: CH310279A
Authority: CH
Inventors: Robert Lewis Cundall; Derek Walker
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1978-04-03
Filing date: 1979-04-03
Publication date: 1984-03-30
Also published as: JPH0217557B2; SE7902916L; YU41860B; BE875247A; SE448239B; FR2421903A1; IT7948457A0; NL7902443A; DE2912483A1; JPS54132594A; SE8402089D0; IT1116851B; YU220682A; YU42803B; SE8402089L; YU220482A; YU220782A; US4322347A; LU81108A1; YU42050B

Description

L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif.

Exemple 1

A) Ester p-nitrobenzylique de l'acide (2R, 3S,5R,6R)-2-(N-acétyl) carbamoyloxyméthyl-2-méthyl-6-phénoxyacétamidopé-nam-3-carboxylique

On fait refluer sous atmosphère d'azote pendant 5 heures une solution de 25,18 g (50,0 mmoles) d'ester p-nitrobenzyli-que de 1-oxyde d'acide (1S, 3S, 5R, 6R)-2,2-diméthyl-6-phén-oxyacétamidopénam-3-carboxylique, 8,50 ml (9,53 g, 112

mmoles) d'isocyanate d'acétyle et 250 ml de dioxanne, on refroidit la solution, puis on la concentre sous vide en une mousse jaune. On Chromatographie cette mousse sur 1,7 kg 60 de gel de silice en utilisant un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à 9:1 volume/volume et on obtient ainsi quatre produits: le 3-méthyl-A3-céphem, le sulfoxyde de départ, le pénam indiqué dans le titre et le cépham (dans l'ordre d'élu-tion). Les fractions contenant le pénam sont concentrées en 65 une mousse incolore que l'on obtient en un rendement de 40,2% (11,80 g). Une nouvelle Chromatographie d'une portion de ce produit donne un échantillon analytique: point de fusion 83-85°; résonance magnétique nucléaire, 100 MHz

17

642 080

O

II

(CDCI3) ppm 8,40 (1, s, CNHC ), 8,20 (2, d, J = 8,5,1/2 AB aromatique, p-nitrobenzyle), 7,56 (3, d, J = 8,5 recouvrant m, 1/2 AB, p-nitrobenzyle et C6-NH), 7,5 (2, m) et 6,9 (3, m, H du groupe phénoxy), 5,7 (2, multiplets, H de C5-Q), 5,32 (2, large s, méthylène du groupe p-nitrobenzyle), 4,88 (1, s,

O

II

C3-H), 4,56 (2, s, OCH2C), 4,26 et 4,06 (2, doublets, J= 11,5,

O

II

AB de C2-CH20), 2,22 (3, s, C-CH3) et 1,47 (3, s, C2-CH3); résonance magnétique des noyaux de 13C: quatre groupes carbonyle, environ 170 ppm, C du groupe carbonyle du carba-mate 157,0, singulet de C2 à 67,4, tandis que C2-CH20 est un triplet à 72,3 et C2-CH3 est un quadruplet à 21,7.

Analyse:

Calculé pour Trouvé:

C%

53,23 53,21

H%

4,47 4,49

N%

9,55 9,39

B) Esterp-nitrobenzylique de l'acide (3S,4R, 5R,6R)-3-(N-acétyl) carbamoyloxy-3-méthyl- 7-phénoxy acétamidocépham-4-carboxylique

La bande chromatographique finale de l'étape A ci-dessus est concentrée sous vide en donnant le cépham indiqué dans le titre en un rendement de 12,4% (3,66 g); RMN (CDC13) 100

O O

Il II

MHz ppm 9,89 (1, s, CNHC ), 8,23 (2, d, J = 8,2 Hz, 1 /2 AB, p-nitrobenzyle), 7,56 (2, d, J = 8,2,1/2 AB, p-nitrobenzyle), 7,24 (2, m) et 6,9 (3, m, H de phénoxy), 5,55 (1, doublet de doublets, J = 9,5,4,0, C^-H), 5,32 (3, large singulet recouvrant m, CH2 de p-nitrobenzyle et C6-H), 4,94 (1, s,

O

II

C4-H), 4,52 (2, s, OCH2C, 3,56 et 3,34 (2,2 doublets, J= 15,5,

O

II

C2 H2 AB), 2,27 (3, s, C-CH3) et 1,60 (3, s, C4-CH3); ,3C: 4 groupes carbonyle, environ 170 ppm, C du carbonyle de carb-amate 157,0, C2 (t, 19,5), C3 (s, 74,3), C4-CH3 (q, 21,7).

Exemple 2

Acide (2R, 3S, 5R, 6R) 2-(N-acétyl)carbamoyloxyméthyl-2-méthyl-6-phènoxyacëtamidopènam-3-carboxylique

On pré-hydrogène une suspension de palladium à 10% sur du charbon de bois (400 mg) dans 40 ml d'acétate d'éthyle et du bicarbonate de sodium aqueux à 0,5% et on charge 400 mg (0,68 mmole) d'ester p-nitrobenzylique d'acide (2R, 3S, 5R, 6R)-2-(N-acétyl)carbamoyloxyméthyl-2-méthyl-6-phénoxyacétamidopénam-3-carboxylique. On agite le tout par secousses sous pression d'hydrogène de 3,5 bars pendant 30 minutes et on filtre pour épurer la solution. On lave la phase aqueuse avec 20 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 20 ml de phase aqueuse de réextraction, on dépose une couche de 25 ml d'acétate d'éthyle et on ajuste le pH à 2,9 par addition d'acide sulfurique à 35%. On sépare les phases et on lave la phase organique riche avec 20 ml d'eau, on ajoute 20 ml d'une phase de réextraction à l'acétate d'éthyle, on déshydrate sur tamis moléculaire de 4 Â, on épure par filtration et on concentre sous vide pour obtenir 270 mg d'une mousse incolore, en un rendement de 87%: résonance magnétique nucléaire 100 MHz (CDC13-D20) ppm 7,32 (2, m, H du groupe m-phényle), 6,96 (3, m, H de o, p-phényle), 5,59 (2, large singulet, équiv. mag. C5, Q-H), 4,79 (1, s, C3-H), 4,59 (HOD et

O O

5 II II

OCH2C ), 4,08 (m, AB de C2-CH20), 2,25 (3, s, C CH3) et 1,58 (3, s, C3-Me), avec une légère contamination par l'acétate d'éthyle.

10 Exemple 3

(2R, 3S, 5R, 6R)-2-(N-chloracétyl)carbamoyloxyméthyl-2-méthyl-6- ( 2-phénoxyacétamido )pénam-3-carboxylate de p-nitrobenzyle

On chauffe au reflux sous atmosphère d'azote pendant 4 15 heures une solution de 5,01 g (10,0 mmoles) d'ester p-nitrobenzylique de 1-oxyde d'acide (1S, 3S, 5R, 6R)-2,2-diméthyl-6-phénoxyacétamidopénam-3-carboxylique et de 5,0 g (40 mmoles) d'isocyanate de chloracétyle dans 50 ml de dioxanne. On concentre la solution sous vide et on la sépare grossiè-20 rement par filtration sur 75 g de gel de silice en utilisant un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à 9:1 volume/ volume. On concentre le filtrat et on le Chromatographie sur 140 g de gel de silice en utilisant le même solvant. La deuxième des trois bandes de produit (céphem, pénam et cépham) 25 est concentrée sous vide en donnant 0,53 g de produit brut dont une portion (0,23 g) est cristallisée dans du méthanol chaud («Darco», 5 ml) en donnant le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une substance solide incolore (0,11 g): RMN (CDC13,100 MHz) ppm 8,46 (large singulet, 1,

30 O O

Il II

-CNHC-, 8,21 (d, 2, J= 13,2 Hz, 1/2 AB aromatique, p-nitrobenzyle), 7,4 (recouvrement de multiplets, 5,1/2 AB, acyl-NH et orthophénoxy), 6,95 (multiplets, 3, m, p-phén-35 oxyle), 5,7 (recouvrement de multiplets, 2, atomes C5, Q-H), 5,30 (s, 2, CH2 du groupe benzyle), 4,81 (s, 1, C3-H), 4,54 (s, 2, CH2 du groupe phénoxyacétyle), 4,25 (recouvrement de multiplets AB, 4, C1CH2 et C2-CH2Ó) et 1,45 (s, 3, CH3); le spectre de résonance magnétique des noyaux de l3C est con-40 forme à la présence de quatre groupes carbonyle, environ 170 ppm, avec un groupe carbonyle de carbamate à 157,2 ppm.

Exemple 4

A ) Ester p-nitrobenzylique d'acide ( 2R, 3S, 5R, 6R)-2-carb-45 amoyloxyméthyl-2-méthyl-6-(2-éthoxynaphtoylamido) pé-nam-3-carboxylique

On fait refluer sous atmosphère d'azote pendant 3 heures et demie une solution de 4,2 ml (6,6 g, 35 mmoles) d'isocyanate de trichloracétyle et de 7,35 g (12,5 mmoles d'ester p-ni-50 trobenzylique de 1-oxyde d'acide (1S, 3S, 5R, 6R)-2,2-di-méthyl-6-(2(éthoxynaphtoylamido)-pénam-3-carboxylique dans 65 ml de dioxanne et on concentre la solution sous vide pour obtenir une huile. On reprend cette huile dans 125 ml de méthanol, on ajuste le pH de la solution à 7,4 par addition de 55 5% de bicarbonate de sodium et on maintient le mélange à un pH de 7,4 à 7,5 pendant 2 heures par addition d'acide sulfurique à 3%. Le précipité qui se forme est enlevé par filtration, lavé avec 20 ml de méthanol, et le filtrat est partagé entre 250 ml de chlorure de méthylène et 80 ml d'eau. La phase or-60 ganique est lavée avec 75 ml d'eau, rassemblée avec 75 ml d'une phase chlorométhylénique d'extraction en retour, le mélange est déshydraté sur un tamis moléculaire de 4 Â, épuré par filtration et concentré sous vide.

Le concentré est chromatographié sur 500 g de gel de silice 65 avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à 9:1 volume/volume pour obtenir trois produits principaux, à savoir le A3-céphem, le pénam indiqué dans le titre et le cépham (voir ci-dessous). Les fractions intermédiaires sont concen-

642 080

18

trées en une mousse de couleur jaune très pâle (1,49 g,

19,6%):

RMN 100 MHz (CDC13) ppm 8,41 (2, d, J = 9 Hz, 1/2 AB aromatique, para-nitrobenzyle), 8,0-7,1 (9, +NH aromatique), 6,08 (1, doublet de doublets, J=4,2,9, Q-H), 5,74 (1, doublet, J = 4,2, C5-H), 5,36 et 5,21 (2, doublets, J= 13, AB, méthylène du groupe para-nitrobenzyle), 4,73 (1, s, Q-H), 4,60 (2, large singulet, NH2), 4,21 (quadruplet, J=7) avec 4,12 (d, J = ll,5, total = 3, OCH2CH3 et Q-CHHO-), 3,84 (1, d, J= 11,5, Q-CHHO) et 1,40 (t, J = 7) avec 1,38 (s, total = 6, CH2CH3 et Q-CH3).

B) Ester p-nitrobenzylique d'acide ( 3S, 4R, 5R, 6R)-3-carb-

amoyloxy-3-méthyl-7-(2-éthoxynaphtoylamido)cépham-4-

carboxylique

Les dernières fractions de produit principal de l'étape A ci-dessus sont concentrées sous vide en donnant le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une mousse de couleur jaune clair (2,6%, 0,20 g), RMN CDC13 80 MHz, ppm 8,5-6,9 (7, multiplets, aromatiques et C7-NH), 5,96 (1, doublet de doublets, J=9,3,4,5 Hz, C7-H), 5,44 (1, d, J=4,5, Q-H), 4,21 (2, s, CH2 du groupe para-nitrobenzyle), 4,87 (1, s, Q-H), 4,71 (2, large singulet, -NH2), 4,24 (2, q, J=7,0, CH2-CH3), 3,54 (1, large doublet, J= 14,6,1/2 QAB), 3,28 (1, d, J= 14,6,1/2 Q AB) et 1,48 (s, Q-CH3) avec 1,44 (t, J=7,0, total = 6).

Exemple 5

Acide (2R, 3S, 5R, 6R)-2-carbamoyloxyméthyl-2-méthyl-6-(2-éthoxynaphtoylamido )pénam-3-carboxylique

On ajoute l'ester p-nitrobenzylique du composé indiqué dans le titre (610 mg, 1,0 mmole) à une suspension pré-hydro-génée de palladium à 10% fixé sur du carbone dans 25 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml de bicarbonate de potassium en solution aqueuse (0,4%). On ajoute le tout par secousses sous pression d'hydrogène de 3,5 bars pendant 60 minutes et on centrifuge. La phase organique et les matières solides sont extraites avec deux fois 20 ml de bicarbonate de potassium à 0,2% et les phases aqueuses rassemblées sont lavées avec 20 ml de chlorure de méthylène. La phase aqueuse est agitée avec 25 ml de chlorure de méthylène frais pendant que le pH est ajusté à 2,0 par addition d'acide sulfurique à 35% et les phases sont séparées. La phase organique riche est lavée avec 15 ml de tampon (pH 2), réunie avec une phase de réextraction (CH2C12,25 ml), la phase organique totale est déshydratée sur tamis moléculaire de 4 Â, épurée par filtration et concentrée sous vide en une mousse de teinte verte (170 mg), 36%: RMN 100 MHz (CDC13) ppm 8,1-7,1 (8,3 multiplets, aromatiques + CVNH, échange vers 7,9), 5,98 (1, doublet de doublets, J=4,8,5 Hz, Q-H), 5,75 (1, doublet, J=4, C5-H), 5,54 (2, large singulet, échange, NH2), 4,62 (1, s, Q-H), 4,23 (q, J=7)et4,19 (d, J= 11,5, total = 3, OCH2CH3etl/2 CHHO AB), 3,86 (1, d, J= 11,5,1/2 CHHO) et 1,57 (s), avec 1,44 (t, 3=7, total = 6, Q-CH3 et CH2-CH3).

Exemple 6

Ester p-nitrobenzylique d'acide (2R, 3S, 5R, 6R)-2-carb-amoyloxyméthyl-2-méthyl-6-(2-phénoxyacétamido )pènam-3-carboxylique

On fait refluer sous atmosphère d'azote pendant 3 heures et demie et on concentre sous vide une solution de 7,52 g (15,0 mmoles) d'ester p-nitrobenzylique de 1-oxyde d'acide (IS, 3S, 5R, 6R)-2,2-diméthyl- 6-phénoxyacétamidopénam-3-carb-oxylique et de 5,0 ml (7,9 g, 42 mmoles) d'isocyanate de trichloracétyle dans 75 ml de dioxanne. On agite le concentré avec 100 ml de méthanol et on sépare la solution par décantation d'un goudron noir qu'on rince avec deux fois 10 ml de méthanol. On dilue la solution avec 5 ml d'eau, on ajuste son pH à 7,4 par addition de bicarbonate de sodium à 5% et on maintient le pH à 7,4-7,5 par addition d'acide sulfurique à 3% pendant 2 heures et demie. On partage le mélange entre 100 ml de chlorure de méthylène et 50 ml d'eau. On lave la 5 phase organique avec 50 ml d'eau, on la réunit avec 50 ml de phase chlorométhylénique de réextraction, on déshydrate la phase organique totale sur un tamis moléculaire de 4 Â, on l'épure par filtration en effectuant deux lavages avec 20 ml de chlorure de méthylène et on la concentre sous vide pour obte-10 nir une huile de couleur brun clair.

On Chromatographie l'huile sur 500 g de gel de silice en utilisant un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à 9:1 volume/volume pour obtenir le produit indiqué dans le titre, formant la seconde des deux zones principales, que l'on 15 concentre sous vide pour obtenir 2,11 g (25%) d'une mousse de couleur jaune pâle identique, d'après la résonance magnétique nucléaire et la Chromatographie sur couche mince, à l'échantillon analytique préparé par une seconde Chromatographie et une seconde concentration en une mousse incolore; 20 point de fusion 76° (décomposition); RMN (CDC13) 100 MHz ppm 8,22 (2, d, J = 9 Hz, 1/2 AB aromatique, p-nitro-benzyle), 7,52 superposé à 6,8-7,7 (8, d, J = 9,1/2 para-nitro-benzyle, avec des multiplets correspondant aux atomes d'hydrogène de phénoxy, NH), 5,75 (doublet de doublets, 25 J=4,9, Q-H) avec 5,63 (d, 3=4, total = 2, Q-H), 5,37 et 5,22 (2,2 doublets, J= 13,5, AB, méthylène de para-nitro-

o

II

benzyle), 4,73 (1, s, Q-H), 4,55 (2, singulet, -OCH2C-), 4,16 30 et 4,00 (2,2 doublets, J= 11,5 AB, Q-CH2-0), et 1,41 (3, s, CH2-CH3).

Analyse:

C%

35 Calculé pour C24H24N409S: 52,93 Trouvé: 52,82

40 Exemple 7

Acide (2R, 3S, R5,6R)-2-carbamoyloxyméthyl-2-méthyl-6-phénoxyacétamidopénam-3-carboxylique

On ajoute 1,09 g (2,0 mmoles) de l'ester de p-nitrobenzyle du composé indiqué dans le titre à une suspension pré-hydro-45 génée de 0,55 g de palladium à 10% fixé sur du charbon dans 50 ml d'acétate d'éthyle et 35 ml de solution aqueuse à 0,4% de bicarbonate de potassium. On agite le tout par secousses sous pression d'hydrogène de 3,5 bars pendant 1,4 heure et on filtre, en effectuant deux lavages avec 3 ml de bicarbonate de 50 sodium à 0,4% et un lavage avec 5 ml d'eau. On sépare les phases et on lave la phase aqueuse avec 20 ml de chloroforme, on la rassemble avec une phase aqueuse de réextraction (10 ml) et on agite le tout avec 25 ml de chlorure de méthylène, cependant que l'on ajuste le pH à 2,0 par addition d'aci-55 de sulfurique à 35%. La phase organique est séparée, lavée avec 10 ml d'un tampon (pH 2), déshydratée sur un tamis moléculaire de 4 Â, épurée par filtration et concentrée sous vide en une mousse incolore (0,25 g) obtenue en un rendement de 29%; RMN 100 MHz (CDC13-D20) ppm 7,3 (2, m, atomes «o H en méta), 7,0 (3, m, atomes H en ortho, para), 5,7 (2, multiplets, atomes H de Q, Q), 4,74 (1, s, Q-H), 4,59 (2, s,

o ii

OCH2C), 4,19 et 4,04 (1 ea, ABq, J= 11,5, C2-CH20), 1,58 65 (3, s, C2-CH3).

Exemple 8

Ester p-nitrobenzylique d'acide ( 2R, 3S, 5R, 6R )-2-(N-acêtyl-

H%

• N%

S%

4,44

10,29

5,89

4,51

10,11

5,78

19

642080

carbamoyloxyméthyl-2-méthyl-6-[ 3- ( 2,6-dichlorophênyl)-5-méthylisoxazol-4-ylamido]pénam-3-carboxylique

On agite au reflux sous atmosphère d'azote pendant 6 heures une suspension de 6,21 g (10,0 mmoles) d'ester p-nitrobenzylique de 1-oxyde d'acide (1S, 3S, 5R, 6R)-2,2-diméthyl-6-[3-(2,6-dichlorophényl)-5-méthylisoxazol-4-ylamido]-pé-nam-3-carboxylique dans 50 ml de dioxanne avec 2,3 ml (30 mmoles) d'isocyanate d'acétyle. La solution claire résultante est concentrée sous vide en une mousse de couleur orangé clair. Par Chromatographie de cette mousse sur 500 g de gel de silice en utilisant un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à 9:1 volume/volume, on obtient trois fractions principales, à savoir le A3-céphem, le pénam indiqué dans le titre et l'analoque de cépham. Le pénam est obtenu par concentration sous la forme d'une mousse d'un blanc sale en un rendement de 44% (3,12 g): point de fusion 85° (décomposition); RMN (CDCI3) 100 MHz ppm 8,23 (d, J = 8,5 Hz) recouvrement avec 8,17 (s, total = 3,1/2 AB aromatique, pNB et o o i! il

-CNHC-), 7,53 (d, J = 8,5) recouvrant 7,48 (s, total = 5,1/2 AB, pNB et autres aromatiques), 6,22 (1, d, J = 9,5, C6-NH), 5,79 (1, doublet de doublets, J = 4,9,5, Q-H), 5,58 (1, d, J=4, Q-H), 5,39 et 5,21 (2,2 doublets, J = 13, AB, méthylène depNB, 4,72 (1, s, C3-H), 4,14 (1, d, J = 11, C2-CHHO), 3,62 (1, d, J = 11, Q-CHHO), 2,81 (3, s, méthyle du groupe isoxa-

o

11

zolyle), 2,31 (3, s, CCH3) et 1,39 (3, s, C2-CH3).

Analyse:

Calculé pour

C29H25N5O10SCI2:

Trouvé:

C%

49.30

49.31

H%

3,57 3,83

S%

4,54 4,30

Cl%

10,04 10,17

C%

H%

N%

Calculé pour

C26H26N4O9S:

54,73

4,59

9,82

Trouvé:

54,53

4,79

9,82

Exemple 10

Ester para-nitrobenzylique d'acide (2R, 3S, 5R, 6R)-2-(N-acétyl) carbamoyloxyméthyl-2-méthyl-6- (5-méthyl-3-phënyl-4-isoxazolyl) amidopénam-3-carboxylique s On traite une suspension de 5,53 g (10,0 mmoles) d'ester de para-nitrobenzyle de 1-oxyde d'acide (1S, 3S, 5R, 6R)-2,2-diméthyl-6-(5-méthyl-3-phényl-4-isoxazolyl)amidopénam-3-carboxylique dans 50 ml de dioxanne au reflux avec 2,3 ml (30 mmoles) d'isocyanate d'acétyle pendant 6 heures. L'ester 10 n'ayant pas réagi (1,26 g, 2,3 mmoles) est séparé par filtration et le filtrat est concentré sous vide en une mousse de couleur jaune foncé qui est chromatographiée sur 500 g de gel de silice avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à 9:1 volume/volume. La fraction de produit est concentrée sous 15 vide en une mousse incolore (1,02 g), en un rendement de 20,5%; RMN 100 MHz (CDC13) ppm 9,20 (2, d, J = 8,5 Hz,

o o

Il II

1/2 AB, p-nitrobenzyle), 8,84 (1, large s, CNHC), 8,50 avec 20 8,46 (7, multiplets, 1/2 H de p-nitrobenzyle et phényle), 8,23 ( 1, large doublet, J=9, Q-NH), 5,76 (1, doublet de doublets, J = 4,9, Q-H), 5,51 (1, d, J=4, Q-H), 5,26 et 5,19 (2, ABq, J = 13, pNB-CH2), 4,64 (1, s, Q-H), 4,03 (1, d, J= 11,5,1/2 AB C2-CH2-0), 3,53 (1, d, J = 11,5,1/2 AB C2-H20), 2,76 (3, 25 o ii s, méthyle du groupe oxazolyle), 2,27 (3, s, CCH3) et 1,33 (3, s,C2-CH3).

30

35

Exemple 9

Ester p-nitrobenzylique d'acide (2R, 3S, 5R, 6R)-2-(N-

acètyl)-carbamoyloxyméthyl-2-méthyl-6-phénylacétamidopé-

nam-3-carboxylique

On fait refluer sous atmosphère d'azote pendant 7 heures une solution de 4,85 g (10,0 mmoles) d'ester paranitrobenzyli-que de 1-oxyde d'acide (1S, 3S, 5R, 6R)-2,2-diméthyl-6-phénylacétamidopénam-3-carboxylique et de 2,3 ml (30 mmoles) d'isocyanate d'acétyle dans 50 ml de dioxanne. La solution de couleur orangé clair est concentrée sous vide en donnant une mousse qui est chromatographiée sur 500 g de gel de silice avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à 9:1 volume/volume. Deux bandes principales sont éluées; la première représente le A3-3-méthylcéphem (28%, 1,29 g) et la seconde représente le composé indiqué dans le titre, obtenu en un rendement de 45% (2,56 g) sous la forme d'une mousse d'un blanc sale: point de fusion 83-85°; RMN 100 MHz (CDC13) ppm 8,24 (2, d, J=9 Hz, 1 /2 AB aromatique, pNB), 7,61 (2, d, J=9,1/2 AB, para-nitrobenzyle), 7,28 (5, s, phényle), 5,54 (2, multiplets, atomes H de Q, C5), 5,40 (2, large singulet, méthylène de para-nitrobenzyle), 4,91 (1, s, Q-H), 4,27 (1, d, J = 12,1/2 AB, Q-CHHO), 4,08 (1, d,

o ii

J= 12,1/2 AB, Q-méthylène), 3,12 (2, s, PhCH2CN), 2,12 (3, s, acétyle), et 1,41 (3, s, C2-CH3).

Analyse:

40

45

50

55

Exemple 11

A) Ester para-nitrobenzylique d'acide (2R,3S,5R,6R)-2-(N-acétyl) carbamoyloxyméthyl-2-méthyl-6- (2-éthoxynaphtoyl-amido )pénam-3-carboxylique

On fait refluer pendant 6 heures et on concentre sous vide un mélange de 2,3 ml (30 mmoles) d'isocyanate d'acétyle, 5,66 g (10,0 mmoles) d'ester p-nitrobenzylique de 1-oxyde d'acide (1S, 3S, 5R, 6R)-2,2-diméthyl-6-(2-éthoxynaphtoyl-amido)-pénam-3-carboxylique et 50 ml de dioxanne. On Chromatographie le concentré sur 500 g de gel de silice en utilisant un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à 9:1 volume/volume. On obtient quatre fractions principales: le A3-3-méthylcépham, le sulfoxyde de départ, le pénam indiqué dans le titre, et l'analogue de cépham (par ordre d'élution). Les fractions de «pénam» sont concentrées sous vide en une mousse de couleur jaune pâle, en un rendement de 23% (1,47 g): point de fusion, 100° (décomposition): RMN (CDC13) 100 MHz ppm 8,29 (2, d, J = 9 Hz, 1/2 AB aromatique, p-nitrobenzyle), 8,0-7,1 (10, multiplets, aromatiques + NH), 6,09 (1, dd, J = 9,4, Q-H), 5,77 (1, d, J=4, C5-H), 5,37 et 5,23 (2,2 doublets, J = 13 Hz, AB, méthylène de para-nitro-benzyle), 4,73 (1, s, Q-H), 4,32 (quadruplet, J=7) recouvrant 4,29 (d, J= 11, total = 3 CH2CH3 et 1/2 Q-CHHO), 3,91 (1,

o ii

J = 11, Q-CHHO, 2,14 (3, s, CCH3) et 1,42 (6, s avec t, J= C2-CH3 et CH2CH3).

:7>

60

Analyse:

65

Calculé pour

QiH3ON4010S:

Trouvé:

C%

57,21 57,12

H%

4,65 4,72

N%

8,61 8,30

S%

4,93 4,87

B ) Ester p-nitrobenzylique d'acide (3S,4R,5R,6R)-3-(N-acétyl)-carbamoyloxy-3-méthyl-7- ( 2-éthoxynaphtoylamido ) -cêpham-4-carboxylique

642080

20

Les fractions contenant le produit final de l'étape A ci-dessus donnent le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse de couleur jaune pâle en un rendement de 4,1 % (0,27 g); RMN (CDC13) 100 MHz ppm 8,3-7,1 (11, multi-

o o il ii plets, aromatiques et CNHC), 6,90 (1, large doublet, J = 8,5 Hz, C7-NH), 6,14 (1, doublet de doublets, J=4,5,8,5, C7-H), 5,35 (2, s, CH2 de p-nitrobenzyle), 5,16 (1, d, J = 4,5, Q-H), 4,26 (2, q, J=7, OCH2CH3), 3,60 (1, large doublet, J = 18,1/2 ABC2-CH2), 3,22 (1, doublet, J= 18,1/2 AB), 2,18 (3, s,

o ii

CCH3)et 1,58 (large singulet), avec 1,49 (t, J=7,6 protons au total, C3-CH3 et CH2CH3).

Exemple 12

Ester p-nitrobenzylique d'acide (2R, 3S, 5R, 6R)-2-carb-amoyloxyméthyl-2-méthyl-6-[3- (2,6-dichlorophênyl) -5-méth-yl-4-isoxazolyl]-amidopénam-3-carboxylique

On fait refluer pendant 3 heures et demie sous atmosphère d'azote un mélange de 6,21 g (10,0 mmoles) d'ester p-nitro-benzylique de 1-oxyde d'acide (1S, 3S, 5R, 6R)-2,2-diméthyl-6-[3-(2,6-dichlorophényl)-5-méthyl-4-isoxazolyl]amidopé-nam-3-carboxylique et 3,3 ml (32 mmoles) d'isocyanate de trichloracétyle dans 50 ml de dioxanne. On refroidit la solution de couleur jaune clair et on la concentre en une huile que l'on agite avec 100 ml de méthanol. La solution méthanolique est séparée par décantation, avec lavage au méthanol (2 x 10 ml), d'une petite quantité d'huile résiduelle et le pH est ajusté à 7,4 par addition de bicarbonate de sodium à 5%. Le pH est maintenu à une valeur de 7,4 à 7,5 par addition d'acide sulfurique à 3% pendant 2 heures et le mélange réactionnel est désactivé dans 200 ml de chlorure de méthylène et 100 ml d'eau. La phase organique riche est lavée avec 100 ml d'eau, rassemblée avec une phase chlorométhylénique (50 ml) d'extraction en retour, déshydratée sur un tamis moléculaire de 4 Â, épurée par filtration et concentrée sous vide en une huile jaune.

Par Chromatographie de l'huile sur 500 g de gel de silice avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone (9:1 volume/volume), on obtient quatre zones. Après le volume des vides, on recueille des fractions de 25 ml; les tubes 6 à 16 contiennent le A3-3-méthylcéphem, les tubes 10 à 18 contiennent de petites quantités du sulfoxyde de départ, les tubes 20 à 44 contiennent le pénam indiqué dans le titre et les tubes 46-74 contiennent le cépham correspondant. Les tubes 21-40 de la fraction de pénam sont rassemblés et concentrés sous vide en une mousse claire de couleur légèrement crème, en un rendement de 29,7% (1,97 g): RMN 100 MHz (CDC13) ppm 8,13 (2, d, J= 8,5 Hz, 1/2 AB aromatique, paranitrobenzyle), 7,53 (d, J=8,5) avec 7,47 (multiplet étroit, total = 5,1/2 AB aromatique et H de dichlorophényle), 6,37 (1, d, J = 9,2, Q-NH), 5,80 (1, double doublet, J=4,0,9,2, Q-H), 5,55 (1, d, J=4,0, Q-H), 5,37 et 5,20 (2, doublets, J= 12,8, AB, méthylène de para-nitrobenzyle), 5,0 (2, large singulet, NH2), 4,68 (1, s, Q-H), 4,10 (1, doublet, J= 11,5,1/2 AB Q-CHzO), 3,56 (l,d,J= 11,5,1/2 AB C2-CH2), 2,81 (3, s,CH3 d'isoxazolyle), 1,37 (3, s, Q-CH3).

Exemple 13

Ester p-nitrobenzylique d'acide (2R, 3S, 5R, 6R)-6-(4-nitro-benzyloxycarbonyl) amino-2-carbamoyloxyméthyl-2-méthyl-pénam-3-carboxylique

On chauffe au reflux sous atmosphère d'azote pendant 3 heures et demie un mélange de 8,19 g (15,0 mmoles) d'ester p-nitrobenzylique de 1-oxyde d'acide (1S, 3S, 5R, 6R)-6-(4-ni-trobenzyloxycarbonyl)amino-2,2-diméthylpénam-3-carboxy-

lique, 5,0 ml (7,9 g, 42 mmoles) d'isocyanate de trichloracétyle et 75 ml de dioxanne et on concentre le mélange sous vide en une huile de couleur brun clair. L'huile est agitée avec 150 ml de méthanol chaud pendant une demi-heure et la solu-5 tion est séparée par décantation d'une petite quantité d'un résidu foncé. Le pH de la solution méthanolique est ajusté à 7,4 par addition de bicarbonate de sodium à 5% et il est maintenu à 7,4—7,5 par addition d'acide sulfurique à 3% pendant une période d'agitation de 2,0 heures. Le mélange est ensuite 10 partagé entre 250 ml de chlorure de méthylène et 100 ml d'eau. La phase organique est lavée avec 100 ml d'eau, rassemblée avec 100 ml de phase chlorométhylénique de réextraction, le mélange est déshydraté sur un tamis moléculaire de4Â, épuré par filtration et concentré sous vide en une huile 15 de couleur brun clair.

L'huile est chromatographiée sur 500 g de gel de silice avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à 9:1 volume/volume, ce qui donne trois bandes principales, à savoir (par ordre d'élution) le À3-3-méthylcéphem, le pénam in-20 diqué dans le titre et le cépham correspondant. La fraction de pénam est concentrée sous vide en une mousse de couleur jaune pâle en un rendement global de 19,7% (1,74 g); RMN 100 MHz (CDC13), 8,23 (d, J = 9,5 Hz) avec 8,18 (d, J = 8,5, total = 4,1/2 (2) AB aromatiques), 7,55 (d, J = 9,5) et 7,50 (d, 25 j=8,5, total = 4, autres 1/2 (2) AB aromatiques), 6,36 (1, d, J = 9,5, Cg-NH), 5,63 (1, d, J = 4, C5-H), 5,48 ( ~ 1, dd, J=4, 9,5, Q-H), 5,31 (m) et 5,24 (s, ~ 4, méthylène de p-nitrobenzyle), 5,10 (~ 2, large singulet, NH2), 4,73 (1, s, Q-H), 4,25 (1, d, J= 12,1/2 AB, Q-méthylène), 3,94 (1, d, J= 12, 30 autre 1/2 AB QCH20) et 1,44 (3, s, CH3). Par recristallisation d'une portion du produit dans un mélange d'éther et de chlorure de méthylène, on obtient de petites aiguilles incolores fondant à 80-81°.

35 Analyse:

C%

H%

N%

Calculé pour

Q4H23N50nS:

48,89

3,93

11,88

Trouvé:

48,82

3,97

11,86

40

Exemple 14

Ester de p-nitrobenzyle d'acide (3S, 4R, 6R, 7R)-7-(3-nitro-

benzyloxycarbonyl)amino-3-carbamoyloxy-3-méthylcépham-

4-carboxylique

45 On élue le composé indiqué dans le titre comme les fractions finales de la séparation chromatographique de l'exemple 13 en un rendement de 1,1 % (0,10 g). Le produit concorde, d'après les caractéristiques du spectre de résonance magnétique nucléaire et de la Chromatographie sur couche mince, 5° avec un échantillon analytique préparé à une plus grande échelle: point de fusion 79-80°; RMN 100 MHz (CDCl3)ppm 8,23 (d, J=9,0 Hz) avec 8,17 (d, J = 8,5, total = 4,1/2 AB aromatiques, p-nitrobenzyle), 7,55 (d, J = 8,5) avec 7,50 (d, J=9,0, total = 4,1/2 AB aromatiques), 6,47 (1, d, J = 9,5, 55 C7-NH), 5,31 (s) et 5,22 (s) sur 5,5-5,2 (multiplets, total = 8, CH2 du groupe benzyle sur Q-H, Q-H et NH2), 4,89 (1, s, Q-H), 3,54 (1, large doublet, J = 14,5,1/2 AB QHH), 3,29 (1, d, J= 14,5, QHH) et 1,53 (3, s, C3-CH3).

60

Analyse:

C%

H%

N%

S%

Calculé pour

C24H23N50nS-l/2H20: 48,15 4,04 65 Trouvé: 48,24 3,96

11,70 5,36 11,68 5,20

Exemple 15

Ester para-nitrobenzylique d'acide (2R, 3S, SR, 6R)-2- (N-

21

642 080

acétyl) -carbamoyloxyméthyl-6-[(R) -2-amino-2-phénylacét-amido]-2-méthylpénam-3-carboxylique

On refroidit à 2° une solution de 0,80 g (1,77 mmole) d'ester para-nitrobenzylique d'acide (2R, 3S, 5R, 6R)-2-(N-acétyl)carbamoyloxyméthyl-6-amino-2-méthylpénam-3-carboxylique dans 10 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 0,214 g (1,77 mmole) de diméthylaniline. On ajoute au mélange sous agitation 0,392 g (1,83 mmole) de chlorhydrate de chlorure de (—)-phénylglycyle en deux portions égales. La première portion est ajoutée à 2° et le mélange réactionnel est chauffé progressivement à 20° en une période de 90 minutes. La réaction ne semble pas débuter à des températures plus basses. La seconde portion de chlorure d'acide est ajoutée à 20° et le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 4 heures et demie. On ajoute 10 ml d'eau et, en agitant correctement, on ajuste le pH à 1,7. On sépare les phases, on lave la phase aqueuse au chlorure de méthylène et on lave la phase chlorométhylénique avec un tampon de pH égal à 2,0. On rassemble les phases aqueuses, on ajuste leur pH à 7,0 par addition d'une solution à 10% de KOH et on les extrait avec 2 x 10 ml de chlorure de méthylène. Les extraits chlorométhyléniques sont rassemblés, déshydratés sur des tamis moléculaires et concentrés sous vide à environ 15 ml.

Cette solution est ajoutée goutte à goutte à 300 ml d'heptane sous agitation et produit une fine substance solide amorphe de couleur blanche. On sépare cette substance solide par filtration et on la sèche pour obtenir 0,61 g du produit indiqué dans le titre. D'après son spectre de résonance magnétique nucléaire, sa pureté est estimée égale à environ 60%.

Exemple 16

Acide (2R, 3S, 5R, 6R)-2-(N-acétyl)carbamoyloxyméthyl-6-[( R) -2-amino-2-phénylacétamido J-2-méthylp énam-3-carboxylique

On ajoute à une suspension pré-hydrogénée de 0,59 g de palladium à 10% fixé sur du carbone dans 6,0 ml d'acétate éthylique lavé à l'eau et 3,0 ml d'eau, 0,59 g (1,06 mmole)

d'ester p-nitrobenzylique d'acide (2R, 3S, 5R, 6R)-2-(N-acétyl)carbamoyloxymèthyl-6-[(R)-2-amino-2-phénylacét-amido]-2-méthylpénam-3-carboxylique. On agite le mélange par secousses sous pression d'hydrogène de 3,5 bars pendant 3 s heures à 25°, puis on le filtre sur papier enduit de «Dicalite». On sépare la phase aqueuse, on la concentre sous pression réduite pour chasser le solvant volatil et les gaz, on la congèle et on la lyophilise. On obtient 0,30 g du composé indiqué dans le titre sous la forme d'une substance solide amorphe. D'après io le spectre de résonance magnétique nucléaire, la pureté est estimée égale à 60-70%.

Exemple 17

Pourcentage de pénam, de cépham et de céphem formé dans la réaction de l'ester diphénylméthylique de 1-oxyde d'acide [1S, 3S, 5R, 6R]-2,2-diméthyl-6-phénoxyacétamidopénam-3-carb-oxylique avec différents isocyanates dans des conditions variables et après divers traitements du produit initial

On prépare une solution à 5% d'ester diphényliméthyli-20 que de 1-oxyde d'acide [1S, 3S, 5R, 6R)-2,2-diméthyl-6-phé-noxy-acétamidopénam-3-carboxylique dans le dioxanne. On ajoute à des portions aliquotes de la solution ci-dessus contenant 5,51 g (10 mmoles) de l'ester de sulfoxyde de pénicilline, 25 30 mmoles (300 moles %) de l'isocyanate indiqué (avec, dans les cas mentionnés, de la pyridine et/ou du bromue d'acétyle). On fait refluer les solutions sous atmosphère d'azote pendant 4 heures, puis on les concentre à sec sous vide. Dans les cas indiqués, des portions des produits résultants sont en outre trai-30 tées avec une base ou filtrées sur du gel de silice en utilisant un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à 9:1 volume/ volume, puis concentrées à sec. Les résidus sont analysés en vue de déterminer les pourcentages approximatifs de pénam, de cépham et de A3-céphem par intégration des signaux cor-3S respondant au groupe méthyle dans le spectre de résonance magnétique nucléaire à environ S 1,2 pour les pénams, à environ 81,5 pour les céphams et à environ 52,11 pour les A3-céphems.

Pyridine, CH3C Br, Pénam, Cépham, Céphem, %

moles % 11 % %

O

moles %

isocyanate de p-toluènesulfonyle

(a)

0 0

57

41

2

(b)

Produit de (a) traité dans le chlorure de méth

0

7

93

ylène avec la tétraméthylguanidine, puis élimi

nation de cette dernière par des lavages à l'eau

(c)

Produit de (a) filtré sur gel de silice

0

92

8

isocyanate de méthanesulfonyle

(d)

0 0

63

27

10

(e)

20 0

57

9

34

(f)

50 0

50

0

50

(g)

Produit de (f) filtré sur gel de silice

15

0

85

(h)

Produit de (d) dans le chlorure de méthylène,

0

20

70

lavé avec de l'eau à pH 8,5 et conservé pendant

2 heures

(i)

Produit de (d) traité dans le chlorure de méth

55

0

45

ylène avec le diméthylformamide, puis élimina

tion de ce dernier par des lavages à l'eau

642 080

22

Pyridine,

CH3C Br,

Pénam,

Cépham,

Cé]

moles %

11 O

%

moles %

(D

Produit de (d) filtré sur gel de silice

45

30

25

Isocyanate de trichloracétyle

(k)

0 0

26

56

18

Isocyanate d'acétyle

(1)

0 0

70

25

5

(m)

50 0

70

25

5

(n)

0 20

68

30

2

(o)

25 25

0

10

80

Isocyanate de méthoxycarbonyle

(P)

0 0

37

38

0

Remarque:

Le produit (o) contient aussi environ 10% d'une impureté non identifiée apparaissant à environ S 1,6. Le produit (p) contient également environ 25% d'une impureté non identifiée apparaissant à environ § 1,9.

C

Claims

642 080

2

REVENDICATIONS 1. Composé, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule:

N*/vf S

(III et IV)

dans laquelle Q est un groupe:

0

» 6

\

V ^j-CH2OCNHR

CH,

-ch ou

COOR

?H2 0

11 e

I ^j^OCNHR

v /C"^CH3 CH

COOR

r12-n

■n n-

><,.

alkyle inférieur ou aryle substitué ou non substitué; -COOR7 est un groupe carboxyle, un groupe ester ou un groupe carb-oxamide.

R6 est un atome d'hydrogène, est identique à R5 ou repré-5 sente un groupe de formule:

°n hncoh2c

/ H3C/J1__

L<R

N2

R1 est un atome d'hydrogène et R2 est un groupe acyle ou trityle, 2-nitrophénylthio, 2,4-dinitrophénylthio, 2-hydroxy-benzylidène, 2-hydroxy-5-chlorobenzylidène, 2-hydroxy-l-naphtylméthylène, 3-hydroxy-4-pyridylméthylène, I-méth-oxycarbonyl-2-propylidène, 1 -éthoxycarbonyl-2-propyli-dène, 3-éthoxycarbonyl-2-propylidène, 3-éthoxycarbonyl-2-butylidène, l-acétyl-2-propylidène, l-benzoyl-2-propylidène,

1-N-(2-méthoxyphényl)carbamoyl -2-propylidène, 1- N-(4-méthoxyphényl)carbamoyl -2-propylidène, 2-éthoxycar-bonylcyclohexylidène, 2-éthoxycarbonylcyclopentylidène,

2-acétylcyclohexylidène, 3,3-diméthyl-5-oxocyclohexylidène, ou mono- ou bistrialkylsilyle ou bien R1 et R2 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupe phtalimi-do, un groupe succinimido ou un groupe de formule:

11

yiAN,

V

COOR

35

(XII)

dans laquelle R1, R2, R3 et COOR7 ont les définitions données ci-dessus, R5 est un groupe acyle, un groupe thioacyle, un groupe sulfonyle, sulfïnyle ou sulfényle substitué ou un atome 40 métallique ou non métallique substitué dont la valence a une valeur de 2 à 5, et a et b sont identiques ou différents et représentent un nombre entier dont la valeur va de 0 à n-1, n étant un nombre entier de 1 à 4, à condition que la somme de a et b ne soit pas supérieure à n-1 ou un sel acceptable au point de 45 vue pharmaceutique de ce composé.
2. Un composé selon la revendication 1 qui répond à la formule:

15 " R^-C-NHV

?

dans laquelle R9 et R10 représentent un radical alkyle inférieur, R11 est un groupe 1,4-cyclohexadiényle, phényle substitué ou non substitué, ou un groupe hétérocyclique substitué ou non substitué renfermant un ou plusieurs hétéro-atomes choisis entre des atomes de soufre, d'oxygène et d'azote et R12 est un atome d'hydrogène, un groupe aldéhydro ou un groupe nitroso;

R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy inférieur, (alkyle inférieur)-thio ou R13CH-, où R13 est un radical

I

OH

o

Il 6 CHjOCNHR

CH,

V

COOR

55

dans laquelle R15 est un groupe alkyle, aryle, aralkyle, cycloalkyle, hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle substitué ou 60 non substitué, R3 et COOR7 ont les définitions donnés dans la revendication 1.

R6 est un atome d'hydrogène, est identique à R5 ou représente un groupe de formule:

3

642 080

R 0

S " 15 ÌUa-NH-C-R

dans laquelle R3, COOR7, A, s et R15 ont les définitions données ci-dessus, R5 a et b ont la même signification comme dans la revendication 1.
4. Composé selon la revendication 1 qui répond à la 5 formule:

o

15 11 r -ch-c-nh"

0 ll6

O

» 6 ch-ocnhr

^ 2

~CH3

(IIIc)

coor

O

Ü „15

vv-NH-C-R

dans laquelle R15 est un groupe alkyle, aryle, aralkyle, cycloalkyle, hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle substitué ou 15 non substitué, R16 est un groupe amino, amino substitué, acylamino, hydroxy, azido, un halogène, un groupe carboxy, carbamoyle, guanidino, sulfo, sulfamino, phosphono, acyl-oxy, tétrazolyle ou carbalkoxy, R3, et COOR7 ont les définitions données dans la revendication 1,

20 R6 est un atome d'hydrogène, est identique à R5 ou représente un groupe de formule:

25

dans laquelle R3, COOR7 et R15 ont les définitions données ci-dessus, R5, a et b ont la même signification comme dans la revendication 1 ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé.
3. Composé selon la revendication 1 qui répond à la 30 formule:

v hncoh-c

O

15 "

RA(CHj)SC-NH-

*

r i""*

O

11 6 _ch2ocnhr

''ch,

(Illb)

35

coor dans laquelle R15 est un groupe alkyle, aryle, aralkyle, cycloalkyle, hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle substitué ou 40 non substitué, A est un atome d'oxygène ou de soufre, s est un nombre entier de 0 à 6, R3 et COOR7 ont les définitions données dans la revendication 1.

R6 est un atome d'hydrogène, est identique à R5 ou représente un groupe de formule: 45

^khc(CH2)sAR15

R O

5 ,l 15 S^NHCCHR.

U6

O

4*aNHCCHR15

h,c-r- s o

'16

dans laquelle R3, COOR7, R15 et R16 ont les définitions don-50 nées ci-dessus, R5, a et b sont définis comme dans la revendication 1.
5. Composé selon la revendication 1 qui répond à la formule:

55

15 II r -c-njj

O

Il 15

>AANHC (CH2) SAR

coor

60

(IVa)

coor dans laquelle R15 est un groupe alkyle, aryle, aralkyle, cycloalkyle, hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle substitué ou «s non substitué, R3 et COOR7 ont les définitions données dans la revendication 1,

R6 est un atome d'hydrogène, est identique à R5 ou représente un groupe de formule:

642 080

4

dans laquelle R3, COOR7 et R15 ont les définitions données ci-dessus, R5, a et b sont définis comme dans la revendication 1.
6. Composé selon la revendication 1 qui répond à la formule:

10

O F

15 I1 J

RA(CH2)sC-NH-~£

15

(IVb)

COOR

dans laquelle R15 est un groupe alkyle, aryle, aralkyle, 20 cycloalkyle, hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle substitué ou non substitué, A est un atome d'oxygène ou de soufre, s est un nombre entier, ayant une valeur de 0 à 6, R3 et COOR7 ont les définitions données dans la revendication 1,

R6 est un atome d'hydrogène, est identique à R5 ou repré-25 sente un groupe de formule:

dans laquelle R3, COOR7, A, s et R15 ont les définitions données ci-dessus et R5 a et b sont définis comme dans la revendication 1.
7. Composé selon la revendication 1 qui répond à la formule:

OCNHR

(IVc)

55 dans laquelle R15 est un groupe alkyle, aryle, aralkyle, cycloalkyle, hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle substitué ou non substitué, R16 est un groupe amino, amino substitué, acylamino, hydroxy, azido, un halogène, un groupe carboxy, carbamoyle, guanidino, sulfo, sulfamino, phosphono, acyl-60 oxy, tétrazolyle ou carbalkoxy, R3 et COOR7 ont les définitions données dans la revendication 1,

R6 est un atome d'hydrogène, est identique à R5 ou représente un groupe de formule:

5

642 080

hncoh.c >

1/ A

V H3C <-

jl/*nhc ecchr'

15

N-

r'

16

coor

Q est un atome hydrogène, caractérisé par le fait qu'on prépare un composé de formule (III et IV) selon revendication 8, dans lequel le groupe R6 n'est pas un atome d'hydrogène et qu'on élimine ce groupe R6.

i 11. Procédé de production d'un composé de formule:

/ \

l O

'■> " 15 voanhcchr

Lie coor

15

selon la revendication 1, dans laquelle Q est un groupe de formule:

\

c;

o

» 6 chjocnhr ch,

\

■ch ou coor

\ /

=»2 O

I ^rOCNHR6

C *^CH3

ch coor b 25

dans laquelle R3, COOR7, R15 et R16 ont les définitions données ci-dessus, R5, a et b sont définis comme dans la revendication 1.
8. Procédé de préparation d'un composé de formule:

(III et IV)

35

selon la revendication 1, dans laquelle Q, R1, R2 et R3 ont les définitions données dans la revendication 1 ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé de formule:

40

où R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkoxy inférieur, (alkyle inférieur)-thio ou R13 CH- dans lequel R13 est un radi-

I

OH

cal alkyle inférieur ou aryle substitué ou non substitué;

-COOR7 est un groupe carboxyle, un groupe ester ou un groupe carboxamide;

O

II

R8 -C- est un groupe acyle;

R6 est un atome d'hydrogène ou est identique à R5; et R5 est un groupe acyle, un groupe thioacyle, un groupe sulfonyle, sulfinyle ou sulfényle substitué ou un atome métallique ou non métallique substitué dont la valence a une valeur de 2 à 5; procédé caractérisé par le fait qu'il consiste à acyler un composé de formule:

(I)

coor dans laquelle R1, R2 et R3 ont les définitions données ci-dessus et COOR7 a la même signification que dans revendication 1 à une température pouvant atteindre environ 200°, dans un solvant organique inerte, avec au moins une quantité équimo-laire d'un isocyanate de formule:

R5 (NCO)n (II), dans lequel R5 et n ont les définitions données dans la revendication 1.
9. Procédé de préparation d'un composé de formule (III et IV), selon la revendication 1, dans laquelle Q, R', R2 et R3 ont les définitions données dans la revendication 1 et COOR7 dans Q est un groupe carboxyle, caractérisé par le fait qu'on prépare un composé de formule (III et IV) selon revendication 8, dans lequel le groupe COOR7 est un groupe ester et qu'on saponifie le groupe ester.
10. Procédé de préparation d'un composé de formule (III et IV), selon la revendication 1, dans laquelle Q, R1, R2 et R3 ont les définitions données dans la revendication 1 et R6 dans dans laquelle R3 et Q ont les définitions données ci-dessus so dans un mélange de solvants inerte vis-à-vis de la réaction, à une température de — 30 à + 50°, avec une quantité au moins équimolaire d'un dérivé acylant d'un acide de formule:

55

O

II

R8-COH
12. Médicament, caractérisé en ce qu'il est constitué par ou ce qu'il contient un composé suivant la revendication 1. «o 13. Médicament selon la revendication 12, contenant un composé suivant l'une des revendications 2 à 7.

1 La présente invention a trait à des antibiotiques de type ß-lactame. Elle concerne aussi la réaction d'un sulfoxyde de pénicilline avec un isocyanate pour produire le 2-carbamoyloxy-méthylpénam correspondant, le 3-carbamoyloxycépham cor-

642080

respondant ou le 3-méthylcéphem correspondant. On peut utiliser les produits de l'invention pour former les composés correspondants portant un groupe amino libre en position 6 (pénams) ou en position 7 (céphams ou céphems) et on peut acyler des groupes amino libres de ces derniers composés pour produire des 6-acyl-2-carbamoyloxyméthylpénams, des 7-acyl-3-carbamoyloxycéphams et des 7-acyl-3-méthylcé-phems encore différents.

Les objets de cette invention sont composés de formule III et IV comme définis dans la revendication 1 et les réactions pour leur préparation comme décrites dans les revendications 8 à 11.

s On comprendra mieux le mécanisme des réactions en se référant aux schémas réactionnels généraux suivants:

o i _3 ^

1 /s

,2/

^ (I)

CH,

'CH,

"COOR

R5(NCO),

(ii)

^ I

O

11 6 CH-OCNHR

r

(in)

COOR

R1 R3 s et R

y

0

il 6

OCNHR

CH,

COOR

(IV)

clivage

III-

H2N

'S \fd-CH,

O

il 6 CH,OCNHR

COOR

(VI)

clivage iv ^

R'

H,N*î -

jvOCNHR

'CH-

COOR7

(vu)

acylation

VI-

o

OR3 _ -CH-OCNHR6

■>8 2

R-CN

N-

i-CH,

COOR

(IX)

acylation vu ^

COOR'

(X)

Sur les schémas réactionnels généraux donnés ci-dessus, R1, R2, R5, R6, R7 ont les définitions données dans la revendication 1

O

11

et Rs-C- est un groupe acyle.

Les isocyanates de formule II ci-dessus répondent, par exemple, aux formules suivantes.

Wi-Mi-NCO

(a)

dans cette formule, M2 est un atome métallique ou non métallique divalent (de préférence un atome de soufre ou de sélénium) et W2 est un groupe alkyle, aryle ou aralkyle substitué ou non substitué ou un groupe isocyanate. Des exemples d'isocyanates entrant dans cette classe comprennent l'isocya-nate de trichlorométhylsulfényle, l'isocyanate de dichloro-méthylsulfényle, l'isocyanate de trifluorométhylsulfényle, l'isocyanate de difluorométhylsulfényle, l'isocyanate de 2,4-dinitrophénylsulfényle, le diisocyanate de sulfényle, le di-isocyanate de sélénium, l'isocyanate de chlorométhylsélé-nium, l'isocyanate de dichlorométhylsélénium, l'isocyanate de trichlorométhylsélénium, l'isocyanate de mono-, di- ou tri-fluorométhylsélénium, etc.

W3\

j>m3-

V

NCO

(b)

dans cette formule, M3 est un atome métallique ou non métallique trivalent, W3 et X3 sont identiques ou différents et représentent un groupe alkyle inférieur, aryle, aryl-(alkyle inférieur), cycloalkyle, alkoxy inférieur, aryloxy, aryl- (alkoxy inférieur), (alkyle inférieur)-thio ou aryl-(alkyle inférieur)-thio substitué ou non substitué ou un groupe isocyanate; ou bien W3 et X3 forment ensemble avec M3 un système cyclique. Des exemples d'isocyanates entrant dans cette classe comprennent le triisocyanate de phosphore, le triisocyanate de bore, le tri-isocyanate d'antimoine, le triisocyanate d'aluminium, (C4H9)2BNCO, (C2H5)2AlNCO, C4H9B(NCO)2, C2H5A1(NC0)2, (C6H5)2PNCO, (C2HsO)2BNCO, (C6H5CH20)2PNC0, (C2H5S)2PNCO, (CH30)2PNC0, ClCH,CH2OP(NCO)2,
CH.

CH2-°'

P—NCO ,

CH,

I 3

CH—O-!
CH.

■ P—NCO

7 642 080

(alkoxy inférieur), (alkyle inférieur)-thio ou aryl-(alkyle infé-rieur)-thio substitué ou non substitué ou un groupe isocyanate; ou bien W4 et X4 forment ensemble avec M4 un système cyclique; ou encore W4, X4 et Y4 forment ensemble avec M4 5 un système cyclique autre que phényle ou phényle substitué; ou encore W4 et X4 représentent ensemble =0, = S ou = NW4. Des exemples d'isocyanates entrant dans cette classe comprennent les suivants:

(1) isocyanates d'acyle et isocyanates de thioacyle tels io qu'isocyanate d'acétyle, isocyanate de mono-, di- ou trichlor-acétyle, isocyanate de mono-, di- ou trifluoracétyle, isocyanates de propionyle et de butyryle et leurs analogues chlorés ou fluorés, isocyanate de phénylacétyle, isocyanate de cyanacé-tyle, isocyanate de benzoyle, isocyanate de p-nitrobenzoyle, 15 isocyanate de 2,4-dinitrobenzoyle, isocyanate de benzyloxy-carbonyle, isocyanate de p-nitrobenzyloxycarbonyle, isocyanate de méthoxycarbonyle, isocyanate de chlorométhoxycar-bonyle, diisocyanate de carbonyle, isocyanate de cyanocar-bonyle, etc., ainsi que leurs analogues thio, par exemple iso-20 cyanate de trichlorothioacétyle, isocyanate de chlorométh-oxythiocarbonyle, etc.;

(2) isocyanates de sulfinyle de formule:

O

25 H

y4-s-nco dans laquelle Y4 a la définition donnée ci-dessus;

(3) tétra-isocyanates métalliques et non métalliques tels 30 que Sn(NCO)4, Se(NCO)4) Ti(NCO)4, Ge(NCO)4, Si(NCO)4,

etc.;

(4) isocyanates métalliques et non métalliques substitués de formule:

35

W4a X4T)M4-NCO Y4a

40

45

dans laquelle M4 a la définition donnée ci-dessus et W4a, X4a et Y4a sont identiques ou différents et représentent un groupe alkyle inférieur, alkoxy inférieur ou (alkyle inférieur)-thio substitué ou non substitué; ou bien W4a seul ou associé avec X4a peut former un groupe isocyanate; ou bien W4a et X^ peuvent former avec M4 un système cyclique. Des exemples d'isocyanates entrant dans cette classe comprennent les suivants:

.P—NCO ,

CH

2\

P—NCO

CH-

50 CH,—0„

I 2

CU 2—O*

sb;

'NCO -NCO

etc.

(c)

w,

\

X4~M4~NC0

V

Dans cette formule, M4 est un atome métallique ou non métallique tétravalent, W4, X4 et Y4 sont identiques ou différents et représentent un groupe alkyle inférieur, aryle, aryl-(alkyle inférieur), cycloalkyle, alkoxy inférieur, aryloxy, aryl-

55

etc.:

(5) isocyanates de silyle de formule:

(W4)m-Si-(NCO)4.m

60 dans laquelle W4 a la définition donnée ci-dessus et m est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 3. Des exemples d'isocyanates entrant dans cette classe comprennent l'isocyanate de triméthylsilyle, le diisocyanate de diméthylsilyle, le triisocyanate de méthylsilyle, l'isocyanate de triméthoxysilyle, 65 l'isocyanate de triéthoxysilyle, l'isocyanate de triéthylsilyle, le diisocyanate de diphénylsilyle, le diisocyanate de dibenzyl-oxy, l'isocyanate de tribenzylsilyle, l'isocyanate de tribenzyl-silyle,

642 080

8

ch,

ch3o-

C2H5°-CH3 '

w

Si'

•nco •nco

;sinco

CH,

C2H5°-

ch,

C4H9 ch,'

.Si'

nco ■ nco

•sinco dans laquelle M3a est un atome d'azote, de bore, de phosphore ou d'antimoine.

;M5—NCO

(d)

etc.; et

(6) des composés cycliques de formule:

. M

^"3a\

ocn-c c-nco

I M

M

3a ,

%>c/

I

nco

, M

3a

Dans cette formule, M5 est un atome métallique ou non métallique pentavalent et W5, X5, Y5 et Z5 sont identiques ou différents et représentent un groupe alkyle inférieur, aryle, aryloxy, alkoxy inférieur ou (alkyle inférieur)-thio substitué 15 ou non substitué, ou un groupe isocyanate; ou bien W5 et X5 forment avec M5 un système cyclique; ou encore W5 et X5 représentent ensemble = O ou = S. Des exemples d'isocyanates entrant dans cette classe comprennent les suivants: (C4H9)3Sb(NCO)2, (CH3)4SbNCO, (ClC2H4)3Sb(NCO)2,

0 n ch3op(nco)2

O

II

p cnco).

// \ 11

< p (nco)

2 '

O II

c1c2h op{nco)2

ch o 3 \ Il pnco ch;

c h o v o ^ o \ Il c2h5o pnco ch,0\ s 3 \ Il ch30-

' pnco c,hcs. o 2 5 \ n c2h5s-

' pnco

F~\_ °

\) 0P («CO) 2

^/P(NCO)3

etc.

o

II

R14-S -NCO II O

(e)

,11

50

r12-n

Dans cette formule, R14 est un groupe alkyle inférieur, aryle, aryl-(alkyle inférieur), cycloalkyle, alkoxy inférieur, aryloxy, aryl-(alkoxy inférieur), (alkyle inférieur)-thio, aryl-(alkyle inférieur)-thio substitué ou non substitué, ou un groupe isocyanate. Des exemples d'isocyanates entrant dans cette classe comprennent l'isocyanate de méthylsulfonyle, l'isocyanate de chlorométhylsulfonyle, l'isocyanate de phénylsulfonyle, l'isocyanate de p-nitrophénylsulfonyle, l'isocyanate de 2,4-dinitrophénylsulfonyle, l'isocyanate de toluè-nesulfonyle, l'isocyanate de phénoxysulfonyle, l'isocyanate de benzyloxysulfonyle, l'isocyanate d'éthoxysulfonyle, l'isocyanate d'éthylthiosulfonyle, le diisocyanate de sulfonyle, etc.

Dans une forme de réalisation appréciée de l'invention, les symboles R1 et R2 de l'ester de sulfoxyde de pénicilline de formule I utilisé comme substance de départ peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupe phtalimido, un groupe succinimido ou un groupe de formule:

X

n-

10

55

dans laquelle R9 et R10 représentent un groupe alkyle inférieur, R1 ' est un groupe 1,4-cyclohexadiényle, un groupe phényle substitué ou non substitué ou un groupe hétérocycli-que substitué ou non substitué renfermant un ou plusieurs hé-60 téroatomes de soufre, d'oxygène et/ou d'azote, par exemple un groupe thiényle, furyle, tétrazolyle, thiazolyle ou thiadi-azolyle et R12 est un atome d'hydrogène, un groupe aldéhydo ou un groupe nitroso.

Dans une forme de réalisation très appréciée, R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupe de formule:

,11

R12-N

ri filo dans laquelle R9 et R10 ont les définitions données ci-dessus (mais représentent de préférence chacun un groupe méthyle), R12 a la définition donnée ci-dessus (mais représente de préférence un atome d'hydrogène) et R11 a la définition donnée ci-dessus (mais représente de préférence un groupe 1,4-cyclohe-xadiényle, phényle, p-hydroxyphényle, thiényle, furyle, tétra-zolyle, thiazolyle ou thiadiazolyle). Ru est très avantageusement un groupe phényle ou p-hydroxyphényle. On apprécie également les cas où R6 est un atome d'hydrogène.

Dans une autre forme de réalisation appréciée de la présente invention, les variables R1 et R2 de l'ester de sulfoxyde de pénicilline de formule I utilisé comme composant de départ représentent, respectivement, un atome d'hydrogène et un groupe acyle de formule:

O

II

Rl5-(A)r(CH2)s(CH)t-C I

rie

(xiv)

9 642 080

benzyle, 4-guanidinobenzyle, 4-guanidinophényle, 2,6-di-méthoxy-4-guanidinophényle, o-sulfobenzyle, p-carboxy-méthylbenzyle, p-carbamoylméthylbenzyle, m-fluorobenzyle, m-bromobenzyle, p-chlorobenzyle, p-méthoxybenzyle, s 1-naphtylméthyle, 3-isothiazolylméthyle, 4-isothiazolyl-méthyle, 5-isothiazolylméthyle, 4-pyridylméthyle, 5-isoxa-zolylméthyle, 4-méthoxy-5-isoxazolylméthyIe, 4-méthyl-5-isoxazolylméthyle, 1-imidazolylméthyle, 2-benzofurannyl-méthyle, 2-indolylméthyle, 2-phénylvinyle, 2-phényléthynyle,

10 2-(5-nitrofurannyl)vinyle, phényle, o-méthoxyphényle, o-chlorophényle, o-phénylphényle, p-aminométhylbenzyle,

1-(5-cyanotriazolyl)méthyle, difluorométhyle, dichloro-méthyle, dibromométhyle, l-(3-méthylimidazolyl)méthyle,

2-ou 3-(5-carboxyméthylthiényl)méthyle, 2- ou 3-(4-carb-

15 amoylthiényl)méthyle, 2- ou 3-(5-méthoxythiényl)méthyle, 2-ou 3-(4-chlorothiényl)méthyle, 2- ou 3-(5-sulfothiényl)-méthyle, 2- ou 3-(5-carboxythiényl)méthyle, 3-(l,2,5-thiadi-azolyl)-méthyle, 3-(4-méthoxy-1,2,5-thiadiazolyl)méthyle, 2-furylméthyle, 2-(5-nitrofuryl)méthyle, 3-furylméthyle, 2o2-thiénylméthyle, 3-thiénylméthyle, tétrazolylméthyle, cyclo-pentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclohexylméthyle, cyclo-hexylpropyle, dihydrobenzyle, dihydrophénylméthyle, tolyl-méthyle, xylylméthyle, tétrahydronaphtylméthyle, pipéra-zinylméthyle, pyrrolidinylméthyle, benzothiazolylméthyle, 25 benzoxazolylméthyle et 1H (ou 2H)-tétrazolylméthyle.

Dans une autre forme de réalisation très appréciée, le groupe acyle de formule XIV a la structure:

dans laquelle r est égal à 0 ou 1, s est un nombre entier ayant une valeur de 0 à 6, t est égal à 0 ou 1, A est un atome d'oxygène ou de soufre, R16 est un groupe amino, amino substitué, acylamino, hydroxy, azido, un halogène, un groupe carboxy, carbamoyle, guanidino, sulfo, sulfamino, phosphono, acyl-oxy, tétrazolyle, carbalkoxy, etc., et R15 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, aryle, aralkyle, cycloalkyle, hétérocyclyle ou hétérocyclyalkyle substitué ou non substitué.

Dans une forme de réalisation très appréciée, le groupe acyle de formule XIV a la structure:

30

O

R!5A(CH2)SC-

(xvi)

0

II

R15-C-

(XV)

dans laquelle R15 a la définition donnée ci-dessus. Le groupe R15 peut ou non être substitué par des groupes tels que OH, SH, SR (où R est un radical alkyle ou aryle), alkyle, alkoxy, aryle, halogéno, cyano, carboxy, nitro, sulfamino, carbamoyle, sulfonyle, azido, amino, amino substitué, halogén-alkyle, carboxyalkyle, carbamoylalkyle, carbamoylalkyle N-substitué, guanidino, guanidino N-substitué, guanidino-alkyle, etc. Des exemples de groupes acyle convenables de formule XV sont les groupes dans lesquels R15 est un radical benzyle, p-hydroxybenzyle, 4-amino-4-carboxybutyle, méthyle, cyanométhyle, n-amyle, n-heptyle, éthyle, propyle, isopropyle, 3- ou 4-nitrobenzyle, phénéthyle, ß,ß-diplränyl-éthyle, méthyldiphénylméthyle, triphénylméthyle, 2-méth-oxyphényle, 2,6-diméthoxyphényle, 2,4,6-triméthoxyphényle, 3,5-diméthyl-4-isoxazolyle, 3-butyl-5-méthyl-4-isoxyzolyle, 5-méthyl-3-phényl-4-isoxazolyle, 3-(2-chlorophényl)-5-méthyl-4-isoxazolyle, 3-(2,6-dichlorophényl)-5-méthyl-4-iso-xazolyle, 2- ou 3-(5-méthylthiényl)méthyle, D-4-amino-4-carboxybutyle, D-4-N-benzoylamino-4-carboxy-n-butyle, p-aminobenzyle, o-aminobenzyle, m-aminobenzyle, (3-pyri-dyl)méthyle, 2-éthoxy-l-naphtyle, 3-carboxy-2-quinox-alinyle, 3-(2,6-dichlorophényl)-5-(2-furyl)-4-isoxazolyle, 3-phényl-4-isoxazolyle, 5-méthyl-3-(4-guanidinophényl)-4-isoxazolyle, 4-guanidinométhylphényle, 4-guanidinométhyl-

où R15, A et s ont les définitions données ci-dessus. Des exemples de groupes convenables de formule R15A(CH2)s-com-35 prennent les groupes méthoxyméthyle, méthylthiométhyle, cyclohexylthiométhyle, cyclohexyloxyméthyle, dihydrophén-oxyméthyle, dihydrophénylthiométhyle, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, dihydrophénoxy, benzyloxy, xylyloxy, tolyl-oxy, naphtoxy, phénylthiométhyle, butylmercaptométhyle, 40 allylthiométhyle, 2-furyloxy, 8-quinolyloxy, pyridylméthoxy, trichloréthoxy, 1-cyclopropyléthoxy, p-nitrobenzyloxy, o-chlorobenzyloxy, o-nitrobenzyloxy, p-méthoxybenzyloxy, 3,4-diméthoxybenzyloxy, a-chlorocrotylmercaptométhyle, phénoxyméthyle, phénoxyéthyle, phénoxybutyle, phénoxy-45 benzyle, diphénoxyméthyle, diméthylméthoxyméthyle, di-méthylbutoxyméthyle, diméthylphénoxyméthyle, 4-guanidi-nophénoxyméthyle, 4-pyridylthiométhyle, p-(carboxyméth-yl)phénoxyméthyle, p-(carboxyméthyl)phénylthiométhyle, 2-thiazolylthiométhyle, p-(sulfo)phénoxyméthyle, p-(carb-50 oxy)-phénylthiométhyle, p-(carboxyméthyl)phénoxyméthyle, p-(carboxyméthyl)phénylthiométhyle, 2-pyrimidinylthio-méthyle, phénéthylthiométhyle et l-(5,6,7,8-tétrahydro-naphtyl)-oxo-méthyle.

Dans une forme de réalisation très appréciée, le groupe 55 acyle de formule XIV a la structure:

O

II

R15CH-C-

60 |

R16

(XVII)

dans laquelle R15 et R16 ont les définitions données ci-dessus. Des exemples de groupes convenables de formule:

5

R15-CH-i

R16

642 080

comprennent les groupes a-aminobenzyle, a-amino-2-thié-nyle, a-méthylaminobenzyle, a-aminométhylmercaptopro-pyle, a-amino-3- ou 4-chlorobenzyle, a-amino-3- ou 4-hydr-oxybenzyle, a-amino-2,4-dichlorobenzyle, a-amino-3,4-di-chlorobenzyle, ß(-)-a-hydroxybenzyle, a-carboxybenzyle, a-amino-3-thiényle, a-amino-2-thiényIe, D-(—)-a-amino-3-chloro-4-hydroxybenzyle, D(—)-a-amino-3-thiê-nyle, 1-aminocyclohexyle, a-(5-tétrazolyl)-benzyle, 2-(a-car-boxy) thiénylméthyle, 3-(a-carboxy)furylméthyle, a-sulfami-nobenzyle, a-sulfamino-3-thiényle, a-(N-méthylsulfamino)-benzyle, D-(—)-a-guanidino-2-thiényle, D-(—)-a-guanidino-benzyle, a-guanyluréidobenzyle, a-hydroxybenzyle, a-azido-benzyle, a-fluorobenzyle, 4-(5-méthoxy-l,3-oxadiazolyl)-ami-nométhyle, 4-(5-méthoxy-1,3-oxadiazolyl)-hydroxyméthyle, 4-(5-méthoxy-1,3-oxadiazolyl)-carboxyméthyle, 4-(5-méth-oxy-1,3-sulfadiazolyl)-aminométhyle, 4-(5-méthoxy-1,3-sul-fadiazolyl)-hydroxyméthyle, 4-(5-méthoxy-1,3-sulfadiazolyl)-carboxyméthyle, 2-(5-chlorothiényl)-aminométhyle, 2-(5-chlorothiényl)-hydroxyméthyle, 2-(5-chlorothiényl)-carboxy-méthyle, 3-(l,2-thiazolyl)-aminométhyle, 3-(l,2-thiazolyl)-hydroxyméthyle, 3-(l,2-thiazolyl)-carboxyméthyle, 2-(l,4-thiazolyl)-aminométhyle, 2-(l ,4-thiazolyl)-hydroxyméthyle, 2-(l,4-tMazolyl)-carboxyméthyle, 2-benzothiénylaminomé-thyle, 2-benzothiénylhydroxyméthyle, 2-benzothiénylcarb-oxyméthyle, a-sulfobenzyle et a-phosphonobenzyle.

Si le groupe acyle renferme un groupe fonctionnel tel qu'un groupe amino, hydroxy, mercapto ou carboxy, ce groupe fonctionnel peut être protégé par un groupe protecteur convenable. Du fait que la chaîne latérale acyle peut ensuite être clivée pour produire le composé à groupe amino libre (qui peut, le cas échéant, être réacylé avec une chaîne latérale différente), il n'est pas toujours nécessaire de protéger des groupes substituants réactifs existant dans la chaîne latérale.

Des groupes protecteurs convenables pour le radical amino comprennent tous les groupes protecteurs classiques tels que les groupes acyle qui peuvent être aisément éliminés (par exemple trichloréthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p-toluènesulfonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, o-chloro-benzyloxycarbonyle, o-nitrophénylsulfényle, chloracétyle, tri-fluoracétyle, formyle, tertio-butoxycarbonyle, p-méthoxy-benzyloxycarbonyle, 3,4-diméthoxybenzyloxycarbonyle, 4-phénylazobenzyloxycarbonyle, 4-(4-méthoxyphénylazo)-benzyloxycarbonyle, pyridine- l-oxyde-2-méthoxycarbonyle, 2-pyridylméthoXycarbonyle, 2-furyloxycarbonyle, diphényl-méthoxycarbonyle, 1,1-diméthylpropoxycarbonyle, isoprop-oxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, phtaloyle, suc-cinyle, 1-adamantyloxycarbonyle ou 8-quinolyloxycarbonyle ou d'autres radicaux qui peuvent être aisément éliminés (par exemple trityle, 2-nitrophénylthio, 2,4-dinitrophénylthio, 2-hydroxybenzylidène, 2-hydroxy-5-chlorobenzylidène, 2-hydroxy-1 -naphtylméthylène, 3-hydroxy-4-pyridylméthy-lène, l-méthoxycarbonyl-2-propylidène, l-éthoxycarbonyl-2-propylidène, 3-éthoxycarbonyl-2-butylidène, l-acétyl-2-propylidène, l-benzoyl-2-propylidène, l-[N-(2-méthoxy-phényl)carbamoyl]-2-propylidène, 1 -[N-(4-méthoxyphényl)-carbamoyl]-2-propylidène, 2-éthoxycarbonylcyclohexylidène, 3,3-diméthyl-5-oxocyclohexylidène, ou mono- ou bis- tri-alkylsilyle). D'autres groupes classiques protégeant la fonction amino tels que ceux qui sont décrits dans «Protective Groups in Organic Chemistry», J. F. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, New York, 1973 Chapitre 2, doivent se révéler avantageux à utiliser.

Des groupes protecteurs convenables pour les fonctions hydroxy ou mercapto comprennent tous les groupes protecteurs classiques pour des fonctions hydroxy ou mercapto telles que les groupes acyle qui peuvent être aisément éliminés (par exemple benzyloxycarbonyle, 4-nitrobenzyloxycarbo-

10

nyle, 4-méthoxybenzyloxycarbonyle, 3,4-diméthoxybenzyl-oxycarbonyle, 4-phénylazobenzyloxycarbonyle, 4-(4-méth-oxyphénylazo)benzyloxycarbonyle, tertio-butoxycarbonyle, 1,1-diméthylpropoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, 1-ada-5 mantyloxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, 8-qui-nolyléthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle, 3-iodo-propoxycarbonyle, 2-furfuryloxycarbonyle, 8-quinolyloxycarbonyle et trifluoracétyle) et les groupes protecteurs autres que des groupes acyle qui peuvent être aisément éliminés, tels io que les groupes benzyle, trityle, méthoxyméthyle, 2-nitro-phénylthio et 2,4-dinitrophénylthio. D'autres groupes classiques protégeant les fonctions hydroxy et mercapto, parmi ceux qui sont décrits dans «Protective Groups in Organic Chemistry », ci-dessus, Chapitres 3 et 7, doivent pouvoir être 15 utilisés avantageusement.

Le groupe protecteur de la fonction carboxy peut être l'un quelconque des groupes protecteurs classiques utilisés pour protéger une fonction carboxy, tels qu'un groupe ester, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, tertio-butyle, 20 butyle, benzyle, diphénylméthyle, triphénylméthyle, p-nitro-benzyle, p-méthoxybenzyle, benzoylméthyle, acétylméthyle, p-nitrobenzoylméthyle, p-chlorobenzoylméthyle, p-méthane-sulfonylbenzoylméthyle, phtalimidométhyle, trichloréthyle, l,l-diméthyl-2-propynyle, acétoxyméthyle, propionyloxy-25 méthyle, pivaloyloxyméthyle, 1,1-diméthylpropyle, 1,1-di-méthyl-2-propényle, 3-méthyl-3-butényle, succinimido-méthyle, 1-cyclopropyléthyle, 3,5-di(tertio)butyl-4-hydroxy-benzyle, méthylsulfénylméthyle, phénylsulfénylméthyle, méthylthiométhyle, phénylthiométhyle, diméthylamino-30 méthyle, 2-méthoxyquinoléine-l-oxyde, 2-méthylpyridine-l-oxyde, chloroxalyle ou di-(p-méthoxyphényl)méthyle, les groupes esters de silyle dérivés d'un composé silylé tel que le diméthyldichlorosilane (comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 944 545, la demande de brevet 35 Japonaise mise à l'inspection publique sous le N° 7073/1971 et la demande de brevet des Pays-Bas mise à l'inspection publique sous le N° 7 105 159) et des dérivés métalliques ou non métalliques du groupe carboxy formés à partir de composés tels que le trichlorure de bore, (C^H^AICI, (CH30)2PC1, etc., 40 comme décrit dans le brevet britannique N° 1 409 415. On doit pouvoir utiliser avantageusement d'autres groupes classiques protégeant la fonction carboxyle, comme décrit dans «Protective Groups in Organic Chemistry», ci-dessus, chapitre 5.

45 Dans le composé I ci-dessus, le groupe -COOR7 est défini comme représentant un groupe carboxyle protégé ou un dérivé d'un groupe carboxyle. Des groupes convenables protégeant la fonction carboxyle sont bien connus dans la pratique et comprennent ceux qui ont été énumérés ci-dessus à propos 50 des substituants protégeant la fonction carboxyle dans la chaîne latérale acyle. R7 peut aussi être un dérivé métallique ou non métallique comme défini ci-dessus à propos des substituants protecteurs de la fonction carboxyle. Le groupe -COOR7 représente de préférence:

55 (1) un ester, par exemple un ester de silyle du type défini ci-dessus, un ester d'alkyle ou d'alcényle (par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, cyclohexyle, cycloheptyle, vinyle, 1-propényle, 2-propényle ou 3-butényle), un ester d'aryle (par exemple phényle, xylyle, 60 tolyle ou naphtyle), un ester d'aralkyle (par exemple benzyle ou diphénylméthyle) ou un ester dont l'un des atomes de carbone du groupe alkyle est remplacé par un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène ou par un groupe carbonyle, par exemple ester de méthoxyméthyle, ester d'éthoxyméthyle, ester de 65méthylthioéthyle, ester de méthylthiométhyle, ester de di-méthylaminoéthyle, ester de diéthylaminoéthyle, ester de phénoxyméthyle, ester de phénylthiométhyle, ester de méthylsulfénylméthyle, ester de phénylsulfénylméthyle, ester de ben-

11 642 080

zoylméthyle ou ester de toluoylméthyle, ou un ester portant pham (IV), avec en même temps une petite quantité du cé-un ou plusieurs substituants convenables (par exemple halo- phem correspondant. On peut faire varier le rapport du pé-géno, alkoxy, alcanesulfonyle ou phénylazo) tel que: ester de nam au cépham dans le produit en utilisant différents isocya-chlorométhyle, ester de bromométhyle, ester de trichlor- nates. Ainsi, par exemple, lorsqu'on fait réagir l'ester p-nitro-éthyle, ester de cyanométhyle, ester de p-nitrophényle, ester 5 benzylique du sulfoxyde de pénicilline V dans le dioxanne de 2,4,5-trichlorophényle, ester de 2,4,6-trichlorophényle, es- avec le tétra-isocyanate de silicium, le produit consiste habiter de pentachlorophényle, ester de p-méthylsulfonylphényle, tuellement en une proportion de 95 à 98% de pénam avec des ester de 4-phénylazophényle, ester de 2,4-dinitrophényle, ester traces de cépham. Toutefois, la réaction de l'ester de p-nitro-de p-chlorobenzyle, ester de o-nitrobenzyle, ester de p-méth- benzyle du sulfoxyde de pénicilline V dans le dioxanne avec oxybenzyle, ester de p-nitrobenzyle, ester de 3,4,5-triméth- io l'isocyanate de trichloracétyle donne un produit qui renferme oxybenzyle, ester de bis(p-méthoxyphényl)méthyle, ester de normalement 30 à 35% de pénam, 60 à 65% de cépham et en-pentachlorobenzyle, ester de trichlorobenzyle, ester de 3,5-di- viron 5% de céphem. Le mélange de produits peut être aisé-(tertio)butyl-4-hydroxybenzyle, ester de p-nitrophénylthio- ment séparé en ses composants par Chromatographie, par ex-méthyle, ester de p-nitrobenzoylméthyle, ou ester de p-chloro- empie sur gel de silice.

benzoylméthyle ou un ester formé à partir d'un thioalcool, 15 Lorsque le sulfoxyde de pénicilline a réagi avec l'isocya-d'un thio-alcool substitué, de N-hydroxysuccinimide, de N- nate en produisant le pénam (III) ou le cépham (IV) désiré, ces hydroxyphtalimide, de tétrahydrofuranne, de 1 -cyclopropyl- produits portent encore un groupe carboxyle protégé. Il est éthanol, de 1 -phényl-3-méthyl-5-pyrazolone, de 3-hydroxy- habituellement désirable d'éliminer le groupe protecteur pour Pyridine, de 2-hydroxyméthylpyridine-1 -oxyde, de produire le composé correspondant portant un groupe carb-1 -hydroxy-2( lH)-pyridine, de diméthylhydroxylamine, de 20 oxyle libre (c'est-à-dire que R7 est un atome d'hydrogène), diéthylhydroxylamine, de glycolamide, de 8-hydroxyquino- L'élimination du groupe protégeant la fonction carboxyle léine, de 2-hydroxyméthylquinoléine-1 -oxyde, de méthoxy- s'obtient par traitement classique, par exemple par hydrogé-acétylène, d'éthoxyacétylène, de tertio-butyléthynyldiméthyl- nolyse catalytique dans le cas du groupe p-nitrobenzyle proamine, de tertio-butyléthynyldiéthylamine, d'éthyléthynyl- tecteur. On peut conduire ce traitement, par exemple, en utili-diéthylamine ou d'un sel interne d'hydroxyde de 2-éthyl-5-(3- 25 sant l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palla-sulfophényl)isoxazolium; ou dium ou le rhodium fixé sur un support tel que le charbon de

(2) un amide d'acide, à savoir un N-alkylamide d'acide bois, le sulfate de baryum ou l'alumine. D'autres procédés

(par exemple N-méthylamide d'acide ou N-éthylamide d'aci- d'élimination du groupe protecteur impliquent la réaction de), un N,N-dialkylamide d'acide (par exemple N,N-di- avec des acides de Lewis tels que l'acide trifluoracétique, l'a-

méthylamide, N,N-diéthylamide ou N-méthyl-N-éthylamide 30 cide formique ou le bromure de zinc dans le benzène (la réac-

d'acide) ou un amide d'acide avec l'imidazole, le benzotri- tion avec des acides de Lewis peut être facilitée par l'addition azole, un imidazole substitué en position 4 ou un tétrazole d'un nucléophile tel que l'anisole) ou par réduction avec des protégé. agents tels que le mélange zinc/acide acétique ou le mélange

On doit pouvoir utiliser avantageusement d'autres grou- zinc/acide formique ou encore par réaction avec des nucléo-

pes connus classiques protégeant la fonction carboxy tels que 35 philes tels que ceux qui renferment un atome nucléophile ceux qui sont décrits dans «Protective Groups in Organic d'oxygène ou de soufre, par exemple des alcools, des mercap-

Chemistry», supra, chapitre 5. tans ou l'eau.

La réaction du sulfoxyde de pénicilline I avec l'isocyanate Les chaînes latérales du pénam (III) etc. du cépham (IV)

(II) est conduite dans un solvant organique inerte tel que di- peuvent éventuellement être clivées en donnant le composé

oxanne, toluène, xylène, benzène, tétrahydrofuranne, méthyl- 40 6-amino libre (pénams) ou le composé 7-amino. Le clivage isobutylcétone, 1,2-di chloréthane, méthylchloroforme, etc. peut être effectué au moyen d'enzymes ou par hydrolyse chi-

La réaction peut être conduite, le cas échéant, dans un excès mique ou hydrogénolyse. Si la chaîne latérale doit être clivée,

d'isocyanate utilisé comme solvant. Le dioxanne constitue un ce clivage est de préférence conduit avant l'élimination du solvant apprécié. groupe protégeant la fonction carboxyle. Dans l'hydrolyse

La réaction peut être conduite dans une large plage de 45 chimique de la chaîne latérale, le pénam, le cépham ou le cé-températures, par exemple jusqu'à environ 200°, de préférence phem est converti tout d'abord en un iminohalogénure par d'environ 70 à environ 140° et, notamment, d'environ 90 à en- réaction avec un agent d'halogénation tel que le pentachlo-

viron 115°. Il est très avantageux de conduire la réaction à la rure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, le phosgène,

température de reflux d'un solvant convenablement choisi. le chlorure de thionyle, le chlorure d'oxalyle ou le chlorure de

La durée de réaction n'est pas déterminante et peut aller 50 p-toluènesulfonyle (et de préférence le pentachlorure de phos-

de 1 à 24 heures ou plus, selon les corps réactionnels particu- phore ou l'oxychlorure de phosphore) en présence d'un accep-

liers, la température de réaction, etc. En général, on préfère teur d'acide. La réaction est conduite dans un solvant organi-

conduire la réaction pendant une période d'environ 1 à que inerte tel que l'éther de diéthyle, le nitrométhane ou un envrion 10 heures, et normalement pendant environ 3 à envi- hydrocarbure halogéné (le chlorure de méthylène et le chloro-

ron 7 heures. , , . 55 forme sont les solvants préférés). On apprécie l'utilisation

Le sulfoxyde de pénicilline (I) est amené à réagir avec au d'un excès de l'agent d'halogénation (jusqu'à environ 2 moles moins un équivalent de l'isocyanate (II) et, de préférence, avec par mole de pénam, de cépham ou de céphem) et l'utilisation un excès de ce dernier. On peut utiliser jusqu'à environ 5 ou d'environ 1,5 à environ 5 moles d'accepteur d'acide par mole plus de 5 équivalents d'isocyanate, mais aucun avantage ne d'agent d'halogénation. Les accepteurs d'acides convenables résulte de l'utilisation de quantités plus grandes. L'isocyanate 60 sont des aminés tertiaires telles que la triéthylamine, la N,N-

facilite le maintien d'un milieu réactionnel anhydre en fixant diméthylaniline, la pyridine, la quinoléine, la lutidine, la pico-

toute eau libre qui peut être présente. On préfère utiliser envi- line, etc. La réaction peut être conduite à une température ron 2 à 4 équivalents d'isocyanate et notamment environ 3 d'environ - 60 à -10° pour les pénams et à une température

équivalents d'isocyanate par équivalent de sulfoxyde de pèni- d'environ - 60 à environ +10° pour les céphams et les cé-

cilline. 65 phems. On préfère conduire la réaction à une température

Si la réaction du sulfoxyde de pénicilline (I) et de l'isocya- d'environ - 30 à environ - 40°.

nate (II) est conduite en l'absence d'une base, le produit con- L'iminohalogénure préparé dans l'étape ci-dessus est en-

siste principalement en un mélange du pénam (III) et du cé- suite converti en un imino-éther par réaction avec un alcool

080

primaire ou secondaire en présence d'un accepteur d'acide (cette opération est habituellement effectuée de la façon la plus simple en conduisant la réaction sans isolement de l'imi-nohalogénure). Des alcools convenables comprennent des al-canols tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropa-nol, le butanol et l'isobutanol; des aralcanols tels que l'alcool benzylique et le 2-phényléthanol; des cycloalcanols tels que le cyclohexanol; et des alcanediols tels que l'éthylène-glycol et le 1,6-hexanediol. L-alcool de choix est le méthanol. La réaction peut être conduite dans la même plage de températures que pour la formation de Piminohalogénure, et on la conduit de préférence à une température d'environ - 30 à environ — 40°.

L'imino-éther est ensuite hydrolysé pour former le composé aminé libre. On y parvient de la façon la plus simple en désactivant la solution de l'imino-éther avec de l'eau à une température d'environ — 5 à environ +10°.

Le clivage chimique de la chaîne latérale acyle, comme décrit ci-dessus, élimine également une partie ou la totalité du substituant R6 du pénam ou du cépham, selon la nature particulière de R6, l'agent d'halogénation particulier que l'on utilise, la température à laquelle la réaction est conduite, le procédé particulier de traitement, etc. Ainsi, lorsque le pénam porte une chaîne latérale phénoxyacétamido et que le substituant R6 est un groupe trichloracétyle, un clivage par l'intermédiaire de PC15 suivi d'un traitement dans le méthanol avec un bicarbonate élimine les deux groupes. Dans de tels cas, (c'est-à-dire lorsque deux groupes acyle sont éliminés), on doit utiliser environ deux fois la quantité d'agent d'halogénation et d'alcool indiquée ci-dessus. Lorsque le groupe R6 est éliminé en proportion faible ou nulle pendant le clivage de la chaîne latérale, la quantité d'agent d'halogénation et d'alcool doit se situer dans la plage indiquée ci-dessus. Il est évident pour l'homme de l'art qu'un clivage de la chaîne latérale au pentachlorure de phosphore ne peut pas être appliqué à des composés III ou IV dans lesquels R6 est un atome d'hydrogène, étant donné que le groupe carbamoyle libre est alors détruit. La chaîne latérale peut être supprimée sans élimination du substituant R6 du pénam ou du cépham (lorsque R6 représente autre chose qu'un atome d'hydrogène) par l'utilisation d'agents spécifiques d'halogénation et de substituants R6 particuliers. De même, on peut éliminer le substituant R6 du pénam ou du cépham sans éliminer la chaîne latérale en utilisant des substituants R6 convenables et des méthodes convenables d'élimination; par exemple si R6 est un groupe chloracétyle, on peut l'éliminer avec la thiourée sans éliminer la chaîne latérale. Le groupe trichloracétyle peut être éliminé en utilisant le bicarbonate de sodium dans le méthanol.

Le clivage de la chaîne latérale 6-acyle ou 7-acyle du pénam (III) ou du cépham (IV) peut être obtenu par des techniques d'hydrogénolyse lorsque la chaîne latérale est un groupe éliminé aisément par de telles techniques, par exemple le groupe p-nitrobenzyloxycarbonyle.

Lorsqu'on fait réagir un ester de sulfoxyde de pénicilline de formule I avec un isocyanate de formule II dans laquelle n est égal à 1 (c'est-à-dire un mono-isocyanate), R6 du pénam (III) ou du cépham (IV) résultant est identique à R5. Si, toutefois, n est supérieur à 1 (c'est-à-dire s'il a ime valeur de 2 à 4), le substituant R6 résultant porté par le pénam ou le cépham peut avoir la structure XII représentée dans la revendication 1. Ainsi, si l'on fait réagir un ester de sulfoxyde de pénicilline avec, par exemple, un diisocyanate de carbonyle, le produit initialement obtenu est un groupe carbonyle qui est substitué avec deux motifs pénam, avec deux motifs cépham ou avec un motif pénam et un motif cépham ou un mélange de ces produits. Ces composés du type bis-, tris ou tétrakispénam ou cépham peuvent être utilisés sous cette forme (après élimination des groupes protégeant la fonction carboxyle) ou bien on peut

12

les diviser en composés mono-substitués, par les étapes normales de traitement ou par des traitements subséquents.

Après le clivage des chaînes latérales du pénam (III), du cépham (IV) pour produire les composés aminés libres de for-5 mule VI ou VII, ces derniers composés peuvent être réacylés avec une chaîne latérale différente pour produire des composés de formule IX ou X. En bref, un composé de formule VI ou VII est amené à réagir avec un acide de formule:

10 Q

II

R8-COH XIII

ou avec un dérivé acylant de cet acide, formule dans laquellé

15 U

R8-C- est un groupe acyle classique connu dans le domaine des pénicillines ou des céphalosporines. Ces groupes acyle classiques comprennent, à titre non limitatif, ceux qui ont été 20 mentionnés ci-dessus pour illustrer R2.

Dans l'acylation d'un composé de formule VI ou VII l'acide carboxylique de formule XIII peut être utilisé tel quel, auquel cas on préfère faire agir un enzyme ou un agent de condensation. Des agents de condensation convenables com-25 prennent le chlorure de N,N-diméthylchloroformiminium, un N,N'-carbonyldiimidazole ou un N,N'-carbonylditriazole, un réactif du type carbodiimide [notamment le N,N'-dicyclo-hexylcarbodiimide, le N,N'-diisopropylcarbodiimide ou le N-cyclohexyl-N'-(2-morpholinoéthyl)carbodiimide], un réactif 30 du type alcynylamine, un réactif du type d'un sel isoxazolium, un réactif du type céténimine, l'hexachlorocyclotriphospha-triazine ou Fhexabromocyclotriphosphatriazine, le diphényl-phosphorylazide (DPPA), le cyanure de diéthylphosphoryle (DEPC), le phosphite de diphényle ou la N-éthoxycarbonyl-35 2-éthoxy-l,2-dihydroquinoléine (EEDQ).

A titre de variante relative à l'utilisation de l'acide carboxylique XIII dans le procédé ci-dessus, on peut aussi utiliser des dérivés acylants réactifs de l'acide XIII, c'est-à-dire des équivalents fonctionnels de l'acide comme agents d'acylation 40 d'un groupe amino primaire. Des exemples de dérivés acylants réactifs de l'acide carboxylique comprennent un halogé-nure d'acide (par exemple un chlorure ou un bromure d'acide), des anhydrides d'acides, y compris les anhydrides mixtes (par exemple les anhydrides alkoxyformiques), des azides 45 d'acides, des esters actifs (par exemple le p-nitrophényle) et des thio-esters actifs. Un autre dérivé réactif de l'acide est un azolide correspondant, c'est-à-dire un amide de l'acide dont l'atome d'azote d'amide appartient à un noyau pentagonal quasi-aromatique renfermant au moins 2 atomes d'azote, 50 c'est-à-dire l'imidazole, le pyrazole, les triazoles, le benzimi-dazole, le benzotriazole et leurs dérivés de substitution. Le procédé général de préparation d'azolides est décrit, par exemple, dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N°

3 910 900.

55 On a mentionné ci-dessus l'utilisation d'enzymes pour le couplage de l'acide libre avec un composé de formule VI ou VII. On inclut dans le cadre de ces procédés l'utilisation d'un ester tel que l'ester méthylique de l'acide libre avec des enzymes élaborés par divers micro-organismes, par exemple ceux 60 qui sont décrits dans «J. Am. Chem. Soc.», 94(11), 4035-4037 (1972), «J. Antibiotics» (Japon), 24(5), 321-323 (1971) et le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 682 777.

L'acylation est conduite dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, qui peut être aqueux ou non aqueux. Des solvants 65 convenables inertes vis-à-vis de la réaction comprennent, par exemple, l'eau, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le benzène, le toluène,

13

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la méthylisobutylcétone, et des mélanges des solvants organiques mentionnés ci-dessus avec de l'eau. Le choix du solvant, c'est-à-dire en particulier le choix entre un solvant aqueux et un solvant non aqueux, dépend des composés de départ particuliers que l'on utilise. Ainsi, par exemple, si l'on utilise le composé de départ de formule VI, VII ou VIII sous la forme dans laquelle le groupe carboxyle en position 3 ou 4 est protégé par un groupe ester clivé par des solvants hydroxyliques, par exemple un ester de silyle ou de stannyle, on utilise très avantageusement un solvant organique aprotique. Lorsque le composé de départ de formule VI ou VII est utilisé sous sa forme de sel, on utilise, de préférence, l'eau ou un solvant mixte aqueux-organique. Le solvant mixte le plus avantageux à utiliser pour les réactifs particuliers peut être déterminé par des essais classiques.

La durée et la température de la réaction d'acylation ne sont pas déterminantes. Les températures dans la plage d'environ — 30 à environ + 50 °C sont couramment utilisées pour des périodes de réaction allant de moins d'une heure à un jour ou plus. Bien que le contact initial des corps réactionnels soit de préférence effectué à une température de l'ordre de 0 °C pour réduire la formation de sous-produits, il est souvent désirable, après quelques minutes d'agitation, de laisser le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante jusqu'à ce que la réaction soit terminée.

L'un quelconque des composés III ou IV de l'invention, après élimination du groupe R7 protégeant la fonction carboxyle, peut être converti, le cas échéant, en un sel acceptable du point de vue pharmaceutique ou en un ester susceptible 5 d'une hydrolyse physiologique, tel que l'ester de pivaloyloxy-méthyle, d'acétoxyméthyle, de phtalidyle, de 5-indanyle ou de méthoxyméthyle.

Comme représenté par les liaisons sinueuses dans la for-io mule illustrant la structure du composé I, les substituants en position 6 peuvent avoir l'une ou l'autre des configurations stéréochimiques, c'est-à-dire que le groupe amino peut avoir la configuration ß normale et R3 peut avoir la configuration a normale, ou bien ces configurations peuvent être inversées. 15 Quelle que soit la configuration au niveau de la position 6 du composé I de départ, la même configuration se retrouve dans le produit pénam, cépham ou céphem.

Toutefois, la configuration de la position 2 du pénam III ou de la position 3 du cépham IV dépend de la configuration 20 du groupe sulfoxyde du composé I de départ. Ainsi, comme représenté par les équations suivantes, le S-sulfoxyde (la) donne principalement le R-pénam (Illa) ou le S-cépham (IVa), tandis que le R-sulfoxyde (Ib) donne principalement le S-pénam (Illb) ou le R-cépham (IVb), qui produit aisément le 25 céphem par élimination.

o r! f X .CH3

, n*"'-

r/

J

-N_

coor

(la)

[S-sulfoxide]

r5nco

coor

(Illa) [R-pénam]

and il 6 ocnhr coor

(IVa)

[S-cépham]

coor r5nco

(Ib)

[R-sulfoxyde]

r^

e ch-ocnhr

^ 2

N_

' ch,

coor et coor

(Mb) [S-pénam]

(IVb)

[R-cépham]

Selon les groupes particuliers portés comme substituants par le sulfoxyde de pénicilline de départ, des quantités faibles

à modérer de produit ayant l'autre configuration peuvent aussi être formées.

642 080 14

La réaction de sulfoxydes de pénicilline de formule I avec d'entre eux sont disponibles dans le commerce) ou peuvent des isocyanates de formule II pour produire les pénams de être préparés par des procédés connus à partir de composants formule III et/ou les céphams à extension d du noyau de for- faciles à obtenir. Beaucoup des sulfoxydes de pénicilline de mule IV, est entièrement inédite. La littérature indique que formule I sont connus; d'autres peuvent être préparés à partir des sulfoxydes réagissent avec des isocyanates activés tels que 5 de la pénicilline correspondante par les techniques classiques des isocyanates d'acyle pour produire des sulfilimines. La lit- bien connues de l'homme de l'art, par exemple par l'utilisa-

térature indique aussi que des isocyanates activés tels que des tion de métaperiodate de sodium, de peroxyde d'hydrogène isocyanates d'acyle réagissent avec des amides pour former dans l'acide acétique, d'acide m-chloroperbenzoïque, d'iodo-

des acylurées et des amidines (voir, par exemple, H. Ulrich, benzènedichloré dans la pyridine aqueuse, d'ozone ou de

«Chemical Reviews», 65,369 (1965) ). On devrait donc s'at- 10 brome en solution aqueuse. Les pénicillines elles-mêmes con-

tendre à ce que des sulfoxydes de pénicilline donnent des pro- stituent également des composés connus ou que l'on peut pré-

duits indésirables par réaction avec des isocyanates activés parer par acylation de l'acide 6-aminopénicillanique avec tels que ceux qui sont indiqués dans le présent mémoire, no- l'acide formant la chaîne latérale convenable, en utilisant des tamment aux températures élevées. Contre toute attente, on procédés classiques connus dans la pratique.

s'est aperçu que les isocyanates d'acyle et d'autres isocyanates 15 Les isocyanates de formule II sont également des substan-

activés de formule II ci-dessus réagissent avec des sulfoxydes ces connues ou que l'on peut préparer aisément par des tech-

de pénicilline (dont le groupe carboxyle est protégé) pour for- niques connues à partir de matières premières disponibles,

mer les nouveaux 2-carbamoyloxyméthylpénams de formule Ainsi, l'isocyanate d'acétyle et l'isocyanate similaire peuvent

III et 3-carbamoyloxycéphams de formule IV. être préparés par le procédé décrit dans «Berichte», 36,3213

En matière d'extension du noyau conformément à la pré- 20 (1903); la préparation de l'isocyanate de chloracétyle est désente invention, l'utilisation d'isocyanates de formule II offre crite dans «J. Org. Chem.», 27,3742 (1962); la préparation du plusieurs avantages par rapport aux procédés actuellement tétra-isocyanate de silicium est décrite dans «Inorganic Syn-connus d'extension du noyau, à savoir: theses», 8,27 (1966); la préparation du diisocyanate de sul-

1) les isocyanates de formule II maintiennent un état fonyle est décrite dans les brevets de la République Fédérale anhydre pendant toute la réaction d'extension du noyau, en 2s d'Allemagne N° 940 351 et N° 1 150 093; et la préparation de évitant ainsi les réactions de dégradation par l'eau qui peu- l'isocyanate de méthylsulfonyle est décrite dans «J. Org.

vent avoir lieu dans les opérations catalytiques d'extension du Chem.», 39,1597 (1974). Des procédés généraux de prépara-

noyau. tion de nombreux isocyanates de sulfonyle sont indiqués dans

2) Les processus d'extension du noyau utilisant des iso- «Chemical Reviews», 65,369 (1965) et dans les références bi-cyanates de formule II sont plus rapides que les processus ca- 30 bliographiques qui y sont citées.

talytiques d'extension. Les pénams de formules III et les céphams de formules IV

3) Les isocyanates de formule II sont deux fois aussi effi- obtenus conformément à l'invention (après élimination du caces, comme composés accepteurs d'hydrogène actif, que ne groupe protégeant la fonction carboxyle pour former l'acide le sont les composés triméthylsilylés utilisés dans certains libre) sont actifs contre divers organismes Gram-positifs et autres procédés. Ainsi, une molécule d'eau est fixée par tin 35 Gram-négatifs et, en conséquence, ils constituent des agents groupe isocyanate ou par deux groupes triméthylsilyle. anti-bactériens intéressants à utiliser dans le traitement de

4) Les isocyanates tels que l'isocyanate d'acétyle, l'isocya- maladies causées par ces organismes chez les animaux et chez nate de méthanesulfonyle, le diisocyanate de sulfonyle, le di- l'homme.

isocyanate de carbonyle et le triisocyanate de phosphore don- Les composés à groupe amino libre de formules VI, VII et nent, respectivement, les sous-produits réactionnels suivants: 40 VIII obtenus par clivage de la chaîne latérale des composés de acétamide + C02; méthanesulfamide + COz; sulfamide + formules respectives III et IV ont généralement une plus faible

C02; urée + C02; et amides phosphorés + C02. Ces compo- activité antibactérienne que les composés III-IV. Bien qu'on sés sont plus simples à manipuler et à éliminer que ne le sont puisse parfois les utiliser en thérapeutique, leur principal inté-

les sous-produits résultant des procédés qui utilisent une bis- rêt réside dans leur utilisation comme substances intermédiai-

triméthylsilylurée, c'est-à-dire l'urée + l'hexaméthyldisilo- 45 res dans la préparation de composés de formules IX à XI par xane. En outre, ces sous-produits formés d'amides neutres ne réacylation du groupe amino libre.

réagissent pas avec le noyau de lactame.

5) Beaucoup des isocyanates de formule II sont sensible- Les composés antibactériens obtenus par le procédé de ment moins coûteux que ne l'est la bistriméthylsilylurée et que l'invention peuvent être utilisés seuls ou en tant que l'ingré-ne le sont d'autres triméthylsilylurées utilisées dans d'autres 50 dient actif ou l'un des ingrédients actifs d'une composition processus d'extension du noyau. pharmaceutique classique, par analogie avec d'autres pénicil-

6) Beaucoup des isocyanates de formule II sont liquides à Unes et céphalosporines. On peut les administrer par voie la température ambiante. Du point de vue pratique dans une orale ou parentérale ou sous la forme de suppositoires. Pour installation, des liquides sont plus faciles et, généralement l'administration orale, les compositions peuvent être sous la moins dangereux et moins coûteux à répartir et à manipuler 55 forme de comprimés, capsules, poudres, granulés, pastilles,

que ne le sont des matières solides. La plupart des composés solutions ou suspensions. Elles peuvent contenir des exci-

de silyle utilisés dans d'autres procédés d'extension du noyau pients classiques qui conviennent à la forme posologique, par sont des matières solides. exemple des liants, des charges, des lubrifiants, des agents de

7) Du point de vue pratique, on peut choisir des isocyana- désintégration, des agents mouillants, des agents stabilisants, tes de formule II de manière que leurs sous-produits soient 60 des édulcorants, des parfums, etc. Des suppositoires renfer-aisément séparés du produit désiré par différentes techniques, ment des bases classiques pour cette forme d'administration. Par exemple, des isocyanates d'acyle donnent comme sous- Pour l'administration parentérale, on peut utiliser des formes produits des amides hydrosolubles. Le tétra-isocyanate de si- posologiques unitaires liquides telles que des solutions ou sus-licium, quant à lui, donne de la silice comme sous-produit, pensions stériles ou des poudres stériles destinées à la reconsti-qui est totalement insoluble aussi bien dans les solvants orga- 65 tution à l'aide d'un véhicule stérile avant l'administration, niques que dans les solvants aqueux. Des adjuvants classiques tels que des préservateurs, des agents

Les composés de départ destinés à être utilisés dans le pro- tampons, des agents de mise en suspension, etc. peuvent être cédé de l'invention sont des composés connus (beaucoup inclus dans des compositions parentérales.

15

642 080

Les compositions peuvent contenir 0,1 à 99% en poids de composés antibactériens de la présente invention. Lorsque les compositions sont sous une forme posologique unitaire, chaque unité contient environ 100 à 750 mg d'ingrédient actif. On les administre en une quantité d'environ 15 à environ 250 mg/kg/jour en doses divisées, par exemple 3 à 4 fois par jour.

L'homme de l'art remarquera que les pénams III et les céphams IV obtenus conformément à l'invention peuvent présenter un atome asymétrique de carbone dans leur chaîne latérale. Il va de soi que l'invention couvre tous les épimères possibles de même que leurs mélanges.

Les concentrations inhibitrices minimales de certains des composés de l'invention ont été déterminées à l'égard de plusieurs organismes et les résultats sont reproduits ci-après sur le tableau I. Les substituants « «R» et «X» indiqués sur le ta-5 bleau I correspondent aux substituants indiqués sur le squelette structural suivant:

10

Tableau I

Organisme Composé

r = c- hcoch_conh— ob Z

Concentration inhibitrice minimale (|i g/ml)
S. pneumoniae S. pyogenes S. aureus A-9585 A-9604 A-9537
S. aureus S. aureus A-9537 + A-9606(peni-50% de sérum cillino résistant)

\ ^ch-oconhcoch,

x = c /

ch,

0,06

0,25

>125

r = c6h5och2conh-

s >ch2oconh2 x = c

/ ^
ch.

0,016

0,008

0,06

0,06

>125

con h—

\ > ch-oconhcoch, x = c j

/ %

ch3

0,13

0,25

r =

x =

°C2H5

conh—

\c^ ch2oconh2

/ %
ch.

0,03

0,06

>1

conh—

x = c /

o ch.

n ych2oconhcoch3
ch.

0,25

32

642 080

16

TableauI (suite)

Organisme Composé

\ y CH2

ch-oconh,

x = c ch.

Concentration inhibitrice minimale (|i g/ml)
S. pneumoniae S. pyogenes S. aureus A-9585 A-9604 A-9537

conh-

0,5

0,5
S. aureus S. aureus A-9537 + A-9606 (peni-50% de sérum cillino résistant)

16

R = C,H_CHCONH— 6 5 |

nh-

s j ch_oconhcoch, x = c j

/ ^
CH.

0,13

0,13

>125

R = C6H5 h A C0NH-
ch.

^ch2oconhcoch3

X = G

/ <■

CH,

0,5

0,5

16
R. = c,hcchoc0nh— 6 b t

\ ^ ch2oconhcoch3
ch.

0,06

0,5

>125

r = c ,hcoch~conii-

0 3 /

\

x = ch0

i 2 oconhcoch,

n J

/S

cii3

>63

125