SE458609B - 7-acyl-3-karbamoyloxi-3-metyl-cefam-foereningar samt foerfarande foer framstaellning daerav - Google Patents

7-acyl-3-karbamoyloxi-3-metyl-cefam-foereningar samt foerfarande foer framstaellning daerav

Info

Publication number
SE458609B
SE458609B SE8402089A SE8402089A SE458609B SE 458609 B SE458609 B SE 458609B SE 8402089 A SE8402089 A SE 8402089A SE 8402089 A SE8402089 A SE 8402089A SE 458609 B SE458609 B SE 458609B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
compound
compounds
reaction
isocyanate
cefam
Prior art date
Application number
SE8402089A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8402089D0 (sv
SE8402089L (sv
Inventor
R L Cundall
D Walker
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of SE8402089D0 publication Critical patent/SE8402089D0/sv
Publication of SE8402089L publication Critical patent/SE8402089L/sv
Publication of SE458609B publication Critical patent/SE458609B/sv

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

458 609 vari R7 och R15 har ovan angivna betydelser, vid en tempera- tur upp till cirka 200°C í ett ínert organiskt lösningsmedel med minst en ekvimolär mängd av ett isocyanat, som är acetyl- isocyanat, mono-, di- eller tríkloracetylísocyanat och, om R7 har annan betydelse än väte, eventuellt omvandlar gruppen -coozü :in en karboxiugrupp pa i och för sig kan: satt och, om R5 har annan betydelse än väte, eventuellt avlägsnar gruppen R5 på i och för sig känt sätt. ovannämnda reaktioner kan bättre áskàdlíggöras medelst följande allmänna reaktionsscheman. “vrf q. v., 1,.
I 458 609 + .nå-mcm, ___-_) m _ (n: 0 H au-c-nn- _ - s O//J i OÉIINHRG = CH z ' 3 cooa7 (IV) ° s In _ - bas E al5ëqqfl / eilzeg IV" ' - Il / O] C33 coon7' (V) ? S JJCH20¿N_HR6 111 HZNW-l/ \'^""c33 N Ip- 5/ ° 'coon-I '"" '" ' "°7'.'*'*"-.1.TFVFI' 'IIT""“"T'1Ü “4ss 609 4 .' I I 8 . ans 0 __ 7 C33 coon (vn) -' s v sgjälkning ä n2uw__.|/ /._ 0/ / C33 coon7 (vnz) o ll 5 fi: s cazocmm v1 .zå-cnww-l/ fiua o/z-N 4,, 7 coon (xx) f' I S v11._2_==:.1.~aff~_fl=.=___> Raàfi" / f? 6 L__N mm o” n __. 3 coon7 (X) f* s lerinq à I / oo mf: coon7 * (XI) J 458 609 i vilka formler R5, R7 och R15 har ovan angivna betydelser och 0 R3-g- är en inom penicillin- och cefalosporinomrádet känd konventionell acylgrupp.
Omsättningen av penicillinsulfoxiden (I) med isocyanatet (II) utförs i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom dioxan, toluen, xylen, bensen, tetrahydrofuran, metylisobutylketon, 1,2-dikloretan, metylkloroform eller liknande. Reaktionen kan eventuellt utföras i ett överskott av isocyanat såsom lösningsmedel. Dioxan är ett föredraget lösningsmedel.
Reaktionen kan utföras inom ett-brett temperaturintervall, exempelvis upp till ca 200°C, företrädesvis från ca 70° till ca 14o°c och 1 synnerhet från aa 9o° till ca 11s°c.
Det är synnerligen lämpligt att utföra reaktionen vid äter- flödestemperaturen hos ett på lämpligt sätt utvalt lösnings- medel.
Reaktionstiden är icke kritisk och kan variera från en timme till 24 timmar eller däröver, beroende på de speciella reak- tanterna ifråga, reaktionstemperaturen etc. I allmänhet är det föredraget att utföra reaktionen under ca l-10 timmar och en typisk reaktionstid är ca 3-7 timar.
Penicillinsulfoxiden (I) omsätts med minst en ekvivalent av isocyanatet (II) och företrädesvis med ett överskott därav.
Upp till ca 5 ekvivalenter eller däröver av isocyanatet kan utnyttjas, men man uppnår ingen fördel med att använda större mängder.-Isocyanatet medverkar till att upprätthålla ett vattenfritt reaktionsmedium genom att infånga eventuellt närvarande fritt vatten. Det är föredraget att använda ca 2-4 ekvivalenter av isocyanatet och i synnerhet ca 3 ekviva- lenter av isocyanatet per ekvivalent av penicillinsulfoxiden. '45s 609 r Om reaktionen av penicillinsulfoxiden (I) och isocyanatet (II) utförs i frånvaro av en bas, utgör produkten i huvud- sak en blandning av penam-föreningen (III) och cefam-före- ningen (IV) jämte en liten mängd av cefem-föreningen (V).
Förhållandet mellan penam-föreningen och cefamfföreningen i produkten kan således varieras genom användningen av olika isocyanater. När exempelvis p-nitrobensylestern av penicil- lin V-sulfoxid omsätts i dicxan med kiseltetraisocyanat ut- görs produkten vanligen av 95-98 % av penam-föreningen och spårmängder av cefam-föreningen. Omsättningen av p-nitro- bensylestern av penicillin V-sulfoxid i dioxan med triklor- acetylisocvanat ger emellertid en produkt, som typiskt be- står av 30-35%»penam, 60-65 % cefam och ca 5 % cefem. Pro- duktblandningen kan lätt separeras i de olika komponenterna genom kromatografering, exempelvis på silikagel.
Penam-föreningen (III) och/eller cefam-föreningen (IV) kan omvandlas till cefem-föreningen (V) genom behandling med en bas,såsom visas i det allmänna reaktíonsschemat ovan. Om cefem-föreningen (V) är den ösnkade produkten kan alterna- tivt penicillinsulfoxiden (I) omsättas med isocyanatet (II) i närvaro av en has för att ge cefem-föreningen (V) direkt.
När man framställer cefem-föreningen direkt på detta sätt har det visat sig att de högsta utbytena av cefem-föreningen erhålls om en bromidjonkälla även sätts till reaktionsbland- ningen.
När man omvandlar penam-föreningen (III) och/eller cefam- föreningen (IV) till cefem-föreningen (V) genom behandling med en bas kan man använda vilken som helst organisk eller oorganisk bas. Reaktionen kan utföras i ett organiskt lös- ningsmedel genom användning av en bas, som är löslig däri, eller genom användning av ett tvâfassystem av vatten och ett orgardsktlösningsmedel, i vilket system basen är vattenlös- lig.
Vid användning av ett tvåfassystem för basbehandlingen av 7 458 609 penam-föreningen och/eller cefam-föreningen kan man utnyttja vilken som helst av de vanliga vattenlösliga baserna, exem- pelvis NaOH, KOH, KZCO3, Na2CO3, NaHC03, KHCO3, en alkalisk fosfatbuffert eller liknande. När basbehandlingen utförs i ett organifidzlösningsmedel kan man använda vilken som helst av de sedvanliga baser som är lösliga i ett organiskt lös- ningsmedel, exempelvis en tertiär amin såsom trietylamin, pyridin, kinolin, isokinolin, lutidin, tetrametylguanidin eller liknande. Det har visat sig att vissa baser, såsom KZCO3, vilka allmänt anses vara olösliga i organiska lös- ningsmedel, synes ha tillräcklig löslighet i vissa organis- ka lösningsmedel, såsom dioxan, för att kunna utnyttjas i dylika system.
Penam-föreningen (III) och/eller cefam-föreningen (IV) (an- tingen såsom isolerade produkter eller såsom en orenad reak- tionsblandning) kan omvandlas till motsvarande cefem-före- ning (V) genom inställning av lösningens pH-värde på ett alkaliskt pH och genom att upprätthålla det alkaliska pH- värdet under en tid av från ca 15 minuter till 24 timmar, beroende på temperaturen, basen, de speciella reaktanterna ifråga och lösningsmedelssystemet. Temperaturen är icke kritisk. Det har visat sig att 0-40°C är ett lämpligt inter- vall och att 0-25°C föredras. Högre temperaturer kan använ- das men sänker normalt utbytet av den önskade produkten, medan lägre temperaturer kräver överdrivet långa reaktions- tider.
Den bas som utnyttjas för att omvandla penam-föreningen och/ eller cefam-föreningen till cefem-föreningen behöver icke tillsättas i en stökiometrisk mängd eftersom basen endast tjänstgör såsom katalysator. Man kan således använda från ca 5 till ca 150 mol% av basen och företrädesvis från ca 20 till ca 50 mol%. En större mängd av basen kan utnyttjas men ökar normalt icke utbytet. Användningen av mindre än ca 5 mol% av basen ökar vanligtvis i orimligt hög grad reaktions- tiden och/eller produktutbytet. Den mest lämpliga mängden 458 609 8 bas beror på den speciella penam-förening och/eller cefam- förening ifråga som behandlas liksom på det speciella lös- ningsmedelssystemet ifråga. i Efter omsättning av penicillinsulfoxiden med isocyanatet för framställning av den önskade cefam-föreningen (IV) kommer sistnämnda produkt att fortfarande innehålla en med nitroben- syl skyddad karboxylgrupp. Det är vanligtvis önskvärt att avlägsna skyddsgruppen för framställning av motsvarande före- ning innehållande en fri karboxylgrupp (dvs. R7 är väte). Av- lägsnandet av p-nitrobensylgruppen åstadkoms genom konventio- nell behandling, exempelvis katalytisk hydrogenolys. Detta kan exempelvis ske genom användning av väte i närvaro av en katalysator, såsom palladium eller rodium, på en bärare, så- som träkol, bariumsulfat eller aluminiumoxíd.- Sidokedjan i cefam-föreningen (IV) kan, om så önskas, spjäl- kas för erhållande av den fria 7-aminoföreningen (cefam-fö- reningar). Spjälkningen kan åstadkommas medelst enzymer eller genom kemisk hydrolys eller hydrogenolys. Om sidokedjan skall spjälkas utförs företrädesvis denna spjälkning före avlägs- nandet av karboxylskyddsgruppen. Vid den kemiska hydrolysen av sidokedjan omvandlas först cefam-föreningen till en imino- halid genom omsättning med ett halogeneringsmedel, såsom fos- forpentakloríd, fosforoxiklorid, fosgen, tionylklorid, oxa- lylklorid eller p-toluensulfonylklorid (och företrädesvis fosforpentaklorid eller fosforoxiklorid), i närvaro av ett syrabindande medel. Reaktionen utförs i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom etyleter, nitrometan eller ett halogene- rat kolväte (metylenklorid och kloroform är de föredragna lösningsmedlen). Det är föredraget att använda ett överskott av halogeneringsmedlet (upp till ca 2 mol per mol cefam-före- ning) och att använda från ca 1,5 till ca 5 mol syrabindande medel per mol halogeneringsmedel. Lämpliga syrabindande medel är tertiära aminer, såsom trietylamin, N,N-dimetylanilin, pyridin, kínolin, lutidin, pikolin och liknande. Reaktionen kan utföras vid en temperatur av från ca -60° till ca +10°C. ._.,_ _ --.- - :vr-H rmmcuvn-:rrí 9 458 609 .
Det är föredraget att utföra reaktionen vid en temperatur av från ca -30° till ca -40°C.
Den iminohalid som framställs i ovan angivna steg omvandlas därefter till en iminoeter genom omsättning med en primär eller sekundär alkohol i närvaro av ett syrabindande medel (detta astadkoms enklast genom att man utför detta steg utan L isolering av iminohaliden). Lämpliga alkoholer innefattar _ I alkanoler, såsom metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol och isobutanol, aralkanoler, såsom bensylalkohol och 2-fenyletanol, cykloalkanoler, såsom cyklohexanol, och alkandioler, såsom etylenglykol och 1,6-hexandiol. Den föredragna alkoholen är metanol. Reaktionen kan utföras inom samma temperaturintervall som ovan har angivits för bildningen av iminohaliden och utförs företrädesvis vid en temperatur från ca -3o° till ca -4o°c.
Iminoetern hydrolyseras därefter för framställning av den *fria aminoföreningen. Detta åstadkoms enklast genom att man till lösningen av iminoetern sätter vatten vid en tempe- ratur av från ca -5 till ca +l0°C.
Kemisk spjälkning av acylsidokedjan, såsom har beskrivits ovan, kommer även att avlägsna en viss del eller hela delen av substituenten R5 i cefam-föreningen, beroende pà den spe- ciella beskaffenheten av R6, det speciella halogeneringsme- del som utnyttjas, den temperatur vid vilken reaktionen ut- förs, det speciella upparbetningsförfarandet, etc. Façkman- nen torde inse att PCI5-förmedlad sidokedjespjälkníng icke kan utnyttjas på föreningar med formeln III eller IV, vari R6 är väte, eftersom den fria karbamoylgruppen kommer att för- störas. Sidokedjan kan avlägsnas utan att man avlägsnar sub- stituenten R5 i cefam-föreningen (vari R5 har annan betydelse än väte) genom att man utnyttjar specifika halogeneringsmedel och specifika R6-substituenter. Likaledes kan man avlägsna R5-substituenten i cefam-föreningen utan att avlägsna sido- . kedjan genom att utnyttja lämpliga R5-substituenter och lämp- s." liga avlägsningsmetoder. Om exempelvis R5 är kloracetyl kan 458 609 10 den avlägsnas med tiokarbamid utan att man avlägsnar sido- kedjan. Trikloracetylgruppen kan avlägsnas genom användning- en av natriumbikarbonat i metanol. ; wow rm mnøve-I-uorvv-ymwfilfl \ , Spjälkning av 7-acylsidokedjan i cefam-föreningen (IV) kan ástadkomas genom hydrogenolysteknik i det fall sidokedjan är en grupp som lätt avlägsnas medelst sådan teknik. . ann-mm» man. .n v .. a...
Efter spjälkningen av sidokedjorna från cefam-föreningen (IV) för framställning av den fria aminoföreningen med formeln VII kan sistnämnda förening àteracyleras med en olik sídokedja för framställning av föreningar med formeln X. För att ut- trycka det kort, en förening med formeln VII omsätta med en syra med formeln a '5 R -con xzn n eller med ett acylerande derivat av nämnda syra, vari R8-C- är en inom penicillin- och cefalosporínomrádet känd konven- tionell acylgrupp.
Vid acyleringen av en förening med formeln V11 kan karboxylsyran med formeln XIII användas som sådan, i vilket fall det är föredraget att använda ett enzym eller ett kondensationsmedel. Lämpliga kondensationsmedel inne- fattar N,N-dimetylkloroformiminiumklorid, ett N,N'-karbonyl- diimidazol- eller ett N,N'-karbonylditriazolreagens, ett karbodiimidreagens jšpeciellt N,N'-dicyklohexylkarbçdiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid eller N-cyklohexyl-N'-(2-morfo- linoetyl)karbodiimid7, ett alkynylaminreagens, ett isoxa- zoliumsaltreagens, ett keteniminreagens, hexaklorcyklotri- fosfatriazin eller hexabromcyklotrifosfatriazin, difenylfos- forylazid (DPPA), dietylfosforylcyanid (DEPC), difenylfosfit eller Neetoxikarbonyl-2-etoxi-1,2-díhydrokinolin (EEDQ).
Såsom ett alternativ till att använda karboxylsyran XIII vid ovannämnda förfarande kan man även använda reaktiva acylerande derivat av syran XIII, dvs. funktionella ekviva- lenter av syran såsom acyleringsmedel för en primär amino- grupp. Exempel på reaküya acylerande derivat av karboxyl- ,i 458 609 11 syran innefattar syrahaliden (exempelvis syrakloriden eller syrabromiden) syraanhydrider inklusive blandanhydrider (exempelvis alkoximyrsyraanhydrider), syraazider, aktiva estrar (exempelvis p-nitrofenyl) och aktiva tioestrar. Ett annat reaktivt derivat av syran är motsvarande azolid, dvs. en amid av syran vars amidkväve utgör del av en kvasiaroma- tisk femledad ring innehållande minst två kväveatomer, exempelvis imidazol, pyrazol, triazolerna, bensimidazol, bensotriazol och deras substituerade derivat. Det allmänna förfarandet för framställning av azolider beskrivs exempel- vis i den amerikanska patentskriften 3 910 900.
Ovan har nämnts användningen av enzymer för koppling av den fria syran med en förening med formeln VII. 2 Inom ramen för dylika förfaranden innefattas användningen av en ester, exempelvis metylestern, av denna fria syra med enzymer, som tillhandahålls av olika mikroorganismer, exem- pelvis de som beskrivs i J. Am. Chem. Soc. 94(ll) (1972) 4035-4037, J. Antibiotics (Japan) ÅÅÅÉ) (1971) 321-323 och den amerikanska patentskriften 3 682 777.
Acyleringsförfarandet utförs i ett reaktionsinert lösnings- medelssystem, som kan vara vattenhaltigt eller vattenfritt.
Lämpliga reaktionsinerta lösningsmedel innefattar exempelvis vatten, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, dimetyl- formamid, dimetylsulfoxid, metylenklorid, kloroform,-bensen, toluen, metylisobutylketon och blandningar av ovannämnda or- ganiska lösningsmedel med vatten. Valet av lösningsmedel, dvs. speciellt huruvida ett vattenhaltigt eller vattenfritt lösningsmedel skall användas, är beroende av de speciella utgângsmaterial ifråga som används. Om exempelvis utgångs- föreningen meä formeln VII används i en sådan form där 3- eller 4-karboxylresten är skyddad med en ester- grupp, som spjälkas av hydroxyliska lösningsmedel, exempel- vis en silyl- eller sunmylester, används företrädesvis ett aprotiskt organiskt lösningsmedel. Om utgângsföreningen med 458 609 12 J formeln VII används i saltformen används företrädesvis vatten eller ett vattenhaltigt organiskt lösningsmedelssystem. Det fördelaktigaste lösningsmedelssystemet för de speciella rea- gensen ifråga kan bestämas genom rutinförsök.
' ”' "'."' ' Acyleringsreaktionens varaktighet och temperatur är icke ' kritiska. Temperaturer inom intervallet från ca -30° till ca +50°C används vanligtvis under användning av reaktionstider, som varierar från mindre än 1 time upp till 1 dygn eller mer. Ehuru den initiella kontakten mellan reagensen före- trâdesvis utförs vid ca 0°C för att reducera bildningen av biprodukter är det vanligtvis önskvärt att efter ett par minuters omröring låta reaktionstemperaturen anta rumstem- peratur till dess reaktionen har fullbordats.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan efter avlägs- nande av karboxylskyddsgruppen R7 om så önskas omvandlas till ett farmaceutiskt godtagbart salt eller till en fysíologiskt hydrolyserbar ester, såsom pivaloyloximetyl-, acetoximetyl-, ftalidyl-, S-indanyl- eller metoximetylestern.
Konfigurationen i 3-ställningen i cefam-föreningen IV är beroende av konfigurationen av sulfoxidresten i utgàngsföre- ningen I. såsom framgår av nedan angivna reaktionsscheman ger således S-sulfoxiden (Ia) primärt R-penam-föreningen (IIIa) eller S-cefam-föreningen (IVa), medan R-sulfoxiden (Ib) pri- märt ger S-penam-föreningen (IIIb) eller R-cefam-föreningen (IVb), som lätt omvandlas till cefem-föreningen.
. 'OI _ a15-c-Nx_._( -u 13 458 609 o o å, en: nls-g-xn--W/ oc, ' ' 3 +1socYANAr *___-à /f-'u i 7 ° coon (Ia) o u 5 0 CH ocmm _ o 15 N S 2 15 H S 0 a -c-nu-fi ,,, a -c-ux- u 6 ) C113 ' och - ocNHR á 4 å . o' »coonv ° èoonffna (un) mn) “WWW (s-cefam .ll I m m0 de? 01 (d + ISOCYANAT ä (Ib) o o s puzoëuuns 153 s :s H \~\ a -c-ua- 0 n -c-m: CE ,, 6 3 /..._J MOCNHR :KF-w a* 'I _ 0' _ a coon g 7 3 - .coon (Inn) - (IW) [R-cefam 1 458 609 z 14 Beroende på de speciella substituentgrupper ifråga som är närvarande i utgångspenicillinsulfoxiden kan även små till måttliga mängder av produkten med den alternativa konfigu- rationen bildas. mq -1- -flrnu- Omsättningen av penicillinsulfoxider med formeln I med iso- cyanater för framställning av de ringexpanderade cefam-före- ningarna med formeln IV är en fullständigt oväntad reaktion.
Litteraturen antyder att sulfoxider reagerar med aktiverade isocyanater, såsom acylisocyanater, under bildning av sulfi- liminer. Litteraturen antyder även att aktiverade isocyana- ter, såsom acylisocyanater, reagerar med amider för bildning av acylkarbamider och amidiner (se exempelvis H. Ulrich: Chemical Reviews Qå (1965) 369). Man skulle därför förvänta sig att penicillinsulfoxider skulle ge dylika icke önskvärda _ produkter vid reaktion med sådana aktiverade isocyanater som _ É har beskrivits ovan, i synnerhet vid förhöjda temperaturer.
Det har emellertid överraskande visat sig att acylisocyana- ter reagerar med penicillinsulfoxider (vari karboxyl-gruppen är blockerad) under bildning av de nya 3-karbamoyl-oxicefam- föreningarna med formeln IV. ' ___,,,,_,, , . . . u. ,;m--.nvv w <- In n När det gäller ringexpansionsaspekten enligt föreliggande i uppfinning erbjuder användningen av isocyanater flera för- = delar jämfört med hittills kända ringexpansionsförfaranden, I av vilka följande kan nämnas. 1) Isocyanater upprätthåller ett vattenfritt tillstànd under ringexpansionsreaktionen, varvid man således undviker de vatteninducerade sönderdelningsreaktioner som kan uppträda vid katalytiska ringexpansionsförfaranden. 2) Ringexpansion utnyttjande isocyanater år en snabbare process än katalytiska ringexpansionsförfaranden. 3) Isocyanater är dubbelt så effektiva när det gäller att eliminera aktiva vâteföreningar jämfört med de trimetylsilyl- föreningar som används vid vissa andra förfaranden. En mole- 458 609 15 kyl vatten tas således om hand av en isocyanatgrupp eller av två trimetylsilylgrupper. 4) Isocyanater, såsom acetylisocyanat, ger såsom reaktions- biprodukter acetamid + C02. Dessa är lättare att handha och kassera än de biprodukter som härrör från förfaranden utnytt- jande bistrimetylsilylkarbamíd, dvs. karbamid + hexametyldi- siloxan. Dylika neutrala amidbiprodukter reagerar dessutom icke med laktamringen. 5) Isocyanaterna är väsentligt billigare än bistrimetylsilyl- karbamid och andra trimetylsílylkarbamider som utnyttjas vid andra ringexpansionsförfaranden. 6) Isocyanaterna är vätskor vid rumstemperatur. Ur praktisk synpunkt är vätskor lättare att handha och i allmänhet säk- rare och mindre kostsama att kassera och hantera än fasta material. De flesta av de silylföreningar som utnyttjas vid andra ringexpansionsförfaranden är fasta material.
De utgângsföreningar som används vid föreliggande förfaran- de är antingen kända (många är kommersiellt tillgängliga) eller kan framställas medelst kända förfaranden utgående från tillgängliga material. Många av penicillinsulfoxider- na med formeln I är kända; andra kan framställas utgående från motsvarande penicillin medelst för fackmannen känd standardteknik, exempelvis genom användning av natriummeta- perjodat, väteperoxid i ättiksyra, m-klorperbensoesyra, jodbensendikloríd i vattenhaltig pyridin, ozon eller vatten- haltig brom. Penicillinerna själva är också antingen kända eller kan framställas genom acylering av 6-aminopenicillan- syra med den lämpliga sidokedjesyran ifråga under använd- ning av inom tekniken kända standardförfaranden.
Isocyanaterna är även kända eller kan lätt framställas medelst känd teknik utgående fràn tillgängliga utgångs- material. Således kan acetylisocyanat framställas medelst det förfarande som beskrivs i Berichte gg (1903) 3213; fram- m* rr-v i i4ss 609 .l6 ställningen av kloracetylisocyanat beskriva i J. Org. Chem. 21 (1962) 3742.
De enligt föreliggande uppfinning (efter avlägsnande av karborylskyddsgruppen för framställning av den fria syran) erhållna cefam-föreningarna med formlerna IV och X är aktiva gentemot olika grampositiva och gramnegativa organismer och är följaktligen användbara antibakteriella medel för behand- ling av sjukdomar, som orsakas av dylika organismer hos djur inklusive människa.
De fria aminoföreningar med formeln VII som erhålls genom sidokedjespjälkning av föreningarna med formeln IV har i allmänhet lägre antibakteriell aktivitet än föreningarna IV och X. Ehuru de ibland kan utnyttjas terapeutiskt är deras primära användbarhet som mellanprodukter vid framställning av föreningar med formeln X genom àteracylering av den fria amino-gruppen.
De antibakteriella föreningar som tillhandahålls enligt föreliggande uppfinning kan användas separat såsom sådana eller såsom enda (eller en av flera) aktiva beståndsdel i en konventionell farmaceutisk komposition, analogt med andra penicilliner och cefalosporiner.
De kan administreras oralt, parenteralt eller i form av sgmositorier. För oral administrering kan kompositionerna föreligga i form av tab- letter, kapslar, pulver, granulat, pastiller, lösningar eller suspensioner.
De kan innehålla konventionella excipi- enter, som är lämpliga för doseringsformen ifrâga,exempel- vis bindemedel, fyllmedel, smörjnædel, disintegreringsmedel, vätmedel, stabilisatorer, 'sötningsmedel, smakämnen och lik- nande. Sugqxntorier kan innehålla konventionella mnçositorie- baser. För parenteral administrering kan man utnyttja fly- tande enhetsdoseringsformer, såsom sterila lösningar eller suspensioner, eller sterila pulver avsedda för rekonstitu- ering med en steril bärarvätska före administrering.
Konven- -" tionella tillsatsmedel , såsom konserveringsmedel, buffert- medel, suspenderingsmedel och liknande, kan införlivas med kompositionerna avsedda för parenteral administrering. 458 609 17 Kompositionerna kan innehålla 0,1-99 vikt% av de antibak- teriella föreningarna enligt föreliggande uppfinning. När kompositionerna föreligger i enhetsdoseringsform kan varje enhet innehålla cirka 100-750 mg av den aktiva bestándsdelen.
De administreras i en mängd av från ca 15 till ca 250 mg/kg/ dygn i avdelade doser, exempelvis 3 till 4 ggr per dygn.
Fackmannen torde inse att de enligt föreliggande uppfinning tillhandahållna cefam-föreningarna (IV och X) potentiellt innehåller en asymetrisk kolatom i sidokedjan. Ett speciellt ändamål med uppfinningen är att den omfattar samtliga möjliga epimerer liksom blandningar därav.
De minsta inhiberande koncentrationerna (MIK) för vissa av föreningarna enligt uppfinningen bestämdes med avseende på ett antal organismer och resultaten återges i tabell 1 nedan.
Substituenterna R och X i tabell l hänför sig till angivna substituenter i följande strukturskelett 'nu s\x (?___N;_;_ /- OOH n@§ .HWWMHLH H | _ / x u n: . N . ^_"\\ooøz=non=w \ an» . Qhwbmnw wbrwvmfiwmm Woflnmbfifiwwwob Émäøh: . Onmwzwmä _ . _ m. wsmcaonwww m.. wwommflmm m. wfinmcm m. mcwmøm m. wcfimøw måflmbßäfl. w-lwwmm ...wlwmøa Vlwwufl Wlmwwu . Ylwmom +23 mona... .wmskmwwmfflv H .h OmEwOO=NOOZ=|| ß nl. væ vmw Hmm 18 Åsa 609 4? 458 609 Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utförings- exempel, vari temperaturangivelserna avser Celsiusgrader.
Exemgel l A) (2R, 3S, SR, GR)-2-(N-acetyl)karbamoy1oximetyl-2- metyl-6-fenoxiacetamidouenam-3-karboxylsyraïp; nitrobensylester En lösning av 25,18 g (50,0 mmol) (IS,3S,5R,6R)-2,2-dimety1- 6-fenoxiacetamidopenam-3-karboxyhäma-l-oxid-p~nitrobensyl- ester, 8,50 ml (9,53 g; 112 mmol) acetylisocyanat och 250 ml dioxan återloppskokades under kväve under 5 timmar, kyldes och koncentrerades i vakuum till ett gult skum.
Skummet kromatograferades på 1,7 kg silikagel med en bland- ning av metylenklorid och aceton i volymförhållandet 9:1, varvid man erhöll fyra produkter, nämligen B-metyl-Aa- cefem-föreningen, utgângssulfoxiden, den i rubriken angivna penam-föreningen och cefam-föreningen (föreningarna anges i den ordning de eluerades). Penam-fraktionerna koncentre- rades till ett färglöst skum i ett utbyte av 40,2% (l1,80 g). Återkromatografering av en portion gav ett analytiskt prov med smältpunkten 83-85°; NMR loo MHz (CDCl3) ppm (Hi 8,40 (1,s, CN§C), 8,20 (2, d, J = 8,5, 1/2 aromatisk AB pNB), 7,56 (3, d, J = 8,5 över m, 1/2 AB, pNB och C6-Ng), 7,5 (2, m) och 6,9 (3, m, O-Ph-H”s), 5,7 (2, m's, C5-C6-H's), 5,32 (2, br s, pNB-metylen), 4,88 (1, s, C3-H), 4,56 (2, s, å? OC§2C), 4,26 och 4,06 (2, d“s, J = 11,5, AB av.C2-C§20). 2,22 13 H (3, s, C-CH3) och 1,47 (3, s, C2-CH3); NMR C 4 karbonyler ca 170 ppm, karbamat-karbonyl C 157,0, C2-singlett vid 67,4, medan C2-C§20 är t vid 72,3 och C2-QBB är q vid 21,7.
Analvs a Beräknat för C26H26N4OloS: C 53,23; 3 4,47; N 9,55_ Åsa 609 * 20 Funnet: C 53,21; H 4,49; 'N 9,39.
B) (3S,4R,5R,6R)-3-(N-acetyl)karbamoyloxi-3-metylg 7-fenoxiacetamidocefam-4-karboxylsyra-p-nitrobensyl- ester Det sista kromatografiska bandet från steg A ovan koncen- trerades i vakuum för erhållande av den i rubriken'angivna: cefam-föreningen i ett utbyte av l2,4% (3,66 g): NMR (CDCl3) H H 100 MHz ppm 9,89 (1, s, CNHC), 8,23 (2, d, J = 8,2 Hz, 1/2 pNB AB), 7,56 (2, d, J = 8,2, 1/2 pNB AB) 7,24 (2, m) och 6,9 (3, m, 0Ph-H's), 5,55 (1, dd, J = 9,5, 4,0, C7-H), 5,32 (3, br s över m, pNB-Cgz och C6-H), 4,94 (1, s, R _ C4-H), 4,52 (2, s, OCQZC), 3,56 och 3,34 (2, 2 d”s, J = H 15,5, C2-H2 AB), 2,27 (3, s, C-CH3) och 1,60 (3, s,.C4-Cg3); l3C 4 karbonyler ca 170 ppm karbamat-karbonyl C 157,0, C -Q (1, 29,5), Q3 (5, 74,3), c4-gas (q, 21,7).
Exemgel 2 A) (2R,3S,5R,6R)2-karbamoyloximetyl-2-metyl-6-(2-etoxi- naftoylamido)penam-3-karboxylsyra-p-nitrobensylester En lösning av 4,2 ml (6,6 g; 35 mmol) trikloracetyliso- cyanat, 7,35 g (12,s mmol) (is,3s,sn,sR)-2,2-aimety1-š- (2-etoxinaftoylamido)penam-3-karboxylsyra-l-oxid-p-nitro- bensylester och 65 ml dioxan återloppskokades under kväve 3,5 timmar och koncentrerades i vakuum till en olja. Oljan upptogs i 125 ml metanol,lösningen inställdes på pH 7,4 med 5%-igt natriumbikarbonat och blandningen hölls vid pH 7,4-7,5 med 3%-ig svavelsyra under 2 timmar. Ett precipi- tat avlägsnades genom filtrering med en metanoltvâttning (20 ml) och filtratet fördelades mellan 250 ml metylen- klorid och 80 ml vatten. Det organiska skiktet.tvättades med 75 ml vatten, kombinerades med ett återextrakt (CHCl2, 75 ml), torkades (4A sikt), klarfiltrerades och koncentre- rades i vakuum. 458 609 21 Koncentratet kromatograferades på silikagel (500 g) med en blandning av metylenklorid och aceton i volymförhållandet 9:1, varvid man erhöll tre huvudprodukter, nämligen ¿&3- cefem-föreningen, den 1 rubriken angivna penamëföreningen och cefam-föreningen (se nedan). Mellanfraktionerna koncen- trerades till ett mycket blekgult skum (1,49 g) i ett ut- byte av l9,6%: NMR 100 MHz (CDCI3) ppm 8,41 (2, d, J = 9 Hz, 1/2 aromatisk AB pNB), 8,0-7,1 (9, aromater +NH), 6,08 (1, dd, J = 4,2, 9, C¿-H), 5,74 (1, d, J = 4,2.C5-H), 5,36 och 5,21 (2, d“s, J = 13, AB pNB metylen), 4,73 (1, s, C3-H), 4,60 (2, br s, Nëz), 4,21 (q, J = 7) med 4,12 (d, J = 11,5, totalt 3, ocg2c1i3 och cz-cgflo-L 3,84 (1, d, J = 11,5, C2-CH§Q) och 1,40 (t, J = 7) med 1,38 (s, totalt 6, cflzcg3 och_c2-cr13) .
B) (3S,4R,SR,6R)-3-karbamoyloxi-3-metyl-7-(2-etoxi- naftoylamido)cefam-4-karboxylsyra-p-nitrobensylester De sista huvudproduktfraktionerna från steg A ovan koncen- trerades i vakuum, varvid man erhöll den i rubriken angiv- na produkten sâsom ett ljusgult skum i ett utbyte av 2,6% (0,2O 9): NMR CDCI3 80 MHz ppm 8,5-6,9 (7, m's, aromater och C7-NH), 5,96 (1, dd, J = 9,3, 4,5 Hz, C7-H), 5,44 (1, d, J = 4,5, C6-H). 4,21 (2, s, pNB CÉ2), 4,87 (1, s,_C4-H), 4,71 (2, br s, -NH2), 4,24 (2, q, J = 7,0), C§2-CH3), 3,54 (1, br d, J = 14, 6, 1/2 CZAB), 3,28 (1, d, J = 14,6, l/2 C2 AB och 1,48 (s, C3-CH3) med 1,44 (t, J = 7,0, totalt 6). 4.58 609 22 Exemgel 3 A) (2R,3S,5R,6R)-2-(N-acetyl)karbamoyloximetyl-2-metyl- ' 6-(2-etoxinaftoylamido)penam-3-karboxylsyra-n- nitrobenszlester En blandning av 2,3.ml (30 mmol) acetylisocyanat, 5,66 g (l0,0 mmol) lS,3S,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-(2-etoxinaftoy1- amido)penamf3-karboxylsyra-l-oxid-p-nitrobensylester och 50 ml dioxan återloppskokades 6 timmar och koncentreraâes i vakuum. Koncentratet kromatograferades på 500 g silika- gel med en blandning av metylenklorid och aceton i ett volymförhållande av 9:1. Fyra huvudfraktioner erhölls, nämligen A3-3-metylcefem-föreningen, utgångssulfoxiden, den i rubriken angivna penam-föreningen och cefam-analogen (föreningarna är angivna i den ordning de eluerades). Penam- fraktionernavkoncentrerades i vakuum till ett blekgult skum i 23%-igt utbyte (l,47 g) med smältpunkten 1000 (sönder- delning): NMR (CDCI3) 100 MHz ppm 8,29 (2, d, J = 9 Hz, 1/2 aromatisk AB pNB), 8,0-7,1 (10, m's, aromater + NH's), 6,09 (1, dä, J = 9, 4, C6-H), 5,77 (1, d, J = 4, C5-H), 5,37 och 5,23 (2, 2 d's, J = 13 Hz, AB pNB metylen), 4,73 (1, s, C3-H), 4,32 (q, J = 7) över 4,29 (d, J = ll, 3 totalt C§2CH3 och 1/2 C2-C§HO), 3,91 (1, J = ll, C2-CHÉQ), O I 2,14 (3, s, ÅCH3), och 1,42 (6, S meä t, J = 7, C2-CH' 3 och cH2cg3).
Analys Beräknat för C3lH30N4Ol0S: C 57,21; H 4,65; N 8,61; S 4,93.
Funnet: C 57,12; H 4,72; N 8,30; S 4,87.
B) (3S,4R,SR,6R)-3-(N-acetyl)karbamoy1oxi-3-metyl-7- (2-etoxinaftoylamido)cefam-4-karboxy1syra-p-nitro- bensylester Slutproduktfraktionerna från steg A ovan gav den i rubriken angivna föreningen såsom ett blekgult skum i ett utbyte av 4,1; (o,27 g)= NMR (cnc13) 100 Mnz ppm 8,3-7,1 (11, m's 23 458 609 . aromater och ÉNEÉ), 6,90 (1, br d, J = 8,5 Hz, C7-Nä), 6,14 (1, dd, J = 4,5, 8,5, C7-H), 5,35 (2, s, pNB Cgz), 5,16 (1, d, J = 4,5, C¿-H), 4,26 (2, q, J = 7, OCQZCH3), 3,60 (1, br d, J = 18, l/2 AB C2-CH2), 3,22 11, d, J = 18, _ 0 1/2 AB),_2,l8 (3, s, CCH3) och 1,58 (br s) med 1,49 (t, ' J = 7, totalt 6 protoner, C3_CH3 och CH2C§3).
Exemgel 4 A) (2R,35,5R,6R)-6-(4-nitrobensyloxikarbonyl)amino- 2-karbamoyloximetyl-2-metylpenam-3-karboxy1syra- 2-nitro-bensylester En blandning av 8,19 g (lS,0 mmol) (lS,3S,SR,6R)-6-(4- * nitrobensyloxikarbonyl)-amino-2,2-dimetylpenam-3~karboxyl- syra-1-oxid-p-nitrobensylester,5,0 ml (7,9 g; 42 mmol) trikloracetylisocyanat och 75 ml dioxan återloppskokades 3,5 timmar under kväve och koncentrerades i vakuum till en ljusbrun olja. Oljan omrördes med 150 ml varm metanol under 0,5 timar och lösningen dekanterades från en liten mängd mörk återstod. Metanollösningen inställdes på pH 7,4 med 5%-igt natriumbikarbonat och hölls vid pH 7,4-7,5 med 3%-ig svavelsyra under en 2,0 timmars omröringsperiod.
Blandningen fördelades därefter mellan 250 ml metylenklo~ rid och 100 ml vatten. Det organiska skiktet tvättades med 100 ml vatten, kombinerades med 100 ml av ett metylenklorid- återextrakt, torkades (4A molekylsikt), klarfiltrerades och koncentrerades i vakuum till en ljusbrun olja.
Oljan kromatograferades på 500 g silikagel med en blandning av metylenklorid och aceton 1 ett volymförhâllande av 9:1, varvid man erhöll tre huvudband, nämligen (föreningarna anges i den ordning de eluerades) .A3-3-mety1cefem-före- ningen,den i rubriken angivna penam-föreningen och mot- svarande cefam-förening. Penam-fraktionen koncentrerades i vakuum till ett blekgult skum i ett totalt utbyte av l9,7% (l,74 g) NMR MHz (CDC13) 8,23 (d, J = 9,5 Hz) med 8,18 (d, J = 8,5, totalt 4, l/2 (2) aromatiska AB's), 7,55 (d, J = 9,5) och 7,50 (d, J = 8,5, totalt 4, annan 1/2 (2) 458 609 24 aromatiska AB's), 6,36 (1, d, J = 9,5, CG-NH), 5,63 (1, d, J = 4, C5-H), 5,48 (~1, dd, J = 4, 9,5, C6-H), 5,31 (m) och 5,24 (s, nd, pNB-metylener), 5,10 (~Q, br s, NH2), 4,73 (1, S, c3-H), 4,25 (1, d, J = 12, 1/2 c2 metylen-AB), 3,94 (1, d, J = 12, annan 1/2 C2C§2O AB) och 1,44 (3, s, CH3). Omkristallísation av en portion ur eter-mety1en- klorid gav små färglösa nålar med smältpunkten 80-81°.
Analys Beräknat för C24H23N5OllS: C 48,89; H 3,93; N 11,88.
Funnet: C 48,82; H 3,97; N 11,86.
B) (38,4R,6R,7R)-7-(4-nitrobensyloxikarbonyl)-amino- 3-karbamoyloxi-3-metylcefam-4-karboxy1syra-p-nitro- bensylester Den i rubriken angivna föreningen eluerades såsom slut- fraktionerna vid den kromatografiska separationen enligt A) ovan i ett utbyte av 1,l% (0,10 g). Produkten var beträffande kärnmagnetresonans- och tunnskiktskromatografi- egenskaperna lika ett analytiskt prov, som hade framställts i större skala: smältpunkt 79-800; NMR 100 MHz (CDC13) ppm 8,23 (d, J = 9,0 Hz) med 8,17 (d, J = 8,5, totalt 4, 1/2 aromatiska Aß'a p-Nozbaaayl), 7,55 (a, J = 8,5) maa ä,5o (d, J = 9,0, totalt 4, 1/2 aromatiska AB's), 6,47 (1, d, J = 9,5, C7-Në), 5,31 (s) och 5,22 (s) över 5,5-5,2 (m's, totalt 8, bensyl-CH2's över C6-H, C7-H och NH2), 4,89 (1, s, C4-H), 3,54 (1, br d, J = 14,5, 1/2 AB C2§H), 3,29 (1, d, J = 14,5, Czfifi) och 1,53 (3, s, C3-CH3).
Analys Beräknat för C24H23N5O1lS°1/2H2O: C 48,15; 5 4,04; N 11,70; S 5,36.
Funnet: C 48,24; H 3,96; N 11,68; S 5,20. 25 ; 458 609 K, Exemgel 5 Bestämning av den procentuella andelen penam-, oefam- och cefem-förening som bildas vid omsättning av (1S,3S,5R,6R)- 2,2-dimetyl-6-fenoxiacetamidopenam-3-karboxylsyra-l-oxid- difenylester med olika isocyanater under olika betingelser och med olika efterbehandlingar av begynnelseprodukten En 5%-ig lösning av (lS,3S,5R,6R)-2,2-dimetyl-6-fenoxiacet- amidopenam-3-karboxylsyra-l-oxid-difenylmetylester i dioxan framställdes. Alikvoter av ovannämnda lösning innehållande 5,51 g (10 mmol) av penicillinsulfoxidestern försattes med 30 mmol (300 mol%) av det angivna isocyanatet (och i före- kommande fall med pyridin och/eller acetylbromid). Lösning- arna återloppskokades 4 timmar under kväve och koncentrera-~ des därefter till torrhet i vakuum. I förekommande fall be-' handlades portioner av de erhållna produkterna ytterligare med bas eller filtrerades genom silikagel med en blandning av metylenklorid och aceton i volymförhâllandet 9:1 och koncentrerades till torrhet. Återstoderna analyserades med avseende på de ungefärliga procentuella andelarna av penam-, cefam- och.A3-cefem-förening genom integrering av NMR-metyl- gruppssignalerna vid ca Ä 1,2 för penam-föreningarna, ca S 1,5 för cefam-föreningarna och ca 8 2,11 för A.3-cefem- föreningarna.
Mol-% Mol-% % % % Pyridin CH3gBr Penam Cefam .Cefem Trikloracetylisocyanat (a) g 0 26 56 18 Acetylisocyanat (b) 0 O 70 25 5 (C) 50 0 70 25 5 (¿) 0 20 68 30 2 Anmärkning: produkt (e) innehöll även ca 10% av en oidentí- fierad förorening, som visade sig vid ca 8 1,6.

Claims (3)

1. 458 fißfis. n: s4o2oa9-o år”. 10 I 15 20 25 30 35 h PATENTKRAV l. Föreningar med den allmänna formeln .o g __ als-ä-ua-~_]/s 3 6 2 - QCNHR Oæ___N _: H3 vari EÖOR7 R6 är väte eller acetyl; R7 är väte eller nitrobensyl; och Rls är fenoximetyl, etoxinaftyl eller 4-nitrobensyloxi.
2. Förfarande för framställning av föreningar enligt krav l med den allmänna formeln .OI _ | S als-c-Naw-f få 6 ~_ . Qcuaa --N f* 1 vari ' COOR R6 är väte eller acetyl; R är väte eller nitrobensyl; och _ R15 är fenoximetyl, etoxinaftyl eller 4-nitrobensyloxi, k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter en förening med formeln 0 . ° en nß-å-na-fz
3 . cu g a o” 'z coon, vari R7 och Rls har ovan angivna betydelser, vid en temperatur upp till cirka 200°C i ett inert organiskt 2; 458 609 \/ lösningsmedel med minst en ekvimolär mängd av ett isocyanat, som är acetylisocyanat, mono-, di- eller trikloracetyliso- cyanat och, om R? har annan betydelse än väte, eventuellt omvandlar gruppen -C00R7 till en karboxylgrupp på i och för sig känt sätt och, om Rs har annan betydelse än väte, eventuellt avlägsnar gruppen Rs på i och för sig känt sätt.
SE8402089A 1978-04-03 1984-04-13 7-acyl-3-karbamoyloxi-3-metyl-cefam-foereningar samt foerfarande foer framstaellning daerav SE458609B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/893,092 US4322347A (en) 1978-04-03 1978-04-03 2-Carbamoyloxymethyl-penicillin derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8402089D0 SE8402089D0 (sv) 1984-04-13
SE8402089L SE8402089L (sv) 1984-04-13
SE458609B true SE458609B (sv) 1989-04-17

Family

ID=25401020

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7902916A SE448239B (sv) 1978-04-03 1979-04-02 Nya penicillinderivat och deras framstellning
SE8402090A SE458610B (sv) 1978-04-03 1984-04-13 Foerfarande foer framstaellning av cefem-foereningar
SE8402089A SE458609B (sv) 1978-04-03 1984-04-13 7-acyl-3-karbamoyloxi-3-metyl-cefam-foereningar samt foerfarande foer framstaellning daerav

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7902916A SE448239B (sv) 1978-04-03 1979-04-02 Nya penicillinderivat och deras framstellning
SE8402090A SE458610B (sv) 1978-04-03 1984-04-13 Foerfarande foer framstaellning av cefem-foereningar

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4322347A (sv)
JP (1) JPS54132594A (sv)
BE (1) BE875247A (sv)
CA (1) CA1140915A (sv)
CH (1) CH642080A5 (sv)
DE (1) DE2912483A1 (sv)
DK (1) DK129779A (sv)
FR (1) FR2421903B1 (sv)
GB (1) GB2017705B (sv)
IE (1) IE49046B1 (sv)
IT (1) IT1116851B (sv)
LU (1) LU81108A1 (sv)
NL (1) NL7902443A (sv)
SE (3) SE448239B (sv)
YU (5) YU41860B (sv)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4374982A (en) * 1979-11-07 1983-02-22 Bristol-Myers Company Cepham compounds
IT1148888B (it) * 1980-07-15 1986-12-03 Schiena Ricerche Di Composti antibiotici
IL92139A0 (en) * 1988-10-31 1990-07-12 Hoffmann La Roche Penicillanic acid derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US5604222A (en) * 1993-12-27 1997-02-18 Lupin Laboratories, Ltd. Method for the preparation of 2-chloro sulfinyl azetidinones
US5578721A (en) * 1994-07-11 1996-11-26 Lupin Laboratories Limited Process for preparation of 3-exomethylene cepham sulfoxide esters
JP5982007B2 (ja) 2011-12-20 2016-08-31 リボサイエンス・エルエルシー Hcvrna複製の阻害薬としての2’,4’−ジフルオロ−2’−メチル置換されたヌクレオシド誘導体
US9708357B2 (en) 2011-12-20 2017-07-18 Riboscience, LLC 4′-azido, 3′-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
AU2014265293B2 (en) 2013-05-16 2019-07-18 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
SG11201509427RA (en) 2013-05-16 2015-12-30 Riboscience Llc 4'-azido, 3'-deoxy-3'-fluoro substituted nucleoside derivatives
EP3684374A4 (en) 2017-09-21 2021-06-16 Riboscience LLC 4'-FLUORO-2'-METHYL SUBSTITUTE NUCLEOSIDE DERIVATIVES USED AS HCV RNA REPLICATION INHIBITORS

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3275626A (en) * 1962-07-31 1966-09-27 Lilly Co Eli Penicillin conversion via sulfoxide
US3714156A (en) * 1970-06-22 1973-01-30 Univ California Lactam process
BE787618A (fr) 1971-08-17 1973-02-16 Gist Brocades Nv Procede pour preparer des composes heterocycliques
GB1425827A (en) * 1972-03-13 1976-02-18 Astra Laekemedel Ab Penicillins and cephalosporins
US4218374A (en) * 1972-10-20 1980-08-19 Fujisawa Pharmaceutical Company, Limited Penam derivatives
GB1465893A (en) * 1973-02-09 1977-03-02 Gist Brocades Nv I-carboxypropenyl-4-iminothio-azetidine-2-one derivatives methods for their preparation and use
DE2309599A1 (de) * 1973-02-26 1974-09-05 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 7-acylamino-desacetoxy-cephalosporansaeurederivaten
DE2320040A1 (de) 1973-04-19 1974-11-07 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 7acylamino-desacetoxy-cephalosporansaeureester
US4010156A (en) * 1973-04-19 1977-03-01 American Home Products Corporation Process for the rearrangement of penicillins to cephalosporins and intermediate compounds thereof
GB1467604A (en) * 1974-06-27 1977-03-16 Toyama Chemical Co Ltd Bis-type penicillins and process for producing the same
FR2340093A1 (fr) 1976-02-05 1977-09-02 Roussel Uclaf Derives de l'acide 3-carbamoyloxymethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
GB1573614A (en) * 1976-02-25 1980-08-28 Leo Pharm Prod Ltd Amidinopenicillanoyloxyalkyl cephalosporanates
DE2655949A1 (de) * 1976-12-10 1978-06-15 Gruenenthal Gmbh Neue cephalosporin- und penicillinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese produkte enthaltende arzneimittel
US4182711A (en) * 1978-04-27 1980-01-08 Bristol-Myers Company Antibacterial agents of the β-lactam type
CA1125745A (en) * 1978-11-20 1982-06-15 Joseph Kaspi PROCESS FOR PREPARING .beta.-LACTAM ANTIBIOTICS

Also Published As

Publication number Publication date
IE49046B1 (en) 1985-07-24
YU41860B (en) 1988-02-29
YU220782A (en) 1983-01-21
BE875247A (fr) 1979-10-01
YU42802B (en) 1988-12-31
JPH0217557B2 (sv) 1990-04-20
SE8402089D0 (sv) 1984-04-13
LU81108A1 (de) 1979-11-07
FR2421903A1 (fr) 1979-11-02
JPS54132594A (en) 1979-10-15
DK129779A (da) 1979-10-04
FR2421903B1 (fr) 1986-08-29
IE790947L (en) 1979-10-03
IT1116851B (it) 1986-02-10
US4322347A (en) 1982-03-30
GB2017705B (en) 1982-10-27
YU220682A (en) 1983-01-21
YU42803B (en) 1988-12-31
DE2912483A1 (de) 1979-10-11
NL7902443A (nl) 1979-10-05
YU220482A (en) 1983-01-21
SE448239B (sv) 1987-02-02
YU43096B (en) 1989-02-28
SE7902916L (sv) 1979-10-04
SE8402090D0 (sv) 1984-04-13
CH642080A5 (fr) 1984-03-30
CA1140915A (en) 1983-02-08
SE8402089L (sv) 1984-04-13
YU42050B (en) 1988-04-30
IT7948457A0 (it) 1979-03-23
YU75679A (en) 1983-01-21
SE458610B (sv) 1989-04-17
GB2017705A (en) 1979-10-10
YU220582A (en) 1983-01-21
SE8402090L (sv) 1984-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4603129A (en) Cephalosporin derivatives
SE461913B (sv) Nya beta-laktamasinhibitor-foereningar vilka aer mellanprodukter vid frammstaellning av antibiotiskt verksamma beta-laktamasfoereningar
DE69032681T2 (de) Cephalosporine und ihre Homologen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate
SE458609B (sv) 7-acyl-3-karbamoyloxi-3-metyl-cefam-foereningar samt foerfarande foer framstaellning daerav
KR910000035B1 (ko) 세팔로스포린 화합물, 이의 제법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
DK174730B1 (da) Diastereomer af 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-hydroxyiminoacetamido]-3-(methoxymethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre-[alfa-(2,2-dimethylptopionyloxy)-ethyl]-ester, fremgangsmåde til fremstilling deraf, et lægemiddel indeholdende den nævnte diastereomer,
JPH05506033A (ja) 抗微生物性キノロニルラクタム類
EP0303172A2 (de) Oxyimino-Cephalosporine
US5461044A (en) Cephalosporin derivatives
EP0392796A2 (en) Cephalosporin derivatives
CS219277B2 (en) Method of making the 3/tetrazolo/1,5-b/pyridazinyl-thiome thyl/-derivative oxy-imino-substituted cefalosporine
US4166817A (en) Penicillins
GB2173194A (en) 7-beta-(2-(amino-4-thiazolyl)-2-alkenoylamino)-3-cephem-4-carboxylic acid ester derivativess
EP0135142B1 (de) Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4145418A (en) Thienopyridine substituted cephalosporins
EP0557122A1 (en) A production method for sulfamide
JPS59231090A (ja) フルオロメチルチオオキサセフアロスポリン
US4678782A (en) 3S-formamido azetidinone antibacterial agents, their preparation and use
US4160829A (en) Antibacterial 1,2,4-oxadiazolylacetamido cephalosporins
US4645769A (en) 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same
US4374982A (en) Cepham compounds
US4518773A (en) &#34;3-Carbamoyloxy cephalosporins&#34;
JPS58128387A (ja) 新規β−ラクタム化合物およびその製法と用途
US4426520A (en) 3-Carbamoyloxy-cepham-4-carboxylic acid derivatives
EP0188781B1 (en) 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8402089-0

Effective date: 19910117

Format of ref document f/p: F