DE2320040A1 - Verfahren zur herstellung von 7acylamino-desacetoxy-cephalosporansaeureester - Google Patents

Description

Bayer Aktiengesellschaft

Zentralbereich Patente, Marken und Lizenzen

„ . /. 509 Leverkusen, Bayerwerk

iva/zp(Pha) ■ 1 8. APR. 1973

Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-desacetoxycephalosporansäure-ester

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues, chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von größtenteils bekannten 7-Acylamino-desacetoxy-cephalosporansäure-estern, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von antibakteriell wirksamen Desacetoxycephalosporin-Derivaten verwendet werden können.

IEs ist aus dem US-Patent 3.275.626 bereits bekanntgeworden, daß man 7-Acylamino-desacetoxycephalosporansäure-Derivate erhält, wenn man die entsprechend substituierten Penicillinsulfoxid-Derivate in Gegenwart von Säuren bei erhöhter Temperatur umlagert. Nach dem Verfahren dieses Patents entstehen jedoch Gemische mit einem so geringen Gehalt des 7-Acylaminodesacetoxycephalosporansäure-Derivats, daß eine wirtschaftliche Nutzung praktisch ausgeschlossen ist.

Weiterhin ist eine Verbesserung des Verfahrens aus TJS 3.275.626 aus der deutschen Offenlegungsschrift 2.006.689 bekannt geworden. Durch Verwendung von Lösungsmitteln, die ein tertiäres Carboxamid enthalten, gelingt die Umlagerung in Gegenwart von Sulfonsäuren in besserer Ausbeute. Das Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß die Reaktionslösungen mit den starken Säuren mehrere Stunden lang erhitzt werden

Le A 15 018 - 1 -

409845/1043

müssen. ' .

Es wurde nun gefunden, daß man die größtenteils bekannten T-Acylamino-desacetoxy-cephalosporansäure-ester der Formel

COOR,

erhält, wenn man die S-Oxide von Penicillinestern der Formel

COOR₃

II

in Gegenwart von Phenolen auf 60-150⁰C erhitzt.

In den Formeln I und II bedeuten R₁ Wasserstoff und R₂ gegebenenfalls im Phenylkern durch Hydroxy, Alkoxy, Alkylmerkapto oder Halogen substituierte Phenacetyl-, Phenoxyacetyl-, Thienylacetyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Trityl- oder mit den üblichen Schutzgruppen geschützte Λ-Äminophenacetylgruppenj R. und R₂ können außerdem zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, eine Phthalimido- oder Succinimidogruppe bildenj

Le A 15 018 - 2 -

409845/10A3

R, steht für Benzyl, Methoxybenzyl, Nitrobenzyl, Diphenylmetiiyl, Irityl, β,β,β-Triehloräthyl, Cyanmethyl, 9-Pluorenyl, t-Butyl, Phenacyl, Ghlorphenaeyl, Bromphenacyl, Nitrophenacyl, Phenylphenacyl, Alkoxyphenacyl·oder Trimethylsilyl.

Die 7—Acylamino-desacetoxycephalosporansäure-Derivate der Formel (I) dienen als Zwischenprodukte für die Herstellung von antibakteriell wirksamen Desacetoxycephalosporin-Derivaten.

Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß gemäß der erfindungsgemäßen Umsetzung die Umlagerung von 6-Acylaminopenicillansäure-S-oxid-estern in 7-Acylaminodesacetoxycephalosporansäure-ester in Gegenwart von Phenolen abläuft, weil man im Hinblick auf den Stand der Technik erwarten mußte, daß diese Umlagerung nur in Gegenwart starker Säuren, wie Sulfonsäuren, abläuft.

Das erfindungsgemäße Verfahren weist eine Reihe von Vorteilen auf und stellt gegenüber den bekannten Methoden einen technischen Fortschritt dar, weil es auch bei solchen Penicillin-sulfoxid-Derivaten angewendet werden kann, die gegenüber starken Säuren empfindlich -sind.

Verwendet man Phenoxymethylpenicillin-sulfoxid-p-nitrobenzylester als Ausgangsstoff, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

Le A 15 018 - 3 -

409845/1043

\>-O-CH„-CO-NH

-H₂O

CO₂OH₂-VZjA-UO₂

In den Formeln I und II steht R-.. vorzugsweise für Wasserstoff und R₂ vorzugsweise für den Phenacetyl-, Phenoxyacetyl- oder (A-Aminophenacetyl-Rest, dessen Aminogruppe vor der Umlagerung durch eine geeignete Schutzgruppe, wie zum Beispiel durch den i-Methyl-2-benzoyl-vinyl-, 1-Methyl^ 2-acetyl-vinyl-, i-Methyl-2-alkoxycarbonyl-vinyl- oder t-Butoxycarbonyl-Rest, geschützt sein muß und R, vorzugsweise für den Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, 13, β,β-Trichloräthyl-, Cyanmethyl-, p-Chlorphenacyl-, p-Bromphenacyl-, p-Nitrophenacyl-, p-Phenylphenacyl-Rest.

Die erfindungsgemäß verwendbaren eß-Acylamino-penicillansäure-S-oxid-Derivate (II) sind zumeist bekannt.

Ihre Herstellung gelingt beispielsweise durch Oxidation von Penicillinen zu 6-Acylaminopenicillan-sulfoxidsäuren und anschließende Veresterung /~<J. Amer. Chem. Soc. ,9_1, 14-01 (1969)_7 oder durch Oxidation von 6-Acylamino-penicillan-

Le A 15 018

409845/1043

säureestern mit geeigneten Oxidationsmitteln wie Natriummetaper jodat, Wasserstoffperoxid oder Persäuren.

Die Reaktion wird zweckmäßig in G-egenwart eines Verdünnungsmittels durchgeführt; als solche Verdünnungsmittel verwendet man vorzugsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan und Methylcyclohexan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichloräthan und Chlorbenzol; Nitro-Kohlenwasserstoffe, wie Nitromethan, Nitroäthan und Nitrobenzol; offenkettige und cyclische Äther, wie Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und Äthylenglykoldimethyläther; Ketone, wie Methylisopropylketon, Methylisobutylketon und Cyclohexanon; Ester, wie Essigsäurebutylester, Essigsäureisoamylester, Triäthylphosphat oder Methanphosphonsäuredimethylester} Nitrile, wie Acetonitril oder Propionitril; Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, H-Methylpyrrolidon und Hexamethyl-phosphorsäuretrisamid; Tetraalky!harnstoffe, wie Tetramethylharnstoff, 1-(1-Pyrrolidylcarbonyl-)-pyrrolidin oder N,N-Dimethyl-N',N*-tetramethylenharnstoff; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; und Sulfone, wie Tetramethylensulfon sowie Gemische dieser Lösungsmittel, wobei vorzugsweise Gemische eines weniger polaren Verdünnungsmittels (z.B. Benzol, Toluol, Methylcyclohexan) mit einem stärker polaren (Amide, Sulfoxide) eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäße Umsetzung wird in Gegenwart von Phenolen der Formel

Le A 15 018 - 5 -

409845/1043

III

als Katalysatoren vorgenommen,

wohei R., Rj-, Rg, R₇ und Rg gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, die Nitro-, Cyan-, Oarboalkoxygruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, wie beispielsweise Carbomethoxy oder Carboäthoxy, die Carbophenoxygruppe, eine gegebenenfalls durch Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom, vorzugsweise Fluor, substituierte Alkylgruppe mit 1'- 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise die Trifluormethylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine der Gruppen R. bis Rg substituierte Phenylgruppe oder für Halogen,· wie Fluor, Chlor, Brom, Jod, vorzugsweise Chlor und Brom, stehen, dies jedoch mit der Einschränkung, daß nur einer der Substituenten R- bis Rg Halogen bedeuten darf und nicht mehr als zwei Substituenten für Wasserstoff stehen, ferner für die Gruppen CO-Rq oder SOp-Rq stehen, in denen Rq einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest bedeutet.

Man verwendet diese Phenole in einer Menge von 5 - 80, vorzugsweise 20 - 50 Molprozent, bezogen auf das eingesetzte S-Oxid, doch gelingt die Reaktion auch in Gegenwart größerer Mengen an Phenol. Als Beispiele seien genannt:

Le A 15 018 - 6 -

409845/1043

2-Brom-4,6-dieyano-phenol

2-Jod-4,6-dicyano-phenol

2-Trifluormethyl-4,6-dinitro-phenol

2,4-Bis-trifluormethyl-6-nitro-phenol 2,4» 6-Trinitro-phenol

2-Chlor-4,6-dinitro-phenol

3-Chlor-2,6-dinitro-phenol ·

3-Chlor-4,6-dinitro-phenol

4-Cyano-2-jod-6-nitro-phenol

2-Carboäthoxy-4,6-dinitro-phenol

4-Carbomethoxy-2,6-dinitro-phenol

4-Fluor—2,6-dinitro-phenol

2,6-Dicyano-4-nitro-phenol

2,4,6-Tricyano-3,5-di-(phenylaulfonyl)-phenol

Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 60° und 150⁰C, vorzugsweise zwischen 80° und 130⁰O durchgeführt.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werdenj am zweckmäßigsten wählt man die Reaktxonsbedingungen so, daß die Umsetzung unter Rückfluß bei Normaldruck erfolgen kann.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens arbeitet man zur Entfernung des bei der Reaktion entetehenden Wassers nach in der organischen Chemie üblichen Verfahren, indem man das Wasser entweder mit dem lösungsmittel azeotrop abdestilliert und letzteres im Kreislauf zurückführt, oder indem man den rückfließenden Lösungsmittelanteil über wasserentziehende Mittel, wie wasserfreiee Natriumsulfat, Calciumchlorid oder Molekularsiebe, leitet, oder indem man dem Ansatz solche Chemikalien zusetzt, die leicht mit Wasser reagieren, wie Ketale, Acetale oder Orthoester.

Le A 15 018 - 7 -

409845/1043

Zur Aufarbeitung engt man die Lösung fast vollständig ein und trennt End- und Nebenprodukte entweder durch Umkristallisieren, durch Chromatographie oder durch Zugabe solcher Lösungsmittel, in denen nur die Nebenprodukte löslich sind. Wenn die verwendeten Katalysatoren sich in Wasser lösen, kann man auch das Heaktionsgemisch mit Wasser versetzen und das gebildete Cephalosporinderivat mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Toluol oder Chloroform extrahieren; der organische Teil wird eingeengt und das zurückbleibende Endprodukt gereinigt, z.B. durch Umkristallisieren oder durch Herauslösen von Nebenprodukten.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Cephalosporinderivate sind größtenteils bekannt, /deutsche Offenlegungsschrift 2 012 955.7 Sie können spektroskopisch und chromatographisch leicht sowohl von den Ausgangsstoffen als auch von den Nebenprodukten unterschieden werden.

Beispiel 1

V7"°"^GH2"^G°-

25 g Penicillin-V-sulfoxid-p-nitrobenzylester (0,05 Mol) werden in 300 ml Toluol und 150 ml Dimethylacetamid unter Zusatz von 6 ml Acetondimethylketal und 5 g 2-Brom-4,6-dicyano-phenol 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man engt die rotbraune Lösung bei 90/20 mm bis auf 38 g ein

Le A 15 018 - 8 -

409845/1043

und versetzt das zurückbleibende öl mit 50 ml Methanol.
Das ausfallende Kristallisat saugt man ab und wäscht mit kaltem Methanol und Acetonitril. Man erhält 16,2 g 7-Phenoxy-acetamido-3-methyl-A -cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester vom Schmelzpunkt 186-189⁰C, dessen Identität mit authentischem Material durch Dünnschichtchromatographie, Elementaranalyse, Infrarot-, Kernresonanz- und Massenspektrum sichergestellt wurde. Da aus der Mutterlauge 1,4 g
Ausgangsverbindung zurückisoliert wurden, entspricht das einer (Jesamtausbeute von 71 i» d.Th.

Beispiel 2

10 R Penicillin-V-sulfoxid-p-nitrobenzylester (0,02 Mol) werden in 120 ml Toluol und 60 ml Dirnethylacetamid unter Zusatz von 2,5 ml Acetondimethylketal und 2 g 2-Chlor-4,6-dinitro-phenol 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt analog wie in Beispiel 1 und man isoliert 0,65 g Ausgangsverbindung aus der Mutterlauge zurück. Ausbeute: 6,3 g (70 # d.Th.) 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-Δ -cephem-^-carbonsäure-p-nitrobenzylester vom
Schmelzpunkt 186-189⁰C.

Beispiel 3

10 g Penicillin-V-sulfoxid-p-nLtrobenzylester werden in
80 ml Benzol und 60 ml Dimethylacetamid mit 1,8 g 4-Carbomethoxy-2,6-dinitro-phenol 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt, die rotbraune Lösung im Vakuum bis auf 16,7 g
eingeengt und das zurückbleibende braune öl mit 100 ml
i-Propylalkohol/Äther (1*1) versetzt, abgesaugt und mit
wenig Acetonitril gewaschen. Man erhält 6,6 g (68,5 ^)
7-Phenoxyacetamido—3-methyl- Δ -cephem-4-carbonsäure-pnitrobenzylester vom Schmelzpunkt 186-189 C.

Le A 15 018 - 9 - "

409845/1043

Beispiele 4-12

5 g Penicillin-V-sulfoxid-p-nitrobenzylester werden in 60 ml Toluol und 30 ml Dimethylacetamid mit X g des angegebenen Phenols 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, im Vakuum bei 90⁰C eingeengt und der Rückstand mit 5 ml Methanol versetzt. Der ausfallende T-Phenoxyacetamido^-methyl-Δ cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester wird abgesaugt, mit Methanol und wenig Acetonitril gewaschen und getrocknet...

Beispiel Katalysator X (g) Schmp. Ausbeute

(⁰C)' (g)

4 2-Trifluormethyl-4,6-

dinitrophenol 1,0 186-188 2,6

5 2,4-Bis-trifluormethyl-

6-nitro-phenol 1,0 185-188 1,4

6 2,4,6-Trinitrophenol 1,0 185-189 1,5

7 3-0hlor-2,6-dinitro-

phenol 0,87 186-189 2,4

8 3-Chlor-4,6-dinitro-

phenol 0,87 187-189 2,4

9 4-Cyano-2-jod-6-nitro-

phenol 1,2 187-189 1,9

10 2-aarboäthoxy-4,6-di-

nitro-phenol 0,98 185-188 1,9

Le A 15 018 - 10 -

A09845/1043

Beispiel Katalysator X (g) Schmp. Ausbeute

(⁰C) (g)

11 4-Fluor-2,6-dinitro-

phenol 0,8 186-189 1,5

12 2,6-Dicyano-4-nitro-

phenol · 0,76 186-189 2,9

Das in Beispiel 12 verwandte 2,6-Dicyano—4—nitro-phenol wurde nach allgemein bekannten Verfahren hergestellt» 2,6-Dicyano-4-nitro-anilin wird durch eine Sandmeyer-Reaktion in 2,6-Dicyano-4-nitro-chlorbenzol vom Schmelzpunkt 218-219,5, 5° überführt, dieses mit Methanol/Natriumhydroxid zu 2,6-Dicyano-4-nitroanisol vom Schmelzpunkt 144-148°C umgesetzt und anschließend mit Natriumiodid in Dimethylformamid zum 2,6-Dicyano-4-nitrophenol vom Schmelzpunkt 228-231⁰C gespalten. Die letzten beiden Stufen entsprechen einem in dem Belgischen Patent 764.117 angegebenen Verfahren.

Beispiel 13

10 g Penicillin-V-sulfoxid-p-nitrobenzylester (0,02 Mol) werden in 40 ml Benzol, 40 ml Cyclohexan und 60 ml Dirnethylacetamid mit 1,8 g 2-0hlor-4,6-dinitro-phenol 12 Stunden am Wasserabscheider erhitzt, im Vakuum bei 90° eingeengt und der Rückstand mit 10 ml Methanol versetzt. Es kristallisieren 6,1 g (63 56) 7~Phenoxyacetamido-3-methyl- A -cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester vom Schmelzpunkt 185-188⁰C aus.

Le A 15 018 - 11 -

409845/1043

Beispiel 14

5 gPenicillin-V-sulfoxid-p-nitrobenzylester (0,01 Mol) werden in 80 ml Chlorbenzol und 60 ml DimethyIacetamid mit 870 mg 2-0hlor-4,6-dinitro-phenol 5 Stunden auf 120⁰C erhitzt, im Vakuum eingeengt, mit 5 ml Methanol versetzt, abgesaugt und mit Methanol/Acetonitril gewaschen. Ausbeutet 2,7 g (56 $) 7-Phenoxyacetamido-3~methyl-A -cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester vom Schmelzpunkt 187-19O⁰C.

Beispiel 15

10 g Penicillin-V-sulfoxid-p-nitrobenzylester (0,02 Mol) werden in 75 ml Essigsäureisoamylester, 75 ml Cyclohexan und 30 ml Dimethylacetamid mit 1,74 g 2-Chlor-4,6-dinitro-phenol 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, im Vakuum eingeengt, mit 10 ml Methanol versetzt und 5,6 g (58 ^) 7-Phenoxyäcetamido-3-methyl-A -cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester vom Schmelzpunkt 186-189° isoliert.

Beispiel 16

5 g Penicillin-V-sulfoxid-p-nitrobenzylester (0,01 Mol) werden in 60 ml Toluol und 30 ml Methanphosphonsäuredimethylester mit 870 mg 2-Chlor-4,6-dinitro-phenol 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, mit 100 ml Toluol versetzt und zweimal mit je 50 ml Wasser extrahiert. Die Toluolphase wird mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der braune Rückstand mit 10 ml Methanol versetzt. Das ausfallende Kristallisat wird abgesaugt und mit Methanol/Acetonitril gewaschen.

•z -

Ausbeutet 2,7 g (56 ^) 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-^^- cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester vom Schmelzpunkt 185-187⁰C.

Le A 15 018 - 12 -

409845/1043

Beispiel 17

5 g Penicillin-V-sulfoxid-p-nitrobenzylester (0,01 Mol) werden in 90 ml Essigsäure isoamyIester mit 870 mg 2-Chlor-4,6-dinitro-phenol 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, im Vakuum bei 70° eingeengt und der kristalline Rückstand mit 5 nil Methanol versetzt, abgesaugt und mit Methanol gewaschen.

Λ 3

Ausbeute» 2 g (4-0 %) 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-ZA -cephem-4-carbonsäure-p-nitrobenzylester vom Schmelzpunkt 186-190 C.

Beispiel 18

c O₂-CH₂ -rl_

²»35 g Penicillin-G—sulfoxid-p-methoxybenzylester werden in 30 ml Toluol und 15 ml Dimethylacetamid mit 0,5 g 2-Brom-4,6-dicyano—phenol 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, im Vakuum bei 90° eingeengt und mit 5 ml Methanol versetzt. Die ausfallende Gallerte wird abgesaugt, auf Ton abgepreßt und aus Methanol/Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute: 1,8 g (79,6 fd 7~Phenylacetamido-3-methyl-^ -cephem-^carbonsäure-p-methoxy benzylester vom Schmelzpunkt 165-167°C·

Le A 15 018 - 13 -

409845/1043

Beispiel 19

2,43 g Penicillin-V-sulfoxid-p-chlorphenacylester werden in 30 ml Toluol und 15 ml Dimethylacetamid mit 0,3 g 2-Chlor-4,6-dinitro-phenol 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, bei 90° im Vakuum eingeengt und mit 5 ml Methanol versetzt. Das ausfallende Kristallisat wurde nach 1 Tag abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Ausbeutet 1,1 g (47 $>) ^-Phenoxyacetamido^-methyl- ^ -cephem-4-carbonsäure-p-chlorphenacylester vom Schmelzpunkt 185-187⁰C (aus Äthanol).

Beispiel 20

'-CH₂-C O-NH-j—|/S

2,65 g Penicillin-V-sulfoxid-p-bromphenacylester werden in ml Toluol und 15 ml Dimethylacetamid mit 0,3 g 2-Brom-4,6-dicyano-phenol 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, im Vakuum

Le A 15 018 - 14 -

409845/1043

bei 90 eingeengt, der ölige Rückstand in wenig Toluol/Essigester (2si) gelöst und mit Toluol/Essigester (2:1) über eine Kieselgelsäule chromatographiert. Die das Umlagerungsprodukt enthaltenden Fraktionen wurden eingeengt, mit wenig Methanol verrührt und das ausfallende Kristallisat isoliert. Ausbeute: 0,9 g (35 #) 7-Phenoxyacetamido-3-methyl-A -cephem-4-carbonsäure-p-bromphenacy!ester vom Schmelzpunkt 177-181⁰C.

Beispiel 21

-GH₂-CO-NH

c O₂CH₂-Co-r sy/'

2,65 g Penicillin-V-sulfoxid-p-phenylphenacylester werden in 30 ml Toluol und 15 ml Dimethylacetamid mit 0,3 g 2-Brom-4,6-dicyano-phenol 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit 50 ml Toluol und 50 ml Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Filtrat wird eingeengt bis 2,6 g "und der Rückstand mit 5 ml Methanol versetzt. Das ausfallende Kristallisat wird isoliert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute* 1,5 g (58,8 $>) 7-Phenoxyacetamido~3-methyl-A -cephem-4-carbonsäure-p-phenylphenacylester vom Schmelzpunkt 184-185°C. Infrarot- und Kernresonanzspektrum bestätigen die Struktur.

Die Herstellung von Penicillin-V-sulfoxid-p-phenylphenacylester gelingt in folgender Weise:

Le A 15 018

- 15 -

4G9845/1043

13 g Penicillin-Y-sulfoxidsäure werden mit 5,25 ml Triethylamin und 9t6 g 4-Bromacetyl-biphenyl in 100 ml Aceton 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch dann mit 250 ml Fässer verrührt. Die zunächst ausfallende Schmiere ist nach etwa 1 Stunde durchkristallisiert und wird isoliert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 17,1 g (87,5 #) Penicillin- V-sulfoxid-p-phenylphenacy Ie ster vom Schmelzpunkt 163— 164⁰C (aus Acetonitril).

LeA 15 018 - 16 -

409845/1043

Claims (3)

1. tv

   Patentansprüche

   Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-desacetoxycephalosporansäureestern der Formel

   in der R₁ Wasserstoff und R^ gegebenenfalls im Phenylkern durch Hydroxy, Alkoxy, Alkylmerkapto oder Halogen substituierte Phenacetyl-, Phenoxyacetyl-, Ihienylacetyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Trityl- oder mit den üblichen Schutzgruppen geschützte(λ-Aminophenacetylgruppen, R und R« außerdem zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, eine Phthalimido- oder Succinimidogruppe und R-z Benzyl, Methoxybenzyl, Nitrobenzyl, Diphenylmethyl, Trityl, β,β,β-Trichloräthyl, Cyanmethyl, 9-Pluorenyl, t-Butyl, Phenacyl, Chlorphenacyl, Bromphenacyl, Nitrophenacyl, Phenylphenacyl, Alkoxyphenacyl oder Trimethylsilyl bedeuten,

   dadurch gekennzeichnet, daß man Penicillinester-S-oxide der Formel

   0 .

   COOR₃

   in der R., R₂ und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart von Phenolen der allgemeinen Formel:

   Le A 15 018 - 17 -

   409845/1043

   auf 60-15O°C erhitzt, wobei R^, R₅, Rg, R₇ und Rg gleich, oder verschieden sein können und für Wasserstoff, die Nitro-, Cyan-, Carboalkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, ■■■ eine gegebenenfalls durch Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom, vorzugsweise Fluor, substituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine der Gruppen Ra bis Rg substituierte Phenylgruppe oder für Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod, stehen, dies jedoch mit der Einschränkung, daß nur einer der Substiuenten R^ bis R_Q Halogen bedeuten darf und nicht mehr als zwei Substituenten für Wasserstoff stehen, ferner für die Gruppen CO-Rg oder SO₂-Rq stehen, in denen Rg einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einenPhenylrest bedeutet.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man auf 80-130°C erhitzt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Phenoxymethylpenicillin-sulfoxid-p-nitrobenzylester in Gegenwart von Phenolen erhitzt.

   Le A 15 018 - 18 -

   409845/1043