CH645360A5

CH645360A5 - Verfahren zur herstellung von 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon.

Info

Publication number: CH645360A5
Application number: CH577580A
Authority: CH
Inventors: Yukio Takei; Masao Yoshida; Rinzo Nishizawa
Original assignee: Nippon Kayaku Kk
Priority date: 1979-07-31
Filing date: 1980-07-29
Publication date: 1984-09-28
Also published as: AU531727B2; FR2510109A1; DE3028369A1; IT8049362A0; IT1147016B; NL8004231A; HU185378B; GB2055825B; AU6069180A; US4350813A; AR227158A1; DK328280A; GB2055825A; FR2462429A1; ES493798A0; ES8106708A1; FR2510110A1; CA1143733A

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf ein neues Herstellungs-5 verfahren für 7-Alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxy-methyl-l-phthalazon.

7-Aikoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1 -phthaiazon (von hier an als 4-Hydroxymethyl-l-phthalazon bezeichnet) der folgenden Formel:

10

cil r1ooc ch20h

"n 1

NH

(VIII)

20

CH3 0

worin Ri für eine niedere Alkylgruppe steht, wurde ursprünglich von Shimamoto, Ishikawa et al. aufgrund einer Studie über Struktur-Wirkungsbeziehungen von Verbindungen mit dem Phthalazongerüst hergestellt. Durch eine 2s starke Blutplättchenaggregationshemmung und als Phos-phordiesterasehemmer ausgezeichnet, kann sich diese Verbindung als gutes Therapeutikum gegen Gehirnblutungen, Arteriosklerose und Schlaganfälle erweisen (US Patent 3 963 716; Austr. Patent 7 408 744).

30 Das in den obenerwähnten Patenten angeführte Verfahren hat aber den Fehler, dass die entsprechende Verbindung in grossem Massstab nur schwer zugänglich ist, da das Ausgangsmaterial selbst schwer herzustellen ist.

Zum Beispiel bei der Herstellung von 6-Äthoxycarbonyl-35 5,7-dimethyl-3-hydroxy-3-methylphthalid (B) aus 4-Äthoxy-carbonyl-3,5-dimethyl-phthalsäureanhydrid (A) mittels Dimethylcadmium wie das folgende Schema zeigt:

EtOOC

Cadmium ist ein gefährliches Schwermetall, und die Reaktion erfordert eine grosse Menge Äther unter absoluten Bedingungen, was in der industriellen Produktion unerwünscht ist.

Bei der Herstellung des Phthalidderivates (B) aus dem obenerwähnten Phthalsäureanhydridderivat (A) und Malon-säure (Jap. Pat. Kokai (Offenlegung) No. 84,563/1975) entsteht eine gewisse Menge des Isomeren (C) entsprechend der 55 folgenden Formel als Nebenprodukt.

oh3

etooc n

0

\ 0

(C)

ch3 OH ch3

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4

Wir haben nun ein Verfahren ohne die obenerwähnten Fehler gefunden, das auch den Anforderungen für eine Herstellung in grossem Massstab gerecht wird.

Entsprechend dem Verfahren dieser Erfindung kann die gewünschte Verbindung in hoher Ausbeute aus einem nicht 5 teuren Ausgangsmaterial hergestellt werden.

Diese Erfindung wird im folgenden in den Einzelheiten beschrieben. Entsprechend dem Verfahren dieser Erfindung kann 4-Hydroxymethyl-l-phthalazon gemäss Formel (VIII) auf die folgende Weise hergestellt werden. 4-Hydroxymethyl- 10 1-phthalazon der Formel (VIII),

worin Ri und Rz obige Bedeutung haben, reagieren lässt;

(B) die Verbindung der Formel (III) mit Hydrazin zu einer Verbindung der Formel (IV),

CE.

ch2-r3

ch,

r100c

M

ch20h

N I

nh r1ooc

(iv)

(viii)

ch3 0

worin Ri für eine niedere Alkylgruppe steht, wird hergestellt, indem man;

(A) 3,5-Dimethyl-4-alkoxycarbonylphthalsäureanhydrid der Formel (I),

worin Ri obige Bedeutung hat und für R3 -CN oder -conhnh2 steht, reagieren lässt;

20 (C) die Verbindung der Formel (IV) zu einem an der 4-Methylgruppe substituierten 7-AIkoxycarbonyl-4,6,8-tri-methyl-l-phthalazon (von hier an als substituiertes 4-Methyl-1-phthalazon bezeichnet) der Formel (V),

25

ch.

ch2-r4

X

u

(I)

R-jQOC

n 1

NH

(v)

ch-, 0

r100c

35

worin Ri obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (II),

^1

worin Ri obige Definition und R4 -conh2 oder -COOH zukommt, hydrolysiert;

(D) die Verbindung der Formel (V) zu einem an der 40 4-Methylgruppe substituierten 7-Alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-a-halogenmethyl-1-phthalazon (von hier an als substituiertes 4-a- Halogenmethyl-1 -phthalazon bezeichnet) der Formel (VI),

chx-rj

(II)

50

(vi)

worin R2 eine Nitrii- oder eine Estergruppe ist^u einem an der Methylengruppe substituierten 6-AikoxycarbDnyI-5,7-dimethyl-A'"-methylenphthalid (von hier an als Methylen-phthalid bezeichnet) der Formel (III),

ch-r,

ch-

r1ooc

(.III )

RjOOC

55 worin Ri und R4 obige Definition besitzen und für X Halogen steht, halogeniert;

(E) die Verbindung der Formel (VI) nach einer der folgenden Methoden (a), (b) oder (c) hydrolysiert und decarb--61t oxyHert:

(a) direkte Hydrolysierung und Decarboxylierung der Verbindung mit der Formel (VI),

{b) falls R4 in Formel (VI) für-COOH steht: entweder lässt ■es man die Verbindung der Formel (VI) mit einem Carbonsäuresalz der Formel (VII),

(RjCOO)„M

(VII)

5

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worin R.5 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl- oder Aral-kylgruppe ist und M für ein Alkali- oder Erdalkalimetall steht und n= 1 ist, wenn M für ein Alkalimetall steht, während n-2 ist, wenn M für ein Erdalkalimetall steht, reagieren, decarboxyliert gleichzeitig die acyloxylierte Verbindung und hydrolysiert dann die decarboxylierte Verbindung, oder man decarboxyliert zuerst die Verbindung der Formel (VI), lässt diese mit dem Carbonsäuresalz der Formel (VII) reagieren und hydrolysiert dann das Zwischenprodukt,

(c) falls R.4 in Formel (VI) für -CONH2 steht: man lässt die Verbindung der Formel (VI) mit dem Carbonsäuresalz der Formel (VII) reagieren und hydrolysiert und decarboxyliert die acyloxylierte Verbindung gleichzeitig.

Die Vorzüge dieser Erfindung liegen im in sehr guter Ausbeute herstellbaren Methylenphthalid der Formel (III) durch Reaktion von 4-Alkoxycarbonyl-3,5-dimethylphthalsäurean-hydrid der Formel (I) mit der Verbindung der Formel (II), ohne dass das unbrauchbare Stellungsisomere der folgenden Formel:

Tetrachlorkohlenstoff und Äther wie Äthyläther, Isopropyl-äther, Tetrahydrofuran und Dioxan verwendet.

Die Reaktion wird unter Verwendung von 0,5 bis 2,0 Mol an Verbindung der Formel (II) pro 1 Mol 4-Alkoxycarbonyl-s 3,5-dimethylphthalsäureanhydrid der Formel (I) durchgeführt. Die billige Verbindung der Formel (II) wird vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 1,3 Mol pro 1 Mol letzterer eingesetzt. Das in dieser Reaktion erhaltene Methylenphthalid der Formel (III) fällt als Isomerengemisch (III') 10 und (III") im Verhältnis von 5 bis 7 zu 1 an:

h r,

ch

3

0

R-j^OOC

ch-, ch-r,

gebildet wird, sowie in den konventionellen Reaktionsbedingungen und der einfachen Handhabung einer ganzen Serie von Reaktionen, welche vom Methylenphthalid der Formel (III) ausgehen, dem nicht teuren Ausgangsmaterial und der sehr guten Gesamtausbeute.

Die meisten Zwischenprodukte, welche in den einzelnen Schritten dieser Erfindung erhalten werden, sind neue Verbindungen.

Die Verbindungen der Formel (IV) und (V) zum Beispiel sind beide neu und können allgemein durch folgende Formel:

ch-r^ o worin Ri obige Bedeutung hat und Râ für -CN, -CONHNH2, -CONH2 oder-COOH steht, dargestellt werden. Die Verbindungen der Formel (III) und (VI) sind ebenfalls neu.

In dieser Erfindung wird der Reaktionsschritt (A) zwischen 4-Alkoxycarbonyl-3,5-dimethylphthalsäureanhydrid der Formel (I) und der Verbindung der Formel (II) gewöhnlich in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise eines organischen Lösungsmittels, gewöhnlich bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 0°C und ungefähr 50°C durchgeführt. Die Reaktion ist im Normalfall innert 2 bis 4 Stunden beendet. Obwohl bezüglich der Lösungsmittelwahl keine Einschränkungen bestehen, soweit sie für die Reaktion inert sind, werden vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und r, ooc

20 1

r1ooc

(iii')

(iii")

25

Da diese geometrischen Isomeren nach der Reaktion mit Hydrazin im folgenden Schritt dasselbe Produkt der Formel (IV) ergeben, ist eine Trennung nicht notwendig. Das in dieser Reaktion gebildete Triphenylphosphinoxid stört die 30 folgende Reaktion nicht, so dass das Rohprodukt direkt oder nach Abdampfen des Lösungsmittels im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt werden kann. Sollte es notwendig sein, das Produkt (III) zu isolieren, so erweist sich eine Säulenchromatographie an Kieselgel als günstig. Es ist auch möglich, das 35 Produkt (III') entweder direkt aus dem Reaktionsgemisch oder durch Umkristallisation rein zu erhalten, da das Isomere (III') die geringere Löslichkeit in aromatischen Kohlenwasserstoffen im Vergleich zum Isomeren (III") zeigt.

Viele der 4-Alkoxycarbonyl-3,5-dimethylphthalsäureanhy-40 driden, welche durch die Formel (I) dargestellt werden, sind bekannte Verbindungen. Einzelne von diesen Verbindungen erhält man zum Beispiel durch Kondensation eines Alkyl-esters der Isodehydroessigsäure mit einem Diester der Acety-lendicarbonsäure, anschliessender Verseifung des erhaltenen 45 Phthalsäurediesterderivates und Behandlung des anfallenden Verseifungszwischenproduktes mit Essigsäureanhydrid.

Die niederen Alkylgruppen von Ri in Formel (I) sind zum Beispiel Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl, welche, sofern möglich, auch verzweigt sein können. Die so Halogenatome X in Formel (VI) sind Chlor, Brom, Jod und Fluor.

R2 in Formel (II) ist die Nitrilgruppe oder Estergruppe und Beispiele für die Estergruppe beinhalten niedere Alkòxy(Ci-C6)-carbonyle wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Pro-55 poxycarbonyl und Butoxycarbonyl; Aralkoxycarbonyle wie Benzyloxycarbonyl, Phenyläthyloxycarbonyl, Chlorphenyl-propoxycarbonyl; Aryloxycarbonyle wie Phenoxycarbonyl und substituierte Phenoxycarbonyle. Gewöhnlich können Verbindungen der Formel (II) durch Reaktion von Triphe-60 nylphosphin mit Bromessigester oder Bromacetonitrii erhalten werden; die meisten dieser Verbindungen sind bekannt.

Die Reaktion im folgenden Schritt (B) zwischen der Me-thylenphthalidverbindung der Formel (III) und Hydrazin wird 65 gewöhnlich in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des betreffenden Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 80°C und 130°C durchgeführt. Obwohl Hydrazin in jeder Form

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6

und in jedem Gehalt verwendet werden kann, ist es bequem, eine 80% wässrige Lösung an Hydrazinhydrat zu verwenden. Sie kann verwendet werden in Mengen zwischen 2 bis 10 Mol, vorzugsweise um 3-6 Mol, pro Mol der Methylenphtha-lidkomponente der Formel (III). Es besteht keine besondere Begrenzung für die Lösungsmittel, doch sind mit Wasser mischbare vorzuziehen. Beispiele von bevorzugten Lösungsmitteln enthalten Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol und Butanol; Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan; Dimethylsulfoxid; Dimethylformamid; und Mischungen von diesen mit Wasser.

Wird zum Beispiel eine 80% wässrige Hydrazinhydratlö-sung mit n-Propanol als Lösungsmittel verwendet, so erhält man die Verbindung der Formel (IV) durch Abkühlen der Reaktionsmischung und anschliessendem Abfiltrieren der kristallinen Fällung. Wird eine 80% wässrige Hydrazinhy-dratlösung mit Äthanol als Lösungsmittel verwendet, so erhält man das Produkt durch Einengen der Reaktionsmischung am Vakuum und Umkristallisation des Rückstandes aus Äthanol.

Im folgenden wird der Schritt (C) beschrieben:

Dieser Hydrolyseschritt (C), durch den man substituiertes 4-Methyl-1-phthalazon der Formel (V) erhält, kann mit sauren oder basischen Hydrolysereagenzien ausgeführt werden. Als saure eignen sich Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure, und ebenso können organische Sulfonsäuren wie Benzolsul-fonsäure, p-ToluolsuIfonsäure und Methansulfonsäure verwendet werden. Als basische eignen sich Alkalihydroxyde wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Allcalicarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumbicarbonat und Erdalkalihydroxyde wie Calcium-hydroxyd.

Die genannten Hydrolysereagenzien werden in Mengen von 1 bis 20 Äquivalenten und gewöhnlich zwischen 2 bis 5 Äquivalenten im Verhältnis zur Verbindung der Formel (IV) eingesetzt.

Bezüglich Verwendung eines Lösungsmittels besteht keine besondere Einschränkung. Wasser und mit Wasser mischbare Lösungsmittel, zum Beispiel Alkohole wie Methanol, Äthanol und Propanol, Ketone wie Aceton und Äthylmethyl-keton, Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan und Mischungen dieser Lösungsmittel mit Wasser, werden bevorzugt.

Die Reaktionstemperatur kann von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des betreffenden Lösungsmittels, vorzugsweise von 80°C bis 110°C, variieren. Wenn die Hydrolyse mit wässriger Salzsäure durchgeführt wird, kann das substituierte 4-Methyl-1-phthalazon der Formel (V) aus dem Reaktionsgemisch durch Abfiltrieren des angefallenen Kristallisates und, wenn nötig, durch Umkristallisation zum Beispiel aus wäss-rigem Aceton gewonnen werden.

Im nächsten Schritt (D) wird die Halogenierung des substituierten 4-Methyl-1-phthalazons der Formel (V) gewöhnlich mittels eines Halogenierungsreagenzes in einem Lösungsmittel durchgeführt. Es besteht keine besondere Beschränkung bezüglich des Halogenierungsmittels. Bevorzugte Halo-genierungsmittel sind zum Beispiel Chlor, Brom, N-Chlor-succinimid, N-Bromsuccinimid, N-Jodsuccinimid, Sulfuryl-chlorid, Kupferchlorid, Kupferbromid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid und Phosphorpentachlorid. Pro Mol des substituierten 4-Methyl-1-phthalazons der Formel (V)

werden 0,5 bis 2,0 Mol Halogenierungsmittel, vorzugsweise 1,0 bis 1,3 Mol, verwendet.

Solange das Lösungsmittel für die Reaktion inert ist, besteht für dessen Auswahl keine Beschränkung; das entsprechende Lösungsmittel wird in Übereinstimmung mit der Art des Halogenierungsmittels gewählt. Im allgemeinen werden halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, Äther wie Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure, Dimethylformamid und Wasser verwendet.

Die Reaktion kann gewöhnlich in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur (ungefähr 20°C) bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden und ist im allgemeinen innert 12 Stunden beendet.

Wenn Brom als Halogenierungsmittel und Essigsäure als Lösungsmittel verwendet werden und R4 in Formel (V) -COOH ist, kann das substituierte 4-cc-Halogenmethyl-l-phthalazon der Formel (VI) aus dem Reaktionsgemisch durch Eindampfen des Lösungsmittels, Versetzen des Rückstandes mit Wasser und Abfiltrieren des kristallinen Niederschlages und wenn nötig durch Umkristallisieren aus Aceton/Hexan gewonnen werden.

Wenn R+ in Formel (V) -CONH2 ist, Brom als Halogenierungsmittel und Essigsäure als Lösungsmittel verwendet werden, kann das Produkt rein dargestellt werden, indem das Lösungsmittel nach der Reaktion abdestilliert und der Rückstand in Chloroform gelöst wird; die Chloroformphase wird mit kaltem Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet; nach Abfiltrieren wird die Lösung eingeengt und das Produkt aus Chloroform umkristallisiert.

Im folgenden wird der Schritt (E) für die Überführung des substituierten 4-a-Halogenmethyl-1-phthalazons der Formel (VI) ins 4-Hydroxymethyl-1-phthalazon der Formel (VIII) beschrieben.

Zunächst wird (a) der Stufe (E) die direkte Hydrolyse und Decarboxcylierung der Verbindung mit Formel (VI) dargestellt.

Die Hydrolyse der Verbindung mit Formel (VI) kann in gleicher Weise durchgeführt werden, wie dies für Verbindung mit Formel (IV) in Schritt (C) beschrieben wurde. Wenn eine Säure als Hydrolysierungsmittel verwendet wird, können Hydrolyse und Decarboxylierung gleichzeitig durchgeführt werden. Wenn die Hydrolyse unter basischen Bedingungen ausgeführt wird, bildet sich im Laufe der Reaktion ein Salz der7-Alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-4-cc-hydroxyessigsäure der folgenden Formel:

ch(0h)c00h worin Ri die eingangs definierte Bedeutung hat. In diesem Fall kann die Verbindung der Formel (IX) nach deren Isolierung oder ohne Isolierung decarboxyliert werden. Die Decarboxylierung der Verbindung mit Formel (IX) kann sowohl unter neutralen als auch unter sauren Bedingungen erfolgen. Gewöhnlich ist die saure Decarboxylierung vorzuziehen. Es können verschiedene Säuren verwendet werden. Zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Ben-zolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phenylessigsäure sind gute organische Säuren, und Salzsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure sind gute anorganische Säuren.

Wenn ein Lösungsmittel Verwendung findet, besteht keine Einschränkung, solange es für die Reaktion inert ist. Wasser allein kann auch verwendet werden. Gute Lösungsmittel sind

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

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aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol, Alkohole wie Methanol, Äthanol und Propanol, organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure, Ketone wie Aceton und Äthylmethylketon, Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan sowie ihre Mischungen mit Wasser.

Für die Hydrolyse der Verbindung der Formel (VI) wird die Säure als Katalysator verwendet, so dass bezüglich deren Menge keine Beschränkung besteht und gewöhnlich zwischen 0,01 und 1,0 Äquivalenten gebraucht werden. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit schwanken je nach Lösungsmittel und verwendeter Säure oder Base stark; wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, erfolgt die Reaktion zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels. Die Reaktion ist gewöhnlich nach 1 bis 10 Stunden fertig. Wenn zum Beispiel ein wässriges Lösungsmittel Verwendung findet, erfolgt die Aufarbeitung des 4-Hydroxymethyl-1-phthalazons der Formel (VIII) durch Eindampfen des Reaktionsgemisches, Hinzufügen von Wasser, Einstellen des pH mit Base oder Säure auf 4 und Absaugen der angefallenen Kristalle. Im folgenden wird (b) der Stufe (E) dargestellt.

Wenn R4 in Formel (VI) -CO.OH ist, kann die Reaktion gemäss (a) ausgeführt werden, besser aber nach Methode (b).

Entsprechend der ersten Methode von (b) findet die Decarboxylierung gleichzeitig mit der Reaktion des Carbonsäuresalzes der Formel (VII) mit dem substituierten 4-a-Halo-genmethyl-1-phthalazon der Formel (VI) statt, so dass die darauffolgende Hydrolyse die gewünschte Verbindung liefert.

Das folgende Zwischenprodukt wird bei der Reaktion mit dem Carbonsäuresalz gebildet:

0

ii

CH3 0

worin Ri und Rs die oben definierte Bedeutung haben. Entweder kann das resultierende Reaktionsgemisch oder aber das isolierte Zwischenprodukt für den Hydrolyseprozess verwendet werden.

Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (VI) und dem Carbonsäuresalz der Formel (VII) wird gewöhnlich in Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt. Es können für diese Reaktion inerte Lösungsmittel zum Beispiel Fettsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure, Ketone wie Aceton und Äthylmethylketon, Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid verwendet werden.

Wenn in dieser Reaktion das Salz einer Fettsäure als Carbonsäuresalz der Formel (VII) und eine Fettsäure als Lösungsmittel verwendet werden, so ist es zweckmässig, die zum Salz der Formel (VII) korrespondierende Säure zu verwenden. Wenn zum Beispiel als Salz der Formel (VII) Natriumacetat Verwendung findet, dann ist das bevorzugte Lösungsmittel die Essigsäure. Das Carbonsäuresalz der Formel (VII) wird gewöhnlich zwischen 1 und 10 Mol, vorzugsweise zwischen 1,5 und 5 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (VI) verwendet.

Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit wird in Übereinstimmung mit Ausgangsmaterial und Lösungsmittel aus einem grossen Bereich gewählt. Die Reaktion wird zweckmässig zwischen Raumtemperatur (ungefähr 20°C) und dem Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt. Im Normalfall ist die Reaktion nach ungefähr 10 Stunden beendet.

Für Rs in Formel (VII) können folgende Reste zum Beispiel stehen: Wasserstoff, Alkyl wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und Heptadecyl, Aryl wie Phenyl und Naphthyl und Aralkyl wie Benzyl, Phenethyl und Naphthyl-methyl. Eine Alkylgruppe kann auch verzweigt sein. Im weiteren können diese Alkyl-, Phenyl-, Naphthylreste mit anderen Substituenten als Wasserstoff substituiert sein, solange diese keinen negativen Einfluss auf die Reaktion haben.

Die Beispiele für M in Formel (VII) sind Alkalimetalle wie Natrium und Kalium und Erdalkalimetalle wie Calcium und Magnesium mit der Voraussetzung, dass n= I ist, falls M ein Alkalimetall und n=2 ist, falls M ein Erdalkalimetall ist. In einigen Fällen ist es besser, wenn in dieser Reaktion ein Katalysator vorhanden ist, besonders dann, wenn als Lösungsmittel die obenerwähnten Ketone, cyclischen Äther oder aromatischen Kohlenwasserstoffe verwendet werden. Als Katalysatoren dienen Crown Äther wie 18-crown-6, welcher auch bevorzugt eingesetzt wird. Dieser wird in Mengen von 0,1 bis 10 Gew.%, vorzugsweise von 1 bis 5 Gew.%, bezüglich Carbonsäuresalz der Formel (VII) zugegeben.

Der folgende Hydrolyseschritt kann in der gleichen Weise durchgeführt werden wie im ersten Schritt von (C).

Als nächstes wird die zweite Methode von (b) beschrieben, in der die Decarboxylierung am Anfang durchgeführt wird, gefolgt von der Reaktion mit dem Carbonsäuresalz der Formel (VII) und der Hydrolyse.

Die Decarboxylierung der Verbindung mit Formel'(VI) kann durch einfaches Erhitzen mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Vorzugsweise wird sie in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Lösungsmittelbeispiele sind organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol.

Gewöhnlich kann die Reaktion bei Temperaturen zwischen 50°C und 250°C, vorzugsweise zwischen 80°C und 120°C, in Gegenwart eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur ab. Die Reaktion kann in einigen Minuten bis ungefähr 3 Stunden beendet sein. Die Decarboxylierung führt zu einem Zwischenprodukt der Formel (XI):

ch„x ch nh r-.00c worin Ri und X wie oben definiert sind. Dieses Zwischenprodukt kann vor der nächsten Reaktion mit dem Carbonsäuresalz der Formel (VII) isoliert werden oder direkt im Reaktionsgemisch eingesetzt werden. Die Reaktion dieses Zwischenproduktes mit dem Carbonsäuresalz der Formel (VII) kann in gleicher Weise ausgeführt werden, wie es oben für die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel (VI) und dem Carbonsäuresalz der Formel (VII) beschrieben wurde.

Durch die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formel (XI) und (VII) wird die oben erwähnte Verbindung

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

der Formel (X) als Zwischenprodukt gebildet. Die Hydrolyse dieser Verbindung der Formel (X) kann wie früher beschrieben durchgeführt werden.

Zum Schluss wird (c) der Stufe (E) dargestellt. Wenn R.4 in Formel (VI) -CONH2 ist, kann die Reaktion dieser Verbindung (VI) mit dem Carbonsäuresalz der Formel (VII) nach Methode (b) der Stufe (E) ausgeführt werden. Die gleichzeitige Hydrolyse und Decarboxylierung der acyloxylierten Verbindung kann analog der sauren Hydrolyse in Schritt (C) durchgeführt werden.

Die so erhaltene Verbindung der Formel (VIII) kann durch Abdampfen des Lösungsmittels, Einstellen des pH-Wertes auf ungefähr 4 und anschliessender Filtration des angefallenen Kristallisates isoliert werden, falls ein wässriges Lösungsmittel eingesetzt wurde.

Diese Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, welche nicht in einem begrenzenden Sinn aufgeführt werden, noch näher spezifiziert.

Beispiel 1

Eine Mischung von 2,5 g 4-Äthoxycarbonyl-3,5-dimethyl-phthalsäureanhydrid und 4,35 g Methoxycarbonylmethylen-triphenylphosphoran werden bei Raumtemperatur in 10 ml Benzol 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie an 150 g Kieselgel mit einem Benzol/Essigester-Gemisch gereinigt und in die zwei Isomeren aufgetrennt.

Methyl (Z)-6-Äthoxycarbonyl-5,7-dimethyl-phthalid-A3a-methylencarboxylat; 2,2 g (72,3% Ausbeute); Smp. 122,0-122,5°C.

Methyl (E)-6-Äthoxycarbonyl-5,7-dimethyl-phthaIid-A3a-methylencarboxylat; 0,34 g (11,2% Ausbeute); Smp. 134-136°C.

Beispiel 2

3,72 g 4-Äthoxycarbonyl-3,5-dimethyl-phthalsäurean-hydrid und 6,2 g Äthoxycarbonylmethylentriphenylphos-phoran werden in 30 ml Benzol 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert: 1,23 g (25,8% Ausbeute) Äthyl (Z)-6-Äthoxycarbonyl-5,7-dimethyl-phthalid-A3«-methylencarboxylat; Smp. 114-114,5°C.

Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand wie in Beispiel 1 beschrieben chromatographiert. So werden weitere 2,11 g (44,2% Ausbeute) des (Z)-Isomeren erhalten sowie 0,8 g (16,8% Ausbeute) Äthyl (E)-6-Äthoxycarbonyl-5,7-dimethyl-phthalid-A3,I-methylencarboxylat; Smp.

105-108°C.

Beispiel 3

In 3 ml Benzol werden 0,5 g 3,5-Dimethyl-methoxycar-bonyl-phthalsäureanhydrid und 0,97 g Äthoxycarbonylmeth-ylentriphenylphosphoran während 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt und das entstandene Kristallisat abfiltriert. Man erhält 0,26 g (40,1 % Ausbeute) Äthyl (Z)-5,7-Dimethyl-6-methoxycarbonyl-phthalid-A3f'-methylencarboxylat; Smp. 127-128,5°C.

Beispiel 4

2,48 g Äthyl (Z)-6-Äthoxycarbonyl-5,7-dimethyl-phthalid-A3 "-methylencarboxylat werden zu einer Mischung von 50 ml n-Propanol und 4,7 g einer 80% wässrigen Hydrazinhy-dratlösung gegeben. Die Mischung wird 10 Stunden bei 110°C am Rückfluss gehalten. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird das erhaltene Kristallisat abfiltriert: 2,25 g (90,7% Ausbeute) 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-4-essigsäurehydrazid; Smp. 243-245°C (Zersetzung unter Aufschäumen).

IR Spektrum:

v^(cm-') = 3320,3180, 1724, 1655, 1604, 1526, 1280 NMR Spektrum (DMSO-dt,):

8 = 1.35 (t, 3H, J = 7Hz; OCH2CH3), 2.39, 2.78 (s, s, 3H, 3H; Phenyl-CHj), 3.72 (s, 2H; CH2), 4.40 (q, 2H, J = 7 Hz; OCH2CH3), 3.5-4.7 (breit, 2H; NH2), 7.60 (s, 1H; Phenyl-H), 9.25 (s, IH; NHNH2), 12.36(s, IH; NH-N =)

Beispiel 5

0,33 g Äthyl (E,Z)-6-Äthoxycarbonyl-5,7-dimethyl-phthalid-A3"-methylencarboxylat [Isomerenverhältnis (IIF):(III") = 9:4] werden in 7 ml n-Propanol gelöst. 0,63 g einer 80% wässrigen Hydrazinhydratlösung werden hinzugefügt. Die Reaktion und die Aufarbeitung werden wie in Beispiel 4 ausgeführt, wobei 0,31 g (93,6% Äusbeute) 7-Äthoxy-carbonyl-6,8-dimethyl-1 -phthalazon-4-essigsäurehydrazid isoliert werden. Das Produkt stimmt in Smp, IR- und NMR-Spektren mit demjenigen aus Beispiel 4 überein.

Beispiel 6

0,2 g Äthyl (Z)-5,7-Dimethyl-6-methoxy-carbonyl-phthalid-A3 "-methylencarboxylat werden in 4 ml n-Propanol gelöst, 0,41 g einer 80% wässrigen Hydrazinhydratlösung hinzugefügt und die Reaktion und Aufarbeitung nach Beispiel 4 ausgeführt. Man erhält so 0,14 g (68,2% Ausbeute) 6,8-Dimethyl-7-methoxycarbonyl-1 -phthalazon-4-essigsäurehydrazid; Smp. 257,5-259°C (Zersetzung unter Aufschäumen).

IR Spektrum:

vS(cm-') = 3300, 3170,3040,2940, 1725, 1650, 1603, 1532, 1435,1285

NMR Spektrum (DMSO-de):

Ô = 2.38,2.76 (s, s, 3H, 3H; Phenyl-CHs), 3.72 (s, 2H; CH2), 3.94 (s, 3H; CHsO), 3.6-4.7 (breit, 2H; NH2), 7.64 (s, 1H; Phenyl-H), 9.26 (s, IH; NHNH2), 12.38 (s, 1H; NH-N =)

Beispiel 7

25 g 4-Äthoxycarbonyl-3,5-dimethyl-phthalsäureanhydrid und 43,5 g Methoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran werden zu 100 ml Benzol gegeben und 4 Stunden bei 20-25°C gerührt. Nach der Reaktion wird die Reaktionsmischung am Vakuum eingeengt, der Rückstand in 800 ml n-Propanol gelöst und 64 g einer 80% wässrigen Hydrazinhydratlösung hinzugefügt. Die Mischung wird 10 Stunden am Rückfluss gehalten und nach Abkühlen filtriert. Man erhält so 27,2 g (85,4% Ausbeute) 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-l-phtha-lazon-4-essigsäurehydrazid, welches vollständig mit Smp., IR- und NMR-Spelctren mit dem in Beispiel 4 erhaltenen Produkt übereinstimmt.

Beispiel 8

12 g 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-4-essig-säurehydrazid werden zu 380 ml 2 n Salzsäure gegeben und 5 Stunden rückflussiert. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wird filtriert, der Filterrückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 10,2 g (89% Ausbeute) 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-1 -phthalazon-4-essigsäure; Smp. 162,5-163,5°C (Zersetzung unter Aufschäumen).

IR Spektrum:

vS(cm-') = 3240,2300-3000 (breit), 1730,1700 (Schulter),

1640,1602, 1280

NMR Spektrum (DMSO-de):

5 = 1.37 (t, 3H, J = 7Hz; OCH2CH3), 2.42,2.82 (s, s, 3H, 3H; Phenyl-CH3), 3.94 (s, 2H; CH2), 4.43) (q, 2H, J = 7Hz; OCH2CH3), 2-6 (breit, 1H; COOH), 7.61 (s, 1H; Phenyl-H), 12.45 (s, 1H; NH).

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Beispiel 9

2 g 6,8-Dimethyl-7-methoxycarbonyI-l-phthaIazon-4-essigsäurehydrazid werden zu 50 ml 3n Salzsäure gegeben und während 2 Stunden rückflussiert. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 8. Man erhält so 1,8 g (94,4% Ausbeute) 6,8-Dimethyl-7-methoxycarbonyl-1 -phthalazon-4-essig-säure; Smp. 203-205°C (Zersetzung unter Aufschäumen).

IR Spektrum:

vS(cm"') = 3300,3160,3035,2300-3000 (breit), 1733,1697, 1663,1603,1438,1290,1250, 1175, 1145 NMR Spektrum (DMSO-dô):

8 = 2.40,2.78 (s, s, 3H, 3H; Phenyl-CHs), 3.96 (s, 5H; CH:, CHsO), 5-10 (breit, 1H; COOH), 7.61 (s, 1H; Phenyl-H), 2.45 (s, 1H; NH).

Beispiel 10

0,4 g 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-1 -phthalazon-4-essigsäure werden in 10 ml Eisessig gelöst. Dann werden 0,24 g Brom hinzugefügt. Nach 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert, Wasser zum Rückstand hinzugefügt und das Kristallisat abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Aceton/n-Hexan erhält man 0,47 g (92,9% Ausbeute) 7-Ätho-xycarbonyl-6,8-dimethyl-1 -phthalazon-4-a-bromessigsäure; Smp. 202,5-204° C.

IR Spektrum:

Ocm-') = 3170, 2200-3000 (breit), 1730, 1660, 1605, 1278,

1240, 1145,1120

NMR Spektrum (DMSO-ds):

8 = 1.40 (t, 3H, J = 7Hz; OCH2CH3), 2.45, 2.80 (s, s, 3H, 3H; Phenyl-CHs), 4.46 (q, 2H, J = 7Hz; OCH2CH3), 4-7 (breit, 1H; COOH), 6.47 (s, 1H; CHBr), 7.87 (s, 1H; Phenyl-H), 12.77 (s, 1H; NH).

Beispiel 11

1,0 g 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-4-essigsäure wird in 20 ml Eisessig gelöst. Man fügt 0,61 g Sul-furylchlorid hinzu und rührt 7 Stunden bei Raumtemperatur. Die Mischung wird am Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aceton/n-Hexan kristallisiert: 1,0 g (89,4% Ausbeute) 7-ÄthoxycarbonyI-6,8-dimethyl-l-phthalazon-4-a-chloressigsäure; Smp. 188-189°C.

IR Spektrum:

vS(cm-') = 3026,2200-3000 (breit), 1730,1663,1603,1277,

1240,1150,1120

NMR Spektrum (DMSO-do):

8 = 1.38 (t, 3H, J = 7Hz; OCH2CH3), 2.46,2.82 (s, s, 3H, 3H; Phenyl-CHs), 4.45 (q, 2H, J = 7Hz; OCH2CH3), 4-7 (breit, COOH), 6.40 (s, 1H; CH«), 7.85 (s.lH; Phenyl-H), 12.77 (s, 1H; NH).

Beispiel 12

1,27 g 6,8-Dimethyl-7-methoxycarbonyl-l-phthalazon-4-essigsäure werden in 40 ml Eisessig suspendiert. 0,77 g Sulfu-rylchlorid werden hinzugefügt. Nach 4stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird wie in Beispiel 11 aufgearbeitet. 1,1g (77,4% Ausbeute) 6,8-Dimethyl-7-methoxycarbonyl-l-phtha-lazon-4-a-chloressigsäure werden gewonnen; Smp.

249-250°C (Zersetzung).

IR Spektrum:

vS(cmH) = 3160,3040,2930,2300-3000 (breit), 1730,1667, 1603, 1440, 1283,1242,1145, 1118 NMR Spektrum (DMSO-dö):

8 - 2.42,2.78 (s, s, 3H, 3H; Phenyl-CHj), 3.96 (s, 3H; CH3O), 6.38 (s, I H; CHC1), 7.83 (s, 1H; Phenyl-H), 9.32 (breit, 1H; COOH), 12.75 (s, 1H; NH).

Beispiel 13

3,8 g 7-ÄthoxycarbonyI-6,8-dimethyI-1 -phthalazon-4-a-bromessigsäure werden in 100 ml Eisessig gelöst und während 2 Stunden bei 100°C gerührt. Unter vermindertem Druck wird eingeengt, Wasser hinzugefügt und das Rohkri-stallisat durch Filtration isoliert. Das Produkt wird aus Benzol umkristallisiert, und man erhält 2,9 g (85,5% Ausbeute) Äthyl 4-Brommethyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-7-carboxylat; Smp. 202-203cC.

Beispiel 14

3,4 g 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-4-a-chloressigsäure werden in 100 ml Eisessig gelöst und wie in Beispiel 13 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält so 2,65 g (89,9% Ausbeute) 4-Chlormethyl-6,8-dimethyl-I-phthalazon-7-carbonsäureäthylester; Smp. 184-186°C.

Beispiel 15

0,5 g 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-1 -phthalazon-4-a-chloressigsäure werden in 20 ml Toluol gelöst und 2 Stunden bei 90°C gerührt. Nach Erkalten sammelt man die Kristalle durch Filtration. Man erhält so 0,31 g (70,1% Ausbeute) 4-ChIormethyl-6,8-dimethyl-1 -phthalazon-7-carbonsäure-äthylester, dessen Schmelzpunkt mit demjenigen von Beispiel 14 übereinstimmt.

Beispiel 16

0,97 g 6,8-Dimethyl-7-methoxycarbonyl-l-phthalazon-4-a-chloressigsäure werden in 30 ml Eisessig gelöst und wie in Beispiel 13 umgesetzt und aufgearbeitet, wodurch man 0,73 g (86,7% Ausbeute) 4-Chlormethyl-6,8-dimethyl-l-phthaIazon-7-carbonsäuremethylester erhält; Smp. 253-255°C.

Beispiel 17

2,0 g 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-4-essigsäure werden in 50 ml Eisessig gelöst und 1,2 g Brom zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 100°C gerührt. Nach Erkalten wird Wasser hinzugefügt und das Kristallisat abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 1,8 g (80,4% Ausbeute) 4-Brommethyl-6,8-dimethyl-1 -phthalazon-7-carbon-säureäthylester, dessen Schmelzpunkt mit demjenigen in Beispiel 13 übereinstimmt.

Beispiel 18

3,4 g 4-Brommethyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-7-carbon-säureäthylester werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst, 2,04 g Natriumformiat zugefügt und 1 Stunde bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird mit Wasser versetzt, das erhaltene Kristallisat abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. So erhält man 2,42 g (79,6% Ausbeute) 6,8-Dimethyl-4-formyloxymethyl-1 -phthalazon-7-carbon-säureäthylester; Smp. 152-154°C.

Beispiel 19

15 g Äthyl 4-Brommethyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-7-carboxylat werden in 300 ml Eisessig gelöst, 10,8 g Natriumacetat zugefügt und unter Rückfluss 7 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird wie in Beispiel 18 aufgearbeitet, und man erhält so 13,65 g (97% Ausbeute) Äthyl 4-Acetoxy-methyl-6,8-dimethyl-1 -phthalazon-7-carboxylat; Smp. 162-164°C.

Beispiel 20

3,4 g Äthyl 4-Brommethyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-7-carboxylat werden in 40 ml Dimethylformamid gelöst, 2,89 g Natriumpropionat zugefügt und 1 Stunde bei 60°C gerührt.

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Die Reaktionsmischung wird am Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen 200 ml Essigester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 2,79 g (84,7% Ausbeute) Äthyl 6,8-Dimethyl-4-propionyloxy-methyl-1 -phthalazon-7-carboxylat; Smp. 130-132°C.

Beispiel 21

2,95 g 4-ChlormethyI-6,8-dimethyl-l-phthalazon-7-car-bonsäureäthylester werden in 110 ml Dimethylformamid gelöst, 9,2 g Natriumstearat zugefügt und 2 Stunden bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 500 ml Essigester aufgenommen und gründlich mit warmem Wasser gewaschen. Nach Trocknung und Abdampfen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt einer Säulenchromatographie unterworfen. Durch Eluieren mit einer Benzol/Essigester-Mischung erhält man 3,61 g (66,3% Ausbeute) 6,8-Dimethyl-4-stearyloxy-methyl-1 -phthalazon-7-carbonsäureäthylester; Smp.

91-93°C.

Beispiel 22

2,95 g4-Chlormethyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-7-car-bonsäureäthylester werden in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst, 2,88 g Natriumbenzoat und 0,2 g 18-crown-6 zugefügt und 2 Stunden bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und das Kristallisat abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. So werden 2,9 g (76,2% Ausbeute) 4-Benzoyloxymethyl-6,8-dimethyl-1 -phthalazon-7-carbonsäureäthylester erhalten; Smp. 178—179°C.

Beispiel 23

2,95 g 4-Chlormethyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-7-car-bonsäureäthylester werden in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst, 4,06 g Natrium p-Nitrophenylacetat und 0,2 g 18-crown-6 zugefügt und anschliessend wie in Beispiel 22 umgesetzt. Das Rohkristallisat wird nach Abfiltrieren aus einem Chloro-form/Äthanol-Gemisch umkristallisiert. Man erhält so 3,7 g (84,3% Ausbeute) 6,8-Dimethyl-4-(p-nitrophenylacetoxy-methyl)-l-phthalazon-7-carbonsäureäthylester; Smp. 222,5-223°C (Zersetzung unter Aufschäumen).

Beispiel 24

0,11 g Methyl 4-Chlormethyl-6,8-dimethyI-l-phthalazon-7-carboxylat werden in 3 ml Eisessig gelöst, 0,32 g Natriumacetat hinzugefügt und während 40 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wird in gleicher Weise wie in Beispiel 18 beschrieben aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert, und man erhält 0,1 g (84,3% Ausbeute) Methyl 4-Acetoxymethyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-7-carboxylat; Smp. 185-187°C.

Beispiel 25

0,31 g n-Propyl 4-Chlormethyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-7-carboxylat werden in 6,2 ml Eisessig gelöst, 0,49 Natriumacetat hinzugefügt und 20 Stunden rückflussiert. Die Aufarbeitung erfolgt gemäss Beispiel 18, wobei man 0,31 g (93,9% Ausbeute) n-Propyl 4-Acetoxymethyl-6,8-dimethyl-l-phtha-lazon-7-carboxylat erhält; Smp. 141-142°C.

Beispiel 26

3,83 g 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-1 -phthalazon-4-oc-bromessigsäure werden in 50 ml Ameisensäure gelöst und 3,4 g Natriumformiat hinzugefügt. Man rührt 17 Stunden bei 105°C. Nach Beendigung der Reaktion wird die Ameisensäure unter vermindertem Druck abdestilliert, Wasser hinzu-

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gefügt und das gebildete Kristallisat abfiltriert. So erhält man 2,85 g (93,7% Ausbeute) 6,8-Dimethyl-4-formyloxymethyl-l-phthalazon-7-carbonsäureäthylester. Der Schmelzpunkt dieses Produktes stimmt mit demjenigen in Beispiel 18 5 überein.

Beispiel 27

3,83 g 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyI-l-phthalazon-4-a-bromessigsäure werden in 70 ml Eisessig gelöst, 3,28 g io Natriumacetat hinzugefügt und 6 Stunden bei 120°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Essigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und die kristalline Fällung abfiltriert. So ergeben sich 3,14 g (98,6% Ausbeute) 4-Acetoxymethyl-6,8-dimethyl-l-ls phthalazon-7-carbonsäureäthylester. Der Schmelzpunkt ist identisch mit demjenigen in Beispiel 19.

Beispiel 28

3,39 g 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-4-a-20 chloressigsäure werden in 70 ml Eisessig gelöst, 3,28 g Natriumacetat hinzugefügt und wie in Beispiel 27 weiterverfahren. Man erhält 3,1 g (97,4% Ausbeute) Äthyl 4-Acetoxy-methyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-7-carboxylat, dessen Schmelzpunkt mit dem des in Beispiel 19 erhaltenen Pro-25 duktes übereinstimmt.

Beispiel 29

0,97 g 6,8-DimethyI-7-methoxycarbonyl-l-phthalazon-4-a-chloressigsäure werden in 20 ml Eisessig gelöst, 1,3 g 30 Natriumacetat hinzugefügt und die Reaktion und Aufarbeitung wie in Beispiel 27 durchgeführt. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert und ergibt 0,67 g (73,4% Ausbeute) 4-Acetoxymethyl-6,8-dimethyl-l-phtha-lazon-7-carbonsäuremethylester; 185-187°C.

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Beispiel 30

0,91 g 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-4-essigsäure werden in 20 ml Eisessig gelöst und 0,57 g Brom hinzugefügt. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur und 4o gibt nachher 0,99 g Natriumacetat hinzu. Es wird 6 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach Abdampfen des Lösungsmittels am Vakuum filtriert man das Kristallisat ab und erhält 0,94 g (98,5% Ausbeute) 4-Acetoxymethyl-6,8-dimethyl-l-phtha-lazon-7-carbonsäureäthylester. Das erhaltene Produkt 45 stimmt mit dem in Beispiel 19 erhaltenen bezüglich Schmelzpunkt überein.

Beispiel 31

6,4 g 4-Acetoxymethyl-6,8-dimethyI-l-phthalazon-7-car-50 bonsäureäthylester werden in einem Gemisch von 60 ml 1 n Natronlauge und 60 ml Methanol gelöst und während 3 Stunden bei 20°C hydrolysiert. Nach der Reaktion wird das Methanol abdestilliert, der pH-Wert des Rückstandes mit 10%iger Salzsäure auf 4 gebracht und das auskristallisierte 55 Produkt abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. So ergeben sich 4,4 g (79,6% Ausbeute) 6,8-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1 -phthalazon-7-carbonsäureäthylester Smp. 171,5-173°C.

Dieses Produkt stimmt bezüglich IR-, NMR- und UV-60 Spektren mit auf andere Weise hergestelltem Material überein.

Beispiel 32

3,18 gÄthyl 4-Acetoxymethyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-65 7-carboxylat werden in einer Mischung von 30 ml 1 n Salzsäure und 30 ml Methanol gelöst und während 5 Stunden unter Rühren bei 60°C hydrolysiert. Nach der Reaktion destilliert man das Methanol ab, bringt den pH-Wert des

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Rückstandes mit 10%iger Natronlauge auf 4 und arbeitet entsprechend Beispiel 31 weiter auf. Es ergeben sich 2,1 g (76% Ausbeute) 6,8-Dimethyl-4-hydroxymethyI-1 -phthalazon-7-carbonsäureäthylester; Smp. 171,5-173°C.

Das Produkt stimmt mit auf anderem Weg hergestelltem Material in IR-, NMR- und UV-Spektren überein.

Beispiel 33

3,04 g Äthyl 6,8-Dimethyl-4-formyloxymethyl-l-phtha-lazon-7-carboxylat werden in einem Gemisch von 30 ml 1 n Natronlauge und 30 ml Methanol gelöst und unter Rühren während einer Stunde bei 20°C hydrolysiert. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 31. Man erhält 2,25 g (81,4% Ausbeute) 6,8-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1 -phthalazon-7-car-bonsäureäthylester; Smp. 171,5-173°C.

Das erhaltene Produkt stimmt mit auf anderem Weg hergestelltem Material in IR-, NMR- und UV-Spektren überein.

Beispiel 34

3,28 g Äthyl 6,8-Dimethyl-4-propionyloxymethyl-l-phtha-lazon-7-carboxylat werden in einem Gemisch von 30 ml 1 n Natronlauge und 30 ml Methanol gelöst und während 1 Stunde unter Rühren bei 20°C hydrolysiert. Die Reaktionsmischung wird wie in Beispiel 31 weiterbearbeitet, und man erhält 2,14 g (77,8% Ausbeute) 6,8-Dimethyl-4-hydroxy-methyl-1 -phthalazon-7-carbonsäureäthylester; Smp. 171—173°C.

Beispiel 35

2,17 g Äthyl 6,8-Dimethyl-4-stearyloxymethyl-l-phtha-lazon-7-carboxylat werden in einem Gemisch von 30 ml 1 n Natronlauge und 30 ml Methanol gelöst und während 2 Stunden bei 20°C hydrolysiert. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 31, wobei man 0,81 g (73,4% Ausbeute) 6,8-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l-phthalazon-7-carbonsäu-reäthylester isoliert; Smp. 171-173°C.

Beispiel 36

1,9 g Äthyl 4-Benzoyloxymethyl-6,8-dimethyl-l -phtha-lazon-7-carboxylat werden in einem Gemisch von 20 ml 1 n Natronlauge und 20 ml Methanol gelöst und während 5 Stunden unter Rühren bei 20°C hydrolysiert. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 31. Man erhält 0,94g (68% Ausbeute) 6,8-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1 -phthalazon-7-car-bonsäureäthylester; Smp. 171,5-173°C.

Beispiel 37

2,2 g 6,8-Dimethyl-4-(p-nitrophenylacetoxymethyl)-l-phthalazon-7-carbonsäureäthylester werden in einer Mischung von 20 ml 1 n Natronlauge und 20 ml Methanol gelöst und danach wie in Beispiel 36 hydrolysiert und aufgearbeitet. Es ergeben sich 0,86 g (62,3% Ausbeute) 6,8-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1 -phthalazon-7-carbonsäu-reäthylester; Smp. 171,5-173°C.

Dieses Produkt stimmt mit auf anderem Weg hergestelltem Material in IR-, NMR- und UV-Spektren überein.

Beispiel 38

0,31 g 4-Acetoxymethyl-6,8-dimethyl-1 -phthalazon-7-car-bonsäuremethylester werden in einem Gemisch von 10 ml 1 n Natronlauge und 10 ml Methanol gelöst und danach wie in Beispiel 31 beschrieben hydrolysiert und aufgearbeitet. Man erhält 0,2 g (76,2% Ausbeute) 6,8-Dimethyl-4-hydroxy-methyl-1 -phthalazon-7-carbonsäuremethylester; Smp. 202-203°C.

Beispiel 39

1,66 g n-Propyl 4-Acetoxymethyl-6,8-dimethyl-l-phtha-lazon-7-carboxylat werden in einem Gemisch von 20 ml 1 n Natronlauge und 20 ml Methanol gelöst und während 2 Stunden bei 20°C hydrolysiert. Aufgearbeitet wird wie in Beispiel 31. Es werden 1,23 g (84,7% Ausbeute) n-Propyl 6,8-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l-phthalazon-7-carboxylat erhalten; Smp. 179-180°C.

IR Spektrum:

v™r(cm-') = 3160,2920,1725,1650,1600, 1270,1230, 1150, 1115,1030

NMR Spektrum (DMSO-ds):

8 = 0.97 (t, 3H, J = 7 Hz; OCH2CH2CH3), 1.74 (multi, 2H; OCH2CH2CH3), 2.40,2.77 (s, s, 3H, 2H; Phenyl-CHs), 4.31 (t, 2H, J = 7Hz; OCH2CH2CH3), 4.64 (d, 2H, J = 6Hz; ch2oh), 5.4 (t, 1 H, J = 6Hz; OH), 7.84 (s, 1 H; Phenyl-H), 12.36 (s, 1 H; NH).

Beispiel 40

1,7 g 4-Brommethyl-6,8-dimethyl-1 -phthalazon-7-carbon-säureäthylester werden in einer Mischung von 50 ml Wasser und 10 ml Dioxan gelöst, danach 1,3 g Natriumbicarbonat zugefügt und das Gemisch unter Rückfluss während 10 Stunden hydrolysiert. Die Reaktionsmischung wird mit 150 ml Wasser verdünnt und der pH mit 10%iger Salzsäure auf 3 eingestellt. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Es werden 1,02 g (74% Ausbeute) 6,8-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l-phtha-lazon-7-carbonsäureäthylester isoliert; Smp. 171-173°C.

Das erhaltene Produkt stimmt bezüglich IR-, NMR- und UV-Spektren mit auf anderem Weg hergestelltem Material überein.

Beispiel 41

3 g Äthyl 4-Chlormethyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-7-car-boxylat werden zu einem Gemisch von 100 ml Wasser und 10 ml Äthanol gegeben und 2,5 g Natriumbicarbonat zugefügt. Diese Mischung wird während 2 Stunden am Rückfluss gehalten und hydrolysiert. Nach Eindampfen wird wie in Beispiel 40 angegeben aufgearbeitet. Es ergeben sich 2,2 g (73% Ausbeute) 6,8-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l-phtha-lazon-7-carbonsäureäthylester; Smp. 171-173°C.

Beispiel 42

1 g Äthyl 4-Brommethyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-7-car-boxylat werden zu einem Gemisch von 23 ml Dimethylformamid und 23 ml Wasser gegeben und 1,23 g Natriumacetat zugefügt. Es wird 5 Stunden bei 60°C unter Rühren hydrolysiert. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel abdestilliert und Wasser hinzugefügt und der pH mit Salzsäure auf 4 gebracht. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 0,56 g (68,8% Ausbeute) 6,8-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l-phthalazon-7-carbonsäureäthylester; Smp. 171-173°C.

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Beispiel 43

0,56 g 4-Chlormethyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-7-car-bonsäuremethylester werden zu einer Mischung von 20 ml Wasser und 5 ml Äthanol gegeben und 0,5 g Natriumbicarbonat zugefügt. Danach wird die Reaktion und die Aufarbeitung wie in Beispiel 41 beschrieben durchgeführt. Man erhält 0,39 g (74,3% Ausbeute) 6,8-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l-phthalazon-7-carbonsäuremethylester; Smp. 202-203°C.

Beispiel 44

0,31 g n-Propyl 4-Chlormethyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-7-carboxylat werden zu einer Mischung von 10 ml Wasser und 2 ml Äthanol gegeben und 0,3 g Natriumbicarbonat zugefügt. Die weitere Bearbeitung erfolgt gemäss Beispiel 41. Es ergeben sich 0,2 g (68,9% Ausbeute) n-Propyl 6,8-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l-phthalazon-7-carboxylat; Smp. 179-180°C.

Dieses Produkt stimmt mit demjenigen aus Beispiel 39 in IR-, NMR- und UV-Spektren überein.

Beispiel 45

0,34 g 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-4-a-chloressigsäure werden zu einer Lösung von 0,42 g Natrium-hydrogencarbonat in 5 ml Wasser gegeben. Die Mischung wird 6 Stunden bei 110°C gehalten. Nach beendeter Reaktion wird der pH mit 1 n Salzsäure auf 2 eingestellt. Das abgeschiedene Öl wird mit Essigester extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 0,26 g (81% Ausbeute) 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-1 -phthalazon-4-a-hydroxyessigsäure; Smp. 124-128°C.

IR Spektrum:

v™r(cm-') = 3700-3000 (breit, 3321,2996,3000-2200, 1730, 1645,1635, 1605, 1440, 1430, 1275,1240 NMR Spektrum (DMSO-d«.):

8= 1.35 (t, 3H, J = 7Hz; QCH2CH3), 2.38,2.78 (s, s, 3H, 3H, Phenyl-CHs), 4.42 (q, 2H, J = 7 Hz; OCH2CH3), 5.33 (s, 1H; CH), 4-8 (breit, 2H, OH; COOH), 7.86 (s, 1H; Phenyl-H), 12.25 (s, 1H; NH).

Wird in diesem Beispiel die 0,34 g 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-4-a-chloressigsäure durch 0,38 g 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-1 -phthalazon-4-a-brom-essigsäure ersetzt, so erhält man analog 0,2 g (62% Ausbeute) 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-4-hydroxy-essigsäure.

Beispiel 46

0,32 g 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-4-a-hydroxyessigsäure werden zu 1 ml 0.1 n Salzsäure und 5 ml Wasser gegeben. Die Decarboxylierung erfolgt während 10 Stunden bei 105-110°C. Nach der Reaktion wird der pH mit 0.1 n Natronlauge auf 4 eingestellt, das auskristallisierte Produkt abfiltriert und aus wässrigem Äthylalkohol umkristallisiert. Dies ergibt 0,21 g (76% Ausbeute) 6,8-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1 -phthalazon-7-carbonsäureäthylester; Smp. 171,5-173°C.

In gleicher Weise kann aus 6,8-Dimethyl-7-methoxycar-bonyl-1 -phthaIazon-4-a-hydroxyessigsäure der 6,8-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l-phthalazon-7-carbonsäu-remethylester erhalten werden. Smp. 202-203°C.

Beispiel 47

0,5 g 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-4-a-bromessigsäure werden in 20 ml Wasser während 20 Stunden bei 100°C gerührt und so hydrolysiert und decarboxyliert. Nach beendeter Reaktion wird das kristallisierte Produkt abfiltriert: 0,25 g (69% Ausbeute) 6,8-Dimethyl-4-hydroxy-methyl-l-phthalazon-7-carbonsäureäthylester; Smp. 171,5— 173°C.

Das Produkt stimmt mit einer authentischen Probe, welche auf anderem Weg hergestellt wurde in IR-, NMR- und UV-Spektren überein.

Analog wird 6,8-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l-phtha-lazon-7-carbonsäuremethylester aus 6,8-Dimethyl-7-metho-xycarbonyl-l-phthalazon-4-a-bromessigsäure erhalten; Smp. 202-203°C.

Beispiel 48

0,38 g 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-4-a-bromessigsäure werden zu einer Lösung von 0,42 g Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser gegeben und analog Beispiel 45 behandelt. Man erhält 0,2 g (62% Ausbeute) 7-Äthoxycar-bonyl-6,8-dimethyl-1 -phthalazon-4-a-hydroxyessigsäure; Smp. 124-128°C.

Dieses Produkt stimmt bezüglich IR- und NMR-Spektren mit dem Produkt aus Beispiel 4-5 überein.

Beispiel 49

0,5 g 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-4-cc-bromessigsäure werden zu 20 ml Wasser gegeben und 20 Stunden bei 100°C gerührt. Hydrolyse und Decarboxylierung erfolgen gleichzeitig. Nach beendeter Reaktion Werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert: 0,25 g (69% Ausbeute) 6,8-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l-phthalazon-7-carbonsäu-reäthylester; Smp. 171,5-173°C.

Beispiel 50

0,32 g 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-4-a-hydroxyessigsäure werden zu einer Lösung von 65 mg lconz. Schwefelsäure in 6 ml Wasser gegeben und die Reaktion sowie die Aufarbeitung werden wie in Beispiel 46 durchgeführt. Man erhält 0,17 g (62% Ausbeute) des erwarteten Produktes 6,8-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1 -phthalazon-7-car-bonsäureäthylester; Smp. 171,5-173°C.

Das Produkt stimmt bezüglich IR-, NMR- und UV-Spektren mit auf anderem Weg hergestelltem Material überein.

Beispiels 1

0,32 g 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-4-a-hydroxyessigsäure werden zu 5 ml Wasser gegeben und 0,04 g p-Toluolsulfonsäure hinzugefügt. Die Reaktion und die Aufarbeitung erfolgen wie in Beispiel 46, wobei 0,2 g (72% Ausbeute) der erwarteten Verbindung 6,8-Dimethyl-4-hydroxy-methyl-l-phthalazon-7-carbonsäureäthylester isoliert werden; Smp. 171,5-173°C.

Dieses Produkt stimmt bezüglich IR-, NMR- und UV-Spektren mit auf andere Weise hergestelltem Material überein.

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13-

645 360

Beispiel 52

10 ml Toluol werden zu 2,48 g (10 mMol) 4-Äthoxycar-bonyl-3,5-dimethyl-phthalsäureanhydrid und 3,62 g (12 mMol) Cyanomethylentriphenylphosphoran gegeben und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach s Eindampfen des Reaktionsgutes wird der Rückstand einer Säulenchromatographie [Merck Kieselgel®, 70-230 mesh, 150 g] unterworfen und durch Eluieren mit einem 20:1 (Volumenteile) Gemisch an Benzol/Essigester werden die zwei isomeren Produkte getrennt. Die Fraktionen, welche das gleiche io Isomere enthalten, werden zusammengegeben und eingeengt, wobei man 433 mg (1,6 mMol), 16% Ausbeute, (Z)-6-Äthoxy-carbonyl-3-cyanomethylen-5,7-dimethylphthalid Smp. 108-109°C und 329 mg ( 1,2 mMol), 12% Ausbeute, (E)-6-Äthoxycarbonyl-3-cyanomethylen-5,7-dimethylphthalid, is Smp. 135-136°C erhält.

Beispiel 53

0,1 g (0,37 mMol) (Z)-6-Äthoxycarbonyl-3-cyano-methylen-5,7-dimethylphthalid werden in 3 ml Äthanol gelöst.20 Dazu werden 0,23 g (3,7 mMol) einer 80%igen wässrigen Hydrazinhydratlösung gegeben. Das Gemisch wird über Nacht am Rückfluss gehalten und anschliessend eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 0,65 g (0,23 mMol) 7-Äthoxycarbonyl-4-cyanomethyi-6,8- 25 dimethyl-1-phthalazon. Ausbeute 62%. Smp. 191-192°C.

IR Spektrum:

\Ocm-') = 3160,3050,2950,2260,1730,1650,1605,1278, 1247,1153,1122,1040 30

NMR Spektrum (CDCb):

5 = 1.37 (t, 3H, J = 7.0Hz; OCH2CH2), 2.45,2.82 (s, s, 3H, 3H; Phenyl-CHs), 4.43 (s, 2H; -CH2CN), 4.46 (q, 2H, J = 7.0Hz; OCH2CH3), 7.68 (s, 1H; Phenyl-H), 12.15 (breit, 1H; NH). 35

Beispiel 54

100 ml Toluol werden zu 12,4 g (50 mMol) 4-Äthoxycar-bonyl-3,5-dimethylphthalsäureanhydrid und 22,08 g (73,3 mMol) Cyanomethylentriphenylphosphoran gegeben, und die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 40 Das Reaktionsgut wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 250 ml Äthanol gelöst und 31,3 g (500 mMol) einer 80%igen Hydrazinhydratlösung zugefügt. Die resultierende Mischung wird über Nacht auf Rückfluss erhitzt. Nach der Reaktion wird eingeengt und der Rückstand 45 an 1,2 kg Kieselgel [Merck, 70-230 mesh] mitToluol/Essig-ester (3:1 Volumenteile) chromatographiert. So erhält man 4,48 g (15,7 mMol) 4-Cyanomethyl-6,8-dimethyl-l-phtha-lazon-7-carbonsäureäthylester. Ausbeute 31,4%. Smp. 191-192°C. so

Dieses Produkt stimmt bezüglich IR- und NMR-Spektren mit dem in Beispiel 53 erhaltenen in jeder Beziehung überein.

Beispiel 55

285 mg (1 mMol) Äthyl 4-Cyanomethyl-6,8-dimethyl-l- ss phthaIazon-7-carboxyiat werden in einer Mischung von 2 ml Eisessig und 1 ml Acetanhydrid gelöst und 0,7 g (4,4 mMol) Brom addiert. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt mit 50 ml Chloroform und wäscht mit kaltem Wasser. Die Chloroformphase 60 wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert und liefert 278 mg (0,76 mMol) 4-BromcyanomethyI-6,8-dimethyl-l-phthalazon-7-carbonsäureäthylester. Ausbeute 76%. Smp. 197-199°C. «s

Beispiel 56

0,57 g (2 mMol) Äthyl 4-Cyanomethyl-6,8-dimethyl-l-

phthalazon-7-carboxylat werden in 6 ml Eisessig gelöst und 0,4 g (2,5 mMol) Brom zugefügt. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion werden 0,36 g 95%iger Schwefelsäure zugefügt und die Reaktionsmischung während einer Stunde auf 80°C erhitzt. Anschliessend lässt man auf Raumtemperatur abkühlen, engt unter vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in 200 ml Chloroform und wäscht mit Wasser. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus 20 ml Chloroform: 0,65 g (1,7 mMol) 4-(a-Bromo-a-carbamoylmethyl)-6,8-dimethyl-l-phthalazon-7-carbonsäu-reäthylester. Ausbeute 85%. Smp. 209-211°C (Zersetzung).

IR Spektrum:

v^(cra-') = 3400,3200,3000,2950,1720, 1660,1600,1300, 1280, 1240, 1140,1120, 1040 NMR Spektrum (DMSO-de):

8 = 1.33 (t, 3H, J = 7.0Hz; OCH2CH3), 2.39,2.76 (s, s, 3H, 3H; Phenyl-CHs), 4.40 (q, 2H, J = 7.0Hz; OCH2CH3), 6.12 (s, 1H; CHBr), 7.63 (s, 2H; CONH2), 7.82 (s, 1H; Phenyl-H), 12.70 (s, 1H; NH).

Beispiel 57

3,82 g (10 mMol) 4-(a-Brom-a-carbamoylmethyl)-6,8-dimethyl-l-phthalazon-7-carbonsäureäthylester werden in 38 ml n-Propanol gelöst und 19 ml konz. Salzsäure hinzugefügt. Die Mischung wird 24 Stunden rückflussiert. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingedampft und mit 5 ml destilliertem Wasser versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet: 0,83 g (30 mMol) 6,8-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l-phthalazon-7-carbonsäureäthylester. Ausbeute 30%.

Ein Teil des erhaltenen Produktes wird aus wässrigem Äthanol umkristallisiert. Es besteht gute Übereinstimmung mit einer authentischen Probe bezüglich IR-, NMR- und UV-Spektren. — ~

Beispiel 58

285 mg (10 mMol) Äthyl 4-Cyanomethyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-7-carboxylat werden in 1 ml 95%iger Schwefelsäure unter Kühlung gelöst und die Reaktion durch 5stün-diges Rühren bei Raumtemperatur beendet. Die Reaktionsmischung wird auf Eis geleert und die entstandene Fällung durch Filtration abgetrennt. Nach Umkristallisation aus wässrigem Äthanol erhält man 269 mg (0.887 mMol) 4-Carbamoylmethyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-7-carbon-säureäthylester. Ausbeute 88,7%. Smp. 248-258°C.

IR Spektrum:

vS(cm-') = 3420,3300,3180,2950,1730,1670,1653,1620, 1603,1280,1250, 1200,1150,1125,1038.

NMR Spektrum (DMSO-dé):

S = 1.33 (t, 3H, J = 7.0Hz; OCH2CH3), 2.38,2.77 (s, s, 3H, 3H; Phenyl-CHs), 3.75 (s, 2H; CH2CONH2), 4.42 (q, 2H, J = 7.0Hz; OCH2CH3), 7.05 (s, 1H, das eine H of CH2CONH2), 7.58 (s, 2H, das andere H of CH2CONH2 and Phenyl-H), 12.36 (s, 1 H, NH).

Beispiel 59

4 ml Eisessig werden zu 121 mg (0,4 mMol) 4-Carbamoyl-methyl-6,8-dimethyl-1 -phthalazon-7-carbonsäureäthylester gegeben und 67 mg (0,42 mMol) Brom zugefügt. Man lässt die Mischung durch Rühren über Nacht ausreagieren. Das Gemisch wird eingeengt unter vermindertem Druck, der Rückstand in 50 ml Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingedampft. Der

645360

Rückstand wird aus 5 ml Chloroform umkristallisiert und liefert 130 mg (0,34 mMol) 4-(a-Brom-a-carbamoylmethyl)-6,8-dimethyl-1 -phthalazon-7-carbonsäureäthylester. Ausbeute 85%. Smp. 209-211°C (Zersetzung).

Dieses Produkt stimmt bezüglich IR- und NMR-Spektren mit dem in Beispiel 56 erhaltenen vollständig überein.

Beispiel 60

285 mg (1 mMol) Äthyl 4-Cyanomethyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-7-carboxylat wird zu einer Mischung von 2 ml konz. Salzsäure und 2 ml Dioxan gegeben und über Nacht am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser versetzt und das kristallisierte Produkt durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus wässrigem Aceton umkristallisiert. So erhält man 260 mg (0,856 mMol) 4-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-4-essigsäure. Ausbeute 85,6%. Smp. 162-163°C (Zersetzung unter Aufschäumen).

Dieses Produkt stimmt bezüglich IR- und NMR-Spektren mit dem in Beispiel 8 erhaltenen in jeder Beziehung überein.

Beispiel 61

303 mg(I mMol)4-Carbamoylmethyl-6,8-dimethyl-l-phthaIazon-7-carbonsäureäthylester werden zu 5 ml 2 n Salzsäure gegeben und 5 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach Erkalten der Reaktionsmischung wird das Kristallisat durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet: 274 mg (0,901 mMol) 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-4-essigsäure. Ausbeute 90,1%. Smp. 162,5-163,5°C (Zersetzung unter Aufschäumen).

Dieses Produkt stimmt bezüglich IR- und NMR-Spektren in jeder Beziehung mit dem in Beispiel 8 erhaltenen überein.

Beispiel 62

285 mg(l mMol)4-Cyanomethyl-6,8-dimethyl-l-phtha-lazon-7-carbonsäureäthylester werden zu einer Mischung von 6 ml 2 n Natronlauge und 3 ml n-Propanol gegeben. Das Gemisch wird über Nacht am Rückfluss gehalten, unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und der pH mit Salzsäure auf 1 -2 eingestellt. Die kristalline Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Aceton umkristallisiert. So erhält man 223 mg (0,733 mMol) 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-4-

14

essigsäure. Ausbeute 73,3%. Smp. 163-164°C (Zersetzung unter Aufschäumen).

Dieses Produkt stimmt in IR- und NMR-Spektren mit dem in Beispiel 8 erhaltenen überein.

5

Beispiel 63

303 mg(l mMol)4-Carbamoylmethyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-7-carbonsäureäthylester werden zu einer Mischung von 6 ml 2 n Natronlauge und 3 ml Äthanol io gegeben und über Nacht am Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, der pH mit Salzsäure auf 1-2 eingestellt, das angefallene Kristallisat abfiltriert und aus wässrigem Aceton umkri-ls stallisiert. Man erhält 211 mg (0,695 mMol) 7-Äthoxycar-bonyl-6,8-dimethyl-l -phthalazon-4-essigsäure. Ausbeute 69,5%. Smp. 163-164°C (Zersetzung unter Aufschäumen).

20

Beispiel 64

535 mg 4-(a-Brom-a-carbamoylmethyl)-6,8-dimethyl-l-phthalazon-7-carbonsäureäthylester werden in 10 ml Eisessig gelöst. Man fügt 574 mg wasserfreies Natriumacetat der 25 Lösung bei und erhitzt 12 Stunden auf Rückflusstemperatur. Nach beendeter Reaktion wird am Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt, das angefallene Kristallisat abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 435 mg (85,7% Ausbeute) 4-(a-Acetoxy-a-carbamoyl-30 methyl)-6,8-dimethyl-l-phthalazon-7-carbonsäureäthylester; Smp. 210-212°C.

Beispiel 65

0,72 g 4-(a-Acetoxy-a-carbamoylmethyl)-6,8-dimethyl-l-phthalazon-7-carbonsäureäthylester werden in 10 ml n-Pro-35 panol, zu welchem 5 ml konz. Salzsäure gefügt werden,

gelöst. Man lässt die Mischung 19 Stunden unter Rückfluss reagieren. Die Reaktionsmischung wird unter Vakuum eingeengt, der Eindampfrückstand mit 2 ml Wasser versetzt und die kristalline Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und 40 getrocknet. So erhält man 0,43 mg (69% Ausbeute)

6,8-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l-phthalazon-7-carbonsäu-reäthylester; Smp. 173-175°C.

Das Produkt stimmt mit auf andere Weise hergestelltem Material in IR-, NMR- und UV-Spektren überein.

Claims

645 360

PATENTANSPRÜCHE (B) die Verbindung der Formel (III) mit Hydrazin zu einer.

I. Verfahren zur Herstellung von 7-Alkoxycarbonyl-6,8- Verbindung der Formel (IV), dimethyl-4-hydroxymethyl-l-phthalazon der Formel (VIII),

ch2.oh r1ooc ch-

(viii)

10

r1ooc chp-r3

(ïv)

worin Ri für eine niedere Alkylgruppe steht, dadurch gekenn- worin Ri obige Bedeutung hat und für R3 -CN oder zeichnet, dass man: -CONHNH2 steht, reagieren lässt;

(A) 3,5-Dimethyl-4-alkoxycarbonylphthalsäureanhydrid der Formel (I),

(C) die Verbindung der Formel (IV) zu einem an der 20 4-Methylgruppe substituierten 7-Alkoxycarbonyl-4,6,8-tri-methyl-l-phthalazon der Formel (V),

ch2-r4

(I)

25

R-j^OOC

30 R-j^OOC

worin Ri obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (II),

f^il

(v)

worin Ri obige Definition und R4 -CONH2 oder -COOH 35 zukommt, hydrolisiert;

(D) die Verbindung der Formel (V) zu einem an der 4-Methylgruppe substituierten 7-Alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-(a-halogen)methyl-l-phthalazon der Formel 40 (VI),

p = ch - r,

(ii)

chx-ri

45

worin R2 eine Nitrii- oder eine Estergruppe ist, zu einem 6-Alkoxycarbonyl-5,7-dimethyl-A3'"-substituierten Methy-lenphthalid der Formel (III),

50

(vi)

r1ooc ch-r,

ch-

r-jooc worin Ri und R4 obige Definition besitzen und für X Halogen steht, halogeniert;

55 (E) die Verbindung der Formel (VI) nach einer der folgenden Methoden (a), (b) oder (c) hydrolysiert und decarbo-xyliert:

(a) direkte Hydrolysierung und Decarboxylierung der 60 Verbindung mit der Formel (VI),

(b) falls R4 in Formel (VI) für-COOH steht: entweder lässt (iii) man die Verbindung der Formel (VI) mit einem Carbonsäuresalz der Formel (VII),

65 (RîCOO)nM

(VII)

worin Ri und R: obige Bedeutung haben, reagieren lässt;

worin Rs ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl- oder Aral-kylgruppe ist und M für ein Alkali^ oder Erdalkalimetall

645 360

steht und n= 1 ist, wenn M für ein Alkaliirretall stelli, während n=2 ist, wenn M für ein Erdalkalimetall steht., reagieren, decarboxyliert gleichzeitig die acyloxylierte-Verbm dung und hydrolysiert dann die decarboxylierte Verbindung, oder man decarboxyliert zuerst die Verbindung der Formel (VI), lässt diese mit dem Carbonsäuresalz der Formel (VII) reagieren und hydrolysiert die acyloxylierte Verbindung

(c) falls R.4 in Formel (VI) für -CONH2 steht: man lässt die Verbindung der Formel (VI) mit dem Carbonsäuresalz der Formel (VII) reagieren und hydrolysiert und decarboxyliert die acyloxylierte Verbindung gleichzeitig.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R2 in Formel (II) und (III) einer niederen Alkoxycarbonylgruppe, R3 in Formel (IV) -CONHNH2 und R4 in Formel (V) und (VI) -COOH entspricht.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei alle Stufen in Anspruch 1 in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
4.- Verfahren nach Anspruch 1, wobei 4-Äthoxycarbonyl-3,5-dimethylphthalsäureanhydrid mit Alkoxycarbonylmeth-ylentriphenylphosphoran zur Reaktion gebracht wird, das entstandene Alkyl-6-äthoxycarbonyl-5,7-dimethylphthalid-A3 "-methylencarboxylat mit Hydrazin zu 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-1 -phthalazon-4-essigsäurehydrazid umgesetzt wird, letzteres zu 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-l-phtha-lazon-4-essigsäure hydrolisiert und anschliessend zu 7-Äth-oxy-

carbonyl-6,8-dimethyl-1 -phthalazon-4-a-halogenessigsäure halogeniert wird und dieses entweder durch Reaktion mit Natriumacetat und gleichzeitiger Decarboxylierung des acy-loxylierten Zwischenproduktes und darauffolgender Hydrolyse oder zuerst durch Decarboxylierung der 7-Äthoxy-carbonyl-6,8-dimethyl-l-phthalazon-4-a-halogenessigsäure mit anschliessender Reaktion mit Natriumacetat und Hydrolyse des acyloxylierten Zwischenproduktes am Ende in 7-Äthoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1 -phtha-

lazon übergeführt wird.