HU185378B

HU185378B - Process for producing 7-alkoxy-carbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxy-methyl-1-phtalazones

Info

Publication number: HU185378B
Application number: HU801909A
Authority: HU
Inventors: Yukio Takei; Masao Yoshida; Rinzo Nishizawa
Original assignee: Nippon Kayaku Kk
Priority date: 1979-07-31
Filing date: 1980-07-30
Publication date: 1985-01-28
Also published as: US4350813A; DK328280A; ES8106708A1; GB2055825B; FR2462429A1; DE3028369A1; IT8049362A0; AR227158A1; GB2055825A; AU531727B2; CA1143733A; ES493798A0; CH645360A5; IT1147016B; AU6069180A; NL8004231A; FR2510109A1; FR2510110A1

Description

185 378

A találmány tárgya új eljárás 7-alkoxi-karbonil-6,8dimetil-4-hidroxi-metil-l-ftalazonok előállítására.

A találmány szerint előállítható 7-alkoxi-karbonil6,8-dimetll-4-hidroxi-metil-l-ftalazonok (következőkben az egyszerűség kedvéért 4-hidroxi-metil-l-ftalazonok) a (VIII) általános képlettel foglalhatók össze. A képletben Rí jelentése 1 -5 szénatomos alkilcsoport.

A (Vili) általános képletü vegyületek ismertek, előállításukra ftalazon-vázas vegyületek szerkezetének és aktivitásának összefüggése tanulmányozása során került sor. A vérlemczkék koagulációjára gyakorolt erős gátló hatása és a foszfodiészteráz gátlását előidéző hatásuk következtében ezek a vegyületek várhatóan sikerrel alkalmazhatók az agyi heinorrhea, az ateroszklerózis és az agyi apolexia kezelésében (3 963 716 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a 7 408 744 sz. ausztriai szabadalmi leírás).

A fenti szabadalmakban leírt eljárás hátránya azonban, hogy tömegtermelésre nem alkalmas, mert maga a kiindulási vegyület igen nehezen szintetizálható.

Például, ha 5,7-dimetil-6-etoxi-karbonil-3-hidroxi-3metil-ftalidot [(B) képletü vegyület] kívánunk előállítani az (A) képletü 3,5-d:metil-4-etoxi-karbonil-ftálsavanhidrid és dimetil-kadmium reagáltatásával, nehézséget jelent, hogy a kadmium veszélyes nehézfém és a reagáltatáshoz nagymennyiségű éterre van szükség, vízmentes körülmények között. Mindezek arra vezetnek, hogy nem kívánatos az eljárás ipari alkalmazása.

Abban az esetben, ha a 84 563/1975 számú japán közzétett szabadalmi bejelentés szerint a (B) képletü vegyületet a fent említett (A) képletü ftálsavanhidridszármazék és malonsav reagáltatásával kívánjuk előállítani, melléktermékként a (C) képletü szerkezeti izomer keletkezik.

A találmány szerinti eljárás kiküszöböli ezeket a hátrányokat és minden nehézség nélkül nagyüzemi alkalmazásra is megfelel.

A (VI1J) általános képletü vegyületek a 75 100 072 számú japán közrebocsátási iratban ismertetett eljárással is előállíthatok. A fenti eljárás lényege, hogy a kiindulási 7-alkoxi-l-hidiOXi-ftalazon-származékot hidrogenperoxiddai oxiuaiják, a kapott ftalazon-3-oxid-származékot savanhidriddel reagáitatják, majd hidroiizáíják. Az eljárás hátránya, hogy a kívánt termék hozama meglehetősen alacsony (36%).

A találmány szerinti eljárás kiküszöböli az ismert eljárások hátrányait, és minden nehézség nélkül nagyüzemi alkalmazásra is megfelel.

További előnye, hogy a kívánt végtermék olcsó kiindulási anyagokból, jó kitermeléssel állítható elő.

A találmány szerint a (VIII) általános képlett! 4-hidroxid-metil-l-ftalazonokat — ahol R, a korábbi jelentésű - a következőképpen szintetizáljuk.

A) Egy (I) általános képletü 3,5-dimetil-4-alkoxikarbonil-ftáisavanhidridet - ahol R, a fenti jelentésű egy (II) általános kcpletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R; jelentése cianocsoport vagy egy -COOEs csoport, ahol

Es egy észter maradékot jelent.

így egy (Hl) általános képletü 6-alkoxí-karbonil-5.7dimetil-3-(helyettesített) metilén-ftalidot (a következőkben: metilén-ftalid) kapunk, ahol Rj és R_; a korábbi jelentésű.

B) Az A) lépésben kapott (Hl) általános képletü metilén-ftalidot hidrazinnal reagáltatva (IV) általános 2 képletü vegyületeket kapunk, ahol Rí a korábbi jelentésű, míg R₃ cianocsoportot vagy -CONHNH₂ csoportot jelent.

C) A (IV) általános képletü vegyületek hidrolízisével (V) általános képletü 7.alkoxi-karbonil-6,8-dimetil-4(helyettesített)metil- 1-ftalazonokhoz (a következőkben:

4-(helyettesített)metil-l-ftalazonok) jutunk, ahol a képletben Rí a korábbi jelentésű és R₄ -CONH₂ vagy —COOH csoportot jelent.

D) Ezután a fenti, (V) általános képletü vegyületeket balogénezzük, és így (VI) általános képletü 7-alkoxi-karbonil-6,8-dimetil-4-[a-halogén-a-(helyettesített)-metil]-lftalazonokat állítunk elő, ahol Rt és R₄ a korábbi jelentésű, míg X halogénatomot jelent.

E) A kapott (VI) általános képletü vegyületet ezután hidrolizáljuk és dekarboxilezzük a következő a) és b) módszerek bármelyikével:

a) A (VI) általános képletü vegyületeket közvetlenül hidrolizáljuk és dekarboxilezzük.

b) Ha R₄ -COOH csoportot jelent, a (VI) általános kcpletű vegyületet egy (VII) általános képletü karbonsavsóval reagáltatjuk, ahol

Rs jelentése hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport,

M jelentése alkálifém- vagy alkáliföldfématom, és n értéke 1, ha M alkálifématomot jelent és

2, ha M alkáliföldfémet jelent, és az aciloxilezett vegyületet egyidejűleg dekarboxilezzük, majd a dekarboxilezett vegyületet hidrolizáljuk, vagy először dekarboxilezünk egy (VI) általános képletü vegyületet, a kapott vegyületet egy (VII) általános képletü karbonsavsóval reagáltatjuk, majd a reakció termékét hidrolizáljuk.

c) Ha a (VI) általános képletben R₄ —C0NH₂ csoportot jelent, egy (VI) általános képletü vegyületet egy (VII) általános képletü karbonsavsóval reagáltatunk, majd a kapott aciloxilezett vegyületet egyidejűleg hidrolizáljuk és dekarboxilezzük.

A találmány jellemző vonása, hogy a (III) általános képletü metiién-ftalidok igen jó kitermeléssel előállíthatok egy (1) általános képletü 3,5-dimetil-4-a!koxikarbonil-ftálsav-anhidríd és egy (II) általános képletü vegyület reagáltatásával anélkül, hogy a nem kívánt, (111A) általános képletü izomer keletkezne. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy a (III) általános képletü vegyület továbbalakításának lépései szokásos, ismert eljárási lépések, amelyek könnyen végrehajthatók, és a kiindulási vegyület olcsó, a teljes kitermelés pedig magas.

A találmány szerinti szintézis egyes lépéseiben kapott köztitermékek többsége új vegyület.

Például, mind a (IV) általános képletü, mind az (V) általános képletü vegyületek újak, és együttesen az (VA) általános képlettel foglalhatók össze, ahol Rj a korábbi 55 jelentésű, és R_e -CN, -C0NH₂, —CONHNHj vagy -COOH csoportot jelent. A (III) általános képletü és a (VI) általános kcpletű vegyületek szintén újak.

Λ találmány szerinti eljárás A) reakciólépését, melynek során egy (1) általános kcpletű 3,5-dimetil-4-alkoxi60 karbonil-ftálsavanhidridet egy (11) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, általában oldószer jelenlétében, előnyösen szerves oldószerben, rendszerint 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és 50 °C között hajtjuk végre. A reakciót általában

2-4 óra alatt tehetjük teljessé. Bár oldószerként tulaj-21

185 378 donképpen bármely inért oldószer felhasználható, előnyösen aromás szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt vagy xilolt, halogénezett szénhidrogéneket, így metilénkloridot, kloroformot vagy szén-tetrakloridot, vagy étereket, így etil-étert, izopropil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt alkalmazunk.

A (II) általános képletű vegyületeket az (1) általános képletű 3,5-dimetil-4-alkoxi-karbonil-ftálsavanhidridek 1 móljára számítva 0,5-2,0 mól mennyiségben alkalmazzuk. Előnyösen az olcsó (II) általános képletű vegyületet 1.0-1,3 mól mennyiségben használjuk az (I) általános képletű vegyület 1 móljára számítva. A reakció során kapott (III) általános képletű metilén-ftalid a (III') és (III) képletű geometriai izomerek 5:1-7:1 arányú elegye. Miután ezek a geometriai izomerek hidrazinnal reagáltatva a következő reakciólépésben ugyanazt a (IV) általános képletű vegyületet eredményezik, nincs szükség elkülönítésükre. Ezen kívül a reakció során keletkezett trifenil-foszfin-oxid nem befolyásolja hátrányosan a következő reakciólépéseket. Ezért a következő reakciólépés kiindulási anyagaként maga a folyékony reakcióelegy vagy az oldószer lepárlása után visszamaradt bepárlási maradék is felhasználható. Ha szükség van a (III) általános kcpletű vegyületek izolálására, ez legelőnyösebben szilikagélen végrehajtott oszlopkromatográfiával történhet. Kívánt esetben a (III') általános képletű vegyületeket vagy közvetlenül a reakcióelegyből, vagy a nyerstermék átkristályosításával izolálhatjuk, mert a geometriai izomerek közül a (llf) általános képletű izomer oldhatósága rosszabb aromás szénhidrogén oldószerekben, mint a (111) általános képletű izomereké.

Az (I) általános képletű 3,5-dimetil-4-alkoxi-karbonilftálsavanhidridek közül sok vegyület ismert. Egy részük például könnyen előállítható úgy, hogy egy 2,6-dimetil2-piron-5-karbonsav-alkilésztert és egy acetilén-dikarbonsav-diésztert kondenzálunk, a kapott ftálsav-diészterszármazékot elszappanosítjuk, majd a kapott terméket ecetsavanhidriddel kezeljük.

Az (I) általános képletű vegyületekben Rj jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, butil- vagy pentilcsoport, melyek egyenes vagy elágazó szénláncúak egyaránt lehetnek. A (VI) általános képletű vegyületekben X halogénatomot, közelebbről klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomot jelent.

A (II) általános képletben R₂ -CN vagy -COOEs csoportot jelent, ahol Es észter-maradékot jelöl. A -COOEs általános képletű csoportok közé tartoznak például a következők: (1—6 szénatonios)alkoxi-karbonilcsoport, így metoxi-karbonil-. ctoxi-karbonil-, propoxikarbonil- vagy butoxi-karbonil-csoport; aralkoxi-karbonilcsoportok, így benzil-oxi-karbonil-csoport, fenil-etiloxi-karboníl-csoport, klór-fenil-propoxi-karbonil-csoport; aril-oxi-karbonil-csoportok, így fenoxi-karbonil-csoport és (helyettesített)fenoxi-karbonil-csoportok. Általában a (11) általános képletű vegyületek· trifenil-foszfin és bróm-ecetsav-észterek vagy bróm-ecetsavnitril reagáltatásával állíthatók elő. Legtöbbjük ismert vegyület.

A B) reakciólépésben a (III) általános képletű metilén-ftalid és a hidrazin reagáltatását rendszerint oldószer jelenlétében, az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten végezzük. Az előnyös hőmérséklet-tartomány 80 °C és 130 °C között van. Bár a hidrazin bármilyen állapotban és bármilyen koncentrációban alkalmazható, előnyösen 80%-os vizes hidrazin-hidrát oldatot használunk. A (111) általános képletű metilén-ftalidok 1 móljára számítva körülbelül 2-10 mól, előnyösen

3- 6 mól hidrazint számítunk. Az oldószer minősége nem kritikus, előnyösek azonban a vízzel elegyedő oldószerek. Előnyösen használhatók például a következő oldószerek: alkoholok, így metanol, etanol, propanol és butáitól; éterek, így tetrahidrofurán és dioxán; dimetilformamid; és a felsorolt oldószerek vízzel alkotott elegyei.

Ha hidrazinként például a hidrazin-hidrát 80%-os vizes oldatát használjuk, oldószerként pedig n-propanolt alkalmazunk, a (IV) általános képletű vegyületek könynyen elkülöníthetők a reakcióelegyből úgy, hogy a reagáltatás befejeztével a reakcióelegyet lehűtjük, és a kivált kristályos csapadékot kiszűrjük. Ha a hidrazin-hidrát 80%-os vizes oldatát alkalmazva etanol oldószerben dolgozunk, az izolálás legelőnyösebb módja a folyékony reakcióelegy csökkentett nyomáson végzett bepárlása, majd a kapott maradék átkristályosítása etanoiból.

A C) lépésben a (IV) általános képletű vegyületek hidrolízisével (V) általános képletű 4-(helyettesített)metil-l-ftalazon-származékokat kapunk. A hidrolízishez savakat és lúgokat egyaránt használhatunk. Savként például ásványi savak, így sósav, hidrogén-bromid, kénsav és salétromsav, előnyösen pedig szerves szulfonsavak, így benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav és metánszulfonsav jönnek számításba. Bázisként elsősorban alkálife'm-hklroxidokat, így nátriiim-hidroxidot, káliumhidroxidot. alkálifém-karbonátokat, így nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot és nátrium-hidrogén-karbonátot, és alkáliföldfém-hidroxidokat, így kalcium-hidroxidot használhatunk.

A liidrolizálószert 1-20 ekvivalens, rendszerint 2-5 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk a (IV) általános képletű vegyiiletekre számítva.

A reakció nem különösen kritikus az oldószer szempontjából. Előnyösen vizet és vízzel elegyedő oldószereket alkalmazunk. Ilyenek például az alkoholok, így metanol, etanol. propanol; ketonok, így aceton, és metil-etil-keton, éterek, így ciklusos éterek, például tetrahidrofurán és dioxán és a víz és a fenti vízzel elegyedő oldószerek elegyei.

A reagáltatást szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 80-110 °C-on végezhetjük.

Ha a hidrolízist oldószerként vizet használva sósavval végezzük, az (V) általános képletű 4-(helyettesített)metil-l-ftalazon úgy különíthető el a reakcióelegyből, hogy a reagálíatás után szűréssel elkülönítjük a leülepedett kristályokat, majd a kapott nyersterméket szükség esetén átkristályosítjuk, például víz és aceton elegyéből.

Ezután a D) lépést, azaz az (V) általános képletű

4- (szubsztituált)metil-l-ftalazonok halogénezését általában oldószerben, halogénezőszerrel végezzük. Halogénezőszerként általában minden ismert halogénezőszer felhasználható. Előnyösek például a következő vegyületek: klór. bróm. N-klór-szukcinimid. N-bróm-szukcinimid. N-jód-szűke inimid, szulfurilklorid. réz(III)klorid. réz(III)-broniid. foszfor-triklorid, foszfor-tribromid és foszfor-pentaklorid. A halogénezőszert 0.5—2.0 mól. előnyösen 1.0-1.3 mól mennyiségben használjuk 1 mól (V) általános képletű 4-(helyettesitett) metil-1 -ftalazon-származékra számítva.

A reakció szempontjából az oldószer nem különösen kritikus, bármely, a reakció szempontjából inért, az alkal3

-3185 378 mázott halogénezőszerrel kompatibilis oldószer megfelel erre a célra. Általában előnyösen alkalmazhatók a halogénezett szénhidrogének, így a metílén-klorid, kloroform és szén-tetraklorid, éterek, így etil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, szerves oldószerek, így hangyasav, 5 ecetsav és propionsav, dimetil-formamid és víz.

A reagáltatást előnyösen szobahőmérséklet (körülbelül 20 ’C) és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük, és rendszerint 12 órán belül befejezzük. 10

Ha halogénezőszerként brómot használunk, és az oldószer ecetsav, a (VI) általános képletben pedig R.4 -COOH csoportot jelent, a kapott (VI) általános képletű 4-[a-halogén-a-(helyettesített)metil]-l-ftalazon úgy különíthető el a reakcióelegyből, hogy az oldószert 15 ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és kívánt esetben átkristályosítjuk aceton és hexán elegyéből.

Ha a (VI) általános képletben R₄ -C0NH₂ csoportot jelent, halogénezőszerként brómot használunk és 20 az oldószer ecetsav, az izolálást úgy végezzük, hogy a reagáltatás végeztével ledesztilláljuk az oldószert, a maradékot kloroformban oldjuk, a kloroformos oldatot hideg vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, a szárításhoz használt reagenst kiszűrjük, a 25 szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk, majd a maradékot kloroformból átkristályosítjuk.

Az E) lépésben a (VI) általános képletű 4-[a-halogcnα-fhelyettesített)metilJ-l-ltalazon-származékokat alakítjuk át (Vili) általános képletű 4-hidroxi-metil-l-ftalazon- 30 származékokká.

Az E) lépés a) részlépése a (VI) általános képletű vegyületek közvetlen hidrolízise és dekarboxilezése.

A (VI) általános képletű vegyületek hidrolízisét ugyanúgy végezhetjük el, mint a (IV) általános képletű 35 vegyületekét a C) lépésben. Ha a hidrolízishez savat használunk, a hidrolízist és a dekarboxilezést egyidejűleg végezhetjük. Ha a hidrolízist egy bázissal végezzük, a reakció során rendszerint a (IX) általános képletű 7-alkoxi-karbonil-6,8-dimet il-1 -ftalazon-4-(a-h idroxi)-ece tsav- 40 származékok sói keletkeznek, ahoi R, a korábban megadott jelentésű. Ebben az esetben a (IX) általános képletű vegyületek e vegyület elkülönítése után vagy elkülönítése nélkül egyaránt dekarboxilezhetők. A (IX) általános képletű vegyületek dekarboxilezése történhet 45 semleges vagy savas közegben. Általában előnyösen a dekarboxilezést savas körülmények között végezzük.

Erre a célra különböző savak használhatók. Ilyen például a hangyasav, ecetsav, propionsav, benzolszulfonsav. toluolszulfonsav, fenil-ecetsav, és a szervetlen savak 50 közül a kénsav, sósav és salétromsav.

A reakciót oldószerben vagy oldószer nélkül egyaránt végrehajthatjuk. Ha oldószert használunk, az egyedüli megszorítás, hogy a reakció szempontjából inertnek kell lennie. Önmagában vizet is használhatunk oldószerként. 55 Alkalmas oldószerek még a szerves oldószerek közül az aromás szénhidrogének, így a benzol, toluol és xilol; alkoholok, így metanol, etanol és propanol; szerves savak, így hangyasav, ecetsav és propionsav; ketonok, így aceton és metil-etil-keton; éterek, így ciklusos éterek, θθ például dioxán és teírahidrofurán, vagy ezek vízzel alkotott elegy ei.

Ha a (Vi) általános képletű vegyületek hidrolíziséhez savat használunk katalizátorként, a sav mennyisége nem kritikus, de általában 0,01-1,0 ekvivalens. A reakció- 65 4 hőmérséklet és a reakcióidő tág határok között változhat, a sav vagy bázis és az alkalmazott oldószer milyenségétől függően. Ha oldószerben dolgozunk, a reagáltatást előnyösen szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció rendszerint 1-10 óra alatt teljesen lejátszódik.

Ha a reagáltatást víz és egy szerves oldószer elegyében végezzük, a kapott (VIII) általános képletű 4-hidroximetil-l-ftalazont a szerves oldószer ledesztillálásával, víz hozzáadásával, majd a kapott oldat pH-értékének bázissal vagy savval 4-re történő beállításával, és a kivált kristályok kiszűrésével különítjük el.

Ha a (VI) általános képletű vegyületekben R₄-COOH csoportot jelent, a hidrolízist és a dekarboxilezést előnyösen a b) módszer szerint hajthatjuk végre, bár az a) módszer szerint is eljárhatunk.

A b) módszer első változata szerint a (VII) általános képletű karbonsav-sók és a (VI) általános képletű 4-[ahalogén-a-(helyettesített)metil]· 1-ftalazonok reagáltatásával párhuzamosan dekarboxilezés is lejátszódik, úgy, hogy egy következő hidrolízissel közvetlenül a kívánt vegyülethez jutunk.

Á következő intermedier előállítása a (VII) általános képletű karbonsav-sók és a (VI) vegyület reagáltatásával és egyidejű dekarboxilezéssel történik. így a (X) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol Rí és Rj a korábbi jelentésű. A következő hidrolízisnél akár a kapott reakcióclcgyből, akár a reakcióelegyből elkülönített intermedierből kiindulhatunk.

A (VI) általános képletű vegyületeket és a (VII) általános képletű karbonsav-sókat általában oldószer jelenlétében reagáltatjuk egymással. Erre a célra a reakció szempontjából inért oldószereket használhatunk. Ilyenek például a zsírsavak, így hangyasav, ecetsav és propionsav; ketonok, így aceton és metil-etil-keton; éterek, így ciklusos éterek, például tetrahidrofurán és dioxán; aromás szénhidrogének, például benzol, toluol és xilol; dimetilszulfoxid és dimetil-formamid.

Ha a reakció során a (VII) általános képletű karbonsavsó egy zsírsavsó, és oldószerként egy zsírsavat használunk, előnyösen úgy választjuk meg az oldószert, hogy az a (VII) általános képletű zsírsavsónak megfelelő zsírsav legyen. így például, ha a (VII) általános képletű karbonsavsó náírium-acetát, oldószerként előnyösen ecetsavat alkalmazunk.

A (VII) általános képletű karbonsavat rendszerint 1 mól (VI) általános képletű vegyületre számítva 1 — 10, előnyösen 1,5-5 mól mennyiségben használjuk.

A reakcióbőmérséklet és a reakcióidő tág tartományban változhat, a kiindulási anyag és az oldószer minőségétől függően. A reagáltatást rendszerint szobahőmérséklet (körülbelül 20 °C) és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.

A (Vll) általános képletben R₅ jelentése lehet például hidrogénatom, alkilcsoport, így metil·, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil- vagy heptadecilcsoport; arilcsoport, így fenil- vagy naftilcsoport és aralkilcsoport, így benzii-, fenil-etil- vagy naftil-metil-csoport. Az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak egyaránt lehetnek. Az alkil-, fenil·, naftilcsoportok pedig különböző szubsztituenseket is hordozhatnak, amelyekkel szemben az egyetlen kikötés, hogy nem befolyásolhatják hátrányosan a reakciót.

A (Vll) általános képletben M jelentése alkálifématom, így nátrium- vagy káliumatom, vagy alkáliföldfém-41

185 378 atom, így kalcium- vagy magnéziumatom, azzal a megkötéssel, hogy ha M alkálifématomot jelent, n értéke 1, ha M alkáliföldfématoniot képvisel, n értéke 2. Bizonyos esetekben előnyösnek bizonyulhat katalizátor alkalmazása a reakció során. Ha például a fent említett ketono- 5 kát, ciklusos étereket vagy aromás szénhidrogéneket használjuk oldószerként, a reagáltatást előnyösen katalizátor jelenlétében, például 18-crown-6 típusú koronaéterek jelenlétében végezzük, ahol a fenti típusú katalizátorok közül maga az alapvegyület a legelőnyösebb. 10 A katalizátort körülbelül 0,1-10 súly%, előnyösen 1-5 súly % mennyiségben adagoljuk, a (VII) általános képletű karbonsav mennyiségére számítva.

A következő lépést ugyanúgy hajthatjuk végre, mint a C) lépés első lépésében szereplő hidrolízist. 15

A következőkben a b) lépés második változatát tárgyaljuk, amely szerint a dekarboxilezést hajtjuk végre először, majd ezt követően reagáltatjuk a kapott terméket egy (VII) általános képletű karbonsavsóval és hidrolizáljuk. 20

Az első, dekarboxilezési lépést egyszerűen úgy végezhetjük, hogy a (VI) általános képletű vegyületet oldószer jelenlétében melegítjük. Oldószerként előnyösen a reakció szempontjából inért oldószert használunk. Ilyen oldószerek például a szerves savak, például a 25 hangyasav, ecetsav és propionsav, és az aromás szénhidrogének, például a benzol, toluol és xilol.

A reagáltatást 50 °C és 250 °C közötti, legelőnyösebben pedig 80 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. A reakcióidő a hőmérséklettől függően változik. 30 A reakció rendszerint néhány perc és 3 óra közötti idő alatt válik teljessé.

Dekarboxilezéssel egy (X!) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol Rj és X a korábbi jelentésű. Ez az intermedier izolálható a (VII) általános képletű karbon- 35 savsóval történő reagáltatás előtt, de a reakcióhoz maga az intermediert tartalmazó reakcióelegy is felhasználható. Az említett intermedier és a (VII) általános képletű karbonsavsó reakciója ugyanolyan körülmények között hajtható végre, mint a (VI) általános képletű és 40 a (VII) általános képletű vegyületek korábban részletezett reakciója.

A (XI) általános képletű és (VII) általános képletü vegyületek reakciójának termékei a (X) általános képletű intermedierek. A kapott (X) általános képletű vegyületek 45 hidrolízisét a korábban tárgyalt módon végezhetjük.

Végül, az E) lépés utolsó, c) lépését ismertetjük. Ha a (VI) általános képletben R₄ egy -C0NH₂ csoport, a (VI) általános képletű vegyületek és a (VII) általános képletű karbonsavsók reagáltatását ugyanúgy végez- 50 hetjük, mint az E) lépés b) részlépésében.

Az aciioxilezett termék egyidejű hidrolízise és dekarboxilezése ugyanúgy hajtható végre, mint a C) lépés szerinti savas hidrolízis esetében.

A kapott (VIII) általános képletű termék elkülöní- 55 tése úgy történhet, hogy a szerves oldószert valamilyen ismert módon, például desztillálással elkülönítjük, majd a pH-értéket körülbelül 4-rc állítjuk be és szűréssel összegyűjtjük a leülepedett kristályokat, ha vi; ?t és egy szerves oldószert tartalmazó oldószer elegyben dolgozunk. 60

A találmány további részleteit a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni.

7. példa

2,50 g 3,5-dimetil-4-etoxj-karbonibftálsavanhidnd és 4,35 g metoxi-karbonil-metilén-trifenil-foszforán elegyéhez 10 ml benzolt adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, keverés közben 4 órán át reagáltatjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk csökkentett nyomáson, majd a kapott nyersterméket 150 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, az előhíváshoz benzol és etilacetát elegyét használva. így a következő két geometriai izomert kapjuk:

(Z)-5,7-dimetil-6-etoxi-karbonil-ftalid-A³'“-ecetsavmetil-észter, 2,20 g (72,3%), óp.: 122,0-122,5 °C és (E)-5,7-dimetil-6-etoxi-karbonil-ftalid-A^3,<s-ecetsavmetil-észter, 0,34 g (11,2%), op.: 134—136 °C.

2. példa

3,72 g 3,5-dimetil-4-etoxi-karbonil-ftálsavanhidrid és 6,20 g etoxi-karbonil-nietilén-trifenil-foszforán elegyéhez 30 ml benzolt adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán út keverjük. Ezután a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és így 1,23 g (25,8%) (Z)-5,7-dimetil-6-etoxi-karbonil-ftalid-A^3,“-ecetsav-eti!-észtert különítünk el, amelynek olvadáspontja 114-114,5 °C.

A szűrletet koncentráljuk, és a maradékot szilikagélen, az 1. példában leírt módon oszlopkromatográfiásan különítjük el. így további 2,11 g(44,2%) (Z)-5,7-dimetü-6-etoxi-karbonil-ftalid-A^3,“-ecetsav-etil-észtert kapunk. A kromatografúlással ezenkívül 0,80 g (16,8%) (E)-5,7-dimct il-6-etoxi-karboniI-ftalid-A^3,“-ccetsav-etilésztert is kapunk, amelynek olvadáspontja 105-108 °C.

3. példa

0,50 g 3,5-dimetil-4-metoxi-karbonil-ftálsavanhidrid és 0,97 g etoxi-karbonil-metilén-trifenil-foszforán elegyéhez 3 ml benzolt adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és így 0.26 g (40,1%) (Z)-5,7-dimetil-6metoxi-karbonil-ftalid-A³’“-ecetsav-etil-észtert kapunk, amely 127-128,5 °C-on olvad.

4. példa ml n-propanol és 4,70 g 80 %-os vizes hidrazinhidrát oldat elegyéhez 2,48 g (Z)-5,7-dimetil-6-etoxikarbonil-ftalid-A^3,“-ecetsav-etil-észtert adunk, maid az elegyet visszafolyatás közben, 110 °C-on 10 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és akivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. 2,25 g (90,7%) 6,8-dimetil7-etoxi-karbonil-l-ftalazon-4-ecetsaV-hidrazidot kapunk, amely 243-245 °C-on olvad, miközben habzás közben bomlik.

lR-spektrum;p (cm^-1): 3320, 3180, 1724, 1655, 1604,1526,1280,

-5185 378

NMR-spektrum (DMSO-d₆); δ = 1,35 (t, 3H, J=7Hz;

OCH₂C7/₃), 2,39, 2,78 (s, s, 3H, 3H; fenil-CH₃), 3,72 (s, 2H; CH₂), 4,40 (q, 2H, J=7Hz; OCtf₂CH₃), 3,54,7 (széles, 2H; NH₂),7,60 (s, 1H; fenil-H), 9,25 (s, 1H;N//NH₂), 12,36 (s,1H; NH—N=).

5. példa

0,33 g (E,Z)-5,7-dim_'íil-6-etoxi-karbonil-ftalid-A³'“ecetsav-etil-észtert (a (III’) és (Hl”) képletű geometriai izomerek 9 ;4 arányú elegye) feloldunk 7 ml n-propanolban, majd az oldathoz 0,63 g 80%-os vizes hidrazinhidrát oldatot adunk. A továbbiakban a 4. példa szerint eljárva 0,31 g (93,6%) 6,8-dimetil-7-etoxi-karbonil-lftalazon-4-ecetsav-hidrazidot kapunk. A termék olvadáspontja, IR- és NMR-spektruma teljes mértékben megegyezik a 4. példa szerinti termék megfelelő jellemzőivel.

6. példa

0,20 g (Z)-5,7-dimetil-6-metoxi-karboni)-ftalid-Á³’^Qecetsav-etil-észtert feloldunk 4 ml n-propanolban, majd az oldathoz 0,41 g 80%-os vizes hidrazinhidrát oldatot adunk. Ezután a 4. példa szerint eljárva 0,14 g (68,2%)

6,8-dimetil-7-inetoxi-karbonil-l-ftalazon-4-ecetsav-hidrazidot kapunk, amely 257,5-259,0 °C-on olvad, miközben habzás közben bomlik.

IR-spektrum: r (_cin ^_1j; 3300, 3170, 3040, 2940, 1725, 1650, 1603, 1532, 1435. 1285,

NMR-spektrum (DMS0-d₆); δ = 2,38, 2,76 (s, s, 3H, 3H; fenil-CHJ. 3,72 (s, 2H; CHj). 3,94 (s, 3H; CH₃0), 3.6-4.7 (széles, 2H: NH,). 7,64 (s, IH: fenil-H), 9,26 (s. 1H; N//NH₂), 12,38 (s. Ili. NH-N=).

7. példa

25,0 g 3,5-dirnetil-4-etoxikarbonil-ftálsavanhidridet és 43,5 g metoxi-karbonil-metilén-trifenil-foszforánt 100 ml benzolhoz adunk és az elegyet 4 órán át 2025 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot 800 ml n-propanolhoz adjuk, majd hozzáadunk 64,0 g 80%-os vizes hidrazin-hidrát oldatot, és az elegyet 10 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. így 27,2 g (85,4 %) 6,8-dimetil-7-etoxi-karbonil-l-ftalazon-4-ecetsavhidrazidot kapunk. A termék olvadáspontja, ÍR- és NMRspektruma teljesen megfelel a 4. példa terméke megfelelő jellemzőinek.

8. példa

380 ml 2 n vizes sósav-oldathoz 12,00 g 6,8-dimetil7-etoxi-karbonil-l-ftalazon-4-ecetsav-hidrazidot adunk, és 6 az elegyet 5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és a leülepedett kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd vízzel mossuk és szárítjuk, így 10,2 g (89%) 6,8-dimetil-7-etoxi-karbonil-l-ftalazon4-ecetsavat kapunk, amely 162,5—163,5 °C-on olvad, miközben habzás közben bomlik.

IR-spektrum i> £Br (_cm ^-1); 3240, 2300-3000 (széles), 1730, 1700 (váll), 640, 1602, 1280,

NMR-spektrum (DMSO-d₆): δ = l,37 (t, 3H, J=7Hz;

OCH₂CH₃), 2,42, 2,82 (s. s, 3H, 3H; fenil-CH₃). 3,94 (s, 2H; CH₂), 4,43 (q, 2H, J = 7Hz; OCW₂CH₃), 2-6 (széles, IH; COOH), 7,61 (s, IH; fenil-H), 12,45 (s, IH; NH).

9. példa ml 3 n vizes sósav-oldathoz 2,00 g 6,8-dimetil-7metoxi-karbonil-l-ftalazon-4-ecetsav-hidrazidot adunk, és az elegyet 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd a 8. példában leírt módon dolgozzuk fel. így 1,80 g (94,4%) 6,8-dimetil-7-metoxi-karbonil-l-ftalazon-4-eeeí savat kapunk, amely 203-205 °C-on olvad, mialatt habzás közben bomlik.

IR-spektrum v (cm^-1); 3300, 3160, 3035, 23003000 (széles), 1733, 1697. 1663, 1603, 1438, 1290, 1250,1175,1145,

NMR-spektrum (DMSO-d₆): δ = 2,40, 2,78 (s, s, 3H, 3H; fenii-CH₃), 3,96 (s. 5H; CH₂ CH₃O), 5-10 (széles, IH; COOH), 7,61 (s, IH; fenil-H), 2,45 (s, 1H;NH).

10. példa ml jégecetben feloldunk 0,40 g 6,8-dimeti!-7etoxi-karbonil-l-ftalazon-4-ecetsavat, az oldathoz 0,24 g brórnot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az ecetsavat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk és akivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd aceton és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 0,47 g (92,9%) 6,8-dimetil7-etoxi-karbonil-l-ftalazon-4-(a-bróm)-ecetsavat kapunk, amely 202,5-204 °C-on olvad.

IR-spektrum v (cm^-1): 3170, 2200-3000 (széles),

1730, 1660, 1605, 1278, 1240,1145, 1120,

NMR-spektrum (DMSO-d₆); δ =1,40 (t, 3H, J = 7Hz;

OCH₂C//₃), 2,45, 2.80 (s, s. 3H, 3H; fenil-CH₃), 4,46 (q,2H,J = 7Hz; OC//₂CH₃), 4-7 (széles, IH; COOH), 6,47 (s, IH; CHBr), 7,87 (s. IH; fenil-H), 12,77 (s, IH; NH).

-6185 378

77. példa ml jégecetben feloldunk 1,00 g 6,8-dimetil-7etoxi-karbonŰ-l-ftalazon-4-ecetsavat, az oldathoz 0,61 g szulfuril-kloridot adunk, majd szobahőmérsékleten 5 7 órán át keverjük. Az elegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, és a maradékot aceton és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 1,00 g (89,4%) 6,8-dimetil7-etoxi-karbonil-l-ftalazon-4-(a-klór)-ecetsavat kapunk, amely 188-189 °C-on olvad. 10

IR-spektrum: v (cnf¹): 3026, 2200-3000 (széles), 1730, 1663, 1603, 1277, 1240,1150, 1120,

NMR-spektrum (DMSO-d₆): δ = 1,38 (t, 3H, J = 7Hz;

OCH₂C//₃), 2,46, 2,82 (s, 15 s, 3H, 3H; fenil-CH₃), 4,45 (q, 2H, J = 7Hz; OCH₂CH₃), 4-7 (szélet, COOH). 6,40 (s, IH; C1CH), 7,85 (s,

IH; széles-Il), 12,77 (s, 20 IH; NH).

72. példa

1,27 g 6,8-dimetil-7-metoxi-karbonil-l-ftalazon-4-ecetsavat 40 ml jégecetben szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 0,77 g szulfuril-kloridot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Ezután az elegyet all. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. 30 így 1,10 g (77,4%) 6,8-dimetil-7-metoxi-karbonil-l-ftalazon-4-(a-klór)-ecetsavat kapunk, amely 249-250 °C-on bomlás közben olvad.

IR-spektrum: v KBr (cm^-1): 3160, 3040, 2930, 23003000 (széles), 1730, 1667, 1603, 1440, 1283, 1242, 1145,1118,

NMR-spektrum (DMSO-d₆): δ = 2,42, 2,78 (s, s, 3H, 3H;

fenil-CHa), 3,96 (s, 3H; CH₃O), 6,38 (s, 1H;CHC1),

7,83 (s, IH; fenil-H), 9,32 (széles, IH; COOH), 12,75 (s, 1H;NH).

13. példa

100 ml jégecetben feloldunk 3,80 g 6,8-dimetil-7etoxi-karbonil-l-ftalazon-4-(a-bróm)-ecetsavat, majd az oldatot 2 órán át, keverés közben 100 °C-on tartjuk.

A reakcióelegyet csökkenteti nyomáson bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk és a kapott kristályokat nyerstermék formájában szűréssel elkülönítjük. A nyersterméket benzolból átkiistályosítva 2.90 g (85,5%) 4-bróm· metil-6,8-dimetil-l-ftalazon-7-karbonsav-etil-észterhez jutunk, amely 202—203 °C-on olvad.

14. példa

3,40 g 6,8-dimetil-7-etoxi-karbonil-l-ftalazon-4-(aklór)-ecetsavat feloldunk 100 ml jégecetben, és az elegyet a továbbiakban a 13. példa szerinti módon dolgozzuk fel. így 2,65 g (89,9%) 4-klór-metil-6,8-dimetill-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert kapunk, amely 184186 °C-on olvad.

75. példa

0,50 g 6.8-dimetil-7-etoxi-karbonil-l-ftalazon-4-(aklór)-ecetsavat feloldunk 20 ml toluolban, és az oldatot órán át, keverés közben 90 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. így 0,31 g (70,1%) 4-klór-metil-,6,8-dimetill-ftaíazon-7-karbonsav-etil-észtert kapunk. A tennék olvadáspontja megegyezik a 14. példa termékének olvadáspontjával.

76. példa

0,97 g 6,8-dimetil-7-metoxi-karbonil-l-ftalazon-4-(aklór)-ecetsavat feloldunk 30 ml jégecetben, majd az oldatot a továbbiakban a 13. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. így 0,73 g (86,7 %) 4-klór-metil6,8-dimetil-1 -ftalazon-7-karbonsav-metil-észtert kapunk, amely 253-255 °C-on olvad.

7. példa

2,00 g 6,8-dimetil-7-etoxi-karbonil-l-ftalazon-4-ecetsavat feloldunk 50 ml jégecetben, majd az oldathoz 1,20 g brómot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten órán át reagáltatjuk, majd 2 órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. A kapott nyersterméket benzolból átkristályosítva 1,80 g (80,4%) 4-bróm-metil-6,8-dimetil-l-ftalazon-7karbonsav-etil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja teljesen megegyezik a Í3. példa termékének olvadáspontjával.

18. példa

3,40 g 4-bróm-metil-6,8-dimetil-l-ftalazon-7-karbon4Q sav-etil-észtert feloldunk 50 ml dimetil-formamidban, az oldathoz 2,04 g hangyasav-nátriumsót adunk, majd egy órán át keverés közben 60 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson, az oldószer ledesztillálásával koncentráljuk, a maradékhoz vizet adunk, és a 45 kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd etanolból átkristályosítjuk. így 2,42 g (79,6%) 6,8-dimetil4-formil-oxi-metil-l-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert kapunk, amely 152-154 °C-on olvad.

19. példa

15,00 g 4-bróm-metil-6.8-dimetil-l-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert feloldunk 300 ml jégecetben, majd az oldathoz 10.80 g nátrium-acetátot adunk és visszafolyatás mellett, keverés közben 7 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd a 18. példa szerinti módon dolgozzuk fel. így 13.65 g (97,0%) 4-acetoxi-metil-6,8dimetil-l-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert kapunk, amely 162-164 °C-on olvad.

20. példa

3,40 g 4-bróm-metil-6,8-dimetil-l-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert feloldunk 40 ml dimetil-formamidban, 7

-7185 378 az oldathoz 2,89 g nátrium-propionátot adunk, majd az elegyet egy órán át 60 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 200 ml etil-acetátban, az oldatot vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. A magnéziumszulfátot kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, cs a maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 2,79 g (84,7 %) 6,8-dimetil-4-propionil-oximetil-l-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert kapunk, amely 130—132 °C-on olvad.

27. példa

2,95 g 4-klór-metil-6,8-dimetil-l-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert feloldunk 110 ml dimetil-formamidban, az oldathoz 9,20 g nátrium-sztearátot adunk és az elegyet 2 órán át 60 °C-on reagáltatjuk, A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot feloldjuk 500 ml etil-acetátban, az oldatot alaposan átmossuk, melegvízzel, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott nyersterméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, benzol/etil-acetát oldószert alkalmazva. így 3,61 g (66,3%) 6,8-dimetil-4sztearoil-oxi-metil-l-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert kapunk, amely 91—93 °C-on olvad.

22. példa

2,95 g 4-klór-metil-6,8-dimetil-l-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert feloldunk 60 ml tetrahidrofuránban, majd az oldathoz 2,88 g nátrium-benzoátot cs 0,2 g 18-crown-6-ot adunk, és 2 órán át 50 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd etanolból átkristályosítjuk. így

2,90 g (76,2%) 4-benzoil-oxi-metil-6,8-dimetil-l-ftaíazon-7-karbonsav-etil-észtert kapunk, amely 178-179 °C-on olvad.

23. példa

2,95 g 4-klór-metil-6,8-dimetil-l-ftalazcn-7-karbonsav-etil-észtert feloldunk 60 ml tetrahidrofuránban. majd az oldathoz 4,06 g nátrium-o-nitro-fenil-acetátot és 0,20 g 18-crown-6-ot adunk. A továbbiakban a reakcióelegyet a 22. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. A nyers kristályokat szűréssel összegyűjtjük és etanolból és kloroformból álló oldószer elegyből átkristályosítjuk. így 3,70 g (84,3%) 6,8-dimetil-4-p-riitro-fenilacetoxi-metil-l-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert kapunk, amely 222,5-223 °C-on olvad, mialatt habzás közben bomlik.

metanolból átkristályosítva 0,10 g (84,3%) 4-acetoximetil-6,8-dimetil-l-ftalazon-7-karbonsav-metil-észtert kapunk, amely 185-187 °C-on olvad.

25. példa

0,31 g 4-klór-metil-6,8-dimetil-l-ftalazon-7-karbonsav-n-propil-észtert feloldunk 6,2 ml jégecetben, majd az oldathoz 0,49 g nátrium-acetátot adunk. Az elegyet visszafolyatás mellett 20 órán át, keverés közben forraljuk. A reakcióelegyet a 18. példában ismertetett módon feldolgozva 0,31 g (93,9%) 4-acetoxi-metil-6,8-dimetill-ftalazon-7-karbonsav-n-propil-észtert kapunk, amely 141-142 °C-on olvad.

26. példa

3,83 g 6,8-dimetil-7-etoxi-karbonil-l-ftalazon-4-(abróm)-ecetsavat feloldunk 50 ml hangyasavban, majd az oldathoz 3,40 g hangyasav-nátriumsót adunk. Az elegyet keverés közben 17 órán át 105 °C-on tartjuk, A reagáltatás után a hangyasavat ledesztilláljuk csökkentett nyomáson, a maradékhoz vizet adunk, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. így 2,85 g (93,7 %)

6,8-dimetil-4-formil-oxi-metil-l-ftalazon-7-karbonsav-etilésztert kapunk, amelynek fizikai jellemzői megegyeznek a 18. példa termékének fizikai jellemzőivel.

7. példa

3,83 g 6,8-dimetil-7-etoxi-karbonil-l-ftalazon-4-(abróm)-ecetsavat feloldunk 70 ml jégecetben, majd az oldathoz 3,28 g nátrium-acetátot adunk. Az elegyet keverés közben, 6 órán át 120 °C-os hőmérsékleten visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az ecetsavat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, vizet adunk a maradékhoz, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. így 3,14 g (98,6%) 4-acetoxi-metil-6,8-dimetill-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert kapunk. Á termék teljesen megegyezik a 19. példa termékével.

28. példa

3,39 g 6,8-dimetil-7-etoxi-karbonil-l-ftalazon-4-(aklór)-ecetsavat feloldunk 70 ml jégecetben, majd az oldathoz 3,28 g nátrium-acetátot adunk. Ezután a reakcióelegyet a 27. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. így 3,10 g (97,4%) 4-acetoxi-metil-6,8-dímetil-lftalazon-7-karbonsav-etil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja teljesen megegyezik a 19. példa termékének olvadáspontjával.

24. példa

0,11 g 4-klór-metil-6,8-dimetil-l-ftalazon-7-karbonsav-metil-észtert feloldunk 3 ml jégecetben, majd az oldathoz 0,32 g nátrium-acetátot adunk és 40 órán át, keverés közben, visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet a továbbiakban a 18. példában ismertetett módon feldolgozva, majd a kapott nyerstennéket 8

29. példa

0,97 g 6,8-dimetil-7-metoxi-karbonil-l-ftalazon-4-(aklór)-ecetsavat feloldunk 20 ml jégecetben, majd az oldathoz 1,30 g nátrium-acetátot adunk. Ezután a reakcióelegyet a 27. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. így nyers termékhez jutunk, amelyet metanolból átkristályosítva 0,67 g (73,4%) 4-acetoxi-metil-6,8-di-81

185 378 metil-l-ftalazon-7-karbonsav-mctil-észtert kapunk. A vegyület olvadáspontja 185-187 °C.

30. példa ⁵

0,91 g 6,8-dimetil-7-etoxi-karbonil-l-ftalazon-4-ecetsavat feloldunk 20 ml jégecetben, majd az oldathoz 0,57 g brómot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 0,99 g nátrium-acetátot adunk hozzá, és a kapott elegyet visszafolyatás mellett 6 órán át forraljuk. A reakcióelegyből csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert, majd a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. így 0,94 g (98,5%) 4-acetoximetil-6,8-dimetil-l-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert ka- ¹⁵púnk. A termék olvadáspontja pontosan megegyezik a 19. példa termékének olvadáspontjával.

31. példa ²⁰

6,40 g 4-acetoxi-metil-6.8-dimetil-l-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert feloldunk 60 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat és 60 ml metanol elegyében, majd az elegyet 3 órán át 20 °C-on keverve hidrolizáljuk. Ezután a métanőit ledesztilláljuk, és a betöményített reakcióelegy pH-ját 4-re állítjuk be 10%-os vizes sósav-oldat felhasználásával. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd vizes etanololdatból átkristályosítjuk. így 4,40 g (79,6%) 6,8-dimetil-4-hidroxi-metil-l-ftalazon-7-karbon- ³⁰sav-etil-észtert kapunk, amely 171,5-173 °C-on olvad,

A termék IR-, NMR-és UV-spcktruma megfelel egy más úton előállított, autentikus minta megfelelő spektrumainak.

32. példa

3,18 g 4-acetoxi-metil-6,8-dimetil-l-fta!a7.on-7-karbonsav-etil-észtert feloldunk 30 ml 1 n vizes sósavoldat és 30 ml metanol elegyében, majd az oldatot 60 °C-on 5 órán át keverve hidrolizáljuk. Ezután a metanolt ledesztilláljuk, és a koncentrátum pHját 4-re állítjuk be 10%-os vizes nátrium-hidioxid-oldat segítségével. Ezután a reakcióelegyet a 31. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. így 2,10 g (76,0%) 6,8-dimetil-4-hidroximetil-l-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert kapunk, amely 171,5-173 °C-on olvad. A termék IR-, NMR- és UVspektrunia tökéletes egyezést mutat a más úton szintetizált autentikus minták megfelelő spektrumaival.

33. példa

3,04 g 6,8-dimetil-4-formil-oxi-metil-l-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert feloldunk 30 ml 1 n vizes nátriumhidroxi-oldat és 30 ml metanol elegyében, majd az oldatot egy órán át 20 °C-on keverve hidrolizáljuk. Ezután a reakcióelegyet a 31. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. így 2,25 g (81,4%) 6,8-dimetil-4-hidroximetil-l-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert kapunk, amely 171,5-173 °C-on olvad. A termék IR-, NMR- és UVspektruma teljes egyezést mutat a más úton szintetizált autentikus minták megfelelő spektrumaival.

34. példa

3,28 g 6.8-diinetil-4-propionil-oxi-metil-ftalazon-7karbonsav-etil-észtert feloldunk 30 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldat és 30 ml metanol elegyében, és az oldatot egy órán át 20 °C-on keverve hidrolizáljuk. Ezután a reakcióelegyet a 31. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. Így 2.14 g (77.8%) 6,8-dimetil-4-hidroxi-metill-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert kapunk, amely 171 — 173 °C'-on olvad. A termék IR-, NMR-és UV-spektruma teljes egyezést mutat a más úton szintetizált autentikus minták megfelelő spektrumaival.

35. példa

2,17 g 6,8-dimetil-4-sztearoil-oxi-metil-l-ftalazon-7karbonsav-etilésztert feloldunk 30 ml 1 n vizes nátriumliidroxid-oldat és 30 ml metanol elegyében, és az oldatot 2 órán át 20 °C-on keverve hidrolizáljuk. Ezután a reakcióelegyet a 31. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. így 0.81 g (73,4%) 6,8-dimetil-4-hidroxi-metil-lftalazon-7-karbonsav-etil-észtert kapunk, amely 171— 173 °C-on olvad. A termék NMR-, IR- és UV-spektruma teljesen megegyezik a más úton szintetizált autentikus minták megfelelő spektrumaival.

36. példa

1,90 g 4-benzoil-oxi-metil-6,8-dimetil-l-ftalazon-7karbonsav-etil-észtert feloldunk 20 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldat és 20 ml metanol elegyében és az oldatot 5 órán át 20 °C-on keverve hidrolizáljuk. Ezután a reakcióelegyet a 31, példában ismertetett módon dolgozzuk fel. így 0,94 g (68,0%) 6.8-dimetil-4-hidroxi-metil-lftalzon-7-karbonsav-etil-észtert kapunk, amely 171,5— 173 °C-on olvad. A termék IR-, NMR- és UV-spektruma teljesen megegyezik a más úton szintetizált, autentikus minták megfelelő spektrumaival.

37. példa

20 g 6,8-dimetil-4-p-nitro-fenil-acetoxi-metil-l-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert feloldunk 20 ml 1 n vizes nátrium-bidroxid-oldat és 20 ml metanol elegyében, majd az oldatot a 36. példa szerinti módon hidrolizáljuk és feldolgozzuk. így 0.86 g (62,3%) 6,8-dimetil-4-hidroximetil-l-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert kapunk, amely θθ 171,5-173 °C-on olvad. A termék 1R-, NMR- és UVspektruma teljesen megegyezik a más úton szintetizált autentikus minták megfelelő spektrumaival.

38. példa

0,31 g 4-acetoxi-metil-6,8-dimetil-l-ftalazon-7-karbonsav-metil-észtcrt feloldunk 10 nrl 1 n vizes nátriumhidroxid-oldat és 10 ml metanol elegyében, majd az elegyet a 31. példában ismertetett módon hidrolizáljuk és feldolgozzuk. így 0,20 g (76,2%) 6,8-dimetil-4-hidroximetil-l-ftalazon-7-karbonsav-metil-észtert kapunk, amely 202-203 °C-on olvad. A termék 1R-, NMR- és UVspektruma teljesen megegyezik a más módon szintetizált autentikus minták megfelelő spektrumaival.

-9185 378

39. példa

1,66 g 4-acetoxi-metii-6,8-dimetil-l-ftalazon-7-karbonsav-n-propil-észtert feloldunk 20 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldat és 20 ml metanol elegyében, majd az elegyet 2 órán át 20 ^eC-on keverve hidrolizáljuk, és ezután a 31. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. így 1,23 g (84,7%) 6,8-dimetil-4-hidroxi-metil-l-ftalazon-7karbonsav-n-propil-észtert kapunk, amely 179-180 °C-on olvad.

IR-spektrum: r- £,¾ (cm^-1): 3160. 2920, 1725, 1650, 1600, 1270, 1230, 1150, 115, 1030,

NMR-spektrum (DMSO-d₅):ö =0,97 (t, 3H. J=7Hz;

OCH₂CH₂C//₃). 1,74 (multíplett, 2H; OCH₂C//₂CH₃). 2,40, 2k77 (s, s, 3H, 3H: fenil-CH₃). 4,31 (t, 2H, J=7Hz; OCtf₂CH₂CH₃), 4,64 (d, 2H, J = 6Hz;

C/7₂OH), 5,4 (t, 1H, J = =6Hz; OH), 7,84 (s, 1H; fenil-H), 12,36 (s, 1H;NH).

40. példa ml víz és 10 ml dioxán elegyéhez 1.70 g 4-brómmetil-6,8-diinetil-l-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert, majd 1,30 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az elegyet visszafolyatás mellett 10 órán át forralva hidrolizáljuk, Ezután a reakcióelegyet 150 ml vízzel hígítjuk, pH-értckét 10 %-os vizes sósavoldattal 3-ra állítjuk be, a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd vizes etanolból átkristályosítjuk. így 1,02 g (74,0%) 6,8-dimetil-4hidroxi-metil-1 -ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert kapunk, amely 171-173 °C-on olvad.

A termék 1R-, NMR- és UV-spektrunia teljesen megegyezik más úton szintetizált autentikus minták megfelelő spektrumaival.

41. példa

3,00 g 4-klór-metil-ó,8 dimetil-l-ftalazon-7-kaibonsav-etil-észtert hozzáadunk 100 ml víz és 10 ml etanol elegyéhez, majd az elegyhez 2,50 g nátrium-hidrogénkarbonátot adunk. Ezután a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás mellett forralva hidrolizáljuk. Az oldószert Iedeszlilláljuk, majd a kapott konccntrátimiot a 40. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. így 2,20 g (73,0%) 6,8-dimetil-4-hidroxi-metil-l-ftalazon-7karbonsav-etil-észtert kapunk, amely 171-173 °C-on olvad.

A termék 1R-. NMR- és UV-spektruma teljesen megfelel a más úton szintetizált autentikus minták megfelelő spektrumaival.

42. példa ml dimetii-formannd és 23 ml víz elegyéhez 1,00 g 4-bróm-metil-6,8-diinetil-l-ftalazon-7-karbonsavetil-észtert, majd 1,23 g nátrium-acetátot adunk. Az elegyet 5 órán át 60 °C-on keverve hidrolizáljuk, majd 10 az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és az elegy pH-értékét vizes sósavoldattal 4-re állítjuk be. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd a nyersterméket etanolból átkristályosítjuk. így 0,56 g (68,8 %) 6,8-dimetil-4-hidroxi-metil-l-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert kapunk, amely 171—173 °C-on olvad.

A termék IR·, NMR- és ÚV-spektruma teljesen megfelel a más úton szintetizált autentikus minták megfelelő spektrumainak.

43. példa ml víz és 5 ml etanol elegyéhez 0,56 g 4-klór-metil6,8-dimetil-l-ftalazon-7-karbonsav-metil-észtert, majd 0.50 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Ezután az elegyet a 41. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. így 0,39 g (74,3%) 6,8-dimetil-4-hidroxi-metil-lftalazon-7-karbonsav-metil-észtert kapunk, amely 202203 °C-on olvad. A termék 1R-, NMR- és UV-spektruma teljesen megfelelő a más úton szintetizált autentikus minták megfelelő spektrumainak.

44. példa ml víz és 2 ml etanol elegyéhez 0,31 g4-klór-metil6,8-dimetil-l-ftalazon-7-karbonsav-n-propil-észtert, majd 0,30 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Ezután a reakcióelegyet a 41. példában ismertetett módon reagáltatjuk és dolgozzuk fel. így 0,20 g (68,9%) 6,8-dimetil-4hidroxi-inetil-l-ftalazon-7-karbonsav-n-propil-észtert kapunk, amely 179-180 °C-on olvad. A termék IR- és NMR-spektrunra teljesen megegyezik a 39. példa termékének IR- és NMR-spektrumával.

45. példa

0,34 g 6,8-dimetil-7-etoxi-karbonil-l-ftalazon-4-(aklór)-ecetsavat 0.42 g nátríum-hidrogén-karbonát 5 ml vízzel készült oldatához adunk. Az elegyet 6 órán át 110 ^cC-on keverve hidrolizáljuk. Ezután a reakcióelegy pH-értékét 1 n. vizes sósavoldattal 2-re állítjuk be, a kivált olajat etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos réteget vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az ctil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 0,26 g (81%) 6,8-dimetil-7-etoxikarbonil-l-ftalazon-4-(a-hidroxi)-ecetsavat kapunk, amely 124 128 °(’-on olvad.

IR-spektrum: m KBr (_cm ’j; 3700—3000 (széles), 3321, 2996, 3000-2200, 1730. 1645, 1635, 1605, 1440, 1430, 1275, 1240,

NMR-spektrum (DMSO-d₆):5= 1.35 (6. 3H, J=7Hz;

OCH₂C7/₃), 2,38. 2.78 (s, s,3H,3H,fenil-CH₃),4,42 (q,2H, J = 7Hz; OC//₂CH₃), 5,33 (s, 1H;CH), 4-8(széles, 2H, OH; COOH), 7,86 (s, 1H: fenil-H), 12,25 (s. 1H; NH).

Ha ebben a példában a 0,34 g 6,8-dinietil-7-etoxikarbonil-l-ftalazon-4-(Q-klór)-ecetsavat 0,38 g 6,8-dimetil7-etoxi-karbonil-l-ftalazon-4-(a-bróm)-ecetsavval cserél-101

185 378 jük fel, 0,20 g (62%) 6,8-dimetil-7-etoxi-karbonil-lftalazon-4-(a-hidroxid)-ecetsavat kapunk.

46. példa ml 0,1 n vizes sósav-oldathoz 0,32 g 6,8-dimetil-7etoxi-karbonil-1 -ftalazon-4-(oí-h id roxi)-ecetsavat, mai d 5 ml vizet adunk. Az elegyet 10 órán át 105-110 °C hőmérsékleten keverve dekarboxilezzük a kiindulási vegyületet. Ezután a reakcióelegy pH-ját 0,1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 4-re állítjuk be, a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és a nyersterméket vizes etanol oldatból átkristályosítjuk. Így 0,21 g (76%) 6,8dinietil-4-hidroxi-metil-l-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert kapunk, amely 171,5-173 °C-on olvad.

A termék IR-, NMR- és UV-spektruma teljesen megegyezik a más úton szintetizált autentikus minták megfelelő spektrumaival.

Ugyanígy 6,8-dimetil-7-metoxi-karbonil- l-ftalazon-4(a-hidroxi)-ecetsavból 6,8-dimetil-4-hidroxi-metil-l-ftalazon-7-karbonsav-metil-észtert lehet előállítani, amelynek olvadáspontja 202-203 °C. A termék IR-,'NMR- és UV-spektruma teljesen megegyezik a más úton szintetizált autentikus minták megfelelő spektrumaival.

47. példa ml vízhez 0,50 g 6,8-dimetil-7-etoxi-karbonil-lftalazon-4-(a-bróm)-ecetsavat adunk, majd az elegyet 20 órán át 100 ’C-on keverjük. Eközben a hidrolízis és dekarboxilezés egyidejűleg lejátszódik. Ezután a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és igy 0,25 g (69 %) 6,8-dimetil-4-hidroxi-metil-l-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert kapunk, amely 171,5-173 °C-on olvad. A tennék IR-, NMR- és UV-spektruma teljesen megegyezik a más úton előállított autentikus minták megfelelő spektrumaival.

Hasonló módon állíthatunk elő 6,8-dünetil-4-hidroximetil-l-ftalazon-7-karbonsav-inetil-észtert 6,8-dimetil-7metoxi-karbonil-l-ftalazon-4-(a-bróin)-ecetsavból. A termék olvadáspontja 202—203 °C. A termék 1R-, NMRés UV-spektruma teljesen megegyezik a más úton szintetizált autentikus minták megfelelő spektrumaival.

48. példa

0,42 g nátrium-hidrogcn-karbonát 5 ml vízzel készült oldatához 0,38 g 6,8-dimetil-7-etoxi-karbonil-l-ftalazon4-(a-bróm)-ecetsavat adunk, majd a reagáltatást és a reakcióelegy feldolgozását a 45. példában ismertetett módon folytatjuk le. így 0,20 g (62%) 6,8-dimetil-7etoxi-karbonil-l-ftalazon-4-(a-hidroxi)-ecetsavat kapunk, amely 124-128 °C-on olvad.

A termék IR- és NMR-spektruma megegyezik a 45. példa termékének IR-, illetve NMR-spektrumával.

49. példa ml vízhez 0,50 g 6,8-dimetil-7-etoxi-karbonil-lftalazon 4-(a-bróm)-ecetsavat adunk, és az elegyet 20 órán át 100 ’C-on keverve hidrolizáljuk és egyidejűleg dekarboxilezzük a kiindulási vegyületet. Ezután a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és így 0,25 g (69 %) 6,8-dimetil-4-hidroxi-metil-l-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert kapunk, amely 171,5-173 °C-on olvad.

Hasonlóan állítható elő a 6,8-dimetil-4-hidroxi-metill-ftalazon-7-karbonsav-metiI-észter 6,8-dimetil-7-metoxikarbonil-l-ftalazon-4-(a bróm)-ecetsavból kiindulva. A termék olvadáspontja 202—203 °C. A termék 1R-, NMRcs UV-spektrumai teljesen megegyeznek a más úton szintetizált autentikus minták megfelelő spektrumaival.

50. példa ml tömény vizes kénsav-oldat 6 ml vízzel készült elegj'ébe 0.32 g 6,8-dimetil-7-etoxi-karboniI-l-ftalazon4-(a-hidroxi)-ecetsavat adunk, majd a reagáltatást és a reakcióelegy feldolgozását a 46. példában ismertetett módon folytatjuk. így 0,17 g (62%) 6,8-dimetil-4hidroxi-metil-l-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert kapunk, amely 171,5-173 °C-on olvad. A tennék IR-, NMR- és UV-spektruma teljesen megegyezik a más úton szintetizált autentikus minták megfelelő spektrumaival.

51. példa ml vízhez 0,32 g 6,8-dimetil-7-etoxi-karbonil-lftalazon-4-(a-hidroxi)-ecetsavat, majd 0,04 g p-toluolszulfonsavat adunk. Ezután a reagáltatást és a reakcióelegy feldolgozását a 46. példában ismertetett módon folytatjuk. így 0.20 g (72%) 6,8-dimetil-4-hidroxi-metill-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert kapunk,amely 171,4— 173 °C-on olvad. A termék 1R-, NMR-és UV-spektruma teljesen megegyezik a más úton szintetizált autentikus minták megfelelő spektrumaival.

52. példa

2.48 g (10.0 mmól) 3,5-dinictil-4-etoxi-karbonil-ftálsavanhídríd és 3.62 g (12.0 mmól) ciano-metilén-trifenil-foszforán elegyéhez 10 ml toluolt adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután csökkentett nyomáson koncentráljuk az elegyet, és a maradékot szilikagél oszlopon (Merck, Silica Gél®, 70-230 inesh, 150 g) kromatografáljuk, az előhíváshoz benzol és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyét használva. Két terméket kapunk egymástól elkülönítve, amelyek egymás geometriai izomeijei. Az egyes izomereket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A következő termékeket kapjuk:

433 mg (1.60 mmól. 16.0%)(Z)-3-ciano-metilén-5,7dimctil-6-etoxi-karbonil-ftalid. amely 108-109 °C-on olvad és

329 mg (1.20 mmól, 12,0%)(E)-3-ciano-metilén-5,7dirnetil-6-etoxi-karbonil-ftalid, amely 135-136 °C-on olvad.

'

-11185 378

53. példa

0,10 g (0,37 mmól) (Z)-3-ciano-metilén-5,7-dimetil6-etoxi-karbonil-ftalidot feloldunk 3,0 ml etanolban, majd az oldathoz 0,23 g (3,7 mmól) 80%-os vizes hidrazin-hidrát oldatot adunk. Az elegyet egy éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 0,065 g (0,23 mmól) 4-cianometil-6,8-dimetil-7-etoxi-karbonil-l-ftalazont kapunk, 62%-os kitermeléssel. A termék 191—192 °C-on olvad. IR-spektrum: p KBr (_cm i)_{; 3}i_{60) 30}50, 2950, 2260, 1730, 1650, 1605, 1278, 1247, 1153, 1122, 1040,

NMR-spektrum (CDC1₃): 5 = 1,37 (t, 3H, J=7,0Hz;

OCH₂CH₂), 2,45, 2,82 (s, s, 3H, 3H; fenil-CHj),

4,43 (s, 2H; -CH₂CN), 4,46 (q, 2H, J=7,0Hz; OCtf₂CH₃), 7,68 (s, 1H; fenil-H), 12,15 (széles. 1H; NH).

54. példa

12,40 (50,0 mmól) 3,5-dimetil-4-etoxi-karbonil-ftálsavanhidrid és 22,08 g (73,3 mmól) ciano-metilén-trifenil-foszforán elegyéhez 100 ml toluolt adunk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet csökkentett nyomáson bcpároljuk. a maradékot feloldjuk 250 ml etanolban, 31,3 g (500 mmól) 80%-os vize's hidrazin-hidrát oldatot adunk az előző oldathoz és a kapott elegyet egy éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk, és a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával különítjük el és tisztítjuk (Merck Silica Gél®, 70- 230 ntesh,

1,2 kg, előhívó: toluol és etil-acetát 3 :1 térfogatarányú elegye). így 4,48 g (15,7 mmól) 4-ciano-metil-6,8-dimetil-l-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert kapunk 31,4 %-os kitermeléssel. A termék olvadáspontja 191-192 °C.

A termék ÍR- és NMT-spektruma jó egyezést mutat az 53. példa termékének ÍR- és NMR-spektrumával.

55. példa

285 mg (1,00 mmól) 4-clano-metil-6,8-dimeti!-l-ftalazon-7-karbonsav-etíl-észtert feloldunk 2 ml jégecet és 1 ml ecetsavanhidrid elegyében, majd az oldathoz 0,70 g (4,4 mmól) brómot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveijük. A reakcióelegyet 50 ml kloroformmal hígítjuk és hideg vízzel mossuk. A kloroformos réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 10 ml benzolból átkristályosítva 278 mg (0,76 mmól) 4-(a-bróm)-ciano-metil-6,8-dimetil- l-ftalazon-7karbonsav-etil-észtert kapunk, 76 %-os kitermeléssel. A termék 197-199 °C on olvad.

56. példa

0,57 g (2,0 mmól) 4-ciano-metil-6,8-dimetil-l-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert feloldunk 6 ml jégecetben, 12 majd az oldathoz 0,40 g (2,5 mmól) brómot adunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 0,36 g 95%-os vizes kénsavoldatot, és a reakcióelegyet egy órán át 80 °C-on tartjuk. Ezután az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot feloldjuk 200 ml kloroformban, majd az oldatot vízzel mossuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot pedig 20 ml kloroformból átkristályosítjuk. így 0,65 g (1,7 mmól) 4-((a-bróm<K-karbamoil)-metil]-6,8-dimetil-lftalazon-7-karbonsav-etil-észtert kapunk, 85 %-os kitermeléssel. A termék 209-211 °C-on bomlás közben olvad.

lR-spektrum:v 3400, 3200, 3000, 2950,

1720, 1660, 1600, 1300, 1280, 1240, 1140, 1120, 1040,

NMR-spektrum (DMS0-d₆):S = 1,33 (t, 3H, J=7,0Hz;

OCH₂C//₃), 2,39, 2,76 (s, s, 3H, 3H; fenil-CH₃),

4,40 (q, 2H, J = 7,0 Hz; OCtf₂CH₃), 6,12 (s, 1H; CHBr), 7,63 (s, 2H;

CONH₂), 7,82 (s. 1H; fénil—H), 12,70 (s, 1H:NH).

57. példa

3,82 g (10 mmól) 4-[(a-bróm-a-karbamoil)-metil]6,8-dinietil-l-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert feloldunk 38 mi n-propanolban, majd az oldathoz 9 ml tömény vizes sósavoldatot adunk. Az elegyet 24 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékhoz 5,0 m! desztillált vizet adunk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 0,83 g (30 mmól) 6,8-dimetil-4hidroxi-metil-l-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert kapunk, 30 %-os kitermeléssel.

A kapott kristályos anyag egy részét vizes etanololdatból átkristályosítjuk. A kapott termék IR-, NMRés UV-spektruma jól egyezik egy más úton előállított autentikus minta megfelelő spektrumaival.

58. példa

285 mg (10 mmól) 4-ciano-metil-6,8-dimetil-l-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert feloldunk 1 ml 95%-os vizes kénsavoldatban, hűtés közben, és az oldatot szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A reakció teljessé válása után a reakcióelegyet tört jégre öntjük, és a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A kapott anyagot vizes metanolból átkristályosítva 269 mg (0,887 mmól) 4-karbamoil-metil-6,8-dimetil-l-ftalazon-7-karbonsav-etilésztert kapunk, 88,7 %-os kitermeléssel. A termék 248258 °C-on olvad.

IR-spektrum: p (cm^-1): 3420, 3300, 3180, 2950, 1730, 1670, 1653, 1620, 1603, 1280, 1250, 1200, 1150,1125,1038,

-121

185 378

NMR-spektrum (DMSO-d₆): δ = 1,33 (t, 3H, J=7,0Hz;

OCH₂C//₃), 2,38, 2,77 (s, s. 311, 3H: fenol-CH₃), 3,75 (s, 2H; CH₂CONH₂), 4,42 (q, 2H, J=7,0Hz; 5 OC//₂CH₃), 7,05 (s, 1H, a CH₂CON//₂ másik H-je), 7,58 (s, 2H, a CH₂CON//₂másik H-je és fenil-H), 12,36 (s, 1H, NH). 10

59. példa

121 mg (0,40 mmól) 4-karbamoil-metil-6,8-dimetil-l- 15 ftalazon-7-karbonsav-etil-észterhez 4 ml jégecetet majd 67 mg (0,42 mmól) brómot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveijük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot feloldjuk 50 ml kloroformban és vízzel mossuk. 20 A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük, és a kapott maradékot 5 ml kloroformból átkristályosítjuk, így 130 mg (0,34 mmól) 4-l(a-bróin-a-karbanioil)-inetil]6,8-dimetil-l-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert kapunk, 25 85 %-os kitermeléssel. A termék 209—211 °C-on bomlás közben olvad. IR- és NMR-spektruma megegyezik az 56. példa termékének IR- és NMR-spektrumával.

60. példa

2,0 ml tömény vizes sósav-oldat és 2,0 ml dioxán elegyéhez 285 mg (1,00 mmól) 4-ciano-metil-6,8-dimetil-l-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert adunk, és a 35 reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékhoz vizet adunk, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vizes etanololdatból átkristályosítjuk. így 260 mg (0,856 mmól) 6,8- 40 dimetil-7-etoxi-karbonil-l-ftalazon-7-ecetsavat kagunk, 85,6%-os kitermeléssel. A termék 162-163 C-on bomlás és habzás közben olvad. A termék IR- és NMRspektruma teljesen megegyezik a 8. példa termékének IR- és NMR-spektrumával. 45

61. példa

5,0 ml 2 n vizes sósav-oldathoz 303 mg (1,00 mmól) 50 4-karbamoil-metil-6,8-dimetil-l-ftalazon-7-karbonsav-etiíésztert adunk és az elegyet 5 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután lehűtjük a reakcióelegyet, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 274 mg (0,901 mmól) 6,8-dímetil- 55

7-etoxi-karbonil-l-ftalazon-4-ecetsavat kapunk, 90,1 %-os kitermeléssel. A termék 162,5-163,5 °C-on olvad bomlás és habzás közben. A termék IR- és NMR-spektrúma teljesen megegyezik a 8. pclda termékének IR és NMRspektrumával. θθ

62. példa

6,0 ml 2 n vizes nátiium-hidroxid-oldat és 3,0 ml n-propanol elegyéhez 285 mg (1,00 mmól) 4-ciano-metil- 65

6,8-dimetil-l-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert adunk, és a reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük az oldószer ledesztillálásával, a maradékhoz vizet adunk és a vizes elegy pH-értékét sósavval 1-2-re állítjuk be. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és vizes acetonból átkristályosítjuk. így 223 mg (0,733 mmó!) 6,8-dimetil-7-etoxi-karbonil-l-ftalazon-4-ecetsavat kapunk, 73,3 %-os kitermeléssel. A termék olvadáspontja 163-164 °C bomlás és habzás közben.

A termék IR- és NMR-spektruma jó egyezést mutat a 8. példa termékének ÍR- és NMR-spektrumával.

63. példa

6,0 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat és 3,0 ml etanol elegyéhez 303 mg (1,00 mmól) 4-karbamoil-metil6,8-dimetil-l-ftalazon-7-karbonsav-etil-észtert adunk és az elegyet egy éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk és a vizes elegy pH-értékét sósavval 1-2-re állítjuk be. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd a kristályos anyagot aceton vizes oldatából átkristályosítjuk. Így 211 mg (0,695 mmól) 6,8-dimetil-7-etoxi-karbonil-lftalazon-4-ecetsavat kapunk, 69,5 %-os kitermeléssel. A termék 163-164 °C-on bomlás és habzás közben olvad. A termék IR és NMR-spektruma jó egyezést mutat a 8. példa termékének ÍR- és NMR-spektrumával.

64. példa

535 mg 4-[(a-bróni-a-karbamoil)-metil]-6.8-dimetill-í'talazon-7-karbonsav-etil-észtert feloldunk 10 ml jégecetben. Az oldathoz ezután 574 mg vízmentes nátriumacetátot adunk. Az elegyet 12 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyből csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. A maradékhoz vizet adunk, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 435 mg (85,7 %) 4-[(a-acetoxi-a-karbamoil)-metil]-6,8-dimetil-l-ftalazon7-karbonsav-etil-észtert kapunk, amely 210-212 °C-on olvad.

65. példa

0.72 g 4-[(a-acetoxi-a-karbamoil)-metiI]-6,8-dimetil-lftalazon-7-karbonsav-etil-észtert feloldunk 10 ml n-propanolban. majd az oldathoz 5 ml tömény vizes sósavoldatot adunk. Az elegyet 19 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson, az oldószer ledesztillálásával betöményítjük. A maradékot 2 ml vízzel hígítjuk, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 0,43 g 69% (6.8-dimetil-4-hidroxi-nietil-l-ftalazon-7karbonsav-etil-észtert kapunk, amely 173—175 °C-on olvad A termék IR-, NMR- és UV-spektruma jó egyezést mutat a más úton szintetizált autentikus minták IR-, NMR-, illetve UV-spektrumaival.

Claims

1. Eljárás a (VIII) általános képletü 7-alkoxi-karboniI6.8- dimetil-4-hidroxi-metil-l-ftalazonok előállítására — a képletben

Rí 1—5 szénatomos alkilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletü 3,5-dimetil-4-alkoxi-karboniiftálsavanhidridet - ahol R_t a tárgyi körben megadott jelentésű - egy (II) általános képletü vegyülettel reagáltatunk - a képletben

R₂ cianocsoportot vagy egy -COOEs általános képletü csoportot jelent, ahol Es jelentése észtermaradék — adott esetben oldószer jelenlétében, majd a kapott (III) általános képletü vegyületet - a képletben Rj és R₂ a fenti jelentésű — hidrazinnal reagáltatjuk, adott esetben oldószer jelenlétében, és a kapott, (IV) általános képletü vegyületet - ahol

Rj a tárgyi körben megadott jelentésű és

R₃ ciano- vagy -CONHNH₂ csoportot jelent hidrolizáljuk, és a kapott (V) általános képletü 7-alkoxi-karbonil-6,8dimetil-4-(h3lyettesített)metil-l-ftalazon-származékot ahol R] a tárgyi körben megadott jelentésű és R₄ -CONH₂ vagy -COOH csoportot jelent adott esetben oldószer jelenlétében halogénezzük, és a kapott (VI) általános képletü 7-alkoxi-karbonil-6,8dimetii-4-[(a-halogén-a-(helyettesített)metil}-l-ftalazonszármazékot - ahol R, és R₄ a fenti jelentésű, és X halogénatomot jelent a) közvetlenül hidrolizáljuk és dekarboxilezzük.

vagy

b) ha a (VI) általános képletben R₄ -COOH csoportot jelent, a kapott (Vt) általános képletü vegyületet egy (VII) általános képletü karbonsavsóval reagáltatjuk - ahol

Rs jelentése hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport,

M jelentése alkálifém- vagy alkáliföldfématom, és n értéke 1, ha M alkálifématomot jelent, míg n értéke 2, ha M jelentése alkáliföidfématom és az aciloxilezett vegyületet egyidejűleg dekarboxilezzük, majd a dekarboxilezett vegyületet hidrolizáljuk, vagy először dekarboxilezzük a (VI) általános képletü vegyületet, majd a dekarboxilezett terméket egy (VII) általános képletü karbonsavsóval reagáltatjuk, majd az aciloxilezett terméket hidrolizáljuk; vagy

c) ha R₄ -CONH₂ csoportot jelent, a (VI) általános képletü vegyületet egy (VII) általános képletü kaibonsavsóval reagáltatjuk, majd a kapott aciloxilezett terméket egyidejűleg hidrolizáljuk és dekarboxilezzük, álról az a) - c) lépeseket adott esetben oldószer jelenlétében hajtjuk végre.

(Elsőbbsége; 1979. 12. 13.)

2. Eljárás a (Vili) általános képletü 7-alkoxi-karbonil6.8- dimetil-4-hidroxi-nietil-l-ftalazonok előállítására a képletben

Rj 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletü 3,5-dimetil-4-alkoxi-karbonilftálsavanhidridet - ahol R₂ a tárgyi körben megadott jelentésű - egy (II) általános képletü vegyülettel reagáltatunk - a képletben

R₂ -COOEs általános képletü csoportot jelent, ahol Es jelentése észtermaradék adott esetben oldószer jelenlétében, majd a kapott (III) általános képletü vegyületet — a képletben Rj és R₂ a fenti jelentésű - hidrazinnal reagáltatjuk, adott esetben oldószer jelenlétében, és a kapott, (IV) általános képletü vegyületet — ahol R i a tárgyi körben megadott jelentésű és R₃ -CONHNH₂ csoportot jelent hidrolizáljuk, és a kapott (V) általános képletü 7-alkoxi-karbonil-6,8dimetil-4-(helyettesített)metil- 1-ftalazon-származékot ahol R, a tárgyi körben megadott jelentésű és R₄ -COOH csoportot jelent — adott esetben oldószer jelenlétében halogénezzük, és a kapott (VI) általános képletü 7-alkoxi-karbónil-6,8dimetil-4-[a-halogén-a-(helyettesített)metil]-l-ftalazonszármazékot - ahol Rí és R₄ a fenti jelentésű, és X halogénatomot jelent ~

a) közvetlenül hidrolizáljuk és dekarboxilezzük, vagy

b) egy (VII) általános képletü karbonsavsóval reagáltatjuk - ahol

R_s jelentése hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport,

M jelentése alkálifém- vagy alkáliföldfématom, és n értéke 1, ha M alkálifématomot jelent, míg n értéke 2, ha M jelentése alkáliföldfématom — és az aciloxilezett vegyületet egyidejűleg dekarboxilezzük, majd a dekarboxilezett vegyületet hidrolizáljuk, vagy először dekarboxilezzük a (VI) általános képletü vegyületet, majd a dekarboxilezett terméket egy (VII) általános képletü karbonsavsóval reagáltatjuk, majd az aciloxilezett terméket hidrolizáljuk.

(Elsőbbsége; 1979.07.31.)

3. z\ 2. igénypont szerinti eljárás 6,8-dimetil-7-etoxikarbonil-4-hidroxi-metil-l-ftalazon előállítására, azzal jellemezve, hogy 3,5-dimetil-4-etoxi-karbonil-ftálsavanhidridet alkoxi-karbonil-metilén-trifenil-foszforánnal reagáltatunk, a kapott 5,7-dimetil-6-etoxi-karbonil-ftalidA³>“-ecetsav-alkil-észtert hidrazinnal reagáltatjuk, a kapott 6,8-dimetil-7-etoxi-karbonil-l-ftala2on-4-ecetsavhidrazidot hidrolizáljuk, a kapott 6,8-dimetil-7-etoxikarbonil-l-ftalazon-4-ecetsavat halogénezzük, a kapott

6.8-dimetil-7-etoxi-karbonil-l-ftalazon-4-(a-halogén)-ecetsavat

a) nátriuni-acetáttal reagáltatjuk és egyidejűleg dekarboxilezzük az aciloxilezett vegyületet, majd a dekarboxilezett vegyületet hidrolizáljuk, vagy

b) először dekarboxilezzük a 6,8-dimetil-7-etoxikarbonil-l-ftalazon-4-(a-halogén)-ecetsavat, majd a dekarboxilezett vegyületet nátrium-acetáttal reagáltatjuk, és végül a kapott aciloxilezett vegyületet hidrolizáljuk.

(Elsőbbsége: 1979. 07. 31.)

4. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (Vili) általános képletü 7-alkoxi-karbonil-6,8-dimetil4-hidroxi-metil-l-ftalazon - a képletben Rí az t. igénypontban megadott jelentésű - egy vagy több szokásos, gyógyászati vivőanyaggal és adott esetben egyéb adalékanyaggal elkeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.

(Elsőbbsége: 1979. 12. 13.)

5. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy. a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (VIII) általános képletü 7-alkoxi-karbonil-6,8-141

185 378 . dimetil-4-hidroxi-metil-l-ftalazont - a képletben Rj a

2. igénypontban megadott jelentésű - egy vagy több szokásos, gyógyászati vivőanyaggal és adott esetben egyéb adalékanyagokkal elkeverve gyógyszerkészítménynyé alakítunk.