JP5248078B2 - ジベンゾオキセピン化合物の製造方法 - Google Patents
ジベンゾオキセピン化合物の製造方法 Download PDFInfo
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- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
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Description
本発明は、医薬品として有用なジベンゾオキセピン化合物の製造方法に関し、さらに詳しくは（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸の製造方法に関する。
（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸（一般名：オロパタジン）は、式［ＩＶ］：
（式中、Ｍｅはメチル基を意味する。）
で示される化合物である。この化合物またはその酸付加塩はアレルギー性鼻炎、蕁麻疹などに適用される抗アレルギー薬として有用な医薬化合物である（特許文献１）。
で示される化合物である。この化合物またはその酸付加塩はアレルギー性鼻炎、蕁麻疹などに適用される抗アレルギー薬として有用な医薬化合物である（特許文献１）。
（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸を化学合成法で製造する場合、異性体であるＥ体と同時に生成するため、目的物であるＺ体を効率よく取得するには、異性化が必要である。
特許文献１および２には、目的物がシス−トランスの混合物で得られた場合、それらの分離はカラムクロマトグラフィー、再結晶などにより分離することができ、所望によりシス型（Ｚ体）を、酢酸還流中、パラトルエンスルホン酸などの適当な酸触媒の存在下、１〜２４時間処理することによりトランス型（Ｅ体）に異性化できることが記載されている。しかしながら、この文献には、Ｅ体からＺ体への異性化については記載されていない。
また、非特許文献１には、１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸メチルエステルをケン化して対応するカルボン酸をＥ体：Ｚ体＝１：２の混合物として取得し、該混合物からＥ体をカラムで単離し、次いでＥ体の酢酸溶液をパラトルエンスルホン酸の存在下、１００℃で２１時間加熱すると異性化が起こり、Ｅ体：Ｚ体＝６５：３５の混合物が得られることが記載されている。
また、非特許文献１には、１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸メチルエステルをケン化して対応するカルボン酸をＥ体：Ｚ体＝１：２の混合物として取得し、該混合物からＥ体をカラムで単離し、次いでＥ体の酢酸溶液をパラトルエンスルホン酸の存在下、１００℃で２１時間加熱すると異性化が起こり、Ｅ体：Ｚ体＝６５：３５の混合物が得られることが記載されている。
しかしながら、上記異性化の方法は、効率的にＺ体の目的物を取得するには難点があった。
特公平５−８６９２５号公報
特公平７−１１６１７４号公報
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，２０７４−２０８４
本発明は、医薬品として有用なオロパタジン、すなわち（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸を効率的にかつ工業的有利に製造する方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決する為に研究を推し進めたところ、下記式［Ｉ］で示されるエステル化合物を、脱水剤で処理して、下記式［ＩＩ］で示される化合物と下記式［ＩＩＩ］で示される化合物の混合物に誘導した後、該混合物を酸で処理することで下記式［ＩＶ］で示されるＺ体が効率よく生成することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
［１］ 式［Ｉ］：
（式中、Ｍｅはメチル基を意味し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して炭素数１〜２のアルキル基を意味する。）
で示される１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルを、脱水剤で処理することを特徴とする式［ＩＩ］：
（式中、Ｍｅ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同一意味を有する。）
で示される（Ｅ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルおよび式［ＩＩＩ］：
（式中、Ｍｅ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同一意味を有する。）
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルの混合物の製造方法、
［２］ 脱水剤が、酸無水物または塩素化合物である前記［１］に記載の製造方法、
［３］ 脱水剤が、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水トリフルオロ酢酸および無水トリクロロ酢酸からなる群から選択される１種以上の酸無水物である前記［１］に記載の製造方法、
［４］ 脱水剤が、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リンおよび塩化水素からなる群から選択される１種以上の塩素化合物である前記［１］に記載の製造方法、
［５］ 脱水剤が、無水トリフルオロ酢酸または無水酢酸である前記［１］に記載の製造方法、
［６］ 式［ＩＩ］：
（式中、Ｍｅはメチル基を意味し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して炭素数１〜２のアルキル基を意味する。）
で示される（Ｅ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルと式［ＩＩＩ］：
（式中、Ｍｅ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同一意味を有する。）
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルの混合物を、酸で処理することを特徴とする式［ＩＶ］：
（式中、Ｍｅは前記と同一意味を有する。）
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその酸付加塩の製造方法、
［７］ 式［Ｉ］：
（式中、Ｍｅはメチル基を意味し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して炭素数１〜２のアルキル基を意味する。）
で示される１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルを脱水剤で処理して式［ＩＩ］：
（式中、Ｍｅ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同一意味を有する。）
で示される（Ｅ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルおよび式［ＩＩＩ］：
（式中、Ｍｅ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同一意味を有する。）
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルの混合物を得、次いでこの混合物を酸で処理することを特徴とする式［ＩＶ］：
（式中、Ｍｅは前記と同一意味を有する。）
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその酸付加塩の製造方法、
［８］ 式［ＩＩ］：
（式中、Ｍｅはメチル基を意味し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して炭素数１〜２のアルキル基を意味する。）
で示される（Ｅ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルまたはその酸付加塩、および
［９］ 式［ＩＩＩ］：
（式中、Ｍｅはメチル基を意味し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して炭素数１〜２のアルキル基を意味する。）
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルまたはその酸付加塩、
に関する。
［１］ 式［Ｉ］：
で示される１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルを、脱水剤で処理することを特徴とする式［ＩＩ］：
で示される（Ｅ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルおよび式［ＩＩＩ］：
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルの混合物の製造方法、
［２］ 脱水剤が、酸無水物または塩素化合物である前記［１］に記載の製造方法、
［３］ 脱水剤が、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水トリフルオロ酢酸および無水トリクロロ酢酸からなる群から選択される１種以上の酸無水物である前記［１］に記載の製造方法、
［４］ 脱水剤が、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リンおよび塩化水素からなる群から選択される１種以上の塩素化合物である前記［１］に記載の製造方法、
［５］ 脱水剤が、無水トリフルオロ酢酸または無水酢酸である前記［１］に記載の製造方法、
［６］ 式［ＩＩ］：
で示される（Ｅ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルと式［ＩＩＩ］：
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルの混合物を、酸で処理することを特徴とする式［ＩＶ］：
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその酸付加塩の製造方法、
［７］ 式［Ｉ］：
で示される１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルを脱水剤で処理して式［ＩＩ］：
で示される（Ｅ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルおよび式［ＩＩＩ］：
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルの混合物を得、次いでこの混合物を酸で処理することを特徴とする式［ＩＶ］：
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその酸付加塩の製造方法、
［８］ 式［ＩＩ］：
で示される（Ｅ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルまたはその酸付加塩、および
［９］ 式［ＩＩＩ］：
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルまたはその酸付加塩、
に関する。
本発明の方法によれば、医薬品として有用な（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸を効率的かつ工業的有利に製造することができる。
以下、本発明を説明する。
本発明では、式［Ｉ］：
（式中、Ｍｅはメチル基を意味し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して炭素数１〜２のアルキル基を意味する。）
で示される１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステル（以下、化合物［Ｉ］ともいう。）を脱水剤で処理することにより、式［ＩＩ］：
（式中、Ｍｅ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同一意味を有する。）
で示される（Ｅ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステル（以下、化合物［ＩＩ］ともいう。）および式［ＩＩＩ］：
（式中、Ｍｅ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同一意味を有する。）
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステル（以下、化合物［ＩＩＩ］ともいう。）の混合物を製造することができる。
本発明では、式［Ｉ］：
で示される１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステル（以下、化合物［Ｉ］ともいう。）を脱水剤で処理することにより、式［ＩＩ］：
で示される（Ｅ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステル（以下、化合物［ＩＩ］ともいう。）および式［ＩＩＩ］：
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステル（以下、化合物［ＩＩＩ］ともいう。）の混合物を製造することができる。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が示すアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基が挙げられる。
本発明において、上記式［Ｉ］で示される１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルとしては、下記式［Ｖ］：
（式中、Ｍｅは前記と同一意味を有する。）
で示される１１−ヒドロキシ（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］−ジベンゾオキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルが好ましい。
で示される１１−ヒドロキシ（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］−ジベンゾオキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルが好ましい。
脱水剤としては、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水トリフルオロ酢酸、無水トリクロロ酢酸などの酸無水物および塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リンおよび塩化水素などの塩素化合物などが挙げられ、無水トリフルオロ酢酸が好ましい。これらの脱水剤は１種単独で使用してもよく、また２種以上を混合して使用してもよい。脱水剤の使用量としては、化合物［Ｉ］１モルに対し、通常約１モル〜１０モル、好ましくは約１モル〜２モルである。
脱水の反応温度は、通常約２０℃〜７０℃、好ましくは約４０℃〜６０℃で行う。脱水反応時間は、反応温度、原材料の使用量などにもよるが、通常、約１時間〜８時間、好ましくは、約２時間〜４時間である。この反応は、攪拌下に実施するのが好ましい。
また、本発明では、上記化合物［Ｉ］を脱水剤で処理することにより得られた上記化合物［ＩＩ］および化合物［ＩＩＩ］の混合物を酸で処理することにより、式［ＩＶ］：
（式中、Ｍｅは前記と同一意味を有する。）
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその酸付加塩を製造することができる。
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその酸付加塩を製造することができる。
酸としては、塩酸、硫酸、塩化水素が挙げられるが、とりわけ塩化水素が好ましい。また、酸の使用量は化合物［ＩＩ］および化合物［ＩＩＩ］の混合物１モルに対して、約１モル〜５モルが好ましい。
仕込み方として、溶媒に溶かした化合物［ＩＩ］および化合物［ＩＩＩ］の混合物を加熱溶媒中に滴下して仕込むことが望ましい。滴下時間は、溶媒量にもよるが、通常約３０分〜１０時間、好ましくは約１時間〜５時間である。酸として塩化水素を用いる場合は、塩化水素をバブリングしながら滴下することが好ましい。
反応温度は、通常約５０℃〜１５０℃、好ましくは約８０℃〜１１０℃である。反応時間は、反応温度、原材料の使用量などにもよるが、通常約３時間〜２０時間、好ましくは約５時間〜１０時間である。この反応は、攪拌下に実施するのが好ましい。
溶媒としては有機溶媒が好ましい。ここで有機溶媒としては例えば、ケトン溶媒（例えば、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、シクロペンタノンなど）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼンなど）が挙げられるが、好ましくはクロロベンゼンである。溶媒の使用量は、化合物［Ｉ］が完全に溶解する量であれば、特に制限されないが、通常、化合物［Ｉ］１ｋｇに対し、約５Ｌ〜４０Ｌ、好ましくは約１０Ｌ〜２０Ｌである。
かくして化合物［ＩＩ］および［ＩＩＩ］の脱エステル化反応と共に、生成した化合物のＥ体からＺ体への異性化が進行する。異性化がほぼ完全に進行した反応溶液を冷却、濾過し、析出した結晶を濾別した後、適当な溶媒（例えばアセトンなど）で洗浄することにより、用いた酸に対応する酸付加塩として化合物［ＩＶ］を取得することができる。
なお、本発明において、例えば１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルは、（１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）酢酸ｔ−ブチルエステルとも命名できる。
なお、本発明において、例えば１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルは、（１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−イル）酢酸ｔ−ブチルエステルとも命名できる。
以下に実施例を用いて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、実施例においてＥ体、Ｚ体の純度測定は下記条件のＨＰＬＣで行った。
（ＨＰＬＣ条件）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２ ５μｍ（４．６ｍｍＩＤ×１５ｃｍ）
移動相：Ａ＝５ｍｍｏｌ Sodium Dodecylsulfate水溶液（ｐＨ＝３．０ Ｈ３ＰＯ４）
Ｂ＝アセトニトリル
Ａ／Ｂ＝５／５→３／７（２０分）
流速：１．０ｍｌ／分
カラム温度．：３０℃
検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ
（ＨＰＬＣ条件）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２ ５μｍ（４．６ｍｍＩＤ×１５ｃｍ）
移動相：Ａ＝５ｍｍｏｌ Sodium Dodecylsulfate水溶液（ｐＨ＝３．０ Ｈ３ＰＯ４）
Ｂ＝アセトニトリル
Ａ／Ｂ＝５／５→３／７（２０分）
流速：１．０ｍｌ／分
カラム温度．：３０℃
検出波長：ＵＶ２５４ｎｍ
［実施例１］
（Ｅ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルおよび（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルの製造
フラスコに、１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステル２０．０ｇ（０．０４８６モル）とトルエン６０ｍｌを仕込み、攪拌しながら室温でトリフルオロ酢酸無水物（＝無水トリフルオロ酢酸）１１．２ｇ（０．０５３５モル）を滴下した。滴下後、５０℃の温浴につけて２時間攪拌した後、２５℃に冷却した。この反応溶液に水９０ｍｌを加え分液した。更に水６０ｍｌを加え分液した後、炭酸カリウム７．３４ｇ（０．０５３モル）と水６０ｍｌの溶液を加え洗浄、分液した後、硫酸マグネシウム１０ｇを添加して脱水し、濾過した。この溶液を濃縮して（Ｅ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルおよび（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルの混合物１８．９４ｇ（０．０４８１モル）を得た。見かけ収率は９９％で、ＨＰＬＣで測定した純度は、Ｚ体は１９．９％、Ｅ体が７７．４％であった。
（Ｅ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルおよび（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルの製造
フラスコに、１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステル２０．０ｇ（０．０４８６モル）とトルエン６０ｍｌを仕込み、攪拌しながら室温でトリフルオロ酢酸無水物（＝無水トリフルオロ酢酸）１１．２ｇ（０．０５３５モル）を滴下した。滴下後、５０℃の温浴につけて２時間攪拌した後、２５℃に冷却した。この反応溶液に水９０ｍｌを加え分液した。更に水６０ｍｌを加え分液した後、炭酸カリウム７．３４ｇ（０．０５３モル）と水６０ｍｌの溶液を加え洗浄、分液した後、硫酸マグネシウム１０ｇを添加して脱水し、濾過した。この溶液を濃縮して（Ｅ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルおよび（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルの混合物１８．９４ｇ（０．０４８１モル）を得た。見かけ収率は９９％で、ＨＰＬＣで測定した純度は、Ｚ体は１９．９％、Ｅ体が７７．４％であった。
（Ｅ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．４４（ｓ，９Ｈ）， ２．１６（ｓ，６Ｈ）， ２．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）， ２．３６（ｄｔ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ）， ３．４２（ｓ，２Ｈ）， ４．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）， ５．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）， ６．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．３５（ｍ，５Ｈ）
（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．４２（ｓ，９Ｈ）， ２．２２（ｓ，６Ｈ）， ２．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）， ２．６０（ｄｔ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ）， ３．４２（ｓ，２Ｈ）， ５．１９（ｂｒｓ，２Ｈ）， ５．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０６（ｓ，１Ｈ）， ７．２２−７．３２（ｍ，４Ｈ）
融点 ６８．８℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．４４（ｓ，９Ｈ）， ２．１６（ｓ，６Ｈ）， ２．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）， ２．３６（ｄｔ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ）， ３．４２（ｓ，２Ｈ）， ４．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）， ５．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）， ６．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．３５（ｍ，５Ｈ）
（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステル
１Ｈ ＮＭＲ（ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．４２（ｓ，９Ｈ）， ２．２２（ｓ，６Ｈ）， ２．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）， ２．６０（ｄｔ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，２Ｈ）， ３．４２（ｓ，２Ｈ）， ５．１９（ｂｒｓ，２Ｈ）， ５．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０６（ｓ，１Ｈ）， ７．２２−７．３２（ｍ，４Ｈ）
融点 ６８．８℃。
［実施例２］
（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の製造
（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩の製造
フラスコに、モノクロロベンゼン１９０ｍｌを仕込み、浴温を１００〜１０５℃で撹拌した（内温は９６℃まで上昇）。この溶液に、実施例１で得た（Ｅ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルおよび（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸ｔ−ブチルエステルの混合物１９ｇ（０．０４８モル）をモノクロロベンゼン７６ｍｌに溶かした溶液を３０分かけて滴下し、滴下中、塩化水素５．４ｇ（０．１４８モル）をバブリングし、１２時間攪拌した。この時点でのＥ体：Ｚ体＝２．５：９７．５であった。反応液を室温まで冷却し、結晶を濾過した。結晶をトルエン３０ｍｌずつ２回洗浄した後、アセトン５０ｍｌずつ２回洗浄した。５０℃、７ｈＰａで減圧乾燥し、（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸・塩酸塩１７．８１ｇを得た。見かけ収率は９８．０％で、ＨＰＬＣで測定した純度は、Ｚ体は９３．９％、Ｅ体が２．５％であった。
本発明によれば、医薬として有用な（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸およびその酸付加塩を効率的にかつ工業的有利に製造できる方法を提供することができる。
Claims (7)
- 式［Ｉ］：
で示される１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２酢酸第３級アルキルエステルを、脱水剤として酸無水物で処理することを特徴とする式［ＩＩ］：
で示される（Ｅ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルおよび式［ＩＩＩ］：
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルの混合物の製造方法。 - 脱水剤が、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水トリフルオロ酢酸および無水トリクロロ酢酸からなる群から選択される１種以上の酸無水物である請求項１に記載の製造方法。
- 脱水剤が、無水トリフルオロ酢酸または無水酢酸である請求項１に記載の製造方法。
- 式［ＩＩ］：
で示される（Ｅ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルと式［ＩＩＩ］：
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルの混合物を、酸で処理することを特徴とする式［ＩＶ］：
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその酸付加塩の製造方法。 - 式［Ｉ］：
で示される１１−ヒドロキシ−１１−（３’−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルを、脱水剤で処理して式［ＩＩ］：
で示される（Ｅ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルおよび式［ＩＩＩ］：
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルの混合物を得、次いでこの混合物を酸で処理することを特徴とする式［ＩＶ］：
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその酸付加塩の製造方法。 - 式［ＩＩ］：
（式中、Ｍｅはメチル基を意味し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してメチル基を意味する。）
で示される（Ｅ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルまたはその酸付加塩。 - 式［ＩＩＩ］：
（式中、Ｍｅはメチル基を意味し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してメチル基を意味する。）
で示される（Ｚ）−１１−（３’−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸第３級アルキルエステルまたはその酸付加塩。
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