JP2000007619A - ベンゾシクロヘプテン誘導体 - Google Patents
ベンゾシクロヘプテン誘導体Info
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- JP2000007619A JP2000007619A JP16943898A JP16943898A JP2000007619A JP 2000007619 A JP2000007619 A JP 2000007619A JP 16943898 A JP16943898 A JP 16943898A JP 16943898 A JP16943898 A JP 16943898A JP 2000007619 A JP2000007619 A JP 2000007619A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 免疫抑制剤として有用な6,7-ジヒドロ-10-フ
ルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-5H-ベンゾ[6,7]シクロ
ヘプタ[1,2-b]キノリン-8-カルボン酸の製造方法及び製
造用中間体を提供する。 【解決手段】 下記の式(I) 【化１】 (X1, X2, 及びX3は水素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子、又はニトロ基を示す）で表されるベンゾシク
ロヘプテン誘導体；及び上記ベンゾシクロヘプテン誘導
体と5-フルオロイサチンとを塩基の存在下に反応させる
工程を含む、免疫抑制剤として有用な上記カルボン酸化
合物の製造方法。
ルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-5H-ベンゾ[6,7]シクロ
ヘプタ[1,2-b]キノリン-8-カルボン酸の製造方法及び製
造用中間体を提供する。 【解決手段】 下記の式(I) 【化１】 (X1, X2, 及びX3は水素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子、又はニトロ基を示す）で表されるベンゾシク
ロヘプテン誘導体；及び上記ベンゾシクロヘプテン誘導
体と5-フルオロイサチンとを塩基の存在下に反応させる
工程を含む、免疫抑制剤として有用な上記カルボン酸化
合物の製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、免疫抑制剤として
有用な6,7-ジヒドロ-10-フルオロ-3-(2-フルオロフェニ
ル)-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]キノリン-8-カ
ルボン酸の製造用中間体として利用可能なベンゾシクロ
ヘプテン誘導体、及び該ベンゾシクロヘプテン誘導体を
用いた上記化合物の製造方法に関する。
有用な6,7-ジヒドロ-10-フルオロ-3-(2-フルオロフェニ
ル)-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]キノリン-8-カ
ルボン酸の製造用中間体として利用可能なベンゾシクロ
ヘプテン誘導体、及び該ベンゾシクロヘプテン誘導体を
用いた上記化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】国際公開 WO93/22286 には、下記の化合
物（以下、本明細書において化合物(II)という場合があ
る。）の免疫抑制剤としての用途が開示されている。
物（以下、本明細書において化合物(II)という場合があ
る。）の免疫抑制剤としての用途が開示されている。
【化７】
【０００３】化合物(II)の製造法としては、化合物(II
I)と5-フルオロイサチン(V)とをビチンガー−ボルシュ
(Pfitzinger-Borsche)反応により縮合する下記スキーム
Ａの方法が知られている（国際公開WO93/22286）。
I)と5-フルオロイサチン(V)とをビチンガー−ボルシュ
(Pfitzinger-Borsche)反応により縮合する下記スキーム
Ａの方法が知られている（国際公開WO93/22286）。
【化８】
【０００４】この方法において化合物(II)の製造用中間
体として用いられる化合物(III)は、5-[4-(2-フルオロ
フェニル)フェニル]ペンタン酸(VI)をポリリン酸中で11
0 ℃に加熱して 8-(2-フルオロフェニル)ベンゾスベロ
ン（VII)とした後、化合物（VII)をトリフルオロ酢酸中
でトリエチルシランにより処理して 7-(2-フルオロフェ
ニル)-1H-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン
（化合物(VIII)）に変換し、さらに化合物(VIII)とクロ
ム酸とをプロピオン酸及び酢酸の混合溶媒中で反応させ
ることにより、三工程を経て製造することができる（国
際公開WO93/22286)。
体として用いられる化合物(III)は、5-[4-(2-フルオロ
フェニル)フェニル]ペンタン酸(VI)をポリリン酸中で11
0 ℃に加熱して 8-(2-フルオロフェニル)ベンゾスベロ
ン（VII)とした後、化合物（VII)をトリフルオロ酢酸中
でトリエチルシランにより処理して 7-(2-フルオロフェ
ニル)-1H-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン
（化合物(VIII)）に変換し、さらに化合物(VIII)とクロ
ム酸とをプロピオン酸及び酢酸の混合溶媒中で反応させ
ることにより、三工程を経て製造することができる（国
際公開WO93/22286)。
【化９】
【０００５】また、化合物(III)の製造方法として、下
記のスキームＢ：
記のスキームＢ：
【化１０】 に従って、化合物(IX)（式中、Y は臭素原子、ヨウ素原
子、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示
す）とo-フルオロフェニルトリブチルスズ（化合物
(X)）とを触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム及び酸化銀の共存下にジメチルホルムア
ミド溶媒中で反応させる方法も知られている（国際公開
WO93/22286)。
子、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示
す）とo-フルオロフェニルトリブチルスズ（化合物
(X)）とを触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム及び酸化銀の共存下にジメチルホルムア
ミド溶媒中で反応させる方法も知られている（国際公開
WO93/22286)。
【０００６】しかしながら、上記スキームＡの方法は多
段階を要し、反応操作も煩雑であるという問題がある。
また、上記スキームＢの方法は、重金属が多量に排出さ
れるので、その廃棄処分に多くの経費を要するなど工業
的実施に有利な方法ではない。さらに、化合物(III)は
油状物であるために、いずれのスキームの方法において
も高減圧蒸留などの操作によって目的物を精製する必要
があり、煩雑な操作と多大な設備投資が必要になるとい
う問題もある。従って、化合物(III)を経由せずに化合
物(I)を製造する方法の開発が求められている。特に、
精製が容易な結晶性物質を製造用中間体として用いる方
法の開発が望まれている。
段階を要し、反応操作も煩雑であるという問題がある。
また、上記スキームＢの方法は、重金属が多量に排出さ
れるので、その廃棄処分に多くの経費を要するなど工業
的実施に有利な方法ではない。さらに、化合物(III)は
油状物であるために、いずれのスキームの方法において
も高減圧蒸留などの操作によって目的物を精製する必要
があり、煩雑な操作と多大な設備投資が必要になるとい
う問題もある。従って、化合物(III)を経由せずに化合
物(I)を製造する方法の開発が求められている。特に、
精製が容易な結晶性物質を製造用中間体として用いる方
法の開発が望まれている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、免疫
抑制剤として有用な化合物(II)の製造用中間体として利
用可能な新規化合物を提供することにある。また、本発
明の別の課題は、上記化合物を製造用中間体として用い
て化合物(II)を効率的に製造する方法を提供することに
ある。
抑制剤として有用な化合物(II)の製造用中間体として利
用可能な新規化合物を提供することにある。また、本発
明の別の課題は、上記化合物を製造用中間体として用い
て化合物(II)を効率的に製造する方法を提供することに
ある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を解決すべく鋭意研究を行ったところ、下記式(I)で表
される新規化合物が結晶性物質として容易に精製可能で
あり、この化合物と5-フルオロイサチンとを塩基の存在
下に反応させると化合物(II)を収率よく製造できること
を見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された
ものである。
を解決すべく鋭意研究を行ったところ、下記式(I)で表
される新規化合物が結晶性物質として容易に精製可能で
あり、この化合物と5-フルオロイサチンとを塩基の存在
下に反応させると化合物(II)を収率よく製造できること
を見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された
ものである。
【０００９】すなわち本発明は、下記の式(I)：
【化１１】 （式中、X1、X2、及びX3はそれぞれ独立に水素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はニトロ基を示す）
で表されるベンゾシクロヘプテン誘導体を提供するもの
である。この化合物は、6,7-ジヒドロ-10-フルオロ-3-
(2-フルオロフェニル)-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,
2-b]キノリン-8-カルボン酸の製造における製造用中間
体として好適に用いることができる。
素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はニトロ基を示す）
で表されるベンゾシクロヘプテン誘導体を提供するもの
である。この化合物は、6,7-ジヒドロ-10-フルオロ-3-
(2-フルオロフェニル)-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,
2-b]キノリン-8-カルボン酸の製造における製造用中間
体として好適に用いることができる。
【００１０】別の観点からは、本発明により、6,7-ジヒ
ドロ-10-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-5H-ベンゾ
[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]キノリン-8-カルボン酸の製
造方法であって、上記の式(I)で表されるベンゾシクロ
ヘプテン誘導体と5-フルオロイサチンとを塩基の存在下
に反応させる工程を含む方法が提供される。
ドロ-10-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-5H-ベンゾ
[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]キノリン-8-カルボン酸の製
造方法であって、上記の式(I)で表されるベンゾシクロ
ヘプテン誘導体と5-フルオロイサチンとを塩基の存在下
に反応させる工程を含む方法が提供される。
【００１１】さらに別の観点からは、本発明により、6,
7-ジヒドロ-10-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-5H-
ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]キノリン-8-カルボン
酸の製造方法であって、下記の工程：(1) 7-(2-フルオ
ロフェニル)-1-ベンゾスベロン（化合物(III)）と下記
の式(IV)：
7-ジヒドロ-10-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-5H-
ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]キノリン-8-カルボン
酸の製造方法であって、下記の工程：(1) 7-(2-フルオ
ロフェニル)-1-ベンゾスベロン（化合物(III)）と下記
の式(IV)：
【化１２】 （式中、X1、X2、及びX3はそれぞれ独立に水素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はニトロ基を示す）
で表される安息香酸誘導体またはその反応性誘導体とを
反応させて上記の式(I) で表されるベンゾシクロヘプテ
ン誘導体を製造する工程；及び(2) 上記工程で得られた
式(I)で表されるベンゾシクロヘプテン誘導体と5-フル
オロイサチンとを塩基の存在下に反応させる工程を含む
方法が提供される。この方法の好ましい態様によれば、
反応性誘導体が酸ハロゲン化物又は酸無水物である上記
方法が提供される。
素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はニトロ基を示す）
で表される安息香酸誘導体またはその反応性誘導体とを
反応させて上記の式(I) で表されるベンゾシクロヘプテ
ン誘導体を製造する工程；及び(2) 上記工程で得られた
式(I)で表されるベンゾシクロヘプテン誘導体と5-フル
オロイサチンとを塩基の存在下に反応させる工程を含む
方法が提供される。この方法の好ましい態様によれば、
反応性誘導体が酸ハロゲン化物又は酸無水物である上記
方法が提供される。
【００１２】
【発明の実施の形態】上記の式(I)及び式(IV)で表され
る化合物において、X1、X2、及びX3はそれぞれ独立に水
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はニトロ
基を示すが、ベンゼン環上におけるX1、X2、及びX3の置
換位置は特に限定されず、それぞれ任意の位置を選択す
ることができる。式(I) で表される本発明の化合物のう
ち、X1、X2、及びX3が共に水素原子の化合物が好まし
い。また、本発明の方法において好適に用いられる式
(I)及び式(IV)の化合物は、X1、X2、及びX3が共に水素
原子の化合物である。
る化合物において、X1、X2、及びX3はそれぞれ独立に水
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はニトロ
基を示すが、ベンゼン環上におけるX1、X2、及びX3の置
換位置は特に限定されず、それぞれ任意の位置を選択す
ることができる。式(I) で表される本発明の化合物のう
ち、X1、X2、及びX3が共に水素原子の化合物が好まし
い。また、本発明の方法において好適に用いられる式
(I)及び式(IV)の化合物は、X1、X2、及びX3が共に水素
原子の化合物である。
【００１３】式(I)で表される本発明の化合物の製造方
法は特に限定されないが、例えば、式(III)で表される
7-(2-フルオロフェニル)-1-ベンゾスベロンと式(IV)で
表される安息香酸誘導体またはその反応性誘導体とを反
応させることにより製造することができる。好ましく
は、上記安息香酸誘導体の反応性誘導体が用いられ、反
応性誘導体としては、例えば、酸クロリド、酸ブロミド
などの酸ハロゲン化物、又は上記安息香酸誘導体の２分
子が脱水縮合して得られる酸無水物を用いることができ
る。酸無水物として、上記安息香酸誘導体と他のカルボ
ン酸とが脱水縮合して得られる混合酸無水物を用いても
よい。
法は特に限定されないが、例えば、式(III)で表される
7-(2-フルオロフェニル)-1-ベンゾスベロンと式(IV)で
表される安息香酸誘導体またはその反応性誘導体とを反
応させることにより製造することができる。好ましく
は、上記安息香酸誘導体の反応性誘導体が用いられ、反
応性誘導体としては、例えば、酸クロリド、酸ブロミド
などの酸ハロゲン化物、又は上記安息香酸誘導体の２分
子が脱水縮合して得られる酸無水物を用いることができ
る。酸無水物として、上記安息香酸誘導体と他のカルボ
ン酸とが脱水縮合して得られる混合酸無水物を用いても
よい。
【００１４】この反応は、7-(2-フルオロフェニル)-1-
ベンゾスベロンに対して当量〜大過剰の上記反応性誘導
体を用いて、無溶媒又は溶媒中で必要に応じて触媒量〜
大過剰の有機酸の存在下に行うことができる。通常、反
応は 0℃〜酸無水物若しくは酸ハロゲン化物類の沸点ま
での温度、又は溶媒の沸点までの温度範囲で0.5 時間〜
24時間で完了する。
ベンゾスベロンに対して当量〜大過剰の上記反応性誘導
体を用いて、無溶媒又は溶媒中で必要に応じて触媒量〜
大過剰の有機酸の存在下に行うことができる。通常、反
応は 0℃〜酸無水物若しくは酸ハロゲン化物類の沸点ま
での温度、又は溶媒の沸点までの温度範囲で0.5 時間〜
24時間で完了する。
【００１５】上記反応において用いられる溶媒の種類は
反応において不活性であれば特に限定されないが、例え
ば、ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素系
溶媒、アセトニトリルなどの非芳香族系有機溶媒；ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶
媒；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、エチレングチコールジメチルエーテルなどのエーテ
ル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、エチレンジク
ロリドなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、
酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン溶媒；又は
これらの混合物などを用いることができる。溶媒を用い
る場合には、その使用料は化合物(III)に対して 1〜100
倍程度である。原料として用いられる 7-(2-フルオロ
フェニル)-1-ベンゾスベロンは、国際公開 WO93/22286
に記載の方法又はそれに準じた方法により容易に製造す
ることができる。
反応において不活性であれば特に限定されないが、例え
ば、ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素系
溶媒、アセトニトリルなどの非芳香族系有機溶媒；ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶
媒；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、エチレングチコールジメチルエーテルなどのエーテ
ル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、エチレンジク
ロリドなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、
酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン溶媒；又は
これらの混合物などを用いることができる。溶媒を用い
る場合には、その使用料は化合物(III)に対して 1〜100
倍程度である。原料として用いられる 7-(2-フルオロ
フェニル)-1-ベンゾスベロンは、国際公開 WO93/22286
に記載の方法又はそれに準じた方法により容易に製造す
ることができる。
【００１６】本発明の方法の第一の態様は、6,7-ジヒド
ロ-10-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-5H-ベンゾ[6,
7]シクロヘプタ[1,2-b]キノリン-8-カルボン酸を製造す
るにあたり、上記の式(I)で表される本発明の化合物と5
-フルオロイサチンとを塩基の存在下に反応させる工程
を含んでいる。この反応は、通常、式(I)で表される化
合物に対して当量〜大過剰の5-フルオロイサチンを反応
溶媒中で 1〜10当量の塩基の存在下に反応させることに
より行われる。塩基としては、例えば、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウムなどを用いることができる。反応
は、通常、0 ℃〜溶媒の沸点のまでの温度範囲で0.5 時
間〜120 時間で完了する。この反応では、式(I) で表さ
れる化合物のエノール部位からの置換若しくは無置換ベ
ンゾイル基の除去（脱エノール化反応）と5-フルオロイ
サチンとの縮合反応とが反応系内で進行する。
ロ-10-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-5H-ベンゾ[6,
7]シクロヘプタ[1,2-b]キノリン-8-カルボン酸を製造す
るにあたり、上記の式(I)で表される本発明の化合物と5
-フルオロイサチンとを塩基の存在下に反応させる工程
を含んでいる。この反応は、通常、式(I)で表される化
合物に対して当量〜大過剰の5-フルオロイサチンを反応
溶媒中で 1〜10当量の塩基の存在下に反応させることに
より行われる。塩基としては、例えば、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウムなどを用いることができる。反応
は、通常、0 ℃〜溶媒の沸点のまでの温度範囲で0.5 時
間〜120 時間で完了する。この反応では、式(I) で表さ
れる化合物のエノール部位からの置換若しくは無置換ベ
ンゾイル基の除去（脱エノール化反応）と5-フルオロイ
サチンとの縮合反応とが反応系内で進行する。
【００１７】溶媒の種類は上記反応において不活性であ
れば特に限定されないが、例えば、水；メタノール、エ
タノールなどのアルコール系溶媒；ヘキサン、シクロヘ
キサンなどの脂肪族炭化水素系溶媒；アセトニトリルな
どの非芳香族系有機溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族炭化水素系溶媒；ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタン、エチレングチコールジ
メチルエーテルなどのエーテル系溶媒；又はこれらの混
合物を用いることができる。溶媒として含水溶媒を用い
てもよい。溶媒の使用量は、化合物(I)に対して 1〜100
倍程度である。
れば特に限定されないが、例えば、水；メタノール、エ
タノールなどのアルコール系溶媒；ヘキサン、シクロヘ
キサンなどの脂肪族炭化水素系溶媒；アセトニトリルな
どの非芳香族系有機溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族炭化水素系溶媒；ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタン、エチレングチコールジ
メチルエーテルなどのエーテル系溶媒；又はこれらの混
合物を用いることができる。溶媒として含水溶媒を用い
てもよい。溶媒の使用量は、化合物(I)に対して 1〜100
倍程度である。
【００１８】本発明の第二の態様は、式(III)で表され
る 7-(2-フルオロフェニル)-1-ベンゾスベロンと式(IV)
で表される安息香酸誘導体またはその反応性誘導体とを
反応させて式(I)で表される化合物を製造する工程（工
程(1)）と、工程(1)で得られた式(I)で表される化合物
と5-フルオロイサチンとを塩基の存在下に反応させる工
程（工程(2)）とを含んでいる。上記の工程(1)及び工程
(2)はそれぞれ上記に説明した方法で行うことができ、
工程(1)で得られた式(I)の化合物を抽出などの通常の手
段で反応系から回収し、必要に応じて適宜の精製を行っ
た後、工程(2)の原料として供することにより目的物で
ある化合物(II)を効率的に製造することができる。ま
た、工程(1)で得られた式(I)の化合物を回収することな
く、上記の工程(1)及び工程(2)を連続してワンポットで
行ってもよい。
る 7-(2-フルオロフェニル)-1-ベンゾスベロンと式(IV)
で表される安息香酸誘導体またはその反応性誘導体とを
反応させて式(I)で表される化合物を製造する工程（工
程(1)）と、工程(1)で得られた式(I)で表される化合物
と5-フルオロイサチンとを塩基の存在下に反応させる工
程（工程(2)）とを含んでいる。上記の工程(1)及び工程
(2)はそれぞれ上記に説明した方法で行うことができ、
工程(1)で得られた式(I)の化合物を抽出などの通常の手
段で反応系から回収し、必要に応じて適宜の精製を行っ
た後、工程(2)の原料として供することにより目的物で
ある化合物(II)を効率的に製造することができる。ま
た、工程(1)で得られた式(I)の化合物を回収することな
く、上記の工程(1)及び工程(2)を連続してワンポットで
行ってもよい。
【００１９】なお、本発明の方法により製造される化合
物(II)の形態は、遊離カルボン酸のほか、塩の形態、好
ましくは生理学的に許容される塩の形態であってもよ
い。また、遊離カルボン酸又は塩の水和物又は溶媒和物
の形態であってもよい。化合物(II)の塩としては、例え
ば、ナトリウ塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシ
ウム塩などの金属付加塩、アンモニウム塩、又はトリエ
チルアミン塩やメチルアミン塩などの有機アミン塩など
を例示することができる。溶媒和物を形成する有機溶媒
としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどを挙げることができる。も
っとも、本発明の方法により製造可能な化合物(II)の塩
又は溶媒和物は、上記に例示したものに限定されること
はない。
物(II)の形態は、遊離カルボン酸のほか、塩の形態、好
ましくは生理学的に許容される塩の形態であってもよ
い。また、遊離カルボン酸又は塩の水和物又は溶媒和物
の形態であってもよい。化合物(II)の塩としては、例え
ば、ナトリウ塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシ
ウム塩などの金属付加塩、アンモニウム塩、又はトリエ
チルアミン塩やメチルアミン塩などの有機アミン塩など
を例示することができる。溶媒和物を形成する有機溶媒
としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどを挙げることができる。も
っとも、本発明の方法により製造可能な化合物(II)の塩
又は溶媒和物は、上記に例示したものに限定されること
はない。
【００２０】
【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。 例１：安息香酸 2-(2-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ
-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル エステル[化合物(I
a)] 7-(2-フルオロフェニル)-1-ベンゾスベロン 48.1 mg
(0.19 mmol)に1,4-ジオキサン 0.50 mL、無水安息香酸
702 mg (3.10 mmol) 、及びp-トルエンスルホン酸１水
和物 4.8 mg (0.03 mmol) を順次加え、100 ℃で７時間
攪拌した後、さらに無水安息香酸 620 mg (2.74 mmol)
及びp-トルエンスルホン酸１水和物 5.1 mg(0.030 mmo
l)を加え、100 ℃で３時間攪拌した。放冷後、反応混合
物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液−水 (1:1; 60 mL）
を加え、酢酸エチル（150 mL）にて抽出し、得られた有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液−水 (1:1; 50 m
L）、飽和食塩水（30 mL)にて順次洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧下
に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (溶出溶媒: Hexane/EtOAc=20:1→10:1) で
精製して、無色結晶の化合物(Ia)を 31.0 mg (収率46%)
得た。1 H NMR (CDCl3)δ 8.19 (2H, m), 7.68-7.06 (10H, m),
5.98 (1H, t, J=6.0 Hz), 3.03-2.89 (2H, m), 2.38-
2.05 (4H, m).
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定される
ことはない。 例１：安息香酸 2-(2-フルオロフェニル)-8,9-ジヒドロ
-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル エステル[化合物(I
a)] 7-(2-フルオロフェニル)-1-ベンゾスベロン 48.1 mg
(0.19 mmol)に1,4-ジオキサン 0.50 mL、無水安息香酸
702 mg (3.10 mmol) 、及びp-トルエンスルホン酸１水
和物 4.8 mg (0.03 mmol) を順次加え、100 ℃で７時間
攪拌した後、さらに無水安息香酸 620 mg (2.74 mmol)
及びp-トルエンスルホン酸１水和物 5.1 mg(0.030 mmo
l)を加え、100 ℃で３時間攪拌した。放冷後、反応混合
物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液−水 (1:1; 60 mL）
を加え、酢酸エチル（150 mL）にて抽出し、得られた有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液−水 (1:1; 50 m
L）、飽和食塩水（30 mL)にて順次洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧下
に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (溶出溶媒: Hexane/EtOAc=20:1→10:1) で
精製して、無色結晶の化合物(Ia)を 31.0 mg (収率46%)
得た。1 H NMR (CDCl3)δ 8.19 (2H, m), 7.68-7.06 (10H, m),
5.98 (1H, t, J=6.0 Hz), 3.03-2.89 (2H, m), 2.38-
2.05 (4H, m).
【００２１】例２：安息香酸 2-(2-フルオロフェニル)-
8,9-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル エステ
ル [化合物(Ia)] 7-(2-フルオロフェニル)-1-ベンゾスベロン 60.0 mg
(0.24 mmol)にトルエン0.50 mL及びベンゾイルクロリド
0.10 mL (0.86 mmol)を順次加え、24時間加熱還流し
た。放冷後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液−水 (1:1; 20 mL）を加え、酢酸エチル（100 mL）に
て抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液−水 (1:1; 20 mL）、飽和食塩水（20 mL)で順次洗
浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過
し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: Hexane/EtOAc
=20:1→10:1) で精製して、無色結晶の化合物(Ia)を 3
8.5 mg (収率46%)得た。
8,9-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イル エステ
ル [化合物(Ia)] 7-(2-フルオロフェニル)-1-ベンゾスベロン 60.0 mg
(0.24 mmol)にトルエン0.50 mL及びベンゾイルクロリド
0.10 mL (0.86 mmol)を順次加え、24時間加熱還流し
た。放冷後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液−水 (1:1; 20 mL）を加え、酢酸エチル（100 mL）に
て抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液−水 (1:1; 20 mL）、飽和食塩水（20 mL)で順次洗
浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過
し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: Hexane/EtOAc
=20:1→10:1) で精製して、無色結晶の化合物(Ia)を 3
8.5 mg (収率46%)得た。
【００２２】例３：4-ニトロ安息香酸 2-(2-フルオロフ
ェニル)-8,9-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イ
ル エステル [化合物(Ib)] 7-(2-フルオロフェニル)-1-ベンゾスベロン 94.8 mg
(0.54 mmol)にトルエン1.0mL 及びp-ニトロベンゾイル
クロリド 609 mg (3.28 mmol) を順次加え、22時間加熱
還流した。放冷後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液−水 (1:1;50 mL）を加え、酢酸エチル（100 m
L）にて抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液−水 (1:1; 50 mL）、飽和食塩水（20 mL)で
順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
て濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: Hexane
/EtOAc=20:1→10:1) で精製して、無色結晶の化合物(I
b)を 28.4 mg (収率19%) 得た。1 H NMR (CDCl3) δ 8.35 (4H, s), 7.58-7.07 (7H, m),
6.02 (1H, t, J=6.0 Hz), 3.07-2.86 (2H, m), 2.44-
2.03 (4H, m).
ェニル)-8,9-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5-イ
ル エステル [化合物(Ib)] 7-(2-フルオロフェニル)-1-ベンゾスベロン 94.8 mg
(0.54 mmol)にトルエン1.0mL 及びp-ニトロベンゾイル
クロリド 609 mg (3.28 mmol) を順次加え、22時間加熱
還流した。放冷後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液−水 (1:1;50 mL）を加え、酢酸エチル（100 m
L）にて抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液−水 (1:1; 50 mL）、飽和食塩水（20 mL)で
順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
て濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: Hexane
/EtOAc=20:1→10:1) で精製して、無色結晶の化合物(I
b)を 28.4 mg (収率19%) 得た。1 H NMR (CDCl3) δ 8.35 (4H, s), 7.58-7.07 (7H, m),
6.02 (1H, t, J=6.0 Hz), 3.07-2.86 (2H, m), 2.44-
2.03 (4H, m).
【００２３】例４：4-ブロモ安息香酸 2-(2-フルオロフ
ェニル)-8,9-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5−イ
ル エステル[化合物(Ic)] p-ブロモ安息香酸 350 mg (1.74 mmol) にチオニルクロ
リド 0.20 mL (2.75 mmol)を加えて３時間加熱還流し
た。減圧下にチオニルクロリドを留去した後、トルエン
1.0 mL に溶解した 7-(2-フルオロフェニル)-1-ベンゾ
スベロン 56.5 mg(0.22 mmol)を加えて61時間加熱還流
した。放冷後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液−水 (1:1; 50 mL）を加え、酢酸エチル（100 mL）
にて抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液−水 (1:1; 50 mL）、飽和食塩水（20 mL)で順次
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾
過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒: Hexane/EtOA
c=20:1→10:1) で精製して、無色結晶の化合物(Ic)を4
6.5 mg (収率48%)得た。1 H NMR (CDCl3) δ 8.03 (2H, m), 7.63 (2H, m), 7.47
-7.07 (7H, m), 5.97 (1H, t, J=6.1 Hz), 3.06-2.84
(2H, m), 2.38-2.02 (4H, m).
ェニル)-8,9-ジヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-5−イ
ル エステル[化合物(Ic)] p-ブロモ安息香酸 350 mg (1.74 mmol) にチオニルクロ
リド 0.20 mL (2.75 mmol)を加えて３時間加熱還流し
た。減圧下にチオニルクロリドを留去した後、トルエン
1.0 mL に溶解した 7-(2-フルオロフェニル)-1-ベンゾ
スベロン 56.5 mg(0.22 mmol)を加えて61時間加熱還流
した。放冷後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液−水 (1:1; 50 mL）を加え、酢酸エチル（100 mL）
にて抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液−水 (1:1; 50 mL）、飽和食塩水（20 mL)で順次
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾
過し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒: Hexane/EtOA
c=20:1→10:1) で精製して、無色結晶の化合物(Ic)を4
6.5 mg (収率48%)得た。1 H NMR (CDCl3) δ 8.03 (2H, m), 7.63 (2H, m), 7.47
-7.07 (7H, m), 5.97 (1H, t, J=6.1 Hz), 3.06-2.84
(2H, m), 2.38-2.02 (4H, m).
【００２４】例５： 6,7-ジヒドロ-10-フルオロ-3-(2-
フルオロフェニル)-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-
b]キノリン-8-カルボン酸 [化合物(II)］ 水酸化カリウム (min. 86%) 43.9 mg (0.67 mmol) を水
0.2 mL に溶解し、5-フルオロイサチン 18.1 mg (0.12
mmol)を加えた。この混合物に1,4-ジオキサン−エタノ
ール (1:2; 0.3 mL)に溶解した化合物(Ia) 38.5 mg (0.
11 mmol)を加えて７日間加熱還流した。溶媒を減圧下に
留去し、残渣に水（2 mL）を加えてエーテル（5 mL×
２）で洗浄した後、水層に酢酸（0.15 mL）を加えた。
析出した結晶を濾取し、氷水で洗浄後、減圧下に乾燥し
て化合物(II)を安息香酸との混合物(1:1) として 32.1
mg [化合物(II)の収率57% に相当] 得た。
フルオロフェニル)-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-
b]キノリン-8-カルボン酸 [化合物(II)］ 水酸化カリウム (min. 86%) 43.9 mg (0.67 mmol) を水
0.2 mL に溶解し、5-フルオロイサチン 18.1 mg (0.12
mmol)を加えた。この混合物に1,4-ジオキサン−エタノ
ール (1:2; 0.3 mL)に溶解した化合物(Ia) 38.5 mg (0.
11 mmol)を加えて７日間加熱還流した。溶媒を減圧下に
留去し、残渣に水（2 mL）を加えてエーテル（5 mL×
２）で洗浄した後、水層に酢酸（0.15 mL）を加えた。
析出した結晶を濾取し、氷水で洗浄後、減圧下に乾燥し
て化合物(II)を安息香酸との混合物(1:1) として 32.1
mg [化合物(II)の収率57% に相当] 得た。
【００２５】上記混合物 8.1 mg に水 0.2 mL を加え、
100 ℃に加熱した。この懸濁液にジメチルホルムアミド
0.5 mL を加えて懸濁物を溶解した後、反応混合物を室
温まで放冷して析出物を濾取した。得られた結晶を減圧
下に乾燥して化合物(II)を3.2mg得た。一方、上記混合
物 3.9 mg に 6 mol/L塩酸（0.2 mL）を加え、100 ℃に
加熱した。この懸濁液に 6 mol/L塩酸（0.2 mL）及び水
（0.3 mL）を加えた後、室温まで放冷し、さらに酢酸エ
チル（1.0 mL）を加えて析出物を濾取した。得られた結
晶を減圧下で乾燥して化合物(II)を1.0 mg得た。
100 ℃に加熱した。この懸濁液にジメチルホルムアミド
0.5 mL を加えて懸濁物を溶解した後、反応混合物を室
温まで放冷して析出物を濾取した。得られた結晶を減圧
下に乾燥して化合物(II)を3.2mg得た。一方、上記混合
物 3.9 mg に 6 mol/L塩酸（0.2 mL）を加え、100 ℃に
加熱した。この懸濁液に 6 mol/L塩酸（0.2 mL）及び水
（0.3 mL）を加えた後、室温まで放冷し、さらに酢酸エ
チル（1.0 mL）を加えて析出物を濾取した。得られた結
晶を減圧下で乾燥して化合物(II)を1.0 mg得た。
【００２６】
【発明の効果】式(I)で表される本発明の化合物は結晶
として精製することが可能であり、例えば、免疫抑制剤
として有用な10-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-6,7
-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]キノリ
ン-8-カルボン酸を高品質に大量合成するための製造用
中間体として有用である。また、式(I)の化合物を用い
た本発明の方法は、高品質な上記カルボン酸を簡便かつ
効率的に大量合成する方法として有用である。
として精製することが可能であり、例えば、免疫抑制剤
として有用な10-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-6,7
-ジヒドロ-5H-ベンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]キノリ
ン-8-カルボン酸を高品質に大量合成するための製造用
中間体として有用である。また、式(I)の化合物を用い
た本発明の方法は、高品質な上記カルボン酸を簡便かつ
効率的に大量合成する方法として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C034 CJ02 4H006 AA01 AA02 AB84 AC13 AC48 BJ50 BM30 BM71 BM72 BM73 BM74 KA06 KF10
Claims (5)
- 【請求項１】 下記の式(I)： 【化１】 （式中、X1、X2、及びX3はそれぞれ独立に水素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はニトロ基を示す）
で表されるベンゾシクロヘプテン誘導体。 - 【請求項２】 下記の式(II)： 【化２】 で表される6,7-ジヒドロ-10-フルオロ-3-(2-フルオロフ
ェニル)-5H-ベンゾ[6, 7]シクロヘプタ[1,2-b]キノリン
-8-カルボン酸の製造用中間体である請求項１に記載の
ベンゾシクロヘプテン誘導体。 - 【請求項３】 請求項２に記載の式(II)で表される6,7-
ジヒドロ-10-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-5H-ベ
ンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]キノリン-8-カルボン酸
の製造方法であって、下記の式(I): 【化３】 （式中、X1、X2、及びX3はそれぞれ独立に水素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はニトロ基を示す）
で表されるベンゾシクロヘプテン誘導体と5-フルオロイ
サチンとを塩基の存在下に反応させる工程を含む方法。 - 【請求項４】 請求項２に記載の式(II)で表される6,7-
ジヒドロ-10-フルオロ-3-(2-フルオロフェニル)-5H-ベ
ンゾ[6,7]シクロヘプタ[1,2-b]キノリン-8-カルボン酸
の製造方法であって、下記の工程： (1) 下記の式(III): 【化４】 で表される 7-(2-フルオロフェニル)-1-ベンゾスベロン
と下記の式(IV)： 【化５】 （式中、X1、X2、及びX3はそれぞれ独立に水素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はニトロ基を示す）
で表される安息香酸誘導体またはその反応性誘導体とを
反応させて下記の式(I)： 【化６】 （式中、X1、X2、及びX3はそれぞれ独立に水素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はニトロ基を示す）
で表されるベンゾシクロヘプテン誘導体を製造する工
程；及び(2) 上記工程で得られた式(I)で表されるベン
ゾシクロヘプテン誘導体と5-フルオロイサチンとを塩基
の存在下に反応させる工程を含む方法。 - 【請求項５】 反応性誘導体が酸ハロゲン化物又は酸無
水物である請求項４に記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16943898A JP2000007619A (ja) | 1998-06-17 | 1998-06-17 | ベンゾシクロヘプテン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16943898A JP2000007619A (ja) | 1998-06-17 | 1998-06-17 | ベンゾシクロヘプテン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000007619A true JP2000007619A (ja) | 2000-01-11 |
Family
ID=15886614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16943898A Withdrawn JP2000007619A (ja) | 1998-06-17 | 1998-06-17 | ベンゾシクロヘプテン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000007619A (ja) |
-
1998
- 1998-06-17 JP JP16943898A patent/JP2000007619A/ja not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20050906 |