JP5102002B2 - アセナピン合成中間体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は統合失調薬として有用なアセナピン（Ａｓｅｎａｐｉｎｅ）の合成中間体の新規製造方法に関する。

アセナピン［化学名：トランス−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール］は、式［ＩＸ］

で示される化合物であり、統合失調薬として有用な化合物である。

特許文献１には、下記反応ルートによりアセナピン［ＩＸ］を製造する方法が記載されている。

上記ルートを採用して、最終目的物であるアセナピン（化合物［ＩＸ］）を合成する場合、入手が容易でなく、製造が煩雑な２−ブロモフェニル酢酸メチルを用いるため、必ずしも工業的に好ましい方法とはいえない。
国際公開２００６／１０６１３６号パンフレット

本発明の課題は、安価な原料を出発し、アセナピンの合成中間体を効率的かつ安価に製造する方法を提供することである。

特許文献１において、２−ブロモフェニル酢酸メチルに代えて２−クロロフェニル酢酸メチルを用いると、反応の選択性が低下すると考えられていたところ、安価に入手できる２−クロロフェニル酢酸を用いれば、意外にも良好に反応が進行することを見出した。なお、４−クロロフェニル酢酸とｐ−クロロフェノールの反応はほとんど進行せず、クロロ基が２位の場合のみ、置換反応が進行することがわかった。そして、さらに検討を重ねた結果、下記反応ルートで示されるように、安価に入手できる２−クロロフェニル酢酸（化合物［Ｉ］）と４−クロロフェノールを出発原料とし、医薬品として有用なアセナピンの中間体である化合物［ＩＶ］が製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。

（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を意味する。）

すなわち、本発明は以下の通りである。
（１） 式［Ｉ］：

で示される化合物と４−クロロフェノールとを反応させることを特徴とする式［ＩＩ］：

で示される化合物の製造方法、
（２） 式［Ｉ］：

で示される化合物と４−クロロフェノールとを反応させ、式［ＩＩ］：

で示される化合物とし、得られる化合物［ＩＩ］と式［ＩＩＩ］：

で示される化合物（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を意味する）を縮合させることを特徴とする式［ＩＶ］：

（式中、Ｒは前記と同一意味を有する）で示される２−アセトアミド酢酸エステル誘導体の製造方法、
（３） 縮合反応を式［ＩＩ］：

で示される化合物のカルボキシル基における反応性誘導体と式［ＩＩＩ］：

で示される化合物（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を意味する）とを反応させることにより行うことを特徴とする前記（２）に記載の製造方法、
（４） 式［ＩＩ］：

で示される化合物のカルボキシル基における反応性誘導体が対応する酸ハライドである前記（３）に記載の製造方法、
（５） 式［Ｉ］：

で示される化合物と４−クロロフェノールとの反応をジグライムまたはトルエン溶媒中で行うことを特徴とする前記（１）または（２）に記載の製造方法、
（６） 式［ＩＩ］：

で示される化合物の酸ハライドと式［ＩＩＩ］：

で示される化合物（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を意味する）との反応を炭酸水素ナトリウムの存在下にトルエンと水との混合溶液中で行うことを特徴とする前記（３）に記載の製造方法、
（７） 式［ＩＩ］：

で示される化合物を単離することなく行うことを特徴とする前記（２）〜（５）のいずれかに記載の製造方法、および
（８） Ｒがメチル基またはエチル基である前記（２）〜（６）のいずれかに記載の製造方法、
に関する。

本発明の方法によれば、安価に入手可能な化合物［Ｉ］および４−クロロフェノールを出発原料とし、医薬として有用なアセナピンの合成中間体を効率的かつ安価に製造することができる。

本発明によれば、前記反応ルートにより、アセナピンの合成中間体を製造することができる。以下、各工程について説明する。

（工程１）化合物［Ｉ］→化合物［ＩＩ］
化合物［ＩＩ］は化合物［Ｉ］と４−クロロフェノールとを反応させることにより製造することができる。本反応は、触媒存在下で行なうのが好ましい。

本反応は、塩基を必ずしも添加しなくてもよいが、塩基（例えば、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、イミダゾール、１−メチルイミダゾールなどの有機塩基、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムなどの無機塩基）を添加してもよい。塩基を使用する場合の使用量は、化合物［Ｉ］１モルに対し、通常１モル〜５モル程度、好ましくは１．２モル〜２．５モル程度である。

塩基が液状である場合、溶媒を兼ねさせることができる。溶媒としては、例えば、エステル溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸ブチルなど）、エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジグライム（例えば、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル）、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）、アミド溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなど）、ケトン溶媒（例えば、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、シクロペンタノンなど）、ニトリル溶媒（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールなど）、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼンなど）、水、あるいはそれらの混合溶媒などが挙げられるが、好ましくはトルエンまたはジグライムである。溶媒の使用量は、化合物［Ｉ］１ｋｇに対し、通常１Ｌ〜３０Ｌ程度、好ましくは２Ｌ〜１０Ｌ程度である。

４−クロロフェノールの代わりに、４−クロロフェノールと上記の塩基とを先に反応させることにより調製した４−クロロフェノキシ金属塩を用いることもできる。金属塩としては、セシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩などが挙げられるが、セシウム塩、カリウム塩が好ましい。４−クロロフェノールまたはその金属塩の使用量は、化合物［Ｉ］１モルに対し、通常１モル〜１０モル程度、好ましくは１モル〜２モル程度である。

本発明に用いる触媒としては、遷移金属を含む化合物、アミノ酸またはその誘導体が挙げられる。遷移金属を含む化合物としては、ロジウム、ニッケル、鉄、銅などの遷移金属を含む化合物などが挙げられ、銅（０）または銅（Ｉ）を含む化合物が好ましい。銅（Ｉ）を含む化合物としては、銅（Ｉ）のハロゲン化物（例えば、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）など）、酸化物、鉱酸塩（例えば、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、炭酸塩など）、有機酸塩、銅（０）と銅（Ｉ）との錯体などが挙げられるが、銅（Ｉ）のハロゲン化物が特に好ましい。触媒の使用量は、化合物［Ｉ］１モルに対し、通常０．０１モル〜０．５モル程度、好ましくは０．０２モル〜０．１モル程度である。

アミノ酸またはその誘導体としては、例えば、グリシン、Ｎ−メチルグリシン、Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシン、アラニン、フェニルアラニンなどが挙げられるが、Ｎ−メチルグリシンが好ましい。アミノ酸またはその誘導体の使用量としては、化合物［Ｉ］１モルに対し、通常０．００５モル〜０．５モル程度、好ましくは０．０１モル〜０．１モル程度である。
４−クロロフェノールの使用量は、化合物［Ｉ］１モルに対し、通常１モル〜２モル程度、好ましくは１モル〜１．５モル程度である。

反応温度は通常８０℃〜１８０℃程度、好ましくは１２０℃〜１６０℃程度である。反応時間は反応温度、原材料の使用量などにもよるが、通常１時間〜２４時間程度、好ましくは３時間〜１２時間程度である。反応時間が長くなると収率が低下する傾向がある。

化合物［Ｉ］、４−クロロフェノール（またはその金属塩）、塩基、触媒の仕込み順には特に制限がない。

このようにして生成した化合物［ＩＩ］は、単離してもよいが、単離することなく次工程に用いることができる。

（工程２）化合物［ＩＩ］＋化合物［ＩＩＩ］→化合物［ＩＶ］
化合物［ＩＩ］と化合物［ＩＩＩ］とを縮合させて化合物［ＩＶ］を製造する方法は、化合物［ＩＩ］またはそのカルボキシル基における反応性誘導体と化合物［ＩＩＩ］とを反応させることにより実施することができる。
なお、化合物［ＩＩＩ］において、記号Ｒで示される炭素数１〜６のアルキル基としては、直鎖状でも分岐状でもよく、とりわけメチル基、エチル基が好ましい。

化合物［ＩＩ］と化合物［ＩＩＩ］との反応は縮合剤の存在下に好適に実施される。化合物［ＩＩＩ］の使用量は、化合物［ＩＩ］１モルに対し、通常１モル〜２モル程度、好ましくは１モル〜１．５モル程度である。縮合剤としては、カルボジイミド縮合剤（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジエチルアミノ−１−プロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＩ・ＨＣｌ）など）、５価の有機リン縮合剤（例えば、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライド（ＢＯＰ−Ｃｌ）など）、クロロ炭酸エステル類（例えば、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソプロピルなど）、ピバロイルクロリド、塩化チオニル、オキシ塩化リンなどが挙げられる。縮合剤の使用量は、化合物［ＩＩ］１モルに対し、通常１モル〜２モル程度、好ましくは１モル〜１．５モル程度である。

本反応は、塩基を必ずしも添加しなくてもよいが、塩基（例えば、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、イミダゾール、１−メチルイミダゾールなどの有機塩基、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムなどの無機塩基）を添加してもよい。塩基を使用する場合の使用量は化合物［ＩＩ］１モルに対し、通常１モル〜１０モル程度、好ましくは１モル〜５モル程度である。

溶媒としては、例えば、エステル溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸ブチルなど）、エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジグライム（例えば、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル）、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）、アミド溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなど）、ケトン溶媒（例えば、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、シクロペンタノンなど）、ニトリル溶媒（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼンなど）、水、あるいはそれらの混合溶媒などが挙げられるが、好ましくはトルエンと水である。溶媒の使用量は、化合物［ＩＩ］１ｋｇに対し、通常１Ｌ〜５０Ｌ程度、好ましくは２Ｌ〜２０Ｌ程度である。

一方、化合物［ＩＩ］のカルボキシル基における反応性誘導体を用いる場合、反応性誘導体としては、例えば化合物［ＩＩ］に対応する酸ハライド、活性エステルなどが挙げられるが、酸ハライドが好ましい。対応する酸ハライドを使用する場合、酸ハライドとしては、酸クロリド、酸ブロミドなどがあげられ、酸クロリドが好ましい。前記酸ハライドは化合物［ＩＩ］にハロゲン化剤を作用させることにより製造することができる。ハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、五塩化リン、三塩化リン、オキシ塩化リン、オキザリルクロリド、臭化チオニル、三臭化リンなどが挙げられ、塩化チオニルが好ましい。ハロゲン化剤として塩化チオニルを使用する場合、塩化チオニルの使用量は、化合物［ＩＩ］１モルに対し、通常１モル〜２モル程度、好ましくは１モル〜１．５モル程度である。溶媒は必ずしも用いなくてもよいが、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）や芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼンなど）などの溶媒を用いてもよく、好ましくはトルエンである。溶媒の使用量は、化合物［ＩＩ］１ｋｇに対し、通常１Ｌ〜５０Ｌ程度、好ましくは２Ｌ〜２０Ｌ程度である。

化合物［ＩＩ］の酸ハロゲン化物と化合物［ＩＩＩ］との反応において、化合物［ＩＩＩ］の使用量は、化合物［ＩＩ］１モルに対し、通常１モル〜２モル程度、好ましくは１モル〜１．５モル程度である。

本反応は、反応性誘導体として酸ハライドを用いる場合、通常、塩基の存在下に実施される。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、イミダゾール、１−メチルイミダゾールなどの有機塩基、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムなどの無機塩基などが挙げられ、特に炭酸水素ナトリウムが好ましい。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ］１モルに対し、通常１モル〜１０モル程度、好ましくは１モル〜５モル程度である。

塩基が液状である場合、溶媒を兼ねさせることができる。溶媒としては、エステル溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸ブチルなど）、エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジグライム（例えば、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル）、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）、アミド溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなど）、ケトン溶媒（例えば、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、シクロペンタノンなど）、ニトリル溶媒（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなど）、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルムなど）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼンなど）、水、あるいはそれらの混合溶媒などが挙げられるが、好ましくはトルエンと水との混合溶媒である。

化合物［ＩＶ］の精製は、反応液を常法による後処理（例えば、中和、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、クロマトグラフィーなど）により行なうことができるが、特に精製することなしに次工程に用いることができる。

本発明の方法によって得られた化合物［ＩＶ］は、国際公開２００６／１０６１３６号パンフレット記載の方法により、下記スキームで示されるように化合物［Ｖ］、［ＶＩ］、［ＶＩＩ］、［ＶＩＩＩ］を経由して、アセナピン（トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール）に導くことができる。

次に実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例になんら限定されるものではない。

［実施例］
（１−ａ） ２−（２−（４−クロロフェノキシ）フェニル）酢酸［ＩＩ］の合成
２−クロロフェニル酢酸［Ｉ］（１．０ｇ，５．９ｍｍｏｌ）、４−クロロフェノール（０．７８ｇ，６．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．８ｇ，１１．７ｍｍｏｌ），臭化銅（Ｉ）（４２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）およびジエチレングリコールジメチルエーテル（５ｍｌ）を混合し、１４５℃で８時間加熱した。冷却後、反応マスに水（１５ｍｌ）を流入した後、濃塩酸（約２ｇ）を加え酸性とし、トルエン（２０ｍｌ×２）にて抽出を行った。トルエン層を水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、その後硫酸マグネシウムを濾過により除去し、［ＩＩ］のトルエン溶液を得た（標品を用いた定量収率５９％）。一部スペクトルデータ用に濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製をおこない化合物［ＩＩ］を得た。
炭酸セシウムの代わりに炭酸カリウム（１．６ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）を用いて上記と同条件で行った場合の収率は６２％、また、臭化銅（Ｉ）の代わりに塩化銅（Ｉ）（２９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を用いて上記と同条件で反応を行った場合の収率は５９％であった。

上記化合物［ＩＩ］の^１Ｈ−ＮＭＲデータ（ｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ_３）：δ７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ）、７．２７〜７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４，２．４Ｈｚ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）

（１−ｂ） ２−（２−（４−クロロフェノキシ）フェニル）酢酸［ＩＩ］の合成
２−クロロフェニル酢酸［Ｉ］（１０．０ｇ，５８．６ｍｍｏｌ）、４−クロロフェノール（７．８ｇ，６４．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６．２ｇ，１１７．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．４１ｇ，２．９ｍｍｏｌ），臭化銅（Ｉ）（０．４２ｇ，２．９ｍｍｏｌ）およびジエチレングリコールジメチルエーテル（３０ｍｌ）を混合し、１４０℃で４時間加熱した。冷却後、反応マスに水（５０ｍｌ）を流入した後、濃塩酸（１８ｇ）を加え酸性とし、トルエン（３０ｍｌ×２）にて抽出を行った。トルエン層を水（３０ｍｌ×２）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、その後硫酸マグネシウムを濾過により除去し、化合物［ＩＩ］のトルエン溶液を得た。この溶液をそのまま次の工程に使用した。一部スペクトルデータ用に濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行い、化合物［ＩＩ］を得た。

（２） ２−（２−（２−（４−クロロフェノキシ）フェニル）―Ｎ−メチルアセトアミド）酢酸エチル［ＩＶ］の合成
上記実施例（１−ｂ）で得た化合物［ＩＩ］のトルエン溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）を加えた後、５０℃〜６５℃に温度を保ちながら、塩化チオニル（８．４ｇ，７０．３ｍｍｏｌ）を約３０分かけて滴下した。滴下終了後さらに２時間、５０℃〜６５℃で反応を行った。冷却後、トルエン（約２５ｍｌ）を減圧留去し化合物［ＩＩ］の酸クロライドのトルエン溶液を得た。トルエン（１０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム（１４．８ｇ，１７５．８ｍｍｏｌ）の混合溶液にＮ−メチルグリシンエチルエステル塩酸塩（１０．４ｇ，６７．４ｍｍｏｌ）を水（１５ｍｌ）に溶解させた液を加えた後、上記で得た化合物［ＩＩ］の酸クロライドのトルエン溶液を０〜１０℃に保ちながら滴下した。
滴下終了後、０〜１０℃で４時間攪拌した後、水（３０ｍｌ）およびトルエン（３０ｍｌ）を流入し抽出を行った。トルエン層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水した。硫酸マグネシウムを濾過により除去後、減圧濃縮によりトルエンを留去（約１００ｍｌ）し、化合物［ＩＶ］のトルエン溶液を得た。この溶液をそのまま次の工程に使用した。一部スペクトルデータ用に濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製をおこない化合物［ＩＶ］を得た。

上記化合物［ＩＶ］の^１Ｈ−ＮＭＲデータ（ｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ_３）：
７．４１〜７．１２（５Ｈ，ｍ）、６．９１〜６．８５（３Ｈ，ｍ）、４．１６（２Ｈ，ｑ，２Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０８（２Ｈ，ｓ）、３．７６（２Ｈ，ｓ）、３．０６（３Ｈ，ｓ）、１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）

［比較例１］
２−（２−（４−クロロフェノキシ）フェニル）酢酸［ＩＩ］の合成
２−クロロフェニル酢酸メチルエステル（１．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）と４−クロロフェノール（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）とジグライム（３０ｍｌ）と炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を混合させた後、反応容器で窒素置換し、臭化銅（Ｉ）（７２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２４時間加熱した。高速液体クロマトグラフィーにて分析したところ、化合物［ＩＩ］のメチルエステルの生成は認められなかった。２−クロロフェニル酢酸メチルエステルが９１％残存し、化合物［ＩＩ］が４％生成していた。

［比較例２］
２−（２−（４−クロロフェノキシ）フェニル）酢酸［ＩＩ］の合成
４−クロロフェニル酢酸（３．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、４−クロロフェノール（３．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（５７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびジグライム（１７ｍｌ）を混合し、１３０℃で６時間加熱した。冷却後、反応マスを高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、原料以外の生成物のピークは認められなかった。

［参考例］
（１） ３−（２−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２（５Ｈ）−オン［Ｖ］の合成
上記実施例（２）で得られた化合物［ＩＶ］のトルエン溶液に２０％ナトリウムメチラートメタノール溶液（１３．４ｇ，７０．３ｍｍｏｌ）を加え、５０〜６５℃で１．５時間攪拌した。その後、水（５０ｍｌ）を加えた後、濃塩酸（８ｇ）によりｐＨ１以下とした。析出した結晶を濾過し、水（５０ｍｌ×２）で洗浄を行った後、減圧乾燥し淡黄色結晶の化合物［Ｖ］を３．９ｇ得た。

上記化合物［Ｖ］の^１Ｈ−ＮＭＲデータ（ｐｐｍ ｉｎ ＣＤＣｌ_３）：３．０２（３Ｈ，ｓ），３．２１（１Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．０１〜７．０２（１Ｈ，ｍ），７．２３〜７．３３（３Ｈ，ｍ），８．０７〜８．１３（２Ｈ，ｍ）．

（２） ５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン［ＶＩ］の合成
上記（１）で得た化合物［Ｖ］（１０．０ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）と１０５％リン酸（４４ｇ）を混合し、１４５〜１５５℃で１４時間加熱した。原料が残留していたため、五酸化二リン（１０．７ｇ）を加え、１４５〜１５５℃で４時間加熱した。まだ原料が残留していたため、さらに五酸化二リン（１０．７ｇ）を加え、１５５〜１６５℃で３時間加熱した。反応マスに水（３ｍｌ）とアセトン（５７ｍｌ）の混合液を６０〜８０℃で滴下し、さらに水（５０ｍｌ）を滴下した。滴下終了後、さらに、水（２０ｍｌ）を流入し５℃まで冷却後、濾過を行った。得られた結晶を水（２０ｍｌ×５）で洗浄後、減圧乾燥し淡緑色固体の生成物［Ｖ］を８．４ｇ得た。収率８８％。
^１Ｈ−ＮＭＲデータ（ｐｐｍ ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ_６）：３．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．３０〜７．６０（６Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝ｃａ．３Ｈｚ）．

（３） アセナピン（トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール）［ＩＸ］の合成
上記（２）で得られた５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン［ＶＩ］を国際公開２００６／１０６１３６号パンフレット記載の方法により、化合物［ＶＩＩ］および化合物［ＶＩＩＩ］を経て、アセナピン（トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール）を得る。

（４） トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール マレエートの合成
上記（３）で得られたトランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールを９９．５％エタノールに溶解させ、マレイン酸のエタノール溶液を室温で滴下する。析出する固体をろ過、乾燥して、トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール マレエートを得る。ｍｐ.１４１℃

本発明によれば、医薬として有用なアセナピンの合成中間体を効率的にかつ安価に製造することができる。

Claims (8)

1. 式［Ｉ］：
   

   

   で示される化合物と４−クロロフェノールとを反応させることを特徴とする式［ＩＩ］：
   

   

   で示される化合物の製造方法。
2. 式［Ｉ］：
   

   

   で示される化合物と４−クロロフェノールとを反応させ、式［ＩＩ］：
   

   

   で示される化合物とし、得られる化合物［ＩＩ］と式［ＩＩＩ］：
   

   

   で示される化合物（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を意味する）を縮合させることを特徴とする式［ＩＶ］：
   

   

   （式中、Ｒは前記と同一意味を有する）で示される２−アセトアミド酢酸エステル誘導体の製造方法。
3. 縮合反応を式［ＩＩ］：
   

   

   で示される化合物のカルボキシル基における反応性誘導体と式［ＩＩＩ］：
   

   

   で示される化合物（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を意味する）とを反応させることにより行うことを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
4. 式［ＩＩ］：
   

   

   で示される化合物のカルボキシル基における反応性誘導体が対応する酸ハライドである請求項３に記載の製造方法。
5. 式［Ｉ］：
   

   

   で示される化合物と４−クロロフェノールとの反応をジグライムまたはトルエン溶媒中で行うことを特徴とする請求項１または２に記載の製造方法。
6. 式［ＩＩ］：
   

   

   で示される化合物の酸ハライドと式［ＩＩＩ］：
   

   

   で示される化合物（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基を意味する）との反応を炭酸水素ナトリウムの存在下にトルエンと水との混合溶液中で行うことを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
7. 式［ＩＩ］：
   

   

   で示される化合物を単離することなく行うことを特徴とする請求項２〜５のいずれかに記載の製造方法。
8. Ｒがメチル基またはエチル基である請求項２〜６のいずれかに記載の製造方法。