CN101605773B - 二苯并氧杂*化合物的制造方法 - Google Patents

二苯并氧杂*化合物的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供二苯并氧杂化合物的制造方法。通过在溶剂中，在酸的存在下，对式(I)(式中，Me表示甲基，R1、R2和R3分别独立地表示碳原子数1～4的烷基)所示的二苯并氧杂衍生物或其盐进行加热，可以高效地且在工业上有利地制造作为医药品有用的奥洛他定。

Description

二苯并氧杂*化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及作为医药品有用的奥洛他定(Olopatadine)的制造方法。
背景技术
奥洛他定((Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸)(11-((Z)-3-(Dimethyl-amino)propylidene)-6，11-dihydrodibenz[b，e]oxepin-2-acetic acid)是由式(II)所示的化合物，是作为对过敏性鼻炎、荨麻疹等适用的抗过敏药有用的医药品化合物。
在用化学合成法制造(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸时，一般会同时生成作为异构体的E型，因此要想获得更多的作为目标物的Z型，则从E型向Z型的异构化是必需的。
在日本特公平5-86925号公报和日本特公平7-116174号公报中，记载了以E/Z混合物获得目标物时，可以经气相色谱法、重结晶等进行分离，根据需要将顺式体(Z型)在乙酸回流中，在对甲苯磺酸等适当的酸催化剂的存在下进行1～24小时处理，由此可以异构化成反式体(E型)。然而，在这些公报中，并未记载从E型向Z型的异构化。
此外，在J.Med.Chem.1992，35，2074-2084中记载，将11-(3’-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸甲酯皂化，以E型∶Z型＝1∶2的混合物获得与之对应的羧酸，用柱从该混合物中离析E型，然后将E型的乙酸溶液在对甲苯磺酸的存在下、在100℃加热21小时，引起异构化，得到E型∶Z型＝65∶35的混合物。
然而，没有找到效率更好的能够获取Z型的目标物的方法。
发明内容
本发明提供高效地且在工业上有利地制造作为医药品有用的奥洛他定的方法。
根据本发明，将下式[I]所示的酯化物在溶剂中，在酸的存在下进行加热，由此可以效率良好地获得下式[II]所示的Z型。
即，本发明涉及如下内容：
一种式[II]所示的(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸或其酸加成盐(以下记作化合物[II])的制造方法，其特征在于，在溶剂中，在酸的存在下，对式(I)所示的11-(3-二甲氨基丙基)-11-羟基二苯并氧杂乙酸叔烷基酯或其酸加成盐(以下记作化合物[I])进行加热；
(式(I)中，Me表示甲基，R1、R2和R3分别独立地表示碳原子数1～4的烷基；式[II]中，Me表示与上述相同的意思。)
一种式[II]所示的(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸或其酸加成盐的制造方法，其特征在于，使式(III)所示的11-氧代二苯并氧杂乙酸叔烷基酯(以下记作化合物[III])和式(IV)所示的格氏试剂(以下记作化合物[IV])反应，在溶剂中，在酸的存在下，对所得的式(I)所示的11-(3-二甲氨基丙基)-11-羟基二苯并氧杂乙酸叔烷基酯或其酸加成盐进行加热；
(式(III)中，R1、R2和R3分别独立地表示碳原子数1～4的烷基；式(IV)中，Me表示甲基，X表示氯或溴原子；式(I)中，R1、R2、R3和Me表示与上述相同的意思；式[II]中，Me表示与上述相同的意思。)
根据上述[1]或[2]所述的制造方法，其中，酸是氯化氢；
根据上述[1]～[3]中任一项所述的制造方法，其中，溶剂是有机溶剂；
根据上述[1]～[3]中任一项所述的制造方法，其中，溶剂是有机溶剂和水的混合溶剂；
根据上述[4]或[5]所述的制造方法，其中，有机溶剂是甲苯；
根据上述[1]～[6]中任一项所述的制造方法，其中，R1、R2和R3是甲基；以及
根据上述[1]～[7]中任一项所述的制造方法，在50～150℃进行加热。
具体实施方式
以下，详细说明本发明。
(工序1)化合物[III]+化合物[IV]→化合物[I]
化合物[I]可以通过使化合物[III]与化合物[IV]反应来制造。
作为反应中使用的溶剂，可以举出醚(例如，四氢呋喃、二乙基醚、二异丙基醚)、芳香烃(例如甲苯、二甲苯)等及其混合溶剂，反应温度通常是0～50℃。
这里使用的化合物[IV](即，3-二甲氨基丙基卤化镁)，例如，可以由3-二甲氨基丙基卤化物(3-二甲氨基丙基氯化物或溴化物)与镁来制造。化合物[IV]相对于化合物(III)1摩尔，通常是以1～2摩尔、优选1.1～1.7摩尔的比例使用。化合物[IV]优选在适当的溶剂(例如四氢呋喃或甲苯/四氢呋喃混合溶剂)中以10～40％左右的浓度溶解而形成溶液，向化合物(III)的溶剂(例如四氢呋喃)溶液中缓缓滴加使其反应。滴加时的液温通常是0～50℃，优选10～30℃。滴加时间通常是1～10小时，优选1～3小时。此外，滴加结束后，为了使反应充分地进行，优选进行0.5～5小时左右的搅拌。
在确认经上述而反应充分进行后，通过进行通常的后处理方法，例如萃取、分液、洗涤、干燥(脱水)、浓缩等操作，可以离析化合物[I]。
(工序2)化合物[I]→化合物[II]
化合物[II]可以通过在溶剂中、在酸的存在下，对化合物[I]进行加热来制造。
作为酸，可以举出例如氯化氢、硫酸，优选氯化氢。氯化氢可以以气体使用，也可以以盐酸使用。此外，酸的使用量相对于化合物[I]1摩尔，优选1～5摩尔左右的比例。
作为溶剂，优选有机溶剂或者有机溶剂与水的混合物。有机溶剂与水的混合比例，通常以容量比计为10∶1～10∶3。作为有机溶剂，可以举出例如酯(乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸丁酯等)、醚(二乙基醚、叔丁基甲基醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二丁醚、二乙二醇二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等)、酰胺(N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、酮(例如，甲基异丁基酮、甲基乙基酮、环己酮、环戊酮等)、腈(乙腈、丙腈等)、醇(甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇等)、卤代烃(二氯甲烷、氯仿、氯苯等)、芳香烃(甲苯、二甲苯等)、硝基苯，优选甲苯。溶剂的使用量，若是化合物[I]完全溶解的量，则没有特别限制，但是相对于化合物[I]1kg，通常为1L～5L，优选1.5L～2.5L的比例。
加热温度通常是50℃～150℃，优选80℃～110℃。反应时间因温度、原料的使用量等而异，但是通常是0.5小时～20小时，优选2小时～10小时。该反应优选在搅拌下实施。这样，进行化合物[I]的脱水反应、脱酯化反应以及生成的化合物从E型向Z型的异构化。
另外，作为酸使用氯化氢气体时，优选将反应在反应釜中实施。此外，作为酸使用盐酸或硫酸时，为了在加热后促进异构化反应，优选接着将水共沸蒸馏除去。水的共沸蒸馏除去可以使用公知的蒸馏方法来进行，例如可以使用迪安-斯塔克(Dean Stark)装置来进行。在水被共沸蒸馏除去的反应溶液中，存在富含Z型的化合物[II]，通过从该反应溶液中将溶剂蒸馏除去，可以获得与所使用的酸对应的酸加成盐形式的化合物[II]。还可以由适当的溶剂(例如丙酮和水的混合溶剂)进行重结晶来提纯。
此外，将化合物[II]的酸加成盐利用常法进行碱处理，可以衍生出无酸的化合物[II]。
作为本发明的原料化合物的的化合物[III]可以通过如下方法制造，即，在三氟乙酸酐等脱水剂的存在下或酸催化剂的存在下，按照公知的叔酯化反应的方法，使按照J.Med.Chem.19，941(1976)，J.Med.Chem.20，1499(1977)或特开昭58-21679号中公报记载的方法制造的(11-氧代-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-基)乙酸和
(其中，R1、R2和R3具有与上述相同的意思)所示的化合物进行反应来制造。
实施例
以下，使用实施例说明本发明，但是本发明不限于这些实施例。另外，生成的化合物的E型、Z型的比例由利用高效液相色谱法(HPLC)测定的值来求出。另外，在以下的实施例中，利用HPLC测定的纯度的面积百分率以外的％表示重量％。
实施例1
11-羟基-11-(3-二甲氨基丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸叔丁酯的制造
在65.1％的3-二甲氨基丙基氯化物盐酸盐水溶液121.4g(0.5摩尔)中加入水143g、甲苯110ml和25％氢氧化钠水溶液146.4g，在约25℃搅拌30分钟。在分离出的有机层中加入碳酸钾16.8g进行脱水、过滤后，用甲苯60ml洗涤，合并滤液和洗涤液，制备3-二甲氨基丙基氯化物的甲苯溶液。
混合四氢呋喃(THF)10ml和镁0.73g，加入1，2-二溴乙烷0.1g使镁活化。在37～39℃用30分钟向其中滴加3-二甲氨基丙基氯化物的甲苯溶液11.6g。将该混合物在50℃搅拌1小时，制备格氏试剂。
在溶解有(11-氧代-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-基)乙酸叔丁酯6.4g(0.02摩尔)的四氢呋喃(35ml)溶液中，在15～20℃用约1小时滴加上述的格氏试剂。在相同温度搅拌30分钟，使反应液流入水30ml和乙酸5.4g的混合液中。加入28％氨水，将pH调整到9.6，进行分液。将有机层用15％食盐水50ml洗涤后，浓缩而得到11-羟基-11-(3-二甲氨基丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸叔丁酯8.04g。表观收率为97.7％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(s，9H)，1.43-1.45(m，2H)，1.96(q，J＝8.4Hz，1H)，2.19-2.26(m，2H)，2.26(s，6H)，3.20(q，J＝8.0Hz，1H)，3.48(s，1H)，5.02(d，J＝15.6Hz，1H)，5.45(d，J＝15.6Hz，1H)，6.87(d，J＝6.8Hz，1H)，7.03(d，J＝7.6，1H)，7.13-7.16(m，2H)，7.23(t，J＝8.0Hz，2H)，7.67(d，J＝2.0Hz，1H)，8.08(d，J＝9.6，1H)
实施例2
(Z)-11-氧代-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸·盐酸盐(盐酸奥洛他定)的制造
在烧瓶中装入11-羟基-11-(3-二甲氨基丙基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸叔丁酯10.0g(0.0243摩尔)和甲苯20ml，加入35％盐酸3.8g(0.03645摩尔)。反应液中的E型∶Z型之比为85∶15。将该反应液在浴温100～105℃搅拌14小时。(在内温88℃开始回流，升温到95℃)。此时刻的E型∶Z型为66∶33。然后，安装迪安-斯塔克装置，将水共沸蒸馏除去(蒸馏除去量：甲苯约10ml，水约1ml)。将反应液冷却到室温，除去溶剂。在残渣中加入丙酮100ml和水1ml，搅拌4小时。冷却到5℃后，过滤，用冷的丙酮10ml洗涤结晶。在50℃干燥，得到盐酸奥洛他定4.6g。用HPLC测定得到的纯度为Z型91.8％，E型5.8％。
(HPLC条件)
柱：Inertsil ODS-25μm(4.6mmID×15cm)
流动相：A＝5mmol十二烷基硫酸钠水溶液(pH＝3.0 H3PO4)
B＝乙腈
A/B＝5/5→3/7(20分钟)
流速：1.0ml/分钟
柱温：30℃
检测波长：UV254nm
实施例3
(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，c]氧杂-2-乙酸·盐酸盐(盐酸奥洛他定)
在100ml容量的经特氟龙涂层的反应釜中，装入11-羟基-11-(3-二甲氨基丙基)-6，11-二氢二苯并[b，c]氧杂-2-乙酸叔丁酯5.0g(0.0122摩尔)和甲苯10ml，在20℃经鼓泡加入氯化氢气体0.63g(0.0173摩尔)。然后，密封，在从90℃至97℃的温度搅拌8小时后，将反应液冷却到25℃。此时刻的E型∶Z型为3.5∶96.5。加入甲苯10ml将反应液稀释后，过滤，用甲苯20ml、进而用丙酮10ml洗涤结晶。在50℃干燥，得到盐酸奥洛他定3.8g(0.0101摩尔)。表观收率为83％，用HPLC测定得到的纯度为，Z型97.5％，E型1.1％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.73(s，6H)，2.77(td，J＝7.6，7.2Hz，2H)，3.25(t，J＝7.6Hz，2H)，3.55(s，2H)，5.21(brs，1H)，6.65(t，J＝7.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝2.0Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.28-7.40(m，4H)，10.28(brs，1H)，12.31(brs，1H)
参考例
(11-氧代-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-基)乙酸叔丁酯的制造
在1L的四口烧瓶中装入(11-氧代-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-基)乙酸60.4g(0.225摩尔)和甲苯300ml，加入三氟乙酸酐49.6g(0.236摩尔)，在约20℃搅拌1小时。在约20℃向其中加入叔丁醇100ml搅拌2小时，进而在80℃搅拌2小时。将其冷却至约20℃，加入水600ml搅拌20分钟后，进行分液。将有机层用400ml的水洗涤，接着用将碳酸钾6.2g(0.045摩尔)溶解在100ml水中得到的溶液进行洗涤。在洗涤后的有机层中加入活性炭3.0g进行搅拌后，用布氏漏斗过滤，分离出活性炭，进而用50ml的甲苯将该活性炭在布氏漏斗上进行洗涤。
将过滤母液和洗涤液合并，在减压下浓缩，得到标题化合物58.3g。表观收率为79.9％，用HPLC测定的纯度为99.1％。
(HPLC条件)
柱：Inertsil ODS-25μm(4.6mmID×15cm)
流动相：0.02％三氟乙酸水溶液/乙腈＝5/5→3/7(30分钟)
流速：1.0ml/分钟
柱温：30℃
检测波长：UV254nm
(物性数据)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，3.55(s，2H)，5.17(s，2H)，7.02(d，J＝8.4，1H)，7.40-7.48(m，3H)，7.54(t，J＝6.4Hz，1H)，7.89(d，J＝6.4Hz，1H)，8.11(d，J＝2.4Hz，1H)
根据本发明，可以高效地且在工业上有利地制造作为医药品有用的奥洛他定。

Claims (8)

1.一种式[II]所示的(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸或其酸加成盐的制造方法，其特征在于，
在溶剂中，在酸的存在下，对式(I)所示的11-(3-二甲氨基丙基)-11-羟基二苯并氧杂乙酸叔烷基酯或其盐进行加热，
式(I)中，Me表示甲基，R1、R2和R3分别独立地表示碳原子数1～4的烷基；
式[II]中，Me表示甲基，
其中，所述溶剂为有机溶剂、或有机溶剂和水的混合溶剂，
所述酸为氯化氢或硫酸，
所述加热是在50℃～150℃进行加热。
2.一种式[II]所示的(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂-2-乙酸或其酸加成盐的制造方法，其特征在于，
使式(III)所示的11-氧代二苯并氧杂乙酸叔烷基酯和式(IV)所示的格氏试剂反应，在溶剂中，在酸的存在下，对所得的式(I)所示的11-(3-二甲氨基丙基)-11-羟基二苯并氧杂乙酸叔烷基酯或其盐进行加热，
式(III)中，R1、R2和R3分别独立地表示碳原子数1～4的烷基；
式(Iv)中，Me表示甲基，x表示氯或溴原子；
式(I)中，R1、R2、R3分别独立地表示碳原子数1～4的烷基，Me表示甲基；
式[II]中，Me表示甲基，
其中，所述溶剂为有机溶剂、或有机溶剂和水的混合溶剂，
所述酸为氯化氢或硫酸，
所述加热是在50℃～150℃进行加热。
3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，酸是氯化氢。
4.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，溶剂是有机溶剂。
5.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，溶剂是有机溶剂和水的混合溶剂。
6.根据权利要求4所述的制造方法，其中，有机溶剂是甲苯。
7.根据权利要求5所述的制造方法，其中，有机溶剂是甲苯。
8.根据权利要求1所述的制造方法，其中，R1、R2和R3是甲基。
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