ES2253996B1 - Procedimiento para la preparacion del acido 11-((z)-3-(dimetilamino)propiliden)-6,11-dihidrodibenz(b,e)oxepinacetico. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion del acido 11-((z)-3-(dimetilamino)propiliden)-6,11-dihidrodibenz(b,e)oxepinacetico. Download PDF

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Abstract

Procedimiento para la preparación del ácido 11-[(Z)-3-(dimetilamino)propiliden]-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepinacético. Procedimiento para la preparación de olopatadina (I), que comprende la ciclación de un compuesto V por reacción con un compuesto VIII, para dar un producto de fórmula VI, el cual se desprotege para dar el compuesto I y si se desea, éste se transforma en una de sus sales.

Description

Procedimiento para la preparación del ácido 11-[(Z)-3-(dimetilamino)propiliden]-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepina-
cético.
Sector de la técnica al que se refiere la invención
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación del ácido 11-[(Z)-3-(dimetilamino)propiliden]-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepinacético útil como agente antihistamínico, y a los compuestos intermedios de dicha síntesis.
Descripción del estado de la técnica
El ácido 11-[(Z)-3-(dimetilamino)propiliden]-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepinacético, representado por la fórmula I y conocido en la literatura con el nombre de olopatadina, ha sido utilizado como principio activo, en forma de clorhidrato.
1
La preparación del compuesto de fórmula I se ha descrito en las patentes US5115883 y US4871865, a partir de la estructura base de dibenzo[b,e]oxepin-11-ona (fórmula II) adecuadamente sustituida,
2
donde R es CH_{2}COOH o un grupo transformable en CH_{2}COOH, como por ejemplo halógeno o CH_{2}CN. Esta transformación se lleva a cabo mediante dos métodos sintéticos diferentes:
A/ Preparación del compuesto de fórmula I mediante una reacción de Wittig por reacción de un compuesto de fórmula II con la sal de trifenilfosfina de fórmula III.
(III)Ph_{3}P = CH(CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2}
B/ Alternativamente, el compuesto de fórmula I se puede preparar mediante una reacción de Grignard, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II con el reactivo de fórmula IV,
(IV)(CH_{3})_{2}NCH_{2}CH_{2}CH_{2}MgX
donde X es un átomo de halógeno, seguido de deshidratación con un ácido fuerte.
Los procedimientos descritos hasta la fecha para la preparación de olopatadina presentan ciertos inconvenientes cuando se considera su aplicación a escala industrial, se hace por tanto necesario encontrar un procedimiento alternativo para preparar olopatadina. Este problema queda solucionado con el nuevo procedimiento de preparación descrito en la presente invención.
Resumen de la invención
Un aspecto de la presente invención es un procedimiento para la preparación del ácido 11-[(Z)-3-(dimetilamino)propiliden]-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepinacético de fórmula I y/o sus sales,
3
caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula V,
4
donde uno de R_{1} y R_{2} representa halógeno y el otro representa CH = CH-CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})_{2} y R_{3} representa un grupo protector de ácido, en presencia de un catalizador de paladio, para dar un compuesto de fórmula VI,
5
el cual se desprotege para dar el compuesto de fórmula I y si se desea, se transforma el compuesto de fórmula I en una sal.
Otro aspecto de la presente invención son los compuestos de fórmula VII,
6
donde uno de R_{4} y R_{5} representa halógeno y el otro representa CHO y R_{3} representa un grupo protector de ácido.
Otro aspecto de la presente invención son los compuestos de fórmula V,
7
donde uno de R_{1} y R_{2} representa halógeno y el otro representa CH = CH-CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})_{2} y R_{3} representa un grupo protector de ácido.
Los compuestos de fórmula VII y V son útiles como intermedios de síntesis en la preparación del compuesto I.
Descripción detallada de la invención
En las definiciones que se mencionan, el término grupo saliente representa un grupo que se desprende durante el transcurso de una reacción de desplazamiento tal como un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de yodo, cloro o bromo, o un radical alquilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi, por ejemplo un radical metansulfonato, toluenosulfonato, trifluorometansulfonato o bencenosulfonato.
El término grupo protector de ácido representa cualquier grupo descrito en la literatura con tal fin, como por ejemplo C_{1}-C_{4} alquilo, C_{1}-C_{4} haloalquilo, C_{1}-C_{4} alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo, arilo-C_{1}-C_{4}-alquilo, C_{3}-C_{6} cicloalquilo o arilo, donde arito representa fenilo o fenilo sustituido por uno o más grupos como por ejemplo, C_{1}-C_{4} alquilo, halógeno, C_{1}-C_{4} haloalquilo, C_{1}-C_{4} alcoxi o C_{1}-C_{4} haloalcoxi. Preferentemente el grupo protector de ácido es C_{1}-C_{4} alquilo, y más preferentemente representa metilo.
El término C_{1}-C_{4} alquilo, como grupo o como parte de un grupo, significa una cadena alquílica lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Por lo tanto, incluye los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, y tert-butilo.
Un grupo C_{1}-C_{4} haloalquilo significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo C_{1}-C_{4} alquilo por uno o más átomos de halógeno (es decir, flúor, cloro, bromo o yodo), que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos incluyen trifluorometilo, triclorometilo, fluorometilo, clorometilo, bromometilo, yodometilo, difluorometilo, diclorometilo, 2-cloroetilo, 2,2-dicloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentacloroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3-cloropropilo, 3,3-dicloropropilo, 3,3,3-tricloropropilo, 2,2,3,3,3-pentacloropropilo, 3-fluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,2,3,3-tetrafluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, heptafluoropropilo, 4-clorobutilo, 4-fluorobutilo, 4-yodobutilo y 4-bromobutilo.
Un grupo C_{3}-C_{6} cicloalquilo representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Un grupo C_{1}-C_{4} alcoxi significa un grupo resultante de la unión de un grupo C_{1}-C_{4} alquilo a un átomo de oxígeno tipo éter. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi.
Un grupo C_{1}-C_{4} haloalcoxi significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo C_{1}-C_{4} alcoxi por uno o más átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos incluyen trifluorometoxi, fluorometoxi, 2-cloroetoxi, 2-fluoroetoxi, 2-yodoetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi, 3-fluoropropoxi, 3-cloropropoxi, 2,2,3,3-tetrafluoropropoxi, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxi, heptafluoropropoxi, 4-fluorobutoxi, y 4-clorobutoxi.
Un grupo C_{1}-C_{4} alcoxi-C_{1}-C_{4}-alquilo significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo C_{1}-C_{4}-alquilo por uno o más grupos C_{1}-C_{4}-alcoxi que pueden ser iguales o diferentes. Como por ejemplo, metoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxietilo, 1-metoxipropilo, 2-metoxipropilo, etoximetilo, 1-etoxietilo, 2-etoxietilo, 2-propoxietilo, isopropoximetilo, 2-isopropoxietilo, butoximetilo, 1-butoxietilo, 2-butoxietilo y sec-butoximetilo, 2-sec-butoxietilo, terc-butoximetilo, 2-terc-butoxietilo y 1-terc-butoxietilo.
Un grupo arilo-C_{1}-C_{4}-alquilo significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo C_{1}-C_{4}-alquilo por uno o más grupos arilo, que pueden ser iguales o diferentes, como por ejemplo, fenilmetilo, feniletilo, 1,1-difeniletilo, 1,2-difeniletilo, 1-fenilpropilo, 4-bromofenilisopropilo, 4-bromofenilmetilo, 4-clorofeniletilo, 4-metoxifenilmetilo, 4-bromofeniletilo 1-(4-bromofenil)propilo y 2-(4-bromofenil)propilo.
El procedimiento de preparación del compuesto de fórmula I objeto de la invención se puede resumir en el siguiente esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
8
La transformación de un compuesto de fórmula V en un compuesto de fórmula VI se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio, tal como cualquiera de los habitualmente utilizados en síntesis orgánica como por ejemplo tetrakis(trifenilfosfina)paladio o acetato de paladio, y opcionalmente en presencia de una fosfina como trifenilfosfina o tri-O-tolilfosfina y/o una base, tal como trietilamina, cloruro de tetrabutilamonio o un carbonato de metal alcalino, como por ejemplo carbonato potásico o carbonato sódico, en el seno de un disolvente adecuado, como acetonitrilo, dimetilformamida, agua, o sus mezclas y a una temperatura adecuada preferiblemente comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.
En una realización preferida, la transformación de un compuesto de fórmula V en un compuesto de fórmula VI se lleva a cabo utilizando acetato de paladio como catalizador en presencia de base, preferentemente carbonato potásico y cloruro de tetrabutilamonio, preferentemente en el seno de acetonitrilo-agua.
El compuesto de fórmula VI se desprotege para dar el compuesto de fórmula I, mediante las condiciones ya conocidas para la desprotección de grupos protectores de ácidos tal y como se describe en "Protective groups in Organic synthesis" Theodora W. Greene (John Wiley and sons. Inc). Preferentemente cuando R_{3} = C_{1}-C_{4}-alquilo, en medio básico como por ejemplo NaOH acuoso y cuando R_{3} = arilo-C_{1}-C_{4}-alquilo mediante hidrogenación catalítica.
Opcionalmente, si se desea el compuesto de fórmula I puede transformarse en una sal, como las sales preparadas con un ácido inorgánico como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico y sales preparadas con un ácido orgánico, como ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido fumárico o ácido oxálico, preferentemente su sal clorhidrato. Las sales se preparan por reacción del compuesto de fórmula I con el correspondiente ácido, en el seno de un disolvente adecuado y a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo.
El compuesto de fórmula V se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula VII,
9
donde uno de R_{4} y R_{5} representa halógeno y el otro representa CHO y R_{3} tiene el significado anteriormente definido, por reacción con un compuesto de fórmula VIII o una sal del mismo,
10
donde X representa yodo, cloro o bromo, en presencia de una base.
La transformación de VII en un compuesto de fórmula V se lleva a cabo por reacción con el compuesto de fórmula VIII o una sal de adición de ácido del mismo, como por ejemplo su clorhidrato, bromhidrato o yodhidrato, preferentemente yodhidrato, en presencia de una base, tal como butil litio, diisopropilamiduro de litio, hidruro sódico, hidruro potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, hexametildisilazano sódico, hexametildisilazano potásico o hexametildisilazano lítico, en el seno de un disolvente adecuado, como tolueno o tetrahidrofurano, en una atmósfera de gas inerte como nitrógeno o argón y a una temperatura adecuada, preferentemente temperatura ambiente.
En una realización preferida, X representa yodo.
En otra realización preferida, uno de R_{4} y R_{5} representa yodo y el otro representa CHO.
En una realización más preferida, en la conversión de un compuesto de fórmula VII en V, R_{4} representa yodo y R_{5} representa CHO y la reacción se lleva a cabo con una base lítica como por ejemplo butillitio, diisopropillitio o hexametildisilazano lítico, preferentemente hexametildisilazano lítico.
En otra realización más preferida, en la conversión de un compuesto de fórmula VII en V, R_{4} representa CHO y R_{5} representa yodo y la reacción se lleva a cabo con una base sódica como por ejemplo hidruro sódico, carbonato sódico o hexametildisilazano sódico, preferentemente hexametildisilazano sódico.
El compuesto de fórmula VII se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula IX
11
por reacción con un compuesto de fórmula X
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12
donde R_{6} representa un grupo saliente y R_{3}, R_{4} y R_{5} tienen el significado anteriormente definido, en presencia de una base.
En la preparación de un compuesto de fórmula VII, la base utilizada puede ser por ejemplo, carbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico o fluoruro potásico, preferentemente carbonato potásico, y la reacción se lleva a cabo en el seno de un disolvente adecuado, como acetona, acetonitrilo o dimetilformamida, preferentemente acetonitrilo, a una temperatura preferentemente comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente.
En una realización preferida, R_{6} representa halógeno.
En una realización más preferida, R_{6} representa cloro, bromo o yodo.
Los intermedios de fórmula V y VII son nuevos y forman otro aspecto de la invención, como se ha indicado anteriormente.
Son preferidos los compuestos de fórmula VII donde uno de R_{4} y R_{5} representa halógeno y el otro representa CHO y R_{3} representa C_{1}-C_{4} alquilo.
Son más preferidos los compuestos de fórmula VII donde uno de R_{4} y R_{5} representa yodo y el otro representa CHO y R_{3} representa C_{1}-C_{4} alquilo.
Son aún más preferidos los compuestos de fórmula VII donde uno de R_{4} y R_{5} representa yodo y el otro representa CHO y R_{3} representa metilo.
Son preferidos los compuestos de fórmula V donde uno de R_{1} y R_{2} representa halógeno y el otro representa CH = CH-CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})_{2} y R_{3} representa C_{1}-C_{4} alquilo.
Son más preferidos los compuestos de fórmula V donde uno de R_{1} y R_{2} representa yodo y el otro representa CH = CH-CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})_{2} y R_{3} representa C_{1}-C_{4} alquilo.
Son más preferidos los compuestos de fórmula V donde uno de R_{1} y R_{2} representa yodo y el otro representa CH = CH-CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})_{2} y R_{3} representa metilo.
Son aún más preferidos los compuestos de fórmula V donde R_{1} representa yodo, R_{2} representa (E)-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})_{2} y R_{3} representa metilo.
Son aún más preferidos los compuestos de fórmula V donde R_{1} representa (Z)-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})_{2}, R_{2} representa yodo y R_{3} representa metilo.
Los compuestos de partida de fórmula IX, X y VIII son comerciales o se pueden preparar mediante procedimientos ya descritos en la literatura. Por ejemplo, el compuesto de fórmula IX, cuando R_{6} representa bromo y R_{4} representa CHO, puede prepararse siguiendo el procedimiento descrito por Xiao-Xiang y col. en Journal of Organic Chemistry, 2000, 65, 5298. El compuesto de fórmula X, cuando R_{3} representa C_{1}-C_{4} alquilo y R_{5} representa CHO, puede prepararse siguiendo el procedimiento descrito en Acta Chem. Scand. 1999, 53(4), 258-262 y el compuesto de fórmula X, cuando R_{3} representa C_{1}-C_{4} alquilo y R_{5} representa yodo, puede prepararse siguiendo el procedimiento descrito en WO 01/90105. Por otro lado, los compuestos de fórmula VIII, puede prepararse siguiendo el procedimiento descrito en J. Am. Chem. Soc 1985, 107, 217-226.
La invención se ilustra a continuación con los siguientes ejemplos, que no deben entenderse en ningún caso como limitativos del ámbito de la presente invención.
Ejemplo 1 [3-formil-4-(2-yodo-benziloxi)-fenil]acetato de metilo
A una disolución de 1-clorometil-2-yodobenceno (21.68 g, 85.9 mmol), carbonato potásico (13.06 g, 94.5 mmol) y Nal (3.22 g, 21.5 mmol) en acetonitrilo (273 ml) a la temperatura de reflujo se adicionó lentamente una disolución de (3-formil-4-hidroxifenil)acetato de metilo (17.2 g, 85.9 mmol) en acetonitrilo (68 ml) y la mezcla de reacción se mantuvo a esta temperatura durante 3 horas. Cuando la mezcla alcanzó temperatura ambiente, el residuo formado se filtró, se lavó con acetonitrilo y se concentró para dar un residuo que se disolvió en tolueno (330 ml) y se lavó con NaOH 0.1 N y agua. La fase orgánica se concentró a sequedad, se diluyó con acetona (330 ml) y se adicionó sobre agua (500 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y lavó con agua para dar 33.95 g (96%) de [3-formil-4-(2-yodo-benziloxi)-fenil]acetato de metilo que se purificó por cristalización en tolueno-ciclohexano (99% HPLC).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 3,61 (s, 2 H, CH_{2}-CO_{2}CH_{3}); 3,69 (s, 3 H, CH_{3}); 5,15 (s, 2 H, O-CH_{2}-Ph); 6.99-7.92 (7H, Ar); 10,55 (s, 1 H, CHO).
Ejemplo 2 [4-(2-formil-benziloxi)-3-yodo-fenil]acetato de metilo
A una disolución de 4-hidroxi-3-yodofenilacetato de metilo (16.06 g, 55 mmol), carbonato potásico (8.36 g, 60.50 mmol) y Nal (2.07 g, 13.80 mmol) en acetonitrilo (88 ml), se adicionó 2-bromometilbenzaldehido (1l g, 55.26 mmol) en acetonitrilo (132 ml). La mezcla resultante se calentó a la temperatura de reflujo del disolvente y se mantuvo en agitación a dicha temperatura durante 3 horas. La mezcla resultante se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró a sequedad para dar un residuo que se disolvió en tolueno (212 ml) y se lavó con NaOH 0.05 N. Después de la separación de las fases, la fase acuosa se lavó de nuevo con tolueno (100 ml) y las fases orgánicas se lavaron con agua (2 x 100 ml, 1 x 50 ml) y se concentraron a sequedad para dar un residuo que se disolvió de nuevo con acetona-agua a 30°C, posteriormente la mezcla se enfrió hasta 20-22°C. El sólido formado se filtró para dar 18 g (80%) de [4-(2-formil-benziloxi)-3-yodo-fenil]acetato de metilo (98%HPLC).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 3.541 (s, 2H, CH_{2}OOOCH_{3}); 3.69 (s, 3H, -CH_{3}); 5.54 (s, 2H, O-CH_{2}-Ph); 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H, Ar); 7.22 (dd, J = 8.4 y 2.1 Hz, 1 H, Ar); 7.54 (t, J =7.5Hz, 1 H, Ar); 7.69 (dt, J = 7.8 Hz y 0.5 Hz, 1 H); 7.73 (d, J =2.1 Hz, 1H, Ar); 7.86 (dd, J =7.8 y 1.5 Hz), 1H, Ar); 8.08 (d, J =7.8 Hz, 1H, Ar) 10.15 (s, 1H, CHO).
Ejemplo 3 (E)-[3-(4-dimetilamino-but-1-enil)-4-(2-yodo-benziloxi)-fenil]acetato de metilo
A una dispersión del yoduro de (3-dimetilamino-propil)-trifenil fosfonio (24.33 g, 51.2 mmol) en tolueno anhidro (300 ml) a temperatura ambiente y bajo atmósfera inerte, se adicionó gota a gota hexametildisilazano lítico (1 M THF, 51.5 ml, 51.5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación se adicionó una disolución de [3-formil-4-(2-yodo-benziloxi)-fenil]acetato de metilo (5 g, 12.2 mmol) en tolueno anhidro y se agitó a temperatura ambiente durante 2.30 h. A la mezcla resultante se adicionó HCl 2 N y las fases orgánicas se lavaron con HCl 2 N. Las fases acuosas se lavaron con tolueno y posteriormente se basificaron con carbonato potásico. Las fases acuosas se extrajeron con acetato de etilo, se filtraron, secaron y se concentraron a sequedad para dar 4.74 g (83%) de [3-(4-dimetilamino-but-1-enil)-4-(2-yodo-benziloxi)-fenil]acetato de metilo (88:12 E/Z), que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Se obtuvo una muestra analítica del compuesto titular isoméricamente puro por cromatografía sobre sílice gel de una alícuota del crudo de reacción.
(E): ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 2.26 (s, 6H, N(CH_{3})_{2}); 2.43 (s, 4H, CH_{2}-CH_{2}); 3.52 (s, 2H, CH_{2}COOCH_{3}); 3.69 (s, 3H, OCH_{3}); 5.14 (s, 2H, CH_{2}OPh); 6.14 (dm, 1H, = CH-CH_{2}); 6.72 (d, J = 15.6Hz, Ph-CH = CH-); 6.83 (d, J = 8.4Hz, 1H, Ar); 7.24 (m, 3H, Ar); 7.49 (m, 2H, Ar); 7.71 (d, J = 2.1 Hz, Ar).
Ejemplo 4 (Z)-(4-(2-(4-dimetilamino-but-1-enil)-benziloxi)-3-yodo-fenil)acetato de metilo
A una dispersión de yoduro de (3-dimetilamino-propil)-trifenil fosfonio (24.3 g, 51 mmol) en tolueno anhidro (60 mL) a temperatura ambiente y bajo atmósfera inerte, se adicionó lentamente hexametildisilazano potásico (0.5 M en tolueno, 102.5 ml, 51 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación se adicionó una disolución de [4-(2-formil-benziloxi)-3-yodo-fenil]acetato de metilo (5 g, 12 mmol) en tolueno anhidro, y se agitó durante 2.5 h a temperatura ambiente. A la mezcla resultante se adicionó HCl 2 N y las fases orgánicas se lavaron con HCl 2 N. Las fases acuosas se lavaron con tolueno y posteriormente se basificaron con carbonato potásico. Las fases acuosas se extrajeron con acetato de etilo, se filtraron, secaron y se concentraron a sequedad para dar 10.2 g (73%) {4-[2-(4-dimetilamino-but-1-enil)-benziloxi]-3-yodo-fenil}acetato de metilo (72:28 Z/E), que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Se obtuvo una muestra analítica del compuesto titular isoméricamente puro por cromatografía sobre sílice gel de una alícuota del crudo de reacción.
(Z): ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 2.16 (s, 6H, N(CH_{3})_{2}); 2.33 (s, 4H, CH_{2}-CH_{2}); 3.51 (s, 2H, CH_{2}COOCH_{3}); 3.68 (s, 3H, OCH_{3}); 5.04 (s, 2H, CH_{2}O); 5.80 (m, 1H, = CH-CH_{2}); 6.59 (d, J =11.4Hz, 1H, Ph-CH = CH); 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H, Ar); 7.24 (m, 4H, Ar); 7.64 (m, 1 H, Ar); 7.70 (d, J = 2.4Hz, 1 H, Ar).
Ejemplo 5 (Z)-[11-(3-dimetilamino-propiliden)-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oxepin-2-il)acetato de metilo
Método A
Una mezcla del compuesto obtenido del ejemplo 3 (10 g, 18 mmol), carbonato potásico (7.2 g, 52 mmol) y cloruro de tetrabutilamonio (5.8 g, 20 mmol) en una disolución de acetonitrilo-agua 10:1 (v/v) (400 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta disolución se adicionó acetato de paladio (II) (0.945 g, 4 mmol) y se mantuvo en agitación a 60°C durante 24 horas. Cuando la mezcla de reacción alcanzó temperatura ambiente, se concentró a sequedad y se disolvió en tolueno (100 ml), se lavó con ácido acético acuoso 10% (v/v). Las fases acuosas se lavaron con tolueno (100 ml) y se basificaron con carbonato potásico. Las fases acuosas se extrajeron con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron, filtraron y evaporaron a sequedad para dar 3.1 g de (Z)-[11-(3-dimetilamino-propiliden)-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oxepin-2-il]acetato de metilo (97.27% de pureza HPLC).
Se obtuvo una muestra analítica del compuesto titular isoméricamente puro por cromatografía sobre sílice gel de una alícuota del crudo de reacción.
(Z): ^{1}H-RMN (300MHz, CDCl_{3}): 2.15 (s, 6H, N(CH_{3})_{2}); 2.37 (m, 4H, CH_{2}-CH_{2}); 3.52 (s, 2H, CH_{2}-COOCH_{3}); 3.67 (s, 3H, CH_{3}); 4.80 (señal ancha, 1H, CH_{2}-O); 5.48 (señal ancha, 1H, CH_{2}-O); 6.02 (t, 1H, = CH-CH_{2}); 6.70 (d, J = 8.4Hz, 1H, Ar); 7.02 (dd, J = 8.4 y 2.4Hz, 1H, Ar); 7.25 (mc, 5H, Ar).
Método B
Una mezcla del producto obtenido en el ejemplo 4 (10 g, 21 mmol), carbonato potásico (7.3 g, 53 mmol) y cloruro de tetrabutilamonio (5.9 g, 21 mmol) en una disolución de acetonitrilo-agua 10:1 (v/v) (80 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A esta disolución se adicionó acetato de paladio (II) (0.96 g, 4.2 mmol) y se mantuvo en agitación a 60°C durante 24 horas. Cuando la mezcla de reacción alcanzó temperatura ambiente, se concentró a sequedad y se adicionó acetato de etilo (160 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y posteriormente con una solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó, filtró y evaporó a sequedad para dar 7.8 g de (Z)-[11-(3-dimetilamino-propiliden)-6,11-dihidro-dibenzo[b,e]oxepin-2-il]acetato de metilo (85.87% de pureza HPLC).
Ejemplo 7 Clorhidrato del ácido 11-j(Z)-3-dimetilamio)propiliden]-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-acético
Una mezcla del producto obtenido en el ejemplo 5 (método A) (1.31 g, 3.57 mmol) en metanol (25 ml) y agua (5 ml) se agitó a temperatura ambiente en presencia de NaOH 5 N (1.5 ml, 7.50 mmol) durante 5 horas. Se neutralizó con HCl 2 N y se evaporó a sequedad. El producto obtenido se disolvió en agua y se lavó a través de una resina de intercambio iónico, el producto deseado eluyó con mezcla de metanol-agua. Las fases orgánicas se concentraron para dar 1.16 g (92%) del ácido 11-[(Z)-3-dimetilamino)propiliden]-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-acético (95% pureza HPLC).
El ácido formado se disolvió en agua (11 ml) y se adicionó HCl 2 N (2 ml, 4.10 mmol). Se agitó y se evaporó a sequedad. El aceite obtenido se calentó a reflujo con acetona (25 ml) durante 30 min. La suspensión se dejó enfriar, se filtró, lavó y secó para dar 0.88 g (70% global) del clorhidrato del ácido 11-[(Z)-3-dimetilamio)propiliden]-6,11-dihidrodibenz[b,e]oxepin-2-acético (99.17% pureza HPLC).

Claims (25)

1. Un procedimiento para la preparación del ácido 11-[(Z)-3-(dimetilamino)propiliden]-6,11-dihidrodibenz[b,e]
oxepinacético de fórmula I y/o sus sales,
13
caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula V,
14
donde uno de R_{1} y R_{2} representa halógeno y el otro representa CH = CH-CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})_{2} y R_{3} representa un grupo protector de ácido, en presencia de un catalizador de paladio, para dar un compuesto de fórmula VI,
15
el cual se desprotege para dar el compuesto de fórmula I y si se desea, se transforma el compuesto de fórmula I en una sal.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque R_{3} representa C_{1}-C_{4} alquilo.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque el catalizador de paladio es acetato de paladio.
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R_{1} representa halógeno y R_{2} representa (E)-CH = CH-CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})_{2}.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R_{1} representa (Z)-CH = CH-CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})_{2} y R_{2} representa halógeno.
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque un compuesto de fórmula V se prepara a partir de un compuesto de fórmula VII,
16
donde uno de R_{4} y R_{5} representa halógeno y el otro representa CHO y R_{3} tiene el significado anteriormente definido, por reacción con un compuesto de fórmula VIII o una sal del mismo,
17
donde X representa yodo, cloro o bromo, en presencia de una base.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque X representa yodo.
8. Procedimiento según las reivindicaciones 6 o 7, caracterizado porque uno de R_{4} y R_{5} representa yodo y el otro representa CHO.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque R_{4} representa yodo y R_{5} representa CHO y la reacción se lleva a cabo con una base lítica.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque la base lítica es hexametildisilazano lítico.
11. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque R_{4} representa CHO y R_{5} representa yodo y la reacción se lleva a cabo con una base sódica.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque la base sódica es hexametildisilazano sódico.
13. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12, caracterizado porque un compuesto de fórmula VII se prepara a partir de un compuesto de fórmula IX
18
por reacción con un compuesto de fórmula X
19
donde R_{6} representa un grupo saliente y R_{3}, R_{4} y R_{5} tienen el significado anteriormente definido, en presencia de una base.
14. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado porque la base utilizada en la reacción de IX con X es carbonato potásico.
15. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado porque R_{6} representa halógeno.
16. Un compuesto de fórmula VII,
20
donde uno de R_{4} y R_{5} representa halógeno y el otro representa CHO y R_{3} representa un grupo protector de ácido.
17. Compuesto según la reivindicación 16, donde uno de R_{4} y R_{5} representa halógeno y el otro representa CHO y R_{3} representa C_{1}-C_{4} alquilo.
18. Compuesto según la reivindicación 17, donde uno de R_{4} y R_{5} representa yodo y el otro representa CHO y R_{3} representa C_{1}-C_{4} alquilo.
19. Compuesto según la reivindicación 18, donde uno de R_{4} y R_{5} representa yodo y el otro representa CHO y R_{3} representa metilo.
20. Un compuesto de fórmula V,
21
donde uno de R_{1} y R_{2} representa halógeno y el otro representa CH = CH-CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})_{2} y R_{3} representa un grupo protector de ácido.
21. Compuesto según la reivindicación 20, donde uno de R_{1} y R_{2} representa halógeno y el otro representa CH = CH-CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})_{2} y R_{3} representa C_{1}-C_{4} alquilo.
22. Compuesto según la reivindicación 21, donde uno de R_{1} y R_{2} representa yodo y el otro representa CH = CH-CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})_{2} y R_{3} representa C_{1}-C_{4} alquilo.
23. Compuesto según la reivindicación 22, donde uno de R_{1} y R_{2} representa yodo y el otro representa CH = CH-CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})_{2} y R_{3} representa metilo.
24. Compuesto según la reivindicación 23, donde R_{1} representa yodo, R_{2} representa (E)-CH = CH-CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})_{2} y R_{3} representa metilo.
25. Compuesto según la reivindicación 23, donde R_{1} representa (Z)-CH = CH-CH_{2}-CH_{2}-N(CH_{3})_{2}, R_{2} representa yodo y R_{3} representa metilo.
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