PT801054E - Processo para a producao de um derivado 2-(2-hidroximetilfenil)acetamida e intermediario para a sua producao - Google Patents

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PT801054E
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Akira Takase
Hiroyuki Kai
Takami Murashi
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Shionogi & Co
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Description

DESCRIÇÃO “PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE UM DERIVADO 2-(2-HIDRO-XIMETILFENIL)A CETAMIDA E INTERMEDIÁRIO PARA A SUA PRODUÇÃO” O presente invento refere-se a um processo para a produção de um derivado 2-(2-hidroximetilfenil)acetamida, particularmente um 2-(2-hidro-ximetilfenil)-2-alcoxi(ou hidroxi)iminoacetamida, que é um intermediário para a produção de compostos alcoxiiminoacetamida úteis como fungicidas agrícolas. O presente invento refere-se também a um intermediário para a produção do derivado 2-(2-hidroximetilfenil)acetamida.
Antecedentes do Invento
Uma 2-(2-hidroximetilfenil)-2-alcoxi(ou hidroxi)iminoacetamida é um intermediário importante para a produção de derivados alcoxiiminoacetamida úteis como fungicidas agrícolas (ver JP-A 3-246268, JP-A 4-182461). Conhecem-se os processos seguintes para produção do intermediário: o processo que compreende a reacção do éster de ácido 2-(2-halometilfenil)-2-alcoxiiminoacético com um acetato metálico, seguido por uma amina (JP-A 3-246268) e o processo que compreende a conversão do grupo halometilo de uma 2-(2-halometilfenil)-2-alcoxi-iminoacetamida num grupo hidroximetilo (JP-A 5-097768).
No entanto, há ainda espaço para melhorias nestes processos. O objectivo do presente invento é o de proporcionar um processo industrialmente vantajoso para produção de uma 2-(2-hidroximetilfenil)-2--alcoxi(ou hidroxi)iminoacetamida.
Um outro objectivo do presente invento é o de proporcionar um intermediário para a produção de uma 2-(2-hidroximetilfenil)-2-alcoxi(ou -2- hidroxi)iminoacetamida.
Descricão do Invento
Os presentes inventores realizaram uma pesquisa intensa de forma a atingir os objectivos acima. Como resultado, verificaram que se pode obter uma 2-(2-hidroximetilfenil)-2-alcoxi(ou hidroxi)iminoacetamida por sujeição do composto correspondente, no qual o grupo hidroxilo do grupo hidroximetilo é protegido, a desprotecção. Deste modo, foi realizado o presente invento. O presente invento refere-se a um processo para a produção de um composto da fórmula(I): HO un
(Isómero E) (I) 1 2 na qual R e R são o mesmo ou diferentes e são hidrogénio ou alquilo e R é hidrogénio ou alquilo, caracterizado por compreender a remoção do grupo protector (P) do hidroxilo de um composto da fórmula (II):
OR
(Isómero E) (Π) p-o na qual P é um grupo protector de hidroxilo, ~ indica um isómero E, isómero Z ou uma sua mistura, e os outros símbolos são como acima definidos. -3-
Num aspecto preferido, o presente invento refere-se a um processo para a produção de um composto da fórmula (1-2): ho\rKn
(1-2)
.rI CO-NC ^R2 (Isómero E) 3 r na qual R é alquilo e os outros símbolos são como acima definidos, caracterizado por compreender a remoção de um grupo protector (P) do hidroxilo de um composto da fórmula (II-1): p-o
OH l
N íl ΊKj?
CO-N R1 R2
(II-D na qual cada símbolo é como acima definido, para se obter um composto da fórmula (1-1):
R1 R2 (I -1) na qual cada símbolo é como acima definido, e depois alquilação do composto da fórmula (1-1). i -4-
No presente invento, o composto da fórmula (II) pode ser obtido por reacção de um composto da fórmula (IV): p-o
(IV)
COCO-N \ R1 R2 na qual cada símbolo é como acima definido, com um composto da fórmula (III): (III)
NH2OR na qual R é como acima definido. O presente invento proporciona também um composto da fórmula (Π):
(ΙΓ) R1 CO-N^ ^R2 1 2 2 na qual R e R são o mesmo ou diferentes e são hidrogénio ou alquilo, R é hidrogénio ou alquilo, P é trialquilsililo, triaralquilsililo, alquildiarilsililo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, tetra-hidropiranilo, te-tra-hidrotiopiranilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotiofuranilo ou aralqui-loxi-alquilo, e ~ indica um isómero E, isómero Z ou uma sua mistura; e um composto da fórmula (IV’): * -5- Ρ2-0 * -5- ,R‘
(IV’) COCO-N: na qual cada símbolo é como acima definido (Os compostos das fórmulas (ΙΓ) e (IV’) são incluídos nas fórmulas (II) e (IV) acima, respectivamente). O alquilo representado por R, R , R e R nas fórmulas acima inclui, por exemplo, alquilo tendo 1 a 8 átomos de carbono, de preferência 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isobutilo, sec-butilo e t-butilo. Em particular, prefere-se o metilo.
Os grupos protectores de hidroxilo representados por P e P incluem, por exemplo, grupos protectores convencionais de um grupo hidroxilo, tais como grupos protectores tipo éter e grupos protectores tipo acetal, descritos em T.W. Green, “Protective Groups in Organic Synthesis”, pg. 1-113, John Wiley & Sons (1981); e C.B. Reese, “Protective Groups in Organic Chemistry”, editado por J.F. McOmie, pg. 95-143; Plenum Press (1973).
Os grupos protectores tipo éter incluem, por exemplo, grupos alquilo (por exemplo, alquilo(C1.6), de preferência alquilo(C]_4), tal como metilo, etilo, propilo e t-butilo), alcenilo (por exemplo, alcenilo(C2_6), de preferência alcenilo(C2.4), tal como alilo), aralquilo (por exemplo, aril(C6.10)--alquilo(CM) substituído ou não substituído, tal como benzilo, p-metoxibenzilo e trifenilmetilo), trialquilsililo (por exemplo, tri(alquil (Ci.6))sililo tal como triisopropilsililo e t-butildimetilsililo), alquil-dia-rilsililo (por exemplo, (alquil(C1.6))di(aril(C6.10))sililo tal como t-butil-difenilsililo) e triaralquilsililo (por exemplo, tribenzilsililo).
Os grupos protectores tipo acetal incluem, por exemplo, alcoxial- <*· -6- quilo (por exemplo, alcoxi(C1.4)-alquilo(C1.4) tal como metoximetilo, 1-etoxietilo e 1-metil-l-metoxietilo), alcoxialcoxialquilo (por exemplo, alcoxi(C1.4)-alcoxi(C1.4)-alquilo(C1.4) tal como metoxietoximetilo), alquil-tioalquilo (por exemplo, alquil(C,_4)tio-alquilo(C M) tal como metil-tiometilo), tetra-hidropiranilo (por exemplo, tetra-hidropirano-2-ilo ou 4-metoxitetra-hidropirano-4-ilo), tetra-hidrotiopiranilo (por exemplo, tetra--hidrotiopirano-2-ilo), tetra-hidrofuranilo (por exemplo, tetra-hidrofurano--2-ilo), tetra-hidrotiofuranilo (por exemplo, tetra-hidrotiofurano-2-ilo) ou aralquiloxi-alquilo (por exemplo, benziloximetilo).
Os grupos protectores são, preferivelmente, removíveis por tratamento com ácido, particularmente removíveis por tratamento com ácido e estáveis sob condições de síntese de um reagente de Grignard (por exemplo, o composto (VIII) descrito abaixo) ou condições básicas. Os exemplos preferidos dos grupos protectores incluem aralquilo (por exemplo, trifenilmetilo), trialquilsililo (por exemplo, t-butildi-metilsililo ou triisopropilsililo), triaralquilsililo (por exemplo, triben-zilsililo), alcoxialquilo (por exemplo, metoximetilo, 1-etoxietilo ou 1-metil-l-metoxietilo), tetra-hidropiranilo (por exemplo, tetra-hidropirano--2-ilo), tetra-hidrotiopiranilo (por exemplo, tetra-hidrotiopirano-2-ilo), tetra-hidrofuranilo (por exemplo, tetra-hidrofurano-2-ilo), tetra-hidrotiofuranilo (por exemplo, tetra-hidrotiofurano-2-ilo). Em particular, prefere-se o tetra-hidropirano-2-ilo, 1-etoxietilo e tetra-hidrofurano-2-ilo.
Os compostos das fórmulas (II) e (II-1) e (II-2) descritos abaixo existem como isómeros E ou Z. Estes compostos incluem isómeros E ou Z e suas misturas, a não ser que de outro modo indicado. Nas fórmulas acima, isto é indicado pela linha ondulada
Os compostos das fórmula (I), (1-1), (1-2) e (II-1) podem estar na forma de sais. Os exemplos dos sais incluem sais de metais è- -7- alcalinos (por exemplo, sais de sódio, sais de potássio ou sais de lítio).
Os exemplos preferidos do composto da fórmula (I) incluem o composto da fórmula (I) na qual R é um átomo de hidrogénio ou metilo, e R1 eR2 são um átomo de hidrogénio; e o composto da fórmula (I) na qual R é um átomo de hidrogénio ou metilo, e qualquer um de R e R é um átomo de hidrogénio e o outro é metilo.
As concretizações preferidas do processo do presente invento são as seguintes. O composto da fórmula (I) desejado (em seguida por vezes abreviado como composto (I); os outros compostos são também abreviados da mesma maneira) consiste no composto (1-1) em que R é um átomo de hidrogénio e no composto (1-2) em que R é alquilo. O composto (1-1) pode ser preparado de acordo com o Esquema 1 e o composto (1-2) pode ser preparado de acordo com o Esquema 3 ou 4.
Esquema 1
(Isómero E) no qual cada símbolo é como acima definido.
Isto é, o composto (1-1) pode ser obtido por remoção do grupo protector (P) do hidroxilo do composto (II-1).
Nesta reacção, o grupo protector de hidroxilo é removido e a isomerização no isómero E prossegue em simultâneo. Por conseguinte, não é necessário um passo de isomerização separado para o isómero E, poden- -8- do o composto (1-1) ser obtido com elevado rendimento e pureza.
Esta reacção pode ser realizada por processos de desprotecção convencionais de hidroxilo protegido, por exemplo, por aqueles descritos em T.W. Green, “Protective Groups in Organic Synthesis”, pg. 1-113, John Wiley & Sons (1981); e C.B. Reese, “Protective Groups in Organic Chemistry”, editado por J.F. McOmie, pg. 95-143; Plenum Press (1973).
Por exemplo, quando o grupo protector de hidroxilo é alquilo (por exemplo, t-butilo), alcenilo (por exemplo, alilo), aralquilo (por exemplo, trifenilmetilo), trialquilsililo (por exemplo, t-butildimetilsililo ou triiso-propilsililo), alquildiarilsililo (por exemplo, t-butildifenilsililo), triaral-quilsililo (por exemplo, tribenzilsililo), alcoxialquilo (por exemplo, metoximetilo, 1-etoxietilo ou 1-metil-l-metoxietilo), alcoxialcoxialquilo (por exemplo, metoxietoximetilo), alquiltioalquilo (por exemplo, metil-tiometilo), tetra-hidropiranilo (por exemplo, tetra-hidropirano-2-ilo ou 4-metoxitetra-hidropirano-4-ilo), tetra-hidrotiopiranilo (por exemplo, tetra--hidrotiopirano-2-ilo), tetra-hidrofuranilo (por exemplo, tetra-hidrofurano--2-ilo, etc.), tetra-hidrotiofuranilo (por exemplo, tetra-hidrotiofurano-2-ilo) ou aralquiloxi-alquilo (por exemplo, benziloximetilo), a desprotecção pode ser realizada por tratamento do composto (II-1) com um ácido.
Os ácidos que podem ser geralmente utilizados incluem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos hidro-halogénicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico ou ácido iodídrico), haletos de hidrogénio (por exemplo, cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio ou iodeto de hidrogénio), ácido bórico, ácido fosfórico ou ácido sulfurico; ácidos sulfónicos (por exemplo, ácidos sulfónicos alifáticos tal como ácido trifluorometanossulfónico e ácidos sulfónicos aromáticos tal como ácido toluenossulfónico), ácidos carboxílicos (por exemplo, ácido acético ou ácido trifluoroacético), sílica gel, ácidos de Lewis [por exemplo, haletos de -9- alumínio (por exemplo, cloreto de alumínio), cloreto de zinco ou tetracloreto de titânio]. Podem ser seleccionados a partir destes ácidos um ou mais ácidos adequados. A quantidade do ácido a ser utilizado é uma quantidade vestigial até 1 equivalente. Alternativamente, podem-se utilizar como solventes ácidos carboxílicos.
Os solventes a serem utilizados incluem, por exemplo, hidro-carbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno ou xileno), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano ou 1,2-dicloroetano), éteres (por exemplo, tetra-hidrofurano ou dioxano), álcoois (por exemplo, metanol ou etanol), nitrilos (por exemplo, acetonitrilo), água e seus solventes misturados. A temperatura reaccional é de -80 a 150°C, de preferência de -10 a 80°C. O tempo de reacção é de 1 minuto a 3 horas, de preferência 5 minutos a 1 hora.
Quando o grupo protector é sililo substituído, o grupo protector pode também ser removido sob condições básicas (por exemplo, etanol contendo hidróxido de sódio/água) ou na presença de anião fluoreto (por exemplo, n-Bu4N+F‘ ou C5C5N+HF').
Uma vez que o composto (1-1) assim obtido tem uma elevada relação de isómero E/isómero Z, em que predomina o isómero E preferido, pode ser utilizado no passo seguinte como mistura reaccional ou produto em bruto, ou se necessário, após purificação por processos convencionais (por exemplo, cromatografia em coluna ou recristalização). O composto (II-1) que pode ser utilizado como material de partida para esta reacção pode ser preferivelmente preparado de acordo com o Esquema 2 abaixo. - 10-
Esquema 2
(IV) (II-1) no qual cada símbolo é como acima definido.
Isto é, o composto (II-1) pode ser preparado por reacção do composto (IV) com hidroxilamina e/ou o seu sal num solvente adequado. A quantidade da hidroxilamina a ser utilizada é de 1 a 4 equivalentes, de preferência 1 a 3 equivalentes, com base no composto (IV).
Os sais de hidroxilamina incluem, por exemplo, sais com ácido mineral tal como ácido clorídrico ou ácido sulfurico. Quando se utilizam os sais de hidroxilamina, os sais são neutralizados com uma base de forma a não remover o grupo protector de hidroxilo. As bases que podem ser utilizadas incluem, por exemplo, hidróxidos metálicos (por exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio), carbonatos metálicos (por exemplo, carbonato de sódio ou carbonato de potássio), alcóxidos metálicos (por exemplo, metóxido de sódio ou etóxido de sódio) e aminas (por exemplo, piridina). A quantidade da base a ser utilizada é de 1 a 3 equivalentes, de preferência 1 a 2 equivalentes, com base no sal de hidroxilamina.
Os solventes que podem ser utilizados incluem, por exemplo, hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno ou xileno), hidro-carbonetos halogenados (por exemplo, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano), éteres (por exemplo, tetra-hidrofurano ou dioxano), álcoois (por exemplo, metanol, etanol, n-propanol ou isopropanol) ou água e seus solventes - 11 - misturados. A temperatura reaccional é de 0 a 150°C, de preferência de 20 a 100°C. O tempo de reacção é normalmente de cerca de 15 minutos a 24 horas. O composto (II-1) assim obtido pode ser utilizado no passo seguinte como mistura reaccional ou produto em bruto, ou após purificação por processos convencionais (por exemplo, cromatografia em coluna ou recristalização). O composto (1-2) pode ser preparado de acordo com o Esquema 3 abaixo.
Esquema 3
R1 R2 (1-1) A Iqu ilação -►
R1 R2 (1-2) no qual cada símbolo é como acima definido.
Isto é, o composto (1-2) pode ser preparado por reacção do composto (1-1) com um agente alquilante na presença de uma base num solvente adequado para alquilar o composto (1-1).
Os agentes alquilantes incluem, por exemplo, sulfatos de dialquilo (por exemplo, sulfatos de dialquilo(C!.6) tal como sulfato de dimetilo ou sulfato de dietilo), haletos de alquilo (por exemplo, haletos de alquilo(Cj.6) tal como cloreto de metilo, brometo de metilo ou iodeto de metilo). A quantidade do agente alquilante a ser utilizado é de 1 a 10 moles, de preferência 1 a 1,5 moles, por mole do composto (1-1). - 12-
Os solventes incluem, por exemplo, cetonas (por exemplo, acetona ou etilmetilcetona), éteres (por exemplo, tetra-hidrofurano ou dioxano), hidrocarbonetos (por exemplo, tolueno, benzeno, hexano ou ciclo-hexano), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano ou 1,2-diclo-roetano), álcoois (por exemplo, metanol ou etanol) ou água e seus solventes misturados.
As bases incluem, por exemplo, carbonatos metálicos (por exemplo, carbonato de sódio ou carbonato de potássio), hidróxidos metálicos (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio), hidretos metálicos (por exemplo, hidreto de sódio ou hidreto de lítio). A quantidade da base a ser utilizada é de 1 a 10 moles, de preferência 1 a 2 moles, por mole do composto (1-1).
Se necessário, esta reacção pode ser realizada na presença de um catalisador de transferência de fase. Os catalisadores de transferência de fase incluem, por exemplo, sais de amónio quaternários [por exemplo, haletos de tetraalquilamónio (por exemplo, cloreto de tetrabutilamónio ou brometo de tetrabutilamónio), hidrossulfatos de tetraalquilamónio (por exemplo, hidrossulfato de tetrabutilamónio)], aminas (por exemplo, tris(3,6-dioxa-heptil)amina). A quantidade do catalisador de transferência de fase a ser utilizado é de 0,01 a 1 mole, de preferência 0,01 a 0,2 mole, por mole do composto (1-1). A temperatura reaccional é normalmente de -20 a 100°C, de preferência 0 a 50°C, e o tempo de reacção é normalmente de 1 a 24 horas. O composto (1-2) assim obtido pode ser utilizado no passo seguinte como mistura reaccional ou produto em bruto, ou após purificação por processos convencionais (por exemplo, cromatografia em coluna ou recristalização). - 13-
Altemativamente, o composto (1-2) pode ser preparado de acordo com o Esquema 4 abaixo.
Esquema 4
OR3 \ ifS ^ /Ri ^CO-N^ Desprotecção -► XR2 (II - 2 )
\ R1 R2 (1-2) no qual cada símbolo é como acima definido.
Isto é, o composto (1-2) pode ser preparado por remoção do grupo protector (P) do hidroxilo do composto (II-2).
Nesta reacção, o grupo protector do grupo hidroxilo é removido e a isomerização no isómero E prossegue em simultâneo. Por conseguinte, não é necessário um passo de isomerização separado no isómero E, podendo o composto (1-2) ser obtido com elevado rendimento e pureza.
Esta reacção pode ser realizada sob as mesmas condições de reacção que as da reacção do Esquema 1. O composto (1-2) assim obtido pode ser utilizado no passo seguinte como mistura reaccional ou produto em bruto, ou após purificação por processos convencionais (por exemplo, cromatografia em coluna ou recristalização). O composto (II-2) que pode ser utilizado como material dè partida da reacção do Esquema 4 pode ser preferivelmente preparado de acordo com o Esquema 5 abaixo. -14-
Esquema 5 -14-
(IV) (II - 2 ) no qual cada símbolo é como acima definido.
Isto é, o composto (II-2) pode ser preparado por reacção do composto (IV) com o composto (III-1) e/ou seus sais. Os sais do composto (III-1) incluem os mesmos sais que os da hidroxilamina do Esquema 2.
Esta reacção pode ser realizada sob as mesmas condições de reacção que as da reacção do Esquema 2. O composto (ΙΙ-2) assim obtido pode ser utilizado no passo seguinte como mistura reaccional ou produto em bruto, ou após purificação por processos convencionais (por exemplo, cromatografia em coluna ou recristalização). O composto (IV) que pode ser utilizado como material de partida no Esquema 2 ou 5 pode ser preferivelmente preparado de acordo com o Esquema 6 abaixo.
Esquema 6 p-o
COCOL R'sNH 2 ^ R2 (V) P-0 COCO-N^ R1 R2 (VI) (IV) - 15- no qual L é um átomo de halogénio ou alcoxi e os outros símbolos são como acima definidos.
Isto é, o composto (IV) pode ser preparado por reacção do composto (VI) com o composto (V).
Os átomos de halogénio representados por L incluem flúor, cloro, bromo e iodo. Em particular, prefere-se o cloro e bromo. O alcoxi representado por L inclui alcoxi tendo 1 a 6 átomos de carbono, de preferência 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi ou propoxi. O composto (V) é adicionado, gota-a-gota, ao composto (VI) sem diluição do composto (V) com um solvente ou após diluição com um solvente adequado. Altemativamente, o composto gasoso (V) é introduzido no composto (VI). A quantidade do composto (V) é de 1 a 10 equivalentes, de preferência 1 a 5 equivalentes, com base no composto (VI). Quando o composto (VI) é um haleto de α-cetoácido, a quantidade do composto (V) é de preferência 2 a 6 equivalentes com base no composto (VI).
Quando se utiliza como composto (VI) um éster de a-cetoácido isolado, este é diluído com um solvente adequado. Os solventes incluem, por exemplo, hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno ou xileno), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano ou 1,2-diclo-roetano), éteres (por exemplo, tetra-hidrofurano ou dioxano), álcoois (por exemplo, metanol ou etanol) ou água e seus solventes misturados. O composto (V) é adicionado, gota-a-gota, ou introduzido a -75 até 50°C, de preferência -60 até 30°C, durante 5 minutos a 2 horas, de preferência 15 minutos a 1 hora. Em seguida, a reacção é realizada a -50 até 100°C, de preferência -30 até 60°C, durante 1 minuto a 5 horas, de preferência 10 minutos a 2 horas, para se obter o composto (IV). - 16- O composto (IV) assim obtido pode ser utilizado no passo seguinte como mistura reaccional ou produto em bruto, ou após purificação por processos convencionais (por exemplo, cromatografia em coluna ou recristalização). O composto (VI) que pode ser utilizado como material de partida na reacção do Esquema 6 pode ser preferivelmente preparado de acordo com o Esquema 7 abaixo.
Esquema 7 P-0 p-o
MgX (VIII) (COL)2 (VII)
COCOL (VI) no qual X é um átomo de halogénio e os outros símbolos são como acima definidos.
Isto é, o composto (VI) pode ser preparado por reacção do composto (VIII) com o composto (VII).
Os átomos de halogénio representados por X incluem flúor, cloro, bromo e iodo. Em particular, prefere-se o cloro, bromo ou iodo.
Normalmente, a solução do composto (VIII) é adicionada, gota-a-gota, a uma solução do composto (VII) num solvente adequado. A quantidade do composto (VII) a ser utilizado é de 1 a 4 equivalentes, de preferência 1 a 2 equivalentes, com base no composto (VIII). A adição é realizada a -100 até 50°C, de preferência -70 até 30°C, durante 5 minutos a 2 horas, de preferência 15 minutos a 1 hora. Em seguida, a reacção é realizada a-100 até 50°C, de preferência-80 até - 17- 30°C, durante 5 minutos a 2 horas, de preferência 15 minutos a 1 hora.
Os solventes incluem éteres tais como THF, éter dietílico ou éter dibutílico, e hidrocarbonetos tais como tolueno.
Os exemplos do composto (VII) incluem haletos de oxalilo tal como cloreto de oxalilo ou brometo de oxalilo, ésteres de ácido oxálico tal como oxalato de dimetilo ou oxalato de dietilo, cloretos de alquiloxalilo tal como cloreto de metiloxalilo ou cloreto de etiloxalilo.
Altemativamente, o composto (VII) que não é diluído ou é diluído com um solvente adequado pode ser adicionado, gota-a-gota, ao composto (VIII) para reacção. O solvente e as condições de reacção podem ser os mesmos que os acima descritos.
Quando o composto (VI) assim obtido é um haleto de a-cetoácido, ele pode ser utilizado no passo seguinte como mistura reaccional. Quando é um éster de α-cetoácido ele pode ser utilizado no passo seguinte como mistura reaccional ou produto em bruto, ou após purificação por processos convencionais (por exemplo, cromatografia em coluna ou recristalização).
Altemativamente, quando o composto (VI) é um éster de α-cetoácido, o composto (VIII) em que o MgX é substituído por Li é utilizado como material de partida e feito reagir com o composto (VII). O composto da fórmula (VI’): p2-o 1 „ COCOL (VF) na qual cada símbolo é como acima definido, incluído no composto (VI) acima, é um composto novo e está incluído no presente invento. -18- L é de preferência alcoxi. O composto (VIII) que pode ser utilizado como material de partida na reacção do Esquema 7 pode ser preferivelmente preparado de acordo com o Esquema 8 abaixo.
Esquema 8 P-0 p-o
(IX) (VIII) no qual cada símbolo é como acima definido.
Isto é, o composto (VIII) pode ser preparado por reacção do composto (IX) com magnésio num solvente adequado.
Normalmente, o magnésio é feito reagir com o composto (IX) numa quantidade de 1 a 4 equivalentes, de preferência 1 a 2 equivalentes, com base no composto (IX).
Os solventes a serem utilizados incluem éteres tais como THF seco, éter dietílico ou éter dibutílico. Estes solventes podem ser utilizados isoladamente ou como misturas com outros solventes tais como hidrocarbonetos (por exemplo, tolueno) ou aminas (por exemplo, trietilamina). A temperatura reaccional é a temperatura ambiente até 150°C, de preferência 40 até 100°C. O tempo de reacção é de 10 minutos a 48 horas, de preferência 30 minutos a 6 horas.
Se necessário, utiliza-se como um activador da reacção, uma pequena quantidade de iodo, dibromoetano ou brometo de etilo. A quanti- - 19- dade do activador é de 0,001 a 0,4 equivalentes, de preferência 0,005 a 0,2 equivalentes. O composto (VIII) no qual o MgX é substituído por Li pode ser preparado por reacção do composto (IX) com lítio metálico ou um alquil-lítio (por exemplo, n-butil-lítio). O composto (VIII) assim obtido pode ser utilizado no passo seguinte como mistura reaccional ou produto em bruto. O composto (IX) que pode ser utilizado como material de partida da reacção do Esquema 8 pode ser preferivelmente preparado de acordo com o Esquema 9.
Esquema 9
HO
X
Protecção do hidróxido -► p-o
(IX) (X) no qual cada símbolo é como acima definido.
Isto é, o composto (IX) pode ser preparado por protecção do hidroxilo do composto (X) comercialmente disponível com um grupo protector adequado. O hidroxilo pode ser protegido por processos de protecção de hidroxilo convencionais, por exemplo, por aqueles descritos em T.W. Green, “Protective Groups in Organic Synthesis”, pg. 1-113, John Wiley & Sons (1981); C.B. Reese, “Protective Groups in Organic Chemistry”, editado por J.F. McOmie, pg. 95-143; Plenum Press (1973). ΐ -20-
Por exemplo, o composto (IX) protegido com tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotiofuranilo, 1-etoxi-etilo ou 1-metil-l-metoxietilo pode ser preparado por reacção das olefinas correspondentes com o composto (X) na presença de um catalisador de ácido num solvente adequado ou na ausência de solvente.
As olefinas correspondentes são a 3,4-di-hidro-2H-pirano, 2,3-di--hidro-4H-tiina, di-hidrofurano, di-hidrotiofurano, éter de etilvinilo e 2-metoxipropeno, respectivamente. Estes compostos estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por processos conhecidos. A quantidade da olefina a ser utilizada é de 1 a 3 equivalentes, de preferência 1 a 2 equivalentes, com base no composto (X).
Os catalisadores de ácido incluem, por exemplo, cloreto de hidrogénio, oxicloreto fosforoso, ácido p-toluenossulfónico, sal de piridina do ácido p-toluenossulfónico, montmorilonite, sulfato de bistrimetilo, ácido acético, p-toluenossulfonato de polivinilo e piridínio, ácido trifluoroacético, eterato de trifluoreto de boro (BF3*OEt2) e resinas de permuta iónica acídicas.
Quando se utiliza solvente, pode-se utilizar um solvente não alcoólico. Exemplos dos solventes incluem hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno ou xileno), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, clorofórmio ou diclorometano), éteres (por exemplo, éter dietílico, tetra--hidrofurano ou dioxano), ésteres (por exemplo, acetato de etilo) ou N,N--dimetilformamida e suas misturas. A temperatura reaccional é de -30 a 100°C, de preferência 0 a 60°C. O tempo de reacção é normalmente de cerca de 15 minutos a 24 horas. O composto de éter de sililo (IX) pode ser obtido por reacção do composto (X) com um agente de sililação adequado. Em geral, utiliza-se * -21 - como agente de sililação clorosilano e faz-se reagir com o composto (X) na presença de uma base num solvente adequado. O clorosilano está comercialmente disponível ou pode ser preparado por processos conhecidos. A quantidade do clorosilano a ser utilizada é de 1 a 5 equivalentes, de preferência 1 a 2 equivalentes, com base no composto (X). As bases a serem utilizadas incluem bases orgânicas (por exemplo, N,N-dime-tilanilina, piridina, trietilamina ou imidazol), carbonatos metálicos (por exemplo, carbonato de sódio ou carbonato de potássio), hidretos metálicos (por exemplo, hidreto de sódio ou hidreto de potássio) ou bicarbonatos metálicos (por exemplo, bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio). A quantidade da base a ser utilizada é de 1 equivalente ou mais, de preferência 1 a 2 equivalentes.
Os solventes a serem utilizados incluem hidrocarbonetos (por exemplo, hexano, benzeno, tolueno ou xileno), hidrocarbonetos halo-genados (por exemplo, clorofórmio ou diclorometano), éteres (por exemplo, éter dietílico, tetra-hidrofurano ou dioxano), cetonas (por exemplo, acetona ou metiletilcetona), nitrilos (por exemplo, acetonitrilo), Ν,Ν-dimetilformamida ou dimetilsulfóxido e seus solventes misturados. A temperatura reaccional é de -20 a 100°C, de preferência 0 a 60°C. O tempo de reacção é de 5 minutos a 30 horas, de preferência de 30 minutos a 15 horas. O composto (IX) protegido com metoximetilo ou trifenilmetilo e o composto (IX) acima protegido com tetra-hidrofiiranilo ou 1-etoxietilo podem ser obtidos por reacção dos haletos correspondentes com o composto (X) na presença de uma base.
Os haletos correspondentes são éteres de halometilmetilo, haletos de trifenilmetilo, 2-halotetra-hidrofuranos e 1-haloetiléteres, respectivamente. -22-
Estes compostos estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por processos conhecidos.
Como haletos, podem-se utilizar cloretos ou brometos. A quantidade do haleto a ser utilizada, os tipos de bases e solventes e as condições de reacção, são os mesmos dos da reacção acima entre o clorosilano e o composto (X). O composto (IX) acima protegido com metoximetilo pode também ser obtido por reacção do composto (X) com dimetoximetano na presença de um catalisador adequado (por exemplo, pentóxido fosforoso).
Os solventes a serem utilizados e as condições de reacção são os mesmos da reacção acima entre a olefina e o composto (X). O composto (IX) assim obtido pode ser utilizado no passo seguinte como produto em bruto ou após purificação por processos convencionais (por exemplo, cromatografia em coluna ou recristalização). O composto (1-2) obtido nas reacções dos Esquemas 3 e 4 pode ser adequadamente convertido no composto alcoxiiminoacetamida (XI) que possui uma potente actividade fungicida e é útil como fungicida agrícola, por exemplo, de acordo com o Esquema 10 abaixo (JP-A 3-246268, JP-A 4-182461). Assim, o composto (1-2) é importante como intermediário para a produção.
Esquema 10
R1 R2 (1-2)
(XI) -23- no qual A é fenilo opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído, X’ é como definido para X e os outros símbolos são como acima definidos.
Isto é, o composto (1-2) é feito reagir com o composto (XII) de acordo com a JP-A 3-246268 ou JP-A 4-182461, para se obter o composto (XI). O fenilo representado por A inclui fenilo substituído ou não substituído. Os grupos heterocíclicos representados por A incluem, por exemplo, grupos heterocíclicos contendo pelo menos um heteroátomo constituindo anel seleccionado a partir de azoto, oxigénio e enxofre, tal como piridilo, pirimidinilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo ou quinolilo. Quando estes grupos são substituídos, os exemplos preferidos do substituinte incluem metilo, trifluorometilo, triclorometilo, flúor, cloro ou metoxi.
Exemplos
Os exemplos e exemplos de referência seguintes ilustram adicionalmente o presente invento, com detalhe, mas não foram construídos com a finalidade de limitar o âmbito do invento.
Exemplo 1
Preparação do l-bromo-2-(l-etoxietil)oximetilbenzeno
Adicionou-se p-toluenossulfonato de piridínio (0,50 g, 0,002 mole) a uma solução misturada de álcool 2-bromobenzílico (18,70 g, 0,1 mole), diclorometano (150 ml) e éter de etilvinilo (14,42 g, 0,2 mole) sob arrefecimento com gelo, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Depois da reacção estar completa, adicionou-se uma solução aquosa semi-saturada (300 ml) de bicarbonato de sódio e a mistura -24- foi extractada, duas vezes, com diclorometano (100 ml). O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida para se obter l-bromo-2-(l-etoxietil)oximetilbenzeno (25,44 g, Rendimento: 98,2%) como um óleo incolor. RMN do ‘H (CDC13) δ ppm: 1,22 (3H, t, J=7,3), 1,41 (3H, t, J=5,5), 3,49-3,77 (2H, m), 4,59 (1H, d, J=12,8), 4,70 (1H, d, J=12,8), 4,87 (1H, q, J=5,5), 7,11-7,55 (4H, m).
Exemplo 2
Preparação do l-bromo-2-(2-tetra-hidropiraniloximetil)benzeno
Adicionou-se p-toluenossulfonato de piridínio (0,30 g, 0,0012 mole) a uma solução de álcool 2-bromobenzílico (25 g, 0,134 mole) em diclorometano (100 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. A esta mistura adicionou-se 3,4-di-hidro-2H-pirano (16,86 g, 0,20 mole). Depois da mistura resultante ser agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, adicionou-se uma solução aquosa saturada (200 ml) de bicarbonato de sódio. A mistura foi extractada com diclorometano (200 ml). Depois da mistura ser seca sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi evaporado para se obter o composto desejado l-bromo-2-(2-tetra--hidropiraniloxi-metil)benzeno (36,00 g, Rendimento: 99,3%) como um óleo. RMN do Ή (CDC13) δ ppm: 1,45-1,80 (6H, m), 3,45-3,55 (1H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 4,52 (1H, d, J=15,0), 4,80 (1H, m), 4,90 (1H, d, J=15,0), 7,16 (1H, t, J=7,3), 7,31 (1H, t, J=7,3), 7,51 (1H, d, J=7,3), 7,54 (1H, d, J=7,3).
Exemplo 3
Preparação do 2-[2-{(l-etoxietil)oximetil}fenil]-2-oxoacetato de -25- etilo. Uma solução misturada de l-bromo-2-(l-etoxietil)oximetilbenzeno (3,11 g, 0,012 mole) e THF seco (10 ml) foi adicionada, gota-a-gota, a 50 até 60°C durante 25 minutos, a uma solução preparada pela adição de THF seco (2 ml) e brometo de etilo (0,2 ml) a magnésio (0,44 g, 0,018 mole), numa corrente de azoto. Depois da adição estar completa, a mistura foi agitada a 50 até 60°C durante 1 hora e arrefecida à temperatura ambiente. Após arrefecimento, a mistura foi adicionada, gota-a-gota, a uma solução misturada de oxalato de etilo (2,63 g, 0,018 mole) e THF seco (30 ml), abaixo dos -50°C, durante 15 minutos. Em seguida, a mistura foi agitada a -50 até -60°C durante 1 hora. Depois da reacção estar completa, adicionou-se água (200 ml) e a mistura foi extractada com éter (200 ml). O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etilo/n-hexano) para se obter 2-[2-{(l--etoxietil)oximetil}fenil]-2-oxoacetato de etilo (2,30 g, Rendimento: 68,4%) como um óleo incolor. RMN do JH (CDC13) δ ppm: 1,19 (3H, t, J=7,3), 1,36 (3H, d, J=5,5), 1,41 (3H, t, J=7,3), 3,47-3,68 (2H, m), 4,42 (2H, q, J=7,3), 4,78-5,01 (3H, m), 7,32-7,71 (4H, m).
Exemplo 4
Preparação do 2-oxo-2-[2-(2-tetra-hidropiraniloximetil)fenil]acetato de etilo
Adicionou-se magnésio (2,67 g, 0,11 mole) e bromoetano (0,2 ml) a uma solução misturada de l-bromo-2-(2-tetra-hidropiraniloximetil)benze-no (27,11 g, 0,10 mole) e THF (50 ml), sob uma atmosfera de azoto gasoso. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora para se preparar um reagente de Grignard. O reagente de Grignard foi adiciona- -26- do, gota-a-gota, a uma solução misturada de oxalato de dietilo (29,23 g, 0,20 mole) e THF (100 ml), arrefecido a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C durante 1 hora, adicionou-se água (150 ml) e a mistura foi extractada com éter (200 ml). O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etilo/n-hexano) para se obter 2-oxo-2-[2-(2-tetra-hidropiraniloximetil)fenil]acetato de etilo (22,60 g, Rendimento: 77,3%) como um óleo incolor. RMN do !H (CDC13) δ ppm: 1,38 (3H, t, J=7,0), 1,40-1,85 (6H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 4,32-4,40 (2H, m), 4,69 (1H, m), 4,85 (1H, d, J=14,6), 5,09 (1H, d, J=14,6), 7,43 (1H, t, J=7,3), 7,58-7,70 (3H, m).
Exemplo 5
Preparação da 2-[2- {(1 -etoxietil)oximetil} fenil]-N-metil-2-oxoace- tamida
Uma solução de metilamina-metanol a 40% (1,63 g, 0,021 mole) foi adicionada a uma solução misturada de 2-[2-{(l-etoxietil)oximetil}fenil]--2-oxoacetato de etilo (1,96 g, 0,007 mole) e THF (7 ml), sob arrefecimento com gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da reacção estar completa, adicionou-se água (100 ml) e a mistura foi extractada, duas vezes, com diclorometano (80 ml). O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etilo/n-hexano) para se obter 2-[2-- {(1 -etoxietil)oximetil} fenil]-N-metil-2-oxoacetamida (1,35 g, Rendimento: 72,7%) como um óleo incolor. -27- RMN do lR (CDC13) δ ppm: 1,17 (3H, t, J=7,3), 1,29 (3H, d, J=4,9), 2,96 (3H, d, J=5,5), 3,41-3,63 (2H, m), 4,70-4,92 (3H, m), 7,04 (1H, s largo), 7,33-7,84 (4H, m).
Exemplo 6
Preparação da 2-[2- {(1 -etoxietil)oximetil} fenil]-N-metil-2-oxoace-tamida
Uma solução misturada de l-bromo-2-(l-etoxietil)oximetilbenzeno (7,77 g, 0,03 mole) e THF seco (27 ml) foi adicionada, gota-a-gota, a 50 até 60°C durante 30 minutos, a uma solução preparada por adição de THF seco (3 ml) e brometo de etilo (0,2 ml) a magnésio (1,09 g, 0,045 mole) numa corrente de azoto. Depois da adição estar completa, a mistura foi agitada a 50 até 60°C durante 1 hora e arrefecida à temperatura ambiente. Após arrefecimento, a mistura foi adicionada, gota-a-gota, a uma solução misturada de oxalato de etilo (6,58 g, 0,045 mole) e THF seco (50 ml), a menos de -60°C durante 15 minutos. Em seguida, a mistura foi agitada a -60 até -70°C durante 1 hora. Adicionou-se à mistura reaccional uma solução de metilamina-metanol a 40% (11,65 g, 0,15 mole) e a temperatura da mistura foi elevada de -50°C até à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da reacção estar completa, adicionou-se água (500 ml) e a mistura foi extractada com éter (300 ml), seguido por diclorometano (300 ml). O extracto foi combinado, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etilo/n-hexano) para se obter 2-[2-{(l-etoxietil)oximetil}fenil]-N-metil-2-oxoacetamida (3,83 g, Rendimento: 48,1%) como um óleo incolor. -28-
Exemplo 7
Preparação da N-metil-2-oxo-2-[2-(2-tetra-hidropiraniloximetil)fe-nil]-acetamida
Uma solução de metilamina-metanol a 40% (2,65 g, 0,0341 mole) foi adicionada a uma solução misturada de 2-oxo-2-[2-(2-tetra--hidropiraniloximetil)fenil]acetato de etilo (2,00 g, 0,0068 mole) e metanol (20 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois da reacção estar completa, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etilo/n-hexano) para se obter N-metil-2-oxo-2-[2-(2-tetra--hidropiraniloximetil)fenil]acetamida (1,30 g, Rendimento: 69,0%) como um óleo incolor. RMN do *H (CDC13) δ ppm: 1,49-1,80 (6H, m), 2,96 (3H, d, J=4,9), 3,47-3,52 (1H, m), 3,77-3,86 (1H, m), 4,62 (1H, t, J=3,l), 4,76 (1H, d, J=13,4), 4,98 (1H, d, J=13,4), 7,06 (1H, s largo), 7,34-7,80 (4H, m).
Exemplo 8
Preparação da N-metil-2-oxo-2-[2-(2-tetra-hidropiraniloximetil)-fenilj-acetamida
Uma solução misturada de l-bromo-2-(2-tetra-hidropiraniloxime-til)benzeno (2,71 g, 0,01 mole) e THF seco (8 ml) foi adicionada, gota-a-gota, a 50 até 60°C durante 20 minutos, a uma solução preparada por adição de THF seco (2 ml) e brometo de etilo (0,1 ml) a magnésio (0,36 g, 0,015 mole) numa corrente de azoto. Depois da adição estar completa, a mistura foi agitada a 50 até 60°C durante 1 hora e arrefecida à temperatura ambiente. Após arrefecimento, a mistura foi adicionada, gota-a-gota, a uma solução misturada de cloreto de oxalilo (1,90 g, 0,015 mole) e THF seco (30 ml), a menos de -5 0°C durante 15 minutos. Em -29- seguida, a mistura foi agitada a -60 até -70°C durante 40 minutos. Adicionou-se à mistura reaccional uma solução de metilamina-metanol a 40% (4,66 g, 0,06 mole) e a mistura foi agitada a -20 até -10°C durante 30 minutos. Depois da reacção estar completa, adicionou-se água (150 ml) e a mistura foi extractada com éter (150 ml). O extracto foi lavado com salmoura saturada, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etilo/n-hexano) para se obter N-metil-2-oxo-2-[2--(2-tetra-hidropiraniloximetil)-fenil]acetamida (1,18 g, Rendimento: 42,5%) como um óleo incolor.
Exemplo 9
Preparação da N-metil-2-oxo-2-[2-(2-tetra-hidropiraniloximetil)fe-nil]-acetamida
Uma solução misturada de l-bromo-2-(2-tetra-hidropiraniloxime-til)benzeno (2,71 g, 0,01 mole) e THF seco (8 ml) foi adicionada, gota-a-gota, a 50 até 60°C durante 20 minutos, a uma solução preparada por adição de THF seco (2 ml) e brometo de etilo (0,1 ml) a magnésio (0,36 g, 0,015 mole) numa corrente de azoto. Depois da adição estar completa, a mistura foi agitada a 50 até 60°C durante 1 hora e arrefecida à temperatura ambiente. Após arrefecimento, a mistura foi adicionada, gota-a-gota, a uma solução misturada de oxalato de etilo (2,19 g, 0,015 mole) e THF seco (20 ml), a menos de -60°C durante 10 minutos. Em seguida, a mistura foi agitada a -60 até -70°C durante 1 hora. Adicionou-se à mistura reaccional uma solução de metilamina-metanol a 40% (3,88 g, 0,05 mole) e a temperatura da mistura foi elevada de -50°C até à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da reacção estar completa, adicionou-se água (200 ml) e a mistura foi extractada com éter -30- (200 ml). O extracto foi lavado com salmoura saturada, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etilo/n--hexano) para se obter N-metil-2-oxo-2-[2-(2-tetra-hidropiraniloximetil)--fenil]acetamida (1,21 g, Rendimento: 43,6%) como um óleo incolor.
Exemplo 10
Preparação da 2-[2- {(1 -etoxietil)oximetil} fenil]-2-hidroxiimino-N--metilacetamida
Adicionou-se metanol (4 ml) e solução aquosa de hidroxilamina a 50% (0,4 g, 0,006 mole) a 2-[2-{(l-etoxietil)oximetil}fenil]-N-metil-2--oxoacetamida (0,53 g, 0,002 mole). A mistura foi agitada sob refluxo durante 5 horas. Depois da reacção estar completa, adicionou-se água (100 ml) e a mistura foi extractada, duas vezes, com diclorometano (50 ml). O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etilo/n-hexano) para se obter 2-[2-{(1 -etoxietil)oximetil}fenil]-2-hidroxiimino-N-metilacetamida (Isómero A: 0,21 g (Rendimento: 37,5%), óleo incolor; Isómero B: 0,14 g (Rendimento: 25,0%), cristais incolores).
Isómero A: RMN do !H (CDC13) δ ppm: 1,67 (3H, t, J=7,3), 1,30 (3H, d, J=5,5), 2,82 (3H, d, J=5,5), 3,42-3,63 (2H, m), 4,54 (1H, d, J=ll,6), 4,66 (1H, d, J=11,6), 4,73 (1H, q, J=5,5), 6,00 (1H, s largo), 7,30-7,49 (4H, m).
Isómero B: p.f. 85-87°C RMN do ]H (CDC13) δ ppm: 1,16 (3H, t, J=7,3), 1,28 (3H, d, J=4,9), 2,90 (3H, d, J=4,9), 3,44-3,61 (2H, m), 4,44 (1H, d,J=12,8), 4,58 (1H, d, J=12,8), 4,71 (1H, q, J=5,5), 6,72 (1H, s largo), 7,18-7,51 (4H, m), 8,30 -31 - (1Η, s largo).
Exemplo 11
Preparação da 2-[2- {(1 -etoxietil)oximetil} fenil]-2-metoxiimino-N--metilacetamida
Dissolveu-se cloridrato de metoxiamina (0,50 g, 0,006 mole) em metanol (6 ml) e adicionou-se à solução, para se obter uma suspensão, uma solução de metóxido de sódio-metanol a 28% (1,45 g, 0,0075 mole). Adicionou-se à suspensão uma solução misturada de 2-[2-{(l--etoxietil)oximetil}fenil]-N-metil-2-oxoacetamida (0,80 g, 0,003 mole) e metanol (3 ml) e a mistura foi agitada sob refluxo durante 1 hora. Depois da reacção estar completa, adicionou-se salmoura semi-saturada (150 ml) e a mistura foi extractada, duas vezes, com diclorometano (100 ml). O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etilo/n-hexano) para se obter uma mistura E/Z de 2-[2- {(1 -etoxietil)oximetil} fenil]-2-metoxiimino-N-metilacetamida (0,82 g, Rendimento: 92,8%) como um óleo incolor. RMN do 'H (CDC13) δ ppm: 1,18(1,20) (3H, t, J=7,3), 1,28(1,33) (3H, d, J=5,5), 2,87(2,91) (3H, d, J=4,9), 3,41-6,64 (2H, m), 3,95(4,00) (3H, s), 4,36-4,83 (3H, m), 6,76(7,01) (1H, s largo), 7,14-7,49 (4H, m).
Exemplo 12
Preparação da 2-metoxiimino-N-metil-2-[2-(2-tetra-hidropiraniloxi-metil)fenil]acetamida
Dissolveu-se cloridrato de metoxiamina (0,33 g, 0,004 mole) em metanol (4 ml) e adicionou-se à solução piridina (0,47 g, 0,006 mole). A'·, mistura adicionou-se uma solução misturada de N-metil-2-oxo-2-[2-(2-te- -32- tra-hidropiraniloximetil)fenil]acetamida (0,55 g, 0,002 mole) e metanol (2 ml). A mistura foi agitada sob refluxo durante 2 horas. Depois da reacção estar completa, adicionou-se salmoura semi-saturada (100 ml) e a mistura foi extractada, duas vezes, com diclorometano (80 ml). O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etilo/n-hexano) para se obter uma mistura E/Z de 2-metoxiimino-N-metil-2-[2-(2-tetra-hidropiraniloximetil)fenil]acetamida (0,37 g, Rendimento: 60,4%) como um óleo incolor. RMN do (CDC13) δ ppm: 1,43-1,90 (6H, m), 2,87(2,91) (3H, d, J=4,9), 3,44-3,60 (1H, m), 3,78-3,91 (1H, m), 3,94(4,01) (3H, s), 4,36-4,94 (3H, m), 6,75(7,00) (1H, s largo), 7,15-7,48 (4H, m).
Exemplo 13
Preparação da 2-(2-hidroximetilfenil)-2-metoxiimino-N-metil-aceta- mida
Dissolveu-se cloridrato de hidroxilamina (0,28 g, 0,004 mole) em metanol (4 ml) e adicionou-se, para se obter uma suspensão, uma solução de metóxido de sódio-metanol a 28% (0,96 g, 0,005 mole). Adicionou-se à suspensão uma solução misturada de 2-{2-[(l-etoxietil)oximetil]fenil}-N--metil-2-oxoacetamida (0,53 g, 0,002 mole) e metanol (2 ml). A mistura foi agitada sob refluxo durante 2 horas. Depois da reacção estar completa, adicionou-se salmoura semi-saturada (150 ml) e a mistura foi extractada, duas vezes, com diclorometano (100 ml). O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida para se obter um produto em bruto de 2-[2-(l-etoxietil)oximetil]fenil-2-hidroxiimino-N--metilacetamida. Adicionou-se ao produto em bruto assim obtido, metanol (4 ml) e p-toluenossulfonato de piridínio (0,05 g, 0,0002 mole) e a mistura -33- foi agitada sob refluxo durante 30 minutos. Depois da reacção estar completa, a mistura foi concentrada e adicionou-se ao resíduo acetona (4 ml). Em seguida, adicionou-se sob arrefecimento com gelo carbonato de potássio (0,41 g, 0,003 mole) e sulfato de dimetilo (0,30 g, 0,0024 mole) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Depois da reacção estar completa, os materiais insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etilo/n-hexano) para se obter 2-(2-hidroximetilfenil)-2-metoxiimino-N-metilacetamida (0,24 g, Rendimento: 54,0%, E 100%) como um óleo incolor. Uma parte deste foi recristalizada a partir de acetato de etilo/n-hexano para se obterem cristais (p.f. 107-108°C). RMN do ’H (CDC13) δ ppm: 2,95 (3H, d, J=4,9), 3,13 (1H, t, J=6,l), 3,96 (1H, s), 4,40 (2H, d, J=6,l), 6,95 (1H, s largo), 7,11-7,55 (4H, m).
Exemplo 14
Preparação da 2-(2-hidroximetilfenil)-2-metoxiimino-N-metil-aceta- mida
Adicionou-se metanol (4 ml) e p-toluenossulfonato de piridínio (0,04 g, 0,00017 mole) a uma mistura E/Z de 2-[2-{(l-etoxietil)-oximetil}fenil]-2-metoxiimino-N-metilacetamida (0,50 g, 0,0017 mole) e a mistura foi agitada sob refluxo durante 2 horas. Depois da reacção estar completa, adicionou-se salmoura semi-saturada (100 ml) e a mistura foi extractada, duas vezes, com diclorometano (50 ml). O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etilo/n-hexano) para se obter 2-(2-hidroximetilfenil)-2-metoxiimino-N--metilacetamida (0,34 g, Rendimento: 90,0%, E/Z = 96/4) como um óleo -34- incolor.
Exemplo 15
Preparação da 2-(2-hidroximetilfenil)-2-metoxiimino-N-metil-aceta- mida
Adicionou-se metanol (2 ml) e uma solução aquosa de ácido clorídrico a 36% (0,01 g, 0,0001 mole) a uma mistura E/Z de 2-meto-xiimino-N-metil-2-[2-(2-tetra-hidropiraniloximetil)fenil]acetamida (0,31 g, 0,001 mole) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois da reacção estar completa, adicionou-se salmoura semi-saturada (80 ml) e a mistura foi extractada, duas vezes, com diclorometano (50 ml). O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etilo/n-hexano) para se obter 2-(2-hidroximetilfenil)-2-metoxiimino-N-metilacetamida (0,21 g, Rendimento: 94,6%, E/Z = 97/3) como cristais incolores.
Exemplo 16
Preparação da 2-(2-hidroximetilfenil)-2-metoxiimino-N-metil-aceta- mida
Dissolveu-se cloridrato de metoxiamina (0,22 g, 0,0026 mole) em metanol (2 ml) e adicionou-se à solução, para se obter uma suspensão, uma solução de metóxido de sódio-metanol a 28% (0,58 g, 0,003 mole). Adicionou-se à suspensão uma solução misturada de 2-[2-{(l--etoxietil)oximetil}fenil]-N-metil-2-oxoacetamida (0,53 g, 0,002 mole) e metanol (2 ml). A mistura foi agitada sob refluxo durante 3 horas e depois arrefecida até à temperatura ambiente. Após arrefecimento, adicionou-se ácido p-toluenossulfónico mono-hidratado (0,19 g, 0,001 mole) e a mistura £ -35- foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois da reacção estar completa, adicionou-se salmoura semi-saturada (80 ml) e a mistura foi extractada, duas vezes, com diclorometano (50 ml). O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etilo/n-hexano) para se obter 2-(2-hidroximetilfenil)-2-metoxiimino-N--metil-acetamida (0,37 g, Rendimento: 83,2%, E/Z = 97/3) como cristais incolores.
Exemplo 17
Preparação da N-metil-2-oxo-2-[2-(2-tetra-hidropiraniloximetil)-fe-nil]-acetamida
Adicionou-se p-toluenossulfonato de piridínio (6,70 g, 0,027 mole) e 3,4-di-hidro-2H-pirano (97,6 ml, 1,067 mole) a uma solução de álcool 2-bromobenzílico (100,9 g, 0,539 mole) em diclorometano (500 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 70 horas. Depois da reacção estar completa, a mistura foi lavada, duas vezes, com água (200 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter um óleo (152,11 g).
Uma solução misturada do l-bromo-2-(2-tetra-hidropiraniloxime-til)benzeno em bruto assim obtido e THF seco (100 ml) foi adicionada, gota-a-gota, numa corrente de azoto a 50 até 55°C durante 45 minutos, a uma solução preparada por adição de THF seco (50 ml) e brometo de etilo (1 ml) a magnésio (16,8 g, 0,70 mole). Depois da adição estar completa, adicionou-se THF seco (200 ml). A mistura foi agitada a 55°C durante 30 minutos e arrefecida até à temperatura ambiente. Após arrefecimento, a mistura foi adicionada, gota-a-gota, a uma solução misturada de oxalato de etilo (118,6 g, 0,80 mole) e THF seco (400 ml), a -65 até -70°C durante -36- 1 hora, e a mistura resultante foi agitada a -78°C durante 1 hora. Adicionou-se água (300 ml) e uma solução aquosa saturada (80 ml) de cloreto de amónio e a mistura foi agitada. Em seguida, a fase orgânica e a fase aquosa foram separadas uma da outra e a fase aquosa foi extractada com éter (500 ml). A fase orgânica foi combinada, lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter um óleo (214,7 g).
Uma solução de metilamina-metanol a 40% (167,4 g, 2,156 mole) foi adicionada a uma solução misturada do a-oxo-2-(2-tetra-hidro-piraniloxi-metil)fenilacetato de etilo em bruto assim obtido e metanol (100 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos. Depois da reacção estar completa, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Adicionou-se ao resíduo resultante benzeno (300 ml) para remover por filtração os materiais insolúveis, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etilo/n-hexano) para se obter N-metil-2-oxo-2-[2-(2-tetra-hidropiraniloximetil)fenil]acetamida (114,8 g, Rendimento: 76,8%) como um óleo.
Exemplo 18
Preparação da 2-[2-{( 1 -etoxietil)oximetil} fenil]-N-metil-2-oxo-ace-tamida
Uma solução misturada de l-bromo-2-(l-etoxietil)oximetilbenzeno (25,92 g, 0,1 mole) e THF seco (90 ml) foi adicionada, gota-a-gota, a 50 até 55°C durante 40 minutos, a uma solução preparada por adição de THF seco (10 ml) e brometo de etilo (0,2 ml) a magnésio (3,65 g, 0,15 mole), numa corrente de azoto. Depois da adição estar completa, a mistura foi agitada a 50 até 55°C durante 1 hora e arrefecida à temperatura s -37- ambiente. Após arrefecimento, a mistura foi adicionada, gota-a-gota, a uma solução misturada de oxalato de etilo (21,92 g, 0,15 mole) e THF seco (100 ml), a -70 até -65°C durante 1 hora. Em seguida, a mistura foi agitada a -75 até -70°C durante 1 hora. Depois da reacção estar completa, adicionou-se lentamente água (200 ml) e uma solução aquosa saturada (100 ml) de cloreto de amónio e a mistura foi extractada com éter (300 ml). O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (100 ml) e adicionou-se, sob arrefecimento com gelo, uma solução aquosa de metilamina a 40% (23,30 g, 0,3 mole). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois da reacção estar completa, adicionou-se água (300 ml), uma parte do metanol foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi extractado com acetato de etilo (300 ml). O extracto foi lavado com salmoura saturada (300 ml), seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etilo/n-hexano) para se obter 2-[2- {(1 -etoxietil)oximetil} fenil]-N-metil-2-oxoacetamida (19,11 g, Rendimento: 72,0%) como um óleo incolor.
Exemplo 19
Preparação da 2-(2-hidroximetilfenil)-2-metoxiimino-N-metil-aceta- mida
Dissolveu-se cloridrato de metoxiamina (7,52 g, 0,09 mole) em metanol (60 ml) e adicionou-se à solução, sob arrefecimento com gelo, para se obter uma suspensão uma solução de metóxido de sódio-metanol a 28% (19,68 g, 0,102 mole). Adicionou-se à suspensão uma solução de 2-[2-{(l-etoxietil)oximetil}fenil]-N-metil-2-oxoacetamÍda (15,92 g, 0,06 mole) em metanol (60 ml). A mistura foi agitada sob refluxo durante 2 ho- -38- ras. Depois da reacção estar completa, evaporou-se cerca de metade do metanol sob pressão reduzida, adicionou-se água (400 ml) e a mistura foi extractada, duas vezes, com diclorometano (200 ml). O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (30 ml), adicionou-se sob arrefecimento com gelo uma solução aquosa de ácido clorídrico a 36% (0,61 g, 0,006 mole) e a mistura foi agitada durante 0,5 horas. Depois da reacção estar completa, adicionou-se água (370 ml) e bicarbonato de sódio saturado (30 ml) e a mistura foi extractada, duas vezes, com diclorometano (200 ml). O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida para se obter 2-(2-hidroximetilfenil)-2--metoxiimino-N-metilacetamida em bruto (12,98 g, Rendimento: 97,3%, E/Z = 96/4) como cristais incolores.
Exemplo de Referência 1 Síntese da (E)-2-[2-(5-cloro-3-trifluorometilpiridina-2-iloximetil)--fenil]-2-metoxiimino-N-metilacetamida
Dissolveu-se 2-(2-hidroximetilfenil)-2-metoxiimino-N-metilacetami da (300 mg) em THF (5 ml). Adicionou-se hidreto de sódio a 40% (65 mg) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Adicionou-se 2,5-dicloro-3--trifluorometilpiridina (350 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura foi neutralizada com ácido clorídrico IN e extractada com acetato de etilo. A fase orgânica resultante foi seca sobre MgS04 e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para se obter o composto do título (398 mg, Rendimento: 74%).
P.f.: 105-106°C -39-
RMN do ]H (CDC13) δ ppm: 2,94 (3H, d, J=5,lHz), 3,96 (3H, s), 5,23 (2H, s), 6,82 (1H, s largo), 7,21 (1H, dd, J=7,3, 1,7Hz), 7,36 (1H, td, J=7,3, 1,7Hz), 7,42 (1H, td, J=7,3, 1,7Hz), 7,58 (1H, dd, J=7,3, 1,7Hz), 7,81 (1H, dd, J=2,4, 0,7Hz), 8,16 (1H, dd, J=2,4, 0,7Hz). O presente invento proporciona um processo económico e industrialmente vantajoso para produção de um derivado 2-(2--hidroximetilfenil)-2-alcoxi(ou hidroxi)iminoacetamida que é útil como um intermediário para a produção de compostos alcoxiiminoacetamida úteis como fungicidas agrícolas, assim como um intermediário utilizado no processo. O composto alcoxiiminoacetamida útil como fungicida agrícola pode ser obtido a partir do composto (I) em poucos passos. Uma vez que o seu isómero E possui uma actividade fungicida mais potente do que o seu isómero Z, é preferível obter o composto (I) como isómero E. No processo do presente invento, remove-se o grupo protector de hidroxilo prosseguindo a isomerização no isómero E, em simultâneo. Por conseguinte, este processo pode proporcionar o isómero E do composto (I) em poucos passos e com elevado rendimento e pureza, sem qualquer passo separado de isomerização para o isómero E. Este processo é assim altamente útil para produção industrial.
Lisboa, 7 de Junho de 2000
ENGENHEIRO Agente Oficial cia Propriedade induetrial Av. Ant. Aug. de Aguiar, 80 - r/c Esq. 1050-018 LISBOA

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a produção de um composto da fórmula (I):
    /R ^R2 (I) na qual R e R são o mesmo ou diferentes e são hidrogénio ou alquilo e R é hidrogénio ou alquilo, caracterizado por compreender a remoção do grupo protector (P) do hidroxilo de um composto da fórmula (II):
    na qual P é um grupo protector de hidroxilo, ~ indica um isómero E, isómero Z ou uma sua mistura, e os outros símbolos são como acima definidos.
  2. 2. Processo para a produção de um composto da fórmula (1-2): HO
    R1 R2 (Isómero E) (1-2) -2- na qual R3 é alquilo e os outros símbolos são como definido na reivindicação 1, caracterizado por compreender a remoção do grupo protector (P) do hidroxilo de um composto da fórmula (II-1): -2-
    ( II - 1 ) na qual cada símbolo é como definido na reivindicação 1, para se obter um composto da fórmula (1-1): HO\HOvN
    (1-1) co-n^R ^R2 (Isómero E) na qual cada símbolo é como acima definido, e depois alquilação do composto da fórmula (I-1).
  3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o grupo protector (P) do hidroxilo ser removido por tratamento com ácido.
  4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por P ser um grupo protector removível por tratamento com ácido.
  5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por P ser um grupo protector removível por tratamento com ácido e estável sob -3- condições de síntese de um reagente de Grignard ou condições básicas.
  6. 6. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por P ser alquilo, alcenilo, aralquilo, trialquilsililo, triaralquilsililo, alquildiarilsililo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, tetra-hidropiranilo, te-tra-hidrotiopiranilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotiofuranilo ou aralquilo-xi-alquilo.
  7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por P ser trifenilmetilo, t-butildimetilsililo, triisopropilsililo, tribenzilsililo, metoxi-metilo, 1-etoxietilo, 1-metil-l-metoxietilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidro-tiopiranilo, tetra-hidrofuranilo ou tetra-hidrotiofuranilo.
  8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por P ser 1-etoxietilo, tetra-hidropiranilo ou tetra-hidrofuranilo.
  9. 9. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto da fórmula (II) ser obtido por reacção de um composto da fórmula (IV): p-o
    (IV) na qual cada símbolo é como definido na reivindicação 1, com um composto da fórmula (III): (III) nh2or -4- na qual R é como definido na reivindicação 1.
  10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o composto da fórmula (II-1) ser obtido por reacção de um composto da fórmula (IV) com hidroxilamina.
  11. 11. Processo de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado por o composto da fórmula (IV) ser obtido por reacção de um composto da fórmula (VI): p-o
    COCOL (VI) na qual L é um átomo de halogénio ou alcoxi e os outros símbolos são como definido na reivindicação 1, com um composto da fórmula (V): (V) HNR^2 na qual cada símbolo é como definido na reivindicação 1.
  12. 12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o composto da fórmula (VI) ser obtido por reacção do composto da fórmula (IX): p-o
    (IX) X -5- na qual X é um átomo de halogénio e os outros símbolos são como definidos na reivindicação 1, com magnésio para se obter um composto da fórmula (VIII): p-0 MgX
    (VIII) na qual X é como acima definido e os outros símbolos são como definidos na reivindicação 1, e depois reacção do composto da fórmula (VIII) com um composto da fórmula (VII): (COL)2 (VII) na qual L é um átomo de halogénio ou alcoxi.
  13. 13. Composto da fórmula (ΙΓ): p-o OR í N .R 'CO-N; R (II’) 1 2 na qual R e R são o mesmo ou diferentes e são hidrogénio ou alqui-lo, R é hidrogénio ou alquilo, P é trialquilsililo, triaralquilsililo, alquildiarilsililo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotiofura-nilo ou aralquiloxi-alquilo, e ~ indica um isómero E, isómero Z ou uma sua mistura. -6-
  14. 14. Composto da fórmula (IV’): p2-o
    COCO-N (IV’) R R2 na qual cada símbolo é como definido na reivindicação 13.
  15. 15. Composto da fórmula (VI’): COCOL (VI’) na qual L é um átomo de halogénio ou alcoxi, e os outros símbolos são como definidos na reivindicação 13.
  16. 16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por L ser alcoxi. Lisboa, 7 de Junho de 2000
    Agenie Oficial da Propriedade Industrial Av. Ani. Aug. de Aguiar, 80 - r/c Esq. 1050-018 LISBOA
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