WO2014047849A1 - 细胞色素p450单加氧酶抑制剂中间体及其制法和用途 - Google Patents

细胞色素p450单加氧酶抑制剂中间体及其制法和用途 Download PDF

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WO2014047849A1
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formula
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fluorenyl
unsubstituted
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李金亮
赵楠
罗光顺
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上海迪赛诺化学制药有限公司
上海迪赛诺药业有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention belongs to the field of drug synthesis, and particularly relates to an intermediate of a cytochrome P450 monooxygenase inhibitor and a synthesis method thereof and a preparation method thereof. Background technique
  • Oxidative metabolism of cytochrome P450 enzymes is one of the main mechanisms of drug metabolism. It is generally possible to improve the pharmacokinetics of drugs by administering or increasing the plasma levels of drugs sensitive to cytochrome P450 enzyme degradation by administering cytochrome P450 inhibitors.
  • WO2008010921 discloses a cytochrome P450 monooxygenase specific compound as shown by the compound of formula I.
  • the reagent used in the method is expensive, has many by-products and is difficult to remove, has a long reaction time and high cost, and is not favorable for industrial production.
  • the reagent used in the first ring opening reaction in the above route is trimethylsilyl iodide, and trimethylsilyl iodide is expensive.
  • the yield of the two-step ring-opening reaction and the subsequent morphine-substituted reaction reported by W02010115000 is not high, only 71%, so that the raw material cost of trimethylsilyl iodide is high and is not suitable for industrial production.
  • One object of the present invention is to provide a novel intermediate compound for the preparation of a cytochrome P450 monooxygenase inhibitor, and a process for the preparation thereof.
  • Another object of the present invention is to develop a synthetic method for preparing a cytochrome P450 monooxygenase inhibitor suitable for industrial production.
  • X is a bromine, chlorine or sulfonate group
  • R is hydrogen, substituted or unsubstituted C1 to C8 linear, branched fluorenyl or C3 ⁇ C8 cyclodecyl, substituted or unsubstituted C3 to C20 aryl fluorenyl.
  • the substitution is one or more substituents selected from the group consisting of halogen, phenyl, C1 ⁇ C4 fluorenyl; wherein the phenyl group includes an unsubstituted phenyl group or has 1 to 3 A substituted phenyl group selected from the group consisting of a hydroxyl group, a Cl ⁇ C3 fluorenyl group, and a halogen substituent.
  • the substitution is one or more substituents selected from the group consisting of halogen, phenyl, A C1 to C4 fluorenyl group; wherein the phenyl group includes an unsubstituted phenyl group or a substituted phenyl group having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a Cl ⁇ C3 fluorenyl group, and a halogen.
  • R is hydrogen, substituted or unsubstituted C1 to C8 linear, branched fluorenyl or C3 ⁇ C8 cyclodecyl, substituted or unsubstituted C3 ⁇ C20 aryl fluorenyl;
  • the substitution is one or more substituents selected from the group consisting of halogen, phenyl, C1 to C4 alkyl; wherein the phenyl group includes an unsubstituted phenyl group or has 1 to 3 substituted phenyl groups selected from the group consisting of a hydroxyl group, a C1 to C3 alkyl group, and a halogen substituent.
  • X is a sulfonate group I ⁇ -SOsO-;
  • R 1 is a linear or branched fluorenyl or aryl group of C1 to C8;
  • Y is C1 or Br or I
  • M is an alkali metal or an alkaline earth metal, preferably sodium and potassium.
  • the -SOsY comprises a mercaptosulfonyl chloride or an arylsulfonyl chloride, more preferably a methylsulfonyl chloride, a p-tolylsulfonyl chloride, an ethylsulfonyl chloride, an isopropylsulfonyl chloride, or Its combination.
  • the inert solvent comprises: tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, 2-methyltetrahydrofuran, 1,3-dimethyl-2-imidazolium, or a mixture thereof; preferably dichloromethane.
  • the inert solvent comprises: tetrahydrofuran, dichloromethyl Anthracene, chloroform, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, 2-methyltetrahydrofuran, 1,3-dimethyl-2-imidazolium, or a mixture thereof; preferably dichloromethane.
  • the halogenating agent is a Lewis acid containing chlorine or bromine.
  • the halogenating agent is selected from the group consisting of trimethylbromide, trimethylsilylphosphonium, triethylbromide, triethylsilylsilane, triisopropylbromide, Triisopropylsilyl chlorosilane, hydrogen bromide, hydrogen chloride, or a combination thereof, preferably trimethylbromide or trimethylsilyl silane.
  • the molar ratio of the compound of the formula III to the brominating agent or the chlorinating agent is from 1:1 to 1:5, preferably from 1:1 to 1:3.
  • reaction temperature is -5 to 25 ° C, preferably 0 to 20 ° C.
  • reaction time is from 0.1 to 24 hours.
  • a process for the preparation of a compound having the structure of formula II characterized in that it comprises the steps of:
  • X is a bromine, chlorine or sulfonate group
  • R is hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C8 linear, branched fluorenyl or C3 to C8 cyclodecyl, substituted or unsubstituted C3 to C20 aryl fluorenyl.
  • the substitution is one or more substituents selected from the group consisting of halogen, phenyl, C 1 ⁇ C4 fluorenyl; wherein the phenyl group includes an unsubstituted phenyl group or has 1 ⁇ Three substituted phenyl groups selected from the group consisting of a hydroxyl group, a C l ⁇ C3 fluorenyl group, and a halogen substituent.
  • step of step (i) further comprises the step of: preparing a compound of formula IV by the method of the second aspect of the invention.
  • the obtained compound of the formula IV is used directly in the reaction of the step (i) without treatment.
  • the molar ratio of the compound of the formula IV to the morpholine is 1:2 to 1:5, preferably 1:2.5 ⁇
  • reaction temperature of the step (i) is from 20 to 60 ° C, preferably from 20 to 40 ° C.
  • reaction time is from 0.1 to 24 hours.
  • a process for the preparation of a compound of formula I characterized in that the process comprises the steps of:
  • a use of a compound according to the first aspect of the invention characterized in that the compound is used as an intermediate for the preparation of the cytochrome P450 monooxygenase of the formula I Inhibitor or a compound of formula II.
  • X is a bromine, chlorine or sulfonate group
  • R is hydrogen, a substituted or unsubstituted C1 to C8 linear, branched fluorenyl or C3-8 cyclodecyl group, substituted or unsubstituted C3 to C20 Aryl group.
  • cytochrome P450 monooxygenase specific compound represented by the compound of the formula I can be produced at low cost.
  • the inventors completed the present invention.
  • mercaptosulfonyl chloride refers to a sulfonyl chloride in which a chlorine atom is replaced by a thiol group.
  • arylsulfonyl chloride refers to a sulfonyl chloride in which one chlorine atom is replaced by an aryl group.
  • Lewis acid containing chlorine or bromine means an atom, a molecule, an ion or an atomic group which can serve as an electron acceptor.
  • the Lewis acid containing chlorine or bromine used in the present invention is: trimethyl Bromosilane, trimethylsilyl silane, triethylbromide, triethyl chlorosilane, triisopropylsilyl bromide, triisopropylsilyl chloride, hydrogen bromide, hydrogen chloride, or a combination thereof
  • trimethylbromide or trimethylchlorosilane is used.
  • C1-C4 fluorenyl refers to a straight or branched fluorenyl group having from 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, Tert-butyl, or a similar group.
  • linear, branched fluorenyl group of C1-C8 refers to a straight or branched fluorenyl group having 1-8 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutylene.
  • Base sec-butyl, tert-butyl, or the like.
  • C3-C8 cyclodecyl refers to a cyclic fluorenyl group having 3 to 8 carbon atoms, such as a cyclopropenyl group, a methylcyclopropenyl group, or the like.
  • aryl group of C3 to C20 means a linear or branched aryl group having 1-8 carbon atoms, such as a benzyl group, a phenethyl group or the like.
  • the compound of formula IV can be prepared by the following route: In or
  • a compound of formula III is reacted with a base to give a ring-opened intermediate, which is then reacted with RY to give a compound of formula V, which is then reacted with -SOJ to form a compound of formula VI; It is prepared by conventional methods and can also be obtained by purchase.
  • the brominating agent or the chlorinating agent may be any Lewis acid containing chlorine or bromine.
  • Preferred brominating or chlorinating agents include, but are not limited to, trimethylbromide, trimethylsilicosilicate, triethylbromide, triethylsilylphosphonium, triisopropylbromide, Triisopropyl chlorosilane, hydrogen bromide, hydrogen chloride, or a combination thereof, preferably, the brominating or chlorinating agent is trimethylbromide, trimethylsilyl silane, or a combination thereof .
  • the -SOsY comprises a mercaptosulfonyl chloride or an arylsulfonyl chloride, more preferably a methylsulfonyl chloride, a p-tolylsulfonyl chloride, an ethylsulfonyl chloride, an isopropylsulfonyl chloride, or Its combination.
  • the compound of formula IV is reacted with morpholine to provide a compound of formula II.
  • the starting compound of the formula IV can be obtained by a conventional method, preferably, by the method provided by the present invention.
  • the compound of formula IV is reacted with morpholine to give a compound of formula II, which is hydrolyzed under basic conditions to give a compound of formula V which is then condensed with a compound of formula VI to provide a compound of formula I.
  • the present invention mainly has the following advantages:
  • a novel intermediate compound of formula IV for the preparation of a compound of formula I is provided.
  • the reagent used for the ring opening is a brominating agent or a chlorinating agent such as trimethylbromide or trimethylsilyl phosphonium, which is more expensive than the trimethyl group of the prior art. Silicon iodonium is less than half cheaper. Moreover, the two-step molar yield of ring opening and morpholine substitution is more than 20% higher than that of the prior art, and the production cost is low, which is suitable for industrial production.
  • a novel process for the preparation of a compound of formula I is provided which combines a novel intermediate and a process for its preparation, which significantly reduces the production cost of the compound of formula I and is suitable for industrial production.
  • the invention is further illustrated below in conjunction with specific embodiments. It is to be understood that the examples are merely illustrative of the invention and are not intended to limit the scope of the invention.
  • the experimental methods in the following examples which do not specify the specific conditions are usually in accordance with conventional conditions or according to the conditions recommended by the manufacturer. Unless otherwise stated Percentages and parts are calculated by weight.
  • the starting materials or reagents used in the present invention are obtained by conventional methods or are commercially available unless otherwise specified.
  • the starting compound I I and the compound of formula VI can be prepared by referring to WO2008010921.
  • Example 4 (S)-4-bromo-2-(3-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)-3-methylureido) Preparation of isopropyl butyrate (compound of formula IV-c)
  • Example 5 (S)-4-Bromo-2-(3-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)-3-methylureido)-butyric acid benzyl ester (Formula IV- Preparation of d compound)
  • Example 6 (S)- 4 -chloro- 2- (3-(( 2 -isopropyl- 4 -thiathiazyl)methyl)-3-methylureido) Preparation of ethyl butyrate (compound of formula IV-e)
  • Example 8 (S)-4-chloro-2-(3-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)-3-methylureido) Preparation of isopropyl butyrate (formula IV-compound)
  • Example 9 (S)-4-chloro-2-(3-((2-isopropyl-4-thiazolyl)methyl)-3-methylureido) Preparation of benzyl butyrate (compound of formula IV-h)
  • Triethylamine (0.370 mol, 37.3 g) was added to the solution, cooled to 0 to 5 ° C, and methyl sulfonyl chloride (0.370 mol, 43.0 g) was added dropwise, and stirred at 0 to 5 ° C for 1 hour, TLC detection. The raw materials disappeared. The reaction was quenched by the addition of 100 mL of water. EtOAc was evaporated. The purity is 95.1%. The molar yield was 82%.
  • Triethylamine (0.370 mol, 37.3 g) was added to the solution, cooled to 0 to 5 ° C, p-toluenesulfonyl chloride (0.370 mol, 70.5 g) was added, and the mixture was stirred at 0 to 5 ° C for 1 hour. disappear.
  • the reaction was quenched by the addition of 100 mL of water, and then dichloromethane was evaporated. The purity is 94.5%. The molar yield was 84.3%.

Abstract

本发明提供了一种细胞色素P450单加氧酶抑制剂中间体及其制法和用途。具体地，本发明提供了可用于制备细胞色素P450单加氧酶抑制剂（Cobicistat，可比西他）的中间体式IV化合物，式中X为溴、氯或磺酸酯基；R为羟基、取代或未取代的C1～ C8的直链、支链烷基或环烷基、取代或未取代的C3～C20的芳烷基。本发明还提供了所述中间体的制备方法，以及通过所述中间体制备Cobicistat的方法。本发明的制备工艺简便，成本低，适合工业化生产。

Description

细胞色素 P450单加氧酶抑制剂中间体及其制法和用途
技术领域
本发明属于药物合成领域， 具体涉及一种细胞色素 P450单加氧酶抑制剂的 中间体及合成方法及其中间体的制备方法。 背景技术
细胞色素 P450酶的氧化代谢为药物代谢的主要机制之一， 一般可通过给 予细胞色素 P450抑制剂维持或提高对细胞色素 P450酶降解敏感的药物的血浆 水平， 以改善药物的药代动力学， 比 如 W02008010921公开了一种如式 I化合物所示的细胞色素 P450单加氧酶具体 化合物
Figure imgf000002_0001
W02008010921公开的式 I化合物的合成方法有多种，其中一种方法如下列 路线所示：
Figure imgf000003_0001
该方法所用试剂昂贵， 副产物较多且不易除去， 反应时间长， 成本高， 不利 于工业化生产。
Figure imgf000003_0002
上述路线中第一步开环反应所用的试剂为三甲基碘硅垸， 三甲基碘硅垸价 格昂贵。 W02010115000报道的这步开环反应和随后的吗啡啉取代反应两步的 收率也不高， 仅有 71%， 使得仅三甲基碘硅垸一项原料成本就很高， 不适合工 业化生产。 综上所述， 本领域迫切需要一种低成本、 高效率、 适合工业化生产细胞色 素 P450单加氧酶抑制剂的方法。 发明内容
本发明的一个目的是提供一种新型的用于制备细胞色素 P450单加氧酶抑制 剂的中间体化合物， 及其制备方法。
本发明的另一个目的是开发一种适合工业化生产的制备细胞色素 P450单加 氧酶抑制剂的合成方法。
本发明的第一方面， 提
Figure imgf000004_0001
其中， X为溴、 氯或磺酸酯基；
R为氢、 取代或未取代的 C1〜C8的直链、 支链垸基或 C3〜C8环垸基、 取代 或未取代的 C3〜C20的芳垸基。
较佳地， 所述的取代是具有一个或多个选自下组的取代基： 卤素、 苯基、 C1〜C4垸基；其中所述的苯基包括未取代的苯基或具有 1〜3个选自羟基、 Cl〜 C3垸基、 卤素的取代基的取代苯基。
本发明的第二方面，提供了一种式 IV所示化合物的制备方法，其特征在于， 所述方法包括步骤：
(a)在惰性溶剂中， 在卤化剂存在下， 式 III化合物与式 ROH化合物反应， 形 成式 IV化
Figure imgf000004_0002
上述各式， X为溴或氯； 而 R为氢、 取代或未取代的 C1〜C8的直链、 支链 垸基或 C3〜C8环垸基、 取代或未取代的 C3〜C20的芳垸基；
较佳地， 所述的取代是具有一个或多个选自下组的取代基： 卤素、 苯基、 C1〜C4垸基；其中所述的苯基包括未取代的苯基或具有 1〜3个选自羟基、 Cl〜 C3垸基、 卤素的取代基的取代苯基。
或者所述方法包括步骤：
(b)在惰性溶剂中， 式 III化合物与碱 MOH反应得到开环的中间体， 然后该 中间体与化合物 RY反应得到式 V化合物， 式 V化合物再与化合物 I^-SOsY反应， 形成 IV化合物；
Figure imgf000005_0001
V IV
上述各式中，
R为氢、 取代或未取代的 C1〜C8的直链、 支链垸基或 C3〜C8环垸基、 取代 或未取代的 C3〜C20的芳垸基；
在另一优选例中，所述的取代是具有一个或多个选自下组的取代基： 卤素、 苯基、 C1〜C4垸基； 其中所述的苯基包括未取代的苯基或具有 1〜3个选自羟基、 C1〜C3垸基、 卤素的取代基的取代苯基。
X为磺酸酯基 I^-SOsO-;
R1为 C1〜C8的直链或支链垸基或芳基； 和
Y为 C1或 Br或 I；
M为碱金属或碱土金属， 优选钠和钾。
在另一优选例中， 所述的 -SOsY包括垸基磺酰氯或芳基磺酰氯， 更佳地 为甲垸磺酰氯、 对甲苯基磺酰氯、 乙基磺酰氯、 异丙基磺酰氯， 或其组合。
在另一优选例中， 在步骤 (a)中， 所述的惰性溶剂包括： 四氢呋喃、 二氯甲 垸、 氯仿、 乙腈、 二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 2-甲基四氢呋喃、 1，3-二甲基 -2- 咪唑垸酮、 或其混合物； 优选二氯甲垸。
在另一优选例中， 在步骤 (b)中， 所述的惰性溶剂包括： 四氢呋喃、 二氯甲 垸、 氯仿、 乙腈、 二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 2-甲基四氢呋喃、 1，3-二甲基 -2- 咪唑垸酮、 或其混合物； 优选二氯甲垸。
在另一优选例中， 所述的卤化剂为含有氯或溴的 Lewis酸。
较佳地， 所述的卤化剂选自下组： 三甲基溴硅垸、 三甲基氯硅垸、 三乙基 溴硅垸、 三乙基氯硅垸、 三异丙基溴硅垸、 三异丙基氯硅垸、 溴化氢、 氯化氢， 或其组合， 优选三甲基溴硅垸或三甲基氯硅垸。
在另一优选例中， 在步骤 (a)中， 式 III化合物与溴化剂或者氯化剂的摩尔比 为 1 : 1〜1 :5， 优选 1 : 1〜1 :3。
在另一优选例中， 其特征在于， 反应温度为 -5〜25 °C， 优选 0〜20°C。
在另一优选例中， 反应时间为 0.1〜24h。
本发明的第三方面，提供了一种具有如式 II所示结构的化合物的制备方法， 其特征在于， 该方法包括以下步骤：
(i)在
Figure imgf000006_0001
各式中， X为溴、 氯或磺酸酯基；
R为氢、 取代或未取代的 C 1〜C8的直链、 支链垸基或 C3〜C8环垸基、 取代 或未取代的 C3〜C20的芳垸基。
较佳地， 所述的取代是具有一个或多个选自下组的取代基： 卤素、 苯基、 C 1〜C4垸基；其中所述的苯基包括未取代的苯基或具有 1〜3个选自羟基、 C l〜 C3垸基、 卤素的取代基的取代苯基。
在另一优选例中， 在步骤 (i)之前还包括步骤： 用本发明第二方面所述方法 制备式 IV化合物。
在另一优选例中， 将制得的式 IV化合物， 不经处理， 直接用于步骤 (i)的反 应。
在另一优选例中， 式 IV化合物与吗啡啉的摩尔比为 1 :2〜1 :5， 优选 1 :2.5〜
1 :3.5。 在另一优选例中， 步骤 (i)的反应温度为 20〜60°C， 较佳地为 20〜40°C。 在另一优选例中， 反应时间为 0.1〜24h。
本发明的第四方面， 提供了一种式 I化合物的制备方法， 其特征在于， 该方 法包括以下步骤：
(i) 在惰性溶剂中， 式 IV化合物与吗啡啉反应， 形成式 II化合物；
(ii) 在碱性条件下， 式 II化合物进行水解， 形成式 V化合物；
(iii) 将式 V化合物与式 VI化合物进行缩合， 形成式 I化合物。
Figure imgf000007_0001
本发明的第五方面， 提供了一种如本发明第一方面所提供的化合物的用 途， 其特征在于， 所述化合物作为中间体被用于制备式 I所示的细胞色素 P450 单加氧酶抑制剂或式 II化合物。
应理解， 在本发明范围内中， 本发明的上述各技术特征和在下文（如实施 例）中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合， 从而构成新的或优选的技 术方案。 限于篇幅， 在此不再一一累述。 具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究， 首次开发了一种具有如下式 IV结构的 化合物， 及其制备方法：
Figure imgf000007_0002
其中， X为溴、 氯或磺酸酯基； R为氢、 取代或未取代的 C1〜C8的直链、 支链垸基或 C3-8环垸基、 取代或未取代的 C3〜C20的芳垸基。
以上述化合物作为中间体， 可以低成本， 高效地制得如式 I化合物所示的 细胞色素 P450单加氧酶具体化合物 (Cobicistat)。 在此基础上， 本发明人完成了 本发明。 术语
如本文所用， 术语 "式 I化合物" 、 "细胞色素 P450单加氧酶具体化合 物"和 " Cobicistat" 可互换使用， 均代表具有式 I所示结构的化合物。
术语 "垸基磺酰氯" 指一个氯原子被垸基取代的磺酰氯。
术语 "芳基磺酰氯" 指一个氯原子被芳基取代的磺酰氯。
术语 "含有氯或溴的 Lewis酸"指是指能作为电子对接受体的原子， 分子， 离子或原子团， 较佳地， 在本发明中所用的含有氯或溴的 Lewis酸为： 三甲基 溴硅垸、 三甲基氯硅垸、 三乙基溴硅垸、 三乙基氯硅垸、 三异丙基溴硅垸、 三 异丙基氯硅垸、 溴化氢、 氯化氢， 或其组合， 优选三甲基溴硅垸或三甲基氯硅 院。
术语 " C1-C4垸基" 指具有 1-4个碳原子的直链或支链垸基， 例如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 或类似基团。
术语 " C1-C8的直链、 支链垸基"指具有 1-8个碳原子的直链或支链垸基， 例如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 或类似基 团。
术语 " C3-C8环垸基" 指具有 3-8个碳原子的环垸基， 例如环丙垸基、 甲 基环丙垸基、 或类似基团。
术语 " C3〜C20的芳垸基" 指具有 1-8个碳原子的直链或支链芳垸基， 例 如苄基、 苯乙基或类似基团。 式 IV化合物的制备
式 IV化合物可通过如下途径制备:
Figure imgf000009_0001
在 或
Figure imgf000009_0002
在惰性溶剂中， 式 III化合物与碱反应得到开环的中间体， 然后该中间体与 RY反应得到式 V化合物， 式 V化合物再与 -SOJ反应， 形成式 VI化合物； 原料式 III化合物可通过常规方法制得， 也可以通过购买得到。
在本发明中， 溴化剂或氯化剂可为任意的含有氯或溴的 Lewis酸。 优选的 溴化剂或氯化剂包括但不限于： 三甲基溴硅垸、三甲基氯硅垸、三乙基溴硅垸、 三乙基氯硅垸、 三异丙基溴硅垸、 三异丙基氯硅垸、 溴化氢、 氯化氢， 或其组 合， 较佳地， 所述的溴化剂或氯化剂为三甲基溴硅垸、 三甲基氯硅垸， 或其组 合。
在另一优选例中， 所述的 -SOsY包括垸基磺酰氯或芳基磺酰氯， 更佳地 为甲垸磺酰氯、 对甲苯基磺酰氯、 乙基磺酰氯、 异丙基磺酰氯， 或其组合。 式 II化合物的制备
式
Figure imgf000009_0003
式 IV化合物与吗啡啉反应， 得到式 II化合物。
原料式 IV化合物可通过常规方法制得， 较佳地， 可通过本发明提供的方 法制得。 式 I化合物的制备
Figure imgf000010_0001
I
式 IV化合物与吗啡啉反应得到式 II化合物， 式 II化合物在碱性条件下， 水解 得到式 V化合物， 再与式 VI化合物缩合得到式 I化合物。 与现有技术相比， 本发明主要具有以下优点：
1. 提供了结构新颖的用于制备式 I化合物的中间体式 IV化合物。
2. 本发明式 IV化合物的制备方法中，开环所用的试剂为溴化剂或氯化剂， 比如三甲基溴硅垸或三甲基氯硅垸， 价格比现有技术的三甲基碘硅垸便宜一半 以上。 而且开环与吗啡啉取代的两步摩尔收率比现有技术提高了 20%以上， 生 产成本低， 适合工业化生产。
3. 提供了一种新的式 I化合物的制备方法， 该方法结合了新中间体及其 制备方法， 显著降低式 I化合物的生产成本， 适合工业化生产。 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说 明本发明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实验方 法， 通常按照常规条件， 或按照制造厂商所建议的条件。 除非另外说明， 否则 百分比和份数按重量计算。 本发明所用的原料或试剂， 若无特别说明， 均按常 规方法制得或市售可得。
优选地， 原料式 I I化合物、 式 VI化合物均可参考 WO2008010921制备得 到。 实施例 1 (S)-4-溴 -2-(3-((2-异丙基 -4-噻唑基）甲基) -3-甲基脲基) -丁酸乙酯 (式 IV-a化合物)的制备
将 100g(0.336mol)化合物 III， 溶于 500g二氯甲垸， 加入 100g无水乙醇， 冷 却到 0〜10°C，滴加三甲基溴硅垸 154g(1.0 mol) ,室温反应至原料化合物 III消失， TLC检测 (二氯甲垸 /甲醇 =20/l(V/V))。 冷却到 0〜10°C， 反应液用饱和碳酸氢钠 100g X 3洗涤， 分出有机层， 浓缩得到化合物 IV-a 120g， 纯度 95.1%。 摩尔收率 92%。 LC-MS: Μ+1=406· 1 实施例 2 (S)-4-溴 -2-(3-((2-异丙基 -4-噻唑基）甲基) -3-甲基脲基) -丁酸乙酯 (式 IV-a化合物)的制备
将 100g(0.336mol)化合物 III， 溶于 500g二氯甲垸， 加入 100g无水乙醇， 冷 却到 10〜20°C， 滴加三乙基溴硅垸 195g(1.0 mol), 室温反应至原料化合物 III消 失， TLC检测 (二氯甲垸 /甲醇 =20/l(V/V))。冷却到 10〜22°C， 饱和碳酸氢钠 100g X 3洗涤， 分出有机层， 浓缩得到化合物 IV-a 1 12g， 纯度 92.2%。 摩尔收率 82%。 LC-MS: M+l=406.1 实施例 3 (S)-4-溴 -2-(3-((2-异丙基 -4-噻唑基）甲基) -3-甲基脲基) -丁酸甲酯 (式 IV-b化合物)的制备
将实施例 1中的乙醇换成甲醇，其他操作同实施例 1，得到 IV-b，纯度 96.2%。 摩尔收率 85%。 LC-MS: M+l=392.1 实施例 4 (S)-4-溴 -2-(3-((2-异丙基 -4-噻唑基)甲基) -3-甲基脲基) -丁酸异丙酯 (式 IV-c化合物)的制备
将实施例 1中的乙醇换成异丙醇， 其他操作同实施例 1， 得到化合物 IV-c。 纯度 97.1 %。 摩尔收率 83%。 LC-MS: M+l=420.1 实施例 5 (S)-4-溴 -2-(3-((2-异丙基 -4-噻唑基)甲基) -3-甲基脲基) -丁酸苄基酯 (式 IV-d化合物)的制备
将实施例 1中的乙醇换成苄基醇， 其他操作同实施例 1， 得到化合物 IV-d， 纯度 92.3%。 摩尔收率 73%。 LC-MS: M+l=468.1 实施例 6 (S)-4-氯 -2-(3-((2-异丙基 -4-噻唑基）甲基) -3-甲基脲基) -丁酸乙酯 (式 IV-e化合物)的制备
100g(0.336mol)化合物 III， 溶于 500g二氯甲垸， 加入 100g无水乙醇， 冷却 到 0〜10°C， 滴加三甲基氯硅垸 162g(1.5 mol)， 室温反应至原料化合物 III消失， TLC检测 (二氯甲垸 /甲醇 =20/l(V/V))。 冷却到 0〜10°C， 反应液用饱和碳酸氢钠 100g X 3洗涤， 分出有机层， 浓缩得到化合物 IV-e 120g， 纯度 94.6%。 摩尔收率 80%。 LC-MS: M+l=362.9 实施例 7 (S)-4-氯 -2-(3-((2-异丙基 -4-噻唑基）甲基) -3-甲基脲基) -丁酸甲酯 (式 IV-f化合物)的制备
将实施例 6中的乙醇换成甲醇， 其他操作同实施例 6， 得到化合物 IV-f， 纯 度 90.5%。 摩尔收率 79%。 LC-MS: M+l=348.9 实施例 8 (S)-4-氯 -2-(3-((2-异丙基 -4-噻唑基)甲基) -3-甲基脲基) -丁酸异丙酯 (式 IV-^ 合物)的制备
将实施例 6中的乙醇换成异丙醇， 其他操作同实施例 6， 得到化合物 IV-g， 纯度 92.6%。 摩尔收率 83%。 LC-MS: M+l=376.9 实施例 9 (S)-4-氯 -2-(3-((2-异丙基 -4-噻唑基）甲基) -3-甲基脲基) -丁酸苄酯 (式 IV-h化合物)的制备
将实施例 6中的乙醇换成苄基醇， 其他操作同实施例 6， 得到化合物 IV-h， 纯度 90.1%。 摩尔收率 81%。 LC-MS: M+l=425.0 实施例 10 (S)-4-氯 -2-(3-((2-异丙基 -4-噻唑基）甲基) -3-甲基脲基) -丁酸乙酯 (式 IV-e化合物)的制备
100g(0.336mol)化合物 III， 溶于 500g二氯甲垸， 加入 100g无水乙醇， 冷却 到 10〜20°C， 分批加入三氯化铝 195g(1.0 mol)， 室温反应至原料化合物 III消失， TLC检测 (二氯甲垸 /甲醇 =20/l(V/V))。 冷却到 10〜22°C， 饱和碳酸氢钠 100g X 3 洗涤， 分出有机层， 浓缩得到化合物 IV-e 112g， 纯度 90.2%。 摩尔收率 79%。 LC-MS: M+l=362.9 实施例 11 (S)-4-甲烷磺酰氧基 -2-(3-((2-异丙基 -4-噻唑基）甲基) -3-甲基脲 基) -丁酸苄酯 (式 IV-i化合物)的制备
将 100g(0.336mol)化合物 III， 加入 38g的氢氧化钾 45%乙醇溶液中， 室温搅 拌直到化合物 III消失 (TLC检测）。 减压浓缩至干， 加入 300mLDMF和 lOOg氯化 苄， 室温搅拌过夜。 减压浓缩， 残留物分散在 300g水和 300g二氯甲垸中， 分出 二氯甲垸层， 并用 100mL X 3水洗涤， 二氯甲垸相用无水硫酸钠干燥。 向溶液中 投入三乙胺 (0.370mol， 37.3g) , 冷却到 0〜5 °C， 滴加甲垸磺酰氯（0.370mol， 43.0g), 在 0〜5 °C下搅拌 1小时， TLC检测原料消失。 加入 100mL水淬灭反应， 分出二氯甲垸层， 用硫酸钠干燥， 旋转蒸发至干， 得到化合物 IV-i。纯度 95.1%。 摩尔收率 82%。 LC-MS: M+l=484.7 实施例 I2 (S)-4-对甲苯磺酰氧基 -2-(3-((2-异丙基 -4-噻唑基)甲基) -3-甲基脲 基) -丁酸苄酯 (式 IV-j化合物)的制备
将 100g(0.336mol)化合物 III， 加入 38g的氢氧化钾 45%乙醇溶液中， 室温搅 拌直到化合物 III消失 (TLC检测）。 减压浓缩至干， 加入 300mLDMF和 100g氯化 苄， 室温搅拌过夜。 减压浓缩， 残留物分散在 300g水和 300g二氯甲垸中， 分出 二氯甲垸层， 并用 100mL X 3水洗涤， 二氯甲垸相用无水硫酸钠干燥。 向溶液中 投入三乙胺 (0.370mol， 37.3g), 冷却到 0〜5°C， 加入对甲苯磺酰氯 (0.370mol， 70.5g), 在 0〜5 °C下搅拌 1小时， TLC检测原料消失。 加入 100mL水淬灭反应， 分出二氯甲垸层， 用硫酸钠干燥， 旋转蒸发至干， 得到化合物 IV-j。纯度 94.5%。 摩尔收率 84.3%。 LC-MS: M+l=560.2 实施例 13 (S)- 2-(3-((2-异丙基 -4-噻唑基) -甲基 )-3-甲基脲基 )-4-吗啡啉基丁 酸乙酯 (式 Il-a化合物)的制备
将 IV-a(100g， 0.246mol)溶于 500g二氯甲垸， 滴加吗啡啉 (43g， 0.492mol),
25〜40°C下保温， TLC检测反应 (二氯甲垸 /甲醇 =20/l(V/V))至化合物 IV-a消失。 过滤除去吗啡啉的溴化氢盐， 母液用饱和碳酸氢钠洗涤， 浓缩至干， 得到化合 物 II-a。 纯度为 92.1%， 摩尔收率 78%。 LC-MS: M+l=413.6 实施例 14 (S)- 2-(3-((2-异丙基 -4-噻唑基) -甲基 )-3-甲基脲基 )-4-吗啡啉基丁 酸乙酯 （式 Il-a化合物)的制备
将 IV-e(100g， 0.277mol)溶于 500g二氯甲垸， 滴加吗啡啉 (48g， 0.554mol), 25〜40°C下保温， TLC检测反应 (二氯甲垸 /甲醇 =20/l(V/V))至化合物 IV-e消失。 过滤除去吗啡啉的溴化氢盐， 母液用饱和碳酸氢钠洗涤， 浓缩至干， 得到化合 物 II-a。 纯度为 90.3%， 摩尔收率 74%。 LC-MS: M+l=413.6 实施例 15 (S)-2-(3-((2-异丙基 -4-噻唑基) -甲基 )-3-甲基脲基 )-4-吗啡啉基丁 酸乙酯 (式 Il-a化合物)的制备
将 100g(0.336mol)化合物 III， 溶于 500g二氯甲垸， 加入 100g无水乙醇， 冷 却到 0〜22°C， 滴加 TMSBr 154g (1.0 mol)， 室温反应至原料化合物 1消失。 冷却 到 0〜22°C， 滴加吗啡啉 146g (1.68mol)， 保温 20〜30°C反应至化合物 4消失。 反 应液过滤， 固体用适量二氯甲垸洗涤， 母液用饱和碳酸氢钠 100g X 3洗涤， 分 出有机层， 浓缩得到化合物 II-a 100g， 摩尔收率 93%。 LC-MS: M+l=413.6 实施例 16式 I化合物的制备
II-a (20g)溶解于二氯甲垸中， 加入 50%KOH(5.5g)水溶液， 控制内温不超过
25 °C , TLC分析 II-a消失。 冷却到 0〜10°C， 加入 (2R，5R)-5-氨基 -1，6-二苯基 -2- 己基氨基甲酸 5-噻唑甲基酯盐酸盐（14.8g)， 搅拌 1〜2小时， 加入 1-羟基苯并三 氮唑 (5.5g)， 搅拌 1小时， 加入 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐 (15g)， 保温 5〜10小时， TLC分析原料消失， 反应结束。 反应液用醋酸水溶液淬灭， 分 出二氯甲垸层， 用 NaHCO3饱和水溶液洗涤， 再用水洗涤， 浓缩干。 HPLC检测 纯度为 99.1%。 加入无水乙醇， 蒸馏除去部分乙醇得到产品化合物 I在乙醇中的 溶液。 摩尔收率 88%， LC-MS: M+l=777.1 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被 单独引用作为参考那样。 此外应理解， 在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改， 这些等价形式同样落于本申 请所附权利要求书所限定的范围

Claims

权 利 要 求
1、 一种式 IV所示化合
Figure imgf000016_0001
IV
其中， X为溴、 氯或磺酸酯基；
R为氢、 取代或未取代的 C 1〜C8的直链、 支链垸基或 C3〜C8环垸基、 取代 或未取代的 C3〜C20的芳垸基；
较佳地， 所述的取代是具有一个或多个选自下组的取代基： 卤素、 苯基、 C 1〜C4垸基； 其中所述的苯基包括未取代的苯基或具有 1-3个选自羟基、 Cl〜 C3垸基、 卤素的取代基的取代苯基。
2、 一种式 IV所示化合物的制备方法， 其特征在于， 所述方法包括步骤：
(a)在惰性溶剂中， 在卤化剂存在下， 式 III化合物与式 ROH化合物反应， 形 成式 IV化
Figure imgf000016_0002
III IV
上述各式， X为溴或氯； 而 R为氢、 取代或未取代的 C 1〜C8的直链、 支链 垸基或 C3〜C8环垸基、 取代或未取代的 C3〜C20的芳垸基；
较佳地， 所述的取代是具有一个或多个选自下组的取代基： 卤素、 苯基、 C1〜C4垸基；其中所述的苯基包括未取代的苯基或具有 1〜3个选自羟基、 Cl〜 C3垸基、 卤素的取代基的取代苯基；
或者所述方法包括步骤：
(b)在惰性溶剂中， 式 III化合物与碱 MOH反应得到开环的中间体， 然后该 中间体与化合物 RY反应得到式 V化合物， 式 V化合物再与化合物 I^-SOsY反应， 形成式 IV化合物；
Figure imgf000017_0001
V IV
上述各式中，
R为氢、 取代或未取代的 C1〜C8的直链、 支链垸基或 C3〜C8环垸基、 取代 或未取代的 C3〜C20的芳垸基；
较佳地， 所述的取代是具有一个或多个选自下组的取代基： 卤素、 苯基、 C1〜C4垸基；其中所述的苯基包括未取代的苯基或具有 1〜3个选自羟基、 Cl〜 C3垸基、 卤素的取代基的取代苯基；
X为磺酸酯基 I^-SOsO-;
R1为 C1〜C8的直链或支链垸基或芳基； 和
Y为 Cl、 Br或 I；
M为碱金属或碱土金属， 优选钠和钾。
3、 如权利要求 2所述的制备方法， 其特征在于， 所述的卤化剂为含有氯或 溴的 Lewis酸。
4、 如权利要求 2所述的制备方法， 其特征在于， 在步骤 (a)中， 式 III化合物 与溴化剂或者氯化剂的摩尔比为 1 : 1〜1 :5， 优选 1 : 1〜1 :3。
5、 如权利要求 2所述的制备方法， 其特征在于， 反应温度为 -5〜25°C， 优 选。〜 20°C。
6、 一种具有如式 II所示结构的化合物的制备方法， 其特征在于， 该方法包 括以下步骤：
(i)在惰性溶剂中， 式 IV化合物与吗啡啉进行反应， 形成式 II化合物；
Figure imgf000018_0001
各式中， x为溴、 氯或磺酸酯基；
R为氢、 取代或未取代的 C1〜C8的直链、 支链垸氧基或 C3〜C8环垸基、 取 代或未取代的 C3〜C20的芳垸基；
较佳地， 所述的取代是具有一个或多个选自下组的取代基： 卤素、 苯基、 C1〜C4垸基； 其中所述的苯基包括未取代的苯基或具有 1-3个选自羟基、 Cl〜 C3垸基、 卤素的取代基的取代苯基。
7、 如权利要求 6所述的方法， 其特征在于， 式 IV化合物与吗啡啉的摩尔比 为 1 :2〜1 :5， 优选 1 :2.5〜1 :3.5。
8、如权利要求 6所述的方法， 其特征在于， 步骤 (i)的反应温度为 20〜60°C， 较佳地为 20〜40°C。
9、 一种式 I化合物的制备方法， 其特征在于， 该方法包括以下步骤：
(i) 在惰性溶剂中， 式 IV化合物与吗啡啉反应， 形成式 II化合物；
(ii) 在碱性条件下， 式 II化合物进行水解， 形成式 V化合物；
(iii) 将式 V化合物与式 VI化合物进行缩合， 形成式 I化合物。
Figure imgf000018_0002
10、 一种如权利要求 1所述的化合物的用途， 其特征在于， 所述化合物作 为中间体被用于制备式 I所示的细胞色素 P450单加氧酶抑制剂或式 I I化合物。
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